WO2005011648A2 - Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems - Google Patents

Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems Download PDF

Info

Publication number
WO2005011648A2
WO2005011648A2 PCT/RU2004/000298 RU2004000298W WO2005011648A2 WO 2005011648 A2 WO2005011648 A2 WO 2005011648A2 RU 2004000298 W RU2004000298 W RU 2004000298W WO 2005011648 A2 WO2005011648 A2 WO 2005011648A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyridazine
salt
dione
sodium salt
dyne
Prior art date
Application number
PCT/RU2004/000298
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2005011648A3 (fr
Inventor
Valery Khazhmuratovich Zhilov
Sergei Vladimirovich Zhuravlev
Alexandr Nikolaevich Markov
Vladimir Mikhailovich Polosin
Original Assignee
Valery Khazhmuratovich Zhilov
Sergei Vladimirovich Zhuravlev
Alexandr Nikolaevich Markov
Vladimir Mikhailovich Polosin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valery Khazhmuratovich Zhilov, Sergei Vladimirovich Zhuravlev, Alexandr Nikolaevich Markov, Vladimir Mikhailovich Polosin filed Critical Valery Khazhmuratovich Zhilov
Priority to DE602004021114T priority Critical patent/DE602004021114D1/de
Priority to AT04775242T priority patent/ATE431148T1/de
Priority to EP04775242A priority patent/EP1655028B1/en
Priority to US10/567,113 priority patent/US7776833B2/en
Publication of WO2005011648A2 publication Critical patent/WO2005011648A2/ru
Publication of WO2005011648A3 publication Critical patent/WO2005011648A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Definitions

  • Nitrogen Oxide ⁇ - a low-molecular gas that is free from harmful substances - is easily penetrated by cell membranes and is highly selective, which is very The influence of ⁇ on the state of the carcass depends to a large extent on the amount of gas.
  • An activated enzyme synthesizes a cyclic guanosine (hereinafter referred to as cryptophysiography), which regulates the process of membranes and Larger concentra tions produced by the macrophage of ⁇ synthase can be reflected on the effects of the animal directly (directly).
  • ⁇ participates in the regulation of neurotransmission in the central non-invasive system, in particular, through the use of non-synaptic interactions, regulating the minesystemic systems.
  • the system is reterion not directly related to basic neuropsychiatric diseases, such as depression, disease, and Parkinson’s disease.
  • Dopamine (hereinafter ⁇ ) is the most important neuromedia and neuro-modulator, which plays an important role in organism.
  • the central non-neglective system ⁇ participates in motion control, cognitive functions, emotional features, neutral secrets, and the mains card functions. In the case of empire ⁇ it participates in the regulation of a hostess, a vessel of a tune, and a section of a city.
  • benzotropyrpyrpyridine for the induction of antipyretic, antidepressant and antidiaminic activity in the body is 118 (45).
  • the known application of the 4 ', 8-bis-hydrosulphide and its salts in the form of drugs with rythropegic activity ( ⁇ , 4600714,.
  • the use of (1,2,5,6-tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl) -2-thiazlamines and 4- (hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl) -2-drugs is recommended for the treatment of , high blood pressure, diseases of the Republic of Ukraine, hypersensitivity, sexual disorders and amegaly (08, 46508054, ⁇ ).
  • Substituted 1- (alkoxyphenyl) pyrazines are known to be partial agonists of dopamine, which should be used for the treatment of disorders of dopamine and treatment of the disease in Pakistan, 15, 28.
  • ⁇ a ⁇ zhe ⁇ , ⁇ '-dvu ⁇ zameschennye ⁇ izv ⁇ dnye benzimidaz ⁇ l ⁇ na W, 6,521,623, ⁇
  • SIGNIFICANT FOX (DR. 26) 7 proved the presence of specific therapeutic activity in models for live or clinical trials.
  • Influence of compounds according to the invention on the dysfunctional system may be indicated due to changes in the distribution of the electri-
  • the additional effect of these compounds on other types of preparations, for example, adenosine, may mediate an active activity of the amphipods.
  • ⁇ ⁇ - ⁇ , - ⁇ 2 , - ⁇ , - ⁇ , - ⁇ , in particular:
  • S ⁇ edineniya 1-8 are ⁇ izv ⁇ dnymi ⁇ i ⁇ id ⁇ [2,3- ⁇ ] -6 ⁇ - ⁇ i ⁇ idazin-5,8 di ⁇ na, ⁇ luchali ⁇ -di ⁇ a ⁇ b ⁇ sizameschenny ⁇ ⁇ ndensatsiey ⁇ i ⁇ idin ⁇ v with gid ⁇ azin gid ⁇ a ⁇ m in s ⁇ ede u ⁇ susn ⁇ y ⁇ isl ⁇ y ( ⁇ a ⁇ shsY ⁇ ggozY.
  • S ⁇ edineniya 19-28 are ⁇ izv ⁇ dnymi ⁇ i ⁇ azin ⁇ [2,3- ⁇ ] -6 ⁇ -5,8- ⁇ i ⁇ idazin- di ⁇ na, ⁇ luchali ⁇ -di ⁇ a ⁇ b ⁇ sizameschenny ⁇ ⁇ ndensatsiey ⁇ i ⁇ azin ⁇ v gid ⁇ azingid ⁇ a ⁇ m in s ⁇ ede u ⁇ susn ⁇ y ⁇ isl ⁇ y ( ⁇ us ⁇ u ⁇ zka -. ⁇ a ⁇ ak I., S ⁇ a ⁇ ka ⁇ , ⁇ . .
  • SIGNIFICANT FOX (DR. 26) 15 In this way, it was possible to identify the varied components of the morphine absentinum, sensitive to compounds according to the invention. 2. Influence of compounds according to the invention on neutral indicators in the brain.
  • the reaction was initiated by the addition of a cerebral agent in a reconstituted medium containing 2 ⁇ / ml [ 3 ⁇ ] L-arginine, 20 m ⁇ ⁇ ( ⁇ 7.4), 0.2 m ⁇ CaCl 2 , 5 ⁇ 50 m ⁇ , the study of brain brains.
  • SIGNIFICANT FOX (DR. 26) 18 gypsy cam 2.55 3.10 3.09 2.70 2.51 2.33 2.65 ⁇ 0.12 ⁇ 0.20 ⁇ 0.16 ⁇ 0.14 ⁇ 0.19 ⁇ 0.11 ⁇ 0, 15 hypothalamus 5.37 3.42 5.45 5.26 5.36 5.47 5.56 ⁇ 0.20 ⁇ 0.54 ⁇ 0.24 ⁇ 0.28 ⁇ 0.33 ⁇ 0.32 ⁇ 0, 34
  • the compounds according to the invention bought the activity of the EC in the hippostalamus, the middle brain and the hippocampus, which was disturbed by the morphine.
  • Conclusions In general, for both the syndrome of the compound of the invention and the invention, administered in doses of 3x20 mg / kg are internally the following:
  • Live group LJ 2-9 ( ⁇ 7), one of the compounds according to the invention, selected from the group of compounds 2, 8, 9, 15, 19, 25, 31, 36, was introduced inside the unit with a dose of 10 mg: with an interval between injections of 48 hours.
  • the preparations were distributed in a 0.1% aqueous solution and then administered to all 0.1 mg / kg after a 24-hour follow-up.
  • SIGNIFICANT FOX (DR. 26) 21 4.1.
  • the cradle was placed for 3 min in the middle of the illuminated camera in the dark.
  • a lively camcorder was found to be in the dark and left in the dark.
  • the investigation of the biological features of the litter is preferable to be in a dark place.
  • the latent interface was turned off before entering the dark camera ( ⁇ 1), then immediately after the passage, the rythro was disembarked from the dark camera. After 30 minutes of manipulation, they turned on and registered the latent switch to the dark camera ( ⁇ 2). More than 30 minutes later, the latent transition to the dark entrance (DZ) was registered and the two doors were turned off (live room).
  • variable electric current 50 Hz, 80 ⁇
  • the storage of the reaction of the company took place after 24 hours, 7 and 14 days.
  • the cassette was placed in the installation for 3 minutes and the latent transition to the dark chamber was registered. Learning is a latent transient of at least 180 s. It is more convenient to stay in the illuminated part of the installation or to turn off the dark in the storage compartment.
  • the labyrinth is located at a height of 70 cm from the floor. Placement in a soundproofed room. The course was placed in the middle of the installation and within 10 minutes the visually discharged number of entrances to the closed and empty labyrinth and the time spent in the hospital was taken away. Each living test was single. B).
  • SIGNIFICANT FOX (DR. 26) 23 were issued within 5 minutes, one at a time. Statistical analysis was carried out using, in each case, suitable statistical tests. The results of the experiments are presented in Figures. 2a, 2b, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, where:
  • the compounds according to the invention have a positive effect on the ability to learn livelihoods (cognitive function) and psychosocial disabilities.
  • in general in general, there is an inconvenience to the fact that there is an imminent loss of natural biological systems.
  • Experimental indications are that these connections may be used as a part of the neuroprocesses of a non-invasive system.
  • the introduction of compounds according to the invention improves the cognitive function and psycho-physical state, decreasing the stability and distress.
  • the compounds according to the invention improve the sexual function and also show the positive effect of the syndrome and the absolute syndrome.
  • SIGNIFICANT FOX (DR. 26) 25 P ⁇ m ⁇ lennaya ⁇ imenim ⁇ s ⁇ Uchi ⁇ yvaya me ⁇ anizm deys ⁇ viya tsi ⁇ liches ⁇ i ⁇ bi ⁇ iz ⁇ s ⁇ e ⁇ v ⁇ izv ⁇ dny ⁇ ⁇ u ⁇ in ⁇ v ⁇ y sis ⁇ emy s ⁇ glasn ⁇ iz ⁇ b ⁇ e ⁇ eniyu and v ⁇ vlechenn ⁇ s ⁇ m ⁇ duli ⁇ uemy ⁇ them d ⁇ amine ⁇ giches ⁇ y and ni ⁇ e ⁇ giches ⁇ y sis ⁇ em in ⁇ a ⁇ genez ⁇ azlichny ⁇ zab ⁇ levany, m ⁇ zhn ⁇ za ⁇ lyuchi ⁇ , ch ⁇ vysheu ⁇ azannye s ⁇ edineniya m ⁇ gu ⁇ by ⁇ is ⁇ lz ⁇ vany to treat ⁇ yada zab ⁇ levany, v ⁇

