WO2005023785A1 - ２’－（１ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－カルボアルデヒドの製造方法 - Google Patents

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WO2005023785A1
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biphenyl
crystals
azide
purity
tetrazole
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PCT/JP2004/013014
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French (fr)
Inventor
Nobushige Itaya
Kozo Matsui
Yutaka Ohtani
Hiroki Ueno
Toshikazu Kaneko
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention is directed to the production of 2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-force lipoaldehyde, which is a useful synthetic intermediate for pharmaceuticals, especially non-peptide angiotensin II antagonists
  • the present invention further relates to a method for producing the compound crystal and the compound having a high purity.
  • 2,1- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl is highly oxidizable in solution, and is easily oxidized in solution, and the 2 '-(1H-tetrazole-5-yl) biphenyl formed (4) There is a problem that the purity is reduced due to the inclusion of rubonic acid as an impurity.
  • a method shown in the following scheme is known as a method for producing 2 ′-(1H-tetrazo-l-yl-5-yl) biphenyl-4-phenol-aldehyde (for example, JP-H05-271205-A ).
  • N-bromosuccinimide (NBS) used as a brominating agent, 4-bromobenzaldehyde dimethyl acetal as a raw material, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium used as a catalyst are expensive, and the yield is high. Was not satisfactory, and it was not satisfactory as an industrial production method.
  • 2,1- (1H-tetrazole-5-yl) biphenyl-4,4-potassium is the oxidized form of 2,1- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl. It is not possible to obtain 2,1- (1H-tetrazo-1-yl-5-yl) biphenyl_4-carboxaldehyde of high purity, which contains impurities such as rubric acid, and is satisfactory as a synthetic intermediate for pharmaceuticals. It was difficult.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that 2'-cyanobi phenyl-2-phenol is allowed to react with azide salts such as inexpensive organic base azide and inorganic base azide. As a result, it was found that 2 ′-(1H-tetrazole-1-yl) biphenyl-2-carbaldehyde can be obtained in a high yield. Furthermore, a method for efficiently obtaining high-purity 2,1- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-carpaldehyde crystals has been found, and the crystals obtained by the method have novel physical properties. And completed the present invention.
  • the present invention is as follows. (Because the following is almost the same as the claim part in the back, please check the claim. The light blue part does not need a chip.) ⁇ 1> 2 '- A process for producing 2,1- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-2-carboxaldehyde, which comprises reacting with a salt.
  • ⁇ 2> The method according to ⁇ 1>, wherein the azide salt is an organic base azide.
  • the organic base azide is an organic base azide prepared in a reaction system from an inorganic base azide and an organic base salt.
  • -Cyanobiphenyl- 4-carpaldehyde can be converted to 2'-cyano 4- (bromomethyl) biphenyl and Z or 2'-cyano 4_ (dibromomethyl) biphenyl with hexamethylenetetramine, acetic acid and water.
  • 2'-cyano 41- (bromomethyl) biphenyl and / or 2'-cyano 41- (dibromomethyl) biphenyl is obtained by brominating 2'-cyano 41-methylbiphenyl ⁇ 1> To ⁇ 3>.
  • ⁇ 5> The method according to ⁇ 4>, wherein the bromination is performed with bromine in the presence of a radical initiator and an oxidizing agent.
  • ⁇ 6> The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the reaction of the 2,4-cyanobiphenyl 4--4-phenol with an azide salt is performed in a solvent.
  • ⁇ 7> Includes obtaining 2 '-(1H-tetrazoyl-5-yl) biphenyl-4_carboaldehyde crystal after the reaction of 2'-cyanobiphenyl 2-4 with the azide salt of lipoaldehyde The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>.
  • ⁇ 8> The method according to ⁇ 7>, comprising, after obtaining the crystal, further dissolving the crystal in tetrahydrofuran and recrystallizing the high-purity crystal.
  • 2′-cyano biphenyl — 41-carbaldehyde represented by the formula (I) (hereinafter, sometimes referred to as CBAL) is reacted with an azide salt.
  • 2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4_caprolufaldehyde (hereinafter sometimes referred to as TBAL) including the step (hereinafter referred to as step (c)).
  • the method may include, if necessary, a step of dissolving the crude TBAL crystals obtained by crystallization in step (c) in tetrahydrofuran and recrystallizing the crystals (hereinafter referred to as a crystallization step).
  • a crystallization step a step of dissolving the crude TBAL crystals obtained by crystallization in step (c) in tetrahydrofuran and recrystallizing the crystals.
  • Step (c) is carried out, for example, by adding CBAL and an azide salt in a solvent and heating and stirring.
  • Examples of the azide salt used in the step (c) include an inorganic base azide and an organic base azide.
  • Examples of the inorganic base azide include sodium azide, potassium azide, cesium azide and the like, and sodium azide is preferable because of its low cost.
  • Examples of the organic base azide include triethylammonium azide, tri-n-butylpyranmonium azide, tri-n-butylammonium azide, and the like, and preferably triethylammonium azide and tri-n-ammonium azide. Propyl ammonium azide and the like.
  • the amount of azide salt used is preferably 2.5 mol to 3.5 mol per 1 mol of CBAL from the viewpoint of completion of the reaction and prevention of an increase in the amount of nitrite used for decomposing excess azide salt. , 2.5 mol to 3.3 mol is more preferred.
  • an organic base azide is preferable from the viewpoint of solubility in a solvent, and a higher yield can be obtained by preparing an organic base azide from an inorganic base azide and an organic base salt in a reaction system. Therefore, it is more preferable.
  • An organic base azide can be prepared in a reaction system by adding an inorganic base azide and an organic base salt together with CBAL in a solvent.
  • the organic base salt is preferably an inorganic base such as triethylamine hydrochloride, tri-n-propylamine hydrochloride, or tri-n-butylamine hydrochloride. Acid salts are preferred.
  • the amount of the inorganic base azide used in the preparation of the organic base azide is the same as the amount of the azide salt described above, and the amount of the organic base salt used is such as to ensure sufficient preparation of the organic base azide and the reaction system. From the viewpoint of preventing stirring inhibition due to an increase in solid content therein, 0.8 mol to 1.5 mol is preferable, and 1 mol to 1.2 mol is more preferable, per 1 mol of the inorganic salt azide. '
  • the solvent used in step (c) is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include monochlorobenzene, methyl isobutyl ketone (MIBK), butyl acetate, diglyme, dimethyl sulfoxide, N, N — Dimethylformamide and the like. They can be used alone or as a mixture of two or more Can be used. Preferred are monochlorobenzene and butyl acetate.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1000 to 2000 g, more preferably 1200 to 1500 g, per 1 mol of CBAL.
  • the reaction temperature of the step (c) is usually in the range of 90 to: I 20 ° (preferably 100 to 115 ° C.)
  • the reaction time is usually 6 to 12 hours.
  • step (c) After the completion of the reaction in step (c), the excess azide salt needs to be decomposed.
  • a method for decomposing azide salt a method for decomposing with a nitrous acid is preferable.
  • nitrous acid When nitrous acid is used, it is preferable to prepare nitrous acid from nitrite and acid. Specifically, after the completion of the reaction in the step (C), the reaction mixture is cooled, and nitrite and an acid are added, whereby nitrite can be prepared in the reaction system.
  • nitrite examples include sodium nitrite, potassium nitrite, calcium nitrite and the like, and sodium nitrite is preferred from the viewpoint of economy.
  • Examples of the acid for generating nitrous acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and hydrochloric acid is preferable.
  • the pH of the reaction system When producing nitrous acid with an acid, it is preferable to adjust the pH of the reaction system with the acid.
  • the pH at this time is preferably adjusted to pH 3 to 7, and more preferably adjusted to pH 4.5 ⁇ 0.5 from the viewpoint of preventing generation of impurities or safety.
  • a hydrophilic solvent When decomposing the azide salt, it is desirable to add a hydrophilic solvent in order to promote the decomposition reaction smoothly and suppress the generation of impurities.
  • the hydrophilic solvent include tetrahydrofuran and acetone, with tetrahydrofuran being preferred.
  • the amount of the hydrophilic solvent to be used is generally 1500 to 2500 g, preferably 1800 to 2200 g, per 1 mol of CBAL.
  • the decomposition temperature of azide salts is usually 10 to 40 ° C.
  • the TBAL obtained in the step (C) can be isolated by a usual isolation method (concentration, extraction, etc.), but it is preferable to isolate a crude TBAL crystal by the following method.
  • “TBAL crude crystal” refers to a crystal isolated in step (c) and has an area percentage of about 90% to 95% when analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • the aqueous layer is separated and removed, and the organic layer is concentrated to such an extent that crystals do not precipitate, and the added hydrophilic solvent is removed.
