WO2004113321A1

WO2004113321A1 - 選択的なアミノ置換基導入法

Info

Publication number: WO2004113321A1
Application number: PCT/JP2004/008607
Authority: WO
Inventors: Makoto Muto; Yutaka Kitagawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2004-12-29
Also published as: US20060122396A1; EP1634879A4; JPWO2004113321A1; US7626029B2; US20100069435A1; JP4616770B2; EP1634879A1

Description

明細書

選択的なアミノ置換基導入法

技術分野

[0001] 本発明は、優れた医薬、農薬、動物用薬等として期待されるキノロンカルボン酸系合成抗菌剤の製造法、および新規なその製造中間体に関する。

京技術

[0002] キノロンカルボン酸誘導体は合成抗菌剤として医療に汎用されている力 S、 MRSA に代表される耐性菌が出現し、治療上の大きな障害になっている。下記式（1 ' )： [0003] [化 1]

[0004] で表されるキノロンカルボン酸誘導体は、 MRSAに対して優れた効果を示すばかりでなぐ耐性グラム陽性菌にも抗菌活性を示し、各種耐性菌の問題を解決できる化合物である。そして、この化合物を得る製法としては、次の反応式で示される製法が知られている（例えば、特許文献 1参照）。

[0005] [化 2]

特許文献 1 :国際公開 W〇 02Z040478号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 従来、ジフルォロ安息香酸類に対し位置選択的にアミノ基を導入する技術がなぐ従ってキノロン母核を製造した後、キノロン母核の 7位ヘアミノ基を導入する反応が実施されていた。しかし、従来法では母核製造に高額な（1R， 2S)_2_フルォロシクロプロピルァミン'トシノレ酸塩を工程の初期段階において使用するため、製造コストが極めて高額になるという問題があった。

従って、本発明の目的は、ジフルォロ安息香酸類に対し位置選択的にアミノ基を導入する技術を開発し、新しいキノロン製造方法およびその製造中間体を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者は種々検討した結果、 2, 4—ジフルオロー 3—アルコキシ安息香酸エステルにァミノ置換基、特に環状アミノ置換基、を導入する反応は、反応溶媒を選択することにより位置選択的な制御が可能であることを見出した。キノロン化合物を製造するために必要な 4位にアミノ置換基を導入した化合物、例えば下記式（3)の化合物、の製造には、反応溶媒としてジメチルスルホキシドの使用が最も効果的であり、 4位アミノ置換基が導入された化合物を選択的に製造して、これを鍵中間体に用いる事で、新規なキノロン製法を完成させた。本発明の製造工程の例を以下の反応式で示す。

[0008] [化 3]

[0009] (式中、 R、 R¹及び R²はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、 Aはァミノ基の保護基を示す)。

[0010] 即ち、本発明によって、下記式（6)： [0011] [化 4]

[0012] (式中、 R¹及び R²はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、 Aはァミノ基の保護基を示す)で表される化合物を含水溶媒中、塩基で処理することを特徴とする、式（1)： [0013] [化 5]

[0014] (式中、 R¹及び Aは前記の通りである）で表される化合物の製造方法が提供される _c [0015] 前記式（6)で表される化合物は、式（5)：

[0016] [化 6]

[0017] (式中、 R¹ R²及び Aは前記の通りである）で表される化合物とオルトエステルを反応させた後、（1R, 2S)_2—フルォロシクロプロピルアミン又はその塩と反応させて製造すること力 Sできる。

[0018] 前記式（5)で表される化合物は、式 (4)： [0019] [化 7]

[0020] (式中、 R¹及び Aは前記の通りである）で表される化合物をハロゲン化剤で酸ハライドに変換するか又はカルボエルジイミダゾール縮合剤でァシルイミダゾールに変換後、マロン酸モノ低級アルキルエステルのマグネシウム塩と反応させる力 \又は塩基の存在下にマロン酸モノ低級アルキルエステルと反応させて製造することができる。

