WO2004111012A1 - イミダゾリジン誘導体 - Google Patents

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WO2004111012A1
WO2004111012A1 PCT/JP2004/008211 JP2004008211W WO2004111012A1 WO 2004111012 A1 WO2004111012 A1 WO 2004111012A1 JP 2004008211 W JP2004008211 W JP 2004008211W WO 2004111012 A1 WO2004111012 A1 WO 2004111012A1
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WO
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group
compound
carbon atoms
dimethyl
oxo
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/008211
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutaka Tachibana
Haruhiko Sato
Masateru Ohta
Mitsuaki Nakamura
Takuya Shiraishi
Ikuhiro Imaoka
Hitoshi Yoshino
Masahiro Nagamuta
Hiromitsu Kawata
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61P17/10—Anti-acne agents
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens

Definitions

  • the present invention relates to an imidazolidine derivative having a substituted alkyl group at the 3-position, and a medicament containing the imidazolidine derivative as an active ingredient.
  • prostate cancer benign prostatic hyperplasia
  • androgenetic alopecia precocious puberty
  • acne vulgaris seborrhea and hirsutism
  • androgen a male hormone
  • an anti-androgen IJ ie, an androgen receptor antagonist
  • an androgen receptor antagonist for example, cyproterone acetate, chlormadinone acetate, funoletamide, bicalutamide and the like have been used.
  • These antiandrogens have been successful in many cases, including drug treatment in prostate cancer, and have become one of the main therapeutic agents.
  • Cyproterone acetate is also known to suppress the progression of acne and baldness in teenagers.
  • cyproterone acetate has been used in women to treat virilization and alopecia. Flutamide and bicalutamide are used as prostate cancer therapeutics.
  • hydroxyflutamide which is the active form of flutamide, increases the transcription activity of the androgen receptor at a concentration of 10 ⁇ mol ZL.
  • the blood concentration of hydroxyflutamide in prostate cancer patients treated with flutamide is a few ⁇ ⁇ L, and according to the above report, this concentration was reported to be a concentration showing agonist action. (See Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 1 JP-A-4-1308579
  • Patent Document 2 JP-A-4-1308579
  • Patent Document 3 JP-A-4-494819
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-510845 (Patent Document 3) and the corresponding WO97 / 00071 Patent Document 4 (Patent Document 4) describe the following. Compounds represented by the formula are known.
  • Patent Document 1 JP-A-4-308579
  • Patent Document 2 European Patent Application Publication No. 494819
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. Hei 10-510845
  • Patent Document 4 WO 97/00071 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. Biol. Chem., Vol. 270, pp. 19998-20003, 1995
  • Non-Patent Document 2 Journal of Endocrine Society, Vol. 66, pp. 597-606, 1990 Disclosure of the Invention Problems to be Solved by the Invention
  • An object of the present invention is to provide an imidazolidine derivative having a substituted alkyl group at the 3-position, a salt, a prodrug or a solvate thereof, which has a pharmaceutically useful activity, particularly an antiandrogenic activity. To provide.
  • Another object of the present invention is to provide a medicine containing the above imidazolidine derivative.
  • an imidazolidine derivative having a sulfonamide group represented by (I) exhibits antiandrogenic activity and shows no or almost no agonist activity, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I)
  • n is an integer selected from 1 to 20, and R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Indicate And a salt, prodrug and solvate thereof.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula (I), wherein n is an integer selected from 1 to 10, a salt thereof, a prodrug and a solvate thereof.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula (I), wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms, a salt, a prodrug and a solvate thereof.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula (I), and a compound, wherein at least one of R 2 is an S-methyl group, a salt, a prodrug or a solvate thereof. Further, the present invention provides
  • a medicament comprising a compound represented by the formula (I), a salt, a prodrug or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (I), a salt, a prodrug or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an antiandrogen containing a compound represented by the formula (I), a salt, a prodrug or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I), a salt thereof, a prodrug or a solvate thereof as an active ingredient, prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenetic alopecia, sexual precociousness, vulgaris
  • an agent for preventing or treating a disease selected from acne, seborrhea and hirsutism are also provided.
  • n is an integer selected from 1 to 20;
  • Ra and Rb are the same or different number of 1 one 6 carbon atoms substituted by Yogu 1 or more W 1 optionally linear or branched alkyl group, substitution by one or more W 1 carbon atoms which may have 1 one 6 straight or branched alkyl group of one or more W 2 by optionally substituted ⁇ reel carbonyl group, 1 or its being by W 1 above substituted carbon atoms and optionally 1 single 6 straight or branched chain alkoxides aryloxycarbonyl group, one or more W 2 by optionally substituted Ariruo alkoxycarbonyl group, one or more linear or branched alkylaminocarbonyl group W 1 C 1 one 6 may be substituted by one or more W carbon atoms which may be substituted by 1 1 one 6 linear Or branched dialkyla Nokarubo group, one or more linear or branched alkylsulfonyl group W C 1 one 6 may be substituted by 1, optionally substituted by one or more W 2 Selected from the group consisting of
  • W 1 is a linear or branched alkoxy group having 16 carbon atoms, a linear or branched alkylthio group having 16 carbon atoms, a linear or branched alkyl thio group having 16 carbon atoms.
  • W 2 represents a linear or branched alkyl group having 1 one 6 carbon atoms, straight-chain or branched alkoxy group having 1 one 6 carbon atoms, straight-chain or branched 1 one 6 carbon atoms A chain haloalkyl group, a halogen atom, a cyano group, or a nitro group;
  • W 3 is a straight-chain or branched alkyl group having 16 carbon atoms, a straight-chain or branched alkoxy group having 16 carbon atoms, a straight-chain or branched chain having 16 carbon atoms.
  • a chain alkylamino group which is a linear or branched dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 1 and R 2 are as previously defined;
  • Rc is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • n, Ra, and Rb are as defined above.
  • n, Ra, and Rb are as previously defined in this specification. Or a salt, prodrug or solvate thereof.
  • a method for preventing or treating a disease comprising administering a compound represented by the formula (I), a salt, a prodrug or a solvate thereof. .
  • the invention's effect comprising administering a compound represented by the formula (I), a salt, a prodrug or a solvate thereof.
  • the present invention provides an imidazolidine derivative that can be an antiandrogen agent that does not exhibit side effects such as expression of androgen resistance and / or hepatotoxicity due to long-term administration.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, and an i- Examples thereof include a butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, a 3-methylbutyl group, a 2-methylbutyl group, a 1-methylbutyl group, a 1-ethylpropyl group, and an n-hexyl group.
  • a methyl group is more preferred, preferably a straight or branched alkyl group having 13 carbon atoms.
  • the linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms has an alkyl group as defined above as an alkyl moiety, and includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an i- Poxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3_methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpyrp And a mouth oxy group and an n-hexynoleoxy group.
  • a linear or branched alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms is the same as defined above. It has a alkyl group as an alkyl moiety, and includes an acetyl group, a propionyl group, a 2-methylpropionyl group, a 2,2-dimethylpropionyl group, and the like.
  • the aryl group means a monocyclic or condensed ring aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1_naphthyl group, a 2_naphthyl group, an anthracenyl group and the like. The same applies to the case where the aryl group is included as a part of another substituent.
  • the aryloxy group has an aryl group as defined above as an aryl moiety, and includes a phenoxy group, a 1_naphthyloxy group, a 2_naphthyloxy group, and the like.
  • the arylcarbonyl group includes a benzoyl group, a 1_naphthoyl group, a 2_naphthoyl group and the like.
  • the linear or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms has an alkyl group as defined above as an alkyl moiety, and includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a t-butoxy group. And a carbonyl group.
  • the aryloxycarbonyl group includes a phenoxycarbonyl group, a 1-naphthyloxycarbonyl group, a 2-naphthyloxycarbonyl group, and the like.
  • the straight-chain or branched-chain alkylaminocarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms has an alkyl group as defined above as an alkyl moiety, and includes a methinoleaminocarbinole group, an ethylamino group. Includes carbonyl group, t-butylaminocarbonyl group and the like.
  • the linear or branched dialkylaminocarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms has an alkyl group as defined above as an alkyl moiety, and is a dimethylaminocarbonyl group.
  • Tert-butylaminocarbonyl group diisopropylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, methyl-t-butynoleaminocarbonyl group and the like.
  • the straight-chain or branched-chain alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms has the already defined alkyl group as the alkyl portion, and includes a methylthio group, an ethylthio group and the like.
  • the straight-chain or branched-chain alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms has an alkyl group as defined above as an alkyl moiety, and includes a methylsulfiel group, an ethylsulfiel group and the like.
  • a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms is the same as defined above. It has a kill group as an alkyl moiety, and includes a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group and the like.
  • the arylsulfonyl group includes a benzenesulfonyl group, a 1-naphthalenesulfonyl group, a 2_naphthalenesulfonyl group, and the like.
  • a straight-chain or branched aralkyl group having 13 carbon atoms has an alkyl group as defined above as a straight-chain or branched alkyl moiety having 13 carbon atoms, and is a benzyl group.
  • the straight-chain or branched aralkyloxy group having 13 carbon atoms has the aralkyl group defined above as a straight-chain or branched aralkyl moiety having 13 carbon atoms.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or the like.
  • a straight or branched haloalkyl group having 13 carbon atoms is an alkyl group substituted with one or more halogen atoms as defined above.
  • the haloalkyl groups include fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, chlorodifluoromethyl, 1,1,1-trifluoroethyl, 1 , 1, 1 trichloroethyl group, perfluoroethyl group, perfluorophenol group and the like.
  • Ra and Rb include, in addition to the above substituents, a C alkoxy C alkyl group such as a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group;
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, and 10 are preferable, and 2 to 9 are preferable, In addition, 2-6 strengths are preferred.
  • n is 3 or 4 a significant difference between agonist activity and antagonist activity is observed.
  • the deprotection step is not particularly limited, but examples thereof include a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base, a reduction reaction including hydrogenation using PdZC, and dichlorodisianquinone. And the like.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom which may be the same or different, or a straight or branched alkyl group having 13 to 13 carbon atoms.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt produced by bringing the compound into contact with an acid or a base that can be used for producing a pharmaceutical.
  • Such salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate; acetate, citrate, malate, Carbonates such as salicylates, or alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and potassium salts; ammonium salts, alkyl ammonium salts, and dialkyl ammonium salts Salts, ammonium salts such as trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • a prodrug of a compound represented by the formula (I) is a chemical reaction in a living body that produces a compound represented by the formula (I) in a living body after being administered as a pharmaceutical. This includes compounds that have been subjected to chemical modification intended for.
  • Such prodrugs include, for example, C
  • prodrug examples include a compound represented by the formula (III).
  • the solvate of the compound represented by the formula (I) includes a compound in which a molecule of a solvent usable for the production of a pharmaceutical is coordinated with the compound.
  • the solvate includes, for example, hydrate.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is expected to be an antiandrogen agent that does not exhibit androgen resistance due to long-term administration and / or does not show side effects such as hepatotoxicity. It is expected to be useful as a pharmaceutical composition, for example, a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, androgenetic alopecia, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea, and hirsutism. Is done.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is administered in advance, prostate cancer, prostatic hypertrophy, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea, and Since it can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as hirsutism, it can also be expected to be a preventive agent for these diseases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a therapeutically effective amount of the compound represented by the formula (I), a salt, prodrug or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. If so, other chemotherapeutic agents may be included. Chemotherapeutic agents include, for example, cytostatics, alkylating agents, metabolic inhibitors, interactivating antibiotics, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, enzymes, enzyme inhibitors, aromatase inhibitors, topoisomerases It may be one or more selected from the group consisting of inhibitors, biological response modifiers, antihormones, antiestrogens and antiandrogens.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is expected to be an anti-androgen agent which does not exhibit androgen resistance by long-term administration and / or does not show side effects such as hepatotoxicity. It is expected to be useful as a pharmaceutical composition, for example, as a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, androgenetic alopecia, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea, and hirsutism. .
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is administered in advance, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea, and Since it can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as hirsutism, it can also be expected to be a preventive agent for these diseases.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I), a salt, a prodrug and a solvate thereof may be a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, binder, diluent, stabilizer, Lubricants, flavoring agents, disintegrants, coating agents, coloring agents, antioxidants, buffers, aqueous solvents, oil solvents, isotonic agents, dispersants, preservatives, dissolution aids, fluidizers, soothing agents It can be orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition containing an additive, a pH adjuster, a preservative, a base and the like together with additional components.
  • oral preparations include, for example, granules, powders, tablets, hard capsules Preparations, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, and the like.
  • parenteral preparations include injections such as subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, and intraperitoneal injections.
  • Transdermal preparations such as ointments, creams and lotions; suppositories such as rectal suppositories and vaginal suppositories; and intranasal preparations. These preparations can be manufactured by a known method usually used in a preparation process.
  • excipient used in the pharmaceutical composition of the present invention examples include sugars such as lactose, sucrose, glucose, D-mannitol, and sorbitol; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropinolemethi.