  • the crude TBAL crystals obtained in the step (c) may be oxidized 2 ′-(1H-tetrazo-l-uyl_5_yl) -bifueru-l_4_carboxylic acid (hereinafter may be referred to as TBCA). ) As impurities, so its purity is low as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, and further purification is required for practical use.
  • Crude crystals of TBAL can be dissolved in tetrahydrofuran and then recrystallized from this solution to effectively remove impurities contained in them.
  • high-purity TBAL crystals that do not substantially contain the major impurity, TBCA Can be obtained.
  • substantially free of TBCA means that the area percentage of TBCA is 0.1% or less when analyzed by HPLC, and “TBAL high-purity crystals” The TBAL has an area percentage of 99.5% or more.
  • the crystallization step can be performed by dissolving the crude TBAL crystals in tetrahydrofuran, and then gradually cooling the crystals under stirring to precipitate the crystals, followed by aging.
  • the amount of tetrahydrofuran used is preferably 480 to 700 parts by weight, more preferably 490 to 650 parts by weight, per 100 parts by weight of TBAL crude crystals, from the viewpoint of preventing contamination of impurities and the point of recovery. preferable.
  • the temperature at which the crude TBAL crystals are dissolved in tetrahydrofuran is preferably in the range of 55 ° C to 68 ° C.
  • the crystals After dissolving the crude crystals of TBAL in tetrahydrofuran, the crystals may be precipitated as they are, but may be filtered hot before removal to remove impurities.
  • a seed crystal [TBAL] to stabilize crystal growth and improve the effect of removing impurities.
  • the amount of the seed crystal to be added is usually about 0.01 to 1% by weight, preferably about 0.05 to 0.3% by weight of the crude TBAL crystal.
  • the temperature at which the seed crystal is added is preferably 50 ° (: to 55. Since the crystal is immediately precipitated when the seed crystal is added, it is preferable to stir at the same temperature for 2 to 6 hours. However, about 70 to 95% of the total amount of crystals is precipitated.
  • the temperature is at 0 to 5 ° C, and the keeping time is, for example, about 6 to 12 hours.
  • washing solvent examples include tetrahydrofuran and acetonitrile, with acetonitrile being preferred.
  • the amount of the washing solvent to be used is preferably 30 to 80 parts by weight, more preferably 40 to 60 parts by weight, per 100 parts by weight of TBAL crude crystals.
  • the filtered and washed crystals are dried under reduced pressure at 50 ° C. or lower, preferably at 40 to 48 ° C., to obtain “TBAL high-purity crystals”.
  • the TBAL crystals obtained in the crystallization step are pure with substantially no TBCA and have an HPLC area percentage of 99.5% or more. Further, the TBAL high-purity crystal exhibits novel physical properties.
  • DSC analysis analysis with a differential scanning calorimeter
  • XRD analysis powder X-ray diffraction method
  • the DSC value (value by differential scanning calorimetry) indicates a value measured by Shimadzu DSC-60 (manufactured by Shimadzu Corporation), and the XRD value (value by X-ray diff fraction) is Rigaku miniature.
  • the value measured by Flex (manufactured by Rigaku Corporation) is shown.
  • CBAL which is a raw material of step (c)
  • CBAL which is a raw material of step (c)
  • a known method for example, Synlett (2001), (12), 1893-1896, Organic Letters (2001), 3 (10), 1435-1437, JP-H11-17 1802-A, Journal of the American Chemical Society (1995), 117 (48), 11 999-2000, Tetrahedron Letters (1994), 35 (50), 9391-4, EP 606065 Al, US 53807, EP 443983 Al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Methods described in (1993), 3 (12), 2667-70, etc.) can be used, but it is preferable to manufacture by the method shown in the following reaction scheme.
  • CBAL brominates 2'-cyano-4-methylbiphenyl (hereinafter sometimes referred to as CMB) to form 2'-cyano 41- (promomethyl) biphenyl (hereinafter referred to as CMBMB).
  • CMBMB 2'-cyano 41- (promomethyl) biphenyl
  • CDBMB Z or 2'—cyano 4 -— (dimethyl methyl) biphenyl (hereinafter sometimes referred to as CDBMB) (hereinafter referred to as step (a)).
  • the obtained CMBMB and Z or CDBMB can be produced by a step of reacting with hexamethylenetetraamine, acetic acid and water (hereinafter referred to as step (b)).
  • CDBMB which is a dibromo-form
  • CMBMB and CDBMB are reacted with hexamethylenetetramamine. Both can be converted to CBAL, which is advantageous because there is no need to tightly control the bromination reaction.
  • bromination can be carried out by various methods.
  • the reaction can be carried out in combination with a brominating agent such as N-bromosuccinimide / bromine in the presence of a radical initiator (see JP-H08-1 27562-A).
  • a brominating agent such as N-bromosuccinimide / bromine in the presence of a radical initiator (see JP-H08-1 27562-A).
  • a method of reacting with bromine in the presence of a radical initiator and an oxidizing agent [hereinafter referred to as step (a-1)]. ] Is preferred.
  • step (a-1) the coexistence of an oxidizing agent enables the regeneration of hydrogen bromide, which is a by-product of bromination, into bromine, thereby preventing the reaction from being inhibited by hydrogen bromide. It is economically advantageous because the amount can be reduced.
  • step (a-1) will be described.
  • Step (a-1) is achieved, for example, by reacting CMB with bromine in a solvent in the presence of a radical initiator and an oxidizing agent.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited.However, from the viewpoint of operability, when bromine and a radical initiator or a solution thereof are simultaneously added to a mixture of CMB, a radical initiator and an oxidizing agent previously charged in a solvent. It is preferable to carry out the reactions in the order described. Further, in order to make the reaction proceed smoothly, it is preferable to carry out the reaction with stirring.
  • the amount of bromine used is usually 4 moles or more, preferably 0 moles, per mole of CMB from the viewpoint of preventing the yield from decreasing in the next step by preventing the unreacted raw materials from remaining. 4 to 0.9 mole, more preferably 0.75 to 0.85 mole.
  • CMB which is a raw material in the step (a-l)
  • a radical initiator a radical initiator such as an azobis compound or a peroxide is used.
  • azobis compounds 2,2'-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2'-azobisisobutyronitrile, 2,2'-azobis ( 2-methylbutyronitrile), 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile);
  • peroxide examples include dibenzoyl peroxide and di-t-butyl peroxide.
  • the amount of the radical initiator to be used is usually 0.1 to 10 mol%, preferably 1 to 4 mol%, based on the raw material CMB, in view of the reaction rate and the effect corresponding to the amount added. .
  • oxidizing agent examples include oxidizing agents that are relatively safe to handle, for example, bromates such as sodium bromate and bromic acid rim; and chlorates such as sodium chlorate and chloric acid rim. And sodium bromate.
  • the amount of the oxidizing agent used may be an amount theoretically necessary for regenerating hydrogen bromide produced as a by-product into bromine or a slight excess thereof, and a sufficient regeneration of bromine may reduce the yield.
  • the amount is usually 10 to 30 mol%, and preferably 17 to 25 mol%, based on the amount of CMB used as a raw material, in terms of prevention and an effect commensurate with the added amount.
  • solvent used in step (a-1) examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene dichloride, carbon tetrachloride, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, and bromobenzene; hexane, heptane, and cyclohexane.
  • Alkanes having 5 to 7 carbon atoms such as xane; aliphatic esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, and ethyl propionate; and monochlorobenzene is preferred.
  • the amount of the solvent to be used is usually 0.5 to 20 times, preferably 1 to 20 times, more preferably 1 to 20 times the weight of the raw material CMB in terms of stirring efficiency and reaction rate. 15 times the weight.
  • water is contained in the reaction system in the step (a-1). By including water, the stirring efficiency is dramatically improved, and the reaction can proceed smoothly.
  • the content of water is preferably from 1 to 4 times the weight of the oxidizing agent, more preferably from 1.5 to 2.5 times the weight.
  • the reaction temperature of the step (a-1) varies depending on the radical initiator and the like, but is usually 50 to: L00 ° C, preferably 50 to 85 ° C, more preferably 60 to 85 °. C.
  • the radical initiator can also generate a radical by light irradiation. In that case, it can be performed using a mercury lamp or the like.
  • the reaction time is also appropriately determined according to the various reaction conditions described above (for example, about 3 to 10 hours).
  • CMBMB and Z or CDBMB obtained in step (a-1) can be isolated and purified from the reaction mixture by a conventional method. For example, after removing the inorganic salt by filtration or the like, if necessary, the solvent can be distilled off, and crystallization can be performed with another suitable solvent. In addition, the reaction mixture may be subjected to the next step without isolation and purification. 4. Process (b)
  • step (b) for example, CMBMB and Z or CDBMB obtained in the step (a) in a solvent [hereinafter, both may be referred to as a bromo form or the like. Is reacted with hexamethylenetetramine, acetic acid and water to produce CBAL.