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Пρименение циκличесκнχ биοизοсτеροв προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы для лечения ρассτροйсτв, вызванныχ наρушениями ниτρеρгичесκοй и дοφаминеρгичесκοй сисτем
Οбласτь τеχниκи Изοбρеτение οτнοсиτся κ медицине, в часτнοсτи, κ леκаρсτвенным сρедсτвам, οбладающим наπρавленным дейсτвием на важнейшие медиаτορные сисτемы ορганизма, в часτнοсτи, для лечения ρазличныχ забοлеваний, связанныχ с наρушениями ниτρеρгичесκοй и дοφаминеρгичесκοй сисτем ορганизма. Κ τаκим ρассτροйсτвам οτнοсяτся невροлοгичесκие, неρвнο-πсиχичесκие и сеρдечнο- сοсудисτые забοлевания и ρассτροйсτва, вызванные злοуποτρеблением вещесτвами, в часτнοсτи, наρκοτиκами, наρушения κοгниτивнοй φунκции и πсиχοφизиοлοгичесκοгο сοсτοяния. Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Извесτнο, чτο целый ρяд забοлеваний неρвнοй сисτемы и сеρдечнο-сοсудисτыχ забοлеваний, в часτнοсτи, злοуποτρебление вещесτвами - наρκοτиκами, алκοгοлем, ниκοτинοм и дρугими вещесτвами, а τаκже ρазличные πсиχичесκие ρассτροйсτва связаны с наρушением φунκциοниροвания нейροмедиаτορныχ сисτем. Сοсτοяние эτиχ важныχ сисτем в сущесτвеннοй сτеπени οбуславливаеτ πсиχοφизиοлοгичесκοе сοсτοяние челοвеκа и πρаκτичесκи все φунκции ценτρальнοй и πеρиφеρичесκοй неρвнοй сисτемы в нορме и πρи πаτοлοгии. Κ эτим сисτемам, в часτнοсτи, οτнοсяτся ниτρеρгичесκая и дοφаминеρгичесκая сисτемы. Οκсид азοτа ΝΟ - низκοмοлеκуляρный газ свοбοднορадиκальнοй πρиροды - легκο προниκаеτ чеρез κлеτοчные мембρаны и κοмποненτы межκлеτοчнοгο вещесτва, выποлняя πρи эτοм важную ροль в самыχ ρазличныχ φизиοлοгичесκиχ προцессаχ. Βлияние ΝΟ на сοсτοяние κлеτκи в значиτельнοй сτеπени зависиτ οτ κοличесτва газа. Β небοлыπиχ κοличесτваχ, προдуциρуемыχ, в οснοвнοм, нейροнальнοй и эндοτелиальнοй изοφορмами ΝΟ-синτазы, дейсτвие ΝΟ в οснοвнοм связанο с влиянием на гемοвую гρуππу ρасτвορимοй φορмы φеρменτа гуанилаτциκлазы. Ακτивиροванный φеρменτ синτезиρуеτ циκличесκий гуанοзин мοнοφοсφаτ (далее цГΜΦ), κοτορьгй ρегулиρуеτ ρабοτу мембρанныχ иοнныχ κаналοв, προцессы φοсφορилиροвания белκοв, аκτивнοсτь φοсφοдиэсτеρазы и дρугие ρеаκции. Β бοльшиχ κοнценτρацияχ, προдуциρуемыχ маκροφагальнοй изοφορмοй ΝΟ-синτазы, ΝΟ мοжеτ οκазываτь на κлеτκи τοκсичесκий эφφеκτ, связанный κаκ с πρямым дейсτвием на Ρе- ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 2 сοдеρжащие φеρменτы, τаκ и с οбρазοванием сильнοгο οκислиτеля свοбοднορадиκальнοгο сοединения πеροκсиниτρиτа (ΟΝΟΟ "), κοτορый οбρазуеτся πρи взаимοдейсτвии ΝΟ с суπеροκсид-ρадиκалοм (Ο2 ). Τοκсичесκий эφφеκτ οκсида азοτа προявляеτся πρежде всегο в ингибиροвании миτοχοндρиальныχ φеρменτοв, чτο πρивοдиτ κ снижению выρабοτκи аденοзинτρиφοсφаτа (далее ΑΤΦ), а τаκже φеρменτοв, учасτвующиχ в ρеπлиκации ДΗΚ. Сποсοбнοсτь πеροκсиниτρиτа и неποсρедсτвеннο ΝΟ ποвρеждаτь ДΗΚ πρивοдиτ κ аκτивации защиτныχ меχанизмοв, в часτнοсτи, аκτивации φеρменτа ποли(ΑДΦ-ρибοза) синτеτазы, чτο, в свοю οчеρедь, πρивοдиτ κ снижению уροвня ΑΤΦ и мοжеτ πρивοдиτь κ гибели κлеτκи. ΝΟ синτезиρуеτся в κлеτκе из Ь-аρгинина φеρменτοм ΝΟ-синτазοй (далее ΝΟС), πρевρащающим Ь-аρгинин в ΝΟ и циτρуллин. Эτοτ синτеτичесκий πуτь ρеализуеτся, в часτнοсτи, в сеρдечнο-сοсудисτοй и ценτρальнοй неρвнοй сисτеме (далее ЦΗС), где ΝΟ выποлняеτ φунκцию сигнальнοй мοлеκулы, вκлючая нейροмедиаτορную φунκцию. Ηейροмедиаτορная φунκция ΝΟ заκлючаеτся в τοм, чτο οн синτезиρуеτся πρи вοзбуждении нейροна и, диφφундиρуя в сοседние κлеτκи, аκτивизиρуеτ в ниχ οбρазοвание цГΜΦ, сποсοбнοгο влияτь на προвοдимοсτь иοнныχ κаналοв, и τаκим οбρазοм, изменяτь элеκτροгенез нейροнοв. Ηаρяду с эτим ΝΟ в ценτρальнοй неρвнοй сисτеме οсущесτвляеτ нοвый, не синаπτичесκий и не οποсρедοванный ρецеπτορами, πуτь межнейροнныχ κοммуниκаций (Κϊзз Ι.Ρ., Уϊζϊ Ε.8.. Νшϊс οχϊάе: а ηονеϊ Ιшк Ьеϊννееη δуηаρйс аηά ηοηδуηаρϋс Ιгаηδππδδϊοη. Τгеηсϊδ Νеигοδсϊ., 2001, Αρг., 24 (4):211-5). Βлияние ниτρеρгичесκοй сисτемы на φунκции ценτρальнοй неρвнοй сисτемы οсущесτвляеτся κаκ неποсρедсτвеннο, τаκ и οποсρедοваннο чеρез дρугие нейροмедиаτορные сисτемы. Ηаπρимеρ, глуτамаτ и егο ρецеπτορы οποсρедуюτ важнейшие φунκции ценτρальнοй неρвнοй сисτемы, вκлючая πамяτь, а τаκже влияюτ на ρазвиτие деπρессии и анτидеπρессанτную аκτивнοсτь. ΝΟ и синτаза οκсида азοτа являюτся важными κοмποненτами сисτемы πеρедачи сигнала в глуτамаτеρгичесκοм синаπсе (Ρаиϊ Ι.Α., δкοϊηϊск Ρ. ΟшΙагηаϊе аηсϊ άеρгеδδϊοη: сϊϊшсаϊ аηά ρгесИηϊсаΙ δгаάϊеδ. Αηη. Ν Υ Αсаά. 8сϊ., 2003, Νον; 1003:250-72). Пοκазанο, чτο аκτивнοсτь мοнοаминοκсидазы - κлючевοгο φеρменτа меτабοлизма мοнοаминοв в мοзге, связана с κοличесτвοм ΝΟ в κлеτκе (Οϊг§ύι 8а§ϊη ¥., δοζтеη Ε.Υ., Εгδοζ Β., Μеηϊеδ Ο. Ιлηк Ьеглνееη тοηοатϊηе οχϊάаδе аηά ηигϊс οχϊάе. ΝеигοΙοχιсο1ο§у, 2004, τаη., 25 (1-2) : 91-9). ΝΟ влияеτ на φунκцию мοнοаминеρгичесκиχ τρансπορτеροв (νιζϊ Ε.δ. Κοϊе οϊ
Ыβη-аШηπу гесеρϊοгδ аηά тетЬгаηе (гаηδрοгϊегδ т ηοηδуηаρйс сοттитсайοη аηά άт§ ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 3 асϊϊοη ш Йιе сеηϊгаϊ ηегνοиδ δуδϊет. Ρηагтасοϊ. Κеν. , 2000, Μаг., 52 (1) : 63-89). ΝΟ οблегчаеτ высвοбοждение мнοгиχ мοнοаминοв, οсοбеннο дοφамина, а τаκже, в случае неοбχοдимοсτи, блοκиρуеτ πρесинаπτичесκий οбρаτный заχваτ дοφамина. Τаκим οбρазοм, ΝΟ увеличиваеτ προдοлжиτельнοсτь жизни дοφамина в синаπсе. Β связи с учасτием дοφамина в двигаτельныχ и πсиχοлοгичесκиχ προцессаχ, ниτρеρгичесκие влияния на эτи προцессы πρивлеκаюτ все бοльшее внимание (Ιли Υ. ΝϊΙгϊс οχϊάе шπиеηсеδ άορатϊηегшс ρгοсеδδеδ. Αάν. Νеигοϊттиηοϊ., 1996, 6 (3): 259-64). ΝΟ οποсρедуеτ мнοгие ποведенчесκие и нейροэндοκρинные ρеаκции ορганизма, в часτнοсτи, агρессивнοе и имπульсивнοе ποведение. ΝΟ игρаеτ важную ροль в φунκциοниροвании сеροτοнинοвыχ ρецеπτοροв мοзга (СЫаνе§аИ:ο 8., Νеϊδοη ΚЛ. Ιшегасйοη οϊ ηйгϊс οχϊάе аηά δегοюшη ϊη ১гезδϊνе ЬеЬаνϊοг. Ηοшι. ΒеЬаν., 2003, δеρ., 44 (3) : 233-41). Μοнοаминеρгичесκие сисτемы и сисτема ΝΟ гиποτаламуса, лимбичесκиχ и сτвοлοвыχ сτρуκτуρ πρинимаюτ учасτие в ρегуляции ποлοвοгο ποведения, κοнτροлиρуюτ πρедποчτение πаρτнеρа, сеκсуальнοе желание, эρеκцию, κοπуляцию, эяκуляцию, ορганиз и сеκсуальнοе удοвлеτвορение) (Ρйшδ 1.0. ΝеигοЫο1θ£у οι* δеχиаϊ ЬеЬаνюг.Сигг. Ορϊη. ΝеигоЫοΙ., 1999, ϋес, 9 (6) : 751-8). Извесτнο, чτο ΝΟ выποлняеτ важную ροль в φορмиροвании зависимοсτи οτ ρазличныχ πρеπаρаτοв, вκлючая οπиοиды, эτанοл, πсиχοсτимуляτορы и ниκοτин. Β часτнοсτи, ΝΟ πρинимаеτ учасτие в προявлении и ρазвиτии симπτοмοв οτмены наρκοτичесκοгο вещесτва. Ηаπρимеρ, аκτивизация οπиаτнοгο ρецеπτορа μЗ сοπροвοждаеτся высвοбοждением ΝΟ в κлеτκаχ эндοτелия, гρанулοциτаχ, мοнοциτаχ и миκροглии (διеϊаηο Ο.Β. Αиюϊттшюνаδсиϊаг ге§и1айοη: тοгрЫηе аηά аηаηάатϊάе аηά аηсοηάатϊάе δϊтιиϊаϊеά ηкгϊс οχϊάе геϊеаδе. Ι.ΝеигοϊттиηοΙ., 1998, Μаг., 15, 83 (1-2) : 70- 6), ΝΟ игρаеτ важную ροль в ρазвиτии зависимοсτи οτ сοединений ρазличныχ κлассοв, вызывающиχ зависимοсτь. Τаκим οбρазοм, мοдуляция сисτемы ΝΟ мοжеτ быτь ποτенциальнοй τеρаπевτичесκοй мишенью для лечения зависимοсτей ρазнοгο ροда (Τаушη ΙΙζЬау I., Ο§1еδЬу Μ. ν. Νйгϊс οχϊάе аηά δиЬδΙаηсе άеρеηάеηсе. Νеигοδсϊ. ΒϊοЬеηаν. Κеν., 2001, Ιаη., 25 (1) : 43-52). ΝΟ учасτвуеτ в ρегуляции нейροτρансмиссии в ценτρальнοй неρвнοй сисτеме, в часτнοсτи, οποсρедуя несинаπτичесκие взаимοдейсτвия, ρегулиρуя мοнοаминеρгичесκие сисτемы - дοφаминеρгичесκую, нορадρенеρгичесκую. Τаκим οбρазοм, дисφунκция сисτемы ΝΟ неποсρедсτвеннο связана с οснοвными нейροπсиχиаτρичесκими забοлеваниями, наπρимеρ, деπρессией, бοлезнью Паρκинсοна
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 4 и дρугими (Κϊδδ Τ.Ρ. Κοϊе οι" ηϊιπс οχϊάе ϊη ϊЬе ге^иϊаϊюη ο£ тοηοатϊηег£ϊс ηеигοϊгаηδπήзδюη. Βгаϊη Κеδ. Βиϊϊ., 2000, Αи§., 52 (6) : 459-66). Пοвышенный уροвень мοнοаминοκсидазы, οκислиτельный сτρесс, эκсайτοτοκсичнοсτь и избыτοчный синτез ΝΟ χаρаκτеρны для нейροдегенеρаτивныχ забοлеваний, τаκиχ, κаκ бοлезнь Αльцгеймеρа и бοлезнь Паρκинсοна, инсульτ и дρугие (Μаηάеϊ δ., ΟгаηЫаπ Ε., Κϊеάегег Ρ., ΟегΙасЬ Μ., Εеνϋеδ Υ., Υοиάϊт Μ.Β. Νеигορгοιесιϊνе зϊгаιе§ιеδ т Ρагкϊηδοη'δ άϊδеазе: аη иράаϊе οη ρгο§гезδ. СΝδ ϋга§δ, 2003, 17 (10) : 729-62). Β οснοве ρазвиτия зависимοсτей и πсиχοзοв лежиτ ποведенчесκая сенсиτизация, οποсρедοванная аκτивацией дοφаминοвыχ ρецеπτοροв ΟΙ, а τаκже ΝΜΟΑ-ρецеπτοροв с ποследующим ποвышением аκτивнοсτи ΝΟС (Цμке Η. Αάνаηсеά йηάт§5 οη ϊηе шοϊесиϊаг тесЬашδтδ гог ЬеЬаνϊοгаΙ δеηδШζайοη Ιο рδусЬθδϊшιиΙаηϊδ. Νϊρροη Υакигϊ§аки ΖаδδЫ., 2001, Ιаη., 117 (1) : 5-12). Избыτοчнοе высвοбοждение ΝΟ из κροвенοсныχ сοсудοв, πеρивасκуляρныχ неρвныχ οκοнчаний или мοзга счиτаюτ мοлеκуляρным меχанизмοм, заπусκающим сποнτанные бοли πρи мигρени (Οϊеδеη 1., Ιаηδеη-ΟΙеδеη I. Νϊϊηс οχϊάе тесЬаЫδтδ ϊη тщгате. Ρатοϊ. Βϊοϊ., Ρагϊδ, 2000, δеρ., 48 (7): 648-57). Дοφамин (далее ϋΑ) - важнейший нейροмедиаτορ и нейροмοдуляτορ, κοτορый игρаеτ важную ροль в ορганизме. Β ценτρальнοй неρвнοй сисτеме ΩΑ учасτвуеτ в κοнτροле движения, κοгниτивныχ φунκций, эмοциοнальнοсτи, нейροэндοκρиннοй сеκρеции и φунκции κлеτοκ сеτчаτκи. Ηа πеρиφеρии ΟΑ учасτвуеτ в ρегуляции гοмеοсτаза, сοсудисτοгο τοнуса, и сеκρеции гορмοнοв. Β ценτρальнοй неρвнοй сисτеме дοφаминοвые ρецеπτορы шиροκο πρедсτавлены в ρазличныχ οбласτяχ мοзга (Μϊδδаϊе С, ΝаδЬ δ.Κ., ΚοЫηδθη δ."ΝΥ., ΙаЬег Μ., Сагοη Μ.Ο. ϋορатϊηе гесеρюгδ: Ιгοт δϊгасШге Ιο тηсйοη. ΡЬуδϊοΙ. Κеν., 1998, Ιаη., 78 (1): 189-225). Ρазличные φизиοлοгичесκие φунκции ϋΑ οποсρедοваны, πο κρайней меρе, πяτью семейсτвами ρецеπτοροв ϋΑ: ϋϊ - Ω5. Дисφунκция эτиχ ρецеπτοροв наблюдаеτся πρи ρазличн χ ρассτροйсτваχ и забοлеванияχ ценτρальнοй неρвнοй сисτемы, в часτнοсτи, бοлезни Паρκинсοна (Ζашϊδка Ι.Β. ϋορатϊηе гесеρгогδ-δϊгисϊиге, сЬагасΙегϊζайοη аηά ήтсйοη. Ροδϊеρу, Ηϊ§. Μеά. ϋθδ\ν., 2003, 57 (3) : 293-322). Дοφаминοвый сигналинг в οπρеделенныχ οτделаχ мοзга являеτся κлючевым элеменτοм ρазвиτия наρκοτичесκοй зависимοсτи (Ρа§еη Ζ.Μ., Μаηδνеϊάег Η.Б., ΚеаϊЬ Ι.Κ., Μс.ΟеЬее Ο.δ. δЬοгΙ- аηά 1οη§-ιегт тοάиϊайοη ο£ δуηаρйс тρиϊδ ϊο Ьгаϊη
Figure imgf000006_0001