  • Senololose and derivatives thereof such as noresenorelose and methinoresenorelose; starch and derivatives thereof such as corn starch, potato starch, sunflower starch, dextrin, / 3-cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch; Silicates such as aluminum silicate, magnesium aluminate, calcium silicate and magnesium silicate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; tartaric acid; Potassium stone oxyhydrogen, magnesium hydroxide.
  • binder for example, agar, stearyl alcohol, gelatin, tragacanth, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone; crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, methinoresenorelose Corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, _ cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, and derivatives thereof; lactose, sucrose, glucose, D-mannitol, sorbie And sugars such as nuts.
  • Examples of the stabilizer include hardened oil, sesame oil, chondroitin sulfate, dibutylhydroxytoluene, adipic acid, ascorbic acid, L-ascorbate stearate, sodium L-ascorbate, L-aspartic acid, L-aspartate sodium, acetyltryptophan sodium, acetoanilide, aprotune solution, aminoethylsolephonic acid, aminoacetic acid, DL-alanine, L-alanine; paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, Alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, sauce Phenols such as sol; sorbic acid; sulfites such as sodium bisulfite and sodium sulfite; and edetates such as sodium edetate and tetras
  • Lubricants include, for example, gum arabic powder, cacao butter, potash noremelose calcium, carmellose sodium, carpoxide, hydrated silicon dioxide, hydrated amorphous silicon oxide, and dried aluminum hydroxide gel Glycerin, light liquid paraffin, crystalline cellulose, hardened oil, synthetic aluminum silicate, sesame oil, wheat starch, tanolek, macrogol, phosphoric acid; stearic acids such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; salami beeswax, carnauba wax And the like. Sulfates such as sodium sulfate; magnesium acids and light acids such as light anhydrous silicic acid; and sodium sulfate lauryl sulfate and the like.
  • flavoring agent examples include ascorbic acid, L-aspartic acid, sodium L-aspartate, magnesium L-aspartate, aspartame, Amatilla, Amatilla extract, Amatilla powder, aminoethylsulfonic acid, aminoaminoacetic acid, DL- Alanine, saccharin sodium, dl-menthol, 1-menthol; lactose, sucrose, glucose, D-mannitol and other sugars.
  • Disintegrators include, for example, agar, gelatin, tragacanth, adipic acid, alginic acid, sodium alginate; cellulose such as crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose and derivatives thereof; calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate And starches such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, —cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch and derivatives thereof.
  • Examples of the coating agent include shellac, polyvinylpyrrolidone, polyethylene dalicol, macrogol, methacrylic acid copolymer, liquid paraffin, and Eudragit; And cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose.
  • Examples of the coloring agent include indigo carmine, caramel, riboflavin and the like.
  • Examples of the buffer include, for example, aminoacetic acid, L-arginine, benzoic acid, sodium benzoate, ammonium chloride, potassium chloride, sodium chloride, dried sodium sulfite, dried sodium carbonate, dilute hydrochloric acid, citrate, Calcium citrate, sodium citrate, disodium citrate, calcium dalconate, L-glutamic acid, sodium L-glutamate, creatine, chlorobutanol, crystalline sodium dihydrogen phosphate, disodium succinate, acetic acid, potassium acetate, acetic acid Sodium, tartaric acid, sodium bicarbonate, sodium carbonate, trietanolamine, lactic acid, sodium lactate solution, glacial acetic acid, boric acid, maleic acid, anhydrous citric acid, anhydrous sodium citrate, anhydrous sodium acetate, anhydrous sodium carbonate, anhydrous
  • aqueous solvent examples include distilled water, physiological saline, Ringer's solution and the like.
  • oily solvent examples include propylene glycol; vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, and corn oil.
  • Examples of the tonicity agent include potassium chloride, sodium chloride, glycerin, sodium bromide, D-sorbitol, nicotinamide, glucose, and boric acid.
  • dispersant examples include gum arabic, propylene glycol alginate, sorbitan sesquioleate, D-sorbitol, tragacanth, methylcellulose, aluminum monostearate, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, lactose, concentrated glycerin, propylene glycol, macro Galls, sodium lauryl sulfate; stearic acid such as zinc stearate and magnesium stearate, and salts thereof.
  • preservative examples include, for example, benzanolone chloride, sodium salt, dried sodium sulfite, dried sodium sulfate, cresol, closol cresol, dibutylhydroxytonolene, potassium sorbate, and sodium dehydroacetate.
  • solubilizer examples include sodium benzoate, ethylenediamine, citric acid, sodium citrate, glycerin, sodium acetate, sodium salicylate, sorbitan sesquioleate, nicotinamide, glucose, benzyl alcohol, and polybutylpyrrolidone And acetone, ethanol, isopropanol, D-sonolebitone, sodium bicarbonate, sodium carbonate, lactose, urea, sucrose and the like.
  • Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, talc, anhydrous ethanol, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate; stearic acid such as calcium stearate and magnesium stearate, and salts thereof. can give.
  • Examples of the soothing agent include benzanolecone chloride, proforce hydrochloride, mepril hydrochloride, lidocaine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, citric acid, succinic acid, acetic acid, boric acid, maleic acid, sodium hydroxide and the like.
  • preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, cetylpyridinium chloride, salicinoleic acid, sodium salicylate, sorbic acid, potassium sorbate, thymol, methyl paraoxybenzoate, butyloxybenzoate. And so on.
  • Examples of the base include glycerin, stearyl alcohol, polyethylene glycols, propylene glycol, cetanol, lard, white petrolatum, paraffin, bentonite, isopropyl lanolin fatty acid, petrolatum, polysorbates, macrogol, lauryl alcohol. Coal, sodium lauryl sulfate, ethyl linoleate, sodium hydrogen phosphate, rosin; and vegetable oils such as olive oil, sesame oil, and wheat germ oil.
  • the amount of the compound represented by the general formula (I) contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the dosage form, but is preferably about 0.1 100% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. is there.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary widely depending on the type of administration control (human or other warm-blooded animals, etc.), severity of symptoms, age, sex, administration method, diagnosis by a doctor, and the like.
  • the dose of the compound represented by formula (I) to adults for oral or parenteral administration is about 0.1 to 500 mg / kg per day, although it can be varied.
  • the above dose is a value per unit weight of the administration subject.
  • the above dosage may be administered once or twice a day or divided into several times depending on the severity of symptoms, judgment of a doctor, etc. May be.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following Method A-D or a method wherein Method A-D is partially modified depending on the target compound.
  • R represents a linear or branched alkyl group having 16 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group Group, i-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 3-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexynole group, and the like.
  • Preferred are straight-chain or branched-chain alkyl groups of the number 1 to 3, and more preferred are methyl and ethyl groups.
  • X represents a leaving group, for example, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and the like.
  • a halogen atom such as an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and the like.
  • An atom and a halogen atom such as an iodine atom are preferred.
  • Step A1 is a step of producing compound 2, which is achieved by reacting compound 1 with compound 15 in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, and benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylphos Noremamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile and the like, preferably dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylvinylidone and acetonitrile, and more preferably dimethylformamide and the like It is.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually -30 ° C to 100 ° C, and preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step A2 is a step of producing compound 3, which is achieved by reacting compound 2 with compound 16 in an inert solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone, Acetonitrile and the like, preferably dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylvinylidone, acetonitrile and the like.
  • These inert solvents may be used alone or as a mixture.
  • the base used is a carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate, a metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, methyllithium, ethyllithium, n-butyllithium, t-butyl.
  • Alkyl lithium such as lithium, lithium hydroxide, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, cesium hydroxide, sodium amide, potassium bistrimethyl Amines such as metal amides, triethynoleamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7_ndecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine, sodium tetraphosphate , Sodium iodide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyl Silazanes, Yogu preferably potassium carbonate be hexamethyldisilazane or the like to potassium Pum, carbonates such as sodium carbonate.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, cesium hydroxide, sodium amide, potassium bistrimethyl Amines such
  • spiked kashimi material used as long as it promotes the progress of the reaction.
  • potassium iodide, sodium iodide, tetra-n-butylammonium iodide and the like are used. You.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually 0 ° C 150 ° C, preferably 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step A3 is a step of producing compound 4, which is achieved by reacting compound 3 with compound 17 in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone , Acetonitrile, and the like, preferably a halogen-based solvent such as dichloromethane, chlorophonolem, or carbon tetrachloride, or an ether-based solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxyethane, and more preferably dichloromethane. Down, tetrahydrofuran and the like.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone
  • the base used is, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] _7_indene, pyridine, dimethylaminopyridine and pyrazine. Yes, preferably, triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the base may or may not be used, but is preferably used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from -30 ° C to 100 ° C, and preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably
  • Step A4 is a step of producing compound 5, in which compound 4 is acid-hydrolyzed in an inert solvent. It is achieved by doing.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • methanol-free ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, t- Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Ethylene guanore, 1, 3_propanediol, 1,4_butanediol, 1,5_pentane Alcohol-based solvents such as diols, halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride; ether-based solvents such as tetraethylfuran, dioxane, and dimethoxyethane; benzene, toluene, xylene, quinoline,
  • the acid used is not particularly limited, but may be, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, preferably hydrochloric acid or the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably
  • B method is a compound represented by formula (I), R 1 and R 2 are the same or different, straight-chain or branched alkyl having a hydrogen atom or a C 1 one 6 This is a method for producing compound 8, which is a group.
  • Step B1 is a step of producing compound 7, which is achieved by reacting compound 6 with compound 16 in an inert solvent in the presence of a base, in the presence or absence of an additive, and the method A This is performed in the same manner as in step A2.
  • Step B2 is a step of producing compound 8, which is achieved by reacting compound 7 with compound 17 in an inert solvent in the presence or absence of a base, and is similar to Step A3 of Method A. Done in
  • Step C1 is a step of producing compound 10, which is carried out in an inert solvent in the presence of a base.
  • the alcohol used in this step may be a linear or branched alkyl alcohol having 16 to 16 carbon atoms, a linear or branched aralkyl alcohol or aryl alcohol having 13 to 13 carbon atoms.
  • the alcohol used in this step may be methanolic ethanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, neopentyl alcohol (distilled compound 18), or benzyl alcohol.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone , Acetonitrile, and the like, preferably a halogen-based solvent such as dichloromethane, chlorophonolem, or carbon tetrachloride, or an ether-based solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxyethane, and more preferably dichloromethane. It is down or the like.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide
  • the base used is, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] _7_indene, pyridine, dimethylaminopyridine and pyrazine. Yes, preferably, triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually -30 ° C to 100 ° C, and preferably -10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step C2 is a step of producing compound 11, which is achieved by reacting compound 10 with compound 16 in an inert solvent in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. Is performed in the same manner as in Step A2 of Method A.
  • Step C3 is a step of producing compound 12, which is achieved by reacting compound 11 with compound 17 in an inert solvent in the presence or absence of a base. Performed in the same manner as in step A3.
  • Step C4 is a step of producing compound 13, which is achieved by reacting compound 12 with tetramethylammonium chloride or the like in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone And acetonitrile, preferably dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylvinylidone, acetonitrile, and more preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually 30 ° C to 250 ° C, and preferably 80. C-1 230. C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably
  • Step C5 is a step of producing compound 14, in which a salt formed between compound 13 and a base such as triethylamine in an inert solvent is reacted with a reagent such as triphenylphosphine thionyl monochloride. This is achieved by:
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, and benzene Dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc .; Ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, and more preferably dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually -30 ° C to 50 ° C, and preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably
  • Step C6 is a step of producing compound 8, which is achieved by reacting compound 14 with compound 19 in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone , Acetonitrile and the like, preferably a halogenated solvent such as dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, getyl ether, tetrahydrofuran.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone , Acetonitrile and the like
  • a halogenated solvent such as dichloromethane, chlorophonolem, carbon
  • ether solvents such as dioxane and dimethoxyethane, and more preferably dichloromethane.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually -30 ° C to 50 ° C, and preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably
  • Method D is a method for preparing a compound represented by the general formula (I) wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 16 carbon atoms. Another method for producing certain compounds 8.