  • step (a) As the raw material bromo compound or the like, an isolated and purified product may be used, or the reaction solution of step (a) may be used as it is.
  • step (b-1) when an isolated and purified bromo form is used [Hereinafter, this will be referred to as step (b-1). And when the reaction mixture of step (a) is used [hereinafter referred to as step (b-2)]. ] Will be described respectively.
  • Examples of the solvent used in the step (b-1) include ethanol used in addition to the solvent used in the step (a).
  • the amount of the solvent used is usually 2 to 3 times the weight of the bromo compound or the like.
  • step (b_l) water functions not only as a reaction reagent but also as a solvent, and is usually used in an amount of 500 to 600 g per 1 mol of the bromo compound or the like.
  • Acetic acid also functions as a solvent like water, and is usually used in an amount of 400 to 500 g per 1 mol of the bromo compound or the like.
  • the amount of hexamethylenetetramine to be used is generally 1.5 to 3 mol, preferably 1.8 to 2.5 mol, per 1 mol of the bromo compound or the like.
  • the reaction temperature is usually 80 to 103 ° C, preferably 90 to 100 ° C.
  • the reaction time may be the end point, for example, when the area percentage of the raw material bromo compound or the like in the reaction solution becomes 0.5% or less by HPLC, and is usually 8 to 14 hours.
  • Examples of the solvent used in the step (b-2) include ethanol in addition to the solvent used in the step (a).
  • the total amount of the solvent including the solvent used in step (a) is usually 800 to 1000 g, preferably 850 to 900 g, per 1 mol of CMB used in step (a).
  • step (b-2) water functions not only as a reaction reagent but also as a solvent, and is generally used in an amount of 200 to 350 g, preferably 250 to 300 g, per 1 mol of CMB used in step (a).
  • Acetic acid also functions as a solvent like water, and is usually used in an amount of 350 to 500 g, preferably 400 g to 450 g, per 1 mol of CMB used in step (a).
  • the amount of hexamethylenetetramine to be used is generally 2 to 4 mol, preferably 2.5 to 3.5 mol, per 1 mol of CMB used in step (a).
  • the reaction temperature is usually 80 to 103 ° C, preferably 90 to 100 ° C.
  • the reaction time may be, for example, the time when the area percentage of the bromo compound or the like as a raw material in the reaction solution by HP LC becomes 0.5% or less, and is usually 10 to 14 hours.
  • the CBAL obtained in the step (b-1) or the step (b-2) can be isolated (for example, concentration, extraction, etc.) and purified (for example, recrystallization, silica gel chromatography, etc.) by a conventional method. Isolation and purification can be performed by the following method.
  • the mixture is allowed to stand at 85 to 95 ° C to separate and remove the aqueous layer.
  • the pH is adjusted to 7 to 8 with a dilute aqueous alkaline solution (for example, aqueous potassium carbonate, aqueous sodium carbonate, aqueous sodium hydrogen carbonate, etc.). And wash the organic layer. Then, after standing, the aqueous layer was separated and removed, the organic layer was concentrated, and the residue was subjected to benzene and It is recrystallized from ethylene, ethyl acetate, etc. CBAL can be purified by this method.
  • a dilute aqueous alkaline solution for example, aqueous potassium carbonate, aqueous sodium carbonate, aqueous sodium hydrogen carbonate, etc.
  • the concentration should be generally adjusted so that the amount of benzene at the monochrome port is usually in the range of 580 g to 630 g per 1 mol of the bromo compound or CBAL as the raw material.
  • the TBAL high-purity crystal produced by the present invention can be led to a high-quality angiotensin II antagonist by, for example, the method described in JP-H05-271205-A.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • J NM-AL400 manufactured by JEOL Ltd.
  • IR infrared absorption spectrum
  • PerkinElmer SpectraOOO manufactured by Pakinkin Elma
  • CMBMB 400 g, 1.47 mo 1
  • monochlorobenzene 1000 g
  • water 812 g
  • hexamethylenetetramine 412 g, 2.94 mo 1
  • acetic acid 618 g, 10
  • the mixture was stirred at 93 for 9 hours.
  • the mixture was allowed to stand at 85 to 90 ° C for 1 hour to separate the layers.
  • Water (795 g) was added to the organic layer, and then a 10% aqueous potassium carbonate solution (684 g) was added to adjust the pH. Adjusted to ⁇ 8. After standing for 1 hour, the liquid was separated.
  • the area percentage was 63.6% for CMBMB, 36.2% for CDBMB, and 0.2% for raw material CMB.
  • the obtained TBAL crude crystals were analyzed under HP LC condition (2). As a result, the area percentage was 96.1%, and the area percentage of the impurity TBCA was 0.73%.
  • Tetrahydrofuran (7736 g) was added to TBAL crude crystals (TBAL area percentage: 96.
  • the obtained TBAL high-purity crystal was analyzed under HP LC condition (2). As a result, the area percentage was 99.5%, and no TBCA peak was detected.
