WO2004110489A1 - Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 - Google Patents
Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2004110489A1 WO2004110489A1 PCT/JP2004/008205 JP2004008205W WO2004110489A1 WO 2004110489 A1 WO2004110489 A1 WO 2004110489A1 JP 2004008205 W JP2004008205 W JP 2004008205W WO 2004110489 A1 WO2004110489 A1 WO 2004110489A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- natriuretic peptide
- disease
- autoimmune
- cells
- thl
- Prior art date
Links
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims abstract description 79
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 claims description 47
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 44
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 claims description 44
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 22
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 19
- 102000027424 natriuretic peptide receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 108091008599 natriuretic peptide receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 108010038640 atrial natriuretic factor receptor A Proteins 0.000 claims description 18
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 17
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 16
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical group C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 206010049466 Erythroblastosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 claims 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 46
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 43
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 abstract 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 30
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 30
- 101710102163 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 23
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 15
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 11
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 10
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 9
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 8
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 8
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 7
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 7
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- 101710102157 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006835 Atrial Natriuretic Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- -1 TNF_a Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009390 immune abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 2
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N (R)-lisofylline Chemical compound O=C1N(CCCC[C@H](O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000713838 Avian myeloblastosis virus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 101710158332 Diuretic hormone Proteins 0.000 description 1
- 101710204261 Diuretic hormone class 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101500026735 Homo sapiens Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101500026748 Rattus norvegicus Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTHNKWFUDCMLIQ-UHFFFAOYSA-N [4-(nitrooxymethyl)phenyl] 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(CO[N+]([O-])=O)C=C1 CTHNKWFUDCMLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000000487 effect on differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000052620 human IL10 Human genes 0.000 description 1
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000019737 interleukin-14 production Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229950011606 lisofylline Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Definitions
- the present invention can enhance cyclic guanosine monophosphate (cGMP) production by acting on guanilinodicyclase A (GC_A), which is a natriuretic peptide (NP) receptor expressed in dendritic cells.
- cGMP cyclic guanosine monophosphate
- GC_A guanilinodicyclase A
- NP natriuretic peptide
- the immune system has originally evolved as a defense mechanism for recognizing and eliminating foreign foreign substances (such as microorganisms). To do so, the living body distinguishes its own cells and tissues from foreign foreign substances (non-self), and does not respond to itself or does not function even if it responds (immune tolerance), Acquired immunity has been developed to eliminate non-self quickly and efficiently.
- T cells play a central role. Undifferentiated peripheral naive T cells (Thp) start proliferating and differentiating upon antigen stimulation. At that time, Thp receives antigen presentation from antigen presenting cells such as macrophages and dendritic cells via T cell receptors on the surface and is activated by signals from activation-related molecules at the same time.
- ThO ThO that can produce almost all of the cytokins
- the final direction of differentiation is determined by the type and intensity of antigen stimulation, stimulation signals by antigen presenting cells, etc., and matures to Thl or Th2.
- the functions are divided, and the production of specific cytokins, further cell proliferation, cytotoxic activity, etc. are induced. That is, interleukin-12 (IL-12) induces differentiation into Thl cells involved in cell-mediated immunity, and differentiated Thl cells express interleukin-2 (IL_2) and interferon- ⁇ (IFN- ⁇ ).
- IL-12 interleukin-12
- IL_2 interleukin-2
- IFN- ⁇ interferon- ⁇
- Interleukin-4 induces differentiation into Th2 cells involved in humoral immunity, and cytoleukins such as interleukin-4, 10 (IL_4, 10) To produce Cytokines produced by both cells differentiate into Thl or Th2 cells and negatively regulate the action of cytokins produced by both cells, maintaining a balanced Thl / Th2 balance.
- Thl-type immunity Thl-type immunity
- cellular immunity is enhanced and the immune response to cancer ⁇ infection is enhanced, but self tissue damage is caused and autoimmune disease is caused It becomes. Tissue damage and infection continue to result in an inflammatory response, as well as tissue fibrosis and organ dysfunction.
- Thl-type immune diseases caused by immune abnormalities caused by Thl-type immunity include rejection to transplantation, graft-versus-host disease due to bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, Insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, myasthenia gravis, polymyositis dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenia Autoimmune diseases including erythroblastosis (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), Sheddalen syndrome, vasculitis syndrome, systemic lupus erythematosus, and inflammation associated with tissue damage and infection caused by these diseases Reactions, fibrosis, organ dysfunction and the like.
- erythroblastosis erythroblastosis
- Thl-type immunity is desired for the treatment of autoimmune diseases and transplant immunity caused by Thl-type immunity, and the accompanying chronic active immunological inflammatory response.
- treatment by controlling the mediator of the T cell activation mechanism is currently expected, and the strong immunosuppressive effect on T cells by cyclosporin FK506, anti-cytoin-in therapy, anti-adhesion molecule (Activation-related molecule) therapy, monoclonal antibody therapy, and the like have attracted attention.
- Thl-type immunity plays a central role in a wide variety of diseases, and development of effective therapeutic agents is expected.
