WO2005007139A2 - Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte peptid- oder protein-wirkstoffe, sowie ein verfahren zur herstellung der arzneiform - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to a multiparticulate dosage form containing mucoadhesively formulated peptide and / or protein active substances, and to a method for producing the dosage form.
  • WO 02/03955 describes bioadhesive, microsphaerically formulated drug forms for sublingual drug administration.
  • the microspheres have a mean diameter of less than 50 microns and contain the active ingredient, the z. B. may be a peptide in non-crystalline form in a micromatrix embedded in a bioadhesive polymer.
  • the bioadhesive polymer may be, inter alia, a cellulose, a chitosan or an acrylic copolymer.
  • WO 02/64148 describes formulations containing a mucopolysaccharide and a process for their preparation.
  • a mucopolysaccharide z.
  • RPQT ⁇ Tim iM. ⁇ npip and then provided with a enterosoluble coating so that the active ingredient can be released in the middle or lower sections of the small intestine.
  • enterosoluble coatings z.
  • the formulations may include capsules, tablets and granules.
  • WO 02/43767 describes oral pharmaceutical compositions for physiologically active peptide drugs containing the active ingredient coupled to a cell membrane carrier, a pH lowering agent and / or a protease inhibitor and an acid stable transport vehicle containing the pharmaceutical composition on the way through the patient's stomach and prevents contact with the proteases present in the stomach.
  • the transport vehicle may be capsules coated with acid-resistant EUDRAGIT® L30 D-55 coatings.
  • WO 03/007913 describes oral multiparticulate dosage forms which contain the active substance in the form of a multiplicity of so-called "patches.”
  • a "patch” is a discus-like object made of biocompatible material with a diameter of 500 ⁇ m to 5 mm and a height of 100 to 1000 ⁇ m ,
  • the patch consists of two layers or sides, one for water or body fluids only slightly permeable side, z. B. from ethyl cellulose, and a second side containing the active ingredient, for.
  • a peptide or protein containing in mixture with mucoadhaesiven polymers eg. As chitosan, CMC, polyacrylic acid or pectin may be present.
  • the patches can be compressed into a tablet or even filled into a capsule, which is additionally equipped with a intestinal juice-soluble coating.
  • the active substance preparations can also be combined in addition with so-called enhancers, such as fatty acids, fatty alcohols, esters, surface-active substances and protease inhibitors.
  • enhancers such as fatty acids, fatty alcohols, esters, surface-active substances and protease inhibitors.
  • the capsule dissolves and releases the "patches.”
  • the liberated "patches” can adhere to the intestinal mucosa with their mucoadhesive side, where they delay the active ingredient and release it to the intestinal mucosa.
  • the second, only slightly permeable side of the "patches” should provide the drug with some protection against chemical or enzymatic inactivation from the side of the intestinal lumen and also prevent the drug from escaping to this side.
  • WO 03/007913 offers a considerable and recognizable solution for the provision of oral dosage forms, in particular for active ingredients based on peptides or proteins, which are released in the intestinal lumen and are to take effect there.
  • One disadvantage of this solution is, inter alia, the complicated structure and the production of the two-layered "patch" structures, but the provision of the pharmaceutical form as a capsule with a gastrointestinal intestinal juice-soluble coating appears unfavorable
  • the passage time of the capsule through the stomach can vary greatly In any case, delayed onset of action is expected and the capsule may dissolve rapidly or slowly after partial dissolution of the capsule, both principles, coating and capsule, are superimposed here unfavorably, so that is to be expected with a total uncontrolled release of the "patches”.
  • the capsule may remain intact or even largely mechanically destroyed in a state where it is at least partially accessible to intestinal juices become.
  • a sudden release of large amounts of "patches” or, on the other hand, an undesired delayed release, depending on the decay or mechanical stress of the initially coated capsule formation, would be desirable.
  • the dosage form should provide a high dosing safety and distribute well after rapid gastric passage in the intestinal lumen.
  • the protein or peptide active substance contained should be largely protected against physicans, chemical or proteolytic inactivation and be released at the defined site of action so that a high proportion of the active substance can be absorbed by the body.
  • the release site should be variable and reliably adjustable depending on the therapeutic target.
  • the invention relates to an oral multiparticulate dosage form, in particular in the form of a tablet, minitablet, capsules of filled pellets, sachets or dry juices containing pellets with an average size or average diameter in the range from 50 to 2500, preferably from 100 to 1000 ⁇ m, which are composed of a) an inner matrix layer containing an active ingredient which is a peptide or a protein including its derivatives or conjugates and embedded in a matrix of a mucoadhesive polymer.
  • the matrix may contain, as an option or as a rule, further pharmaceutically customary auxiliaries, b) an outer film-coated coating consisting essentially of an anionic polymer or copolymer which may optionally be formulated with pharmaceutically customary auxiliaries, in particular plasticizers,
  • the multiparticulate dosage form is formulated so that the contained pellets are released in the pH range of the stomach.
  • the outer coating is adjusted by the choice of anionic polymer or copolymer or its formulation with auxiliaries and its layer thickness, that in the pH ranges from 4.0 to 8.0, preferably from 5.5 to 7.8 , more preferably 5.8 to 7.5 in the intestine within 15 to 60, preferably from 20 to 40 min dissolves, so that the drug-containing, mucoadhaesive matrix layer is released, bind to the intestinal mucosa and release the drug there.
  • the inner matrix layer is the inner matrix layer
  • the inner matrix layer acts as an active agent. Furthermore, the inner matrix layer has the function to bind the active ingredient by means of the mucoadhesive polymer contained in the intestinal mucosa, so that it can get from there into the organism. The inner matrix layer also has the function of protecting the active ingredient against physical, chemical or enzymatic inactivation.
  • the matrix layer contains an active ingredient which may be a protein or peptide including derivatives thereof or conjugates having an average molecular weight M w of 300 to 1,000,000 (daltons).
  • Derivatives are chemical or biochemical modifications of the primary or Secondary structure to understand. Examples are naturally sourced or fully synthetic proteins or peptides that have non-natural amino acid residues.
  • Conjugates are covalent linkages of proteins or peptides with non-peptidic compounds, e.g. B. with ethylene glycol coupled proteins or peptides.
  • the peptide and protein drugs can be used as free acids or bases.
  • As counter ions for example physiologically bases or acids, compatible alkaline earth or alkali metals or amines and, for example, acetate, adipate, ascorbate, alginate, benzoate, benzoylsulfonate, bromide, carbonate, carboxymethylcellulose (free acid), citrate, chloride, dubutyl phosphate, dihydrogen citrate, dioctyl phosphate, Dihexadecyl phosphate, fumarate, gluconate, glucuronate, glutamate, bicarbonate, hydrogentartrate, hydrochloride, hydrogen citrate, iodide, lactate, alpha-liponate, malate, maleate malonate, pamoate, palmitate, phosphate, salicylate, stearate, succinate, sulphate, tartrate, tannates, Oleat
  • physiologically bases or acids compatible alkaline earth or al
  • the proportion of active ingredient in the mattric powder is at most 40, in particular 0.001 to 15 or 0.05 to 5,% by weight of the content of the polymer having a mucoadhesive effect.
  • the matrix layer may additionally be a C ⁇ to C 2 o, preferably CQ, CI O - or -C 2 - to C 20 - carboxylic or fatty acid and / or o- a C ⁇ - to C 2, C ⁇ -, C ⁇ preferably 0 -or- CIO to C 2 o-alcohol including their salts, ether, ester or amide derivatives and / or a lipid and / or a phospholipid and / or a lipid-soluble vitamin and / or a protease inhibitor and / or a penetration enhancer and / or an efflux pump inhibitor, e.g. Ketoconazole or polyethylene 660-12 hydroxy stearate (Solutol® HS15).
  • the active substance may be a protein or a peptide having an average molecular weight M w of less than 3,000 Da.
  • peptides are in particular Abarelix, angiotensin II, anidulafungin, antide, argipressin, azalin and azalin B, bombesin antagonist, bradykinin, buserelin, cetrorelix, Ciclosporin A, Desmopressin, Detirelix, Enkephaline (Leu, Met) Ganirelix, Gonadorelin, Goserelin, Growth Hormone Secretagogue, Micafungin, Nafarelin, Leuprolide, Leuprorelin, Octreotide, Orntide, Oxytocin, Ramorelix, Secretin, Somatotropin, Terlipressin, Tetracosactide, Teverelix , Triptorelin, thyroliberin, thyrotropin, vasopressin.
  • the matrix layer additionally contains a C ⁇ - to C 2 o-, preferably C ⁇ -, Cio or C 2 - to C 20 -, optionally to C 30 Carbon- Fatty acid and / or a C 6 - to C 20 -, preferably C 8 -, C 10 - or C 2 - to C 2 o-, optionally to C 30 alcohol including their salts, ether, ester or amide derivatives and / or a Lipid and / or a phospholipid and / or a lipidlösiicnes vitamin and / or an efflux pump inhibitor e ⁇ tnäit.
  • the addition has the advantage that thereby the solubility, stability and absorption of the active ingredient can be improved.
  • esters of fatty acids such as glycerol trimyristate, glycerol monostearate, glycerol tristearate, glycerol tri-palmitate, glyceryl-bidentate and fatty acid amides, aliphatic long-chain carboxylic acids such as palmitic acid, stearic acid, lauric acid, myristic acid, fatty alcohols such as stearyl alcohol, lauryl alcohol, cetyl alcohol, as well as waxes such as canola wax, beeswax and phospholipids such as egg lecithin , Soy lecithin, and vitamins like vitamin E.
  • esters of fatty acids such as glycerol trimyristate, glycerol monostearate, glycerol tristearate, glycerol tri-palmitate, glyceryl-bidentate and fatty acid amides
  • aliphatic long-chain carboxylic acids such as palmitic acid
  • the active ingredient may be a protein or peptide having an average molecular weight M w of from 3,000 to 10,000 Da.
  • proteins or peptides are, in particular, calcitonin, corticotropin, endorphins, epithelial growth factor, glucagon, insulin, novoline, parathyroid hormone, relaxin, pro-somatostatin, salmon secretin.
  • the matrix layer preferably contains a C ⁇ to C 20 -, preferably C ⁇ -, Cm- or -C 2 - to C 2 o-, optionally to C 3 o carboxylic or fatty acid and / or a C ⁇ - to C 2 o-, preferably C ⁇ -, Cio or C 2 - to C 20, optionally to C 30 alcohol including their salts, ether, ester or amide Derivatives and / or a lipid and / or a phospholipid and / or a lipid-soluble vitamin and / or a protease inhibitor.
  • Protein or peptide drugs having an average molecular weight M w of 3,000 to 10,000 are often particularly sensitive to enzymatic ADDau by proteases, so that in addition to the stabilization of the active ingredient per se, the addition of protease inhibitors is of particular advantage.
  • protease inhibitors are, for example, antipain, aprotinin, bacitracin, benzamidine, bestatin, captopril, chymostatin, chicken ovoinhibitor, EDTA-Na 2 , chitosan-EDTA conjugates, Na-glycocholates, leupeptin, pepstatin, soybean trypsin inhibitors, Thiorphan, Tos-Lys - Chloromethyl ketone, Potato carboxypeptidase inhibitor.
  • the active ingredient may be a protein or peptide having an average molecular weight M w greater than 10,000.
  • proteins or peptides are in particular interferons (alpha, beta, gamma), interleukins (IL1, IL2), somatotropin, eggytropoietin, tumor necrosis factor (TNF alpha, beta), relaxin, endorphin, Dornase alpha, folic stimulating hormone (FSH), Human chorion gonadotropin (HCG), Human Growth Hormone Release Factor (hGRF), Luteinizing Hormone (LH) or Epidermal Growth Factor.
  • the matrix layer preferably contains an additional C ⁇ - to C 2 o, preferably C ⁇ -, C-io-or C ⁇ 2 - to C 20 -, optionally to C 3 o carboxylic or fatty acid and / or a C 6 - to C 2 o-, preferably C ⁇ -, Cio- or -C 2 - to C 2 o-, optionally to C 3 o-alcohol including their salts, ether, ester or amide derivatives and / or a lipid and / or a phospholipid and / or a lipid-soluble vitamin and / or a protease inhibitor and / or a penetration promoter.
  • a penetration promoter is advantageous since the uptake of the active substance with a comparatively high average molecular weight M w of more than 10,000 is thereby favored.
  • Suitable penetration enhancers are, in particular, plasticizers such as, for example, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, polymers such as carbomer, chitosan, chitosan cysteine, sodium carboxymethyl cellulose, N-trimethylated chitosan, polycarbophilic cysteines, long-chain fatty acids, their esters (for example mono- and diglycerides) and their salts such as lauric acid, lauric acid, palmitic acid, caprylic acid, capric acid, oleic acid, acylcamitines, chelating agents such as EDTA, salicylates, cyclodextrins, polyacrylic acids, bile acids such as cholic acid, cholyltaurine, cholylsarcosine, chenodeoxycholic acid and their salts, such as sodium cholate, sodium glycocholate,
  • the matrix layer additionally preferably contains an efflux pump inhibitor such as, in particular, ketoconazole or polyethylene 660-12-hydroxy stearate (Solutol HS15).
  • the matrix layer furthermore contains polymers having a mucoadhesive effect.
  • Suitable polymers having a mucoadhesive effect are in particular a chitosan (chitosan and derivatives, chitosans), (meth) acrylate copolymers consisting of 20-45% by weight of methyl methacrylate and 55 to 80% by weight.
  • % Methacrylic acid celluloses, in particular methylcelluloses, such as Na carboxymethylcellulose (eg Blanose® or Methocel®).
  • the mucoadhesive polymer is chosen to have a water uptake of in the range of +/- 0.5, preferably +/- 0.3, pH units, based on the pH at which the outer coating begins to dissolve 10 to 750, preferably 10 to 250, more preferably 10 to 160% in 15 minutes.
  • Hassan and Gallo (1990) A suitable measurement method for characterizing mucoadhesive properties is contained in Hassan and Gallo (1990) (see Hassan EE and Gallo dM "A Simple Rheological Method” in Vitro Assessment of Mucin- Polymer Bioadhesive Bond Strength "Pharma Res., 7 (5), 491 (1999). 1990).) The method is based on the assumption that the viscosity ( ⁇ , dynamic viscosity or viscosity coefficient) of a mixture of polymers with mucin is different, from the sum of the viscosities of the individual components. The context applies
  • HMischung Polymer with Mu n ⁇ Mudn + ⁇ poiymer + Hb, where ⁇ b is the difference.
  • the higher ⁇ b the higher the mucoadhesive properties.
  • the individual components are first measured with a rotation viscometer for their viscosity. A 0.5% (w / w) aqueous solution of the mucoadhesive polymer and a 15% solution of porcine mucin are used. To determine the mucoadhesive properties ⁇ b , mucin and polymer are measured alone and in their mixture in the concentrations indicated.
  • the mucoadhesive polymer is thus believed to have a mucoadhesive effect in a range of +/- 0.5, preferably +/- 0.3, pH units relative to the pH at which the outer coating begins to dissolve measured as viscosity r) b of 150 to 1000, preferably 150 to 600, mPa s.
  • the hydration of polymers is based on the affinity of the polymer to absorb water. Polymers swell due to this water absorption. This is due to an imbalance between the chemical potential of the water in the polymer and the water in the surrounding medium. The water is taken up due to the osmotic pressure of the polymer until an equilibrium between the inner and outer phase has been established. The polymer is then 100% hydrated. For polymers with a low average molecular weight, a solution is then present. For polymers of higher molecular weight or crosslinked polymers, a gel is formed. The water uptake to equilibrium can, for. B. until the 10th times its own weight corresponding to 1000% of the polymer weight.
  • the measurement of the percentage water absorption is familiar to the person skilled in the art.
  • a suitable method is z. B. in the textbook of pharmaceutical technology / Rudolf Voigt, Basel: Verlag Chemie, 5th completely revised edition, 1984, pp. 151, 7.7.6 described under "Absorbency.”
  • the method uses the so-called Enslin apparatus, in which a The dropper is mounted horizontally so that it is level with the glass frit, and a water absorption of 100% in the present case is taken as a water uptake of 1 ml of water per 1 g of polymer mucoadhesive effect defined in 15 min.
  • the mucoadhesive effect is pH-dependent in many mucoadhesive polymers.
  • the pH in the matrix can be specifically controlled by the addition of an acid, a base or a buffer system.
  • the inner matrix may contain, for example as a polymer with mucoadhesive effect, a chitosan which is used together with an acetate buffer system.
  • a chitosan which is used together with an acetate buffer system.
  • the Acetate / Na acetate buffer e.g. B. adjusted to pH 5.0 to 5.5, can be used as an additive in the matrix or applied to a core on which the matrix is applied.
  • chitosan can also be used in combination with film-coated coatings, which at higher pH values, eg. PH 6.0 to 8.0, begin to dissolve.
  • the low pH remains in the microenvironment of the matrix. It is thus possible to utilize the mucoadhesive properties of the polymer in a pH range in which it would otherwise not or not to the same extent have a mucoadhesive effect. This has the advantage that one can achieve some protection against proteases whose pH optimum lies in higher pH ranges.
  • the same principle can also be applied in the opposite way, by increasing the pH of the matrix by adding a base and combining it with a film-coated coating which dissolves at lower pH values.
  • the selection of suitable mucoadhesive polymers is based on their mucoadhesive properties and their water absorbency.
  • n, b 150 to 1000 mPa s and a water absorption of 10 to 750% in 15 min in the respective pH range.
  • Chitosan is z. B. suitable for use in an ambient pH range of pH 5.5 (duodenum) or at another ambient pH range (ileum or colon), provided the matrix pH range, z. B. by means of a buffer system, was adjusted to the range around pH 5.5.
  • the (meth) acrylate copolymer listed in the table is better suited for a pH range of pH 7.2 than for a pH value around pH 5.5.
  • Na alginate is suitable for the pH range around pH 5.5, but not for pH 7.2.
  • Na carboxymethyl cellulose and cross-linked polyacrylic acid are useful over a wide pH range of 5.5 to 7.2.
  • the outer coating of anionic polymers or copolymers serves as an enteric coating to protect the inner matrix layer from the gastric juices. Furthermore, the outer coating acts to protect the active ingredient from proteolytic enzymes until the time the coating reaches a section of the intestine (duodenum, jejunum, ileum or colon) where it begins to dissolve.
  • the outer coating serves, in particular, for the so-called gastrointestinal targeting, ie the targeted release of the inner matrix layer at the intestinal sections which are determined by the pH value prevailing there, so that the inner matrix layer is not obstructed.
  • Meth) acrylate copolymers of the outer coating as little or no interaction with the active ingredient or the mucoadhaesiven polymers of the inner matrix layer.
  • Suitable anionic polymers or copolymers are cellulose glycolate (Duodcell®), cellulose acetate phthalate (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalates, NF, Aquaterio®), cellulose acetate succinate (CAS), cellulose acetate trimelate (CAT), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, HP50, HP55), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS-LF, -MF, -HF), polyvinyl acetate phthalate (PVAP, Sureteric®), vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer (PVAc, Kollidon® VA64), vinyl acetate: crotonic acid copolymer 9: 1 (VAC: CRA, Kollicoat® VAC) and or shell varnish.
  • the said polymers or copolymers can be formulated in quite satisfactory manner in many cases in such a way that a pH-specific dis
  • the outer film-coated coating particularly preferably consists essentially of (meth) acrylate copolymers containing 5 to 60% by weight of monomers having anionic groups, which may optionally be formulated with pharmaceutically customary auxiliaries, in particular plasticizers.