  • the obtained crude crystals were analyzed under HP LC analysis conditions (3). As a result, the purity was 92.6% in area percentage, and the area percentage of TBCA as an impurity was 0.87%.
  • the method of the present invention is a process for producing 2,-(1H-tetrazol-5-yl) biphenir-l-4 mono-potassium lipaldehyde, which is useful as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals, in a short process with high yield and high purity. This is industrially advantageous.

Landscapes

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Abstract

　本発明は、２’−シアノビフェニル−４−カルボアルデヒドを、アジド塩と反応させることを含む２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒドの製造方法、２’−シアノビフェニル−４−カルボアルデヒドを、アジド塩と反応させ、２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶を取得し、得られた該結晶をテトラヒドロフラン中に溶解し、高純度結晶を再結晶化させることを含む２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド高純度結晶の製造方法等を提供する。　本発明方法によれば、医薬品の合成中間体として有用な２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶を短い工程で、高収率かつ高純度に製造し得る。

Description

2， 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエニル— 4一力ルポアルデヒドの 製造方法
技術分野
本発明は、 医薬品、 特に非ペプチド系アンジォテンシン I I拮抗剤の有用な合 成中間体である、 2 ' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ル— 4—力 ルポアルデヒドの製造方法、 さらには該化合物結晶の製造方法及び高純度該化合 物に関する。
背景技術
2 ' 一 （1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒド は、 降圧剤であるアンギオテンシン I I拮抗剤の合成中間体として有用である (JP-H05-271205- A参照) 。
医薬品は安全性の確保のため不純物を厳格に管理しなければならず、 合成中間 体としての 2 ' — （1 H—テトラゾールー 5 _ィル） ビフエ二ルー 4一カルポア ルデヒドにおいても高純度のものが要求される。
特に 2， 一 ( 1 H—テトラゾール— 5 —ィル) ビフエ二ルー 4一力ルポアルデ ヒドは溶液状態で酸化されやすく、 生成した 2 ' — （1 H—テトラゾール— 5— ィル） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸を不純物として含有するため、 純度が低下す るという問題がある。
2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル) ビフエ二ル— 4—力ルポアルデヒド の製造方法として、 以下のスキームに示される方法が知られている （例えば JP- H05-271205-A) 。
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しかしながら、 臭素化剤として用いている N—プロモコハク酸イミド （N B S ) 、 原料の 4—ブロモベンズアルデヒドジメチルァセタール、 触媒として用い ているジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジゥム等が高価である上に、 収率も不十分であるため、 工業的製法として満足できるものではなかった。
また、 得られた 2， 一 （1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一力 ルポアルデヒドはその酸化体である 2， 一 ( 1 H—テトラゾールー 5 —ィル) ビ フエ二ルー 4一力ルボン酸等の不純物を含み、 医薬品の合成中間体として満足で きる純度の高い 2， 一 （ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエニル _ 4 一カル ポアルデヒドを得ることは困難であった。
本発明は上記課題を解決するためになされたものである。 発明の開示
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、 2 ' —シァノビ フエ二ルー 4—力ルポアルデヒドと、 安価な有機塩基アジド、 無機塩基アジド等 のアジド塩とを反応させることにより、 2 ' 一 (1H—テトラゾール一 5—ィ ル） ビフエ二ルー 4—カルボアルデヒドが高い収率で得られることを見出した。 さらには、 高純度の 2， 一 (1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビフエニル— 4 - カルポアルデヒド結晶を効率的に得る方法を見出すと共に、 当該方法で得られる 結晶が新規な物性値を示すことを見出し、 本発明を完成するに至つた。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。 （以下は殆ど後ろの請求の範囲部分 と同じですので、 請求の範囲をご確認ください。 水色部分はチ Iック不要です。 ） <1> 2 ' ーシァノビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒドを、 アジド塩と反応さ せることを含む 2， 一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビフエ二ルー 4一カル ポアルデヒドの製造方法。
<2> アジド塩が有機塩基アジドである、 く 1>に記載の方法。
<3> 有機塩基アジドが、 無機塩基アジドと有機塩基塩とから反応系中で調製 された有機塩基アジドである、 < 2 >に記載の方法。
<4> 2， —シァノビフエニル— 4—カルポアルデヒドが、 2 ' —シァノー 4 一 (プロモメチル) ビフエニル 及び Zまたは 2 ' ーシァノー 4_ (ジブロモ メチル） ビフエ二ルを、 へキサメチレンテトラミン、 酢酸および水と反応させる ことにより得られ、 2 ' ーシァノー 4一 (プロモメチル) ビフエニル 及び/ま たは 2 ' ーシァノー 4一 (ジブロモメチル) ビフエエルが 2 ' ーシァノー 4一 メチルビフエニルを臭素化することにより得られる <1>〜< 3 >のいずれかに 記載の方法。
<5> 臭素化が、 ラジカル開始剤および酸化剤の存在下、 臭素によって行われ る < 4 >に記載の方法。 <6> 2， ーシァノビフエ二ルー 4—力ルポアルデヒドのアジド塩との反応が 溶媒中で行われる < 1 >〜< 5〉のいずれかに記載の方法。
<7> 2 ' ーシァノビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒドのアジド塩との反応後、 更に 2 ' ― ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル) ビフエニル— 4 _カルポアルデヒ ド結晶を取得することを含む < 1 >〜< 6 >のいずれかに記載の方法。
<8> 結晶取得後、 該結晶を更にテトラヒドロフラン中で溶解し、 その高純度 結晶を再結晶化させることを含む < 7 >に記載の方法。
<9> 2 ' ーシァノビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒドを、 アジド塩と反応さ せ、 2， — （1H—テトラゾール— 5—ィル） ピフエ二ルー 4 _カルポアルデヒ ド結晶を取得し、 得られた該結晶をテトラヒドロフラン中に溶解し、 高純度結晶 を再結晶化させることを含む 2， - (1 H—テトラゾ一ル _ 5—ィル） ビフエ二 ルー 4一力ルポアルデヒド髙純度結晶の製造方法。
< 1 0> 2 ' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ピフエニル— 4 _カルボン 酸を含有する 2 ' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4—力ルポ アルデヒド粗結晶をテトラヒドロフラン中で溶解し、 実質的に 2 ' - (1H—テ トラゾ一ル _ 5 _ィル） ビフエ二ルー 4—カルボン酸を含有しない高純度 2' - ( 1 H—テトラゾールー 5一ィル） ビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒドを再結晶 化させることを含む 2， 一 ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル) ビフエ二ルー 4 _ カルポアルデヒド結晶の精製方法。
< 1 1 > 2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビフエ二ルー 4一力ルボン 酸を実質的に含まない高純度 2 ' ― (1H—テトラゾ一ル— 5—ィル） ビフエ二 ルー 4—カルポアルデヒド結晶。
< 12> XRD分析において、 26>が 9. 2、 20. 6、 25. 7および 26. 9に主ピークを有する、 高純度 2 ' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビフエ 二ルー 4一力ルポアルデヒド結晶。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明は、 下記スキームに示されるように、 式 （ I) で示される 2 ' —シァノ ビフエ二ル _ 4一カルボアルデヒド (以下、 CBALと記すことがある。 ) を、 ァ ジド塩と反応させる工程 （以下、 工程 （c) と記す。 ） を含む 2 ' — （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ビフエニル— 4_力ルポアルデヒド （以下、 TBALと記 すことがある。 ） の製造方法であり、 該方法に、 必要に応じて、 工程 （c) にお いて結晶化により得られる TBAL粗結晶をテトラヒドロフランに溶解し、 再結晶 化させる工程 （以下、 結晶化工程と記す。 ） を付すことにより TBALの高純度結 晶を得ることができる。
スキーム 2
Figure imgf000006_0001
1. 工程 （c)
工程 （c) は、 例えば溶媒中に、 CBALとアジド塩とを加え、 加熱攪拌するこ とにより実施される。
工程 （c) に使用されるアジド塩としては、 無機塩基アジド及び有機塩基アジ ドを挙げることができる。