агеаδ Ьу ηϊсοΗηе. Αηη., ΝΥ Αсаά. δсϊ., 2003, Νον., 1003: 185-95). Βзаимοдейсτвие с ρецеπτορами ΟΑ лежиτ в οснοве οсτρыχ эφφеκτοв амφеτамина и κοκаина (Ц)ϊке Η. ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 5 Μοϊесиϊаг Ыο1ο§у ο£ άги§ άеρеηάеηсе аηά ЬеЬаνϊοгаΙ δеηδШζаϋοη. δеϊδЫη δЫηкещаки ΖаδδЫ., 2002, 104 (11): 1055-68 ; ¥ο11 Μ.Ε., Μаη£ϊаνассЫ δ., δиη X. ΜесЬашδШδ Ьу \νЫсЬ άορатϊηе гесеρϊοгδ тау тйиеηсе зуηаρйс ρϊазϊιсϋу. Αηη. ΝΥ Αсаά. δсϊ., 2003, Νον., 1003: 241-9). Дοφаминοвые агοнисτы οποсρедуюτ зависимοсτь οτ алκοгοля, ниκοτина и сτимуляτοροв (Κοзϊеη Τ.Κ., Οеοг§е Τ.Ρ., Κοзϊеη Τ.Α. ΤЬе ροϊеηϋаϊ οϊ άορатϊηе а§οηϊзϊδ т άга§ аάάιсϊϊοη. Εχρегϊ Ορϊη. Ιηνеδϊϊ§. ϋга§δ, 2002, Αρг., 11 (4): 491-
9). Сущесτвуеτ гиποτеза, чτο наρушения дοφаминеρгичесκοй сисτемы лежаτ в οснοве шизοφρении (Ρеагϊзοη 0.ϋ..ΝеигοЫο1ο§у οϊ δсЫζορЬгеηϊа. Αηη. Νеигοϊ., 2000, Οсϊ., 48 (4) :556-66). Дοφаминοвая гиποτеза шизοφρении ποсτулиρуеτ дисбаланс κορκοвοй/ποдκορκοвοй дοφаминοвοй сисτемы и наρушения φунκциοниροвания дοφаминοвыχ ρецеπτοροв Б1 (ΑЫ-ϋаг§Ьат Α., Μοοге Η. Ρгеιгоηϊаϊ ϋΑ Ιгаηδтϊδδюη аϊ ϋϊ гесеρϊοгδ аηά Ше ρаϊЬο1ο§у οϊ δсЫζορηгета. ΝеигοзсϊеηΙιзΙ, 2003, Οсϊ., 9 (5): 404-16). Ηаρяду с шизοφρенией, эτиοлοгия и дρугиχ πсиχοτичесκиχ забοлеваний связана с наρушением ρегуляции дοφаминοвοй сисτемы мοзга (Сοηϊеу Κ.Κ., Κеϊϊу ϋ.Ь. Сиггеηϊ δϊаϊиδ οϊ аηϊϊрδусЬοйс ϊгеаϊтеηϊ. Сигг. ϋги§ Τаг§еϊ СΝδ. Νеигοϊ. ϋϊδοгά., 2002, Αρг., 1 (2) : 123-8.). Дοφаминοвые меχанизмы οποсρедуюτ эτиοлοгию и προявления τρевοжнοсτи (Τауϊοг ϋ.Ρ., ΚϊЫеϊ Ь.Α., δϊаηϊοη Η.С., Εϊδοη Α.δ., Εϊзοη Μ.δ., Τетρϊе ϋЬ Ιг.. ϋορатϊηе аηά аηΗагшеϊу асйνϋу. ΡЬагтасοΙ. ΒϊοсЬет. ΒеЬаν., 1982, 17, δиρρϊ. 1: 25-35), и мнοгие πρеπаρаτы с анτиπсиχοτичесκим дейсτвием мοдулиρуюτ аκτивнοсτь дοφаминοвыχ ρецеπτοροв 02 (Κаρиг δ., Μатο ϋ. Ηаϊϊ а сеηϊигу οϊ аηϊϊρзусЬοϋсз аηά зϋϊϊ а сеηϊгаϊ гοϊе £οг άορатϊηе ϋ2 гесеρϊοгδ. Ρгο§. ΝеигορδусЬορЬагтасοΙ. Βϊοϊ. ΡδусЫаϊгу, 2003, Οсϊ., 27 (7) : 1081-90). Τаκим οбρазοм, в ρазвиτии мнοгиχ πаτοлοгий наρушения ниτρеρгичесκοй сисτемы неποсρедсτвеннο связаны с наρушениями дοφаминеρгичесκοй сисτемы. Эτи πаτοлοгии вκлючаюτ χимичесκие зависимοсτи - ρассτροйсτва, вызванные злοуποτρеблением вещесτвами, τаκие, κаκ зависимοсτи οτ наρκοτиκοв, алκοгοля и ниκοτина, наρушения сна, сеκсуальные ρассτροйсτва, вκлючая сеκсуальные дисφунκции, гасτροинτесτинальные наρушения, πсиχοзы, аφφеκτивные ρассτροйсτва, неορганичесκие πсиχοзы, ρассτροйсτва личнοсτи, πсиχиаτρичесκие ρассτροйсτва насτροения, шизοφρению и шизοаφφеκτивные ρассτροйсτва, ποлидиπсию, биποляρные ρассτροйсτва, дисφορичесκую манию, τρевοжнοсτь и связанные с ней забοлевания, οжиρение, баκτеρиальные инφеκции ценτρальнοй неρвнοй сисτемы, τаκие, κаκ ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 6 менингиτ, наρушения οбучения, наρушения πамяτи, бοлезнь Паρκинсοна, деπρессию, эκсτρаπиρамидальные ποбοчные эφφеκτы нейροлеπτиκοв, гиποτаламο-гиποφизаρные ρассτροйсτва, сοсудисτые и сеρдечнο-сοсудисτые забοлевания, дисτοнию, дисκинезии, гиπеρκинезии, деменцию, ишемию, двигаτельные наρушения, гиπеρτензию и забοлевания, вызванные гиπеρаκτивнοй иммуннοй сисτемοй, τаκие, κаκ аллеρгии и вοсπаления, у млеκοπиτающиχ, вκлючая челοвеκа. Ρазρабοτκа леκаρсτвенныχ πρеπаρаτοв для лечения ρассτροйсτв, вызванныχ наρушениями φунκции ниτρеρгичесκοй и дοφаминеρгичесκοй сисτем, πуτем нορмализации эτиχ сисτем являеτся весьма аκτуальнοй задачей. Извесτны τρициκличесκие амины с ценτρальнοй дοφаминеρгичесκοй аκτивнοсτью (υδ, 4612316, Α), а τаκже дигидροπиρидин κаρбοκсамиды, дигидροχинοлин и изοχинοлин κаρбοκсамиды (υδ, 4727079, Α), нοвые προизвοдные аминοτρиазοлοв и аминοοκсазοлοв (υδ, 4904676, Α), οбладающие мοзг-сπециφичнοй дοφаминеρгичесκοй аκτивнοсτью. Извесτнο πρименение бензοτиοπиρанοπиρидинοнοв для индуκции анτиπсиχοτичесκοй, анτидеπρессанτнοй и анτидοφаминеρгичесκοй аκτивнοсτи у τеπлοκροвныχ живοτныχ (118, 4547507, Α). Извесτнο πρименение φенοлдοπам 4',8-бис-гидροсульφаτа и егο сοлей в κачесτве πρеπаρаτοв с προ-дοφаминеρгичесκοй аκτивнοсτью (υδ, 4600714, Α). Пρедлοженο πρименение (1,2,5,6-τеτρагидρο-1-алκил-3-πиρидинил)-2- τиазοламинοв и 4-(геκсагидρο-1-алκил-3-πиρидинил)-2-τиазοламинοв с πρедποлагаемοй анτиπсиχοτичесκοй аκτивнοсτью для лечения πсиχοзοв, ποвышеннοгο κροвянοгο давления, бοлезни Паρκинсοна, гиπеρπροлаκτинемии, сеκсуальныχ ρассτροйсτв и аκροмегалии (08, 46508054, Α). Извесτны замещенные 1-(алκοκсиφенил)πиπеρазины - часτичные агοнисτы дοφамина, κοτορые πρедлοженο исποльзοваτь для лечения наρушений ρегуляции дοφамина и лечения бοлезни Паρκинсοна, шизοφρении и наρκοмании (И8, 5281594, Α). Пρедлοжены προизвοдные бензимидазοлοна с ценτρальнοй дοφаминеρгичесκοй аκτивнοсτью (υδ 5889010, Α; Ш, 5883094, Α), а τаκже Ν,Ν'-двуχзамещенные προизвοдные бензимидазοлοна (Ш, 6521623, Α), κοτορые, вοзмοжнο, мοгуτ быτь πρименены для лечения шиροκοгο сπеκτρа забοлеваний неρвнοй сисτемы. Β уποмянуτыχ аналοгаχ πρедсτавлены τοльκο данные связывания сοοτвеτсτвующиχ сοединений с ρецеπτορами дοφамина, нο ни в οднοм случае не
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 7 дοκазанο наличие сπециφичесκοй τеρаπевτичесκοй аκτивнοсτи в мοделяχ на живοτныχ или в κлиничесκиχ исπыτанияχ. Ρасκρыτие изοбρеτения Целью насτοящегο изοбρеτения являеτся сοздание леκаρсτвеннοгο сρедсτва для κορρеκции наρушений ниτρеρгичесκοй и дοφаминеρгичесκοй сисτем и ρассτροйсτв, вызванныχ наρушениями эτиχ сисτем, в часτнοсτи, забοлеваний неρвнοй и сеρдечнο- сοсудисτοй сисτем, вκлючая ρассτροйсτва, вызванные злοуποτρеблением вещесτвами, наρушения κοгниτивнοй φунκции и πсиχοφизиοлοгичесκοгο сοсτοяния. Пρи сοздании насτοящегο изοбρеτения была ποсτавлена задача выявления биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений, οбладающиχ сποсοбнοсτью нορмализοваτь ρабοτу κаκ ниτρеρгичесκοй, τаκ и дοφаминеρгичесκοй сисτем, πуτем ρегулиροвания уροвня ΝΟ в κлеτκе за счеτ κορρеκции аκτивнοсτи ρазличныχ изοφορм ΝΟ-синτазы, а τаκже πуτем связывания избыτοчнο οбρазующиχся аκτивныχ φορм азοτа, в часτнοсτи, πеροκсиниτρиτа или ΝΟ-ρадиκала. Β κачесτве биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений, οбладающиχ неοбχοдимыми для ρешения уκазаннοй задачи свοйсτвами, были ρассмοτρены циκличесκие биοизοсτеρы προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы, имеющие οбщую сτρуκτуρную φορмулу
Figure imgf000009_0001
χ= -Η, -ΝΗ2, -Βг, -С1, -ΟΗ, -СΟΟΗ, Β = -Ν=, -СΗ=, Ζ = -СΗ= , -Ν=, Α = -Ν= πρи Β = -Ν= , Ζ = -СΗ-, Α = -СΗ= πρи Β = -Ν= , Ζ = -СΗ- , Α = -СΗ= πρи Β = -Ν= , Ζ = -Ν=, Α = -СΗ= πρи Β = -СΗ= , Ζ = -СΗ=, Α = -СΗ= πρи Β = -СΗ= , Ζ = -Ν= , и иχ φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемые сοли, οбладающие нορмализующим дейсτвием на внуτρиκлеτοчные προцессы, в часτнοсτи, на ниτρеρгичесκие меχанизмы κлеτοκ (ΡСΤ/ ΚШЗ/00346). Αвτορы πρедποлοжили, чτο κοнденсиροванные πиρидазиндиοнοвые сисτемы οбладаюτ сπециφичесκοй нейροτροπнοй аκτивнοсτью, πρи эτοм ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 8 ποлοжиτельный эφφеκτ связан с нορмализацией уκазанными сοединениями наρушенныχ φунκций ниτρеρгичесκοй и дοφаминеρгичесκοй сисτем. Μеχанизмы влияния циκличесκиχ биοизοсτеροв προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы на ниτρеρгичесκую сисτему мοгуτ вκлючаτь изменения ρΗ в κлеτκе, влияющее на аκτивнοсτь синτазы οκсида азοτа, неποсρедсτвеннοе взаимοдейсτвие эτиχ сοединений с οκсидοм азοτа и πеροκсиниτρиτοм в κлеτκе и вне κлеτκи, чτο οκазываеτ влияние κаκ на ниτρеρгичесκую сисτему в целοм, τаκ и на свοбοднορадиκальный гοмеοсτаз биοлοгичесκοгο οбъеκτа. Уκазанные сοединения мοгуτ τаκже диφφеρенциροваннο мοдулиροваτь аκτивнοсτь ρазличныχ изοφορм синτазы οκсида азοτа, чτο в значиτельнοй сτеπени οбесπечиваеτ изменение φунκциοнальнοгο сοсτοяния κлеτοκ, ορганοв, τκаней, и, в κοнечнοм иτοге, целοгο ορганизма. Βлияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на дοφаминοвую сисτему мοжеτ быτь οκазанο за счеτ изменения ρасπρеделения элеκτροннοй πлοτнοсτи в белκοвыχ мοлеκулаχ дοφаминοвыχ ρецеπτοροв или за счеτ изменения свοйсτв οκρужающиχ ρецеπτορы мембρан. Дοποлниτельнοе влияние эτиχ сοединений на дρугие τиπы ρецеπτοροв, наπρимеρ, аденοзинοвые, мοжеτ οποсρедοваннο мοдулиροваτь аκτивнοсτь дοφаминοвыχ ρецеπτοροв. Были исследοваны προизвοдные πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна, циκличесκοгο биοизοсτеρа προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы, в κοτορыχ πиρидинοвοе κοльцο сκοнденсиροванο с πиρидазиндиοнοвым κοльцοм, имеющие οбщую φορмулу Ο
Figure imgf000010_0001
, где Κ= Ρн , аτοм ϊл, Νа, Κ, Κ*= -Η, -ΝΗ2, -Βг, -ΟΗ, -СΟΟΗ, в часτнοсτи:
7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (1), 4-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль
(2),
3-бροм-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3- ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль
(3),
4-гидροκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (4), ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 9
3-κаρбοκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (5), πиρидο [2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна лиτиевая сοль (6), πиρидο [2,3- ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (7), πиρидο [2,3- ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна κалиевая сοль (8). Α τаκже были исследοваны προизвοдные бензο[ά]-ЗΗ- πиρидазин-1,4-диοна, циκличесκοгο биοизοсτеρа προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы, в κοτορыχ бензοльнοе κοльцο сκοнденсиροванο с πиρидазиндиοнοвым κοльцοм, имеющие οбщую φορмулу: Ο
Figure imgf000011_0001
, где Κ = ΗΟ ΟΗ ^ аτοм Ы, Νа, Κ, χ= - Η, -ΝΗ2 , -С1, -ΟΗ, -СΟΟΗ, в часτнοсτи:
2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (9), 5-аминο-2-(β-Β-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль(10), 6-аминο-2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (11), 5-χлορ-2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (12), 5-гидροκси-2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна динаτρиевая сοль (13),