  • the abovementioned anionic (meth) acrylate copolymers in the context of the invention offer the possibility in many cases of setting an even more precise and reproducible pH-specific adjustment of the dissolution pH. The handling and application is generally considered less expensive.
  • the (meth) acrylate copolymer for the outer coating preferably consists of 40 to 95, preferably 45 to 90, in particular 30 to wt .-% of free-radically polymerized C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 bis 60, preferably 8 to 40, in particular 20 to 35 wt .-% (meth) acrylate monomers having an anionic group.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts ranging from 0 to 10, e.g. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, such as.
  • hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
  • C 1 to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are, in particular, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer having an anionic group may e.g. As acrylic acid, but preferably be methacrylic acid.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60, wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate (types EUDRAGIT® L or EUDRAGIT® L100-55).
  • EUDRAGIT® L is a copolymer of 50% by weight of methyl methacrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L. This (meth) acrylate copolymer is particularly suitable for dissolution in pH ranges around pH 6.0 to 6.5 (jejunum).
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55. This (meth) acrylate copolymer is particularly suitable for dissolution in pH ranges around pH 5.5 to 6.0 (duodenum)
  • anionic (meth) acrylate copolymers of from 20 to 40% by weight of methacrylic acid and from 80 to 60% by weight of methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S).
  • This (meth) acrylate copolymer is particularly suitable for dissolution in pH ranges around pH 6.5 to 7.0 (jejunum or ileum)
  • Particularly suitable are (meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30 wt .-%, methyl methacrylate, 50 to 70 wt .-% of methyl acrylate and 5 to 15 wt .-% methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight of methyl acrylate and 10% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS. This (meth) acrylate copolymer is particularly suitable for dissolution in pH ranges around pH 7.0 to 7.8 (ileum or colon)
  • this (meth) acrylate copolymer is particularly suitable for pressing pellets into tablets.
  • the glass transition temperature of the copolymer (ISO 11357-2, point 3.3.3 (midpoint temperature 7 mg )) is 55 to 70 ° C.
  • Copolymers of this type are particularly suitable for pressing pellets into tablets because of their good mechanical properties.
  • the above-mentioned copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
  • From 20 to 33 preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
  • the monomer composition is selected such that the glass transition temperature of the copolymer is 55 to 70 ° C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 ° C.
  • the monomer composition is selected such that the glass transition temperature of the copolymer is 55 to 70 ° C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 ° C.
  • glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3.
  • the measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • REMO residual monomer contents
  • the copolymer is preferably substantially to exclusively, at 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the quantitative ranges given above.
  • small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers such as.
  • copolymers are obtained in a manner known per se by free-radical bulk, solution, bead or emulsion polymerization. They must be brought into the particle size range according to the invention before processing by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granule strands or hot stamping.
  • powders when mixed with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous.
  • Suitable equipment for the preparation of the powder are familiar to the expert, for. B. air jet mills, pin mills, Fan-mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities, for example, is an opposed jet mill (Multi No. 4200), which is operated at about 6 bar overpressure.
  • the abovementioned (meth) acrylate copolymers are obtainable by free-radical polymerization of the monomers (see, for example, EP 0 704 207 A2 and EP 0 704 208 A2).
  • the copolymers can be prepared in a manner known per se by free-radical emulsion polymerization in the aqueous phase in the presence of preferably anionic emulsifiers, for example by the process described in DE-C 2,135,073.
  • the said (meth) acrylate copolymers may be in the form of an organic solution, for. B. in a concentration of 10 to 30 wt .-%, are provided.
  • a solvent for. As acetone, isopropanol or ethanol or mixture thereof may be used, which may optionally contain water contents up to about 10 wt .-%. However, preference is given to aqueous dispersions.
  • the abovementioned (meth) acrylate copolymers can be produced and used as emulsion polymers, preferably in the form of a 10 to 50% strength by weight, in particular 20 to 40% strength, aqueous dispersion. As a commercial form, a solids content of 30 wt .-% is preferred.
  • For processing is a partial neutralization of the methacrylic acid units dispensable; However, it is possible, for example, to an extent of up to 5 or 10 mol%, if stabilization or thickening of the coating agent dispersion should be desired.
  • the weight average of the latex particle size is generally 40 to 100 nm, preferably 50 to 70 nm, which ensures a processing-technically favorable viscosity below 1000 mPa ⁇ s.
  • the anionic copolymer may, for. B. gradually in a final concentration of 1 to 40 wt .-% are stirred into water and thereby partially or completely neutralized by addition of a basic substance such. As NaOH, KOH, ammonium hydroxide or organic bases such as. B. triethanolamine. It is also possible to use a powder of the copolymer to which a base, for example NaOH, has already been added during its preparation for the purpose of partial neutralization, so that the powder is already (partially) neutralized polymer is usually over 4, eg in the range of 4 to about 7.
  • the dispersion may, for. B. also be spray-dried or freeze-dried in a conventional manner and provided in the form of a redispersible powder (see, for example, EP-A 0 262 326).
  • Alternative methods are freeze-drying or coagulation and squeezing off the water in an extruder with subsequent granulation (see, for example, EP-A 0 683 028).
  • copolymer dispersions of spray-dried or freeze-dried and redispersed powders have increased shear stability. This is particularly advantageous when spraying.
  • This advantage is particularly pronounced when the copolymer contained in the dispersion is present in partially neutralized form (based on the acid groups contained in the copolymer) in the amount of 2 to 10 mol%.
  • the partial neutralization by means of addition of NaOH is preferred.
  • An anionic emulsifier is preferably contained in an amount of from 0.1 to 2% by weight. Particular preference is given to sodium lauryl sulfate as emulsifier.
  • the layer thickness of the outer coating is preferably in the range from 20 to 200, preferably from 50 to 120 microns.
  • the invention further relates to a method for producing a multiparticulate dosage form by
  • Pelleting can be carried out on non-drug pellets (nonpareils) or core-free pellets can be produced.
  • the inner matrix layer is produced with or without a core. This uncoated, rounded layer is referred to as a pre-pellet (pellet core).
  • the liquid By means of a fluidized bed process, the liquid can be applied to placebopellets or other suitable carrier materials, the solvent or suspending agent being evaporated. After the manufacturing process, a drying step can follow.
  • the peptide or protein active ingredient is incorporated and mixed with the mucoadhesive polymer in an organic solvent or in water.
  • it is usually necessary to formulate a mixture with low viscosity.
  • it may be beneficial to use the polymer with mucoadhesive effect in comparatively low concentrations, eg. B. from 1 to at most 10, preferably 2 to 5 wt .-% use.
  • a detergent for. B. Tween in concentrations of 0.1 to 20, preferably 0.5 to 10 wt .-% be advantageous for lowering the surface tension.
  • binders such as cellulose and their derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrants, lubricants, disintegrants, (meth) acrylates, starch and its derivatives, sugar solubilizers or others.
  • the inner mat may also be produced using an inert core (nonpareil).
  • the ingredients of the inner matrix can by processes such as red agglomeration, precipitation or spraying, in particular ultrasonic vortex spraying, not yet coated pellets (pre-pellets) of defined size, z. B. 50 to 1000 microns, are rounded. This has the advantage that the entire core volume is available for drug loading. The drug loading can be increased again compared to the embodiment with inert core.
  • the pellets may additionally be provided with pigmented coatings, which, however, must not influence the dissolving pH. Suitable z. B. Coatings of pigmented hydroxypropylmethylcellulose or other water-soluble or rapidly decomposing polymers in water.
  • formulations according to the invention can be supplemented with customary auxiliaries or additives during production.
  • customary auxiliaries or additives during production.
  • all substances used must be toxicologically safe and in particular be used in medicaments without risk to patients.
  • Amounts used and the usual additives in drug coatings or coatings are familiar to the expert. Usual additives can z.
  • plasticizers release agents, pigments, stabilizers, antioxidants, pore formers, penetrants, brighteners, flavors, detergents, lubricants or flavoring. They serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible production process as well as good long-term storage stability or achieve additional beneficial properties in the pharmaceutical form. They are added to the polymer formulations prior to processing and can affect the permeability of the coatings, which may optionally be used as an additional control parameter.
  • release agent • release agent:
  • Release agents usually have lipophilic properties and are usually added to the spray suspensions. They prevent agglomeration of the cores during the filming. Preference is given to using talc, Mg or Ca stearate, ground silicic acid, kaolin or nonionic emulsifiers having an HLB value between 3 and 8. Usual amounts of release agent in the coating and bonding agents according to the invention are between 0.5 to 100 wt .-% based on the copolymer.
  • Pigments which are incompatible with the coating agent are in particular those pigments which, when added directly to the (meth) acrylate copolymer dispersion, e.g. B. by stirring, in the usual application of z. B. 20 to 400 wt .-% based on the dry weight of the (meth) acrylate copolymer for destabilizing the dispersion, coagulation, lead to segregation phenomena or similar undesirable effects.
  • the pigments to be used are of course non-toxic and suitable for pharmaceutical purposes. See z. Also: German Research Foundation, Dyestuffs for Food, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); German Food Review 74, No. 4, p. 156 (1978); Pharmaceutical Dye Regulation AmFarbV of 25.08.1980.
  • incompatible pigments can, for. B. alumina pigments.
  • Incompatible pigments are z. B. yellow-orange, cochineal red, color pigments based on alumina or azo dyes, sulfonic acid dyes, yellow-orange S (E110, Cl 15985, FD & C Yellow 6), .ndigocarmine (E132, CI 73015, FD & C Blue 2), tartrazine (E.
  • the stated e-numbers of the pigments refer to an EU numbering. See also "Deutsche Klastician, Dyestuffs for Food, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); German Food Review 74, No. 4, p. 156 (1978); Pharmaceutical Dye Ordinance AmFarbV of 25.08.1980.
  • the FD & C numbers refer to approval in Food, Drugs and Cosmetics by U.S. Pat. Food and Drug Administration (FDA) described in: U.S. Pat. Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82), Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition.
  • additives may also be plasticizers. Usual amounts are between 0 and 50, preferably 2 to 20, in particular 5 to 10 wt .-%.
  • plasticizers can influence the functionality of the polymer layer. Plasticizers achieve by physical interaction with the polymer, a lowering of the glass transition temperature and promote, depending on the amount added to the film. Suitable substances usually have a Molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, eg. B. hydroxyl, ester or amino groups.
  • plasticizers examples include citric acid alkyl esters, glycerol esters, alkyl phthalates, sebacic acid alkyl esters, sucrose esters, sorbitan esters, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 200 to 12,000.
  • Preferred plasticizers are triethyl citrate (TEC) and acetyl triethyl citrate (ATEC).
  • TEC triethyl citrate
  • AAC acetyl triethyl citrate
  • Citric acid and sebacic acid esters are preferably used.
  • plasticizer to the formulation can be carried out in a known manner, directly, in aqueous solution or after thermal pretreatment of the mixture. Also, mixtures of plasticizers can be used
  • the active ingredient-containing, coated pellets can be processed by means of pharmaceutically customary auxiliaries and in a conventional manner to multiparticulate dosage forms, in particular pellet-containing tablets, minitablets, capsules, sachets or dry juices, which are formulated so that the pellets contained in the pH range of the stomach be released.
  • multiparticulate dosage form ensures a high dosing safety offers the advantage of a good distribution of the pellets in the intestinal lumen.
  • the multiparticulate dosage form according to the invention can also contain different pellet types with different active ingredients and / or different pellet structure. Compressed tablets
  • Film coatings on active ingredient-containing pellets are usually applied in fluidized bed apparatus. Formulation examples are mentioned in this application. Film formers are usually mixed with plasticizers and release agents by a suitable method. Here, the film formers may be present as a solution or suspension. The auxiliaries for film formation may also be dissolved or suspended. Organic or aqueous solvents or dispersants may be used. Stabilizers may additionally be used to stabilize the dispersion (example: Tween 80 or other suitable emulsifiers or stabilizers).
  • release agents are glycerol monostearate or other suitable fatty acid derivatives, silicic acid derivatives or talc.
  • plasticizers are propylene glycol, phthalates, polyethylene glycols, sebacates or citrates, as well as other substances mentioned in the literature.
  • a separating layer may be applied between active ingredient-containing and enteric copolymer layer, which serves for the separation of active substance and coating material for the purpose of preventing interactions.
  • This layer can be made from inert film formers (eg HPMC, HPC or (meth) acrylic acid copolymers) or eg talc or another suitable one consist of pharmaceutical substances. Likewise, combinations of film formers and talcum or similar substances can be used. It is also possible to apply a separating layer of partially or fully neutralized (meth) acrylate copolymer dispersions.
  • the release layer can also consist of the same or a different mucoadhesive polymer as in the underlying matrix layer. In this way, any interactions or incompatibilities of the active ingredient or of the mucoadhesive polymer with the film-forming (meth) acrylate copolymer layer can be counteracted.
  • Mixtures for the production of coated particle TaDlets are prepared by mixing the pellets with suitable binders for tableting, if necessary adding disintegrating substances and, if necessary, adding lubricants. The mixing can take place in suitable machines. Unsuitable are mixers that cause damage to the coated particles, eg. B. plowshare mixer. To achieve suitable short disintegration times, a special order of addition of the excipients to the coated particles may be required. By premixing with the coated particles with the lubricant or mold release agent magnesium stearate whose surface can be hydrophobized and thus sticking can be avoided.
  • suitable mixtures usually contain 3 to 15% by weight of a disintegrating agent, for. B. Kollidon CL and z. B. 0.1 to 1 wt .-% of a lubricant and mold release agent such as magnesium stearate.
  • the binder content is determined by the required proportion of coated particles.
  • Typical binders are z.
  • Cellactose ® microcrystalline cellulose, calcium phosphates, Ludipress ® , lactose or other suitable sugars, calcium sulfates or starch derivatives. Preference is given to substances having a low bulk density.
  • disintegrants are crosslinked starch or cellulose derivatives, as well as crosslinked polyvinylpyrrolidone. Likewise, cellulose derivatives are suitable. By selecting a suitable binder, the use of disintegrant can be omitted.
  • Typical lubricants and mold release agents are magnesium stearates or other suitable salts of fatty acids or substances listed in the literature for this purpose (e.g., lauric acid, calcium stearate, talc, etc.).
  • suitable machinery e.g., tablet press with external lubrication
  • suitable formulations the use of a lubricant and mold release agent in the blend may be eliminated.
  • the mixture may optionally be accompanied by a flow improver (eg highly disperse silicic acid derivatives, talc, etc.).
  • a flow improver eg highly disperse silicic acid derivatives, talc, etc.
  • the tableting can be carried out on conventional tablet presses, eccentric or rotary tablet presses, with pressing forces in the range of 5 to 40 kN, preferably 10 - 20 kN.
  • the tablet presses can be equipped with systems for external lubrication. If necessary, special systems for filling the matrix are used, which avoid the filling of matrices by means of agitator blades. Further multipartic dosage forms
  • the active ingredient-containing coated pellets can also be processed to any other, orally administrable multiparticulate dosage forms.
  • the coated pellets may, for. B. in capsules, z. As gelatin capsule, are filled or formulated into sachets or dry juices.
  • the dosage form according to the invention is suitable for the targeted and effective release of protein or peptide active ingredients.
  • the dosage form has a high dosing safety and spreads well in the intestinal lumen.
  • the contained protein or peptide active ingredient is largely protected against physical or proteolytic inactivation and can be released at the defined site of action so that a high proportion of the active ingredient can be absorbed by the body.
  • the dosage form therefore comes with less active ingredient, since only a small amount of active ingredient is lost.
  • the risk of side effects is reduced overall by the targeted delivery.
  • the site of action can be set variably depending on the therapeutic goal. The timing of the drug intake can thus be better controlled.
  • a particular aspect of the invention results when the active substance is embedded in a lipophilic matrix which has a melting point above 37 ° C., preferably above 45 ° C., particularly preferably above 55 ° C., and active substance-containing lipophilic matrix into the matrix embedded in the polymer having a mucoadhesive effect.
  • the formulation in the lipophilic matrix aims to improve the solubility or the bioavailability of the active ingredient, preferably of sparingly or sparingly soluble active ingredients (in the sense of DAB 10, 2003).
  • a lipophilic matrix is understood as meaning a substance or a mixture of substances in which or in which the active substance can be dissolved, suspended or emulsified.
  • the substance or substances of the lipophilic matrix are different from the usual pharmaceutical excipients and the mucoadhesive polymer.
  • the substance or substances of the lipophilic matrix preferably have a hydrophobic or amphiphilic character.
  • the lipophilic matrix can be prepared from a single substance, e.g. As a lipid, or a mixture of substances, for. B a mixture of lipids exist.
  • a lipid e.g. As a lipid, or a mixture of substances, for. B a mixture of lipids exist.
  • the properties described below for water solubilities according to DAB 10 partition coefficients and / or HLB values in each case are calculated from the arithmetic mean of the parts by weight and the values of the substances of the mixture.
  • the substances used must not be toxic.
  • the active substance and the substance or substances which form the lipophilic matrix preferably differ in their solubility in water according to DAB 10 and not more than +/- 50%, preferably no more than +/- 25% and / or differ in their distribution coefficient according to Annex V to Directive 67/548 / EEC, A.8 not more than +/- 60%, preferably not more than +/- 30% and / or in their HLB value, if the substances an HLB Value can be assigned, measured according to Marszall not more than +/- 80%, preferably not more than +/- 40%.
  • solubility in water for the active substance and the substance or substances which form the lipophilic matrix can be found in DAB 10 (German Pharmacopoeia, 10th edition with 3rd supplement 1994, Deutscher maschinerverlag, Stuttgart and Govi Verlag, Frankfurt am Main. 2, Supplement (1993), IV General Regulations, pp. 5-6, "Solubility and Solvents"; see Ph. Eur. 4.07, 2004)
  • the definition of solubility is given by the number of volumes of solvent for 1
  • the term “sparingly soluble” includes substances which require from 30 to 100 parts by volume of solvent for 1 part by weight of substance or drug, the definition “sparingly soluble” includes substances which contain more than 100 to 1000 volumes of solvent for 1 part by weight of substance or drug required.
  • partition coefficients for the active substance and the substance or substances forming the lipophilic matrix may be determined in accordance with Annex V to Directive 67/548 / EEC, A.8 "Partition coefficient".
  • the HLB value is a measure of the hydrophilicity or lipophilicity of nonionic surfactants introduced by Griffin in 1950. It can be determined experimentally by the phenol titration method according to Marszall; see. "Perfumery & Cosmetics”. Vol. 60, 1979. pp. 444-448; further references in Römpp, Chemie-Lexikon, ⁇ .Aveml. 1983, p.1750. See also z. U.S. 4,795,643 (Seth)).
  • An HLB value hydrophilic / lipophilic balance
  • An HLB value can only be determined exactly with non-ionic substances. For anionic substances, this value can be calculated, but is practically always above or well above 14.
  • HLB values for the active substance and the substance or substances that make up the lipophilic matrix can in most cases be determined after Marszall, taken from tables of pharmaceutical or chemical reference books or textbooks, or calculated from ionic substances.
  • the dosage form in the lipophilic matrix preferably contains an active substance which has a solubility in water according to DAB 10 of at least 30, in particular more than 30 to 100 or more than 100 to 1000 parts by volume of water for one part by weight Active substance.
  • the preferred active ingredient is therefore little or even sparingly soluble according to the definition of DAB 10.
  • the active substance formulated in the lipophilic matrix can be selected from e.g. From the group of peptide antibiotics, immunosuppressants, LHRH antagonists, immunomodulators.