無機塩基アジドとしては、 例えばナトリウムアジド、 カリウムアジド、 セシゥ ムアジド等が挙げられ、 ナトリゥムアジドが安価であることから好ましい。 有機塩基アジドとしては、 例えばトリェチルアンモニゥムアジド、 トリ n—プ 口ピルアンモニゥムアジド、 トリ n—プチルアンモニゥムアジド等が挙げられ、 好ましくはトリェチルアンモニゥムアジド、 トリ n—プロピルアンモニゥムアジ ド等が挙げられる。
アジド塩の使用量は、 反応完結の点及び過剰アジド塩分解用亜硝酸塩等の添加 量の増加を防止する点から、 CBAL 1モルに対し、 2 . 5モル〜 3 . 5モルが好 ましく、 2 . 5モル〜 3 . 3モルがより好ましい。
アジド塩としては、 溶媒への溶解性の観点から有機塩基アジドが好ましく、 有 機塩基アジドを無機塩基アジドと有機塩基塩とから反応系中で調製するのが、 よ り高収率が得られることからさらに好ましい。
溶媒中に CBALと共に、 無機塩基アジドと有機塩基塩を添加することによって 反応系内で有機塩基アジドを調製することができる。
有機塩基アジドを調製する場合、 無機塩基アジドとしてはナトリウムアジドが 好ましく、 有機塩基塩としては、 トリェチルァミン塩酸塩、 トリ n—プロピルァ ミン塩酸塩、 トリ n—プチルァミン塩酸塩等のトリアルキルァミンの無機酸塩が 好ましい。
有機塩基アジドを調製する場合の無機塩基アジドの使用量は、 上記のアジド塩 の使用量と同様であり、 有機塩基塩の使用量は、 有機塩基アジドの充分な調製を 確保する点及び反応系中の固形分増加による撹拌阻害を防止する点から、 無機塩 基アジド 1モルに対し 0 . 8モル〜 1 . 5モルが好ましく、 1モル〜 1 . 2モル がより好ましい。 '
工程 （c ) に使用される溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであれば特 に限定はなく、 例えばモノクロルベンゼン、 メチルイソプチルケトン （M I B K) 、 酢酸プチル、 ジグライム、 ジメチルスルホキシド、 N , N—ジメチルホル ムアミドなどをあげることができる。 それらは単独で、 或いは 2種以上を混合し て使用することができる。 好ましくはモノクロルベンゼン、 酢酸ブチルが挙げら れる。
溶媒の使用量としては、 CBAL1モルに対して通常 1000〜 2000 gであ り、 より好ましくは 1200〜1500 gである。
工程 （ c ) の反応温度は、 通常 90〜： I 20 ° (、 好ましくは 100〜 1 1 5 °C の範囲である。 反応時間は、 通常 6〜 12時間である。
工程 （c) の反応終了後に、 過剰のアジド塩を分解処理する必要がある。 アジ ド塩の分解法としては、 亜硝酸で分解する方法が好ましい。
亜硝酸を使用する場合、 亜硝酸塩と酸とから亜硝酸を調製するのが好ましい。 具体的には、 工程 （C ) の反応終了後、 反応混合物を冷却し、 亜硝酸塩および 酸を添加することにより、 反応系中に亜硝酸を調製することができる。
亜硝酸塩としては、 亜硝酸ナトリウム、 亜硝酸カリウム、 亜硝酸カルシウム等 が挙げられ、 亜硝酸ナトリゥムが経済性の観点より好ましい。
亜硝酸を生成させるための酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸が挙 げられ、 塩酸が好ましい。
酸により亜硝酸を生成させる際には、 酸により反応系の pHを調整するのが好 ましい。 この際の pHは、 pH 3〜 7に調整するのが好ましく、 pH4. 5 ±0. 5に調整することが、 不純物の生成の防止または安全性の観点からより好ましい。 アジド塩の分解の際には、 分解反応を円滑に進め、 不純物の生成を抑制するた めに、 親水性の溶媒を加えることが望ましい。 親水性の溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 アセトン等が挙げられ、 テトラヒドロフランが好ましい。
親水性溶媒の使用量は、 CBAL1モルに対して、 通常 1 500〜2500 g、 好ましくは 1 800〜 2200 gである。 アジド塩の分解温度は、 通常 10〜4 0°Cである。
工程 （C ) で得られた TBALは、 通常の単離法 （濃縮、 抽出等） により単離す ることができるが、 以下の方法により、 TBAL粗結晶を単離するのが好ましい。 ここで、 「TBAL粗結晶」 とは工程 （c) で単離される結晶をいい、 高速液体 クロマトグラフィー （HPLC) で分析したとき、 面積百分率 90%〜9 5 %程 度のものである。
アジド塩の分解処理終了後、 水層を分液除去し、 有機層を結晶が析出しない程 度に濃縮し、 添加した親水性溶媒を除去する。
その後混合物を徐々に （冷却速度 1 o Z時間程度） で冷却することによって 結晶を析出させ、 0〜5°C付近で 2〜40時間程度熟成する。 析出した結晶を濾 過、 洗浄、 乾燥することによって、 TBAL粗結晶を単離することができる。 2. 結晶化工程
工程 （c) で得られた TBAL粗結晶は、 酸化体である 2 ' - (1 H—テトラゾ 一ルー 5 _ィル） ビフエ二ルー 4 _カルボン酸 （以下、 TBCAと記すことがあ る。 ） 等を不純物として含んでいるため、 医薬品の合成中間体としては純度が低 く、 実用的にはさらに精製する必要がある。
TBAL粗結晶は、 テトラヒドロフランに溶解後、 この溶液から再結晶化させる ことにより、 含まれる不純物を効果的に除去することができ、 特に主要な不純物 である TBCAを実質的に含まない TBAL高純度結晶を得ることができる。
TBAL高純度結晶において、 「TBCAを実質的に含まない」 とは、 HPLCで分 析した場合、 TBCAの面積百分率が 0. 1 %以下であることをいい、 「TBAL高純 度結晶」 とは、 TBALの面積百分率が 9 9. 5 %以上のものをいう。
結晶化工程は、 TBAL 粗結晶をテトラヒドロフランに溶解させた後に、 攪拌下、 徐々に冷却して結晶を析出させ、 さらに熟成させることにより行うことができる。 結晶化工程において、 テトラヒドロフランの使用量は、 不純物混入防止の点、 回収率の点等から、 TBAL粗結晶 1 00重量部あたり、 480〜 7 00重量部が 好ましく、 490〜 6 50重量部がより好ましい。 TBAL粗結晶をテトラヒドロフランに溶解させる温度は、 5 5 °C〜6 8 °Cの範 囲が好ましい。
TBAL粗結晶をテトラヒドロフランに溶解させた後、 そのまま結晶を析出させ てもよいが、 析出前に夾雑物を除くために熱時濾過してもよい。
冷却して結晶を析出させる際には、 結晶成長を安定化させ、 不純物の除去効果 を向上させるために種結晶 [TBAL] を添加するのが好ましい。
添加する種結晶の量は、 TBAL粗結晶の通常 0 . 0 1〜1重量％， 好ましくは 0 . 0 5〜0 . 3重量％程度である。
種結晶を添加する温度は、 5 0 ° (：〜 5 5 が好ましい。 種結晶を添加すると直 ちに結晶が析出するため、 同温にて 2〜6時間攪拌するのが好ましい。 この段階 で、 全量の 7 0〜 9 5 %程度の結晶が析出する。
収率よく結晶化させるためには、 さらに 0〜 5 程度まで冷却する方がよく、 1 0 ^ 時間程度の冷却速度で同温まで徐々に冷却するのが好ましい。
さらに収率を向上させるためには、 0〜5 °Cで保持させることが好ましく、 保 持時間は例えば 6〜 1 2時間程度である。
析出した結晶を濾過する際、 結晶の再溶解を防ぐため冷却下 （具体的には 0〜 5 °C) で濾過するのが好ましく、 濾過後の洗浄における洗浄溶媒も同温に冷却し たものを用いるのが好ましい。
洗浄溶媒としては、 例えばテトラヒドロフランおよびァセトニトリルが挙げら れ、 ァセトニトリルが好ましい。
洗浄溶媒の使用量は、 TBAL粗結晶 1 0 0重量部あたり 3 0〜8 0重量部が好 ましく、 4 0〜 6 0重量部がより好ましい。
濾過、 洗浄した結晶を、 減圧下 5 0 °C以下、 好ましくは 4 0〜4 8 °Cで乾燥す ることにより、 「TBAL高純度結晶」 が得られる。
結晶化工程で得られた TBAL結晶は、 TBCAを実質的に含まない髙純度なもので あり、 H P L C面積百分率が 9 9 . 5 %以上である。 また当該 TBAL高純度結晶は、 新規な物性を示す。
例えば、 DS C分析 （示差走査熱量計による分析） において 1 9 5°C付近の吸 熱ピークを示し、 XRD分析 （粉末 X線回析法） において、 回折角 20 (° ) が 9. 2、 20。 6、 2 5. 7および 26. 9に主ピークを有する。
なお、 本発明において、 DS C値（value by differential scanning calori metry)は Shimadzu DSC - 60 (島津製作所社製） で測定した値を示し、 XRD値 (value by X-ray di f fraction)は Rigaku ミニフレックス （理学電機社製） で 測定した値を示す。
「D S C分析において 1 9 5°C付近の吸熱ピークを示す」 とは、 結晶を Shima dzu DSC - 60で分析したとき、 1 90〜 200.°Cのいずれかの温度において単一 の吸熱ピークを示すことをう。 工程 （c) の原料である CBALは、 公知の方法 （例えば、 Synlett (2001), (12), 1893-1896, Organic Letters (2001), 3(10), 1435-1437, JP-H11-17 1802-A, Journal of the American Chemical Society (1995)， 117(48), 11 999-2000, Tetrahedron Letters (1994), 35(50), 9391-4, EP 606065 Al， U S 53807, EP 443983 Al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (199 3), 3(12), 2667-70等に記載の方法） によって製造されたものを用いることが できるが、 以下の反応スキームに示す方法によって製造するのが好ましい。
スキーム 3
Figure imgf000011_0001
すなわち、 CBALは、 2 ' —シァノ— 4ーメチルビフエニル （以下、 CMBと記 すことがある。 ） を臭素化して 2 ' ーシァノー 4一 (プロモメチル） ビフエ二ル (以下、 CMBMBと記すことがある） および Zまたは 2 ' —シァノー 4— (ジブ口 モメチル） ビフエ二ル （以下、 CDBMBと記すことがある。 ） を製造する工程 （以 下、 工程 （a ) と記す。 ） と、 得られた CMBMBおよび Zまたは CDBMBを、 へキ サメチレンテ卜ラミン、 酢酸および水と反応させる工程 （以下、 工程 （b ) と記 す。 ） により製造することができる。
工程 （a ) の臭素化において、 モノブロモ体の CMBMBを製造する際、 ジブ口 モ体である CDBMBが副生するが、 工程 （b ) においては、 へキサメチレンテト ラミンとの反応により、 CMBMB と CDBMBの両方とも CBAL に変換することができ、 臭素化反応を厳格に制御する必要がないので有利である。
3 . 工程 （a )
工程 （a ) において臭素化は種々な方法で行うことできる。 例えば、 ラジカル 開始剤の存在下、 N—プロモコハク酸イミドゃ臭素などの臭素化剤との組合せで 行うことができるが （JP- H08-1 27562- A参照） 、 本発明者らが提案する、 ラジ カル開始剤および酸化剤の存在下、 臭素と反応させる方法 〔以下、 工程 （a— 1 ) と記す。 〕 が好ましい。