[0021] 前記式 (4)で表される化合物は、式（3)：

[0022] [化 8]

[0023] (Rは低級アルキル基を示し、 R¹及び Aは前記の通りである）で表される化合物を加水分解して製造することができる。

[0024] 前記式（3)で表される化合物は、式（2)：

[0025] [化 9]

[0026] (式中、 R及び R¹は前記の通りである）で表される化合物を、式（2)の化合物が溶解する溶媒中で、下記式：

[0027] [化 10]

[0028] (式中、 Aは前記の通りである）で表される（3R) _3_ (1_アミノシクロプロピル)—ピロリジンと反応させて製造することができる。 [0029] 前記式（2)で表される化合物は、 2, 4—ジフルオロー 3—アルコキシ安息香酸を塩ィ匕チォニル、オギザリルクロリドのようなハロゲン化剤を用いて酸ハライド、特に酸塩ィ匕物、に変換した後、アルキルアルコールを添加することによって製造し得る。この他、通常行われるアルコール中において酸触媒を使用した方法によっても得ることができる。

発明の効果

[0030] 本発明の製法によると、ジフルォロ安息香酸類に対し位置選択的にアミノ基を導入するので、母核製造に高額な（1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピルァミン'トシル酸塩を工程の初期段階において使用する必要がないため、製造コストが低減される。発明の実施の形態

[0031] 式（1)一 (6)中の R¹としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピルのような炭素数 1乃至 3個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基が好ましく、特に好ましいのはメチル基である。

[0032] 式（5)及び（6)中の R²としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ、イソペンチル、ネオペンチルのような炭素数 1乃至 6個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基が好ましぐ更に好ましいのはメチル基又はェチル基、特にェチノレ基である。

[0033] 式（2)及び（3)中の Rとしては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ、イソペンチル、ネオペンチルのような炭素数 1乃至 6個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基が好ましぐ更に好ましいのはメチル基又はェチル基である。

[0034] 式（1)、（3)、（4)、（5)及び（6)中の Aで表されるァミノ基の保護基としては、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァラルキル基、アルキル基、置換シリル基等が挙げられる。好ましいァミノ基の保護基としては、炭素数 2 一 5のアルコキシカルボニル基、或はァラルキルォキシカルボニル基が挙げられ、特に好ましいのは第三級ブトキシカルボニル（Boc)基、ベンジルォキシカルボニル（Cb z)基である。

[0035] 式（6)の化合物は新規化合物である。式（6)における特に好適な化合物としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基、そして Aが第三級ブトキシカルボ二ル基を示す化合物が挙げられる。

[0036] 式（5)の化合物は新規化合物である。式（5)における特に好適な化合物としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基、そして Aが第三級ブトキシカルボ二ル基を示す化合物が挙げられる。

[0037] 式 (4)の化合物は新規化合物である。式 (4)における特に好適な化合物としては、

R¹がメチル基、そして Aが第三級ブトキシカルボ二ル基を示す化合物が挙げられる。

[0038] 式（3)の化合物は新規化合物である。式（3)における特に好適な化合物としては、

R¹がメチル基、 R力 Sメチル又はェチル基、そして Aが第三級ブトキシカルボ二ル基を示す化合物を挙げることができる。

[0039] 置換安息香酸から、キノロンカルボン酸系抗菌剤の前駆物質である式（1)の化合物を得るまでの反応工程を以下に詳述する。

[0040] . -^ →^^ (2)