  • the active substance formulated in the lipophilic matrix can e.g. Abarelix, angiotensin II, anidulafungin, antide, argipressin, azalin and azalin B, bombesin antagonist, bradykinin, buserelin, calcitonin, cetrorelix, ciciosporin, ciciosporin A, desmopressin, detirelix, erytropoietin, enkephaline (leu-, met-) ganirelix , Gonadorelin, Goserelin, Growtnnormone secretagogue, insulin, interferon (alpha, beta, gamma), interleukins (IL1, IL2).
  • Abarelix angiotensin II, anidulafungin, antide, argipressin, azalin and azalin B
  • bombesin antagonist e.g. Abarelix, angiotensin II, anidulafungin
  • mice Micafungin, nafarelin, leuprolide, leuprorelin, octreotide, orntide, oxytocin, parathyroid hormone, ramorelix, secretin, somatotropin, terlipressin, tetracosactide, teverelix, triptorelin, thyroliberin, thyrotropin tumor necrosis factor (TNF alpha, beta), or vasopressin.
  • TNF alpha, beta vasopressin.
  • the lipophilic matrix and the mucoadhesive polymer should preferably have either the same ionic properties, ie, both should coincide in either at least predominantly cationic or consistently anionic character.
  • the polymer with mucoadhesive effect preferably present at least 50, more preferably 100% in neutralized form.
  • the neutralization can be carried out by addition of acid or base in a known manner.
  • the lipophilic matrix consists of 80 to 100, preferably 90 to 100, particularly preferably 100 wt .-% of a substance or mixture of substances having an (average) HLB value of 0 to 15, preferably 2 to 10 consists ,
  • the lipophilic matrix may contain 0 to 20, preferably 0 to 10 wt .-% of pharmaceutically customary auxiliaries, in particular stabilizers, thickeners or adsorbents. Particularly preferred are no pharmaceutically customary auxiliaries.
  • the substance or substances that form the lipophilic matrix may, for. B. to the group of oils.
  • Fats Mono-, di- or triglycerides e. Fatty acids, fatty alcohols, in particular C ⁇ - to C 2 o-fatty acid and / or a C ⁇ - to C 20 - alcohol including their salts, ether, ester or amide derivatives, phospholipids, lecithins, emulsifiers, lipids, lipid-soluble vitamins or surfactants belong.
  • the lipophilic matrix can, for. (Imwitor 308) glyceryl monocaprylates with a monoester content> 80%, (Imwitor 312) glyceryl monolaurates with a monoester content> 90%, (Imwitor 491) glycerol monosterates (Ci6 + Ci ⁇ ) with a monoester content> 90%, ( Imwitor 900 P) glycerol monosterate with a monoester content of 40-55% and a Ci ⁇ content of 40-60%, (Imwitor 900 K) glycerol monosterate, with a monoester content of 40-55% and a Ci ⁇ content of 60-80%, (Imwitor 742) Medium-chain C ⁇ and Cio glycerides with a monoester content of 45-55%, (Imwitor 928) partial glycerides of saturated vegetable ci d ⁇ Fatty acids with a majority of C 2 , and having a monoester content of 34-36%,
  • the lipophilic matrix can, for. B. contain one of the following lipid preparations:
  • Fats such as mono-, di-, triglycerides of saturated and unsaturated fatty acids and mixtures thereof.
  • Fats such as mono-, di-, triglycerides of saturated and unsaturated fatty acids and mixtures thereof.
  • glycerol-stearic acid esters glycerol
  • Palmitic acid ester glycerol myristic acid ester, glycerol palmitic acid
  • Glycerol-oleic acid esters examples of these esters are Imwitor® - 308, - 312, - 491,
  • Dynasan 114 Softisan, Witepsol, Dynacet 212, coconut fat.
  • Oils such as castor oil, sesame oil, sunflower oil,
  • Neutral oils such as isopropyl myristate, palmitate, stearate, medium chain triglycerides
  • Short-chain aliphatic and aromatic carboxylic acid esters such as
  • Acetyltributyl citrate, glycerol triacetate is Acetyltributyl citrate, glycerol triacetate.
  • Waxes such as canola wax, beeswax, wool wax
  • Fatty acid amides such as stearic acid amide, palmitic acid amide,
  • Aliphatic long chain carboxylic acids such as stearic acid
  • Linolenic acid As well as, for example, their Na, Al and Mg salts.
  • Fatty alcohols such as stearyl alcohol, lauryl alcohol, cetyl alcohol,
  • W / O emulsifiers such as cholesterol, glycerol monostearate,
  • Sorbitan tristearate (Span® 65), sorbitan sesquioleate (Arlacel® 83), Ca, Al, Mg
  • Nonionic O W emulsifiers such as macrogol stearate 400
  • Polyoxyethylene monostearate (Myrj 49, Poiyso ⁇ oat 50 fween® 80), polysorbate
  • Poloxamer 188 (Lutrol® F 68), polyoxyethlylene ricinoleate (Cremophor® EL),
  • Ionic O / W emulsifiers such as cetyl stearyl sulfate (Lanette® E),
  • Na lauryl sulfate (Texapon® Z), Na glycocholate, hederagenin.
  • Amphiphilic emulsifiers such as egg phosphatidylcholine (egg lecithin),
  • Soya phosphatidylcholine (soya lecithin), betaine, sulfobetaines, ceramides
  • Vitamins such as retinol (vitamin A), cholecalciferol (vitamin D), alpha-tocopherol and alpha-tocopherol acetate (vitamin E), phylloquinone
  • auxiliaries are galactolipids such as monogalactosyldiacylglycerol, digalactosyldiacylglycerol, trigalactosyldiacylglycerol, as well as aromatic oils such as aniseed oil, citronell oil, eucalyptus oil, fennel oil,
  • Mint oil nutmeg oil, clove oil, peppermint oil, rosemary oil, sage oil and terpenes such as menthol, linalool, 1,4-cineole, pyrethrin, borneol, eudesmol, phytol, manool, azadirachtin, nimbin.
  • the active ingredient is at least 10%, more preferably at least 20%, in particular at least 50% soluble in the lipophilic matrix.
  • the content of the active substance-containing lipid matrix on the inner matrix layer a) can be from 1 to 50, preferably from 10 to 20,% by weight.
  • This lipophilic matrix can be incorporated directly into the mucoadhesive polymer or emulsified in water into the mucoadhesive polymer. In the latter case, the water phase, a weak acid, such as. Citric acid.
  • a protease inhibitor such as, for example, soybean bean trysine inhibitor
  • the invention also relates to a method for producing a multiparticulate dosage form comprising the steps of a) generating the active substance-containing lipophilic matrix by suspending and / or dissolving the active substance with the substance or substances which form the lipohilic matrix and optionally further pharmaceutically customary excipients by intensive mixing or Melting the ingredients; b) producing prepellets (pellet cores) by spraying the mucoadhesive polymer in admixture with the drug-containing lipophilic matrix onto a core or by rotagglomeration, precipitation or spraying without a core, c) producing pellets by spray coating a coating of the anionic polymer or copolymers, which may optionally contain admixtures of pharmaceutically customary auxiliaries, in particular plasticizers and release agents, from a dispersion or organic solution to the prepellets from step b), d) production of a multiparticulate pharmaceutical form, by filling or incorporating the pellets from step c) in a manner known
  • a) generating the inner matrix layer by preparing an emulsion, dispersion or solution of the active substance with the substance or substances for the lipophilic matrix, and optionally further pharmaceutically customary excipients by intensive mixing of the ingredients in water and producing an oil in water preparation with an average particle size of not more than 60, preferably not more than 20 ⁇ m,
  • step b) producing pre-pellets by spray application of the oil-in-water preparation from step a) to the mucoadhesive polymer, which may optionally contain admixtures of other pharmaceutically customary auxiliaries, wherein the ingredients in the form of a micronized powder, for. B. with an average particle size of 10 to 100 microns, be present, by Rotagglomeration, extrusion or granulation.
  • Spray parameters spray nozzle 0.5 mm spray rate 1-1, 26 g / min spray pressure 0.8 bar Supply air pressure 1 bar Supply air temperature 45 ° C Product temperature 41, 5-43 ° C Final drying in Mini Smooth 10 min at 40 ° C Spray time: approx. 2 to 6 h Drying overnight at RT Layer thickness (SEM): 12-18 ⁇ m
  • TEC triethyl citrate
  • the dispersion is homogenized after cooling to 30 ° C with the Ultraturrax 10 min and then with stirring to Eudragit® FS30D dispersion given. After stirring for 30 minutes, 100 g of the desmopressin blanose-coated pellets from Example 2 are initially introduced into the MiniGlatt and coated with the Eudragit® FS30D dispersion.
  • Spray parameters Spray nozzle 0,5 mm Spray rate 0,6 - 0,9 g / min Spray pressure 0,7 bar Supply pressure 0,7 bar Supply air temperature 30 ° C Product temperature 29 -30 ° C Final drying in Mini Giatt 10 min at 40 : C Drying over Night at RT spray time approx. 1 to 2.5 h layer thickness (SEM): 40-45 ⁇ m,
  • Fluidized bed apparatus (Mini-Glatt, Fa. Glatt, Binzen) submitted and coated with the desmopressin - Blanose solution.
  • Spray parameters Spray nozzle 0.5 mm Spray rate 1, 4 - 2.0 g / min Spray pressure 1 bar Supply pressure 1, 2 bar Supply air temperature 45 - 47 ° C Product temperature 41 - 42 ° C Spray time: approx. 2 to 6 h Final drying in the Mini Smooth Drying at 44 ° C. for 10 min overnight at RT layer thickness (REM): 10-12 ⁇ m, Example 4
  • the dispersion is homogenized after cooling to 30 ° C with the Ultraturrax 10 min and then while stirring to the preparation 4154 D dispersion Gegeoen Nacn 3C mm stirring so that 100 g of Desmopressin - Blanose coated pellets from Example 3 are presented in MiniGlatt and coated with the dispersion.
  • Spray parameters Spray nozzle 0.5 mm Spray rate 0.8-2.5 g / min Spray pressure 1, 5-1.8 bar Supply pressure 1, 1-1, 2 bar Supply air temperature 60-69 ° C Product temperature 59-62 ° C Final drying in Mini Smooth 10 min at 50 ° C C Spraying time 3-8h Overnight drying at RT Layer thickness (SEM): 12 ⁇ m
  • TEC triethyl citrate
  • the dispersion is homogenized after cooling to 30 ° C with the Ultraturrax 10 min and then with stirring to EUDRAGIT® L30D-55 Dispersion given. After stirring for 30 minutes, 100 g of the desmopressin-chitosan-coated pellets from Example 5 are initially introduced into the MiniGlatt and coated with the EUDRAGIT® L30D-55 dispersion.
  • Table 7 Overview of sprayability (yes / no) of the polymer dispersions / or solutions at different concentrations.
  • Example 8 Formulation examples for the targeted release of active substance in various sections of the intestine (see Table 8).
  • Example 1 Execution of a formulation for a sparingly soluble protein
  • 750 ml of distilled water are first heated at 45 ° C and 15 g of Na-caphnate added as an emulsifier (2%). This solution is then adjusted to a pH of about 7 with the addition of citric acid. Thereafter, 1.5 g of soybean trypsin inhibitor (serine peptidase inhibitor) and 1.5 g of bacitracin (aminopeptidase inhibitor) are added in this solution with stirring. The lipophilic phase is then emulsified with vigorous stirring to this solution. The emulsion process can be stopped if no lipophilic Droplets can be seen after microscopic examination greater than 50-60 microns. c) Production of muco-adhesive cores
  • a GPCG1 with rotor insert 350 g of Na alginate powder, 145 microcrystalline cellulose and 5 g of citric acid are mixed.
  • the emulsion described in b) is used as a binder in the rotoagglomeration process with a
  • the rotor is at 1700-1800 rpm, the supply air to 42 m 3 / hour and the
  • muco-adhesive nuclei can be between 250 and 280
  • a therapeutic dosage of 240 ⁇ g is contained in 0.5 g pellet seeds. d) Preparation of coated pellets
  • pellet cores from c) are by means of common fluidized bed processes with
  • EUDRAGIT® FS 30D coated The polymer order is 40 wt .-% based on the core weight.
  • the dispersion / suspension for coating consists of:
  • Example 2 Execution of a formulation for sparingly soluble peptides
  • the resulting dispersion from a) is dispersed with the Ultraturrax (20,000 rpm) with the chitosan citrate dispersion from b) with further cooling with the ice bath to 10 ° C. for at least 10 min.
  • the emulsification process can be terminated if no lipophilic droplets are detectable by microscopic examination larger than 50-60 ⁇ m.
  • chitosan 20 g are dispersed in 1000 g of water and then 20 g of citric acid with very rapid stirring. 2 g of sodium dodecanate are added with rapid stirring to the clear, yellowish viscous solution obtained, and stirring is continued for 1 h.
  • the emulsion from b) is sprayed with the GPCG1 (smooth) at a spray rate of 10 to 12 g / min / kg to 250 g of neutral pellets 400 to 600 ⁇ m at a supply air temperature of 30 ° C. and sprayed.
  • the supply air is set to 45 - 50m 3 / h.
  • the yield is 90%.
  • Preparation of coated pellets The pellets thus obtained are coated with EUDRAGIT® L12.5 by means of conventional fluidized bed processes.
  • the polymer order is 40 wt .-% based on the core weight.
  • the coating suspension consists of:
  • the pellets thus obtained can be compressed in a tablet with conventional pharmaceutical methods and excipients or filled in capsules.
  • Example 3 Execution of a formulation for a sparingly soluble protein
  • the ground drug-containing lipophilic matrix from a) is mixed in a granulator with 1500 g Blanose 7LF.
  • the mixture is then granulated with the aqueous buffer solution from b), so that 0.2 to 0.5 mm large particles are formed, which are rounded off on a spheronizer.
  • the resulting wet cores are dried gently at 30 to 25 ° C in a fluidized bed dryer. d) Preparation of coated pellets
  • the dispersion / suspension for coating consists of:
  • the pellets thus obtained can be compressed into a tablet by conventional pharmaceutical methods and excipients or filled into capsules.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine orale, multipartikuläre Arzneiform, enthaltend Pellets mit einer Größe im Bereich von 50 bis 2500 µm, die im wesentlichen aufgebaut sind aus a) einer inneren Matrix-Schicht, enthaltend einen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein einschließlich deren Derivate oder Konjugate ist und in eine Matrix aus einem Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung eingebettet ist, und b) einem äußeren verfilmten Überzug, bestehend im wesentlichen aus einem anionischen Polymer oder Copolymer, das optional mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Weichmachern, formuliert sein kann.

Description

Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- und/oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform.
Stand der Technik
DE 100 24 451 A1 beschreibt p arrr.a∑ei .iscr.e, zur parenteralen Anwendung geeignete Darreichungsformen, die zur Aggregation neigende Peptide in gelöster oder dispergierter Form enthält. Die Peptide können dabei in verschiedenen Salzformen vorliegen. Die Darreichungsformen enthalten zusätzlich freie Säuren und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
WO 02/03955 beschreibt bioadhaesive, microsphaerisch formulierte Arzneiformen zur sublingualen Wirkstoffapplikation. Die Microsphaeren haben einen mittleren Durchmesser von weniger als 50 μm und enthalten den Wirkstoff, der z. B. ein Peptid sein kann, in nicht kristalliner Form in einer Micromatrix, eingebettet in ein bioadhaesives Polymer. Das bioadhaesive Polymer kann unter anderem eine Cellulose, ein Chitosan oder ein Acrylcopolymer sein.
WO 02/64148 beschreibt Formulierungen enthaltend ein Mucopolysaccharid und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Dabei wird ein Mucopolysaccharid, z. B. Heparin, zusammen mit einem Adsorptionsverstärker, z. B. einem Chitosan,
RPQTΔTim iM . κnpip formuliert und anschließend mit einem darmsaftlöslichen Überzug ausgestattet, so daß der Wirkstoff in den mittleren oder unteren Abschnitten des Dünndarms freigesetzt werden kann. Als darmsaftlösliche Überzüge kommen z. B. anionische Acrylcopolymere vom Typ EUDRAGIT® L, S, L100-55 in Betracht. Die Formulierungen können Kapseln, Tabletten und Granulate umfassen.
WO 02/43767 beschreibt orale pharmazeutische Zusammensetzungen für physiologisch aktive Peptid-Wirkstoffe, enthaltend den Wirkstoff, der an einen Zellmembran Überträger gekoppelt ist, ein den pH-Wert absenkendes Mittel und/oder einen Protease Inhibitor sowie ein säurestabiles Transport Vehikel, welches die pharmazeutische Zusammensetzung auf dem Weg durch den Magen des Patienten schützt und einen Kontakt mit den im Magen gegenwärtigen Proteasen verhindert. Bei dem Transport Vehikel kann es sich um Kapseln handeln, die mit säureresistenten Überzügen aus EUDRAGIT® L30 D-55 überzogen sind.
WO 03/007913 beschreibt orale multipartikuläre Arzneiformen, die den Wirkstoff in Form einer Vielzahl sogenannter „Patches" enthalten. Ein „Patch" ist ein diskusartiges Objekt aus biokompatiblen Material mit einem Durchmesser von 500 μm bis 5 mm und einer Höhe von 100 bis 1000 μm. Das Patch besteht aus zwei Schichten bzw. Seiten, einer für Wasser oder Körperflüssigkeiten nur gering permeablen Seite, z. B. aus Ethylcellulose, und einer zweiten Seite, die den Wirkstoff, z. B. ein Peptid oder Protein, enthält, der in Mischung mit mucoadhaesiven Polymeren, z. B. Chitosan, CMC, Polyacrylsäure oder Pektin, vorliegen kann. Die Patches können zu einer Tablette verpresst werden oder auch in eine Kapsel gefüllt werden, die zusätzlich mit einem darmsaftlöslichen Überzug ausgestattet wird. Die Wirkstoffpräparationen können auch zusätzlich mit sogenannten Enhancern, wie Fettsäuren, Fettalkoholen, Estern, oberflächenaktiven Substanzen und Proteaseinhibitoren kombiniert werden. Am Wirkort, z. B. im einem bestimmten Darmabschnitt, löst sich die Kapsel auf und gibt die „Patches" frei. Die freigesetzten „Patches" können mit ihrer mucoadhaesiven Seite an der Darmucosa anhaften und dort den Wirkstoff verzögert und auf die Darmucosa gerichtet abgeben. Die zweite, nur gering permeable Seite der „Patches" soll dem Wirkstoff einen gewissen Schutz gegenüber chemischer oder enzymatischer Inaktivierung von der Seite des Darmlumens her bieten und auch verhindern, daß der Wirkstoff nach dieser Seite hin entweicht.