工程 （a— 1 ) では、 酸化剤を共存させることにより、 臭素化により副生する 臭化水素を臭素に再生できるため、 臭化水素による反応の阻害を防ぐことができ、 また、 臭素の使用量も低減できるため経済的に有利である。 以下に、 工程 （a— 1 ) について説明する。
工程 （a— 1 ) は、 例えば溶媒中、 CMB を、 ラジカル開始剤と酸化剤の存在下、 臭素と反応させることにより達成される。 試薬の添加順序は特に限定はないが、 操作性の観点から、 溶媒中にあらかじめ仕込んだ CMB、 ラジカル開始剤および酸 化剤の混合物に、 臭素とラジカル開始剤またはそれらの溶液を同時に添加すると いう順序で反応を行うことが好ましい。 また、 反応を円滑に進行させるために、 攪拌下に反応を行うことが好ましい。
工程 （a— l) において、 臭素の使用量は、 未反応原料の残存防止による次ェ 程における収率低下防止の点からは、 CMB1モルに対して、 通常 4モル以上 であり、 好ましくは 0. 4〜0. 9モル、 さらに好ましくは 0. 7 5〜0. 8 5 モルである。
工程 （a— l) における原料である CMBは、 公知の方法、 例えば、 J . Me d. C h em. 1 9 9 1， 34, 2 5 2 5— 2 547、 JP-H04-244080-A, JP-H 04-253949- A、 JP-H06-9536-Aに記載の方法等により製造することができる。 ラジカル開始剤としては、 ァゾビス系化合物、 過酸化物等のラジカル開始剤が 用いられる。 具体的にはァゾビス系化合物として、 2， 2 ' —ァゾビス （4ーメ トキシ— 2， 4ージメチルバレロニトリル） 、 2, 2 ' —ァゾビスイソプチロニ トリル、 2, 2 ' —ァゾビス （2—メチルプチロニトリル） 、 2, 2 ' —ァゾビ ス （2, 4—ジメチルバレロニトリル） ；過酸化物として過酸化ジベンゾィル、 過酸化ジ t—ブチル等が挙げられ、 好ましくは、 2, 2 ' —ァゾビス （2—メ チルプチロニトリル） 、 2, 2 ' ーァゾビス (2, 4—ジメチルバレロニトリ ル） が挙げられ、 特に好ましくは 2, 2 ' ーァゾビス （2—メチルプチロニトリ ル） が挙げられる。
ラジカル開始剤の使用量は、 反応速度の点、 添加量に見合う効果の点等から原 料である CMBに対して、 通常 0. 1〜 1 0モル％、 好ましくは 1〜4モル％で ある。
酸化剤としては、 取扱いが比較的安全な酸化剤、 例えば臭素酸ナトリウム、 臭 素酸力リゥム等の臭素酸塩；塩素酸ナトリゥム、 塩素酸力リゥム等の塩素酸塩が 挙げられ、 好ましくは、 臭素酸ナトリウムが挙げられる。
酸化剤の使用量は、 副生する臭化水素を臭素に再生するために理論的に必要な 量またはその僅かに過剰量であればよく、 臭素の充分な再生によって収率低下を 防止する点、 添加量に見合う効果の点等から、 原料である CMBに対して、 通常 1 0〜3 0モル％、 好ましくは 1 7〜 2 5モル％である。
工程 （a— 1 ) で用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 エチレン ジクロライド、 四塩化炭素、 モノクロルベンゼン、 o—ジクロルベンゼン、 ブロ モベンゼン等のハロゲン化炭化水素；へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の 炭素数 5〜 7のアルカン；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 プロピオン酸メチル、 プロ ピオン酸ェチル等の脂肪族エステルなどが挙げられ、 モノクロルベンゼンが好ま しい。
当該溶媒の使用量は、 撹拌効率の点、 反応速度の点等から、 原料である CMB に対して通常 0 . 5〜2 0倍重量、 好ましくは 1〜2 0倍重量、 より好ましくは 1〜 1 5倍重量である。
工程 （a— 1 ) における反応の系中には、 水を含有させることが好ましい。 水 を含有させることにより、 攪拌効率が飛躍的に向上し、 反応を円滑に進行させる ことができる。 水の含量は、 酸化剤に対して 1〜4倍重量が好ましく、 1 . 5〜 2 . 5倍重量がより好ましい。
工程 （a— 1 ) の反応温度は、 ラジカル開始剤等によって異なるが、 通常は 5 0〜： L 0 0 °C、 好ましくは 5 0〜8 5 °C、 より好ましくは 6 0〜 8 5 °Cである。 なお、 ラジカル開始剤は、 光照射によりラジカルを生成させることもできる。 そ の場合、 水銀ランプ等を用いて行うことができる。 また、 反応時間も上記の各種 反応条件に応じて適宜定められる （例えば、 3〜 1 0時間程度） 。
工程 （a— 1 ) で得られる CMBMBおよび Zまたは CDBMBは、 定法により反応 混合物から単離精製することができる。 例えば、 無機塩を濾過等により除去した 後、 必要に応じて、 溶媒を留去し、 適当な別の溶媒で結晶化させる等により行う ことができる。 また、 特に単離精製をせず、 反応混合物として次工程に供しても よい。 4. 工程 （b)
工程 （b) では、 例えば溶媒中、 工程 （a) で得られる CMBMBおよび Zまた は CDBMB 〔以下、 両者を併せてブロモ体等と記すことがある。 〕 を、 へキサメチ レンテトラミン、 酢酸および水と反応させることにより、 CBALを製造すること ができる。
原料のブロモ体等は、 単離精製したものを用いてもよいし、 工程 （a) の反応 溶液をそのまま用いてもよい。
以下に、 単離精製したブロモ体等を用いる場合 〔以下、 工程 （b— 1) と記 す。 〕 と、 工程 （a) の反応混合物を用いる場合 〔以下、 工程 （b— 2) と記 す。 〕 について、 それぞれ説明する。
4— 1. 工程 （b - 1)
工程 （b— 1) において使用する溶媒としては、 工程 （a) で使用された溶媒 の他、 エタノール等が挙げられる。 溶媒の使用量は、 ブロモ体等に対して、 通常 2〜 3重量倍である。
工程 （b_ l) において水は、 反応試薬以外にも溶媒としても機能し、 ブロモ 体等 1モルに対して通常 500〜600 g用いられる。
酢酸も、 水と同様に溶媒としても機能し、 ブロモ体等 1モルに対して通常 40 0〜500 g用いられる。
へキサメチレンテトラミンの使用量は、 ブロモ体等 1モルに対して、 通常 1. 5〜 3モルであり、 好ましくは 1. 8〜2. 5モルである。
反応温度は、 通常 80〜1 03°C、 好ましくは 90〜 100°Cである。
反応時間は、 例えば HP L Cで反応液中における原料であるブロモ体等の面積 百分率が 0. 5 %以下になった時点を終点とすればよく、 通常 8〜 14時間であ る。 4- 2. 工程 （ b - 2 )
工程 （b— 2) において使用する溶媒としては、 工程 （a) で使用された溶媒 の他、 エタノール等が挙げられる。 工程 （a) で使用された溶媒を含む溶媒の総 使用量は、 工程 （a) で使用した CMB1モルに対して通常 800〜1000 g、 好ましくは 850〜900 gである。
工程 （b— 2) において水は、 反応試薬以外にも溶媒としても機能し、 工程 (a) で使用した CMB1モルに対して通常 200〜350 g、 好ましくは 250 〜300 g用いられる。
酢酸も、 水と同様に溶媒としても機能し、 工程 （a) で使用した CMB1モルに 対して通常 350〜500 g、 好ましくは 400 g〜450 g用いられる。 へキサメチレンテトラミンの使用量は、 工程 （a) で使用した CMB1モルに対 して、 通常 2〜 4モルであり、 好ましくは 2. 5〜3. 5モルである。
反応温度は、 通常 80〜103°C、 好ましくは 90〜 100°Cである。
反応時間は、 例えば、 HP LCで反応液中における原料であるブロモ体等の面 積百分率が 0. 5 %以下になった時点を終点とすればよく、 通常 10〜14時間 である。 工程 （b— 1) または工程 （b— 2) で得られる CBALは、 定法により単離 (例えば濃縮、 抽出等） 及び精製 （例えば再結晶、 シリカゲルクロマトグラフィ —等） することができるし、 また、 以下の方法で処理することによって、 単離精 製することもできる。
反応終了後 85〜 95°Cで静置することにより、 水層を分液、 除去し、 希アル カリ性水溶液 （例えば、 炭酸カリウム水溶液、 炭酸ナトリウム水溶液、 炭酸水素 ナトリウム水溶液等) で pH7〜8に調整し、 有機層を洗浄する。 次いで、 静置 後、 水層を分液、 除去し、 有機層を濃縮して、 残渣をモノクロ口ベンゼン、 トル ェン、 酢酸ェチル等から再結晶する。 この方法により CBALを精製することがで きる。
モノクロロベンゼンを反応溶媒として使用している場合は、 有機層を一部濃縮 することによって、 モノクロ口ベンゼンから CBAL を結晶化させるのが好ましい。 その場合、 モノクロ口ベンゼンの量が、 原料であるブロモ体等または CBAL 1 モルに対し、 通常 580 g〜630 gの範囲になるように濃縮すればよい。 本発明により製造される TBAL高純度結晶は、 例えば前記 JP- H05- 271205- A記 載の方法等により、 高品質のアンジォテンシン I I拮抗剤に導くことができる。 以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、 本発明は これらにより何ら限定されるものではない。
なお、 NMR (核磁気共鳴スペクトル） は、 J NM— AL 400 (日本電子社 製） で測定した値を示し、 I R (赤外線吸収スペクトル） は、 PerkinElmer Spe ctrumlOOO (パ一キンエルマ一社製） で測定した値を示す。
実施例 1 ： CBALの製造
モノクロルベンゼン （1000 g) に CMBMB (400 g, 1. 47 m o 1 ) を 加え、 ついで水 (812 g) 、 へキサメチレンテトラミン (41 2 g, 2. 94 mo 1 ) および酢酸 （618 g， 10. 29 m o 1 ) を加えた後、 93 で 9時 間攪拌した。 85~90°Cで 1時間静置し、 分液した。 有機層に水 （795 g) を加え、 ついで 10 %炭酸カリウム水溶液 （684 g) を加えて pHを？〜 8に 調整した。 1時間静置後、 分液した。 22. 7〜33. 3 kP aの減圧下、 85 〜95 °Cでモノクロルベンゼンを 142m l留去した。 7 Ot:で 2時間攪拌して 結晶を成長させた後、 10°CZ時間の速度で 0〜5°Cまで冷却し、 同温で 5時間 攪拌した。 濾過し、 約 5°Cに冷却したモノクロルベンゼン （400 g) で結晶を 洗浄し、 約 60°Cで乾燥して CBAL (235. 6 g) を得た。 収率 77. 3 % lH - NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) 7. 5 (2H， m， P h) , 7. 6 ( 1 H, m, P ) , 7. 7 (2 H, d， P h) ， 7. 8 ( 1 H, m, P h) , 8. 0 (2H， d, P h) ， 1 0. 1 ( 1 H, s， CHO) .