  • Step D1 is a step of producing compound 56, in which compound 55 is compound 5 in an inert solvent. Achieved by reacting with 8.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethenol-based solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, methanol, ethanol, n_propanol, i_propanol, n-butanol, s-butano, t-butano, pentano, hexanol, cyclopropanol, cyclobutano, cyclopentano, cyclohexanol, ethylenegnore, Alcohol solvents such as 1,3-propanediol, 1,4-butanediol and 1,5-pentanediol, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, etc., and preferably methanol, ethanol, getyl ether, etc. And more preferably methanol.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step D2 is a step of producing compound 57, which is achieved by reacting compound 56 with compound 17 in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride, gethyle ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylhonolemamide, N-methylpyrrolidone , Acetonitrile, and the like, preferably a halogen-based solvent such as dichloromethane, chlorophonolem, or carbon tetrachloride, or an ether-based solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxyethane, and more preferably dichloromethane. Down, tetrahydrofuran and the like.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, di
  • the base used is, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] _7_indene, pyridine, dimethylaminopyridine and pyrazine. Yes, preferably, triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the base may or may not be used, but is preferably used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from -30 ° C to 100 ° C, and preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably
  • the step D3 is a step of producing the compound (8), which is achieved by hydrolyzing the compound (57) with an acidic solvent in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not specifically limited unless it is involved in the reaction, for example, main Tano one Honoré, ethanol, n _ propanol, i_ propanol, n- butanol, s- butanol Honoré, t- Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Ethylene Gunoconole, 1,3_propanediol, 1,4_butanediol, 1,5_pentane Alcohol-based solvents such as diols, halogen-based solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, and carbon tetrachloride; ether-based solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; benzene, toluene, xylene
  • the acid used is not particularly limited, but may be, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, and is preferably hydrochloric acid or the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually 0 ° C 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, and is preferably
  • each step of Method A to Method D when there is a group requiring protection and deprotection, protection and deprotection of each group can be performed by a method well known to those skilled in the art. .
  • protection and deprotection for example, reference can be made to "Protective Groups in Organic Synthesis 2nd edition", Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc., 1991.
  • the starting materials Compound 9, Compound 15, Compound 16, Compound 18 and Compound 19 are easily produced according to the power of readily available commercial products, known methods, or known methods or methods similar thereto.
  • the compound 16 used in the present invention is preferably a hydrochloride, which may be a salt such as a hydrochloride.
  • Compound 17 as a raw material is known, and is easily produced according to a known method or a method similar thereto.
  • a known method or a method similar thereto For example, The 'Journal of steroids' Biochemistry I and 'Morekiura I' Biology, Vol. 48, No. 1, pp. 111-119, 1994: The Journal of steroid Biochemistry and Molecular Biology 48 (1),
  • NMR measurement was performed using a nuclear magnetic resonance apparatus ARX300 (manufactured by Bruker).
  • the mass spectrometry was measured using a mass spectrometer Q-micro, Triple Quadrupole Mass Spectrometer (manufactured by MICRO MASS).
  • the Rf value in thin-layer chromatography Measured using a silica gel plate Silica gel 60 F (Merck)
  • Rf value (silica gel plate, developing solvent; ethyl acetate): 0.556.
  • Triethylamine (2.4 ml) was added to compound 33 (80 mg), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure to obtain a triethylammonium salt of compound 33 (86 mg).
  • a separate vessel dissolve triphenylphosphine (93 mg) in dichloromethane and at 0 ° C thionyl chloride (0.0205 ml) was added.
  • a dichloromethane solution of the triethylammonium salt of compound 33 54 mg was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • a mixed solvent of pentane-diethyl ether (1: 1 5 ml) was added to the reaction solution, and the supernatant was separated and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane, aqueous ammonia (0.5 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • 2-Aminoisobutyric acid ethyl ester hydrochloride (592 mg) and potassium carbonate (1.02 g) were dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (5 ml) and dimethylformamide (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Compound 44 800 mg
  • sodium iodide (441 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 to 90 ° C for 22 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • HeLa cells purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. were treated with charcoal-treated fetal bovine serum (FBS) (hereinafter referred to as DCC-FBS) containing 3% phenol red, Dulbecco's Modified Eagle Medium (hereinafter phenol red).
  • FBS charcoal-treated fetal bovine serum
  • DCC-FBS charcoal-treated fetal bovine serum
  • phenol red Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the cells were cultured in free DMEM).
  • MMTV-Luc-Hyg vector (a reporter fufumid from Nuefu IT, which has a mouse tumor long terminal repeat containing an androgen response element and a hygromycin resistance gene):
  • a GM-CAT vector ATCC No. 67282
  • the chloramphenicol acetyltransferase gene was replaced with the firefly luciferase gene and the hygromycin resistance gene was inserted into the vector, and pSG5-hAR-neo (a human androgen receptor expression vector under the control of the SV40 promoter).
  • HeLa cells were obtained using FuGENE TM 6 Transfection Reagent (obtained from Roche), which further inserted a neomycin resistance gene as a drug resistance gene having an androgen receptor gene. Transfection.
  • the transfected cells are transcribed in a dose-dependent manner by dihydrotestosterone (DHT) by culturing them in DMEM containing 500 ⁇ g / mL neomycin, 300 ⁇ g / mL hygromycin and 10% FBS. A clone with increased activity was obtained.
  • the resulting clone (11A11B2 cells) was maintained in DMEM containing 400 ⁇ g / mL neomycin, 200 ⁇ g / mL hygromycin and 10% FBS, and subcultured 34 days before the androgen receptor reporter gene assay. Passage was performed with phenol red-free DMEM containing 10% DCC-FBS.
  • 11A11B2 Cells 3% DCC-FBS off including enol red-free DMEM (hereinafter Atsusi medium) were seeded 1.0xl0 to 4 / well become as white 'clear bottom 96 well microplates (COSTAR) at, and cultured overnight.
  • the compounds were added at a final concentration of 1, 10, 100, 1000, 10,000, and 100,000 nmol / L), and after culturing for 48 hours, the transcription activity value was measured. Transcription activity was measured using the Bright-Glo TM Luciferase Assay System (Promega).
  • the transcriptional activity ratio of the example compound was calculated, assuming that the transcriptional activity value using 0.1 nmol / L DHT was 100% and the transcriptional activity value of Atsushi medium alone was 0%.
  • the concentration of the compound exhibiting 5% transcription activity was calculated from two linear equations sandwiching 5%.
  • 11A11B2 Cells 3% DCC-FBS off including enol red-free DMEM (hereinafter Atsusi medium) were seeded 1.0xl0 to 4 / well become as white 'clear bottom 96 well microplates (COSTAR) at and over ⁇ culture.
  • the ATSEY medium containing the example compound or the comparative example compound was added to the ATSEY medium containing the example compound or the comparative example compound so that the final concentration of the DHT was 0.1 nmol / L.
  • the cells were added at 1000 and 10000 nmol / L, respectively, and after culturing for 48 hours, the transcription activity value was measured. Transcription activity is Bright-Glo TM Luciferase It was measured by Assay System (Promega).
  • the transcriptional activity ratio of the example compound was calculated by assuming that the transcriptional activity value using 0.1 nmol / L DHT was 100% and the transcriptional activity value of Atsushi medium alone was 0%.
  • the IC 50 value was calculated from a linear equation of two points sandwiching 50%.
  • Table 1 shows the results of Test Examples 1 and 2.
  • Comparative Examples 3 and 4 are known compounds and can be produced by a known method.
  • the effect as an antiandrogen with reduced agonist activity can be reduced by half IJ by comparing EC5 / IC50 values. That is, a compound having a high EC5 / IC50 value is a compound having a more favorable effect, and specifically, the EC5 / IC50 value is desirably 5 or more, preferably 10 or more, and more preferably 20 or more. It is.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) is expected to be an anti-androgen agent which does not exhibit androgen resistance by long-term administration and / or does not show side effects such as hepatotoxicity.
  • it is expected to be useful as a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, prostatic hypertrophy, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea, and hirsutism.
  • prostate cancer prostatic hypertrophy, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea
  • prostatic hypertrophy male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea
  • acne vulgaris seborrhea
  • prostatic hypertrophy male pattern baldness
  • sexual precociousness acne vulgaris
  • seborrhea can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as dystrophy and hirsutism, and thus can be expected to be a preventive agent for these diseases.

Description

明 細 書
イミダゾリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、置換されたアルキル基を 3位に有するイミダゾリジン誘導体及び前記イミ ダゾリジン誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] これまでに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症にぉレ、て、男性ホルモンであるアンドロゲンが重要な役割を果た すことが明らかにされている。例えば、去勢された人や性腺不全症の人は、前立腺癌 、及び前立腺肥大症をほとんど発症しないことが知られている。
[0003] すでに抗アンドロゲン斉 IJ、すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして、例え ば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フノレタミド、ビカルタミドなどが用いられて いる。これらの抗アンドロゲン剤は、前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの 例で奏効し、主要な治療剤の一つとなっている。また、酢酸シプロテロンは、十代の 人の座瘡の進行や禿頭の発生を抑制することが知られている。さらに、酢酸シプロテ ロンは、女性においては、男性化と脱毛症の治療に用いられている。フルタミド、ビカ ルタミドは、前立腺癌治療薬として使用されている。
[0004] しかし、これらの抗アンドロゲン剤が有する問題点として、抗アンドロゲン剤が奏効し ても 2年から 5年後にはほとんどの場合において再発症してしまうこと、またその際、ァ ンドロゲン抵抗性が発現することが知られている。
[0005] さらに、フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが 10 μ molZLの濃度で、 アンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが報告されている。またフルタミ ドで治療を受けている前立腺癌患者のヒドロキシフルタミドの血中濃度は数 μ πιοΐΖ Lで、この濃度は、上記の報告によると、ァゴニスト作用を示す濃度であることが報告 されてレ、る (非特許文献 1を参照)。
[0006] また、去勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを 2週間連続投与する と、前立腺重量が増加することが報告されている（非特許文献 2を参照）。また、フル タミド及びビカルタミドについては、肝毒性などの副作用の報告例もある。従って、十 分なアンタゴニスト作用を有し、かつこれらの問題点が解決された抗アンドロゲン剤が 望まれている。
[0007] 一方、抗男性ホルモン活性を有するフヱニルイミダゾリジン類としては、特開平 4一 3 08579号公報 (特許文献 1)、それに対応するヨーロッパ公開第 494819号公報 (特 許文献 2)に記載された下記式で表される化合物などが知られている。
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
抗アンドロゲン活性を有する置換フエ二ルイミダゾリジンとしては、特表平 10-5108 45号公報 (特許文献 3)、それに対応する国際公開 WO97/00071号公報 (特許文 献 4)に記載された下記式で表される化合物などが知られている。
[0009] [化 2]
Figure imgf000004_0002