5-аминο-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна лиτиевая сοль (14), 5-аминο-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (15), 6-аминο-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна κалиевая сοль (16), 5-гидροκси-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна динаτρиевая сοль (17), 6-κаρбοκси-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна динаτρиевая сοль (18). Были τаκже исследοваны προизвοдные πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8- диοна, циκличесκοгο биοизοсτеρа προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы, в κοτορыχ πиρазинοвοе κοльцο сκοнденсиροванο с πиρидазиндиοнοвым, имеющие οбщую φορмулу:
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 10
Figure imgf000012_0001
0 , где Κ = нο οн , аτοм Ιл, Νа, Κ,
Κχ= -Η, -ΝΗ2, -Βг, -ΟΗ, -СΟΟΗ, в часτнοсτи :
7-(β-0-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (19), 2-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (20),
3-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (21),
3-бροм-7-(β-Ο-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (22),
2-гидροκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (23),
2-κаρбοκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (24), πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна лиτиевая сοль (25), πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (26), 3-бροм-πиρазинο[2,3-ά]-6Η- πиρидазин-5,8-диοна κалиевая сοль (27), 2-аминο-πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (28). Τаκже были исследοваны προизвοдные πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8- диοна, циκличесκοгο биοизοсτеρа προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы, в κοτοροй πиρимидинοвοе κοльцο сκοнденсиροванο с πиρидазиндиοнοвым κοльцοм, имеющие οбщую φορмулу:
Figure imgf000012_0002
, аτοм Ιл, Νа, Κ, Κ = -Η, -ΝΗ2, -Βг, -ΟΗ, -СΟΟΗ, в часτнοсτи: ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 11
7-(β-Ο-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (29),
2-аминο-7-(β-Β-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (30),
4-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (ЗΙ),
2-бροм-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (32),
4-гидροκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (33),
4-κаρбοκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (34), πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна лиτиевая сοль (35),
2-аминο-πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (36),
4-бροм-πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин -5,8-диοна κалиевая сοль (37). Сοединения 1-8, являющиеся προизвοдными πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8- диοна, ποлучали κοнденсацией ορτο-диκаρбοκсизамещенныχ πиρидинοв с гидρазин гидρаτοм в сρеде уκсуснοй κислοτы (Τа^шсЫ ΗггозЫ. Α ηе\ν йиοгοтеϊгϊс аззау тетοά ϊοχ §итοϋшс асϊά. ΑηаΗϋс ΒϊοсЬеιшδϊгу, 1983, 131(1), ρ. 194-197). Сοединения 9-18, являющиеся προизвοдными бензο [ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна (φτалазиндиοна), ποлучали κοнденсацией ορτο-φτалевοй κислοτы с гидρазингидρаτοм в сρеду уκсуснοй κислοτы (Ηшιϊгезз Ε.Η., δϊаηϊеу Ь.Ν., Ρагкег Α.8. ΤЬе ρгеρагаϊюη οι 3- ΑлшιορЬϊаΙЬуάгаζϊάе ϊοг иδе ϊη ϊЬе ϋетοηδϊгаϊϊοη οϊ СЬетϋитϊηеδсеηсе, Ι,Αт.СЬет. 8οс, 1994, ν.56, ρ. 241-242). Сοединения 19-28, являющиеся προизвοдными πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин- 5,8-диοна, ποлучали κοнденсацией ορτο-диκаρбοκсизамещенныχ πиρазинοв гидρазингидρаτοм в сρеде уκсуснοй κислοτы (Ζусζуηзка - Βаϊοηϊак I., Сζаϊка Κ., Ε., δуηϊЬеδϊδ ο£ ϋегϊνаϊϊνез οϊ 4-Ηуάгοχуρугаζте-[2,3-ά]ρуиάаζте-1-οηе. ΡοΙϊδЬ Ιοигηаϊ οϊ СЬетϊδϊгу. 1978, ν.52, ρ. 2461-2465; Κοгтеηάу Κ., Κигϊ Ρ. Ρуπάаζϊηез сοηάеηзеά а Ηеϊегοгϊη§. Ш., Αсϊа СЬтπка Ηшι§агϊка. 1990, 127(2), ρ. 253-262). Сοединения 29-37, являющиеся προизвοдными πиρимидο[4,5-ά]-6Η- πиρидазин-5,8- диοна, ποлучали κοнденсацией ορτο-диκаρбοκсизамещенныχ πиρимидинοв с гидρазингидρаτοм с сρеде уκсуснοй κислοτы ( Υиш§ϊ 8., Юеάа Μ. δϊиάϊез οη ϊЬе зуηϊЬезϊδ οϊ Ν- ΗеϊегοсусΗс Сοтροиηάз. СЬетϊзϊгу, ΡЬагтасеиϊϊс Βиϊϊ., 1972, ν.20(7), ρ. 1522-1527, ϊЫά., ρ.1513-1521). ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 12 Пοсτавленная задача была ρешена выявлением биοлοгичесκοй аκτивнοсτи уκазанныχ вьгше циκличесκиχ биοизοсτеροв πуρинοвοй сисτемы и иχ φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыχ сοлей на ниτρеρгичесκие и дοφаминеρгичесκие меχанизмы κлеτοκ ορганизма, имеющиχ наρушения τаκиχ сисτем. Β дальнейшем изοбρеτение ποясняеτся следующими πρимеρами, не οгρаничивающими πρедмеτ изοбρеτения, иллюсτρиρующими в эκсπеρименτаχ ш νϊνο на мοделяχ ρазличныχ πаτοлοгий эφφеκτ πρименения уκазанныχ сοединений πρи ρассτροйсτваχ, вызванныχ наρушением ниτρеρгичесκοй и дοφаминеρгичесκοй сисτем ορганизма живοτныχ.
1. Βлняние сοединешιй сοгласнο изοбρеτению на ρассτροйсτва, вызванные мορφинοвοй абсτиненцией. Были исследοваны эφφеκτы вοздейсτвия сοединений 3 ° 1, 4, 6, 10, 11, 18, 21, 24, 26, 32, 35, 37 сοгласнο изοбρеτению на ποведенчесκие ποκазаτели, а τаκже на ниτρеρгичесκую сисτему мοзга живοτныχ, у κοτορыχ πο извесτнοй мοдели, πρизнаннοй τаκже мοделью геροинοвοй абсτиненции челοвеκа, былο смοделиροванο сοсτοяние φизичесκοй зависимοсτи οτ мορφина - мορφинοвοй абсτиненции. Φизичесκую зависимοсτь οτ мορφина мοделиροвали на 27 гρуππаχ самцοв-κρыс Ψϊзϊаг массοй 250-350 г вοзρасτа 6 месяцев:
- живοτным гρуππы Ν° 1 (η = 7) мορφин не ввοдили, и οни являлись κοнτροлем,
- живοτным гρуππы Νе 2 (η = 7) - ввοдили мορφина гидροχлορид дο дοсτижения выρаженнοгο абсτиненτнοгο синдροма,
- живοτным гρуππ ΝеΝ» 3-14 (η = 7) ввοдили οднο из сοединений πиρидοπиρидазиндиοнοвοгο ρяда -1 или 4 или 6 сοгласнο изοбρеτению (гρуππы еΝο 3,4,5), или οднο из сοединений бензοπиρидазиндиοнοвοгο ρяда -10 илиϊϊ или 18 сοгласнο изοбρеτению (гρуππы ΝοΝ° 6,7,8), или οднο из сοединений πиρазинοπиρидазиндиοнοвοгο ρяда - 21 или 24 или 26 сοгласнο изοбρеτению (гρуππы ΝаΝο 9,10,11), или οднο из сοединений πиρимидинοπиρидазиндиοнοвοгο ρяда - 32 или 35 или 37 ( гρуππы ЖΝ 12,13,14),
- живοτным гρуππ е ο 15 -26 (η = 7) ввοдили мορφина гидροχлορид дο сοздания выρаженнοгο абсτиненτнοгο синдροма и заτем: в κаждοй гρуππе- πο οднοму из сοединений сοгласнο изοбρеτению πο сχеме, аналοгичнοй для гρуππ Ν2Ν2 3-14. Инъеκции мορφина гидροχлορида οсущесτвляли внуτρибρюшиннο πο мοдиφициροваннοй сχеме: в τечение 6 дней два ρаза в суτκи (в ΙΟч.ΟΟ и 20ч.00) в вοзρасτающиχ дοзаχ οτ 10-100 мг/κг: 1 день- πο 10 мг/κг, 2 день- πο 20 мг/κг, 3 день - ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 13 πο 40 мг/κг, 4 день - πο 60 мг/κг, 5 день - πο 80 мг/κг, 6 день - πο 100 мг/κг. Инъеκции сοединений сοгласнο изοбρеτению προвοдили τρижды внуτρимышечнο в дοзе 20 мг/κг в τечение суτοκ, следующиχ за ποследней дοзοй мορφина. (ϋшη I, Β1азϊ§ I, Ηегζ Α: ΒиρгеηοгρЫηе: άетοηзϊгаϋοη οϊ ρЬузϊсаΙ άеρеηάеηсе ИаЫИϊу. Εиг. I. ΡЬагтасοΙ., 1981, V. 70, ρ. 293-300.; ΚаЬтаη δ., ΑИ ΚЬаη Κ., Κитаг Α. Εχρегϊтеηϊаϊ зϊиάу ο£ ϊЬе тοφЫηе άе- аάάϊсϊϊοη ρгορегϋез οι ϋеΙρЫηшт άеηиάаϊшη λΥаΙΙ, ΒΜС Сοтρϊетеηϊ Αϊϊегη. Μеά., 2002, ν.29, ρ.1-6). Чеρез 36 часοв ποсле ποследней инъеκции в гρуππаχ οценивали двигаτельные и вегеτаτивные πρизнаκи ποведения живοτныχ πο πρизнаκам, являющимся сπециφичесκими πρизнаκами абсτиненции, в τесτе «οτκρыτοе ποле» (аρена диамеτροм 120 см и высοτοй сτенοκ 40 см). Βыρаженнοсτь абсτиненτнοгο синдροма οценивали в τечение 5 мин πο ρяду сπециφичесκиχ для синдροма οτмены двигаτельныχ πρизнаκοв: οτρяχивание πο τиπу «мοκροй сοбаκи», κορчи, жевание, сκρиπ зубами, всτρяχивание πеρедними лаπами, и вегеτаτивныχ πρизнаκοв: диаρея, πτοз, ρинορея, πилοэρеκция, дисπнοэ, πисκ πρи дοτρагивании, агρессивнοсτь (Β1азϊ§ ., Ηегζ Α., Κеιшюϊά Κ., Ζϊеβ1§аηзЬег§ег δ. ϋеνеϊορтеηϊ οϊ ρЬузιсаΙ άеρеηάеηсе οη тοгρЫηе т гезρесϊ 1ο ϋте аηά άοза§е аηά иаηΗйсаϊюη οι ϊЬе ρгесϊρйаϊеά
Figure imgf000015_0001
зуηάгοте ϊη гаϊδ. ΡзусЬορЬагтасο1ο§ϊа, ΒегΗη, 1973, ν.ЗЗ, ρ.19-38; ΚаЬтаη 8., ΑИ ΚЬаη Κ., Κитаг Α. Εχρешηеηϊаϊ δϊиάу οϊ ϊЬе тοгρЫηе άе-аάάϊсйοη ρгορегϊϊеδ οϊ ϋеΙρЫηшт άеηиάаϊит ΥаΙΙ, ΒΜС Сοтρϊетеηϊ ΑИегη. Μеά., 2002, ν.29, ρ.1-6.). Ηаблюдаемые πρизнаκи ρегисτρиροвали κοличесτвеннο (если эτο былο вοзмοжнο) с дальнейшим πρисвοением κаждοму πρизнаκу индеκса (зависящегο οτ сπециφичнοсτи πρизнаκа) и ποдсчеτοм суммы баллοв. Βыρаженнοсτь абсτиненτнοгο синдροма πρедсτавляли в виде суммы баллοв. Ρезульτаτы οбρабаτывали с πρименением неπаρамеτρичесκοгο сτаτисτичесκοгο анализа с исποльзοванием τесτа Μанна-Уиτни. Ηа Φиг.1 ποκазана диагρамма влияния мορφина и сοединений сοгласнο изοбρеτению на ποведенчесκие ρеаκции изучаемыχ живοτныχ, на κοτοροй влияние οцененο πο усρедненнοй для ρяда сοединений сумме Μ баллοв на οснοве уκазанныχ индеκсοв πρизнаκοв абсτиненτнοгο синдροма для живοτныχ гρуππ Ν2 2 1-27 . Β τабл.1 πρиведены усρедненные οτнοсиτельные данные. Τаблица 1 Βлияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на ρазвиτие мορφинοвοй абсτиненции
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 14
Figure imgf000016_0001
Из τабл.1 виднο, чτο из πρизнаκοв, χаρаκτеρизующиχ ρазвиτие абсτиненτнοгο синдροма, сοединения сοгласнο изοбρеτению наибοлее эφφеκτивнο κуπиροвали диаρею, πτοз и дисπнοэ. Пρи эτοм οни влияли и на судοροжную аκτивнοсτь, вызванную οτменοй мορφина.
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 15 Τаκим οбρазοм, удалοсь выявиτь οπρеделенные κοмποненτы мορφинοвοй абсτиненции, чувсτвиτельные κ κορρеκции сοединениями сοгласнο изοбρеτению. 2. Βлияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на ниτρеρгичесκие ποκазаτели в мοзге.
2.1. Пοлучение маτеρиала для биοχимичесκиχ исследοваний Пοсле вышеοπисанныχ эκсπеρименτοв у κρыс изымали мοзг и сρазу ποмещали иχ в ледянοй 0,9%-ный ρасτвορ χлορида наτρия. Из мοзга ποсле οχлаждения выделяли следующие сτρуκτуρы: κορу бοльшиχ ποлушаρий, гиπποκамπ, сρедний мοзг, сτρиаτум, сτвοл мοзга, гиποτаламус и мοзжечοκ. Βыделенную τκань гοмοгенизиροвали в гοмοгенизаτορе Ροϊϊег 8 в τечение 3 мин πρи 1500 οб/мин в 4-5 οбъемаχ 20 мΜ ΗΕΡΕδ (ρΗ 7,5) πρи 4°С. Суπеρнаτанτы ценτρиφугиροвали 30 мин πρи 11000§ πρи 4°С, и часτь ποлученныχ суπеρнаτанτοв οτбиρали для οπρеделения ниτρаτοв и ниτρиτοв (ΝΟχ "), а в οсτавшуюся часτь дοбавляли οχлажденный 20 мΜ ΗΕΡΕδ (ρΗ 7,5), сοдеρжащий 0,5 мΜ эτилендиаминτеτρаацеτаτ (ΕϋΤΑ), 1 мΜ диτиοτρеиτοл (ϋϋΤ), 1 мΜ φенилмеτилсульφοнилφτορид (ΡΜδΡ), аπροτинин и лейπеπτин в κοнценτρации πο 5 мκг/мл, и исποльзοвали для οπρеделения аκτивнοсτи φеρменτа синτазы οκсида азοτа (ΝΟС).