- drugs having a Thl-type immunosuppressive effect include serotonin 1A receptor antagonist (J Immunol 153: 489-498, 1994), pentoxiiyllin (J ardiovasc Pharmacol 25 Suppl 2: S75_79, 1995), beta2-adrenergic receptor agonist ( J Immunol
- IL-10 is a molecule that suppresses the generation of cytodynamic force-in from Thl cells, and its knockout mice enhance Thl response and cause spontaneous enteritis (Clin Invest Med 2001; 24: 250-257 ), IL-10 is also expected as a therapeutic target molecule for Crohn's disease. In fact, the effect of genetically modified human IL-10 on Crohn's disease was examined and improved, but its efficacy was not sufficient, and side effects such as headache, fever, and anemia were observed (
- Dendritic cells are the only antigen-presenting cells that can activate naive T cells most strongly in lymphoid organ T regions, and play an important role in maintaining homeostasis of host defense. It is known (Banchereau, J. et al. Nature, Vol. 392, p245, 1998). Dendritic cells are usually present in tissues with low T cell activation ability and immature state, but when stimulated by maturation activation by inflammatory mediators released from pathogens or damaged tissues, dendritic cells are derived from antigens. The peptide is bound to the MHC complex and presented to na ⁇ ⁇ ve cells.
- human dendritic cells have at least two types of progenitor cells. Monocyte progenitor cells differentiate upon stimulation with GM-CFS and IL-4, and further differentiate naive T cells into Thl cells with IL12 produced upon stimulation with CD40L.
- the morphogenic progenitor cells differentiate into dendritic cells that produce almost no IL-12 by stimulation of viruses, CpG oligonucleotides, and IL3 and CD40L, and differentiate naive T cells into Th2 cells (Shun Kiyoshi (Satoshi, History of Medicine, Vol. 205, p57, 2003) o Dendritic cells are cells that play an important role in regulating the Thl / Th2 balance in the immune system.
- substances that act on GC-A to enhance the production of cGMP include peptide substances, particularly natriuretic peptides.
- peptide substances include ANP (atrial natriuretic). Peptide), BNP (brain natriuretic peptide) and CNP (C-type natriuretic peptide).
- the NP receptors for these peptides are GC_A, GC-B (guaniryl 'cyclase B) and NPR- There are three types: C (NP receptor-1C).
- GC-A and GC-B must have a membrane-bound guanylyl 'cyclase structure; ANP and BNP must be specific ligands for GC-A; CNP must be specific ligands for GC-B; It has been shown that, after binding to each receptor, physiological actions such as diuretic action and vasodilatory action are exhibited by increasing intracellular cGMP. NPR-C does not couple with cGMP production and is said to be involved in the metabolism and talliability of these hormones (Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol. 51, p489, 2001).
- ANP is a peptide hormone secreted by the heart and plays an important role in regulating water electrolyte metabolism and blood pressure.
- blood ANP levels increase with the severity of cardiac hypertrophy and heart failure, and are thought to act compensatory for the pathology of heart failure.
- ANP administration produces vasodilatory and diuretic effects, reduces the preload and afterload of the heart, and has an effect of improving hemodynamics (Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol.51, p489, 2001).
- GC-A an ANP receptor
- ANP promotes neutrophil migration (Izumi, T. et al. J. Clin. Invest. Vol. 108, p203, 2001), and suppresses the proliferation of rat thymocytes (Vollmar, A. Oc, ⁇ ⁇ )., Et al. Endocrinology. Vol. 137, 1706, 1996), enhancing the cytotoxicity of human Natural Killer (NK) cells (Moss, RB, and MG Golightly, Peptides, Vol. 2, p851, 1991), and suppression of NO and TNF production from mouse macrophages (Kiemer, AK, and AM Vollmar. J. Biol. Chem. Vol. 273, pl 3444, 1998). .
- NK Natural Killer
- the present invention provides autoimmune diseases, rejection of organ transplantation, graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and autoimmune diseases, which are Thl-type immune diseases.
- Mechanism of Thl-type site force-in production and suppression of Thl cell proliferation and function in response to inflammatory reactions caused by tissue damage and infection caused by thyroid and related diseases, as well as tissue fibrosis and organ dysfunction
- a substance that acts on GC-A, an NP receptor expressed on dendritic cells enhances cGMP production, regulates dendritic cell cytoin production, and can differentiate T cells into Th2.
- the substance that can be used as the active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention may be any substance that has the property of enhancing cGMP production via GC-A, which is an NP receptor, and a peptide substance is used. Although preferred, but not particularly specified, compounds other than peptidic substances that can act on NP receptor GC-A to enhance cGMP can be used.
- natriuretic peptides such as atrial sodium diuretic peptide (hereinafter, ANP) and cerebral natriuretic peptide (hereinafter, BNP).
- ANP atrial sodium diuretic peptide
- BNP cerebral natriuretic peptide
- human-derived human hANP (SEQ ID NO: 1) consisting of 28 amino acids and rat-derived a-rANP (SEQ ID NO: 2) can be used.
- the peptides include the ring structure of ANP (formation of a disulfide bond based on Cys) and the ring structure. Any peptide having a C-terminal portion following the above may be used. Examples of the peptide include a peptide having an amino acid residue at positions 7 to 28 of ⁇ -hANP (SEQ ID NO: 3).
- human-derived ⁇ -hANP is particularly desirable.
- BNP examples include human BNP (SEQ ID NO: 4) consisting of 32 amino acids.