化合物（2)を製造するには、 2, 4—ジフルォ口- 3-アルコキシ安息香酸を、塩化チォニル、オギザリルクロリドのようなハロゲン化剤を用いて酸ハロゲン化物、特に酸塩化物、に変換した後、アルキルアルコール (ROH)を添カ卩すればよレ、。酸ハライドに変換する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物、塩化メチレン、クロ口ホルム等の塩素系化合物、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル化合物、又はァセトニトリル等の二トリル化合物が使用できる。反応温度は- 30— 17 0°C、好ましくは 0— 110°Cの範囲である。添加するアルキルアルコールは一級、又は二級アルコールが使用でき、特にエタノールが好ましい。反応終了後、生成物を得る方法としては、反応混合物を濃縮後、又は濃縮せずに水に加え、生成した塩を除レ、た後、非水溶性有機溶媒で抽出するという一般的方法を適用することができる。抽出液から溶媒を除くことにより、目的物は高い純度で得られるが、さらに精製する場合には、カラムクロマトグラフィーにより純品として単離できる。化合物（2)の他の製造法としては、通常実施される、アルコール中で酸触媒存在下での方法を挙げることができる。

[0041] 化 ) (2)→ #) (3) 化合物（3)を製造するには、化合物（2)に対し、ァミノ基が保護された（3R) -3- (l —アミノシクロプロピル)—ピロリジンを好ましくは 1一 2倍モル用いて、特に約 1： 1の化学量論量 (モル比）で反応させればよい。このピロリジン化合物の反応は、カルボキシル基のオルト位（2位）またはパラ位 (4位）で置換反応が起きるが、驚くべきことに、使用する溶媒によって上記のピロリジンィ匕合物の反応する部位が異なり、溶媒の使い分けによって反応部位の異なる化合物を選択的に得ることができることを本発明者は見出したのである。

この置換反応に使用できる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテノレ、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物、塩化メチレン、クロ口ホルム等の塩素系化合物、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル化合物、ァセトニトリル等の二トリル化合物、 N， N—ジメチルァセトホルムアミド、ジメチルスルホキシド、イオン性液体等の、式（2)の化合物が溶解する溶媒を挙げることができる。本工程においては使用する溶媒の極性が重要であり、 4位置換体である化合物（3)をより効率的に得るためには、ジメチルスルホキシド、 N, N-ジメチルホルムアミド、イオン性液体等の高極性溶媒が好ましいことが明ら力となった。これらの高極性溶媒のうち特に好ましいのはジメチルスルホキシドである反応温度は 0— 170°Cでよレ、が、好ましくは 0— 100°Cの範囲である。

この反応は塩基の存在下で実施するのが好ましぐ添加する塩基は有機又は無機のいずれでもよいが、好ましくは三級ァミンである。このアミンは芳香族であっても非芳香族であってもいずれでもよいが、トリアルキルァミンが好適であり、トリェチルアミンを使用すればよい。塩基は式（2)の化合物に対して 1一 5当量、好ましくは 1一 2当量用いるのがよい。

反応終了後、生成物を得る方法としては、反応混合物を濃縮後、又は濃縮せずに水に加え生成した無機塩を除去し、非水溶性有機溶媒にて抽出するとの一般的方法を適用することができる。抽出液から溶媒を除去することにより目的物は高い純度で得られるが、さらに精製する場合には、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの方法によって純品として単離することができる。本願発明者の見出したこの選択的なアミノ置換基導入反応は、公知のキノロン化合物でのァミノ置換基の構築（導入）に使用される環状アミンィヒ合物であれば同様にして選択的反応が進行すると考える。このような環状アミン化合物としては、例えば 5員環や 6員環の環状アミノ化合物や、双環性の環状アミノ化合物を挙げることができる。具体的には、ピロリジン、 3—ァミノピロリジン、 2_メチル _4—ァミノピロリジン、 3—ァミノ —4—メチルピロリジン、 7—ァミノ— 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプタン、 1—ァミノ— 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプタン、 1—ァミノ一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン、 3—ヒドロキシピロリジン、ピぺラジン、 3—メチルピペラジン、 4ーメチルピペラジン、 3, 5_ジメチルビペラジン、 2， 8—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナン、 2—ォキサ一 5, 8—ァザビシクロ [4. 3. 0 ]ノナン等であり、これらは光学活性体であってもよい。また、環上にさらに置換基としてァミノ基ゃヒドロキシル基を有する場合、これらは保護されたァミノ基、保護された水酸基となっていてもよい。