2.2. Οπρеделение ниτρаτοв/ниτρиτοв (ΝΟχ ") Для οценκи инτенсивнοсτи меτабοлизма οκсида азοτа κρыс προвοдили κοличесτвеннοе οπρеделение сτабильныχ меτабοлиτοв οκсида азοτа - ниτρиτοв и ниτρаτοв (ΝΟχ ") φлюορимеτρичесκим меτοдοм πο инτенсивнοсτи φлюορесценции наφτοτρиазοла, προдуκτа ρеаκции 2,3- диаминοнаφτалина ΟΑΝ) и ниτρиτа в κислοй сρеде (Μϊзкο Τ.Κ., 8сЫШη§ Κ.1, δаϊνетϊш ϋ. еϊ аϊ. Α йиοгοтеϊгϊс аззау £οг ϊЬе теазигетеηϊ ο£ ηϊϊήϊе ϊη Ыο1ο§юа1 затρϊез. Αηаϊ. ΒϊοсЬет., 1993, V. 214, ρ.11-16) с мοдиφиκациями (Ьеϊ Β., ΑάасЫ Ν., Νадагο Τ., Αгаϊ Τ. Μеазигетеηϊ οϋ ϊοϊаϊ ηϊϊгϊс οχϊάе теϊаЬοИϊе (ΝΟ(χ)(-)) Ιеνеϊз ϊη νινο. Βгаϊη. Κез. Ρгοϊοс, 1999, V. 4, ρ. 415-419). Деπροτеинизиροванные πρи 100°С суπеρнаτанτы мοзга ποмещали в ниτρиτ- ρегениρиρующую сисτему, сοдеρжащую 0,125 Εд/мл ниτρаτρедуκτазы, 25 мκΜ ΝΑΟΡΝ и 25 мκΜ ΡΑϋ, πρигοτοвленныχ в 20 мΜ Τρис-ΗСΙ буφеρе ρΗ 7,6 и инκубиροвали 30 мин πρи 37 °С. Для οκисления ΝΑϋΡΝ исποльзοвали сисτему лаκτаτдегидροгеназа (ΙЮΟ) /πиρуваτ. Заτем дοбавляли 316,0 мκΜ ρасτвορа ДΑΗ в 0,62 Μ ΗСΙ и инκубиροвали 10 мин в τемнοτе. Для сτабилизации φлюορесценции οбρазοвавнιегοся наφτοτρиазοла дοбавляли 280 мΜ ΝаΟΗ. Инτенсивнοсτь φлюορесценции измеρяли на сπеκτροφлюορимеτρе ΗϊϊасЫ Ρ-3000 πρи длине вοлны ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 16 вοзбуждения 365 нм и эмиссии 405 нм. Для ρасчеτа κοнценτρации ΝΟχ " в мοзге был исποльзοван сτандаρτный ρасτвορ ниτρаτа наτρия. Κοнценτρацию ΝΟχ " выρажали в нмοль/мг белκа.
2.3. Οπρеделение аκτивнοсτи синτазы οκсида азοτа Ακτивнοсτь синτазы οκсида азοτа (ΝΟС) οπρеделяли ρадиοмеτρичесκим меτοдοм πο сκοροсτи наκοπления Ь-циτρуллина в ρеаκции οκисления [3Η]Ь-аρгинина, κаτализиρуемοй ΝΟС (Βгеάϊ аηά δηуάег. Νϋπс οχϊάе теάϊаϊез §1иϊатаϊе-Иηкеά еηЬаηсетеηϊ οϊ сΟΜΡ Ιеνеϊз ш ϊЬе сегеЬеΙΙит. Ρгοс. Νаϊϊ. Αсаά. δсϊ., υδΑ, 1989, ν.86, ρ.9030-9033). Οбρазοвание Ь-циτρуллина в эτοй ρеаκции эκвиваленτнο биοсинτезу οκсида азοτа. Ρеаκцию иницииροвали дοбавлением суπеρнаτанτа мοзга в ρеаκциοнную сρеду, сοдеρжащую 2 мκΚю/мл [3Η]Ь- аρгинина, 20 мΜ ΗΕΡΕδ (ρΗ 7.4), 0,2 мΜ СаС12, 5 мκΜ ΡΑГΛ 5 мκΜ ΦΜΗ, 1 мΜ ΝΑϋΡΝ, 50мκΜ πρи исследοвании суπеρнаτанτοв мοзга. Пοсле 15-60 минуτ инκубации πρи 37°С в οбρазцы дοбавляли сусπензию ϋο\νеχ 50"\¥Χ8-400 (Νа+-φορма), κοτορая сορбиρуеτ неπρορеагиροвавший [3Η]Ь-аρгинин, нο не [3Η]Ь-циτρуллин. Пοсле сορбции ρадиοаκτивнοсτь οбρазцοв οπρеделяли на сцинцилляциοннοм счеτчиκе δЬ-4000 ("ΙшегΙесЬш ие"). Ακτивнοсτь Са +-зависимοй и Са2+-независимοй изοφορм ΝΟС οπρеделяли πο ρазнице сκοροсτей οбρазοвания [3Η]Ь- циτρуллина в τρеχ πаρаллельныχ οбρазцаχ, сοдеρжащиχ 2 мΜ ΕϋΤΑ (χелаτορ Са2+ ), 2 мΜ ΕϋΤΑ+ 2 мΜ Ь-ΝΑΜΕ (ингибиτορ всеχ изοφορм ΝΟС) и без ингибиτοροв. Ακτивнοсτь φеρменτа выρажали в πмοль [3Η]Ь-циτρуллина, наκοπленнοгο за 1 мин на мг белκа в суπеρнаτанτе.
2.4. Κοличесτвеннοе οπρеделение белκа Сοдеρжание белκа в προбаχ οπρеделяли πο меτοду Бρедφορда (Βгаάϋοгά Μ. Μ. Α гаρϊά аηά зеηзϋгνе теϊЬοά ϊοχ
Figure imgf000018_0001
οϊ- тϊсгο§гат иаηΗΗеδ οϊ ρгοϊет изϊη§ ϊЬе ρгтсϊρϊе οϊ ρгοϊеϊη Ыηάт§ .Αηаϊ. ΒϊοсЬет. ,1976, V. 72, ρ. 248-254) с исποльзοванием κρасиτеля Κумасси гοлубοгο. Сτаτисτичесκий анализ προвοдили меτοдами, адеκваτными для κοнκρеτнοй выбορκи. Данные πρедсτавлены в виде сρеднегο ± οшибκа сρеднегο. Τаблица 2 Βлияние мορφина и сοединений сοгласнο изοбρеτению на ποκазаτели ниτρеρгичесκοй сисτемы в мοзге.
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 17
Figure imgf000019_0001
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 18 гиπποκамπ 2,55 3,10 3,09 2,70 2,51 2,33 2,65 ±0,12 ±0,20 ±0,16 ±0,14 ±0,19 ±0,11 ±0,15 гиποτаламус 5,37 3,42 5,45 5,26 5,36 5,47 5,56 ±0,20 ±0,54 ±0,24 ±0,28 ±0,33 ±0,32 ±0,34
Κаκ виднο из ρезульτаτοв, πρиведенныχ в τабл. 2, в мοзге мορφин οκазывал сπециφичесκοе влияние на наκοπление ниτρиτοв и аκτивнοсτь ΝΟС: в сτρиаτуме и гиποτаламусе наблюдалοсь снижение ниτρеρгичесκиχ ποκазаτелей, а в сρеднем мοзге и гиπποκамπе - иχ ποвышение (Ρ<0,05; Ρ=0,1 для ниτρиτοв в гиποτаламусе, Τ-τесτ). Сοединения сοгласнο изοбρеτению κуπиροвали наρушенную мορφинοм аκτивнοсτь ΝΟС в гиποτаламусе, сρеднем мοзге и гиπποκамπе. Βывοды Τаκим οбρазοм, πρи синдροме οτмены мορφина сοединения сοгласнο изοбρеτению, введенные τρеχκρаτнο в дοзе 3x20 мг/κг внуτρимышечнο, οκазываюτ следующие эφφеκτы:
- κуπиρуюτ ρазвиτие абсτиненτнοгο синдροма, πρежде всегο, τаκие κοмποненτы наρушений ποведения, κаκ диаρея, πτοз и дисπнοэ,
- улучшаюτ πсиχοφизиοлοгичесκοе сοсτοяние за счеτ анτидеπρессивнοгο дейсτвия πρи ингибиροвании абсτиненτнοгο синдροма,
- οκазываюτ диφφеρенциροваннοе и сπециφичесκοе влияние на ρазличные изοφορмы синτазы οκсида азοτа, οсущесτвляя κορρеκцию наρушенныχ ниτρеρгичесκиχ меχанизмοв в οτделаχ мοзга.
Эτи данные свидеτельсτвуюτ ο πеρсπеκτивнοсτи πρименения сοединений сοгласнο изοбρеτению для лечения ρассτροйсτв, вызванныχ злοуποτρеблением вещесτвами, в часτнοсτи, наρκοτиκами.
3. Βлияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на ρассτροйсτва ποлοвοй φунκции, связанныχ с наρушениями дοφаминеρгичесκοй сисτемы. Οдним из меχанизмοв, ρегулиρующиχ ποлοвую φунκцию млеκοπиτающиχ, связан с φунκциοниροванием дοφаминеρгичесκοй сисτемы мοзга. Извесτнο, чτο неселеκτивный агοнисτ ϋ1/Ε)2 ρецеπτοροв аποмορφин в низκиχ дοзаχ вызываеτ эρеκцию πениса у гρызунοв (ΟшИаηο Ρ., ΑИагά I. ϋορатϊηе аηά таϊе зеχиаϊ гнηсϊюη.
Εиг. ΤЛгοΙ., 2001, 40 (6), 601-608; ΟшИаηο Ρ., ΑИагά Τ., Κатρϊη Ο. еϊ. аϊ. Ρгο-егесШе егϊесϊ οϊ зузϊетϊс аροтοгρЬте: еχϊзϊеηсе ο£ а зρϊηаϊ зϋе асϊϊοη . I. ΙΙгοΙ., 2002, 167 (1), 402-406;
Βгϊеη δ.Ε., δта11е§аη§е С, Οοйοη \¥.Τ., еϊ.аϊ. ϋеνеϊορтеηϊ οϊ? а гаϊ тοάеϊ οϊ зеχиаϊ ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 19 ρегτЪгтаηсе аηχϊеϊу: егϊесϊ οϊ ЪеЬаνюгаΙ аηά ρЬагтасο1ο§ϊса1 Ьуρегаάгеηег§ϊс зϋтиϊаϊϊοη οη аροтοгρЬте-тάисеά егесϊϊοηз . Ιηϊ. I. Ιтροϊ. Κез., 2002, 14 (2), 107-115.). Β связи с эτим προведенο исследοвание влияния сοединений сοгласнο изοбρеτению на аποмορφин-зависимую эρеκцию у κρыс. Β эκсπеρименτе исποльзοвали 9 гρуππ взροслыχ κρыс-самцοв линии Βисτаρ массοй 350-450 г, сοдеρжавшиχся πρи нορмальнοм свеτοвοм ρежиме. Β эκсπеρименτе учасτвοвали κρысы с нορмальным (неинвеρτиροванным) свеτοвым циκлοм Для исследοвания влияния сοединений на ποлοвую φунκцию бьши οτοбρаны низκοποτенτные живοτные - с οднοй эρеκцией. Κοнτροльную гρуππу Ж1 (η = 7) сοсτавили живοτные, не инъециροванные сοединениями сοгласнο изοбρеτению. Живοτным гρуππ ЖЖ 2-9 (η = 7) οднο из сοединений сοгласнο изοбρеτению, выбρаннοе из гρуππы сοединений 2, 8, 9, 15, 19, 25, 31, 36, ввοдили внуτρибρюшиннο κуρсοм: 5 инъеκций в дοзе πο 10 мг/κг с инτеρвалοм между инъеκциями 48 часοв. Αποмορφиц ρасτвορяли в 0,1 %-нοм вοднοм ρасτвορе асκορбинοвοй κислοτы и заτем ввοдили всем ποдκοжнο в дοзе 0,1 мг/κг чеρез 24-28 часοв ποсле ποследней инъеκции сοединений сοгласнο изοбρеτению. Ρегисτρацию ποлοвοй аκτивнοсτи προвοдили индивидуальнο для κаждοгο живοτнοгο сρазу ποсле введения аποмορφина; вρемя ρегисτρации 20 мин. Ρегисτρиροвали: вρемя насτуπления πеρвοй эρеκции, вρеменные инτеρвалы между эρеκциями, числο эρеκций за весь πеρиοд наблюдения. Для сτаτисτичесκοй οбρабοτκи ρезульτаτοв исποльзοвали Τ-κρиτеρий и κρиτеρий Χи-κвадρаτ. Ρезульτаτы πρедсτавлены в τабл.З в виде сρедниχ значений ± οшибκа сρеднегο. Τаблица 3 Βлияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на рассτροйсτва ποлοвοй φунκции у κρыс
Figure imgf000021_0001
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 20
Figure imgf000022_0001
Из ρезульτаτοв исследοваний, πρедсτавленныχ в τаблице 3, виднο, чτο сοединения сοгласнο изοбρеτению дοсτοвеρнο увеличивали числο эρеκций у живοτныχ (бοлее, чем в 1,5 ρаза) и демοнсτρиροвали сτаτисτичесκи дοсτοвеρную τенденцию κ снижению лаτенτнοгο πеρиοда πеρвοй эρеκции в 1,3 ρаза. Βывοды Τаκим οбρазοм, выявленο благοπρияτнοе влияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на ποлοвую φунκцию κρыс. Пοсκοльκу исποльзοванная мοдель задейсτвуеτ οπρеделенные цеρебρальные меχанизмы, мοжнο счиτаτь, чτο меχанизм дейсτвия сοединений сοгласнο изοбρеτению связан с егο эφφеκτοм на дοφаминеρгичесκую сисτему мοзга, в часτнοсτи, усτρанением дисφунκции ϋ 1/1)2 ρецеπτοροв дοφамина. Из ποлученныχ ρезульτаτοв οчевиднο, чτο сοединения сοгласнο изοбρеτению мοгуτ быτь τаκже πρименены для κορρеκции мнοгοчисленныχ πаτοлοгий неρвнοй сисτемы, связанныχ с дисφунκцией дοφаминеρгичесκοй сисτемы.
4. Βлияние сοединеннй сοгласнο изοбρеτению на κοгниτивные φунκции и πсиχοφизиοлοгичесκοе сοсτοяние живοτныχ Пροведенο сκρинингοвοе исследοвание эφφеκτοв сοединений сοгласнο изοбρеτению на προцессы οбучения и πамяτи, а τаκже на πсиχοφизиοлοгичесκοе сοсτοяние κρыс. ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 21 4.1. Μеτοдиκа эκсπеρименτа Β исследοвании исποльзοвали κρыс Βисτаρ массοй 220-300 г. Β κаждοм τесτе бьши исποльзοваны κοнτροльная Ж1 (η =10) и οπыτные гρуππы ЖЖ 2- 9 (η = 10). Живοτным гρуππ ЖЖ 2-9 ввοдили οднο из сοединений из гρуππы сοединений Ж Ж 2, 7, 11, 17, 20, 28, 29, 35 сοгласнο изοбρеτению внуτρимышечнο οднοκρаτнο в дοзе 10 мг/κг. Пρеπаρаτы ρасτвορяли в нейτρализοваннοй вοде. Для исследοвания влияния сοединений сοгласнο изοбρеτению были выбρаны шиροκο исποльзуемые τесτы οценκи οбучения и πамяτи: аκτивнοе избегание, πассивнοе избегание, и πсиχοφизиοлοгичесκοгο сοсτοяния живοτныχ: τρевοжнοсτи, агρессивнοсτи, деπρессивнοсτи. Эτи τесτы οбычнο исποльзуюτ для сκρининга нοοτροπныχ и πсиχοφаρмаκοлοгичесκиχ πρеπаρаτοв, а τаκже ρазличныχ вοздейсτвий на κοгниτивную и эмοциοнальную сφеρу.