- the substance having the property of enhancing cGMP production via GC-A which is the NP receptor according to the present invention, includes substances that are purely isolated and purified from nature, or those synthesized by chemical synthesis.
- the amino acid residue may be one produced by a gene recombination method.
- those skilled in the art may appropriately determine the amino acid residue in the sequence by a known method. It can be obtained by modifying the group by deletion, substitution, addition, insertion, etc., and the substance obtained by either method acts on NP receptor GC-A to enhance cGMP production. Any substance that can be used can be used.
- APL SEQ ID NO: 5
- porcine BNP SEQ ID NO: 6
- rat BNP Toroki, SEQ ID NO: 7
- chicken NP SEQ ID NO: 8
- Substances that can be used as an active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and organic acids such as acids such as formic acid, acetic acid, butyric acid, succinic acid, and citric acid. It can be used as salting. Metal salts such as sodium, potassium, lithium and calcium may be in the form of salts with organic bases. Further, the pharmaceutical composition according to the present invention may be in a free form of a substance related to the active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a substance that can be used as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed with a known pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like. It is preferable to administer by a method generally used in medicine, that is, an oral administration method, or a parenteral administration method such as intravenous administration, intramuscular administration or subcutaneous administration.
- the active ingredient is a peptide substance
- it can be orally administered as a preparation that is not easily degraded in the digestive tract, for example, a microcapsule in which a peptide as an active ingredient is encapsulated in ribosomes.
- an administration method is also possible in which the drug is absorbed through mucous membranes other than the digestive tract, such as the rectum, nose, and sublingual. In this case, it can be administered in the form of a suppository, nasal spray, or sublingual tablet.
- the dose of the substance that can be used as the active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the type of the disease, the age, weight of the patient, the degree of the symptoms, the administration route, and the like. It can be administered in the range of 1 ⁇ g / kg—100 mg / kg, preferably 0.5 ⁇ g / kg—5 mg / kg.
- a composition comprising a substance capable of enhancing cGMP production by acting on GC-A, which is a natriuretic peptide receptor, as an active ingredient specifically acts on dendritic cells, It regulates force-in production and induces Th2-biased na Tve T cells to suppress Thl-type immune response, which proves to be effective for Th1-type immune diseases.
- ANP when used as an active ingredient, ANP alone does not affect the production of cytodynamic force from dendritic cells or the proliferation response of T cells, but only regulates the response during LPS (lipopolysaccharide) stimulation. What is shown is that it suppresses only the excessive response at the time of stimulation without significantly affecting the immune function at normal, that is, it has a small side effect and can be used safely and is useful.
- LPS is a major component of the outer membrane of Gram-negative bacteria, and is extremely important for recognition of pathogen-specific components, and is called the Toll-like receptor (TLR) family expressed in dendritic cells. It is a substance that is recognized by TLR4 in the group of membrane protein receptors, stimulates dendritic cells by maturation, activation and stimulation, and induces the expression of cytofunctional proteins and accessory functional molecules such as CD40.
- TLR4 Toll-like receptor 4
- the expression of GC-A in human dendritic cells from a series of experiments using human-derived dendritic cells and naive T cells, the expression of GC-A in human dendritic cells, the effect of cGMP on the NP receptor GC-A, It is clinically useful that the effect of a substance capable of enhancing the production on the regulation of cytoforce in dendritic cells and the Th2 biasing effect on T cells have been elucidated.
- the present invention includes the following items.
- a pharmaceutical composition for preventing or treating a Thl-type immunological disease comprising as an active ingredient a substance capable of acting on guanylyl cyclase A, which is a natriuretic peptide receptor, to enhance production of cyclic guanosine monophosphate.
- Thl-type immune disease is selected from a disease caused by a rejection reaction associated with transplantation, a graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and an autoimmune disease.
- Autoimmune diseases include autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, myasthenia gravis Dermatitis, polymyositis, dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenia (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), siedalen syndrome, vasculitis syndrome and systemic lupus erythematosus Pharmaceutical composition.
- composition according to the above (1) or (5), wherein the substance capable of acting on guanylyl cyclase A that is a natriuretic peptide receptor to enhance the production of cyclic guanosine monophosphate is a natriuretic peptide.
- natriuretic peptide is atrial natriuretic peptide or cerebral natriuretic peptide.
- a method for treating a Thl-type immune disease which comprises administering a substance capable of acting on guanylyl cyclase A which is a natriuretic peptide receptor to enhance production of cyclic guanosine monophosphate.
- the Thl-type immune disease is selected from a disease caused by rejection associated with transplantation, a graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and an autoimmune disease.
- Autoimmune diseases include autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, skeletal muscle Asthenia, polymyositis ⁇ dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenias (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), siedalen syndrome, vasculitis syndrome, and systemic lupus erythematosus Treatment method.
- natriuretic peptide is atrial natriuretic peptide or cerebral natriuretic peptide.
- Thl-type immune disease is selected from a disease caused by a rejection reaction accompanying transplantation, a graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and an autoimmune disease.
- Autoimmune diseases include autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, skeletal muscle Asthenia described above (17), which is selected from asthenia, polymyositis, dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenia (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), siedalen syndrome, vasculitis syndrome and systemic lupus erythematosus. Use of.
- natriuretic peptide is an atrial natriuretic peptide or a brain natriuretic peptide.
- natriuretic peptide is atrial natriuretic peptide or cerebral natriuretic peptide.