[0042] 化合物（3)→化合物 (4)

化合物（3)から化合物 (4)を製造するには、化合物（3)のエステルを加水分解すればよレ、。このエステルの加水分解は通常使用される条件下で実施すればよいが、ァミノ基の保護基が脱離しない条件であれば特に制限はない。本工程の加水分解は、塩基条件下で実施するのが好ましい。使用される塩基としては無機塩基が好ましぐ水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等を挙げることができる。塩基は、式（3)の化合物に対して 1一 50当量、好ましくは 1一 20当量用いるのがよい。反応は、室温一 300°Cの範囲で実施すればよいが、好ましくは室温一 100°C程度である。反応時間は反応温度によっても異なる力 1一 48時間程度でよぐ通常は 1一 24時間で完了する。反応終了後は反応液を酸性化し、非水溶性有機溶媒で抽出するあるいは固体を分離するなどの方法によって化合物 (4)を得ることができる。酸性化のために使用する酸としては、ァミノ基の保護基が脱離しなレ、ものであれば特に制限はないが、クェン酸が好ましい。

[0043] 化合物 (4)→化合物（5)

化合物（5)を製造するには、化合物 (4)を塩ィ匕チォニルなどのハロゲンィ匕剤と、好ましくは約 1： 1の化学量論量 (モル比）で反応させて酸ハロゲンィ匕物、特に酸塩化物に変換する力、又は 1 , 1，一カルボエルジイミダゾールのような縮合剤を、好ましくは化合物（4) 1モルに対して 1一 2モル添加してァシルイミダゾールに変換後、マロン酸モノ低級アルキルエステルのマグネシウム塩を好ましくは化合物（4) 1モルに対して 1 一 3モル添カ卩して反応させて得る方法を挙げることができる。これ以外の方法として、特開平 1—100166に記載されているように、マグネシウム塩の代わりに塩基、例えばアルキルリチウム或は水素化ナトリウムの存在下にマロン酸モノ低級アルキルエステルを反応させる方法もある。ここで低級アルキルとは、炭素数 1一 6、好ましくは 1一 3 のアルキルを云う。これらの反応において用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジェチルエーテノレ、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテノレ系化合物、ベンゼン、トノレェン、キシレン等の芳香族化合物、塩化メチレン、クロ口ホルム等の塩素系化合物、酢酸メチノレ、酢酸ェチル等のエステル化合物、ァセトニトリル等の二トリル化合物、 N， N- ジメチルァセトホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はイオン性液体が使用できるが、特にエーテル系化合物が好ましい。反応温度は 0— 170°C、好ましくは室温である。反応終了後、生成物を得る方法としては、反応混合物を濃縮後、又は濃縮せずに水に加え、非水溶性有機溶媒で抽出するという一般的方法を適用することができる。抽出液力溶媒を除くことにより目的物は高い純度で得られるが、さらに精製する場合には、カラムクロマトグラフィーにより純品として単離できる。

化合物（5)→化合物（6)

化合物（6)は、化合物（5)に無水酢酸中でオルトギ酸メチルまたはオルトギ酸ェチルなどのオルトエステル類を反応させた後、反応液を濃縮した後、残留物を溶媒に溶かし、（1R, 2S)_2—フルォロシクロプロピルアミン又はその塩、特にトシル酸塩、を作用させることにより得ること力できる。使用する（1R， 2S)_2_フルォロシクロプロピルアミン又はその塩の量は、化合物（5) 1モルに対して 1一 1. 5モノレ、特に 1 : 1の化学量論量 (モル比）であるのが好ましレ、。このとき使用できる溶媒は反応を阻害するものでなければいずれの溶媒でもよレ、。反応温度は 0 170°C、好ましくは室温である。反応終了後、生成物を得る方法としては、反応混合物を濃縮後、又は濃縮せずに水に加え、非水溶性有機溶媒で抽出するという一般的方法を適用することができる。抽出液から溶媒を除くことにより目的物は高い純度で得られるが、さらに精製する場合には、カラムクロマトグラフィーにより純品として単離できる。