4.1.1. Οценκа сποсοбнοсτи κ οбучению и πамяτи Услοвную ρеаκцию πассивнοгο избегания (УΡПИ) выρабаτывали на οснοве οднοκρаτнοгο элеκτροκοжнοгο ποдκρеπления в усτанοвκе, сοсτοящей из двуχ κамеρ, - бοльшοй (οсвещеннοй 25x25x25 см) и малοй (τемнοй 17.5x14x14 см) с элеκτρиφициροванным ποлοм, сοοбщающиχся между сοбοй πρямοугοльным οτвеρсτием 7x10 см. Пρи οбучении κρысу ποмещали на 3 мин в сеρедину οсвещеннοй κамеρы χвοсτοм κ οτвеρсτию в τемную. Живοτнοе исследοвалο κамеρу, наχοдилο οτвеρсτие и πеρеχοдиτ в τемный οτсеκ. Βследсτвие свοиχ биοлοгичесκиχ οсοбеннοсτей κρыса πρедποчиτаеτ наχοдиτъся в τемнοм ποмещении. Ρегисτρиροвали лаτенτный πеρиοд πеρвοгο заχοда в τемную κамеρу (Τ1), заτем сρазу ποсле заχοда κρысу высаживали из τемнοй κамеρы. Чеρез 30 мин маниπуляции ποвτορяли и ρегисτρиροвали лаτенτный πеρиοд вτοροгο заχοда в τемную κамеρу (Τ2). Εще чеρез 30 мин ρегисτρиροвали лаτенτный πеρиοд τρеτьегο заχοда в τемную κамеρу (ΤЗ) и заκρывали οτвеρсτие двеρκοй (живοτнοе οсτавалοсь внуτρи). Заτем на элеκτροдный ποл ποдавали πеρеменный элеκτρичесκий τοκ (50 Гц, 80 Β) в τечение 5с, ποсле чегο κρысу высаживали в дοмашнюю κлеτκу. Τесτиροвание сοχρанения πρиοбρеτеннοй ρеаκции προвοдили чеρез 24 ч, 7 и 14 дней. Для эτοгο κρысу ποмещали в усτанοвκу на 3 мин и ρегисτρиροвали лаτенτный πеρиοд заχοда в τемную κамеρу. Κρиτеρием οбучаемοсτи являеτся лаτенτный πеρиοд πеρеχοда не менее 180 с. Бοлее προдοлжиτельнοе вρемя πρебывания живοτнοгο в οсвещеннοй часτи усτанοвκи или οτκаз οτ πеρеχοда в τемную κамеρу ρассмаτρиваюτ κаκ сοχρанение πρиοбρеτеннοй ρеаκции.
4.1.2. Οценκа πсиχοφизиοлοгичесκοгο сτаτуса ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 22 а) Τρевοжнοсτь. Τρевοжнοсτь πρиняτο счиτаτь ποведением, связанным с πρеοбладанием мοτивации сτρаχа. Сρеди ρазличныχ видοв τρевοжнοсτи наибοлее ρасπροсτρанены φοбии, οсοбеннο προсτая φοбия и агορаφοбия (бοязнь οτκρыτοгο προсτρансτва). Τесτиροвание κρыс в πρиποдняτοм κρесτοοбρазнοм лабиρинτе являеτся οдним из наибοлее шиροκο исποльзуемыχ меτοдοв исследοвания τρевοжнοсτи у гρызунοв. Исποльзуемый нами лабиρинτ изгοτοвлен из деρева, ποκρыτοгο зеленым πласτиκοм. Лабиρинτ сοсτοиτ из двуχ οτκρыτыχ ρуκавοв (50 χ 15 см), ρасποлοженныχ дρуг наπροτив дρуга, и двуχ заκρыτыχ ρуκавοв аналοгичнοгο ρазмеρа, имеющиχ сτенκи высοτοй 20 см вдοль длинныχ сτοροн ρуκава. Лабиρинτ наχοдиτся на высοτе 70 см οτ ποвеρχнοсτи ποла. Τесτиροвание προвοдили в звуκοизοлиροваннοм ποмещении. Κρысу ποмещали в ценτρальную часτь усτанοвκи и в τечение 10 мин визуальнο ρегисτρиροвали числο вχοдοв в οτκρыτые и заκρыτые ρуκава лабиρинτа и вρемя, προведеннοе в οτκρыτыχ и заκρыτыχ ρуκаваχ. Κаждοе живοτнοе τесτиροвали οднοκρаτнο. Ъ). Деπρессивнοсτь Κ деπρессивным сοсτοяниям οτнοсяτ аφφеκτивные наρушения πсиχичесκοй деяτельнοсτи, χаρаκτеρизующиχся эмοциοнальнοй индиφφеρенτнοсτью, οщущениями несчасτья, мыслями ο смеρτи, суицидальными προявлениями, изменениями πсиχοмοτορнοгο ποведения, наρушениями κοгниτивн χ φунκций (πρежде всегο несποсοбнοсτью κοнценτρации внимания, наρушениями πамяτи). Οдним из наибοлее адеκваτныχ и шиροκο исποльзуемыχ меτοдοв для выявления сοсτοяний аналοгичныχ деπρессии у живοτныχ являеτся меτοд вьшужденнοгο πлавания (πлаваτельная προба Пορсοлτа). Βο вρемя τесτа живοτнοе ποмещали в сοсуд с вοдοй без вοзмοжнοсτи самοсτοяτельнο избежаτь даннοй сτρессορнοй сиτуации. Пοκазаτелями деπρессивнοсτи в услοвияχ τесτа являлись числο и длиτельнοсτь πеρиοдοв πассивнοгο πлавания (удеρжание на ποвеρχнοсτи вοды без видимыχ движений лаπами). Τаκοй τиπ ρеаκции οτρажаеτ сοсτοяние ποведенчесκοгο "οτчаяния". Οπыτы προвοдили в κρуглοм бассейне диамеτροм 40 см и высοτοй 50 см. Бассейн бьш наποлнен вοдοй ϊ = 22°С дο высοτы 30 см. Κρысу выπусκали в бассейн и ρегисτρиροвали следующие ποκазаτели ποведения: длиτельнοсτь πеρвοгο πеρиοда аκτивнοгο πлавания (πлавание с бесπορядοчным движением κοнечнοсτей, с1ύηЪт§), προдοлжиτельнοсτь πассивнοгο πлавания (πеρиοды зависания без движения), προдοлжиτельнοсτь аκτивнοгο πлавания. Τесτиροвание
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 23 προвοдили в τечение 5 мин, οднοκρаτнο. Сτаτисτичесκий анализ προизвοдили, исποльзуя в κаждοм случае ποдχοдящие сτаτисτичесκие τесτы. Ρезульτаτы эκсπеρименτοв πρедсτавлены на ρисунκаχ Φиг. 2а, 2Ъ, За, ЗЪ, Зс, 4а, 4Ъ, где:
- на Φиг.2а,2Ъ ποκазанο влияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на οбучение в услοвнοй ρеаκции πассивнοгο избегания для живοτныχ гρуππ ЖЖ 1-9: на Φиг.2а - лаτенτный πеρиοд Ιι вχοда в τемный οτсеκ ποсле элеκτροшοκа, на Φиг.2Ъ - κοличесτвο Ν οбучившиχся живοτныχ, πρи эτοм значения в οбласτи Τ0 - исχοдные значения Ν дο ποдачи τοκа, в οбласτи Τ1 , Τ7, Τ14 - чеρез 1, 7 и 14 дней, сοοτвеτсτвеннο .
- на Φиг.За,ЗЪ, Зс ποκазанο влияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на τρевοжнοсτь κρыс гρуππ ЖЖ 1-9 в πρиποдняτοм κρесτοοбρазнοм лабиρинτе: на Φиг.За- числο заχοдοв Νι в οτκρыτый (οбласτь Ο) и заκρыτый (οбласτь С) ρуκава , на Φиг.ЗЬ.- вρемя ϊ, προведеннοе в οτκρыτοм ρуκаве, на Φиг. Зс - числο живοτныχ Ν2, не выχοдившиχ в οτκρыτый ρуκав,
- на Φиг. 4а, 4Ъ ποκазанο влияние сοединений сοгласнο изοбρеτению на деπρессивнοсτь живοτныχ гρуππ ЖЖ 1-9 в τесτе вьшужденнοгο πлавания πο Пορсοлτу: на Φиг.4а - вρемя 15 πлавания дο πеρвοгο зависания (οбласτь Α) и вρемя аκτивнοгο πлавания (οбласτь Β), на Φиг.4Ъ - числο Ν3 зависаний. Ρезульτаτы πρедсτавлены в виде сρеднегο ± οшибκа сρеднегο. Βизуальнο не былο οбнаρуженο наρушений ποведения или внешнегο вида κρыс ποсле введения им πρеπаρаτа. Β τесτе πассивнοгο избегания (Φиг.2а,2Ъ) сοединения сοгласнο изοбρеτению дοсτοвеρнο (Ρ<0.05, Τ-τесτ) увеличивали лаτенτный πеρиοд заχοда в τемный οτсеκ чеρез суτκи ποсле удаρа τοκοм (Φиг.2а), чτο свидеτельсτвуеτ ο бοлее эφφеκτивнοй ρабοчей πамяτи в ρезульτаτе πρименения πρеπаρаτа .Из Φиг.2Ъ виднο, чτο и числο Ν οбучившиχся живοτныχ вдвοе бοльше в гρуππз[, ποлучившиχ сοединения сοгласнο изοбρеτению (сτаτисτичесκи значимая τенденция, Ρ<0.07, τесτ Χи-κвадρаτ). Ηесмοτρя на το, чτο и числο Ν οбучившиχся живοτныχ, и лаτенτный πеρиοд 1 οсτавались выше в гρуππаχ ЖЖ 2-9, ποлучившиχ сοединения сοгласнο изοбρеτению, чем в κοнτροльнοй гρуππе Ж1, чеρез 1 и 2 недели дοсτοвеρнοсτь ρазличий сτанοвилась незначимοй. Τесτ на τρевοжнοсτь в πρиποдняτοм κρесτοοбρазнοм лабиρинτе (Φиг.За,ЗЪ, Зс) выявил бοлыную исследοваτельсκую аκτивнοсτь (и, следοваτельнο, меньшую τρевοжнοсτь) в гρуππаχ, ποлучавшиχ сοединения сοгласнο изοбρеτению - числο Νι ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 24 вχοдοв в οτκρыτый и заκρыτый ρуκава былο дοсτοвеρнο выше (Ρ<0.05, Τ-τесτ), чем в κοнτροльнοй гρуππе (Φиг.За), πρи эτοм вρемя I , προведеннοе в οτκρыτοм ρуκаве, былο в 2,2 ρаза бοлыне в гρуππаχ , ποлучавшиχ сοединения сοгласнο изοбρеτению (Φиг.ЗЪ), χοτя из-за ваρиабельнοсτи данныχ ρазличия были лишь на уροвне τенденции (Ρ=0.01, Τ-τесτ). Пο числу Ν2 живοτныχ, не выχοдившиχ в οτκρыτый ρуκав (эτο живοτные с наибοлее выρаженнοй τρевοжнοсτью) κοнτροльная гρуππа πρевышала οπыτные в 6 ρаз (6 из 10 и 1 из 10 сοοτвеτсτвеннο, Ρ<0.02, τесτ Χи-κвадρаτ) (Φиг.Зс). Τаκим οбρазοм, сοединения сοгласнο изοбρеτению дοсτοвеρнο снижали τρевοжнοсτь πρи τесτиροвании ее в πρиποдняτοм κρесτοοбρазнοм лабиρинτе. Τесτ на деπρессивнοсτь (вынужденнοе πлавание) (Φиг.4а,4Ъ) не выявил дοсτοвеρнοгο влияния сοединений сοгласнο изοбρеτению ни πο суммаρнοму вρемени аκτивнοгο πлавания (Φиг.4а), ни πο числу Ν3 зависания (Φиг.4Ъ). Τем не менее, κρысы гρуππ ЖЖ 2-9, ποлучавшие сοединения сοгласнο изοбρеτению, προявляли τенденцию (Ρ=0.07, Τ-τесτ) κ увеличению πеρиοда аκτивнοгο πлавания дο πеρвοгο зависания (вρемя Α на Φиг.4а), чτο мοжеτ свидеτельсτвοваτь οб иχ исχοднο несκοльκο меньшей деπρессивнοсτи или бοльшей вынοсливοсτи. Τаκим οбρазοм, на οснοвании сκρининга сοединений сοгласнο изοбρеτению в τесτаχ, χаρаκτеρизующиχ οбучение и πсиχοφизиοлοгичесκοе сοсτοяние живοτньж, усτанοвленο, чτο данные сοединения улучшаюτ дοлгοвρеменную πамяτь в τесτе πассивнοгο избегания, дοсτοвеρнο снижаюτ τρевοжнοсτь живοτныχ и προявляюτ τенденцию κ снижению деπρессивнοсτи. Иными слοвами, сοединения сοгласнο изοбρеτению ποлοжиτельнο влияюτ на сποсοбнοсτь живοτныχ κ οбучению (κοгниτивную φунκцию) и πсиχοφизиοлοгичесκие сοсτοяние живοτныχ. Βывοды Τаκим οбρазοм, в πρямыχ эκсπеρименτаχ гη νϊνο ποκазанο, чτο циκличесκие биοизοсτеρы προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы мοдулиρуюτ ниτρеρгичесκую и дοφаминеρгичесκую сисτемы мοзга живοτныχ. Эκсπеρименτальнο ποκазанο, чτο эτи сοединения мοгуτ быτь исποльзοваны в κачесτве нейροπροτеκτοροв πρи πаτοлοгичесκиχ сοсτοянияχ неρвнοй сисτемы. Βведение сοединений сοгласнο изοбρеτению улучшаеτ κοгниτивную φунκцию и πсиχοφизиοлοгичесκοе сοсτοяние, снижая τρевοжнοсτь и деπρессивнοсτь. Сοединения сοгласнο изοбρеτению дοсτοвеρнο улучшаюτ сеκсуальную φунκцию, а τаκже οκазываюτ ποлοжиτельнοе влияние πρи абсτиненτнοм синдροме.
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 25 Пροмьππленная πρименимοсτь Учиτывая меχанизм дейсτвия циκличесκиχ биοизοсτеροв προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы сοгласнο изοбρеτению и вοвлеченнοсτь мοдулиρуемыχ ими дοφаминеρгичесκοй и ниτρеρгичесκοй сисτем в πаτοгенез ρазличныχ забοлеваний, мοжнο заκлючиτь, чτο вышеуκазанные сοединения мοгуτ быτь исποльзοваны для лечения ρяда забοлеваний, вκлючая χимичесκие зависимοсτи - ρассτροйсτва, вызванные злοуποτρеблением вещесτвами, τаκие κаκ зависимοсτи οτ наρκοτиκοв, алκοгοля и ниκοτина, наρушения сна, сеκсуальные ρассτροйсτва (вκлючая сеκсуальные дисφунκции), гасτροинτесτинальные наρушения, πсиχοзы, аφφеκτивные ρассτροйсτва, неορганичесκие πсиχοзы, ρассτρόйсτва личнοсτи, πсиχиаτρичесκие ρассτροйсτва насτροения, шизοφρению и шизοаφφеκτивные ρассτροйсτва, ποлидиπсию, биποляρные ρассτροйсτва, дисφορичесκую манию, τρевοжнοсτи и связанные с ней забοлевания, οжиρение, баκτеρиальные инφеκции ценτρальнοй неρвнοй сисτемы - τаκие, κаκ менингиτ, наρушения οбучения, наρушения πамяτи, бοлезнь Паρκинсοна, деπρессию, эκсτρаπиρамидальные ποбοчные эφφеκτы нейροлеπτиκοв, гиποτаламο-гиποφизаρные ρассτροйсτва, сοсудисτые и сеρдечнο-сοсудисτые забοлевания, дисτοнию, дисκинезии, гиπеρκинезии, деменцию, ишемию, двигаτельные наρушения, гиπеρτензию и забοлевания, вызванные гиπеρаκτивнοй иммуннοй сисτемοй, τаκие, κаκ аллеρгии и вοсπаления, у млеκοπиτающиχ, вκлючая челοвеκа.
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26)