I R (KB r ) ソ 2224, 1687 cm-1 実施例 2 ： CBALの製造
(1) モノクロルベンゼン （450 g) に CMB (300 g， 1. 55 m o 1 ) を加え、 臭素酸ナトリウム （50. l g， 0. 33mo l) を 95. 3 gの水に 溶解した溶液を加えた。 2, 2 ' —ァゾビス （2 _メチルプチロニトリル） （2. 0 g, 0. 0 lmo 1 ) をモノクロルベンゼン （10 g) に溶解し、 75°C〜8 5 °Cで先の溶液に加えた後、 直ちに 2， 2 ' ーァゾビス （2—メチルプチロニト リル） （89 g, 0. 05mo 1 ) をモノクロルベンゼン （48. 8 g) に溶解 した溶液と臭素 （198. 5 g, 1. 24mo 1 ) を 70〜80°Cで夫々同時に 滴下した。 2, 2 ' —ァゾビス （2—メチルプチロニトリル） の溶液は約 0. 2 2 gZ分、 臭素は約 0. 73 g/分の速度で滴下した。 70〜7 5°Cで 5時間攪 拌し、 HP LC分析条件 （1) で反応液をチェックし、 原料が面積百分率 1 %以 下となったことを確認し、 CMBMBと CDBMBの混合溶液を得た。 HP L C分析条件
(1) で分析すると面積百分率で CMBMBは 63. 6 %、 CDBMBは 36. 2 %、 原 料の CMBは 0. 2 %であった。
(2) モノクロルベンゼン （720 g) に水 （420 g) 、 酢酸 （662 g) 及びへキサメチレンテトラミン （653 g， 4. 66mo 1 ) を加えた後、 上記 で得られた CMBの臭素化反応溶液全量を加え、 上記反応容器をモノクロルベン ゼン （120 g) で洗浄し、 反応液に加えた。 約 90°Cで 1 1時間攪拌した。 8 5〜90°Cで 1時間静置し、 水層を分液、 除去した。 有機層に水 （840m l ) を加え、 10%炭酸カリウム水溶液（540 g)で pHを 7. 8に調整し、 静置 した。 水層を分液、 除去した後、 40〜50 kP aの減圧下、 85〜95°Cでモ ノクロルベンゼンを 1 50m l留去した。
75°Cに冷却し、 種結晶を加えた後、 同温で 2時間攪拌した。 10°CZ時間の 速度で冷却し、 8〜12でで 6時間熟成した。 濾過し、 約 5でに冷却したモノク ロルベンゼン （420 g) で結晶を洗浄、 約 60 で乾燥して、 CBAL (2 50. 9 g) を得た。 収率 78 %
HP LC分析条件 （1)
カラム： SUM I PAX— ODS— A 212, 内径 6 mm, 長さ 15 cm (住化 分析センター社製） ；移動相： A液： 0. 1 %酢酸水， B液：メタノール， A : B = 4 : 6→0 : 10 (40分， 直線濃度勾配） ， 流速： 1. 0 m l Z分， 検 出： λ = 254 nm. 実施例 3 ： TBAL粗結晶の製造
モノクロルベンゼン (8510 g) に CBAL ( 1294 g, 6. 24mo 1 ) とトリエチルァミン塩酸塩 （2579 g， 18. 73 m o 1 ) を加え、 窒素雰囲 気下でアジ化ナトリウム （12 18 g， 18. 73mo 1 ) を加えて約 1 1 0°C に加熱、 攪拌した。 HP LC分析条件 (2) で反応液をチェックし、 原料の CBA Lが面積百分率 1. 0%以下となった時点で約 10°Cに冷却した。 テトラヒドロ フラン （12. 64 k g) 、 水 （4. 79 k g) を加え、 ついで 1 5 %亜硝酸ナ トリウム水溶液 （5. 745 k g, 12. 49mo l ) を加えた。 17. 5 %塩 酸 （7. 03 k g) を滴下し、 pHを 5. 0± 0. 1に調整した。
静置後、 水層を分液、 除去し、 有機層を 40〜45 k P aの減圧度、 35〜4 5 °Cで濃縮した。 留出液が 12. 2 k g (残液量として 10%wZw程度） とな つた時点で濃縮を終了し、 10°CZ時間の速度で 0〜5°Cまで冷却し、 同温で 5 時間熟成した。 濾過後、 0〜5°Cに冷却したモノクロルベンゼン （1294 g) で結晶を洗浄し、 減圧下 （約 8 kP a) 、 50 以下で乾燥し、 TBAL粗結晶 ( 1250 g) を得た。 収率 80.0%
得られた TBAL粗結晶を HP LC条件 （2) で分析したところ、 面積百分率 9 6. 1 %であり、 また、 不純物の TBCAの面積百分率は 0. 73%であった。
HP LC分析条件 (2)
カラム： SUM I PAX— ODS— A21 2, 内径 6 mm, 長さ 1 5 cm (住化 分析センタ一社製） ；移動相： A液： 0. 1 %酢酸水， B液：ァセトニトリル， A： B= 7 ： 3→4 ： 6 (40分， 直線濃度勾配→ A： B = 4 ： 6で 1 0分間保 持） ， 流速： 1. 0 m 1 /分, 検出： λ = 254 nm. 実施例 4 TBAL高純度結晶の製造
テトラヒドロフラン （7736 g) に TBAL粗結晶 （TBALの面積百分率： 96.
1 %、 TBCAの面積百分率： 0. 73%) ( 1250 g, 5. O Omo l) を加 えて、 窒素雰囲気下で約 65 °Cに加熱した。 溶解を確認した後、 濾過し、 テトラ ヒドロフラン （57. 6g) で洗い込んだ。 約 55 で TBALの種晶 （1. 4 g) を添加し、 窒素雰囲気下で 50〜 55°Cで 3時間保温し、 10°CZ時間の速 度で 0〜5t:まで冷却した。 同温で 6時間熟成し、 ろ過し、 0〜5°Cに冷却した ァセトニトリル （498 g) で結晶を洗浄した。 48〜50°Cの温度で乾燥し、
TBAL高純度結晶 （l O O O g) を得た。 精製収率 80%
得られた TBAL高純度結晶を HP LC条件 （2) で分析したところ、 面積百分 率で 99. 5%であり、 TBCAのピークは検出されなかった。
DSC分析 （示差走査熱分析） ：
Shimadzu DSC - 60 (島津製作所社製） で得られた高純度結晶を D S C分析し たところ、 1 95 °Cの吸熱ピ一クを有することが分った。
XRD分析 (粉末 X線回析) ：
以下の条件で、 得られた TBAL高純度結晶の XRD分析を行った。 Rigakuミニフレックス （理学電機社製）
Κ]3フィルター
波長 K a,
XGターゲット C u
スリツ卜 発散スリット
高純度結晶は、 XRD分析におけるその 20が 9. 2、 20. 6、 25. 7お よび 26. 9に主ピークを示すことが分った。 実施例 5 ： TBAL粗結晶の製造
モノクロルベンゼン （50 g) に CBAL ( 10 g, 0. 05mo 1 ) とトリエ チルァミン塩酸塩 （19. 9 g, 0. 14mo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下でアジ 化ナトリウム （9. 4 g, 0. 1 mo 1 ) を加えて約 105 °Cに加熱攪拌した。 HP LC分析条件 （3) で反応液をチェックし、 原料が面積百分率 0. 8%とな つた時点で 25 °Cに冷却した。 テトラヒドロフラン （98 g) と水 （37 g) を 加え、 ついで 1 5%亜硝酸ナトリウム水溶液 （44. 4 g, 0. lmo 1 ) を加 えた。 17. 5%塩酸 （54. 3 g) を滴下して加え、 pHを 4. 0に調整した。 静置後、 水層を分液、 除去し、 有機層を 40 kPa以下の減圧度、 40〜4 5 °Cで濃縮した。 残液量が 46. 3 gとなった時点で濃縮を終了し、 10°C/時 間の速度で 0〜5°Cまで冷却し、 同温で 25時間熟成した。 濾過し、 0〜5。Cに 冷却したモノクロルベンゼン （10 g) で結晶を洗浄し、 減圧下、 50°C以下で 乾燥し、 TBAL粗結晶 （1 1. 8 g) を得た。 収率 97. 9 %
得られた粗製の結晶を HP LC分析条件 （3) で分析したところ、 面積百分率 で純度 92. 6 %であり、 また、 不純物の TBCAの面積百分率は 0. 87 %であ つ 7こ。
HP LC分析条件 (3) カラム： SUM I PAX— ODS—A212, 内径 6 mm, 長さ 15 cm (住化 分析センタ一社製） ；移動相： A液： 0. 0 14%トリフルォロ酢酸水， B液： ァセトニトリル, A： B=7 ： 3→1 ： 9 (40分， 直線濃度勾配） ， 流速： 1. 0 m 1 /分， 検出： λ = 254 nm. 実施例 6 ： TBAL高純度結晶の製造
テトラヒドロフラン （147 g) に TBAL粗結晶 （TBALの面積百分率： 92. 6%、 TBCAの面積百分率： 0. 87%)