Aufgabe und Lösung
Die WO 03/007913 bietet eine beachtliche und anzuerkennende Lösung zur Bereitstellung von oralen Arzneiformen, insbesondere für Wirkstoffe auf Peptid- oder Protein-Basis, die im Darmlumen freigesetzt werden und dort zur Wirkung gelangen sollen. Ein Nachteil dieser Lösung besteht unter anderem in dem aufwendigen Aufbau und der Herstellung der zweischichtigen „Patch"- Strukturen. Ungünstig erscheint insbesondere aber die Bereitstellung der Arzneiform als Kapsel mit einem magensaftresisitenten, darmsaftlöslichen Überzug. Bei einer Größe von deutlich über 2,5 mm ergibt sich hier eine ungenügende therapeutische Reproduzierbarkeit. Die Passagezeit der Kapsel durch den Magen kann stark variieren In jedem Fall ist mit einem verzögerten Wirkungseintritt zu rechnen. Außerdem kann sich die Kapsel schon nach einem teilweisen Auflösen des Überzugs ihrerseits schnell oder langsam auflösen. Beide Prinzipien, Überzug und Kapsel, überlagern sich hier in ungünstiger Weise, so daß mit einer insgesamt unkontrollierten Freisetzung der „Patches" zu rechnen ist. Die Kapsel kann in einem Zustand, wo sie zumindest bereits teilweise den Darmsäften zugänglich ist, je nach aktuellem Darminhalt oder Darmperistaltik intakt bleiben oder auch mechanisch weitgehend zerstört werden. Es kann einerseits zu einer schlagartigen Freisetzung großer Mengen an „Patches" kommen oder andererseits auch zu einer ungewünscht verzögerten Freisetzung, je nach Zerfall oder mechanischer Belastung des zunächst überzogenen Kapselgebildes. Eine insgesamt besser zu kontrollierende Wirkstoffabgabe wäre daher wünschenswert.
Es wurde als eine der Aufgaben der Erfindung gesehen, eine Arzneiform bereitzustellen, die sich zur gezielten und effektiven Freisetzung von Proteinoder Peptid Wirkstoffen eignet. Die Arzneiform soll eine hohe Dosiersicherheit bieten und sich nach schneller Magenpassage gut im Darmlumen verteilen. Der enthaltene Protein- oder Peptidwirkstoff soll dabei weitgehend gegenüber physiKanscner, chemischer oder proteolytischer Inaktivierung geschützt sein und am definierten Wirkort so freizusetzen sein, daß ein hoher Anteil des Wirkstoffs von Körper aufgenommen werden kann. Der Freisetzungsort soll je nach therapeutischem Ziel variabel und zuverlässig einstellbar sein.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine
Orale multipartikuläre Arzneiform, enthaltend Pellets mit einer Größe im Bereich von 50 bis 2500 μm, die aufgebaut sind aus a) einer inneren Matrix-Schicht, enthaltend einen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein einschließlich deren Derivate oder Konjugate ist und in eine Matrix aus einem Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung eingebettet ist, wobei die Matrix optional weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten kann, b) einem äußeren verfilmten Üoerzug, Destehend im wesentlichen aus einem anionischen Polymeren oder Copolymeren, das optional mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Weichmachern formuliert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß
die multipartikuläre Arzneiform so formuliert ist, daß die enthaltenen Pellets im pH-Bereich des Magens freigesetzt werden, der äußere Überzug durch die Wahl des anionischen Polymeren oder Copolymeren bzw. seiner Formulierung mit Hilfsstoffen und seiner Schichtdicke so eingestellt ist, daß sich dieser in pH- Bereichen von 4,0 bis 8,0 im Darm innerhalb 15 bis 60 min auflöst, so daß die wirkstoffhaltige, mucoadhaesive Matrix-Schicht frei wird, an die Darmmucosa binden und dort den Wirkstoff freisetzen kann, wobei das Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung so gewählt ist, daß es in einem Bereich +/- 0,5 pH- Einheiten bezogen auf den pH-Wert, bei dem sich der äußere Überzug aufzulösen beginnt, eine mucoadhaesive Wirkung von mindestens n,b= 150 bis 1000 mPa s und eine Wasseraufnahme von 10 bis 750 % in 15 min aufweist und der Wirkstoffanteil der Matrixschicht maximal 40 Gew.-% des Gehaltes am Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung beträgt.
Ausführung der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine orale multipartikuläre Arzneiform, insbesondere in Form einer Tablette, Minitablette, in Kapseln verfüllter Pellets, Sachets oder Trockensäfte, enthaltend Pellets mit einer mittleren Größe, bzw. mittlerem Durchmesser im Bereich von 50 bis 2500, bevorzugt von 100 bis 1000 μm, die aufgebaut sind aus a) einer inneren Matrix-Schicht, enthaltend einen Wirkstoff, der ein PeDtid oder ein Protein ist einschließlich deren Derivate oder Konjugate und in eine Matrix aus einem Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung eingebettet ist. wobei die Matrix optional bzw. in der Regel weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten kann, b) einem äußeren verfilmten Überzug, bestehend im wesentlichen aus einem anionischen Polymeren oder Copolymeren, das optional mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Weichmachern formuliert sein kann,
Die multipartikuläre Arzneiform ist so formuliert, daß die enthaltenen Pellets im pH-Bereich des Magens freigesetzt werden.
Der äußere Überzug ist durch die Wahl des anionischen Polymeren bzw. Copolymeren bzw. seiner Formulierung mit Hilfsstoffen und seiner Schichtdicke so eingestellt, daß sich dieser in pH-Bereichen von 4,0 bis 8,0, bevorzugt von 5,5 bis 7,8, besonders bevorzugt 5,8 bis 7,5 im Darm innerhalb 15 bis 60, bevorzugt von 20 bis 40 min auflöst, so daß die wirkstoffhaltige, mucoadhaesive Matrix-Schicht frei wird, an die Darmmucosa binden und dort den Wirkstoff freisetzen kann.
Das Polymere bzw. Copolymere mit mucoadhaesiver Wirkung ist so gewählt, daß es in einem Bereich +/- 0,5, bevorzugt +/- 0,3 pH-Einheiten bezogen auf den pH-Wert, bei dem sich der äußere Überzug aufzulösen beginnt, eine mucoadhaesive Wirkung von mindestens η = 150 bis 1000, bevorzugt 150 bis 600 mPa s und eine Wasseraufnahme von 10 bis 750, bevorzugt 10 bis 250, besonders bevorzugt 10 bis 160 % in 15 min aufweist und der Wirkstoffanteil der Matrixschicht maximal 40, insbesondere 0,001 bis 15 oder 0,05 bis 5 Gew.- % des Gehaltes am Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung beträgt.
Die innere Matrix Schicht
Die innere Matrix-Schicht fungiert als Wirkstoff trag er. Weiterhin hat die innere Matrix-Schicht die Funktion, den Wirkstoff mittels des enthaltenen mucoadhaesiven Polymeren an die Darmmucosa zu binden, so daß dieser von dort aus in den Organismus gelangen kann. Die innere Matrix Schicht hat weiterhin die Funktion den Wirkstoff vor physikalischer, chemischer oder enzymatischer Inaktivierung zu schützen.
Wirkstoffe/Wirkstoffformulierungen
Die Matrix-Schicht enthält einen Wirkstoff der ein Protein oder Peptid einschließlich deren Derivate oder Konjugate mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 300 bis 1.000.000 (Dalton) sein kann. Unter Derivaten sind chemische oder biochemische Modifikationen der Primär- oder Sekundärstruktur zu verstehen. Beispiele sind aus Naturquellen stammende oder komplett synthetische Proteine oder Peptide, die nicht natürliche Aminosäurereste aufweisen. Konjugate sind kovalente Verknüpfungen von Proteinen oder Peptiden mit nicht peptidischen Verbindungen, z. B. mit Pol ethylengylkol gekoppelte Proteine oder Peptide.
Wirkstoffe
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Wirkstoffe sind insbesondere dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um
1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.
2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder
5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen. Die Peptid- und Protein-Wirkstoffe können als freie Säuren oder Basen eingesetzt werden. Als Gegenionen können beispielsweise physiologisch Basen oder Säuren, verträgliche Erdalkali- oder Alkalimetalle oder Amine sowie beispielsweise Acetat, Adipat, Ascorbat, Alginat, Benzoat, Benzoolsulfonat, Bromid, Carbonat, Carboxymethylcellulose (freie Säure), Citrat, Chlorid, Dubutylphosphat, Dihydrogencitrat, Dioctylphosphat, Dihexadecylphosphat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Glutamat, Hydrogencarbonat, Hydrogentartrat, Hydrochlorid, Hydrogencitrat, Jodid, Lactat, alpha-Liponat, Malat, Maleat.Malonat, Pamoat, Palmitat, Phosphat, Salicylat, Stearat, Succinat, sulphat, Tartrat, Tannate, Oleat, Octylphosphat eingesetzt werden.
Der Wirkstoffanteil der Matnxschicnt Deträgt maximal 40, insbesondere 0,001 bis 15 oder 0,05 bis 5 Gew.-% des Gehaltes am Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung.
In Abhängigkeit der physiko-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs, wie z. B. Partitionskoeffizient Wasser in Öl oder isoselektrischer Punkt etc., kann die Matrix-Schicht zusätzlich eine Cβ- bis C2o-, bevorzugt CQ-, CIO- oder Cι2- bis C20- Carbon- bzw. Fettsäure und/oder einen Cβ- bis C2o-, bevorzugt Cβ-, Cι0-oder Cio- bis C2o-Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid- Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösliches Vitamin und/oder einen Proteaseinhibitor und/oder einen Penetrationsförderer und/oder einen Efflux-Pumpen-Inhibitor, z. B. Ketokonazol oder Polyethylen-660-12-Hydroxy-Stearat (Solutol® HS15), enthalten.
Der Wirkstoff kann ein Protein bzw. ein Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von kleiner 3.000 Da sein. Beispiele für solche Peptide sind insbesondere Abarelix, Angiotensin II, Anidulafungin, Antide, Argipressin, Azalin und Azalin B, Bombesin-Antagonist, Bradykinin, Buserelin, Cetrorelix, Ciclosporin A, Desmopressin, Detirelix, Enkephaline (Leu-, Met-) Ganirelix, Gonadorelin, Goserelin, Growthhormone-Secretagogue, Micafungin, Nafarelin, Leuprolide, Leuprorelin, Octreotid, Orntide, Oxytocin, Ramorelix, Sekretin, Somatotropin, Terlipressin, Tetracosactid, Teverelix, Triptorelin, Thyroliberin, Thyrotropin, Vasopressin.
In diesem Fall ist es bevorzugt daß die Matrix-Schicht zusätzlich eine Cβ- bis C2o-, bevorzugt Cβ-, Cio- oder Cι2- bis C20-, gegebenenfalls bis C30 Carbonbzw. Fettsäure und/oder einen C6- bis C20-, bevorzugt C8-, C10- oder Cι2- bis C2o-, gegebenenfalls bis C30 Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Esteroder Amid-Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösiicnes Vitamin und/oder einen Efflux-Pumpen-Inhibitor eπtnäit. Der Zusatz hat den Vorteil, daß dadurch die Löslichkeit, Stabilität und Aufnahme des Wirkstoffs verbessert werden kann.
Geeignet sind beispielsweise Ester von Fettsäuren wie Glycerintrimyristat, Glycerinmonostearat, Glycerintristearat, Glycerintripalmitat, Glycerylbehensäureester und Fettsäureamide, aliphatische langkettige Carbonsäuren wie Palmitinsäure, Stearinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Fettalkohole wie Stearylalkohol, Laurylalkohol, , Cetylalkohol, sowie Wachse wie Kanaubawachs, Bienenwachs sowie Phospholipide wie Eilecithin, Sojalecithin, und Vitamine wie Vitamin E.
Der Wirkstoff kann ein Protein oder Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 3.000 bis 10.000 Da sein. Beispiele für solche Proteine oder Peptide sind insbesondere Calcitonin, Corticotropin, Endorphine, Epithelial growth factor, Glucagon, Insulin, Novolin, Parathyroid hormon, Relaxin, Pro- Somatostatin, Salmon Secretin. Wenn der Wirkstoff ein Protein oder Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 3.000 bis 10.000 ist, enthält die Matrix-Schicht bevorzugt eine Cβ- bis C20-, bevorzugt Cβ-, Cm- oder Cι2- bis C2o-, gegebenenfalls bis C3o Carbon- bzw. Fettsäure und/oder einen Cβ- bis C2o-, bevorzugt Cβ-, Cio- oder Cι2- bis C20-, gegebenenfalls bis C30 Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösliches Vitamin und/oder einen Proteaseinhibitor.
Protein- oder Peptid-Wirkstoffe mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 3.000 bis 10.000 sind oftmals besonders empfindlich gegenüber enzymatischem ADDau durch Proteasen, so daß neben der Stabilisierung des Wirkstoffs an sich der Zusatz von Proteaseinhibitoren von besonderem Vorteil ist.
Pharmazeutisch geeignete Proteaseinhibitoren sind beispielsweise Antipain, Aprotinin, Bacitracin, Benzamidin, Bestatin, Captopril, Chymostatin, Chicken ovoinhibitor, EDTA-Na2, Chitosan-EDTA-conjugates, Na-glycocholate, Leupeptin, Pepstatin, Soybean trypsin inhibitors, Thiorphan, Tos-Lys- Chloromethylketon, Potato carboxypeptidase inhibitor.
Der Wirkstoff kann ein Protein oder Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von mehr als 10.000 sein. Beispiele für solche Proteine oder Peptide sind insbesondere Interferone (alpha, beta, gamma), Interleukine (IL1 , IL2), Somatotropin, Eiytropoietin, Tumomekrosefaktor (TNF alpha, beta), Relaxin, Endorphin, Dornase alpha, Folikel stimulierendes Hormon (FSH), Human chorion gonadotropin (HCG), Human Growth Hormone Release factor (hGRF), Luteinisierendes Hormon (LH) oder Epidermal Growth Factor. Wenn der Wirkstoff ein Protein oder Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von mehr als 10.000 Da ist, enthält die Matrix-Schicht bevorzugt zusätzlich eine Cβ- bis C2o-, bevorzugt Cβ-, C-io-oder Cι2- bis C20-, gegebenenfalls bis C3o Carbon- bzw. Fettsäure und/oder einen C6- bis C2o-, bevorzugt Cβ-, Cio-oder Cι2- bis C2o-, gegebenenfalls bis C3o-Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösliches Vitamin und/oder einen Proteaseinhibitor und/oder einen Penetrationsförderer.
Der Zusatz eines Penetrationsförderers ist vorteilhaft, da die Aufnahme des Wirkstoffs mit vergleichsweise hohem mittleren Molekulargewicht Mw von mehr ais 10.000 dadurch begünstigt wird.
Geeignete Penetrationsförderer sind insbesondere Weichmacher wie beispielsweise Triethylcitrat, Acetyltrietylcitrat, Diethylsebacat, Dibutylsebacat, Polymere wie Carbomer, Chitosan, Chitosan-Cystein, Natrium- Carboxymethylcellulose, N-Trimethyliertes Chitosan, Polycarbophil-Cysteine, langkettige Fettsäuren, ihre Ester (beispielsweise Mono und Diglyceride) und ihre Salze wie Laurinsäure, Laurinsulfonsäure, Palmitinsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Ölsäure, Acylcamitine, Chelatbildner wie EDTA, Salicylate, Cyclodextrine, Polyacrylsäuren, Gallensäuren wie Cholsäure, Cholyltaurin, Cholylsarcosin, Chenodeoxycholsäure und ihre Salze wie Na-Cholat, Na- Glykocholat, Na-Taurocholat, Na-Taurodihydrofusidat, Na-Glykodihydrofusidat, Tenside und Emulgatoren wie insbesondere Polyethylen-660-12-Hydroxy- Stearat (Solutol® HS15) (Solutol HS15), Polysorbat 80 (Tween 80), Polyoxyethyliertes Kastoröl (Cremophor EL), Polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol (Pluronic® F68), das Toxin Zonula Occludens Toxin (ZOT) sowie Vitamine wie Vitamin E (Tocopherol) oder Vitamin B12. Wenn der Wirkstoff ein Protein oder Peptid mit einem hohen Molekulargewicht Mw von mehr als 10.000 ist, enthält die Matrix-Schicht zusätzlich bevorzugt einen Effluxpumpen- Inhibitor wie insbesondere Ketokonazol oder Polyethylen- 660-12-Hydroxy-Stearat (Solutol HS15).
Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung
Die Matrix-Schicht enthält weiterhin Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung, Geeignete Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung sind insbesondere ein Chitosan (Chitosan und Derivate, Chitosane), (Meth)acrylatcopolymere, bestehend aus 20 - 45 Gew.-% Methylmethacrylat und 55 bis 80 Gew.-% Methacrylsäure, Cellulosen, insbesondere Methylcellulosen, wie Na- Carboxymethylcellulose (z. B. Blanose© oder Methocel®).
Das Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung ist so gewählt, daß es in einem Bereich +/- 0,5, bevorzugt +/- 0,3 pH-Einheiten bezogen auf den pH-Wert, bei dem sich der äußere Überzug aufzulösen beginnt, eine Wasseraufnahme von 10 bis 750, bevorzugt 10 bis 250, besonders bevorzugt 10 bis 160 % in 15 min aufweist.
Messung der mucoadhäsiven Eigenschaften
Eine geeignete Messmethode zur Charakterisierung mucoadhäsiver Eigenschaften ist in Hassan und Gallo (1990) enthalten (s. Hassan E.E. und Gallo d.M. „A Simple Rheological Method forthe in Vitro Assessment ofMucin- Polymer Bioadhaesive Bond Strength" Pharma Res. 7 (5), 491 (1990)). Die Methode beruht auf der Annahme, daß die Viscosität (η, dynamische Viscosität bzw. Viscositätskoeffizient) einer Mischung von Polymeren mit Mucin verschieden ist, von der Summe der Viskositäten der Einzelkomponenten. Es gilt der Zusammenhang
HMischung Polymer mit Mu n = ηMudn + ηpoiymer + Hb , wobei ηbfür die Differenz steht. Je höher ηb , desto höher sind die mucoadhaesiven Eigenschaften. Die einzelnen Komponenten werden zunächst mit einem Rotationsviscosimeter auf ihre Viscosität hin vermessen. Eingesetzt werden eine 0,5 %-ige (w/w) wässrige Lösung des mucoadhaesiven Polymeren und eine 15 %-ige Lösung von Mucin aus Schweinemagen. Zur Bestimmung der mucoadhaesiven Eigenschaften ηb werden Mucin und Polymer allein und in ihrer Mischung in den angegebenen Konzentrationen gemessen.
Das Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung ist so gewann, αaß es in einem Bereich +/- 0,5, bevorzugt +/- 0,3 pH-Einheiten bezogen auf den pH-Wert, bei dem sich der äußere Überzug aufzulösen beginnt, eine mucoadhaesive Wirkung gemessen als Viskosität r)b von 150 bis 1000, bevorzugt 150 bis 600, mPa s aufweist.
Hydratisierung und Wasseraufnahme
Die Hydratisierung von Polymeren beruht auf der Affinität des Polymers Wasser aufzunehmen. Polymere schwellen durch diese Wasseraufnahme an. Dies liegt an einem Ungleichgewicht zwischen dem chemischen Potential des Wassers im Polymer und dem Wasser im umgebenden Medium. Das Wasser wird aufgrund des osmotischen Druckes des Polymers solange aufgenommen bis sich ein Gleichgewicht zwischen innerer und äußerer Phase eingestellt hat. Das Polymer ist dann zu 100% hydratisiert. Für Polymere mit niedrigem mittleren Molekulargewicht liegt dann eine Lösung vor. Für Polymere mit höherem Molekulargewicht oder vernetzten Polymeren entsteht ein Gel. Die Wasseraufnahme bis zur Gleichgewichtseinstellung kann z. B. bis zum 10 fachen des eigenen Gewichtes betragen entsprechend 1000% des Polymergewichtes.