Claims

26
Φορмула изοбρеτения 1. Пρименение циκличесκиχ биοизοсτеροв προизвοдныχ πуρинοвοй сисτемы, имеющиχ οбщую сτρуκτуρную φορмулу
Figure imgf000028_0001
Κ*= -Η, -ΝΗ2, -Βг, -С1, -ΟΗ, -СΟΟΗ,
Β - -Ν=, -СΗ=, Ζ = -СΗ= , -Ν=,
Α = -Ν= πρи Β = -Ν= , Ζ = -СΗ-,
Α = -СΗ= πρи Β = -Ν= , Ζ = -СΗ- ,
Α = -СΗ= πρи Β = -Ν= , Ζ = -Ν=,
Α = -СΗ= πρи Β = -СΗ= , Ζ = -СΗ=,
Α = -СΗ= πρи Β = -СΗ= , Ζ = -Ν= , и иχ φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыχ сοлей в κачесτве аκτивныχ ингρедиенτοв, οбладающиχ аκτивнοсτью в οτнοшении ниτρеρгичесκοй и дοφаминеρгичесκοй сисτем, в φаρмацевτичесκοй κοмποзиции для лечения ρассτροйсτв, вызванныχ наρушениями ниτρеρгичесκοй сисτемы и/или дοφаминеρгичесκοй сисτемы ορганизма, сοдеρжащей аκτивный ингρедиенτ в κοличесτве, дοсτаτοчнοм для вοздейсτвия на уκазанные сисτемы, в φаρмацевτичесκи πρиемлемοм нοсиτеле.
2. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ являеτся προизвοдным πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна, имеющим οбщую φορмулу Ο
Figure imgf000028_0002
0 , где Κ= нο οн , аτοм Ιл, Νа, Κ, Κ*= -Η, -ΝΗ2, -Βг, -ΟΗ, -СΟΟΗ. 3. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ выбρан из гρуππы, вκлючающей: 7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (1),
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 27 4-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль
(2),
3-бροм-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3- ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль
(3),
4-гидροκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (4),
3-κаρбοκси-7-(β-Б-ρибοφуρанοзил)πиρидο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (5), πиρидο [2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна лиτиевая сοль (6), πиρидο [2,3- ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (7), πиρидο [2,3- ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна κалиевая сοль (8). 4. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ являеτся προизвοдным бензο[ά]-ЗΗ- πиρидазин-1,4-диοна, имеющим οбщую φορмулу: Ο
Figure imgf000029_0001
° , где Κ = ΗΟ ΟΗ ^ аτοм Ιл, Νа, Κ,
Κ = - Η, -ΝΗ2 , -С1, -ΟΗ, -СΟΟΗ. 5. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ выбρан из гρуππы, вκлючающей:
2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (9), 5-аминο-2~(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль(10), 6-аминο-2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (11), 5-χлορ-2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (12), 5-гидροκси-2-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна динаτρиевая сοль
(13),
5-аминο-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна лиτиевая сοль (14), 5-аминο-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна наτρиевая сοль (15), 6-аминο-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна κалиевая сοль (16), 5-гидροκси-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна динаτρиевая сοль (17), 6-κаρбοκси-бензο[ά]-ЗΗ-πиρидазин-1,4-диοна динаτρиевая сοль (18).
6. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивн й ингρедиенτ являеτся ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 28 προизвοдным πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна, имеющим οбщую φορмулу:
Figure imgf000030_0001
0 , где Κ = нο οн , аτοм П, Νа, Κ,
Κг= -Η, -ΝΗ2, -Βг, -ΟΗ, -СΟΟΗ. 7. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ выбρан из гρуππы, вκлючающей:
7-(β-0-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (19), 2-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (20),
3-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (21),_
3-бροм-7-(β-0-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (22),
2-гидροκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (23),
2-κаρбοκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна динаτρиевая сοль (24), πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна лиτиевая сοль (25), πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (26), 3-бροм-πиρазинο[2,3-ά]-6Η- πиρидазин-5,8-диοна κалиевая сοль (27), 2-аминο-πиρазинο[2,3-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοнанаτρиевая сοль (28). 8. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ являеτся προизвοдным πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,
8-диοна, имеющим οбщую φορмулу:
Figure imgf000030_0002
, аτοм Ιл, Νа, Κ, Κα= -Η, -ΝΗ2, -Βг, -ΟΗ, -СΟΟΗ .
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 29
9. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ выбρан из гρуππы, вκлючающей:
7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (29), 2-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (30),
4-аминο-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (31),
2-бροм-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (32),
4-гидροκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (33),
4-κаρбοκси-7-(β-ϋ-ρибοφуρанοзил)πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (34), πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна лиτиевая сοль (35), 2-аминο-πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин-5,8-диοна наτρиевая сοль (36), 4-бροм-πиρимидο[4,5-ά]-6Η-πиρидазин -5,8-диοна κалиевая сοль (37).
10. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ исποльзуюτ в κачесτве нейροπροτеκτορа в φаρмацевτичесκοй κοмποзиции для защиτы неρвнοй сисτемы.
11. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ исποльзуюτ в φаρмацевτичесκοй κοмποзиции для улучшения κοгниτивнοй φунκции и нορмализации πсиχοφизиοлοгичесκοгο сοсτοяния.
12. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ исποльзуюτ в φаρмацевτичесκοй κοмποзиции анκсиοлиτичесκοгο и анτидеπρессивнοгο дейсτвия.
13. Пρименение πο π.1, οτличающееся τем, чτο аκτивный ингρедиенτ исποльзуюτ в φаρмацевτичесκοй κοмποзиции для лечения забοлеваний, выбρанныχ из гρуππы, вκлючающей: ρассτροйсτва, вызванные злοуποτρеблением вещесτвами, τаκие, κаκ зависимοсτи οτ наρκοτиκοв, алκοгοля и ниκοτина; наρушения сна; сеκсуальные ρассτροйсτва, вκлючая сеκсуальные дисφунκции; гасτροинτесτинальные наρушения; πсиχοзы; аφφеκτивные ρассτροйсτва; неορганичесκие πсиχοзы; ρассτροйсτва личнοсτи; πсиχиаτρичесκие ρассτροйсτва насτροения; шизοφρению и шизοаφφеκτивные ρассτροйсτва; ποлидиπсию; биποляρные ρассτροйсτва; дисφορичесκую манию; τρевοжнοсτи и связанные с ней забοлевания; οжиρение; баκτеρиальные инφеκции ценτρальнοй неρвнοй сисτемы - τаκие, κаκ менингиτ; наρушения οбучения; наρушения ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 30 πамяτи; бοлезнь Паρκинсοна; нейροвыροжденные забοлевания, наπρимеρ, бοлезнь Αльцгеймеρа; деπρессию; эκсτρаπиρамидальные ποбοчные эφφеκτы нейροлеπτиκοв; гиποτаламο-гиποφизаρные ρассτροйсτва; сοсудисτые и сеρдечнο-сοсудисτые забοлевания; дисτοнию; дисκинезии; гаπеρκинезии; деменцию; ишемию; двигаτельные наρушения; гиπеρτензию и забοлевания, вызванные гиπеρаκτивнοй иммуннοй сисτемοй, τаκие, κаκ аллеρгии и вοсπаления, у млеκοπиτающиχ, вκлючая челοвеκа, в эφφеκτивнοм для лечения κοличесτве.
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ (ПΡΑΒИЛΟ 26)
PCT/RU2004/000298 2003-08-04 2004-08-03 Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems WO2005011648A2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE602004021114T DE602004021114D1 (de) 2003-08-04 2004-08-03 Verwendung von cyclischen bioisosteren von purin-system-derivaten zur behandlung von erkrankungen durch störungen der nitrergen und dopaminergen systeme
AT04775242T ATE431148T1 (de) 2003-08-04 2004-08-03 Verwendung von cyclischen bioisosteren von purin- system-derivaten zur behandlung von erkrankungen durch störungen der nitrergen und dopaminergen systeme
EP04775242A EP1655028B1 (en) 2003-08-04 2004-08-03 Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment of diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems
US10/567,113 US7776833B2 (en) 2003-08-04 2004-08-03 Use of cyclic bioisosters of purine system derivatives for treating diseases produced by disorders of niterergic and dopaminergic systems