- a substance capable of enhancing cyclic guanosine monophosphate production by acting on guanylyl cyclase A, a natriuretic peptide receptor acts on dendritic cells to induce Th2 bias.
- T cells by differentiating T cells into Th2-type cells, it suppresses the production of IL-12 and TNF, and enhances the production of IL-110, thereby suppressing the Th1-type immune response.
- the pharmaceutical composition as an active ingredient is very useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating Thl-type immune diseases (particularly Crohn's disease or multiple sclerosis) by regulating the Thl / Th2 balance in the immune system. .
- FIG. 1 shows the expression of three types of NP receptors, namely GC_A, GC_B and NPR-C, in human monocytes (monocytes) and immature DCs (immature DCs). — This is the figure analyzed by the PCR method. Placenta was used as a positive control for each receptor mRNA. In addition, the purity of RNA and the validity of cDNA synthesis were confirmed by amplifying / 3-actin cDNA. Immature This shows that GC-A mRNA is specifically expressed only in dendritic cells.
- Figure 2 shows the cGMP production-enhancing activity of ANP (top) and CNP (bottom) in human monocytes (monocytes, closed squares) and immature dendritic cells (immature DCs, open squares).
- FIG. Each value indicates the amount of cGMP per lxlO 5 cells. It is shown that ANP enhances cGMP production at very low concentrations in dendritic cells.
- FIG. 3 shows the effect of ANP on the proliferative response of allogeneic naive T cells by LPS-stimulated dendritic cells.
- FIG. 4 shows the effect of ANP and CNP on cytokin production from LPS-stimulated dendritic cells.
- lxlO 5 cells / tube ⁇ cells ANP of (10- 8 - 10- 6 M) or C NP (10- 6 M) with or LPS (1 ⁇ g / mL) in the absence and 24 hours incubation of FIG. 11 shows IL-11, TNF_a, and IL-10 immunoreactivity in the medium after the administration.
- FIG. 5 shows the intracellular IFN- ⁇ of T cells that were co-cultured with dendritic cells pretreated with LPS or LPS + ANP and naive T cells, and further expanded in a culture solution containing IL-12. The results of analyzing IL-14 production by flow cytometry are shown. The numbers in the figure indicate the percentage of leukocytes in each fraction as a percentage. Sample # 1 and Sample # 2 show the results of using dendritic cells from different donors, respectively.
- the present inventors examined the expression of ANP receptor (GC-A) in dendritic cells isolated and cultured from human peripheral blood and the activity of ANP to enhance cGMP production, and investigated the physiological function of ANP in dendritic cells. Investigating the effect on differentiation of dendritic cells, lymphocyte proliferation, cytodynamic expression, and Thl / Th2-biasability in order to elucidate the effect of GC-A on c-GMP production Is useful for the prevention or treatment of Thl-type immune diseases.
- A. Isolation of human dendritic cells, and experimental method of NP receptor expression and cGMP production enhancement 1. Isolation and culture of human peripheral blood-derived dendritic cells
- Peripheral blood monocyte fraction is separated by density gradient centrifugation using Ficoll-Paque, and then cultured for 1 hour at 37 ° C in a magnetic bead column using MACS CD14 or in a cell culture flask to select adherent cells. As a result, monocytes were separated. Immature dendritic cells were monocytes of 2 ⁇ 10 5 cells / ml in the presence of 10% fetal serum, 50 ng / mL human GM_CSF, and 20 ng / mL human IL-4 for 7 days 37. It was obtained by culturing in C.
- RNA isolation kit After extracting total RNA from monocytes and dendritic cells using an RNA isolation kit, single-stranded by avian myeloblastosis virus reverse transcriptase using 1 ag of total RNA and oligo (dT) primer cDNA was synthesized. The following were used as Primer.
- PCR was performed for 35 cycles of NP receptor and 25 cycles for ⁇ -actin.
- PCR products were separated on a 1.5-2% agarose gel, stained with ethidium bromide, and detected with a UV fluoroscope.
- l X 10 5 cells Zsample cells were transferred to SOO L culture solution, l OmM HEPES, 0.5 mM 3— is obutyl— 1— me thylxanthine 1 ⁇ 37 37 in the presence of phospholamidon. After incubation for 10 minutes at C, final concentration 10 12 ANP or CNP - 10- 6 was by Uni added becomes M, and incubated an additional 15 minutes. After washing and disrupting the cells, the intracellular cGMP concentration was measured by ELISA.
- Naive T cells were isolated from neonatal cord blood-derived monocyte fraction using magnetic beads for MACS CD4 + T cell isolation.
- Dendritic cells ANP presence or absence lipopolysaccharide (10- 7 M) (LPS, 1 x gZmL) and cultured for 24 hours, was activated. The cells were washed, irradiated (30 Gy) to lose their proliferative ability, and then cultured with naive T cells (1 ⁇ 10 5 cells / well) for 6 days. By incorporating eight hours [methyl- 3 H] -thym idine of 0. 5 ⁇ CiZwell, proliferation was assessed the ability of T cells.
- ⁇ cells were pre-ANP and 24 hours of incubation with LPS (1 ⁇ g / mL) in the presence or absence of (10- 7 M) was activated, lose the ability to grow by irradiation (30 Gy) Was.