Messung der prozentualen Wasseraufnahme
Die Messung der prozentualen Wasseraufnahme ist dem Fachmann geläufig. Eine geeignete Methode ist z. B. im Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt, Basel: Verlag Chemie, 5. völlig überarbeitete Auflage, 1984, S. 151 , 7.7.6 unter „Aufsaugvermögen" beschrieben. Die Methode bedient sich der sogenannten Enslin-Apparatur, bei der eine Glasfiltemutsche über einen Schlauch mit einer graduierte Pipette verbunden ist. Die Pipette ist genau horizontal so montiert, daß sie auf gleicher Höhe mit der Glasfritte liegt. Eine Wasseraufnahme von 100 % wird im vorliegenden Fall als eine Wasseraufnahme von 1 ml Wasser pro 1 g Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung in 15 min definiert.
Durch die vergleichsweise schnelle Wasseraufnahme bzw. Hydratisierung und den hohen Hydratisierungsgrad wird zu dem Zeitpunkt, ab dem sich der äußere Überzug aufzulösen beginnt, ein rascher Schutz des Wirkstoffs und eine unmittelbare Bindung an die Darmmucosa gewährleistet. Die Bindung des Wirkstoffs in der mucoadhaesiven Matrix soll nur gering sein, so daß dieser unmittelbar von der Darmmucosa in den Organismus übergehen kann.
Steuerung des Matrix-pH-Wertes
Die mucoadhaesive Wirkung ist bei vielen mucoadhaesiven Polymeren pH- abhängig. Der pH-Wert in der Matrix kann gezielt durch den Zusatz einer Säure, einer Base oder eines Puffersystems gesteuert werden. Die innere Matrix kann beispielsweise als Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung ein Chitosan enthalten, das zusammen mit einem Acetat-Puffersystem eingesetzt wird. Der Acetat/Na-Acetat-Puffer, z. B. auf pH 5,0 bis 5,5 eingestellt, kann sich als Zusatzstoff in der Matrix befinden oder auf einem Kern auf dem die Matrix aufgetragen wird aufgebracht. Auf diese Weise kann Chitosan auch in Kombination mit verfilmten Überzügen eingesetzt werden, die sich bei höheren pH-Werten, z. B. pH 6,0 bis 8,0, aufzulösen beginnen. Trotz des hohen Umgebungs-pH-Wertes, bleibt der niedrige pH-Wert in der Mikroumgebung der Matrix erhalten. Man kann so die mucoadhaesiven Eigenschaften des Polymers in einem pH-Bereich nutzen, in dem es ansonsten nicht oder nicht in diesem Maße mucoadhaesiv wirken würde. Dies hat den Vorteil, daß man einen gewissen Schutz gegenüber Proteasen erzielen kann, deren pH-Optimum in höheren pH-Bereichen liegt. Das gleiche Prinzip kann auch in umgekehrter Weise angewendet werden, indem man den pH-Wert der Matrix mittels αes Zusatzes einer Base erhöht und mit einem verfilmten Überzug kombiniert, der sich bei niedrigeren pH-Werten auflöst.
Beispiele zur Auswahl geeigneter mucoadhaesiver Polymere
Die Auswahl geeigneter mucoadhaesiver Polymere basiert auf ihren mucoadhaesiven Eigenschaften und ihrer Wasseraufnahmefähigkeit. Die Polymere sollen im jeweiligen pH-Bereich eine mucoadhaesive Wirkung von mindestens n,b= 150 bis 1000 mPa s und eine Wasseraufnahme von 10 bis 750 % in 15 min aufweisen. Die folgende Tabelle gibt eine beispielhafte Auflistung.
Chitosan ist z. B. geeignet für die Anwendung in einem Umgebungs-pH-Bereich von pH 5,5 (Duodenum) oder bei einem anderen Umgebungs-pH-Bereich (lleum oder Colon), sofern der Matrix-pH-Bereich, z. B. mit Hilfe eines Puffersystems, auf den Bereich um pH 5,5 eingestellt wurde. Das in der Tabelle aufgelistete (Meth)acrylatcopolymer ist besser für einen Ph- Bereich von pH 7,2 als für einen pH-Berich um pH 5,5 geeignet.
Na-Alginat ist für den pH-Bereich um pH 5,5 geeignet, jedoch nicht für pH 7,2.
Na-Carboxymethylcellulose und vernetzte Polyacrylsäure sind über einen weiten pH-Bereich von 5,5 bis 7,2 geeignet.
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: (Meth)acrylatcopolymer aus 30 Gew -% Methylmethacrylat und 70 Gew -% Methacrylsaure
Der äußere Überzug aus anionischen (Meth)acrylatcopolymeren
Der äußere Überzug aus anionischen Polymeren oder Copolymeren dient als magensaftresistenter Überzug zum Schutz der inneren Matrixschicht vor den Magensäften. Weiterhin fungiert der äußere Überzug zum Schutz des Wirkstoffs vor proteolytischen Enzymen bis zu dem Zeitpunkt, an dem sich der Überzug einen Darmabschnitt (Duodenum, Jejuπum, lleum oder Colon) erreicht, an dem er sich aufzulösen beginnt. Der äußere Überzug dient dabei insbesondere dem sogenannten gastrointestinalen Targeting", d. h. der gezielten Freisetzung der inneren Matrixschicht, an den durch ihren dort herrschenden pH-Wert bestimmten Darmabschnitten. Damit es nicht zu einer Behinderung der Abgabe der inneren Matrix-Schicht kommt, soll das (Meth)acrylatcopolymere des äußeren Überzugs möglichst keine oder nur geringe Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff oder dem mucoadhaesiven Polymeren der inneren Matrixschicht aufweisen.
Geeignete anionische Polymere bzw. Copolymere sind Celluloseglycolat (Duodcell®), Celluloseacetatphtalat (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF, Aquaterio®), Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimeliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPMCP, HP50, HP55), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS -LF, -MF, -HF), Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Sureteric®), Vinylacetat-Vinylpyrolidon- Copolymer (PVAc, Kollidon® VA64), Vinylacetat:Crotonsäure-Copolymer 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat® VAC) und oder Shelllack. Die genannten Polymere bzw. Copolymere lassen sich vielfach in durchaus befriedigender Weise so formulieren, daß eine pH-spezifische Auflösung erreicht werden kann.
Besonders bevorzugt besteht der äußere verfilmte Überzug im wesentlichen aus (Meth)acrylat-Copolymeren mit einem Gehalt an Monomeren mit anionischen Gruppen von 5 bis 60 Gew.-%, die optional mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Weichmachern formuliert sein können. Gegenüber den eingangs genannten Poiymeren bieten die genannten anionischen (Meth)acrylatcopolymere im Rahmen der Erfindung die Möglichkeit in vielen Fällen eine noch genauere und reproduzierbarere pH-spezifische Einstellung des Auflöse-pH-wertes einzustellen. Auch die Handhabung und Applikation wird in der Regel als weniger aufwendig angesehen.
Das (Meth)acrylat-Copolymere für den äußeren Überzug besteht bevorzugt zu 40 bis 95, bevorzugt zu 45 bis 90, insbesondere zu 30 bis Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C bis C -Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und kann 5 bis 60, bevorzugt 8 bis 40, insbesondere 20 bis 35 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe enthalten.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein. Cr bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethyl methacrylat, Butyl methacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.
Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).
EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat unα 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L. Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist besonders geeignet zur Auflösung in pH-Bereichen um pH 6,0 bis 6,5 (Jejunum).
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55. Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist besonders geeignet zur Auflösung in pH-Bereichen um pH 5,5 bis 6,0 (Duodenum)
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S). Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist besonders geeignet zur Auflösung in pH-Bereichen um pH 6,5 bis 7,0 (Jejunum bzw. Ileum) Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure.
EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS. Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist besonders geeignet zur Auflösung in pH-Bereichen um pH 7,0 bis 7,8 (Ileum bzw. Colon)
Weiterhin geeignet ist ein Copolymer, welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt. Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist wegen seiner guten Reißdehungseigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet.
Weiterhin geeignet sind Copolymere aus
20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 5 bis 30 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren,
zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature 7mg), 55 bis 70 °C beträgt. Copolymere dieses Typs sind wegen seiner guten mechanischen Eigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet.
Das oben genannte Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
5 bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Methylacrylat,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Ethylacrylat, sowie
größer 10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat
zusammen, wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, daß die Glastemperatur des Copolymers 55 bis 70 °C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 °C beträgt. Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muß, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Copolymerherstellung
Die genannten (Meth)acrylatcopolymere sind durch radikalische Polymerisation der Monomeren erhältlich (siehe z. B. EP 0 704 207 A2 und EP 0 704208 A2). Die Copolymere sind in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise aπionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in DE-C 2 135 073 beschriebenen Verfahren.
Organische Lösung
Die genannten (Meth)acrylatcopolymere können in Form einer organischen Lösung, z. B. in einer Konzentration von 10 bis 30 Gew.-%, bereitgestellt werden. Als Lösungsmittel können z. B. Aceton, Isopropanol oder Ethanol oder Mischung daraus verwendet werden, die gegebenenfalls Wasseranteile bis etwa 10 Gew.-% enthalten können . Bevorzugt sind jedoch wäßrige Dispersionen.
Dispersionen
Die genannten (Meth)acrylatcopolymere können als Emulsionspolymerisate vorzugsweise in Form einer 10- bis 50-gew.-prozentigen, insbesondere 20 bis 40-prozentigen wäßrigen Dispersion erzeugt und angewendet werden. Als Handelsform ist ein Feststoffgehalt von 30 Gew.-% bevorzugt. Für die Verarbeitung ist eine teilweise Neutralisation der Methacrylsäure-Einheiten entbehrlich; sie ist jedoch, beispielsweise in einem Umfang bis zu 5 oder 10 Mol-% möglich, wenn eine Stabilisierung oder Verdickung der Überzugsmitteldispersion erwünscht sein sollte. Der Gewichtsmittelwert der Latex-Teilchengröße beträgt in der Regel 40 bis 100 nm, vorzugsweise 50 bis 70 nm, was eine verarbeitungstechnisch günstige Viskosität unter 1000 mPa • s gewährleistet.
Bei höheren Neutralisationsgrades z. B. 10 bis 50 Mol.-% oder vollständiger Neutralisation ist es möglich, das Copolymer in einen gelösten Zustand zu überführen.
Um eine Losung αes anioniscnen Copolymers herzustellen ist in der Regel eine teilweise oder vollständige Neutralisation der Säuregruppen nötig. Das anionische Copolymer kann z. B. nach und nach in einer Endkonzentration von 1 bis 40 Gew.-% in Wasser eingerührt werden und dabei teilweise oder vollständig neutralisiert werden durch Zugabe einer basischen Substanz wie z. B. NaOH, KOH, Ammoniumhydroxyd oder organische Basen wie z. B. Triethanolamin. Es ist auch möglich ein Pulver des Copolymeren einzusetzen, dem bereits bei seiner Herstellung zum Zweck der (Teil Neutralisation eine Base z. B. NaOH zugesetzt wurde, so daß das Pulver ein bereits (teil)neutralisiertes Polymer ist. Der pH-Wert der Lösung liegt in der Regel über 4, z. B. im Bereich von 4 bis ca. 7.
Die Dispersion kann z. B. auch in an sich bekannter Weise sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet werden und im Form eines redispergierbaren Pulvers bereitgestellt werden (siehe z. B. EP-A 0 262 326). Alternative Verfahren sind die Gefriertrocknung oder Coagulation uns Abquetschen des Wassers in einem Extruder mit anschließender Granulation (siehe z. B. EP-A 0 683 028). Überraschenderweise wurde gefunden, daß Copolymer-Dispersionen aus sprüh- oder gefriergetrockneten und redispergierten Pulvern eine erhöhte Scherstabilität aufweisen. Dies ist insbesondere beim Sprühauftrag von Vorteil. Dieser Vorteil tritt insbesondere verstärkt hervor wenn das in der Dispersion enthaltene Copolymer zu 2 bis 10 Mol-% in teilneutralisierter Form vorliegt (bezogen auf die im Copolymer enthaltenen Säuregruppen). Bevorzugt ist zu diesem Zweck die Teilneutalisation mittels Zugabe von NaOH. Bevorzugt ist ein anionischer Emulgator in Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% enthalten. Besonders bevorzugt ist Natiumlaurylsulfat als Emulgator.
Schichtdicken
Die Schichtdicke des äußeren Überzuges liegt bevorzugt im Bereich von 20 bis 200, bevorzugt von 50 bis 120 μm.
Herstellung einer multipartikulären Arzneiform
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform, indem man
a) eine innere Matrix-Schicht, enthaltend einen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein ist und ein Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe mittels Sprühauftrag auf einen Kern oder durch Rotagglomeration, Ausfällen oder Sprühverfahren ohne einen Kern herstellt und anschließend b) einen äußeren verfilmten Überzug, bestehend im wesentlichen aus einem anionischen Polymeren, das optional mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Weichmachern, formuliert sein kann, mittels Sprühauftag aufbringt, so daß wirkstoffhaltige, umhüllte Pellets erhalten werden, und man c) die erhaltenen Pellets mittels pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe und in an sich bekannter Weise zu einer multipartikulären Arzneiform, insbesondere zu pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften verarbeitet, die so formuliert sind, daß die enthaltenen Pellets im pH-Bereich des Magens freigesetzt werden.
Herstellung von Prä-Pellets und Pellets
Die Pelletierung kann auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) erfolgen oder es können kernfreie Pellets erzeugt werden. Zunächst wird die innere Matrixschicht mit oder ohne Kern erzeugt. Man diese noch nicht überzogene, ausgerundete Schicht als Prä-Pellet (Pelletkern) bezeichnen.
Mittels eines Wirbelschichtverfahrens kann die Flüssigkeit auf Placebopellets oder sonstige geeignete Trägermaterialien aufgebracht werden, wobei das Lösungs- oder Suspendiermittel verdunstet wird. Nach dem Herstellverfahren kann sich ein Trocknungsschritt anschließen.
Der Peptid- oder Protein Wirkstoff wird mit dem Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung in einem organischen Lösemittel oder in Wasser eingetragen und vermischt. Um eine befriedigende SprühDarkeit des Gemisches zu gewährleisten, ist es meist notwendig, ein Gemisch mit niedriger Viscosität zu formulieren. Zu diesem Zweck kann es günstig sein, das Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung in vergleichsweise niedrigen Konzentrationen, z. B. von 1 bis höchstens 10, bevorzugt 2 bis 5 Gew.-% einzusetzen. Weiterhin kann der Zusatz eines Detergenz, z. B. Tween in Konzentrationen von 0,1 bis 20, bevorzugt 0,5 bis 10 Gew.-% zur Herabsetzung der Oberflächenspannung vorteilhaft sein.
Neben dem Wirkstoff können sie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, (Meth)acrylate, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.
Entsprechende Auftragsverfahren sind z. B. aus Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Kap 7, S.165 - 196, bekannt. Details sind dem Fachmann weiterhin aus Lehrbüchern bekannt. Siehe z. B.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626 - 642.
- Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567 - 1573.
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Die innere Matπx kann aucπ onne Zuhilfenahme eines inerten Kerns (Nonpareilles) erzeugt werden. Die Inhaltsstoffe der inneren Matrix können dabei durch Verfahren wie Rotagglomeration, Ausfällen oder Sprühverfahren, insbesondere Ultraschall-Wirbel-Sprühverfahren, zu noch nicht überzogenen Pellets (Prä-Pellets) definierter Größe, z. B. 50 bis 1000 μm, ausgerundet werden. Dies hat den Vorteil, daß das gesamte Kernvolumen zur Wirkstoffbeladung zur Verfügung steht. Die Wirkstoffbeladung kann dadurch gegenüber der Ausführungsform mit inertem Kern nochmals erhöht werden.
Nach Herstellung der inneren Matrix-Kerne (bzw. der Prä-Pellets) werden diese wiederum bevorzugt im Sprühverfahren mit dem äußeren Überzug versehen, so daß man fertige Pellets erhält. Die Herstellung der Pellets erfolgt mittels Sprühauftrag aus organischer Lösung, oder bevorzugt aus wäßrigen Dispersionen. Für die Ausführung ist dabei entscheidend, daß gleichmäßige, porenfreie Überzüge entstehen. Topcoat
Die Pellets können zusätzlich mit pigmentierten Überzügen versehen werden, die jedoch nicht den Auflöse-pH-Wert beeinflussen dürfen. Geeignet sind z. B. Überzüge aus pigmentierter Hydroxypropylmethylcellulose oder anderen wasserlöslichen bzw. in Wasser schnell zerfallenden Polymeren.
Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
Den erfindungsgemäßen Formulierungen können bei der Herstellung übliche Hilfs- bzw. Zuschlagstoffe hinzugefügt werden. Grundsätzlich müssen natürlich alle eingesetzten Substanzen toxikologisch unbedenklich und insbesondere in Arzneimitteln ohne Risiko für Patienten zu verwenden sein.
Einsatzmengen und Verwendung der üblichen Zuschlagstoffe in Arzneimittelüberzügen oder Beschichtungen sind dem Fachmann geläufig. Übliche Zuschlagstoffe können z. B. Weichmacher, Trennmittel, Pigmente, Stabilisatoren, Antioxidantien, Porenbildner, Penetrationsförderer, Glanzmittel, Aromastoffe, Detergenzien, Schmierstoffe oder Geschmacksmittel sein. Sie dienen als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten oder sie erreichen in der Arzneiform zusätzliche vorteilhafte Eigenschaften. Sie werden den Polymerzubereitungen vor der Verarbeitung zugesetzt und können die Permeabilität der Überzüge beeinflussen, was ggf. als zusätzlicher Steuerparameter genutzt werden kann. • Trennmittel:
Trennmittel besitzen in der Regel lipophile Eigenschaften und werden in der Regel den Sprühsuspensionen zugesetzt. Sie verhindern eine Agglomeration der Kerne während der Befilmung. Bevorzugt werden Talkum, Mg- oder Ca - Stearat, gemahlene Kieselsäure, Kaolin oder nicht ionische Emulgatoren mit einem HLB - Wert zwischen 3 und 8 eingesetzt. Übliche Einsatzmengen für Trennmittel in den erfindungsgemäßen Überzugs- und Bindemitteln liegen zwischen 0,5 bis 100 Gew.-% bezogen auf das Copolymer.
• Pigmente:
Mit dem Überzugsmittel unverträgliche Pigmente sind insbesondere solche Pigmente, die wenn sie der (Meth)acrylat-Copolymer-Dispersion direkt zugesetzt werden, z. B. durch Einrühren, in üblichen Anwendungsmengen von z. B. 20 bis 400 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des (Meth)acrylat- Copolymeren zur Destabilisierung der Dispersion, Koagulation, zu Entmischungserscheinungen oder ähnlich unerwünschten Effekten führen. Weiterhin sind die zu verwendenden Pigmente natürlich nicht toxisch und für pharmazeutische Zwecke geeignet. Siehe dazu z. B. auch: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, Nr. 4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnuπg AmFarbV vom 25.08.1980.
Mit dem Überzugsmittel unverträgliche Pigmente können z. B. Aluminiumoxidpigmente sein. Unverträgliche Pigmente sind z. B., Gelborange , Cochenillerotlack, Farbpigmente auf Basis von Aluminiumoxid bzw Azofarbstoffen, Sulfonsäurefarbstoffe, Gelborange S (E110, C.l. 15985, FD&C Yellow 6), .ndigocarmin (E132, C.l. 73015, FD&C Blue 2), Tartrazin (E 102, C.l. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Cochineal Red A), Chinolingleb (E 104, C.l. 47005, FD&C Yellow 10), Erythrosin (E127, C.l. 45430, FD&C Red 3), Azorubin (E 122, C.l. 14720, FD&C Carmoisine), Amaranth (E 123, C. I. 16185, FD&C Red 2), Brilliantsäuregrün (E 142, C.l. 44090, FD&C Green S).