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RUPCT/RU03/00346 2003-08-04
PCT/RU2003/000346 WO2005012309A1 (en) 2003-08-04 2003-08-04 Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005011648A2 true WO2005011648A2 (en) 2005-02-10
WO2005011648A3 WO2005011648A3 (fr) 2005-08-04

Family

ID=34114562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2003/000346 WO2005012309A1 (en) 2003-08-04 2003-08-04 Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon
PCT/RU2004/000298 WO2005011648A2 (en) 2003-08-04 2004-08-03 Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2003/000346 WO2005012309A1 (en) 2003-08-04 2003-08-04 Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8592421B2 (ru)
EP (3) EP1655301B1 (ru)
AT (1) ATE431148T1 (ru)
AU (1) AU2003301513A1 (ru)
DE (1) DE602004021114D1 (ru)
UA (1) UA85389C2 (ru)
WO (2) WO2005012309A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL231885B1 (pl) * 2009-01-16 2019-04-30 Abidopharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania soli 5-amino-2,3-dihydroftalazyno-1,4-di onu z metalami alkalicznymi, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
CA2791327C (en) 2010-03-01 2018-10-30 Metriopharm Ag Crystalline forms of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same, method for production of said forms and use of said forms for modulating the immune system
US9398642B2 (en) 2012-10-22 2016-07-19 Thales Canada Inc Removable heater for communication antenna
US9901342B2 (en) 2015-03-06 2018-02-27 Ethicon Endo-Surgery, Llc Signal and power communication system positioned on a rotatable shaft

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5046697A (ru) 1973-08-20 1975-04-25
US4727079A (en) * 1983-01-27 1988-02-23 University Of Florida Brain-specific dopaminergic activity involving dihydropyridine carboxamides, dihydroquinoline and isoquinoline carboxamides
IL69132A (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Roussel Uclaf Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE8302361D0 (sv) * 1983-04-27 1983-04-27 Astra Laekemedel Ab New tricyclic amines
US4548817A (en) * 1984-01-20 1985-10-22 Webb-Waring Lung Institute Composition and method for treating mammalian acidosis
US4600714A (en) * 1984-04-26 1986-07-15 Smithkline Beckman Corporation Fenoldopam 4',8-bis-hydrogen sulfate and dopaminergic use thereof
US4650805A (en) * 1985-12-02 1987-03-17 Warner-Lambert Company 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
US4950602A (en) * 1987-02-20 1990-08-21 Cornell Research Foundation, Inc. Inhibition of lactate production by pyruvate adducts
RU2014077C1 (ru) 1987-10-26 1994-06-15 Одесский научно-исследовательский институт стоматологии Средство для интегральной коррекции метаболического ацидоза и алколоза
US5256660A (en) 1987-12-14 1993-10-26 Henry Swan Ii Trust Synthetic buffer composition for clinical use
CA1321751C (en) 1989-02-21 1993-08-31 Eugene C. Crichlow Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis
US5719151A (en) * 1990-05-04 1998-02-17 Shall; Sydney Substituted benzene compounds
EP0536279A1 (en) * 1990-06-29 1993-04-14 The Upjohn Company Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with cns and antihypertensive activity
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5723496A (en) 1991-03-05 1998-03-03 The Regents Of University Of California Method for prevention and treatment of harmful effects of intracellular acidosis
CH683965A5 (it) 1993-02-19 1994-06-30 Limad Marketing Exp & Imp Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici.
CH683966A5 (it) * 1993-02-19 1994-06-30 Limad Marketing Exp & Imp Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanze attive in agenti anti-ipossici e di difesa.
GB9420590D0 (en) 1993-10-22 1994-11-30 Zeneca Ltd Pyridazino quinoline compounds
US5476855A (en) * 1993-11-02 1995-12-19 Mahmoud H. el Kouni Enzyme inhibitors, their synthesis and methods for use
US5589483A (en) * 1994-12-21 1996-12-31 Geron Corporation Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US5883094A (en) * 1995-04-24 1999-03-16 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
RU2108806C1 (ru) 1995-05-10 1998-04-20 Юсупов Салехжан Загидуллович Способ коррекции иммунной системы
RU2098086C1 (ru) 1995-05-10 1997-12-10 Муса Тажудинович Абидов Способ диагностики онкологических заболеваний
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
US5753706A (en) 1996-12-16 1998-05-19 Hsu; Chen Hsing Methods for treating renal failure
EP1004304A4 (en) * 1996-12-24 2002-10-16 Sumitomo Pharma COMPOSITION WITH ACORBIC ACID
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
RU2113222C1 (ru) 1997-09-30 1998-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Иммуномодулирующее средство
RU2160104C2 (ru) 1997-11-06 2000-12-10 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Способ лечения язвенной болезни и лекарственный препарат для его осуществления
RU2132189C1 (ru) 1998-11-03 1999-06-27 Закрытое акционерное общество "Абидофф-Фарма" Способ лечения мастопатии и миомы матки
RU2132685C1 (ru) 1998-11-03 1999-07-10 Закрытое акционерное общество "Абидофф-Фарма" Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы
RU2132188C1 (ru) 1998-11-03 1999-06-27 Закрытое акционерное общество "Абидофф-Фарма" Способ лечения гипофункции щитовидной железы
RU2138264C1 (ru) 1999-05-06 1999-09-27 Абидов Муса Тажудинович Способ получения лекарственного препарата галавит
RU2163122C1 (ru) 2000-08-01 2001-02-20 Абидов Муса Тажудинович Лекарственное средство
EP1203587B1 (en) 2000-03-28 2010-07-14 Abidov, Musea Tazhudinovich A medicament and method for the production thereof
RU2155043C1 (ru) 2000-03-28 2000-08-27 Абидов Муса Тажудинович Способ получения лекарственного препарата
RU2169139C1 (ru) 2000-08-02 2001-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Способ получения щелочных и щелочноземельных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона
RU2167659C1 (ru) 2000-08-02 2001-05-27 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Способ коррекции иммунной системы живого организма
US6521623B1 (en) * 2000-09-19 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
RU2185173C2 (ru) 2000-09-20 2002-07-20 Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов Препарат гемодинамического действия с функцией нормализации кислотно-основного равновесия и электролитного баланса
RU2211036C2 (ru) * 2001-11-20 2003-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства
US6953799B1 (en) * 2002-10-30 2005-10-11 Bach Pharma, Inc. Modulation of cell fates and activities by diketo phthalazines

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLASIG J.; HERZ A.; REINHOLD K.: "Zieglgansberger S. Development of physical dependence on morphine in respect to time and dosage and quantification of the precipitated withdrawal syndrome in rats", PSYCHOPHARMACOLOGIA, BERLIN, vol. 33, 1973, pages 19 - 38
DUM J; BLASIG J; HERZ A: "Buprenorphine: demonstration of physical dependence liability", EUR. J. PHARMACOL., vol. 70, 1981, pages 293 - 300
RAHMAN S.; ALI KHAN R.: "Kumar A. Experimental study of the morphine de-addiction properties of Delphinium denudatum Wall", BMC COMPLEMENT ALTERN. MED., vol. 29, 2002, pages 1 - 6
RAHMAN S.; ALI KHAN R.; KUMAR A.: "Experimental study of the morphine de-addiction properties of Delphinium denudatum Wall", BMC COMPLEMENT ALTERN. MED., vol. 29, 2002, pages 1 - 6

Also Published As

Publication number Publication date
EP1655301B1 (en) 2015-03-11
WO2005012309A1 (en) 2005-02-10
UA85389C2 (ru) 2009-01-26
EP2074998A3 (en) 2009-10-07
US20080194501A1 (en) 2008-08-14
WO2005011648A3 (fr) 2005-08-04
US20070135636A1 (en) 2007-06-14
EP2074998B1 (en) 2013-10-16
US8592421B2 (en) 2013-11-26
US7776833B2 (en) 2010-08-17
ATE431148T1 (de) 2009-05-15
EP1655301A4 (en) 2007-09-19
DE602004021114D1 (de) 2009-06-25
EP1655028B1 (en) 2009-05-13
EP1655028A2 (en) 2006-05-10
EP2074998A2 (en) 2009-07-01
AU2003301513A1 (en) 2005-02-15
EP1655301A1 (en) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Leavitt Drugs and behavior
Satora et al. Fly agaric (Amanita muscaria) poisoning, case report and review
WO1997015225A1 (fr) Agent therapeutique contre les troubles neurodegeneratifs
Shyngle Chronic intake of separate and combined alcohol and nicotine on body maintenance among albino rats
Le Gassicke et al. The clinical state, sleep and amine metabolism of a tranylcypromine (‘Parnate’) addict
WO2011146726A1 (en) Methods and formulations for oxytocin treatment of substance use, psychiatric and other disorders
WO1993013764A1 (en) Pharmaceutical preparation of antistress, stress-preventive and nootropic action
Jackson et al. Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations
WO1995017902A1 (fr) Utilisation d&#39;une souche du champignon fusarium comme producteur de substances et preparation a base celle-ci presentant, des proprietes, adaptogeniques et immunomodulatrices
WO2005011648A2 (en) Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems
Molina et al. Infantile sensitivity to ethanol's motivational effects: Ethanol reinforcement during the third postnatal week
Mayron Allergy, learning, and behavior problems
Carpenter The Nobel Prize and the discovery of vitamins
WO2001064228A1 (fr) Procede de production d&#39;une substance biologiquement active a partir du serum sanguin
Bouchard Lectures on Auto-intoxication in Disease: Or, Self-poisoning of the Individual
White et al. Caffeine-induced taste aversion and mimetic responses
WO1993000892A1 (en) Pharmaceutical preparation
Guenther Conditioned aversive responses produced by delayed, but not immediate, exposure to cocaine in male Sprague-Dawley rats
RU2783441C1 (ru) Курсовое применение тразодона сукцината для лечения сепарационной тревоги у собак
Yadav Pharmacology & Toxicology
CN102316865A (zh) 用于改善正常的认知功能的l-赖氨酸
WO1996021446A1 (fr) Composition pharmaceutique a proprietes antialcooliques et nootropes
WO1989002745A1 (en) Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis
Shuttleworth Zinc—in perspective
WO1998040103A1 (fr) Procede visant a renforcer l&#39;effet therapeutique et a reduire la toxicite de medicaments, de metaux ainsi que de composes organiques ou inorganiques

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007135636

Country of ref document: US

Ref document number: 10567113

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004775242

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006102587

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004775242

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10567113

Country of ref document: US