- the dendritic cells (1 ⁇ 10 5 cells / well) and naive T cells (1 ⁇ 10 6 cells / well) separated from cord blood were co-cultured for 6 days. After further growing the T cells for 8 days in the presence of IL-2 (50 UZmL), the T cells were collected and stimulated with 50 ngZmL of phorbol ester (PMA) and 500 ngZmL of ionomycin for 4 hours.
- PMA phorbol ester
- Example 1 Expression of GC-A gene in immature dendritic cells and cGMP production enhancing activity by ANP
- NP receptor gene was not expressed in monocytes, but the GC-A gene was specifically expressed in monocytes-derived stellate cells.
- ANP increased cGMP in dendritic cells in a concentration-dependent manner from a concentration as low as 10 to 12 M, but monocyte almost did not increase cGMP at any concentration. CNP did not affect intracellular cGMP levels in either monocytes or dendritic cells. This result supports the results of the GC-A gene expression shown in Fig. 1; GC-A is expressed specifically in dendritic cells, and this receptor responds to ANP to increase the physiological activity. It strongly suggests the possibility of carrying it.
- Example 1 revealed that ANP acts on dendritic cells and can regulate immune responses.
- An important function of dendritic cells is to elicit an antigen-specific immune response in naive T cells. Therefore, first, ANP is added to dendritic cells in the presence or absence of LPS, which is known to maturate and activate dendritic cells, and has an effect on the activation-proliferation reaction of naive T cells. The effects were considered. The results are shown in Figure 3.
- ANP alone exerted a force that did not affect the proliferative response of naive T cells.
- a and S were added to dendritic cells, remarkable T cell proliferative responses were induced.
- ANP can affect the activation signal of dendritic cells by LPS or the function of dendritic cells.
- LPS is a force that enhances the production of IL-12, TNF_a, and IL-10 from dendritic cells.
- ANP decreases IL-12 and TNFa in a concentration-dependent manner, while Increased production of —10.
- LPS was not stimulated, the dendritic cell power of 11-12, TNF_ct and IL-10 production were low, and ANP alone did not affect them.
- CNP which is a ligand of GC-B, did not affect the expression of cytodynamic force.
- IL-12 is a typical Thl-type cytodynamic force
- IL-10 is produced by Thl cells, activated monocytes and NK cells. It is known to block the activity of IL-12 and other cytokins.
- ANP suppresses IL-112 production from dendritic cells induced by LPS Enhanced IL-110 production indicated that ANP could induce dendritic cells to be Th2-biased.
- T cells After interacting naive T cells with dendritic cells stimulated with LPS alone or in the presence of LPS and ANP, the T cells are grown in a culture solution containing IL-12, and Thl-type cells are grown. IFN- ⁇ as a cytodynamic force to be expressed and IL-14 as a cytodynamic force to be expressed by Th2-type cells were analyzed using flow cytometry.