Die angegebenen E-Nummem der Pigmente beziehen sich auf eine EU- Nummerierung. Siehe dazu auch „Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, Nr. 4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV vom 25.08.1980. Die FD&C- Nummern beziehen sich auf die Zulassung in Food, Drugs und Cosmetics durch U.S. Food and Drug Administration (FDA) beschrieben in: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).
• Weichmacher
Weitere Zuschlagstoffe können auch Weichmacher sein. Übliche Mengen liegen zwischen 0 und 50, bevorzugt 2 bis 20, insbesondere 5 bis 10 Gew.-%.
Weichmacher können je nach Typ (lipophil oder hydrophil) und zugesetzter Menge die Funktionalität der Polymerschicht beeinflussen. Weichmacher erreichen durch physikalische Wechselwirkung mit dem Polymeren eine Absenkung der Glasübergangstemperatur und fördern in Abhängigkeit von der zugesetzten Menge die Verfilmung. Geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20.000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen.
Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Succroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 200 bis 12.000. Bevorzugte Weichmacher sind Triethylcitrat (TEC) und Acetyl tri ethy I citrat (ATEC). Weiterhin zu nennen sind in der Regel bei Raumtemperatur flüssige Ester wie Citrate, Phthalate, Sebacate oder Rizinusöl. Bevorzugt werden Zitronensäure- und Sebacinsäureester verwendet.
Die Zugaoe αer Weichmacher zur Formulierung kann in bekannter Weise, direkt, in wäßriger Lösung oder nach thermische Vorbehandlung der Mischung vorgenommen werden. Auch können Mischungen von Weichmachern eingesetzt werden
Herstellung multipartikulärer Arzneiformen
Die wirkstoffhaltigen, überzogenen Pellets können mittels pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe und in an sich bekannter Weise zu multipartikulären Arzneiformen, insbesondere zu pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften verarbeitet werden, die so formuliert sind, daß die enthaltenen Pellets im pH-Bereich des Magens freigesetzt werden. Die Darstellung als multipartikuläre Arzneiform stellt eine hohe Dosiersicherheit bietet den Vorteil einer guten Verteilung der Pellets im Darmlumen. Die erfindungsgemäße multipartikuläre Arzneiform kann zudem auch verschiedene Pellettypen mit unterschiedlichen Wirkstoffen und/oder unterschiedlichem Pellet-Aufbau enthalten. Verpreßte Tabletten
Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Bec ert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets,,, International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23, und in WO 96/01624 beschrieben.
Filmüberzüge auf wirkstoffhaltige Pellets werden üblicherweise in Wirbelschichtgeräten aufgebracht. Rezepturbeispiele sind in dieser Anmeldung erwähnt. Filmbildner werden üblicherweise mit Weichmachern und Trennmitteln nach einem geeigneten Verfahren gemischt. Hierbei können die Filmbildner als Lösung oder Suspension vorliegen. Die Hilfsstoffe für die Filmbildung können ebenfalls gelöst oder suspendiert sein. Organische oder wässrige Löse- oder Dispergiermittel können verwendet werden. Zur Stabilisierung der Dispersion können zusätzlich Stabilisatoren verwendet werden (Beispiel: Tween 80 oder andere geeignete Emulgatoren bzw. Stabilisatoren).
Beispiele für Trennmittel sind Glycerolmonostearat oder andere geeignete Fettsäurederivate, Kieselsäurederivate oder Talkum. Beispiele für Weichmacher sind Propylenglykol, Phthalate, Polyethylenglykole, Sebacate oder Citrate, sowie andere in der Literatur erwähnte Substanzen.
Zwischen wirkstoffhaltiger und darmlöslicher Copolymer-Schicht kann eine trennende Schicht aufgebracht sein, die der Trennung von Wirkstoff und Überzugsmaterial zum Zwecke der Verhinderung von Interaktionen dient. Diese Schicht kann aus inerten Filmbildnern (z.B. HPMC, HPC oder (Meth)acrylsäure- Copolymeren) oder z.B. Talkum oder einer anderen geeigneten pharmazeutischen Substanzen bestehen. Ebenso können Kombinationen aus Filmbildnern und Talkum oder ähnlichen Stoffen verwendet werden. Es ist auch möglich, eine Trennschicht aus teilweise bzw. vollneutralisierten (Meth)acrylatcopolymer-Dispersionen aufzubringen.
Die Trennschicht kann auch aus dem gleichen oder einem anderen mucoadhaesiven Polymer wie in der unterliegenden Matrixschicht bestehen. Auf diese Weise kann eventuellen Interaktionen oder Unverträglichkeiten des Wirkstoffs oder des mucoadhaesiven Polymers mit der filmbildenden (Meth)acrylatcopolymer-Schicht begegnet werden.
Miscnungen zur Herstellung von TaDletten aus überzogenen Partikeln werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfordernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den überzogenen Partikeln führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den überzogenen Partikel erforderlich sein. Durch Vormischung mit der überzogenen Partikel mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.
Zum Tablettieren geeignete Mischungen enthalten üblicherweise 3 bis 15 Gew.- % eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln. Typische Bindemittel sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.
Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.
Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.
Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).
Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10 - 20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden. Weitere multipartuläre Arzneiformen
Alternativ zu verpressten Tabletten bzw. Minitabletten, können die wirkstoffhaltigen, überzogenenen Pellets auch zu beliebige anderen, oral verabreichbareb multipartikuläre Arzneiformen verarbeitet werden. Die überzogenen Pellets können z. B. in Kapseln, z. B. Gelatinekapsel, verfüllt werden oder zu Sachets oder Trockensäfte formuliert werden.
Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
Die erfindungsgemäße Arzneiform eignet sich zur gezielten und effektiven Freisetzung von Protein- oder Peptidwirkstoffen. Die Arzneiform weist eine hohe Dosiersicherheit und verteilt sich gut im Darmlumen. Der enthaltene Protein- oder Peptidwirkstoff wird dabei weitgehend gegenüber physikalischer oder proteolytischer Inaktivierung geschützt und kann am definierten Wirkort so freigesetzt werden, daß ein hoher Anteil des Wirkstoffs von Körper aufgenommen werden kann. Die Arzneiform kommt daher mit weniger Wirkstoff aus, da nur wenig Wirkstoff verloren geht. Die Gefahr von Nebenwirkungen wird durch die gezielte Abgabe insgesamt verringert. Der Wirkort kann je nach therapeutischem Ziel variabel eingestellt werden. Der Zeitpunkt der Wirkstoffaufnahme kann somit besser gesteuert werden. Da es sich um eine orale Arzneiform handelt hat diese eine insgesamt bessere Akzeptanz der Patienten („patient compliance") im Vergleich zu anderen Applikationsformen. Eine Vielzahl von Peptid- oder Proteinwirkstoffe wird dadurch erstmals der peroralen Anwendung zugänglich und haben somit weniger Applikationsrisiken wie insbesondere bei parenteralen Applikationen. Auch die Kosten der Applikation können gering gehalten werden, da kein Fachpersonal für die Applikation notwendig ist. Eine beschleunigte Freigabe bei gleichzeitiger Steigerung der Bioverfügbarkeit kann erreicht werden aus Matrixsystemen, in denen der Anteil des Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung in Gew.-% 3-fach, bevorzugt 1000-fach höher ist als der Wirkstoffanteil.
Lipophile Matrix
Ein besonderer Aspekt der Erfindung ergibt sich wenn der Wirkstoff in eine lipophile Matrix eingebettet ist, die einen Schmelzpunkt oberhalb von 37 °C, bevorzugt oberhalb von 45 °C, besonders bevorzugt bevorzugt oberhalb von 55 °C aufweist und wirkstoffhaltige lipophile Matrix in die Matrix aus dem Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung eingebettet ist. Die Formulierung in der lipophilen Matrix zielt darauf ab, die Löslichkeit bzw. die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, bevorzugt von wenig oder schwerlöslichen Wirkstoffen (im Sinne der DAB 10, 2003) zu verbessern.
Unter einer lipophilen Matrix im Sinne der Erfindung versteht man eine Substanz oder eine Mischung von Substanzen, in der oder denen der Wirkstoff gelöst, suspendiert oder emulgiert werden kann. Die Substanz oder die Substanzen der lipophilen Matrix sind verschieden von den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und dem Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung. Die Substanz oder die Substanzen der lipophilen Matrix haben bevorzugt einen hydrophoben oder auch amphiphilen Charakter. Man könnte die lipophile Matrix auch als amphiphile Matrix oder als lipoide Matrix bezeichnen.
Die lipophile Matrix kann aus einer einzelnen Substanz, z. B. einem Lipid, oder einer Mischung von Substanzen, z. B einer Mischung von Lipiden, bestehen. Im Falle von Mischungen errechnen sich die im folgenden beschriebenen Eigenschaften für Wasserlöslichkeiten nach DAB 10, Partitionskoeffizienten und/oder HLB-Werte jeweils aus dem arithmetrischen Mittel aus den Gewichtsteilen und den Werten der Substanzen der Mischung. Die eingesetzten Substanzen dürfen nicht toxisch sein. Der Wirkstoff und die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, unterscheiden sich bevorzugt in ihrer Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 und nicht mehr als +/- 50 %, bevorzugt nicht mehr als +/- 25 % unterscheiden und/oder in ihrem Verteilungskoeffizienten nach Anhang V zu RL 67/548/EWG, A.8 nicht mehr als +/- 60 %, bevorzugt nicht mehr als +/- 30 % unterscheiden und/oder in ihrem HLB-Wert, sofern ein den Substanzen ein HLB Wert zugeordnet werden kann, gemessen nach Marszall nicht mehr als +/- 80 %, bevorzugt nicht mehr als +/- 40 % unterscheiden. Je höher die Übereinstimmung des Wirkstoff mit der lipophilen Matrix in zumindest einer, bevorzugt zweier oder allen drei der genannten Eigenschaften, desto mehr ist die Löslichkeit und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in der Arzneiform begünstigt.
Löslichkeit in Wasser
Die Löslichkeit in Wasser für den Wirkstoff und die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, kann nach DAB 10 (Deutsches Arzneibuch, 10. Ausgabe mit 3. Nachtrag 1994, Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart und Govi Verlag, Frankfurt a. M., 2. Nachtrag (1993), IV Allgemeine Vorschriften, S. 5 - 6, „Löslichkeit und Lösungsmittel"; s. a. Ph. Eur. 4.07, 2004), definiert werden. Die Definition der Löslichkeit erfolgt über die Anzahl der Volumenteile Lösungsmittel für 1 Gewichtsteil Substanz, bzw. Arzneistoff. Die Definition „wenig löslich" umfasst Substanzen, die über 30 bis 100 Volumenteile Lösungsmittel für 1 Gewichtsteil Substanz, bzw. Arzneistoff erfordern, die Definition „schwer löslich" umfasst Substanzen, die über 100 bis 1000 Volumenteile Lösungsmittel für 1 Gewichtsteil Substanz, bzw. Arzneistoff erfordern.
Verteilungskoeffizienten Die Verteilungskoeffizienten für den Wirkstoff und die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, können nach Anhang V zu RL 67/548/EWG, A.8 „Verteilungskoeffizient" bestimmt werden.
HLB-Wert
Der HLB-Wert ist ein 1950 von Griffin eingeführtes Maß der Hydrophilie bzw. Lipophilie von nichtionischen Tensiden. Er läßt sich experimentell durch die Phenol-Titrationsmethode nach Marszall bestimmen; vgl. "Parfümerie, Kosmetik". Band 60, 1979. S. 444 - 448; weitere Literaturhinweise in Römpp, Chemie-Lexikon, β.Aufl. 1983, S.1750. Siehe weiterhin z. B. US 4 795 643 (Seth)). Ein HLB-Wert (Hydrophile/Lipophile Balance) läßt sich nur bei nicht ionischen Substanzen exakt bestimmen. Bei anionischen Substanzen kann dieser Wert rechnerisch ermittelt werden, liegt jedoch praktisch immer über oder weit über 14.
HLB-Werte für den Wirkstoff und die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, können in den meisten Fällen nach Marszall bestimmt werden, aus Tabellen pharmazeutischer oder chemischer Nachschlagewerke oder Lehrbücher entnommen werden oder nach bei ionischen Substanzen rechnerisch ermittelt werden.
Wirkstoffe in der lipophilen Matrix
Bevorzugt enthält die Arzneiform in der lipophilen Matrix einen Wirkstoff, der eine Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 von mindestens 30, insbesondere über 30 bis 100 oder über 100 bis 1000 Volumenteilen Wasser für einen Gewichtsteil Wirkstoff aufweist. Der bevorzugte Wirkstoff ist demnach wenig oder sogar schwer löslich nach der Definition der DAB 10.
Der in der lipophilen Matrix fomulierte Wirkstoff kann aus z. B. aus der Gruppe der Peptidantibiotika, Immunsupressiva, LHRH-Antagonisten, Immunomodulatoren ausgewählt werden.
Der in der lipophilen Matrix fomulierte Wirkstoff kann z. B. Abarelix, Angiotensin II, Anidulafungin, Antide, Argipressin, Azalin und Azalin B, Bombesin- Antagonist, Bradykinin, Buserelin, Calcitonin, Cetrorelix, Ciciosporin, Ciciosporin A, Desmopressin, Detirelix, Erytropoietin, Enkephaline (Leu-, Met-) Ganirelix, Gonadorelin, Goserelin, Growtnnormone-Secretagogue, Insulin, Interferon (alpha, beta, gamma), Interleukine (IL1. IL2). Micafungin, Nafarelin, Leuprolide, Leuprorelin, Octreotid, Orntide, Oxytocin, Parathyroid Hormon, Ramorelix, Sekretin, Somatotropin, Terlipressin, Tetracosactid, Teverelix, Triptorelin, Thyroliberin, Thyrotropin Tumomekrosefaktor (TNF alpha, beta),oder Vasopressin sein.
Lipophile Matrix/Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung
In einer bevorzugt Ausführungsform werden mögliche Interaktionen der lipophile Matrix mit dem Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung berücksichtigt. Um nicht kontrollierbare Wechselwirkungen zu vermeiden soll die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, und das Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung bevorzugt entweder die gleichen ionische Eigenschaften aufweisen, d.h. beide sollen übereinstimmend entweder zumindest überwiegend kationischen oder übereinstimmend anionischen Charakter haben. Im Falle, daß die Substanzen mit entgegengesetzten ionischer Eigenschaften ausgewählt werden, soll das Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung bevorzugt zu mindestens 50, besonders bevorzugt zu 100 % in neutralisierter Form vorliegen. Die Neutralisation kann durch Zusatz von Säure oder Base in bekannter Weise erfolgen.
Substanz oder Substanzen für den Aufbau der lipophilen Matrix
Bevorzugt besteht die lipophile Matrix zu 80 bis 100, bevorzugt zu 90 bis 100, besonders bevorzugt zu 100 Gew.-% aus einer Substanz oder einer Mischung von Substanzen mit einem (gemittelten) HLB-Wert von 0 bis 15, bevorzugt 2 bis 10 besteht. Die lipophile Matrix kann 0 bis 20, bevorzugt 0 bis 10 Gew.-% an pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Stabilisatoren, Verdickungsmittel oder Adsorbentien, enthalten. Besonders bevorzugt sind keine pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe enthalten.
Die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, können z. B. zu der Gruppe der Öle. Fette. Mono-, Di- oder Triglyceri e. Fettsäuren, Fettalkohole, insbesondere Cβ- bis C2o-Fettsäure und/oder einen Cβ- bis C20- Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten, Phospholipide, Lecithine, Emulgatoren, Lipoide, lipidlösliches Vitamine oder Tenside gehören.
Die lipophile Matrix kann z. B. eine der folgenden Lipidpräparationen enthalten: (Imwitor 308) Glycerylmonocaprylate mit einem Monoesteranteil >80 %, (Imwitor 312) Glycerylmonolaurate mit enem Monoesteranteil > 90 %, (Imwitor 491) Glycerolmonosterate (Ci6 + Ciβ) mit einem Monoesteranteil >90 %, (Imwitor 900 P) Glycerolmonosterat mit einem Monoesteranteil von 40 - 55% und einem Ciβ-Gehalt von 40 - 60%, (Imwitor 900 K) Glycerolmonosterat, mit einem Monoesteranteil von 40 - 55 % und einem Ciβ-Gehalt von 60 -80 %, (Imwitor 742) Mittelkettige Cβund Cio Glyceride mit einem Monoesteranteil von 45 - 55 %, (Imwitor 928) Partielle Glyceride gesättigter pflanzlicher Cio- dβFettsäuren mit einem Hauptanteil an Cι2, und mit einem Monoesteranteil von 34-36%, C8and Cio-Glyceride, NaCaprylat oder NaCapriat.
Die lipophile Matrix kann z. B. eine der folgenden Lipidpräparationen enthalten:
Fette wie Mono-, Di-, Triglyceride von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren und deren Mischungen. Insbesondere Glycerin-Stearinsäureester, Glycerin-
Palmitinsäureester, Glycerin-Myristinsäureester, Glycerin-Palmitinsäure-
Stearinsäureester, Glycerin-Laurinsäureester Glycerin-Caprylsäureester,
Glycerin-Ölsäureester, Beispiele für diese Ester sind Imwitor® - 308, - 312, - 491 ,
742, - 900, - 928, - 988, sowie Gelucire ® 44/14, - 50/13, Geleol, Compritol E ATO,
Dynasan 114, Softisan, Witepsol, Dynacet 212, Kokosfett.
Öle wie beispielsweise Rizinusöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl,
Baumwollsamenö Maisöl, Mandelöl, Erdnussöl, Olivenöl, Kokosnussöl,
Karottenöl, Weizenkeimöl, Walnussöl.
Neutralöle wie Isopropylmyristat, -palmitat, -stearat, mittelkettige Triglyceride
(Miglyol®).
Kurzkettige aliphatische und aromatische Carbonsäureester wie beispielsweise
Dibutylphthalat, Diethylsebacat, Dibutylsebacat, Tributylcitrat,
Acetyltributylcitrat, Glycerintriacetat.
Wachse wie beispielsweise Kanaubawachs, Bienenwachs, Wollwachs
Glycerinbehensäureester.
Fettsäureamide wie beispielsweise Stearinsäureamid, Palmitinsäureamid,
Laurinsäureamid.
Aliphatische langkettige Carbonsäuren wie beispielsweise Stearinsäure,
Palmitinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Ölsäure, Caprylsäure, Linolsäure,
Linolensäure. Sowie beispielsweise deren Na-, AI- und Mg-Salze.
Fettalkohole wie beispielsweise Stearylalkohol, Laurylalkohol, Cetylalkohol,
Myristinalkohol, Glycerinformal. W/O Emulgatoren wie beispielsweise Cholesterol, Glycerinmonostearat,
Ethylenglycolmonostearat, Sorbitanmonooleat (Span® 80), -palmitat (Span®
40), -laurat (Span® 20), -stearat (Span® 60), Sorbitantrioleat (Span® 85),,
Sorbitantristearat (Span® 65), Sorbitansesquioleate (Arlacel® 83), Ca-, AI, Mg-
Stearat, Polyoxethylensorbitantristearat (Tween® 65), Polyoxethylensorbitan- trioleat (Tween® 85).