[0045] 化合物（6)→化合物（1)

化合物（1)を得るには、水に混和する溶媒に化合物（6)を溶かし、水の存在下、塩基で処理すればよレ、。この条件下においては、キノリン環への閉環反応とエステルの加水分解反応とが進行し、化合物（1)を得ることができる。水に混和する溶媒としては反応を阻害しなレ、ものであれば特に制限はなぐ例えば、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系化合物を挙げることができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の無機塩基を挙げることができる。使用する溶媒量は化合物（6)に対し、重量で 1から 100倍量の範囲であり、好ましくは 3倍量から 10倍量である。また使用する塩基量は化合物（6) 1モルに対し 2モル以上であればよい。塩基は水に溶解し、水溶液として使用する。水の量は溶解した塩基が 0. 5規定から 10規定程度になるように調整すればよいが、好ましくは 2規定から 5規定程度である。反応温度は室温一 300°C、好ましくは室温一 100°Cの範囲である。反応時間は反応温度によっても異なる力 1一 48時間程度でよぐ通常は 1一 5時間で完了する。反応終了後は反応液を酸性化し、非水溶性有機溶媒で抽出するか、あるいは固体を分離するなどの方法によって化合物（1)を得ることができる。酸性化のために使用する酸としては、ァミノ基の保護基が脱離しないものであれば特に制限はないが、クェン酸を使用するのが好ましい。

なお、この工程の反応は、水と混和しない有機溶媒と、水性塩基、そして相間移動触媒を使用したいわゆる二層反応の条件下においても同様に実施することができる

[0046] このようにして得られた化合物（1)のァミノ基の保護基を脱離させれば、前記式（1 ' )で表されるような、抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導体が得られる。脱保護は、使用した保護基に適した条件下で実施すればよいが、例えば塩酸等を用いて加水分解することにより行われる。なお、この化合物（1 ' )は酸付加塩又はその水和物として単離することもできる。

実施例 1 [0047] 本発明の化合物及びそれらの化合物を中間体とするキノロンカルボン酸誘導体の製造工程を具体例で以下に示す。

参考例 1 :2.4ージフルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル

2, 4ージフルオロー 3—メトキシ安息香酸（18.8 g)を反応容器に入れ、室温下トノレェン 100 mLを加えて懸濁した。 N, N—ジメチルホルムアミド 0.5 mLを滴下後、塩化チォニル 14.6 mLを滴下し、 60°Cで加熱攪拌した。 7時間後、エタノーノレ 50 mLをカ卩え、不溶物を濾去した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物として標記化合物（21.4g)を得た。

[0048] 実施例 1:

(3R)— 3— (1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン（64 mg , 85%含量）を溶媒（0.45 mL,下記表 1参照）に溶解し、 2, 4—ジフルオロー 3_ メトキシ安息香酸ェチル（45 mg)、さらにトリェチルァミン（0.04 mL)を添加した後、 75°Cで攪拌した。 18時間後、放冷し、 10%クェン酸水溶液で分液し、 AcOEt で抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残留物を¹ H— NMRで測定し、芳香族へのァミノ基の位置選択性を求めた。

[表 1] ァミノ基の位置選択性

W 2位： 4位

ジメチルスルホキシド 1 8 : 82

1ーェチル— 3—メチルイミダゾリゥム

トリフルォロスルホナート 20 : 80

Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 29 : 7 1

ァセトニトリル 50 : 50

テ卜ラヒドロフラン 72 : 28

酢酸ェチル 80 : 20

トルエン 9_0 ： 1 0

2— [ (3R)—3— (1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン- -ィノレ] 4 フルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル（2位導入体）無色油状；¹ H—NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.73-0.85 (m, 4H) , 1

.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H) , 1.66—1.72 (m, 1H) , 1.92-2.05 (m, 1H), 2.28—2.43 (m, 1H), 3.26—3.34 (m,

3H), 3.47-3.53 (m， 1H), 3.82 (s, 3H)， 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H)， 6.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H)， 7. 19

(dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H).