- Figure 5 shows the results of analysis of two T cell specimens. In FIG. 5, IFN-positive and IL-4-negative cells indicate Thl-type, IL-4-positive and IFN- ⁇ -negative cells differentiated into Th2-type helper T cells and proliferated.
- ⁇ enhances IL-10 production of dendritic cells, antagonizes the action of LPS by decreasing IL-12 production, and induces Th cells to be Th2-biased. (4) It was revealed that Thl-type immune response was suppressed by differentiating Th cells into Th2-type helper T cells.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
【課題】Ｔｈ１型免疫疾患の予防又は治療用医薬組成物の提供。 【解決手段】樹状細胞に発現するＮＰ受容体であるＧＣ−Ａに作用してｃＧＭＰ産生を亢進し、樹状細胞のサイトカイン産生を調節することによりＴ細胞をＴｈ２型細胞に分化し得る物質を有効成分として含有するＴｈ１型免疫疾患の予防又は治療に供する医薬組成物を得る。
Description
明 細 書
Thl型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、樹状細胞に発現するナトリウム利尿ペプチド (NP)受容体であるグァニリ ノぃサイクラーゼ A(GC_A)に作用してサイクリックグアノシンモノフォスフェート（cG MP)産生を亢進し得る物質を有効成分とする Thl型免疫疾患の予防又は治療に供 する医薬組成物に関するものである。
背景技術
[0002] 免疫系は本来、外来の異物 (微生物等）を認識し排除するための防御機構として進 化してきた。そのためには、生体は自己の細胞や組織と外来の異物（非自己）を区別 し、自己に対しては反応しないか、反応しても機能を発揮できない状態 (免疫寛容） を保持しつつ、非自己を速やかにかつ効率的に排除すべく獲得免疫を発達させてき た。その中心的な役割を担っているのは T細胞である。未分化な末梢ナイーブ T細胞 (Thp)は、抗原刺激により増殖、分化を開始する。その際、 Thpは表面上の T細胞レ セプターを介して、マクロファージゃ樹状細胞等の抗原提示細胞から抗原の提示を 受けると同時に活性化関連分子群からのシグナルにより活性化され、 IL一 2を分泌し て増殖する。その後、殆ど全てのサイト力インを産生しうる ThOに分化し、抗原刺激の 種類や強さ、抗原提示細胞による刺激シグナル等により最終的な分化の方向が決定 され、 Thl又は Th2へと成熟して機能が分かれ、それぞれ特異的なサイト力インの産 生、さらなる細胞増殖、細胞傷害活性などが誘導される。即ち、インターロイキン- 12( IL一 12)は細胞性免疫に関与する Thl細胞への分化を誘導し、分化した Thl細胞は インターロイキン— 2(IL_2)やインターフェロン— γ (IFN—γ )等のサイト力インを産生 し、一方、インターロイキン- 4(IL-4)は体液性免疫に関与する Th2細胞への分化を 誘導し、インターロイキン- 4、 10(IL_4、 10)等のサイト力インを産生する。両細胞が 産生したサイト力インは、 Thl又は Th2細胞への分化ゃ両細胞が産生するサイトカイ ンの働きを互いに負に制御し、 Thl/Th2バランスの均衡が保たれている。
[0003] 近年、これら Thl/Th2バランスの不均衡が免疫病発症の原因になると考えられて
いる。 Thlを中心とした免疫応答 (Thl型免疫）に偏った場合、細胞性免疫が増強さ れ癌ゃ感染症に対する免疫反応は亢進されるが、 自己の組織傷害が引き起こされ 自己免疫疾患発症の原因となる。組織の損傷や感染は引き続き炎症反応、更に組 織の線維化、臓器の機能障害をもたらす。
[0004] また、正常な免疫応答でも臓器移植に伴う拒絶反応や骨髄 (造血幹細胞)移植に 伴う移植片対宿主病を抑制することが治療上待望されてレ、る。これらで誘導される免 疫応答は基本的に同一で、 Thl型免疫が主体をなしている。
[0005] Thl型免疫に起因する免疫異常により発症する Thl型免疫疾患としては、例えば 移植に対する拒絶反応、骨髄 (造血幹細胞)移植による移植片対宿主病、及び自己 免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン 病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症筋無力症、多発性筋 炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生不良性貧血等）、シェ 一ダレン症候群、血管炎症候群、全身性エリテマトーデスなどを含む自己免疫疾患、 更にこれらの疾患に起因する組織の損傷や感染に伴って起こる炎症反応、線維化、 臓器機能障害等が挙げられる。
[0006] Thl型免疫に起因する自己免疫疾患や移植免疫、更にそれらに伴う慢性活動性 の免疫学的な炎症反応に対する治療には Thl型免疫の選択的な抑制が望まれてい る。このような状況下において、現在、 T細胞活性化機構のメディエーターの制御に よる治療が期待されており、シクロスポリンゃ FK506による T細胞に対する強力な免 疫抑制効果、抗サイト力イン療法、抗接着分子 (活性化関連分子)療法、モノクロ一 ナル抗体療法等が注目されている。
[0007] しかし、これらの療法も、従来からのステロイド剤、核酸合成系に作用するある種の 免疫抑制剤又はインターフヱロン製剤による療法と同様に、 Thl型免疫選択的とは 言い難ぐ感染症増悪、糖尿病、血栓、満月様顔貌、腎症、発熱など種々の副作用 等の問題が解決されている訳ではなぐより安全性、有効性に優れた薬剤の開発が 望まれている。
[0008] 自己免疫疾患は全身性に加えて、ほとんどの臓器においても認められる疾患であ る。また今後、臓器移植手術や造血幹細胞移植がますます発展するのに伴い、拒絶
反応や移植片対宿主病の問題も増大してくる。このように、 Thl型免疫が中心的な 役割を担っている疾患は多岐に渡るものであり、有効な治療薬の開発が期待されて いる。実際、 Thl型免疫抑制作用を有する薬剤としては、 serotonin 1A receptor antagonist(J Immunol 153:489-498, 1994)、 pentoxiiyllin(J し ardiovasc Pharmacol 25 Suppl 2:S75_79, 1995)、 beta2 - adrenergic receptor agonist (J Immunol