(30 g, 0. 14mo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下で約 60 X：に加熱した。 溶解 を確認した後、 55 °Cで TBALの種結晶 （0. 03 g) を接種し、 窒素雰囲気下 で 50〜55°Cで 3時間保温し、 10 /時間の速度で 0°Cまで冷却した。 同温 で 10時間熟成し、 ろ過し、 0〜5°Cに冷却したァセトニトリル （12 g) で結 晶を洗浄し、 減圧下、 50°C以下で乾燥し、 TBAL高純度結晶 （18. 0 g) を 得た。 精製収率 60. 0 %
得られた嵩純度結晶を HP LC分析条件 （3) で分析したところ、 面積百分率 99. 7%であり、 また、 不純物の TBCAの面積百分率は 0. 05%であった。 DS C分析 （示差走査熱分析） ：
Shimadzu DSC - 60 (島津製作所社製） で得られた高純度結晶を D S C分析し たところ、 195°Cの吸熱ピークを有することが分った。
XRD分析 （粉末 X線回析） ：
得られた高純度結晶を上記と同じ条件で X R D分析したところ、 その 20が 9. 2、 20. 6、 25. 7および 26. 9に主ピークを示すことが分った。 実施例 7 ： TBAL粗結晶の製造
酢酸ブチル （ 193 g) に CBAL (30 g, 0. 1 5 m o 1 ) とトリエチルァ ミン塩酸塩 （59. 8 g, 0. 43 mo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下でアジ化ナト リウム （28. 2 g, 0. 43mo 1 ) を加えて約 105°Cに加熱攪拌した。 H PLC分析条件 （3) で反応液をチェックし、 原料が面積百分率 0. 13%とな つた時点で 25°Cに冷却した。 テトラヒドロフラン （293 g) と水 （1 1 1 g) を加え、 ついで 15%亜硝酸ナトリウム水溶液 （133. 2 g, 0. 29m o 1 ) を加えた。 17. 5 %塩酸 (162. 8 g) を滴下して加え、 pHを 4. 3に調整した。
静置後、 水層を分液、 除去し、 有機層を 40 kPa以下の減圧度、 40〜4 5 で濃縮した。 残液量が 1 76 gとなった時点で濃縮を終了し、 10°CZ時間 の速度で 0〜5°Cまで冷却し、 同温で 25時間熟成した。 濾過し、 0〜5°Cに冷 却した酢酸ブチル （27 g) で結晶を洗浄し、 減圧下、 50°C以下で乾燥し、 表 題結晶 （31. 9 g) を得た。 収率 93. 0 %
得られた粗製の結晶を HP LC分析条件 （3) で分析したところ、 面積百分率 95. 6%であり、 また、 不純物の TBCAの面積百分率は 0. 63%であった。 実施例 8 ： TBAL粗結晶
メチルイソブチルケトン （ 58 g ) に CBAL ( 10 g, 0. 05mo 1 ) とト リエチルァミン塩酸塩 （19. 9 g, 0. 14mo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下で アジ化ナトリウム （9. 4 g, 0. 14mo 1 ) を加えて約 1 05 °Cに加熱攪拌 した。 HP LC分析条件 （3) で反応液をチェックし、 原料が面積百分率 2. 2 %となった時点で 24 °Cに冷却した。 テトラヒドロフラン （98 g) と水 （3 7 g) を加え、 ついで 1 5 %亜硝酸ナトリウム水溶液 （44. 4 g, 0. lmo 1 ) を加えた。 17. 5%塩酸 （54. 3 g) を滴下して加え、 pHを 4. 0に 調整した。
静置後、 水層を分液、 除去し、 有機層を 40 kP a以下の減圧度、 40〜4 5 °Cで濃縮した。 残液量が 46. 3 gとなった時点で濃縮を終了し、 10°CZ時 間の速度で 0〜5°Cまで冷却し、 同温で 21時間熟成した。 濾過し、 0〜5°Cに 冷却したメチルイソプチルケトン （8 g) で結晶を洗浄し、 減圧下、 50°C以下 で乾燥し、 TBAL粗結晶 （7. 77 g) を得た。 収率 64. 3%
得られた粗製の結晶を HPLC分析条件 （3) で分析したところ、 面積百分率 92. 3%であり、 また、 不純物の TBCAの面積百分率は 0. 59%であった。 本発明の方法は、 医薬品の合成中間体として有用な 2， - (1H—テトラゾー ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒド結晶を短い工程で、 高収率か つ高純度に製造し得るので、 工業的に有利である。

Claims

請求の範囲
1 . 2 ' —シァノビフエニル _ 4一力ルポアルデヒドを、 アジド塩と反応させ ることを含む 2 ' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一力ルポ アルデヒドの製造方法。
2 . アジド塩が有機塩基アジドである、 請求の範囲 1に記載の方法。
3 . 有機塩基アジドが、 無機塩基アジドと有機塩基塩とから反応系中で調製さ れた有機塩基アジドである、 請求の範囲 2に記載の方法。
4 . 2， ーシァノビフエ二ルー 4—力ルポアルデヒドが、 2 ' —シァノー 4— (プロモメチル） ビフエ二ル 及び Zまたは 2 ' ーシァノー 4一 (ジブロモメ チル） ビフエ二ルを、 へキサメチレンテトラミン、 酢酸および水と反応させるこ とにより得られ、 2 ' ーシァノー 4一 (ブロモメチル） ビフエ二ル 及び Zまた は 2 ' ーシァノー 4 _ (ジブロモメチル) ビフエエルが 2 ' ーシァノー 4ーメ チルビフエニルを臭素化することにより得られる請求の範囲 1に記載の方法。
5 . 臭素化が、 ラジカル開始剤および酸化剤の存在下、 臭素によって行われる 請求の範囲 4に記載の方法。
6 · 2 ' —シァノビフエ二ルー 4 _カルボアルデヒドのアジド塩との反応が溶 媒中で行われる請求の範囲 1に記載の方法。
7 . 反応後、 更に 2 ' — ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル) ビフエ二ルー 4 - カルポアルデヒド結晶を取得することを含む請求の範囲 1に記載の方法。
8 . 結晶取得後、 該結晶を更にテトラヒドロフラン中で溶解し、 その高純度結 晶を再結晶化させることを含む請求の範囲 7に記載の方法。
9 . 2 ' ーシァノビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒドを、 アジド塩と反応させ、 2 ' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエニル— 4一力ルポアルデヒド結 晶を取得し、 得られた該結晶をテトラヒドロフラン中に溶解し、 高純度結晶を再 結晶化させることを含む 2， 一 （1H—テトラゾールー 5 _ィル） ビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒド高純度結晶の製造方法。
1 0. 2， 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 を含有する 2 ' - (1 H—テトラゾール— 5—ィル） ビフエ二ル— 4一カルポア ルデヒド粗結晶をテトラヒドロフラン中で溶解し、 実質的に 2 ' — （1H—テト ラゾール— 5 _ィル） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸を含有しない高純度 2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル） ビフエ二ルー 4一力ルポアルデヒドを再結晶 化させることを含む 2 ' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4_ カルボアルデヒド結晶の精製方法。
1 1. 2 ' - ( 1 H—テトラゾール— 5 _ィル） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 を実質的に含まない高純度 2 ' - (1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエニル 一 4一力ルポアルデヒド結晶。
1 2. XRD分析において、 2 Θ ） が 9. 2、 2 0. 6、 25. 7および 26. 9に主ピークを有する、 高純度 2 ' — （1H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4 _力ルポアルデヒド結晶。
PCT/JP2004/013014 2003-09-04 2004-09-01 ２’－（１ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－カルボアルデヒドの製造方法 WO2005023785A1 (ja)

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