4— [ (3R)—3— (1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン— 1—ィノレ] _2_フルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル (4位導入体）

白色結晶；¹ H— NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.76-0.88 (m， 4H) , 1.

37 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.41 (s， 9H) , 1.70—1.79 (m， 1H),

1.95-2.05 (m, 1H)， 2.28-2.38 (m, 1H), 3.30—3.38 (m， 1H), 3.45-3.60 (m， 3H)， 3.78 (s, 3H)， 4.33 (q, J = 7.3 H z, 2H), 4.90 (br s, 1H), 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 ( t, J = 9.0, 1H).

[0049] 実施例 2:4—「（3R) -3- (1-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)一ピロリジン一 1ーィル Ί一 2—フルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル

(3R)— 3— (1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン（4.75 g, 85%含量）をジメチルスルホキシド（30 mL)に溶解し、 2, 4—ジフルォロ _3—メトキシ安息香酸ェチル（3· 2 g)、さらにトリェチルァミン（3.1 mL)を添加した後、 75°Cで攪拌した。 18時間後、放冷し、 10%クェン酸水溶液を加え、 AcOEtで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残留物結晶 6.22g (2位： 4位 =17:83)をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4:1)に付し、標記化合物を白色結晶（4.75 g)として得た。

[0050] 実施例 3： 4_「（3R) -3- ( 1_第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン— 1—ィル Ί_2_フルオロー 3—メトキシ安息香酸

4— [(3R)— 3— (1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン— 1— ィル] _2_フルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル（3.61g)をエタノール 28mLに溶力し、 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（34.5mUをカ卩え、 50°Cで加熱攪拌した。反応終了後、 10%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。標記化合物を残留物結晶 4.45g として得た。該結晶は精製することなく次工程に用いた。

[0051] 実施例 4: {4一「（3R)_3_(1_第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)一ピロリジン— 1—ィル Ί_2_フルオロー 3—メトキシベンゾィル }酢酸ェチル

4— [(3R)— 3— (1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン— 1— ィル]一 2—フルォロ— 3—メトキシ安息香酸の粗体（2.0 g)を室温下テトラヒドロフラン 10 mLに溶解し、ここに 1, 1，_カルボニルジイミダゾール（0.97 g)を加えて 2時間攪拌した。一方、マロン酸モノェチルエステル（1.59 g)を水浴で冷却しつつテトラヒドロフラン 245 mLを加えた。滴下終了後、マグネシウムエトキシド（0.69 g)を加え、 2時間攪拌した。 2時間後この反応液を前者の反応液に加え、さらに 2時間攪拌した。反応液に水 102 mLをカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して残留油状物 2.6gを得た。得られた残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)に付し、標記化合物を淡黄色油状物（1. 24 g)として得た。

淡黄色油状；¹ H—NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.73-0.88 (m, 4H) ,

3

1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H) , 1.66—1.80 (m, 1H ), 1.95—2.05 (m, 1H), 2.20—2.44 (m, 1H), 3.25—3.40 (m , 1H), 3.50-3.65 (m, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.90 (d, J = 3.6

Hz, keto) , 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.92 (br s, 1H), 5. 73 (s， enol) , 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.0， 1 H), 12.77 (br s, enol) .