しかしこれらの化合物も、既存の抗アンドロゲン剤が有する問題を解決する手段と は成り得ていない。
特許文献 1：特開平 4 - 308579号公報
特許文献 2 :欧州特許出願公開第 494819号明細書
特許文献 3：特表平 10 - 510845号公報
特許文献 4 :国際公開第 97/00071号パンフレット
非特許文献 1 :J. Biol. Chem. 、第 270卷、第 19998—20003頁、 1995年 非特許文献 2 :日内分泌会誌、第 66卷、第 597-606頁、 1990年 発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の一つの目的は、医薬として有用な活性、特に抗アンドロゲン活性を有する 、置換されたアルキル基を 3位に有するイミダゾリジン誘導体、その塩、プロドラッグま たは溶媒和物を提供することである。
[0011] 本発明の別の目的は、上記イミダゾリジン誘導体を含む医薬を提供することである。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、鋭意研究を重ねた結果、式
(I)で表される、スルホンアミド基を有するイミダゾリジン誘導体が抗アンドロゲン活性 を示し、なおかつァゴニスト活性を全くあるいはほとんど示さないことを見いだし、本 発明を完成させた。
[0013] すなわち、本発明は、式 (I)
[0014] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[式中、 nは 1一 20から選択されるの整数であり、 R1および R2は同一または異なって いてよぐ水素原子または炭素数 1から 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す 。 ]で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。また、本発 明は、式 (I)で表される化合物であって、 nが 1一 10から選択される整数である、化合 物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。また、本発明は、式 (I)で表さ れる化合物であって、 R1および R2が水素原子である化合物、その塩、プロドラッグお よび溶媒和物を提供する。また、本発明は、式 (I)で表される化合物であって、 お よび R2の少なくとも一方力 Sメチル基である化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和 物を提供する。さらに、本発明は、
4— [ 3，—（ 3"_アミノスルホニルプロピル） _4，， 4，—ジメチル— 5，—ォキソ— 2 '—チォ キソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [ 3，—（4，，—アミノスルホニルブチル)— 4，， 4，—ジメチルー 5 '—ォキソ— 2 '—チォキ ソ _1，一イミダゾリジニノレ] _2—トリフルォロメチルベンゾニトリノレ；
4-[3 ' - (6 "―アミノスルホニルへキシル） -4' , 4'—ジメチノレ一 5 '—ォキソ _2 '—チォ キソ— 1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4-[3 ' - (7 "—アミノスルホニルヘプチル）— 4，， 4，—ジメチル _5 '—ォキソ— 2 '—チォ キソ— 1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [ 3，—（8"_アミノスルホニルォクチル） _4，， 4，—ジメチル _5 '—ォキソ— 2 '—チォ キソ— 1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [ 3 '— ( 9 "—アミノスルホニルノニル）一 4 '， 4，一ジメチル _5 '—ォキソ一 2 '—チォキ ソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（5"—アミノスルホニルペンチル）— 4，， 4 '—ジメチル— 5 '—ォキソ— 2，—チォ キソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（4 "一 N, N—ジメチルアミノスルホニルブチル）一 4，， 4，—ジメチルー 5，—ォ キソ _2，—チォキソ _1，—イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（3 "— N, N—ジメチルアミノスルホニルプロピル）— 4，， 4，—ジメチルー 5，— ォキソ -2 ' -チォキソ -1 '-イミダゾリジニル ]-2-トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（5，，一 N, N—ジメチルアミノスルホニルペンチル）—4，， 4，—ジメチルー 5，— ォキソ -2 ' -チォキソ -1 '-イミダゾリジニル ]-2-トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（6，，一 N, N—ジメチルアミノスルホエルへキシル）—4，， 4，—ジメチルー 5，— ォキソ -2 ' -チォキソ -1 '-イミダゾリジニル ]-2-トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（7"_N, N—ジメチルアミノスルホニルへプチル）— 4，， 4，—ジメチル _5，— ォキソ—2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（8"_N, N—ジメチルアミノスルホニルォクチル）— 4，， 4，—ジメチル _5，— ォキソ—2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（9"_N, N—ジメチルアミノスルホニルノニル）— 4，， 4，—ジメチル _5，—ォキ ソ— 2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（3 "_N—メチルアミノスルホニルプロピル）— 4，， 4，—ジメチル— 5，—ォキソ— 2 '-チォキソ -1 '一イミダゾリジニル ]-2-トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4_[3，_ (4" N—メチルアミノスルホニルブチル）— 4，， 4，_ジメチルー5，_ォキソ_2 '—チォキソ—1 ' イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4-[3 ' - ( 5"_N_メチルアミノスルホニルペンチル） _4，， 4，—ジメチル _5 '—ォキソ _2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；および
4— [ 3，—（ 2"—アミノスルホニルェチル） 4，， 4 '—ジメチル— 5 '—ォキソ— 2，—チォキ ソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル、
からなる群から選択される、式 (I)に記載の記載の化合物、その塩、プロドラッグまた は溶媒和物を提供する。
[0015] 本発明の別の側面によれば、式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは 溶媒和物を有効成分として含有する医薬もまた提供される。
[0016] 本発明のさらに別の側面によれば、式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグ または溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物もまた提供される。また、本発 明は、式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分とし て含有する抗アンドロゲン剤も提供する。また、本発明は、式 (I)で表される化合物、 その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺 肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される 疾患の予防または治療剤も提供する。
[0017] 本発明のさらに別の側面によれば、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用す る医薬の製造のための、式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和 物の使用が提供される。
[0018] 本発明の更に別の側面によれば、式 (I)で表される化合物を製造する方法であって 式 (II) [化 4]
Figure imgf000008_0001
[式中、 nは 1一 20から選択される整数であり；
Raおよび Rbは同一または異なっていてよぐ 1またはそれ以上の W1により置換され た炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、 1またはそれ以上の W1により置 換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基、 1 またはそれ以上の W2により置換されていてもよいァリールカルボニル基、 1またはそ れ以上の W1により置換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアル コキシカルボニル基、 1またはそれ以上の W2により置換されていてもよいァリールォ キシカルボニル基、 1またはそれ以上の W1により置換されていてもよい炭素数 1一 6 の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基、 1またはそれ以上の W1により 置換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルァミノカルボ ニル基、 1またはそれ以上の W1により置換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖また は分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 1またはそれ以上の W2により置換されていても よいァリールスルホニル基、ならびに R1および R2からなる群から選択され、
または、 Raおよび Rbは一緒になつて、基 =CH— W3を形成してもよく、
W1は、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数 1一 6の直鎖ま たは分枝鎖状のアルキルチオ基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルス ルフィエル基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 1また はそれ以上の W2により置換されてレ、てもよレ、ァリール基、 1またはそれ以上の W2によ り置換されていてもよいァリールォキシ基、または 1またはそれ以上の W2により置換さ れていてもよい炭素数 1一 3のァラルキルォキシ基であり；
W2は、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数 1一 6の直鎖また は分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基 、ハロゲン原子、シァノ基、またはニトロ基であり； W3は、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数 1一 6の直鎖また は分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノ基 、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノ基であり；
R1および R2は、既に定義したとおりであり；
Rcは、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である。 ]
で表される化合物を、 4_シァノ _3_トリフルォロメチルフエ二ルイソチオシァネートと 反応させ、式 (III)
[0020] [化 5]
Figure imgf000009_0001
[式中、 n、 Ra、および Rbは、既に定義したとおりである。 ]
で表される化合物を得る工程、ならびに
Raおよび Rbの少なくとも一方力 R1および R2以外である場合は、脱保護の工程を 含む前記方法が提供される。
[0021] 本発明の更に別の側面によれば、式 (I)で表される化合物の合成中間体として、式
(II)
[0022] [化 6]
Figure imgf000009_0002
[式中、 n、 Ra、 Rbおよび Rcは、本明細書において既に定義したとおりである。 ]で表 される化合物、および式 (III) [0023] [化 7]
Figure imgf000010_0001
[式中、 n、 Ra、および Rbは、本明細書において既に定義したとおりである。 ]で表さ れる化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物もまた提供される。
[0024] 本発明のさらに別の側面によれば、式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグ または溶媒和物を投与することを含む、疾患の予防または治療方法が提供される。 発明の効果
[0025] 本発明により、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、および/または肝毒性 などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となりうるイミダゾリジン誘導体が提供される 発明を実施するための好ましい形態
[0026] 本発明において、以下の用語には、特に示さない限り、以下の意味が含まれる。
[0027] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n 一プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基、 n -ペンチル基、 3 -メチルブチル基、 2 -メチルブチル基、 1一メチルブチル基、 1_ェ チルプロピル基、及び n—へキシル基などが挙げられる。本願発明の式 (I)における R 1または R2としては、炭素数 1一 3の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が好ましぐさ らにメチル基が好ましい。
[0028] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基は、既に定義したアルキル基を アルキル部分として有するものであり、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 iープ 口ポキシ基、 n—ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 n—ペントキ シ基、 3_メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1一メチルブトキシ基、 1—ェチルプ 口ポキシ基、及び n—へキシノレォキシ基などが含まれる。
[0029] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基は、既に定義したァ ルキル基をアルキル部分として有するものであり、ァセチル基、プロピオニル基、 2—メ チルプロピオニル基、 2, 2—ジメチルプロピオニル基などが含まれる。
[0030] ァリール基は、炭素数 6から 14の単環または縮合環の芳香族炭化水素基を意味し 、フエニル基、 1_ナフチル基、 2_ナフチル基、アントラセニル基などが含まれる。また 、ァリール基が、他の置換基の一部として含まれる場合においても同様である。
[0031] ァリールォキシ基は、既に定義したァリール基をァリール部分として有するものであ り、フエノキシ基、 1_ナフチルォキシ基、 2_ナフチルォキシ基などが含まれる。
[0032] ァリールカルボニル基としては、ベンゾィル基または 1_ナフトイル基、 2_ナフトイル 基などが含まれる。
[0033] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基は、既に定義したァ ルキル基をアルキル部分として有するものであり、メトキシカルボニル基、エトキシカ ルポ二ル基、 t一ブトキシカルボニル基などが含まれる。
[0034] ァリールォキシカルボニル基としては、フエノキシカルボニル基または 1一ナフチル ォキシカルボニル基、 2—ナフチルォキシカルボニル基などが含まれる。
[0035] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基は、既に定義し たアルキル基をアルキル部分として有するものであり、メチノレアミノカルボ二ノレ基、ェ チルァミノカルボニル基、 tーブチルァミノカルボニル基などが含まれる。
[0036] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルァミノカルボニル基は、既に定義 したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、ジメチルァミノカルボニル基
、ジェチルァミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、メチルー tーブチノレ ァミノカルボニル基などが含まれる。
[0037] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基は、既に定義したアルキル 基をアルキル部分として有するものであり、メチルチオ基、ェチルチオ基などが含ま れる。
[0038] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基は、既に定義したァ ルキル基をアルキル部分として有するものであり、メチルスルフィエル基、ェチルスル フィエル基などが含まれる。
[0039] 炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基は、既に定義したアル キル基をアルキル部分として有するものであり、メタンスルホニル基、エタンスルホニ ル基などが含まれる。
[0040] ァリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基または 1 ナフタレンスルホニ ル基、 2_ナフタレンスルホニル基などが含まれる。
[0041] 炭素数 1一 3の直鎖または分枝鎖状のァラルキル基は、既に定義したアルキル基を 炭素数 1一 3の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有するものであり、ベンジ ル基、 1_フエネチル基、 2_フエネチル基などが含まれる。
[0042] 炭素数 1一 3の直鎖または分枝鎖状のァラルキルォキシ基は、既に定義したァラル キル基を炭素数 1一 3の直鎖または分枝鎖状のァラルキル部分として有するものであ り、ベンジルォキシ基、 1_フエネチルォキシ基、 2_フエネチルォキシ基などが含まれ る。
[0043] ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
[0044] 炭素数 1一 3の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基は、既に定義した 1以上のハ ロゲン原子で置換されたアルキル基であり、既に定義したアルキル基を炭素数 1一 3 の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有する。当該ハロアルキル基には、フ ルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメ チル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロジフルォロメチル基、 1, 1 , 1ート リフルォロェチル基、 1 , 1, 1 トリクロ口ェチル基、パーフルォロェチル基、パーフノレ ォロプロピル基などが含まれる。
[0045] Raおよび Rbの例としては、上述の置換基に加えて、メトキシメチル基、エトキシメチ ル基、メトキシェチル基などの C アルコキシ C アルキル基；ベンジルォキシメチル
1-6 1-6
などの C ァラルキルォキシ C アルキル基；ベンジル基、 4—メトキシベンジル基など
1-3 1-6
の C ァラルキル基、ベンジルォキシカルボニル基などの C ァラルキルォキシカル
1-3 1-3
ボニル基、および p_トルエンスルホニル基などが含まれる。
[0046] 基 =CH_W3の例としては、基 =CH_CH、基 =CH_N (CH ) 、基 =CH
3 3 2
_N (CH CH ) 、基 =CH_〇CH、基 =CH_〇CH CH、などが含まれ、シス体
2 3 2 3 2 3
、トランス体またはそれらの混合物であってもよい。
[0047] nとしては、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9および 10カ好ましく、さらに 2— 9カ好ましく、 さらに 2— 6力 S好ましレ、。また nが 3または 4の場合、顕著にァゴニスト活性とアンタゴニ スト活性の乖離が認められる。
[0048] 脱保護の工程は、特に限定されなレ、が、例えば、酸または塩基存在下における加 水分解反応、 PdZCを用いての水素添加などを含む還元反応、ジクロロジシァノキノ ンなどを用いての脱水素化反応、などが含まれる。
[0049] R1と R2とは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、または炭素数 1一 3の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基が好ましレ、。
[0050] 式 (I)で表される化合物の塩とは、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である 酸または塩基とを接触させることにより製造される、薬学的に許容な塩である。当該塩 には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リ ン酸塩、ホスホン酸塩、；酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカル ボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、力 ルシゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、アルキルアンモニゥム塩、ジ アルキルアンモニゥム塩、トリアルキルアンモニゥム塩、テトラアルキルアンモニゥム塩 などのアンモニゥム塩などである。
[0051] 式 (I)で表される化合物のプロドラッグとは、生体内での化学反応により、医薬品と して投与された後に生体内で式 (I)で表される化合物が生成することを意図した化学 修飾が施された化合物を含むものである。当該プロドラッグには、例えば、 C アルキ
1-6 ノレカルボニル化、 C ァリールカルボニル化、 C アルコキシカルボニル化、 C ァ
6-10 1-6 1-6 ルキルアミノカルボニル化、 C アルキルスルホニル化などを式（I)で表される化合物
1-6
に施して得られる化合物、および N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタールな どの試薬を用いてイミノ化を施した化合物が含まれる。プロドラッグの具体例には、式 (III)で表される化合物も含まれる。
[0052] 式 (I)で表される化合物の溶媒和物とは、医薬品の製造に使用可能である溶媒の 分子が当該化合物に配位した化合物を含むものである。当該溶媒和物には、例えば 、水和物が含まれる。
[0053] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発 現、及び/又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待さ れ、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋 常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される 。また、本発明の一般式 (I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、 前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の 疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となる ことも期待できる。
[0054] 本発明の医薬組成物は、処置上有効量の式 (I)で表される化合物、その塩、プロド ラッグまたは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含むが、必要であれば、他の 化学療法剤を含んでもよい。化学療法剤としては、例えば、細胞分裂抑制剤、アルキ ル化剤、代謝阻害剤、インター力レートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期 阻害剤、酵素、酵素阻害剤、ァロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学 的応答調節剤（biological response modifier)、抗ホルモン斉 lj、抗エストロゲン剤 および抗アンドロゲン剤からなる群から選ばれる 1またはそれ以上のいずれかであつ てもよい。