158:4200-4210, 1997, J Clin Invest 100: 1513-1519, 1997),アデ二ル酸シクラーゼ活 性化剤である iloprost(J Autoimmun 10:519-529, 1997)、 P38 MAPキナーゼ阻害剤で ある pyridinyl imidazole化合物や SB203580(EMBO J 17:2817-2829, 1998、 Int Immunol 12:253-261,2000)、 lisofylline(J Immunol 163:6567-6574, 1999), adenosine A2a receptor agonistである CGS_21680(J Immunol 164:436-442,2000)、 NO-aspirin (Gastroenterology 118:404-421,2000)及び l，25—dihydroxyvitamin D(3)(Eur J Immunol 30:498_508，2000)等が報告されている。し力、し、 Thl型免疫を選択的に抑 制し、副作用が軽減できるような臨床使用可能な医薬品は開発されていない。 クローン病は近年 Thl型疾患であることが解明され、 IL-12や IL-10が治療標的とし て注目されている（最新医学 90: 1076-1081, 2004)。即ち、 IL-12は活性化マクロファ 一ジゃ榭状細胞から分泌され、ナイーブ T細胞の Thl細胞への分化における中心的 な役割を担っている。モデル動物にて抗 IL-12抗体が治療効果を示すことが報告さ れており、ヒトクローン病の治療標的になりうると考えられている。また、 IL-10は Thl細 胞からのサイト力イン生成を抑制する分子であり、そのノックアウトマウスでは Thl応答 が増強され、腸炎を自然発症することから（Clin Invest Med 2001; 24: 250-257)、 IL-10もクローン病の治療標的分子として期待されている。実際に、クローン病に対す る遺伝子組み換えヒト IL-10の効果が検討され、改善効果が見られたが、その効力は 十分なものではなぐまた頭痛、発熱、貧血などの副作用が認められた（
Gastroenterology, 2000; 119: 1473-1482)。高濃度の IL-10が血中に持続すると、免 疫活性化作用を発現することが示唆されており、より病態局所で、生理的に IL-10産 生を亢進させる治療法が望まれている。最近、中等度から重度のクローン病に対して TNFひ抗体である infliximabが適用され、有効性が確認されている力 高頻度の副作 用が報告されており、その使用は制限されている。
[0010] また、多発性硬化症は自己免疫疾患の中でも特に Thl型免疫優位な疾患であり、 再発-寛解型でも寛解時に Th2偏倚が指摘されているなど Th2偏向作用が病態治療 につながることが期待されている。現在用いられている多発性硬化症治療薬としては 、急性期にはステロイド斉 lj、再発-寛解型にはインターフェロン j3 lb、一次進行型には 各種免疫抑制剤などがある。これらの薬剤には様々な副作用が指摘されており、また 有効性も十分なものではないことから、病状の確実な好転、進行の防止、副作用の 軽減が未充足ニーズとなっている。
[0011] 従って、両疾患に対して、 Thl型免疫をより選択的に抑制し、副作用が軽減できるよ うな医薬品の開発が期待されるが、現在臨床使用可能なものは存在しない。
[0012] 樹状細胞はリンパ器官 T領域にぉレ、てナイーブ T細胞を最も強力に活性化できる 唯一の抗原提示細胞であり、生体防御の恒常性の維持において重要な役割を担うこ とが知られている（Banchereau, J. et al. Nature, Vol. 392, p245, 1998)。樹状細胞は 通常組織で T細胞の活性化能の低レ、未熟な状態で存在するが、病原体や損傷した 組織から放出される炎症性メディエーターにより成熟'活性化刺激を受けると、抗原 由来のペプチドを MHC複合体に結合させてナイーブ Τ細胞へ提示する。同時に共 刺激分子の発現を増強させ、種々のサイト力インを産生させ、 Τ細胞を呼び寄せ、抗 原特異的な細胞を活性化して免疫応答を誘導する (伊豫田智典，稲葉カヨ，蛋白質 核酸 酵素， Vol. 47， p2133, 2002)。また、ヒト榭状細胞には少なくとも 2種の前駆細 胞が存在する。単球系前駆細胞は GM-CFSと IL-4の刺激で分化し、更に、 CD40 Lの刺激により産生した IL 12により、ナイーブ T細胞を Thl細胞に分化させる。形 質細胞系前駆細胞はウィルスや CpGオリゴヌクレオチド、更には IL 3と CD40Lの刺 激により IL一 12を殆ど産生しない樹状細胞に分化し、ナイーブ T細胞を Th2細胞に 分化させる（樗木俊聡、医学のあゆみ、 Vol.205,p57,2003) o即ち、樹状細胞は免疫 系における Thl/Th2バランス制御の重要な役割を担う細胞である。従って、樹状細 胞に特異的に作用し、その活性又はサイト力イン発現を調節して、ナイーブ T細胞の Thl細胞への分化増殖を抑制し、 Th2型に偏向させうる薬剤を開発できれば、 Thl 型免疫に起因する免疫異常（特にクローン病又は多発性硬化症）に対してより根源 的な治療又は予防薬となりうると期待できる。し力 現在までにそのような作用を持つ
有力な薬剤は存在しない。
[0013] 一方、 GC— Aに作用して、セカンドメッセンジャーである cGMP産生を亢進し得る 物質としてペプチド性物質、特にナトリウム利尿ペプチドが挙げられるが、当該ぺプ チドには ANP (心房性ナトリウム利尿ペプチド）、 BNP (脳性ナトリウム利尿ペプチド） 及び CNP (C型ナトリウム利尿ペプチド）の 3種類があり、当該ペプチドに対する NP 受容体としては、 GC_A、 GC—B (グァ二リル'サイクラーゼ B)及び NPR— C (NP受 容体一 C)の 3種類がある。 GC— A及び GC—Bは膜結合型グァニリル'サイクラーゼ構 造をとること、 ANP及び BNPは GC—Aの特異的リガンドであること、 CNPは GC—Bの 特異的リガンドであること、並びにこれらは各々の受容体結合後、細胞内の cGMPを 上昇させることにより利尿作用及び血管拡張作用等の生理作用を発現することが判 明している。また、 NPR— Cは cGMP産生と共役せず、これらのホルモンの代謝、タリ ァランスに関与すると言われている（Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol.51 , p489, 2001)。