Nichtionische O W Emulgatoren wie beispielsweise Macrogolstearat 400
(Chremophor® A), Macrogollaurylether, Polyethylenglykol-20-Sorbitanmono- laurat, -stearat, -palmitat, -oleat, Macrogol-1500-glycerintriricinoleat, Macrogol- glycerinhydroxy-stearat (Cremophor® RH), Macrogol-1000-glycerinmono-laurat,
-stearat, -oleat, Saccharosemonostearat. Polysorbat 60 (Tween® 60),
Polyoxyethylenmonostearat (Myrj 49;. Poiysoπoat 50 fween® 80), Polysorbat
40 (Tween® 40), Polysorbat 20 (Tween® 20), Poloxamer 407 (Lutrol® F 127),
Poloxamer 188 (Lutrol® F 68), Polyoxyethlylenrizinoleat (Cremophor® EL),
Polyoxyethylen-5-stearylstearat.
Ionische O/W Emulgatoren wie beispielsweise Cetylstearylsulfat (Lanette® E),
Na-Laurylsulfat (Texapon® Z), Na-Glycocholat, Hederagenin.
Amphiphile Emulgatoren wie beispielsweise Ei-Phosphatidylcholin (Eilecithin),
Soja-Phosphatidylcholin (Sojalecithin), Betain, Sulfobetaine, Ceramide
(Sphingomyelin).
Vitamine wie beispielsweise Retinol (Vitamin A), Cholecalciferol (Vitamin D), alpha-Tocopherol und alpha-Tocopherolacetat (Vitamin E), Phyllochinon
(Vitamin K).
Weitere Hilfsstoffe sind Galaktolipide wie beispielsweise Monogalaktosyl- diacylglycerin, Digalaktosyl-diacylglycerin, Trigalaktosyl-diacylglycerin, sowie aromatische Öle wie beispielsweise Anisöl, Citronellöl, Eukalyptusöl, Fenchelöl,
Kamillenöl, Kardamomenöl, Kiefernadelöl, Kümmelöl, Latschenöl, Lavendelöl,
Minzöl, Muskatöl, Nelkenöl, Pfefferminzöl, Rosmarinöl, Salbeiöl und Terpene wie beispielsweise Menthol, Linalool, 1 ,4-Cineol, Pyrethrin, Borneol, Eudesmol, Phytol, Manool, Azadirachtin, Nimbin.
Bevorzugt ist der Wirkstoff zu mindestens 10 %, besonders bevorzugt zu mindestens 20 %, insbesondere zu mindestens 50 % in der lipophilen Matrix löslich.
Der Gehalt der wirkstoffhaltigen Lipidmatrix an der inneren Matrix-Schicht a) kann 1 bis 50, bevorzugt 10 bis 20 Gew.-% betragen.
Bevorzugt enthält αie npophiie Matrix zu mindestens 50 Gew.-% Glycerinmonocaprylat, bis zu 10 Gew.-% Na-Cholat, bis zu 10 Gew.-% Tocopherol-Succinat, 1 bis 5 Gew.-% eines Efflux-Pumpen-Inhibitors im Falle, daß der Wirkstoff ein Substrat der PgP-Effluxpumpe ist, z. B. Solutol HS 15, ein Triglycerid, insbesondere Tristearat, wobei sich die Komponenten zu 100 % addieren. Diese lipophile Matrix kann direkt ins mucoadhaesive Polymer eingearbeitet werden oder in Wasser emulgiert in das mucoadhaesive Polymer eingearbeitet werden. Im letzteren Fall kann die Wasserphase eine schwache Säure, wie z. B. Citronensäure, beinhalten.
Bei wenig oder noch schlechter löslichen (nach DAB 10) Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht > 3.000, ist ein Proteaseinhibitor, wie z.B. Sojybohnentrysininhibitor, in der wäßrigen Phase enthalten. Verfahren
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform mit den Schritten a) Erzeugen der wirkstoffhaltigen lipophilen Matrix durch Suspendieren und/oder Lösen des Wirkstoffs mit der oder den Substanzen, die die lipohile Matrix bilden und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen durch intensives Mischen oder Schmelzen der Inhaltsstoffe, b) Erzeugen von Präpellets (Pelletkerne) mittels Sprühauftrag des mucoadhaesiven Polymers in Mischung mit der wirkstoffhaltigen lipophilen Matrix auf einen Kern oder durch Rotagglomeration, Ausfällen oder Sprühverfahren ohne einen Kern, c) Erzeugen von Pellets durch Sprühauftrag eines Überzuges des anionischen Polymers oder Copolymers, das optional Beimengungen pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe, insbesondere Weichmachern und Trennmittel, enthalten kann, aus einer Dispersion oder organischer Lösung auf die Präpellets aus Schritt b), d) Herstellung einer multipartikulären Arzneiform, durch Verfüllen oder Einarbeiten der Pellets aus Schritt c) in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe, insbesondere durch Verarbeitung zu pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften.
Bevorzugtes Verfahren
Bevorzugt werden die Verfahrensschritte a) und b) wie folgt ausgeführt:
a) Erzeugen der inneren Matrix-Schicht durch Herstellen einer Emulsion, Dispersion oder Lösung des Wirkstoffs mit der oder den Substanzen für die lipohilen Matrix, und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen durch intensives Mischen der Inhaltsstoffe in Wasser und Erzeugung einer Öl in Wasser-Präparation mit einer mittleren Teilchengröße von nicht mehr als 60, bevorzugt nicht mehr als 20 μm,
b) Erzeugen von Präpellets mittels Sprühauftrag der Öl in Wasser-Präparation aus Schritt a) auf das mucoadhaesive Polymer, das gegebenenfalls Beimengungen weiterer pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten kann, wobei die Inhaltstoffe in Form eines mikronisierten Pulvers, z. B. mit einer mittleren Korngröße von 10 bis 100 μm, vorliegen, durch Rotagglomeration, Extrusion oder Granulation.
BEISPIELE
Herstellung von Pellets, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- und Protein-Wirkstoffe
Beispiel 1
Erste Beschichtung (Präpellets):
20 g Na-Carboxymethylcellulose (Blanose 7LF, Hercules-Aualon) = 10% bezogen auf die Pellets (Wasseraufnahme Blanose 7LF: ca. 50 % in 15 min bei pH 7,2 in Phosphatpuffer, Mucoadhäsivität bei pH 7,2 in gemessen nach Hassan u. Gallo: n,b = ca. 250 mPa.s) werden zusammen mit 1 ,25 g Aerosil 200 (mikrokristalline Cellulose) = 6,25% bezogen auf Blanose in 378,8 g demineralisiertem Wasser unter Rühren mit einem Propellerrührer gelöst. 0,72 g Polysorbat 80 (33%ig) =40% bezogen auf Glycerinmonostearat (GMS) werden unter Rühren in 10g Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,6 g GMS = 3% bezogen auf Blanose und demineralisiertem Wasser ad 20 g wird die Dispersion auf 80°C erhitzt. Die Dispersion wird nach Abkühlen auf 30°C mit dem Ultraturrax-Mischer 10 min homogenisiert und anschließend zur Blanoselösung unter Rühren gegeben. Anschließend werden 139,4 mg Desmopressin-acetat (Mw = 1067) = 0,062% in der Formulierung in 30 g demin. Wasser gelöst und zur Blanose-Lösung gegeben.
200 g non pareil pellets 850 - 1000 μm werden im Mini-Wirbelschichtgerät (MiniGlatt, Fa. Glatt, Binzen) vorgelegt und mit der Desmopressin-Blanose- Lösung beschichtet.
Sprühparameter: Sprühdüse 0,5 mm Sprührate 1-1 ,26 g/min Sprühdruck 0,8 bar Zuluftdruck 1 bar Zulufttemperatur 45°C Produkttemperatur 41 ,5-43°C Nachtrocknung im Mini Glatt 10 min bei 40°C Sprühzeit: ca. 2 bis 6 h Trocknung über Nacht bei RT Schichtdicke (REM): 12-18 μm
Tabelle 1 : Freigabe (nach USP XXV) von Desmopressin in Phosphatpuffer pH 7,2; 100 min"1; Paddle; 1 h; 100 rpm; 37°C; n=4; (erste Schicht). Das freigewordene Desmopression wird mit dem Spektrometer bei 220 nm detektiert.
Figure imgf000052_0001
Beispiel 2
Zweite Beschichtung (Pellets):
66,7 g Eudragit® FS30D (30-%ige Dispersion, enhaltend ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure, Röhm GmbH & Co.KG, Darmstadt) werden mit 1 g Triethylcitrat (TEC) = 5% bezogen auf LTS (Lacktrockensubstanz) in einem 150 mL Becherglas gemischt. 2,2 g Polysorbat 80 (33%ig) = 40% bezogen auf GMS werden unter Rühren in 46 g demineralisiertes Wasser gelöst. Nach Zugabe von 1 ,8 g GMS = 9% bezogen auf LTS und demineralisiertem Wasser wird die Dispersion auf 80°C erhitzt. Die Dispersion wird nach Abkühlen auf 30°C mit dem Ultraturrax 10 min homogenisiert und anschließend unter Rühren zur Eudragit® FS30D Dispersion gegeben. Nach 30 min Rühren werden damit 100 g der Desmopressin - Blanose beschichteten Pellets aus Beispiel 2 im MiniGlatt vorgelegt und mit der Eudragit® FS30D Dispersion beschichtet.
Sprühparameter: Sprühdüse 0,5 mm Sprührate 0,6 - 0,9 g/min Sprühdruck 0,7 bar Zuluftdruck 0,7 bar Zulufttemperatur 30°C Produkttemperatur 29 -30°C Nachtrocknung im Mini Giatt 10 min bei 40:C Trocknung über Nacht bei RT Spruhzeit ca. 1 bis 2,5 h Schichtdicke (REM): 40-45 μm,
Tabelle 2: Desmopressin Freigabe von EUDRAGIT® FS 30D beschichteten Pellets, 2 h in 0.1 M HCI, 1 h in Phosphatpuffer pH 7.2; 100 rpm; Paddle; 37°C; n=4 (zweiter Überzug)
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Beispiel 3
Erste Beschichtung (Präpellets):
20 g Blanose 7LF = 20% bezogen auf die Pellets (Wasseraufnahme: ca. 50 % in 15 min bei pH 6,0 in Phosphatpuffer, Mucoadhäsivität bei pH 6,0 in
Phosphatpuffer gemessen nach Hassan u. Gallo: n,b = ca. 270 mPa.s) werden zusammen mit 1 ,1 g Aerosil 200 = 5,5% bezogen auf Blanose und 1 ,52 g
Polysorbat 80 (33%ig) 2,5% bezogen auf Blanose in 727,4 g demineralisiertem
Wasser unter Rühren mit einem Propellerrührer gelöst. Anschließend werden
139,4 mg Desmopressin acetat = 0,062% in der Formulierung in 50 g demineralisiertem Wasser gelöst und zur Blanose-Lösung unter Rühren gegeDeπ.
200 g neutrale Kerne (Non Pareilles) 850 - 1000 μm werden im Mini-
Wirbelschichtgerät (Mini-Glatt, Fa. Glatt, Binzen) vorgelegt und mit der Desmopressin - Blanose-Lösung beschichtet.
Sprühparameter: Sprühdüse 0,5 mm Sprührate 1 ,4 - 2,0 g/min Sprühdruck 1 bar Zuluftdruck 1 ,2 bar Zulufttemperatur 45 - 47°C Produkttemperatur 41 - 42°C Sprühzeit: ca. 2 bis 6 h Nachtrocknung im Mini Glatt 10 min bei 44°C Trocknung über Nacht bei RT Schichtdicke (REM): 10-12 μm, Beispiel 4
Zweite Beschichtung (Pellets):
66,7 g (Meth)acrylatcopolymer-Dιspersion (30-ιge Dispersion, enthaltend ein Copolymer aus Methylacrylat/Butylmethacrylat/Ethylacrylat/Methacrylsaure im Verhältnis 20/20/30/30, Rohm GmbH & Co KG, Darmstadt) werden in einem 250 mL Becherglas vorgelegt. 2,4 g Polysorbat 80 (33%ιg) = 40% bezogen auf GMS werden unter Ruhren in 81 g demineralisiertes Wasser gelost Nach Zugabe von 2,0 g GMS = 10% bezogen auf Lacktrockensubstanz wird die Dispersion auf 80°C erhitzt Die Dispersion wird nach Abkühlen auf 30°C mit dem Ultraturrax 10 min homogenisiert und anschließend unter Ruhren zur Präparat 4154 D Dispersion gegeoen Nacn 3C mm Ruhren werden damit 100 g der Desmopressin - Blanose beschichteten Pellets aus Beispiel 3 im MiniGlatt vorgelegt und mit der Dispersion beschichtet.
Spruhparameter Sprühdüse 0,5 mm Spruhrate 0,6 - 0,9 g/mm Spruhdruck 0,5 bar Zuluftdruck 0,7 bar Zulufttemperatur 35 - 37°C Produkttemperatur 32 - 33°C Nachtrocknung im Mini Glatt 10 min bei 40°C Spruhzeit ca. 1 bis 2 h Trocknung über Nacht bei RT Schichtdicke (REM): 40 - 45 μm, Tabelle 4: Desmopressin-Freigabe der mit dem oben genannten Copolymer beschichteten Pellets, 2 h in 0.1 M HCI, 1 h in Phosphatpuffer pH 6,0; 100 rpm; Paddle; 37°C; n=4 (zweiter Überzug)
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Beispiel 5
Erste Beschichtung (Präpellets):
15 g Chitosan low MW (Fluka) = 10% bezogen auf die Pellets (Wasseraufnahme Chitosan: ca. 140 % in 15 min bei pH 5,5 in Acetatpuffer, Mucoadhäsivität bei pH 5,5 gemessen nach Hassan u. Gallo: eta-b = ca. 220 mPa.s) werden zusammen mit 0,825 g Aerosil 200 =5,5 % bezogen auf Chitosan in 1122 g demineralisiertem Wasser und 1 ,36 g Polysorbat 80 (33%ig) = 3% bezogen auf Chitosan unter Rühren mit einem Propellerrührer dispergiert. Anschließend wird das Chitosan durch Zugabe von 60 g Essigsäure unter weiterem Rühren innerhalb von 1 h gelöst. 104,6 mg Desmopressin acetat = 0,063% in der Formulierung in 50 g demin. Wasser gelöst und zur Chitosanlösung gegeben.
150 g non pareil pellets 850 - 1000 μm werden im MiniGlatt (Glatt, Binzen) vorgelegt und mit der Desmopressin - Chitosan lösung beschichtet.
Sprühparameter: Sprühdüse 0,5 mm Sprührate 0,8-2,5 g/min Sprühdruck 1 ,5-1,8 bar Zuluftdruck 1 ,1-1 ,2 bar Zulufttemperatur 60-69°C Produkttemperatur 59-62°C Nachtrocknung im Mini Glatt 10 min bei 50°C Sprühzeit 3-8h Trocknung über Nacht bei RT Schichtdicke (REM): 12 μm
Tabelle 5: Freigabe von Desmopressin in Phosphatpuffer pH 5,5; 100 min"1; Paddle; 1 h; 100 rpm; 37=C; n=4; (erste Schicht)
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Beispiel 6
Zweite Beschichtung (Pellets):
66,7 g EUDRAGIT® L30D-55 (30-%-ige Dispersion enthaltend ein (Meth)acrylatcopolymer aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat) werden mit 2 g Triethylcitrat (TEC) = 10% bezogen auf LTS (Lacktrockensubstanz) in einem 150 mL Becherglas gemischt. 0,73 g Polysorbat 80 (33%ig) = 40% bezogen auf GMS werden unter Rühren in 46 g demineralisiertes Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,6 g GMS = 3% bezogen auf LTS und demineralisiertem Wasser wird die Dispersion auf 80°C erhitzt. Die Dispersion wird nach Abkühlen auf 30°C mit dem Ultraturrax 10 min homogenisiert und anschließend unter Rühren zur EUDRAGIT® L30D-55 Dispersion gegeben. Nach 30 min Rühren werden damit 100 g der Desmopressin - Chitosan beschichteten Pellets aus Beispiel 5 im MiniGlatt vorgelegt und mit der EUDRAGIT® L30D-55 Dispersion beschichtet.
Beispiel 7: Spühfähigkeit
Tabelle 7: Übersicht über Sprühfähigkeit (ja/nein) der Polymerdispersionen / bzw. - Lösungen bei verschiedenen Konzentrationen.
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*= (Meth)acrylatcopolymer aus 30 Gew.-% Methylmethacrylat und 70 Gew.-% Methacrylsäure
Beispiel 8: Formulierungsbeispiele für die gezielte Wirkstoffreigabe in verschiedenen Darmabschnitten (siehe Tabelle 8).
Partikelgröße nach dem Beschichten, fertige Formulierung bei Verwendung von Non pareil Pellets 850 - 1000 als Trägermaterial μm -> 900 - 1050 μm Tabelle 8: Rezepturen und Polymereigenschaften
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"Messung der Mucoadhäsiven Eigenschaft nach Hassan und Gallo
Beispiele für Ausführungformen mit wirkstoffhaltiger lipophiler Matrix
1. Beispiel: Ausführung einer Formulierung für eine schwerlösliche Proteine
(Erythropoetin alfa; Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 mindestens 500 Teile Wasser für 1 Teil Wirkstoff; entspr. 2 g / 1).
a) Vorbereitung der lipophilen Phase.
100 g Inwitor 312 (Schmelztemperatur 55-60 °C) werden in einem Wasserbad bei 65°C geschmolzen und 50 g Inwitor 308 (Schmelztemperatur 30-34 °C) werden langsam in die Schmelze eingerührt. Das Wasserbad wird bis auf 50 °C heruntergekühlt und 7,5 g Tocopherol acetat, 2 und 3,5 g Na-Glycocholat unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Bades kann somit weitere 5°C gesenkt werden ohne dass das Fett wieder erstarrt. Die resultierende lipophile Matrix hat somit eine Schmelztemperatur von 38-41 °C und eine aus den einzelnen Komponenten errechnete Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 von mindestens 400 Teilen Wasser für 1 Teil Lipohile Matrix; entspr. 2,5 g/l). Zu dieser Lösung werden 330 mg Erythropoetin alfa (ca. 40 Mill I.E.) unter Rühren zugegeben. b) Herstellung einer Emulsion
750 ml destilliertes Wasser werden zunächst bei 45 °C erhitzt und 15 g Na- Caphnat als Emulgator (2 %) zugegeben. Diese Lösung wird dann mit Zugabe von Zitronensäure auf einem pH-Werte von ca. 7 justiert. Danach 1 ,5 g Sojabohnen-Trypsin inhibitor (Serin-peptidase Inhibitor) und 1 ,5 g Bacitracin (Aminopeptidase Inhibitor) werden in dieser Lösung unter Rühren zugegeben. Zu dieser Lösung wird dann unter energischem Rühren die lipophile Phase emulgiert. Der Emulsions-Prozess kann beendet werden, wenn keine lipophile Tröpfchen nach mikroskopischer Untersuchung größer als 50-60 μm zu erkennen sind. c) Herstellung von muco-adhesiven Kernen
In einem GPCG1 mit Rotor Einsatz werden 350 g Na-Alginat Pulver, 145 mikrokristalline Cellulose und 5 g Zitronensäure dazu gemischt. Die Emulsion beschrieben in b) wird als Bindemittel im Rotoagglomerationsprozess mit einer
Sprührate von ca. 90 g/min gesprüht.
Der Rotor wird bei 1700-1800 UPM, die Zuluft auf 42 m3 / Stunde und die
Temperatur der Luft auf 30 °C eingestellt.