[0055] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発 現、及び/又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待さ れ、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋 常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される 。また、本発明の一般式 (I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、 前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の 疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となる ことも期待できる。
[0056] 本発明の式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、医薬的 に許容される坦体、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、 コーティング剤、着色剤、抗酸化剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散 剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、 pH調整剤、防腐剤、基剤などの添 加成分とともに含む医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。 上記医薬組成物として、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル 剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられ、非経口剤としては、例 えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤;軟 膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮投与剤；直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤；経 鼻投与製剤などがあげられる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる 公知の方法により製造することができる。
[0057] 本発明の医薬組成物に使用される賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖 、 D—マンニトール、ソルビットなどの糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロースなどのセノレロースおよび その誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 ひ—デンプン、デキストリン、 /3—シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスター チなどのデンプンおよびその誘導体;合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸アルミン酸マグ ネシゥム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウムなどのケィ酸塩類；リン酸カルシウム などのリン酸塩類；炭酸カルシウムなどの炭酸塩類；硫酸カルシウムなどの硫酸塩類； 酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウムなどがあげられる。
[0058] 結合剤としては、例えば、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポ リビニルアルコール、ポリビエルピロリドン；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロースなどのセノレロースおよび その誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α—デンプン、デキストリン、 _シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスター チなどのデンプンおよびその誘導体;乳糖、白糖、ブドウ糖、 D—マンニトール、ソルビ ットなどの糖類などがあげられる。
[0059] 安定化剤としては、例えば、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチ ルヒドロキシトルエン、アジピン酸、ァスコルビン酸、 Lーァスコルビン酸ステアリン酸ェ ステル、 L—ァスコルビン酸ナトリウム、 L—ァスパラギン酸、 L—ァスパラギン酸ナトリウ ム、ァセチルトリプトファンナトリウム、ァセトァニリド、ァプロチュン液、アミノエチルス ノレホン酸、ァミノ酢酸、 DL—ァラニン、 L—ァラニン；メチルパラベン、プロピルパラベン などのパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ ニルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フヱノール、タレ ゾールなどのフエノール類；ソルビン酸；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど の亜硫酸塩類;ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウムなどのェデト酸塩類などがあ げられる。
[0060] 滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、力ノレメロースカルシウム、カル メロースナトリウム、カロぺプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケィ素、乾 燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化 油、合成ケィ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タノレク、マクロゴール類、リン 酸;ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン 酸類；サラシミツロウ、カルナゥバロウなどのワックス類;硫酸ナトリウムなどの硫酸塩； ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸などのケィ酸類;ラウリル硫酸ナトリウムなどのラ ゥリル硫酸塩などがあげられる。
[0061] 矯味剤としては、例えば、ァスコルビン酸、 L—ァスパラギン酸、 L—ァスパラギン酸ナ トリウム、 L—ァスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチヤ、アマチヤエキス 、アマチヤ末、アミノエチルスルホン酸、ァミノ酢酸、 DL—ァラニン、サッカリンナトリウ ム、 dl-メントール、 1-メントール類；乳糖、白糖、ブドウ糖、 D—マンニトールなどの糖 類などがあげられる。
[0062] 崩壊剤としては、例えば、カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、 アルギン酸ナトリウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；炭酸 カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩類；トウモロコシデン プン、バレイショデンプン、 α—デンプン、デキストリン、 —シクロデキストリン、カルボ キシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその 誘導体などがあげられる。
[0063] コーティング剤としては、例えば、セラック、ポリビュルピロリドン類、ポリエチレンダリ コール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット； 酢酸セノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、酢酸フタノレ酸セノレロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース類などのセルロース誘導体などがあげられる。
[0064] 着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビンなどがあげられる [0065] 緩衝剤としては、例えば、ァミノ酢酸、 L -アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウ ム、塩化アンモニゥム、塩化カリウム、塩ィ匕ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭 酸ナトリウム、希塩酸、クェン酸、クェン酸カルシウム、クェン酸ナトリウム、クェン酸二 ナトリウム、ダルコン酸カルシウム、 L—グルタミン酸、 L—グルタミン酸ナトリウム、クレア チュン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸ニナトリウム、酢酸、 酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリェタノ ールァミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クェン酸、無 水クェン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナ トリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、 dl-リンゴ酸、リン酸、リ ン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン 酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物などがあげられる。
[0066] 水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などがあげられる。
[0067] 油性溶剤としては、例えば、プロピレングリコール;ォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ ーン油などの植物油などがあげられる。
[0068] 等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム 、 D—ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸などがあげられる。
[0069] 分散剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、 セスキォレイン酸ソルビタン、 D—ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステ アリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS、乳糖、濃グリセリン、 プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸亜鉛、ス テアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
[0070] 保存剤としては、例えば、塩化ベンザノレコニゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、乾燥亜硫酸 ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロ口クレゾール、ジブチルヒドロキシトノレ ェン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フエノール、ホルマリン、リン酸、ァ ンソッコゥ、チメロサーノレ、チモール、デヒドロ酢酸ナトリウム；クロロブタノ一ノレ、フエネ チノレアノレコーノレ、プロピレングリコーノレ、ベンジノレアノレコーノレなどのァノレコーノレ類；パ ラオキシ安息香酸イソプチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸メチ ルなどのパラォキシ安息香酸エステル類などがあげられる。
[0071] 溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジァミン、クェン酸、ク ェン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキォレイン酸 ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビュルピロリドン類 、アセトン、エタノール、イソプロパノール、 D—ソノレビトーノレ、炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖などがあげられる。
[0072] 流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セル ロース、合成ケィ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム；ステアリン酸カルシウム、ステ アリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
[0073] 無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザノレコニゥム、塩酸プロ力イン、塩酸メプリル 力イン、塩酸リドカイン、リドカインなどがあげられる。
[0074] pH調整剤としては、例えば、塩酸、クェン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、 水酸化ナトリウムなどがあげられる。
[0075] 防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニゥム、 サリチノレ酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオ キシ安息香酸メチル、ノ ォキシ安息香酸ブチルなどがあげられる。
[0076] 基剤としては、例えば、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類 、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラ ノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアル コール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸ェチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン;オリ ーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油などの植物油などがあげられる。
[0077] 本発明の医薬組成物中に含まれる一般式 (I)で表される化合物の量は、その剤型 によって異なるが、医薬組成物全量基準で好ましくは約 0. 1 100重量％である。ま た、本発明の医薬組成物の投与量は、投与対照（人をはじめとする温血動物など）の 種類、症状の軽重、年齢、性別、投与方法、医師の診断などに応じて広範囲に変え ることが可能であるが、例えば式 (I)で表される化合物の成人に対する投与量として は、経口投与または非経口投与いずれ場合も、一日あたり約 0. 1— 500mg/kgであ ることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量あたりの値である。ま た、本発明においては、症状の軽重、医師の判断などに応じて、上記投与量を 1日 一 1ヶ月のうちに 1回にまとめて投与してもよぐ数回以上に分けて投与してもよい。
[一般的合成法]
本発明の一般式 (I)で示される化合物は、例えば以下に示す A法一 D法に従って、 または目的化合物に応じて A法一 D法を一部変更した方法に従って製造することが できる。
1]
A法
Figure imgf000020_0001
17
C法
Figure imgf000020_0002
[0079] [化 8-2]
D法
Figure imgf000021_0001
A法一 D法において記載されている化学式中、 n、 R1および R2は前記と同じ意味を 表す。
[0080] Rは炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 i一ブチル基、 t -ブチル基、 n -ペンチル基、 3 -メチルブチル基、 2 -メチルブチル基、 1 -メチルブチ ル基、 1一ェチルプロピル基、及び n—へキシノレ基等が挙げられ、炭素数 1一 3の直鎖 または分枝鎖状のアルキル基が好ましぐさらにメチル基およびェチル基が好ましい
[0081] Xは脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子 、または、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基などがあげられ 、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子が好ましい。
[0082] A法は、一般式（I)で表される化合物のうち、 R1および R2がいずれも水素原子であ る化合物 5を製造する方法である。
[0083] 第 A1工程は、化合物 2を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 1と化合物 15を 反応させることにより達成される。
[0084] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシ ド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ 口リドン、ァセトニトリル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。
[0085] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 _30°C— 100°Cであり、好適に は 0°C 50°Cである。
[0086] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には 30分間一 24時間である。
[0087] 第 A2工程は、化合物 3を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の 存在下または非存在下、化合物 2と化合物 16を反応させることにより達成される。
[0088] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシ ド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ 口リドン、ァセトニトリル等である。これらの不活性溶媒は、単一でも混合されていても よい。
[0089] 使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、水素化ナトリウム、 水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチウム、ェチルリ チウム、 n ブチルリチウム、 t ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、水酸化リチウ ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バ リウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチル 金属アミド、トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4 . 0]-7_ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、四ホ ゥ酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムへキサメチルジシラザン、ナトリウムへキサメ チルジシラザン、カリウムへキサメチルジシラザン等であってもよぐ好適には炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩である。
[0090] 使用される添カ卩物は、反応の進行を促進するものであれば特に限定されないが、 例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ- n-プチルアンモニゥム等であ る。
[0091] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 0°C 150°Cであり、好適には 3 0°C— 100°Cである。
[0092] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には 30分間一 24時間である。
[0093] 第 A3工程は、化合物 4を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非 存在下、化合物 3と化合物 17を反応させることにより達成される。
[0094] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ ロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン等である。
[0095] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8-ジ ァザビシクロ [5. 4. 0]_7_ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンの ようなアミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。塩 基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。
[0096] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 _30°C— 100°Cであり、好適に は 0°C 50°Cである。
[0097] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には
30分間一 24時間である。
[0098] 第 A4工程は、化合物 5を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 4を酸加水分解 することにより達成される。
[0099] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メ タノ一ノレ、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノール、 n-ブタノール、 s—ブタノー ノレ、 t—ブタノーノレ、ペンタノ一ノレ、へキサノーノレ、シクロプロパノーノレ、シクロブタノ一 ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノーノレ、エチレングノレコーノレ、 1、 3_プロパンジ オール、 1、4_ブタンジオール、 1 , 5_ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N_メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはメタノーノレ、ェタノ ール、 n_プロパノール、 i_プロパノール、 n—ブタノーノレ、 s—ブタノール、 t—ブタノー ノレ、ペンタノール、へキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタ ノーノレ、シクロへキサノール、エチレンダルコール、 1、 3—プロパンジオール、 1、 4- ブタンジオール、 1 , 5—ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり 、さらに好適にはジォキサン等である。
[0100] 使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等であってもよぐ好適 には塩酸等である。
[0101] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 0°C— 200°Cであり、好適には 2 0°C— 150°Cである。
[0102] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には
30分間一 24時間である。
[0103] B法は、一般式（I)で表される化合物である、 R1および R2が同一または異なって、水 素原子または炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である化合物 8を製 造する方法である。
[0104] 第 B1工程は、化合物 7を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の 存在下または非存在下、化合物 6と化合物 16を反応させることにより達成され、 A法 第 A2工程と同様に行われる。
[0105] 第 B2工程は、化合物 8を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非 存在下、化合物 7と化合物 17を反応させることにより達成され、 A法第 A3工程と同様 に行われる。
[0106] C法は、一般式（I)で表される化合物である、 R1および R2が同一または異なって、水 素原子または炭素数 1から 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である化合物 8を 製造する別の方法である。