[0052] 実施例 5： (Eアンド Z) -2-{4-Γ( 3R) _3_ ( 1_第三級ブトキシカルボニルアミノシク口プロピル）—ピロリジン— 1—ィル Ί—2—フルオロー 3—メトキシベンゾィル }_3_「（1R.2S )_2_フルオロー 1—シクロプロピルアミノ Ίアクリル酸ェチル

{4— [(3R)— 3— (1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)—ピロリジン— 1 —ィル ]_2_フルオロー 3—メトキシベンゾィル }酢酸ェチル（0.79 g)に無水酢酸（0 .48 mL)およびオルトギ酸ェチル（0.71 mL)を室温下で加えて溶解した。反応液を加熱（内温 120°C)して 3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残留物をトルエンに溶解してトルエンを減圧留去し、残留物に酢酸ェチル 8.0 mLをカロえて溶解し、水浴下で（1R， 2S)_2_フルォロシクロプロピルァミン'トシル酸塩（0.4 6 g)、及びトリェチルァミン（0.36 mL)をカ卩えて 2時間攪拌した。反応液の不溶物をろ去し、濾液を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して E体と Z体の混合物である標記化合物の粗体（1.11 g)を赤色油状物として得た。

実施例 6： 7—「（3R)_3_(1_第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)一ピロリジン _1—ィル」_1_「（1R.2S)_2_フルオロー 1—シクロプロピルアミノ Ί_1.4_ジヒド口 _8—メトキシ _4_ォキソキノリン _3_カルボン酸

(Eアンド Z)_2_{4_[(3R)_3_(1_第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピノレ)—ピロリジン— 1一ィル]—2—フルォロ— 3—メトキシベンゾィル }_3—[ (1R, 2S)-2- フルォロ _1—シクロプロピルァミノ]アクリル酸ェチルの粗体（1.08 g)をエタノール 5 mLに溶かし、 3規定水酸化カリウム水溶液 10mLを加えて 50°Cで加熱攪拌した。 2 時間後、反応液を氷冷し、 10%クェン酸水溶液で酸性にし、クロ口ホルムで抽出を行つた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残留物 0.89mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記の化合物を淡褐色結曰曰（

淡褐色結晶； H—NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 0.68-0.95 (m, 4H) ,

3

1.30—1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) , 1.72—1.90 (m, 1H), 2 .05-2.15 (m, 1H), 2.23-2.40 (m， 1H), 3.37—3.71 (m， 4H ), 3.53 (s, 3H)， 3.80—3.90 (m, 1H)， 4.75—5.05 (md， J = 5

1.9 Hz, 1H)， 4.98 (brs, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H)， 8 .07 (d, J = 9.2 Hz, 1H)， 8.66 (d, J=3.1 Hz, 1H), 15.20 ( br s, 1H).

Claims

請求の範囲

[1] 下記式 (6) :

[化 11]

(式中、 R¹及び R²はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、 Aはァミノ基の保護基を示す)で表される化合物を含水溶媒中、塩基で処理することを特徴とする、式（1)： [化 12]

(式中、 R¹及び Aは前記の通りである）で表される化合物の製造方法。

[2] 前記式（6)で表される化合物が、式（5)：

[化 13]

(式中、

R²及び Aは前記の通りである）で表される化合物とオルトエステルとを反応させた後、（1R, 2S)_2—フルォロシクロプロピルアミン又はその塩と反応させて製造されるものである、請求項 1記載の製造方法。

[3] 前記式（5)で表される化合物が、式 (4)：

[化 14]

(式中、 R¹及び Aは前記の通りである）で表される化合物をハロゲン化剤で酸ハライドに変換するか又はカルボニルジイミダゾール縮合剤でァシルイミダゾールに変換後、マロン酸モノ低級アルキルエステルのマグネシウム塩と反応させる力、又は塩基の存在下にマロン酸モノ低級アルキルエステルと反応させて製造されるものである、請求項 2記載の製造方法。

[4] 前記式 (4)で表される化合物が、式（3)：

[化 15]