Unter diesen Bedingungen können Muco-Adhesive Kerne zwischen 250 und
60C μm mit einer Ausbeute bis zu 80 % produziert werαen.
Eine therapeutische Dosierung von 240 μg ist in 0,5 g Pelletkernen enthalten. d) Herstellung von überzogenen Pellets
Die Pelletkerne aus c) werden mittels gängiger Wirbelschichtverfahren mit
EUDRAGIT® FS 30D überzogen. Der Polymerauftrag beträgt 40 Gew.-% bezogen auf das Kerngewicht. Die Dispersion/Suspension zum Überziehen besteht aus:
EUDRAGIT® FS 30 D 44,65 %
Triethylcitrat 0,67 %
Polysorbat 80 0,26 %
Glycerinmonostearat 0,67 %
Wasser 53,75 %
Die somit erhaltenen Pellets können in einer Tablette mit üblichen pharmazeutischen Verfahren und Hilfsstoffen verpresst oder in Kapseln gefüllt werden. 2. Beispiel: Ausführung einer Formulierung für schwerlösliche Peptide
(Cetrorelix actetat; Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 mindestens 1000 Teile Wasser für 1 Teil Wirkstoff; entspr. 1 g/l). a) Vorbereitung der lipophilen Phase
13 g Imwitor 312 (Schmelztemperatur 55 - 60°C) werden mit 4 g Poloxamer 407 (Lutrol F127, Schmelztemperatur 50-55 °C) bei 65°C im Wasserbad geschmolzen. Anschließend werden 1 g Caprylsäure, 1 g Na-Caprylat und 1 g Tocopherolacetat unter Rühren zugesetzt. Die resultierende lipophile Matrix hat somit eine Schmelztemperatur von 40-48 °C und eine aus den einzelnen Komponenten errechnete Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 mindestens 700 Teile Wasser für 1 Teil lipophile Matrix (entspr. 1 ,5 g/l). Nach Abkühlen der Lösung auf 45°C werden 3,0 g Cetrorelix acetat unter schnellem Rühren in die lipophile Phase eingerührt und abgekühlt. b) Herstellung einer Emulsion
Die erhaltene Dispersion aus a) wird mit dem Ultraturrax (20000 U/min) mit der Chitosan citrat Dispersion aus b) unter weiterer Abkühlung mit dem Eisbad bis auf 10°C mind. 10 min dispergiert. Der Emulgier-Prozess kann beendet werden, wenn keine lipophile Tröpfchen nach mikroskopische Untersuchung größer als 50-60 μm zu erkennen sind. c) Herstellung von mucoadhaesiven Kernen
20 g Chitosan werden in 1000 g Wasser dispergiert und anschließend unter sehr schnellem Rühren 20 g Citronensäure. In die erhaltene klare gelbliche viskose Lösung werden unter schnellem Rühren 2 g Na-Dodecanat zugesetzt und 1 h weitergerührt.
Die Emulsion aus b) wird mit dem GPCG1 (Glatt) mit einer Sprührate von 10 - 12 g/min/kg auf 250 g Neutral-Pellets 400 - 600 μm bei einer Zulufttemperatur von 30°C und aufgesprüht. Die Zuluft wird hierbei auf 45 - 50m3/h eingestellt. Die Ausbeute liegt hierbei bei 90%. d) Herstellung von überzogenen Pellets Die so erhaltenen Pellets werden mittels gängiger Wirbelschichtverfahren mit EUDRAGIT® L12.5 überzogen. Der Polymerauftrag beträgt 40 Gew.-% bezogen auf das Kerngewicht. Die Suspension zum Überziehen besteht aus:
EUDRAGIT® L12.5 53,3%
Triethylcitrat 1 ,33%
Isopropanol 38,3%
Talkum 2,0 %
Wasser 5,0%
Die somit erhaltenen Pellets können in einer Tablette mit üblichen pharmazeutischen Verfahren und Hilfsstoffen verpresst oder in Kapseln gefüllt werden.
3. Beispiel: Ausführung einer Formulierung für ein schwerlösliches Protein
(beta-lnterferoπ human; Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 mindestens 600 Teile Wasser für 1 Teil Wirkstoff; entspr. 2 g/l)
a) Vorbereitung der lipophilen Phase
400 g Imwitor 312 (Schmelztemperatur 55 - 60°C) und 200 g Dynasan 114 (Schmelztemperatur 55 - 58°C) werden mit 30 g Tocopherolacetat bei 65°C geschmolzen und in einen Granulator (Bohle) gegeben. Dazu werden 20 g Na- Caprylat unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf 45 °C abgekühlt und darin 100 mg Interferon-beta gelöst. Die resultierende lipophile Matrix hat somit eine Schmelztemperatur von 39-46 °C und eine aus den einzelnen Komponenten errechnete Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 mindestens 840 Teilen Wasser für 1 Teil lipophile Matrix. Die lipophile Matrix wird unter Kühlung auf eine Teilchengröße unter 50 μm gemahlen. b) Herstellung einer Pufferlösung 1 g Na-Citrat und 1 g Citronensäure werden in 500 g Wasser gelöst. Unter schnellem Rühren werden 0,5 g Na-Cholat und 100 mg Sojabohnen-Trypsin- Inhibitor zugegeben. c) Granulation
Die gemahlene Wirkstoff haltige lipophile Matrix aus a) wird in einem Granulator mit 1500 g Blanose 7LF gemischt. Anschließend wird mit der wäßrigen Pufferlösung aus b) granuliert, so dass 0,2 bis 0,5 mm große Partikel entstehen, die auf einem Spheronizer ausgerundet werden. Die erhaltenen feuchten Kerne werden bei 30 bis 25 °C in einem Wirbelschichttrockner milde getrocknet. d) Herstellung von überzogenen Pellets
Die so Kerne aus c) werden mittels gängiger Wirbelschichtverfahren mit
EUDRAGIT® FS 30D ύDerzogen. Der Poiymerauπrag beträgt 40 Gew.-% bezogen auf das Kerngewicht. Die Dispersion/Suspension zum Überziehen besteht aus:
EUDRAGIT® FS 30 D 44,65 %
Triethylcitrat 0,67 %
Polysorbat 80 0,26 %
Glycerinmonostearat 0,67 %
Wasser 53,75 %
Die somit erhaltenen Pellets können zu einer Tablette mit üblichen pharmazeutischen Verfahren und Hilfsstoffen verpresst oder in Kapseln gefüllt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Orale multipartikuläre Arzneiform, enthaltend Pellets mit einer Größe im Bereich von 50 bis 2500 μm, die im wesentlichen aufgebaut sind aus a) einer inneren Matrix-Schicht, enthaltend einen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein einschließlich deren Derivate oder Konjugate ist und in eine Matrix aus einem Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung eingebettet ist, wobei die Matrix optional weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten kann, b) einem äußeren verfilmten Überzug, bestehend im wesentlichen aus einem anionischen Polymeren oder Copolymeren, das optional mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Weichmachern formuliert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß die multipartikuläre Arzneiform so formuliert ist, daß die enthaltenen Pellets im pH-Bereich des Magens freigesetzt werden, der äußere Überzug durch die Wahl des anionischen Polymeren oder Copolymeren bzw. seiner Formulierung mit Hilfsstoffen und seiner Schichtdicke so eingestellt ist, daß sich dieser in pH-Bereichen von 4,0 bis 8,0 im Darm innerhalb 15 bis 60 min auflöst, so daß die wirkstoffhaltige, mucoadhaesive Matrix-Schicht frei wird, an die Darmmucosa binden und dort den Wirkstoff freisetzen kann, wobei das Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung so gewählt ist, daß es in einem Bereich +/- 0,5 pH-Einheiten bezogen auf den pH-Wert, bei dem sich der äußere Überzug aufzulösen beginnt, eine mucoadhaesive Wirkung von ηb= 150 bis 1000 mPa s und eine Wasseraufnahme von 10 bis 750 % in 15 min aufweist und der Wirkstoffanteil der Matrixschicht maximal 40 Gew.-% des Gehaltes am Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung beträgt.
2. Arzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der äußere verfilmte Überzug Celluloseglycolat (Duodcell®), Celluloseacetatphtalat (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF, Aquateric®), Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimeliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPMCP, HP50, HP55), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS -LF, -MF, -HF), Polyvinylacetatphtaiat (PVAP, Sureteric®), Vinylacetat-Vinylpyrolidon- Copolymer (PVAc. Kollidon® VA64): VinylacetatCrotonsäure-Copolymer 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat® VAC) und/oder Shelllack ist.
3. Arzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der äußere verfilmte Überzug aus einem (Meth)acrylat-Copolymeren mit einem Gehalt an Monomeren mit anionischen Gruppen von 5 bis 60 Gew.-% besteht.
4. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke des äußeren Überzuges im Bereich von 20 bis 200 μm liegt.
5. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, daß die innere Matrix eine Cβ- bis C20-Fettsäure und/oder einen C6- bis C20-Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösliches Vitamin und/oder einen Proteaseinhibitor und/oder einen Penetrationsförderer enthält.
6. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere mit mucoadhaesiver Wirkung ein Chitosan, ein (Meth)acrylatcopolymer, bestehend aus 20 - 40 Gew.-% Methylmethacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methacrylsäure und/oder eine Ceiiuiose, insbesondere Na-Carboxymethylcellulose, eine vernetzte und/oder unvernetzte Polyacrylsäure, ein Lektin. ein Na-Alginat. und/oder ein Pektin ist.
7. Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Matrix als Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung ein Chitosan enthält, das zusammen mit einer Säure oder einem Puffersystem eingesetzt wird, die bzw. das sich in der Matrix oder in oder auf einem Kern, auf dem die Matrix aufgetragen wird, befindet.
8. Arzneiform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Matrix-Schicht Chitosan enthält und mittels einer Säure oder einem Puffersystem auf pH 5,0 bis 5,5 eingestellt wird und mit einem äußeren verfilmten Überzug kombiniert wird, der sich im Bereich von pH 6,0 bis 8,0 aufzulösen beginnt.
9. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Protein oder Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von kleiner 3.000 ist.
10. Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Abarelix, Angiotensin II, Anidulafungin, Antide, Argipressin, Azalin und Azalin B, Bombesin-Antagonist, Bradykinin, Buserelin, Cetrorelix, Ciciosporin A, Desmopressin, Detirelix, Enkephaline (Leu-, Met-) Ganirelix, Gonadorelin, Goserelin, Growthhormone-Secretagogue, Micafungin, Nafarelin, Leuprolide, Leuprorelin, Octreotid, Orntide, Oxytocin, Ramorelix, Sekretin, Somatotropin, Terlipressin, Tetracosactid, Tevereiix, Tπptore n, Thyrolibeππ, Tπyroiropin oder Vasopressin ist.
11.Arzneiform nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix-Schicht zusätzlich Matrix eine Cs- bis C2o-Fettsäure und/oder einen Cβ- bis C2o-Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösliches Vitamin enthält.
12. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, daß der Wirkstoff einen Protein oder Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 3.000 bis 10.000 ist.
13. Arzneiform nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Calcitonin, Corticotropin, Endorphine, Epithelial growth factor, Glucagon, Insulin, Novolin, Parathyroid Hormon, Relaxin, Pro- Somatostatin oder Salmon Secretin ist.
14. Arzneiform nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix-Schicht einen Cβ- bis C2o-Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösliches Vitamin und/oder einen Proteaseinhibitor enthält.
15. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff einen Protein oder Peptid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von mehr als 10.000 ist.
16. Arzneiform nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Interferon (alpha, beta, gamma), Interleukine (IL1 , IL2), Somatotropin, Erytropoietin, Tumomekrosefaktor (TNF alpha, beta). Relaxin, Endorphin, Dornase alpha, Folikel stimulierendes Hormon (FSH), Human Chorion Gonadotropin (HCG), Human Growth Hormone Release factor (hGRF), Luteinisierendes Hormon (LH) oder Epidermal Growth Factor ist.
17. Arzneiform nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix-Schicht eine Ce- bis C2o-Fettsäure und/oder einen C6- bis C20- Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten und/oder ein Lipid und/oder ein Phospholipid und/oder ein lipidlösliches Vitamin und/oder einen Proteaseinhibitor und/oder einen Penetrationsförderer enthält.
18. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der wirkstoffhaltigen Matrix-Schicht und der äußeren verfilmten Überzugsschicht eine Trennschicht aufgebracht ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, indem man a) eine innere Matrix-Schicht, enthaltend einen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein ist, und ein Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe mittels Sprühauftrag auf einen Kern oder durch Rotagglomeration, Ausfällen oder Sprühverfahren ohne einen Kern herstellt und anschließend b) einen äußeren verfilmten Überzug, bestehend im wesentlichen aus einem anionischen Polymer oder Copolymer, das optional mit pharmazeutiscn ücπcneπ hnfsstoffen, insbesondere Weichmachern, formuliert sein kann, mittels Sprühauftag aufbringt, so daß wtrkstoffhaltige, umhüllte Pellets erhalten werden, und man c) die erhaltenen Pellets mittels pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe und in an sich bekannter Weise zu einer multipartikulären Arzneiform, insbesondere zu pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften verarbeitet, die so formuliert sind, daß die enthaltenen Pellets im pH-Bereich des Magens freigesetzt werden.
20. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in eine lipophile Matrix eingebettet ist, die einen Schmelzpunkt oberhalb von 37 °C aufweist, und die wirkstoffhaltige lipophile Matrix in die Matrix aus dem Polymeren mit mucoadhaesiver Wirkung eingebettet ist.
21.Arzneiform nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Wirkstoff und die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, sich in ihrer Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 und nicht mehr als +/- 50 % unterscheiden und/oder in ihrem Verteilungskoeffizienten nach Anhang V zu RL 67/548/EWG, A.8, nach nicht mehr als +/- 60 % unterscheiden und/oder in ihrem HLB-Wert gemessen nach Marszall nicht mehr als +/- 80 % unterscheiden.
22. Arzneiform nach Anspruch 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff enthalten ist, der eine Löslichkeit in Wasser nach DAB 10 von mindestens 30 Volumenteilen Wasser für einen Gewichtsteil Wirkstoff aufweist.
23. Arzneiform nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der Gruppe der Peptidantibiotika, Immunsupressiva, LHRH-Antagonisten, Immunomodulatoren ausgewählt ist.
24. Arzneiform nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Abarelix, Angiotensin II, Anidulafungin, Antide, Argipressin, Azalin und Azalin B, Bombesin-Antagonist, Bradykinin, Buserelin, Calcitonin, Cetrorelix, Ciciosporin, Ciciosporin A, Desmopressin, Detirelix, Erytropoietin, Enkephaline (Leu-, Met-) Ganirelix, Gonadorelin, Goserelin, Growthhormone-Secretagogue, Insulin, Interferon (alpha, beta, gamma), Interleukine (IL1 , IL2), Micafungin, Nafarelin, Leuprolide, Leuprorelin, Octreotid, Orntide, Oxytocin, Parathyroid Hormon, Ramorelix, Sekretin, Somatotropin, Terlipressin, Tetracosactid, Teverelix, Triptorelin, Thyroliberiπ, Thyrotropin Tumomekrosefaktor (TNF alpha, beta),oαer Vasopressin ist.
25. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, und das Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung entweder die gleiche ionische Eigenschaft aufweisen oder dass im Falle entgegengesetzter ionischer Eigenschaften, das Polymer mit mucoadhaesiver Wirkung zu mindestens 50 % in neutralisierter Form vorliegt.
26. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 25 , dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Matrix zu 80 bis 100 Gew.-% aus einer Substanz mit einem HLB-Wert von 0 bis 15 oder einer Mischung von Substanzen mit einem gemittelten HLB-Wert von 0 bis 15 besteht und 0 bis 20 Gew.-% an pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, insbesondere Stabilisatoren, Verdickungsmittel oder Adsorbentien, enthalten kann.
27. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 26 dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz oder die Substanzen, die die lipophile Matrix bilden, zu der Gruppe der öle, Fette, Mono-, Di- oder Triglyceride, Fettsäuren, Fettalkohole, insbesondere Ce- bis C2o-Fettsäure und/oder einen C6- bis C20-Alkohol einschließlich deren Salze, Ether-, Ester- oder Amid-Derivaten, Phospholipide, Lecithine, Emulgatoren, Lipoide, lipidlösliches Vitamine oder Tenside gehören.
28. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Matrix eine der folgenden Lipidpräparationen enthält: (Imwitor 30δ) Giycerylmonocaprylaie mii einem Monoesteranteil >80 %, (Imwitor 312) Glycerylmonolaurate mit enem Monoesteranteil > 90 %, (Imwitor 491 ) Glycerolmonosterate (Cιβ + Ciβ) mit einem Monoesteranteil >90 %, (Imwitor 900 P) Glycerolmonosterat mit einem Monoesteranteil von 40 - 55% und einem Cι8-Gehalt von 40 - 60%, (Imwitor 900 K) Glycerolmonosterat, mit einem Monoesteranteil von 40 - 55 % und einem Ciβ-Gehalt von 60 -80 %, (Imwitor 742) Mittelkettige Csund C.oGlyceride mit einem Monoesteranteil von 45 - 55 %, (Imwitor 928) Partielle Glyceride gesättigter pflanzlicher C.o-C18Fettsäuren mit einem Hauptanteil an Cι2, und mit einem Monoesteranteil von 34-36%, Cβand C-io-Glyceride, NaCaprylat oder NaCapriat.
29. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 28 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff zu mindestens 10 % in der lipophilen Matrix löslich ist.
30. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der wirkstoffhaltigen lipophilen Matrix an der inneren Matrix-Schicht a) 5 bis 50 Gew.-% beträgt.
31.Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 30, mit den Schritten a) Erzeugen der wirkstoffhaltigen lipophilen Matrix durch Suspendieren und/oder Lösen des Wirkstoffs mit der oder den Substanzen, die die lipophile Matrix bilden und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen durch intensives Mischen oder Scnmeizen der Inhaltsstoffe b) Erzeugen von Präpellets (Pelletkerne) mittels Sprühauftrag des mucoadhaesiven Polymers in Mischung mit der wirkstoffhaltigen lipophilen Matrix auf einen Kern oder durch Rotagglomeration, Ausfällen oder Sprühverfahren ohne einen Kern, c) Erzeugen von Pellets durch Sprühauftrag eines Überzuges des anionischen Polymers oder Copolymers, das optional Beimengungen pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe, insbesondere Weichmachern und Trennmittel, enthalten kann, aus einer Dispersion oder organischer Lösung auf die Präpellets aus Schritt b), d) Herstellung einer multipartikulären Arzneiform, durch Verfüllen oder Einarbeiten der Pellets aus Schritt c) in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe, insbesondere durch Verarbeitung zu pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften.
2. Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform nach Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte a) und b) wie folgt ausgeführt werden a) Erzeugen der inneren Matrix-Schicht durch Herstellen Emulsion, Dispersion oder Lösung des Wirkstoffs mit der oder den Substanzen für die lipophilen Matrix, und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen durch intensives Mischen der Inhaltsstoffe in Wasser und Erzeugung einer Öl in Wasser- Präparation mit einer mittleren Teilchengröße von nicht mehr als 60 μm, b) Erzeugen von Präpellets mittels Sprühauftrag der Öl in Wasser- Präparation aus Schritt a) auf das mucoadhaesive Polymer, das gegebenenfalls Beimengungen weiterer pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe enthalten kann, wobei die Inhaltsstoffe in Form eines mikronisierten Pulvers vorliegen, durch Rotoagglomeration Extrusion oder Granulation.
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