[0107] 第 C1工程は、化合物 10を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物
9を化合物 18と反応させることにより達成される。この工程に用いるアルコールは、炭 素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアルコール、炭素数 1一 3の直鎖または 分枝鎖状のァラルキルアルコールまたはァリールアルコールであってもよぐ例えば、 メタノーノレエタノ一ノレ、 n—プロパノーノレ、イソプロパノーノレ、 t—ブタノーノレ、ネオペン チルアルコール（ィ匕合物 18)、またはべンジルアルコールなどを用いてもよい。
[0108] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ ロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン等である。
[0109] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジ ァザビシクロ [5. 4. 0]_7_ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンの ようなアミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。
[0110] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 _30°C— 100°Cであり、好適に は _10°C 30°Cである。
[0111] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には 30分間一 24時間である。
[0112] 第 C2工程は、化合物 11を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物 の存在下または非存在下、化合物 10と化合物 16を反応させることにより達成され、 本工程は、 A法第 A2工程と同様に行われる。
[0113] 第 C3工程は、化合物 12を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または 非存在下、化合物 11と化合物 17を反応させることにより達成され、本工程は、 A法第 A3工程と同様に行われる。
[0114] 第 C4工程は、化合物 13を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 12を塩化テト ラメチルアンモニゥム等と反応させることにより達成される。
[0115] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシ ド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ 口リドン、ァセトニトリル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。
[0116] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 30°C— 250°Cであり、好適には 80。C一 230。Cである。
[0117] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には
30分間一 24時間である。
[0118] 第 C5工程は、化合物 14を製造する工程で、不活性溶媒中、例えば、化合物 13とト リエチルァミン等の塩基により形成された塩を、トリフエニルホスフィン一塩化チォニル 等の試薬と反応させることにより達成される。
[0119] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ ロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン等である。
[0120] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 _30°C— 50°Cであり、好適には 0°C— 30°Cである。
[0121] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には
30分間一 24時間である。
[0122] 第 C6工程は、化合物 8を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 14を化合物 19 と反応させることにより達成される。
[0123] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ ロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン等である。
[0124] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 _30°C— 50°Cであり、好適には 0°C— 30°Cである。
[0125] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には
30分間一 24時間である。
[0126] D法は、一般式（I)で表される化合物である、 R1および R2が同一または異なって、 水素原子または炭素数 1一 6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基である化合物 8を 製造する別の方法である。
[0127] 第 D1工程は、化合物 56を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 55を化合物 5 8と反応させることにより達成される。
[0128] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテノレ 系溶媒、メタノーノレ、エタノール、 n_プロパノール、 i_プロパノール、 n—ブタノール、 s —ブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ノレ、ペンタノ一ノレ、へキサノーノレ、シクロプロパノーノレ、シク ロブタノ一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノーノレ、エチレングノレコーノレ、 1、 3- プロパンジオール、 1、 4_ブタンジオール、 1， 5_ペンタンジオールのようなアルコー ル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド等であり、好適にはメタノール 、エタノール、ジェチルエーテル等であり、さらに好適にはメタノールである。
[0129] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 0°C 200°Cであり、好適には 1 0°C— 100°Cである。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には 3 0分間一 24時間である。
[0130] 第 D2工程は、化合物 57を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または 非存在下、化合物 56と化合物 17を反応させることにより達成される。
[0131] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ ロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン等である。
[0132] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジ ァザビシクロ [5. 4. 0]_7_ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンの ようなアミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。塩 基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。 [0133] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 _30°C— 100°Cであり、好適に は 0°C— 50°Cである。
[0134] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には
30分間一 24時間である。
[0135] 第 D3工程は、化合物（8)を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（57)を酸カロ 水分解することにより達成される。
[0136] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メ タノ一ノレ、エタノール、 n_プロパノール、 i_プロパノール、 n—ブタノール、 s—ブタノー ノレ、 t—ブタノーノレ、ペンタノ一ノレ、へキサノーノレ、シクロプロパノーノレ、シクロブタノ一 ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノーノレ、エチレングノレコーノレ、 1、 3_プロパンジ オール、 1、4_ブタンジオール、 1, 5_ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、 ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ノレムアミド、 N-メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはメタノーノレ、ェタノ ール、 n-プロパノール、 i-プロパノール、 n-ブタノール、 s—ブタノール、 t—ブタノー ノレ、ペンタノール、へキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタ ノーノレ、シクロへキサノール、エチレンダルコール、 1、 3—プロパンジオール、 1、 4- ブタンジオール、 1, 5—ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり 、さらに好適にはジォキサン等である。
[0137] 使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等であり得、好適には 塩酸等である。
[0138] 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 0°C 200°Cであり、好適には 2 0°C— 150°Cである。
[0139] 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間一 48時間であり、好適には
30分間一 24時間である。 [0140] 前記 A法一 D法の各工程において、保護及び脱保護の必要な基が存在する場合 は、各々の基について、当業者に周知の方法で、保護及び脱保護を行うことができる 。保護及び脱保護にあたっては、例えば、 "Protective Groups in Organic Sy nthesis 2nd edition", Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc. , 1991等を参照することができる。
[0141] 原料である化合物 1、化合物 6および化合物 55は、公知か、公知の方法またはそ れに類似した方法に従って、容易に製造される。 [例えば、ザ ·ジャーナル'ォブ-ォ ーガニック 'ケミストリー、第 52卷、第 11号、第 2162頁一第 2166頁、 1987年： The Journal of Organic Chemistry, 52(11)、 2162-2166(1987)、ザ.ジャーナル.ォブ.ォ ーガニック 'ケミストリー、第 58卷、第 5号、第 1128頁一第 1135頁、 1993年: The Journal of Organic Chemistry, 58(5)、 1128-1135(1993)、バイオオーガニック · & ·メ ディシナノレ'ケミストリ一レターズ、第 8卷、第 13号、第 1607頁一第 1612頁、 1998 年： Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8(13)、 1607-1612(1998)等。 ] 原料である化合物 9、化合物 15、化合物 16、化合物 18および化合物 19は、市販 品として容易に入手することができる力、公知か、公知の方法またはそれに類似した 方法に従って、容易に製造される。また、本発明で用いられる化合物 16は、塩酸塩 などの塩であってもよぐ塩酸塩が好適に用いられる。
[0142] 原料である化合物 17は、公知であり、公知の方法またはそれに類似した方法に従 つて、容易に製造される。 [例えば、ザ'ジャーナル'ォブ'ステロイド 'バイオケミストリ 一 'アンド'モレキユラ一'バイオロジー、第 48卷、第 1号、第 111頁一第 119頁、 199 4年： The Journal of steroid Biochemistry and Molecular Biology 48(1)、
111-119(1994)等。 ]
実施例
[0143] 以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
[0144] NMR測定は、核磁気共鳴装置 ARX 300 (Bruker製）を用いて測定した。また質量 分析は、質量分析装置 Q— micro, Triple Quadrupole Mass Spectrometer (MICRO MASS製）を用いて測定した。さらに、薄層クロマトグラフィー法における Rf値は、シ リカゲルプレート Silica gel 60 F (Merck製）を用いて測定した
254
[実施例 1]
[0145] [化 9]
Figure imgf000031_0001
(第 1工程)
[0146] [化 10]
O
CI(CH2)3 - S02NH2 CI(CH2)a-S-N^- N.
0
21 22 化合物 21 (4. Og)を N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)に溶解し、 N, N—ジメチ ルホルムアミド ジメチルァセタール（3. 7ml)を加え、室温にて 1時間撹拌した。酢 酸ェチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧 下溶媒を除去し、 目的化合物 (ィ匕合物 22) 3. 05g (収率 57%)を得た。
[0147] 'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ : 2. 25-2. 34 (2Η、 m)、 3. 05 (3Η、 s)、 3. 1
3
5 (3Η、 s)、 3. 18 (2Η、 t, J = 7. 2Hz)、 3. 71 (2Η、 J = 6. ΟΗζ)、 8. 05 (1Η、 s
) ο
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン = 2 : 1) : 0. 31。 (第 2工程）
[0148] [化 11]
0 j
NH(CH2)3 Q I
S-N^ N
CI(CH3)3-S-N^,N
0 X COOMe 0
22 23
2—ァミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩 (4. 33g)および炭酸カリウム（7. 8g)を N， N—ジメチルホルムアミド（30ml)に溶解し、室温にて 30分間撹拌した。化合物 22 (3 . Og)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（20ml)およびヨウ化ナトリウム（2· llg)を 加え、 80— 90°Cにて 15時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、展開溶媒、酢酸 ェチル: n—へキサン =1:1一 2:1 4:1)で精製し、 目的化合物（ィ匕合物 23)1.81g (収率 44%)を得た。
[0149] 'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.29 (6Η、 s)、 1.89— 1.94 (2Η、 m)、 2.5
3
7(2H、t、J = 6.8Hz), 3.04(3H、 s)、 3.07—3. ll(2H、m)、 3. 13(3H、 s)、 3 .70(3H、 s)、 8.03(1H、 s)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン = 3:1) :0.09。
(第 3工程）
[0150] [化 12]
Figure imgf000032_0001
化合物 23 (2· 2g)をテトラヒドロフラン（34ml)に溶解し、トリェチルァミン（0· 21ml )および 4_シァノ _3_トリフルォロメチルフエ二ルイソチオシァネート（1· 71g)を加え 、室温にて 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（NHシリカ、展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1:1一 2:1— 4:1)で 精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 24) 2.6g (収率 71%)を得た。
[0151] JH-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.62(6Η、 s)、 2.35-2.42(2Η、 m)、 3.0
3
6 (3Η、 s)、 3.09-3.14 (2Η、 m)、 3.15 (3Η、 s)、 3.92-3.97 (2Η、 m)、 7.7 7(1Η、 dd、 J = 2.0、 8.2Hz)、 7.90(1Η、 d、J = 2. ΟΗζ)、 7.95(1Η、 d、 J = 8. 2Ηζ)、 8.07(1Η、 s)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル:メタノール =3:1) :0.53。
(第 4工程） [0152] [化 13]
Figure imgf000033_0001
化合物 24(2.6g)を 1, 4—ジォキサン（25ml)に溶解し、 6N—塩酸（25ml)を加え、 1時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水で洗 浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1:1一 2:1— 4:1)で精製し、 目的化 合物（化合物 25)1.62g (収率 70%)を得た。
[0153] JH-NMR (300MHz, CDC1 ) 5 :1.62(6H、 s)、 2.36-2.46(2H、 m)、 3.2
3
8(2H、 t, J = 7. lHz)、 3.90-3.95(2H、 m)、 4.85(2H、 s)、 7.77(1H、 dd、J
=2.3、 8.4Hz)、 7.90(1H、 d、 J=2.3Hz)、 7.97(1H、 d、J = 8.4Hz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0· 56。
MS(ESf) :433.3([M_H]―)。
[0154] 実施例 1と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
[0155] [表 1]
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
[実施例 3] [0156] [化 14]
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
2—ァミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（215mg)および炭酸カリウム（406mg)を ァセトニトリル（2ml)およびジメチルホルムアミド（0.4ml)の混合溶媒に溶解し、室温 にて 1.5時間撹拌した。化合物 40 (93mg)およびヨウ化テトラー n—ブチルアンモニゥ ム（172mg)をカ卩え、 19時間加熱還流した。放冷後、水をカ卩ぇ酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧 下にて溶媒を留去し、化合物 41の粗生成物（94mg)を得た。 4_シァノ _3_トリフル ォロメチルフエ二ルイソチオシァネート（54mg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解し、 上記化合物 41の粗生成物（94mg)およびトリェチルァミン（0.006ml)を力 Qえ、室温 にて 7.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢 酸ェチル: n—へキサン =1： 1一 2: 1)および逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤、 L iChroprep RP_18、展開溶媒、メタノール：水 =2: 3— 1： 1)で精製し、 目的物（ィ匕 合物 39)12mg (収率 5· 4%)を得た。
[0157] JH-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.43-1.56(4Η、 m)、 1.61(6Η、 s)、 1.8
3
4—1.93(4Η、 m)、 3.11—3.16(2H、m)、 3.66—3.71(2H、m)、4.68(2H、 s )、 7.77(1H、 dd、J=l.9、 8.5Hz)、 7.90(1H、 d、J=l.9Hz)、 7.95(1H、 d、 J =8.5Hz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:1) :0.07。
MS(ESI) :477.5([M + H]+)。
[0158] 実施例 3と同様な方法により、以下の化合物を合成した。 [0159] [表 2]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0004
[実施例 7]
[0160] [化 15]
Figure imgf000035_0002
(第 1工程)
[0161] [化 16]
Figure imgf000035_0003
化合物 29 (2· 05g)およびネオペンチルアルコール（0· 96g)をジクロロメタン（20 ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、トリェチルァミン (4. 6ml)を滴下し、 0— 5°Cにて 2· 5時 間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸マ グネシゥムにて乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒、酢酸ェチル: n キサン = 1 : 10)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 30) 743 mg (収率 29%)を得た。
[0162] 'H-NMR (300MHz, CDCI ) δ : 0. 99 (9Η s)、 1. 58—1. 67 (2Η m)、 1. 7 8-1.96(4H m)、 3.06-3.16(2H m) 3.55(2H、 J = 6.5Hz) 3.87(2 H s)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n キサン =1:9) :0.53 (第 2工程）
[0163] [化 17]
Figure imgf000036_0001
実施例 1の第 2工程と同様な方法により、化合物 30 (743mg)から目的化合物（ィ匕 合物 31) 357mg (収率 37%)を得た。
[0164] JH-NMR (300MHz, CDCl ) δ :0.99 (9H s) 1.30 (6H s) 1.48-1.60
3
(4H m)、 1.85-1.91(2H m)、 2.43-2.48(2H m)、 3.07-3. 12(2H m )、 3.70(3H s)、 3.86(2H s)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n キサン =1:1) :0.35 (第 3工程）
[0165] [化 18]
,NH(CH2>
COOMe
Figure imgf000036_0002
実施例 1の第 3工程と同様な方法により、化合物 31 (357mg)から目的化合物 (ィ匕 合物 32) 465mg (収率 82%)を得た。
[0166] JH-NMR (300MHz, CDCl ) δ :0.99(9Η s) 1.59(6Η s) 1.50-1.62
3
(2Η m)、 1.87-2.00(4Η m) 3.15(2Η t J = 7.6Hz) 3.67-3.73 (2Η m)、 3.88(2Η s) 7.77(1Η dd J=l.6 8.5Hz) 7.89(1Η d J=l.6 Ηζ)、 7.96(1Η d J = 8.5Ηζ)。 Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n キサン =1:1) :0.40
(第 4工程）
[0167] [化 19]
Figure imgf000037_0001
化合物 32(460mg)を N N—ジメチルホルムアミドに溶解し、塩化テトラメチルアン モニゥム（472mg)をカ卩え、 6時間加熱還流した。放冷後、水をカ卩え、ジクロロメタンに て抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過し、減圧下にて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的 化合物（化合物 33) 220mg (収率 55%)を得た。
[0168] 'H-NMR (300MHz. CD〇D) δ： 1.60—1.70 (2H m) 1.72 (6H s) 1.
98-2.06 (4H m) 2.97—3.02 (2H m) 3.87—3.92 (2H m) 8.05 (1H dd J=l.5 8.2Hz), 8.21 (1H d J=l.5Hz) 8.26(1H d J = 8.2Hz)
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル:メタノール =3:1) :0.28
MS(ESI) :464.5([M + H]+)。
(第 5工程）
[0169] [化 20]
Figure imgf000037_0002
化合物 33(80mg)にトリェチルァミン（2· 4ml)を加え、室温にて 1時間撹拌し、減 圧濃縮し、化合物 33のトリェチルアンモニゥム塩（86mg)を得た。別の容器にてトリフ ェニルホスフィン（93mg)をジクロロメタンに溶解し、 0°Cにて塩化チォニル（0.0205 ml)を加えた。この反応液に、上記化合物 33のトリェチルアンモニゥム塩（54mg)の ジクロロメタン溶液を 0°Cにて加え、室温にて 4時間撹拌した。反応液にペンタンージ ェチルエーテル混合溶媒（1:1 5ml)を加え、上澄み液を分離し、減圧濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、 0°Cにてアンモニア水（0.5ml)を加え、 0°C にて 1時間撹拌した。水をカ卩え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシゥ ムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル: n キサン =1 :1)で精製し、 目的化合物（ィ匕合物 28) 7.6mgを得た。
[0170] 'H-NMR (300MHz. CDC1 ) δ： 1.50—1.60 (2Η m) 1.58 (6Η s) 1.8
3
7-1.99(4Η m)、 3.15—3.21(2H m)、 3.67—3.73(2H m)、4.61(2H brs)、 7.77(1H dd J=l.8 8. lHz)、 7.89(1H d J=l.8Hz), 7.95(1H d J = 8. lHz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル:メタノール =1:1) :0.083 MS(ESI) :463.7([M + H]+)。
[実施例 8]
[0171] [化 21]
Figure imgf000038_0001
(第 1工程) [0172] [化 22]
ΓΙίΓΗ、 ςπ MM。 ^ NH(CH2)4-S02NMe2
CI(CH2)4-S02NMe2 ► ∞ΟΜΒ
35 36
2—ァミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（1. Og)および炭酸カリウム（1.8g)を N, N—ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、化合物 35 (350mg)およびヨウ化カリウム（ 50mg)をカ卩え、 80°Cにて 36時間撹拌した。水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機 層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 36) 119mg (収率 24%)を得た。
[0173] 'H-NMR (300MHz. CDC1 ) δ： 1.29(6Η、 s)、 1.56—1.61(2Η、 m)、 1.8
3
3-1.89 (2Η、 m)、 2.48 (2Η、 J = 7.1Hz)、 2.87 (6H、 s)、 2.90—2.95 (2 H、 m)、 3.70(3H、 s)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:2) :0.13。 (第 2工程）
[0174] [化 23]
Figure imgf000039_0001
36 37 化合物 36(115mg)をテトラヒドロフラン（3ml)に溶解し、 4—シァノ一3—トリフルォロ メチルフエ二ルイソチオシァネート（125mg)およびトリェチルァミン（2滴）を加え、室 温にて 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸ェチル: n—へキサン =1:1にて再結 晶し、 目的化合物（化合物 37) 98mg (収率 54%)を得た。
'H-NMR (300MHz, CD〇D) δ :1.50 (6H、 s)、 1.76—1.94 (4H、 m)、 2.7 7(6H s 3.00-3.05(2H m) 3.69-3.74(2H m) 7.81(1H dd J=l .6, 8.4Hz 7.97(1H d J=l.6Hz) 8.02(1H d J = 8.4Hz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n キサン =1:2) :0.48 MS(ESI) :477.5([M + H]+)。
[0175] 実施例 8と同様な方法により、以下の化合物を合成した。ただし、実施例 9一 14の 第 1工程にぉレ、てはヨウ化カリウムのかわりにヨウ化テトラ n—プチルアンモニゥムを用 レ、、溶媒としてジメチルホルムアミドのかわりにァセトニトリルおよびジメチルホルムアミ ドの混合溶媒を用いた。
[0176] [表 3]
Figure imgf000040_0001
38
Figure imgf000040_0003
[実施例 15]
[0177] [化 24]
Figure imgf000040_0002
(第 1工程) [0178] [化 25]
P Boc
CI(CH2)3-S02NH e ^ CI(CH2)3-S-N
43 44 O Me 化合物 43(1.08g)、ジ— t—ブチルジカーボネート（2.06g)および N， N—ジメチル アミノピリジン（77mg)をァセトニトリル（12.6ml)に溶解し、室温にて 17時間撹拌し た。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ 過し、減圧下溶媒を除去し、 目的物 (化合物 44)1.65g (収率 96%)を得た。
[0179] 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ :1.55(9H、 s)、 2.23-2.32(2Η、 m)、 3.2 1 (3Η、 s)、 3.62— 3.69 (4Η、 m)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:2) :0.62。
(第 2工程）
[0180] [化 26]
CI(CH2)34-NBOC . 零 H2) C
0 Me Z COOEt u
44 45
2_アミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸塩 ( 592mg)および炭酸カリウム（ 1.02g)を ァセトニトリル（5ml)およびジメチルホルムアミド（1ml)の混合溶媒に溶解し、室温に て 1時間撹拌した。化合物 44(800mg)およびヨウ化ナトリウム（441mg)を加え、 80 一 90°Cにて 22時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を 留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1 ： 1)で精製し、 目的物（化合物 45) 813mg (収率 75%)を得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.27(3Η、 t、J=7.1Ηζ)、 1.28(6Η、 s)、 1
3
.54(9Η、 s)、 1.87-1.92(2Η、 m)、 2.59(2Η、 t、 J=6.5Hz)、 3.19(3Η、 s)、 3.54-3.59(2H、m)、4. 16(2Η、 q、J=7.1Ηζ)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:1) :0.32。 (第 3工程)
[0182] [化 27]
Figure imgf000042_0001
4—シァノ—3—トリフルォロメチルフエ二ルイソチオシァネート（274mg)をテトラヒドロ フラン（5.5ml)に溶解し、化合物 45(400mg)およびトリェチルァミン（0.034ml)を 加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1:3)で精製し、 目的物（化合物 46) 6 24mgを得た。
[0183] 'H-NMR (300MHz. CDC1 ) δ :1.54(9Η、 s)、 1.62(6Η、 s)、 2.35-2.40
3
(2Η、 m)、 3.23 (3Η、 s)、 3.60 (2Η、 J=7.1Hz)、 3.88-3.93 (2H、 m)、 7. 77(1H、 dd、 J=l.8、 8. lHz)、 7.89(1H、 d、J=l.8Hz)、 7.96(1H、 d、 J=8.1
Hz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:1) :0.47。
(第 4工程）
[0184] [化 28]
Figure imgf000042_0002
化合物 46(300mg)をジクロロメタン（2.7ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、トリフルォロ 酢酸 (0.421ml)を滴下し、室温にて 5.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 1一酢酸ェチル： n—へ キサン：ジクロロメタン = 1:1: 1)で精製し、 目的物（化合物 42) 235mg (収率 96%) を得た。 [0185] Ή-NMR (300MHz, CDCl ) δ :1.62(6H、 s)、 2.33-2.39(2H、 m)、 2.8
3
4 (3H、 d、 J=5.2Hz)、 3.16 (2H、 J=7. 1Hz)、 3.89-3.94 (2H、 m)、4.35 ( 1H、 q、J=5.2Hz)、 7.77(1H、 dd、 J=l.7、 8.4Hz)、 7.90(1H、 d、 J=l.7Hz) 、 7.96(1H、 d、 J=8.4Hz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:1) :0.18。
MS(ESr) :447. 1([M_H]―)。
[0186] 実施例 15と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
[0187] [表 4]
Figure imgf000043_0001
47
Figure imgf000043_0003
[実施例 18]
[0188] [化 29]
Figure imgf000043_0002
48
(第 1工程) [0189] [化 30]
Figure imgf000044_0001
ビス（4ーメトキシベンジル）ァミン（900mg)をジクロロメタン（20ml)に溶解し、 0°Cに 冷却し、トリェチルァミン（1.02ml)をカロえ、ィ匕合物 49(1.05g)を少量ずつ加え、室 温にて 3時間撹拌した。反応液に水をカ卩え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1： 1一酢 酸ェチル)で精製し、 目的物（化合物 50) 1.4g (収率 81%)を得た。
[0190] 'H-NMR (300MHz. CDC1 ) δ :3.24(2Η、 t、J = 6.8Hz)、 3.81(6Η、 s)、 4
3
.10-4.14 (2Η、 m)、 4.29 (4Η、 s)、 6.88 (4Η、 d、 J = 8.7Hz)、 7.23 (4Η、 d 、J = 8.7Hz), 7.73(2Η、 dd、 J = 3.1、 5.3Hz), 7.87(2H、 dd、 J = 3.1、 5.3
Hz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:1) :0.24。
(第 2工程）
[0191] [化 31]
Figure imgf000044_0002
化合物 50(1· 4g)をエタノール（15ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（0· 151m 1)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール = 100 :1— 50:1— 20:1 )で精製し、 目的物（ィ匕合物 51) 460mg (収率 45%)を得た。 [0192] Ή-NMR (300MHz, CDCI ) δ :2.96(2H、t、J = 6.5Hz)、 3.16(2H、 J
3
=6.5Hz)、 3.82(6H、 s)、 4.27(4H、 s)、 6.89(4H、 d、J = 8.5Hz)、 7.22(4 H、 d、 J = 8.5Hz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =10:1) :0.41。
(第 3工程）
[0193] [化 32]
Figure imgf000045_0001
化合物 51 (450mg)をメタノール（5ml)に溶解し、アセトンシァノヒドリン（0.136ml )をカロえ、室温にて終夜撹拌した。アセトンシァノヒドリン（0.226ml)をカロえ、 40— 50 °Cにて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶 媒、ジクロロメタン：メタノーノレ = 50： 1)で精製し、 目的物（化合物 52) 330mg (収率 6
2%)を得た。
[0194] 'H-NMR (300MHz. CDCI ) δ :1.44(6Η、 s)、 1.95(1Η、 brs)、 3.00—3.
3
16(4Η、 m)、 3.82(6Η、 s)、 4.30(4Η、 s)、 6.89(4Η、 d、 J = 8.7Hz)、 7.23 ( 4Η、 d、J = 8.7Ηζ)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =20:1) :0.67。
(第 4工程）
[0195] [化 33]
Figure imgf000045_0002
化合物 52 (220mg)をテトラヒドロフラン（4.5ml)に溶解し、トリェチルァミン（0.01 4ml)および 4—シァノ—3—トリフルォロメチルフエ二ルイソチオシァネート（116mg)を 加え、室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開溶媒、ジクロロメタン:メタノール =40:1)で精製し、 目的物 (化合物 53) 259mg (収率 77%)を得た。
[0196] 'H-NMR (300MHz. CDC1 ) δ :1.55(6Η s) 3.37—3.42(2Η m)、 3.8
3
1 (6Η s) 4.01-4.06 (2Η m) 4.29 (4Η s) 6.88 (4Η d J = 8.8Hz) 7 .25(4Η d J = 8.8Hz), 7.53—7.93(4Η m)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =20:1) :0.24 (第 5工程）
[0197] [化 34]
Figure imgf000046_0001
ィ匕合物 53(259mg)を 1, 4—ジ才キサン（2.5ml)に溶角军し、 6N-HC1(2.5ml)を 加え、 1時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n キサン =1： 2— 1： 1)で精 製し、 目的物（化合物 54) 144mg (収率 56%)を得た。
JH-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.54(6Η s) 3.37-3.39(2Η m)、 3.8
3
1 (6Η s) 4.04-4.07 (2Η m) 4.30 (4Η s) 6.89 (4Η d J = 8.9Hz) 7 .25(4Η d J = 8.9Ηζ)、 7.75(1Η dd J = 8.5 2. ΟΗζ) 7.88(1Η d J = 2.0Ηζ)、 7.96(1Η d J = 8.5Ηζ)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n キサン =1:1) :0.21
(第 6工程） [化 35]
Figure imgf000047_0001
化合物 54 (140mg)、トリフルォロ酢酸（lml)およびァニソール（0· 02ml)を混合 し、室温にて 2時間撹拌し、 1時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し 、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサ ン = 1： 1一 2： 1— 4： 1)で精製し、 目的物 (化合物 48) 64mg (収率 72%)を得た。
JH-NMR (300MHz, CDC1 ) δ : 1. 64 (6Η、 s)、 3. 67-3. 72 (2Η、 m)、 4. 1
3
7-4. 22 (2Η、 m)、 4. 88 (2Η、 brs)、 7. 76 (1Η、 dd、 J= l . 8、 8. 5Hz)、 7. 88 ( 1Η、 d、J= l . 8Ηζ)、 7. 97 (1Η、 d、 J = 8. 5Ηζ)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン = 3 : 1) : 0. 21。 MS (ESr) : 419. 1 ( [M_H]―)。
[試験例で用いる細胞の作成]
11A11B2細胞の作成
HeLa細胞（大日本製薬 (株)より購入）を、チヤコール処理した牛胎児血清 (FBS) ( 以下、 DCC- FBS) 3 %を含むフエノールレッドを含まなレ、 Dulbecco's Modified Eagle Medium (以下、フエノールレッドフリー DMEM)でー晚培養した。 MMTV-Luc-Hygベ クタ一（アンドロゲンレスポンスエレメントおよびハイグロマイシン耐性遺伝子を含む Mouse tumor Long terminal repeatを持つノレ、ンフエフー ITのレポーターフフスミド： A.T.C.C.より購入した GM-CATベクター（A.T.C.C. No.67282)のクロラムフエニコー ルァセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルノレシフェラーゼ遺伝子に置換し、さらに ハイグロマイシン耐性遺伝子を挿入したベクター）と pSG5-hAR-neo (ヒトのアンドロゲ ン受容体の発現ベクターで SV40プロモーターの制御下にアンドロゲンレセプター遺 伝子を有する、薬剤耐性遺伝子としてネオマイシン耐性遺伝子をさらに挿入したベタ ター）を、 FuGENE™6 Transfection Reagent (Rocheより入手した）を用いて HeLa細胞 にトランスフエクシヨンした。
[0201] トランスフエクシヨンした細胞は、 500 μ g/mLのネオマイシン、 300 μ g/mLのハイグ ロマイシンおよび 10 % FBSを含む DMEMで培養することにより、ジヒドロテストステロン (DHT)により用量依存的に転写活性が上昇するクローンを得た。得られたクローン（ 11A11B2細胞）は 400 μ g/mLのネオマイシン、 200 μ g/mLのハイグロマイシンおよび 10 % FBSを含む DMEMで維持'継代し、アンドロゲンレセプターレポータージーンアツ セィ実施の 3 4日前に 10 % DCC-FBSを含むフエノールレッドフリー DMEMで継代し た。
[試験例 1]
I よび比, ィ のァゴニス M乍 fflの f计
11A11B2細胞を 3 % DCC-FBSを含むフエノールレッドフリー DMEM (以下、アツセィ 培地）で 1.0xl04/wellとなるよう白色'クリアボトム 96 wellマイクロプレート（COSTAR)に 播種し、一晩培養した。実施例化合物または比較例化合物を含むアツセィ培地を、 実施例化合物または比較例化合物の終濃度が 1、 10、 100、 1000、 10000 nmol/Lとな るよう添加し (ただし、実施例 1および 2の化合物については終濃度が 1、 10、 100、 1000、 10000、 100000 nmol/Lとなるよう添加し）、 48時間培養後、転写活性値を測定 した。転写活性は Bright-Glo™ Luciferase Assay System (Promega)で測定した。
[0202] 上記の方法で測定した転写活性から、 0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を 100 %、 アツセィ培地のみの転写活性値を 0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。
5 %の転写活性を示す化合物濃度（EC5値）は 5 %を挟む 2点の直線式より算出した。
[試験例 2]
窗列ィ ぉよび比 例化^^のアンタゴニストイ乍 の
11A11B2細胞を 3 % DCC-FBSを含むフエノールレッドフリー DMEM (以下、アツセィ 培地）で 1.0xl04/wellとなるよう白色'クリアボトム 96 wellマイクロプレート（COSTAR)に 播種し、ー晚培養した。 DHTを含むアツセィ培地を DHTの終濃度が 0.1 nmol/Lとなる よう、実施例化合物または比較例化合物を含むアツセィ培地を、実施例化合物また は比較例化合物の終濃度が 1、 10、 100、 1000、 10000 nmol/Lとなるようそれぞれ添 加し、 48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性は Bright-Glo™ Luciferase Assay System (Promega)で測定した。
[0203] 上記の方法で測定した転写活性から、 0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を 100 %、 アツセィ培地のみの転写活性値を 0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。
[0204] 本試験系 [試験例 2]では、アンタゴニスト活性とァゴニスト活性とを併せ持つ化合物 では転写活性が 50 %まで低下しない場合がある。そこで、 50 %の転写活性を示す化 合物濃度 (IC50値)の算出には、 [試験例 2] (アンタゴニスト作用の検討)の転写活性 率から [試験例 1 ] (ァゴ二スト作用の検討)の転写活性率を差し弓 Iレ、た値を用レ、た。
IC 50値は 50 %を挟む 2点の直線式より算出した。
[0205] 試験例 1および 2の結果を表 1に示す。
[0206] [表 5]
Figure imgf000049_0001
比較例 1：特開平 4—308579の例 12の化合物（4_ (5_ォキソ _2—チォキソ—3, 4, 4_トリメチル _1_イミダゾリジニル）_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル）
比較例 2：特表平 10—510845の実施例 15の化合物（4_[3 ' _ (2"_N—ァセチルァ ミノェチル ) _4，， 4，_ジメチル_5，_ォキソ_2，_チォキソ_1，_ィミダゾリジニル]_2_ トリフルォロメチルベンゾニトリル）
比較例 3、 4は公知化合物であり、公知の方法で製造することができる。 [0207] ァゴニスト活性が低減された抗アンドロゲン剤としての効果は EC5/IC50値を比 較することにより半 IJ断すること力できる。すなわち、 EC5/IC50値が高い化合物はよ り好ましい効果を有する化合物であり、 EC5/IC50値は、具体的には 5以上、好まし くは 10以上、更に好ましくは 20以上であることが望まれる。
[0208] 試験例 1および 2において、本発明の式 (I)で表される化合物は比較例化合物に比 ベ、 EC5/IC50値が明らかに高いことが確認された。
産業上の利用可能性
[0209] 本発明の式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、 及び/又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、 医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性 座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。ま た、本発明の一般式 (I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立 腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患 の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも 期待できる。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (I)
[化 1]
( I )
Figure imgf000051_0001
[式中、 nは 1一 20から選択される整数であり、 R1および R2は同一または異なってい てよぐ水素原子、または炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。 ]で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
nが 1一 10から選択される整数である請求項 1に記載の化合物、その塩、プロドラッ グまたは溶媒和物。
R1および R2が水素原子である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、プロドラ ッグまたは溶媒和物。
R1および R2の少なくとも一方がメチル基である請求項 1一 3のいずれ力 4項に記載 の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
4— [ 3，—（ 3"—アミノスルホニルプロピル) _4，， 4，—ジメチルー 5，—ォキソ— 2 '—チォ キソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [ 3，—（4，，—アミノスルホニルブチル)— 4，， 4，—ジメチルー 5 '—ォキソ— 2 '—チォキ ソ _1，一イミダゾリジニノレ] _2—トリフルォロメチルベンゾニトリノレ；
4— [ 3，—（6，，—アミノスルホニルへキシル) -4 ' , 4 '—ジメチルー 5 '—ォキソ— 2 '—チォ キソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4一 [ 3，—（ 7 "—アミノスルホエルへプチル)— 4，， 4，—ジメチルー 5 '—ォキソ— 2 '—チォ キソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [ 3，—（8，，—アミノスルホニルォクチル) _4，， 4，—ジメチルー 5 '—ォキソ— 2 '—チォ キソ— 1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [ 3 '— ( 9 "—アミノスルホニルノニル）一 4 '， 4，一ジメチル _5 '—ォキソ一 2 '—チォキ ソ _1，一イミダゾリジニノレ] _2—トリフルォロメチルベンゾニトリノレ；
4_ [3，—（5，，—アミノスルホニルペンチル) 4，， 4，—ジメチルー 5 '—ォキソ— 2，—チォ キソ _1，_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（4"_N, N—ジメチルアミノスルホニルブチル）— 4，， 4，—ジメチル— 5，—ォ キソ— 2 '—チォキソ— 1 '—イミダゾリジニル ]—2—トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（3"_N, N—ジメチルアミノスルホニルプロピル）— 4，， 4，—ジメチルー 5，— ォキソ—2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（5"— N, N—ジメチルアミノスルホニルペンチル）—4，， 4，—ジメチル— 5，— ォキソ—2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（6"_N, N—ジメチルアミノスルホニルへキシル）—4，， 4，—ジメチル _5，— ォキソ—2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（7"_N, N—ジメチルアミノスルホニルへプチル）— 4，， 4，—ジメチル _5，— ォキソ -2 ' -チォキソ -1 '-イミダゾリジニル ]-2-トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（8，，一 N, N—ジメチルアミノスルホニルォクチル） 4，， 4，—ジメチルー 5，— ォキソ -2 ' -チォキソ -1 '-イミダゾリジニル ]-2-トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（9，，_N, N—ジメチルアミノスルホニルノニル） _4，， 4，—ジメチルー 5，—ォキ ソ— 2 '—チォキソ _1 '一イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（3，，一 N—メチルアミノスルホニルプロピル）— 4，， 4，—ジメチルー 5，—ォキソ— 2 '-チォキソ -1 '一イミダゾリジニル ]-2-トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4— [3，—（4，，一 N—メチルアミノスルホニルブチル）— 4，， 4，—ジメチルー 5，—ォキソ—2 '—チォキソ—1 ' イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；
4-[3 ' - ( 5"_N_メチルアミノスルホニルペンチル） _4，， 4，—ジメチル _5 '—ォキソ _2 '—チォキソ— 1 '_イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリル；および
4— [ 3，—（ 2"—アミノスルホニルェチル） 4，， 4 '—ジメチル— 5 '—ォキソ— 2，—チォキ ソ イミダゾリジニル ]_2_トリフルォロメチルベンゾニトリノレ
からなる群から選択される、請求項 1一 4のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、 プロドラッグまたは溶媒和物。
請求項 1一 5のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和 物を有効成分として含有する医薬。
[7] 請求項 1一 5のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和 物を有効成分として含有する医薬組成物。
[8] 請求項 1一 5のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和 物を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
[9] 請求項 1一 5のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和 物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟
、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤。
[10] アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造のための、請求項 1一
5のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
[11] 式 (I)
[化 2]
Figure imgf000053_0001
[式中、 n、 R1,および R2は、請求項 1で定義したとおりである。 ]
で表される化合物を製造する方法であって、
式 (II)
[化 3]
Figure imgf000053_0002
[式中、 nは 1一 20から選択される整数であり；
Raおよび Rbは同一または異なっていてよぐ 1またはそれ以上の W1により置換され た炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、 1またはそれ以上の W1により置 換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基、 1 またはそれ以上の W2により置換されていてもよいァリールカルボニル基、 1またはそ れ以上の W1により置換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアル コキシカルボニル基、 1またはそれ以上の W2により置換されていてもよいァリールォ キシカルボニル基、 1またはそれ以上の W1により置換されていてもよい炭素数 1一 6 の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基、 1またはそれ以上の W1により 置換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルァミノカルボ ニル基、 1またはそれ以上の W1により置換されていてもよい炭素数 1一 6の直鎖また は分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 1またはそれ以上の W2により置換されていても よいァリールスルホニル基、ならびに R1および R2からなる群から選択され、
または、 Raおよび Rbは一緒になつて、基 =CH— W3を形成してもよく、
W1は、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数 1一 6の直鎖ま たは分枝鎖状のアルキルチオ基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルス ルフィエル基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 1また はそれ以上の W2により置換されてレ、てもよレ、ァリール基、 1またはそれ以上の W2によ り置換されていてもよいァリールォキシ基、または 1またはそれ以上の W2により置換さ れていてもよい炭素数 1一 3のァラルキルォキシ基であり；
W2は、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数 1一 6の直鎖また は分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基 、ハロゲン原子、シァノ基、またはニトロ基であり；
W3は、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数 1一 6の直鎖また は分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノ基 、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノ基であり；
R1および R2は、請求項 1で定義したとおりであり；
Rcは、炭素数 1一 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である。 ]
で表される化合物を、 4_シァノ _3_トリフルォロメチルフエ二ルイソチオシァネートと 反応させ、式 (III)
[化 4]
Figure imgf000055_0001
[式中、 n、 Ra、および Rbは、既に定義したとおりである。 ]
で表される化合物を得る工程、ならびに
Raおよび Rbの少なくとも一方力 R1および R2以外である場合は、脱保護の工程を 含む前記方法。
[12] 式（II)
[化 5]
Figure imgf000055_0002
[式中、 n、 Ra、 Rbおよび Rcは、請求項 11において定義したとおりである。 ]で表され る化合物。
式（III)
[化 6]
Figure imgf000055_0003
[式中、 n、 Ra、および Rbは、請求項 11において定義したとおりである。 ]で表される 化合物。
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