ANPは心臓より分泌され、水電解質代謝及び血圧の調節に重要な役割を果たすぺ プチドホルモンである。ヒト及びモデル動物において、心肥大及び心不全の重症度 に伴い、血中 ANP濃度が上昇することが知られており、心不全の病態に代償的に作 用すると考えられている。実際に心不全患者において ANP投与により血管拡張作用 及び利尿作用が発現し、心臓の前負荷、後負荷が軽減され、血行動態改善効果が 認められている（Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol.51 , p489, 2001)。
[0014] ANPの受容体である GC— Aは心血管系のみならず、白血球にも発現し、 ANPが 血球系細胞に対して生理機能を担う可能性が示唆されている。即ち、 ANPが好中球 の遊走を促進すること（Izumi, T. et al. J. Clin. Invest. Vol. 108， p203, 2001)、ラット 胸腺細胞の増殖を抑制すること（Vollmar, A. Μ·， Κ· Ν.， et al. Endocrinology. Vol. 137， 1706, 1996)、ヒト Natural Killer (NK)細胞の細胞障害性を増強すること（Moss, R. B.， and M. G. Golightly, Peptides, Vol. 2, p851 , 1991)、マウスマクロファージから の NOや TNFひ産生を抑制すること（Kiemer, A. K.， and A. M. Vollmar. J. Biol. Chem. Vol. 273, p l 3444, 1998)等が報告されている。
[0015] し力、しながら、マウス単球由来マクロファージへの作用の場合と異なり、ヒト単球には
ANPの受容体が発現せず、 ANPは単球で cGMP産生などの生理活性を発現しな いことが報告されており（Sprenger Η·， et al" Immunobiol. Vol. 183， p94, 1991)、免 疫系に関与するヒト単球由来の樹状細胞における GC— Aに作用して cGMP産生を 亢進し得る物質の生理機能や病態生理的意義、若しくは免疫調節作用については 全く報告がなかった。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0016] 従って、本発明は、上記した現状に鑑み、 Thl型免疫疾患である、自己免疫疾患、 臓器移植の拒絶反応、骨髄 (造血幹細胞)移植による移植片対宿主病、及び自己免 疫疾患や類縁疾患に起因する組織の損傷や感染に伴って起こる炎症反応、更に組 織の線維化及び臓器機能障害に対して、 Thl型サイト力イン産生抑制、 Thl細胞の 増殖'機能抑制を機序とする副作用のない、臨床的に適応し得る、 Thl型免疫選択 的抑制剤を提供することを課題とする。更に詳しくは、樹状細胞に発現する NP受容 体である GC— Aに作用して cGMP産生を亢進し、樹状細胞のサイト力イン産生を調 節し T細胞を Th2に分化し得る物質を有効成分とする Thl型免疫疾患（特にクロー ン病又は多発性硬化症）の予防又は治療に供する医薬組成物を提供することである 課題を解決するための手段
[0017] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質は、 NP受容体である GC - Aを介して cGMP産生を亢進し得る特性を有する物質であればよく、ペプチド性物 質が好ましいが、特に特定されるものではないため、ペプチド性物質以外でも NP受 容体である GC— Aに作用して cGMPを亢進し得る化合物を用いることができる。
[0018] ペプチド性物質としては、ナトリウム利尿ペプチドが好ましぐ例えば心房性ナトリウ ム利尿ペプチド（以下、 ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド（以下、 BNP)等が挙げ られる。
[0019] ANPとしては 28個のアミノ酸よりなるヒト由来ひ一hANP (配列番号： 1 )やラット由来 a -rANP (配列番号： 2)を用いることができるが、本発明に係る有効成分のぺプチ ドとしては、 ANPのリング構造 (Cysに基づくジスルフイド結合の形成)及びリング構造
に続く C末端部を有するペプチドであればよい。当該ペプチドとしては α— hANPの 7 -28位のアミノ酸残基を有するペプチド（配列番号： 3)が挙げられる。 ANPとしては 特にヒト由来の α— hANPが望ましレ、。
[0020] BNPとしては 32個のアミノ酸よりなるヒト BNP (配列番号： 4)等が挙げられる。
[0021] 更に、本発明に係る NP受容体である GC— Aを介して cGMP産生を亢進し得る特 性を有する物質としては、天然から純粋に単離、精製されたもの、又は化学合成法 若しくは遺伝子組換え法により製造されたものであってもよぐ例えば上記物質（ひ— hANP等）に係るアミノ酸配列に基づき、当業者であれば適宜公知の方法により、当 該配列中のアミノ酸残基を欠失、置換、付加、揷入等の修飾を施すことにより得ること ができ、何れかの方法により得られた物質が NP受容体である GC— Aに作用して cG MP産生を亢進し得る物質であれば何れも用いることができる。当該物質としては、 前記の他に、力エル ANP (配列番号： 5)、ブタ BNP (配列番号： 6)、ラット BNP (酉己 列番号： 7)、ニヮトリ NP (配列番号: 8)等が挙げられる。
[0022] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質は、無機酸、例えば塩酸 、硫酸、リン酸、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、酪酸、コハク酸、クェン酸等の酸付 加塩として用いることができる。ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等の金属塩 、有機塩基による塩の形態であってもよい。また、本発明に係る医薬組成物は、その 有効成分に係る物質の遊離形としても、又はその医薬的に許容し得る塩であっても よい。
[0023] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質又はその薬理学的に許 容し得る塩は、公知の薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合して 医薬に一般に使用されている投与方法、即ち経口投与方法、又は静脈内投与、筋 肉内投与若しくは皮下投与等の非経口投与方法によって投与するのが好ましレ、。
[0024] 有効成分がペプチド性物質の場合、消化管内で分解を受けにくい製剤、例えば活 性成分であるペプチドをリボゾーム中に包容したマイクロカプセル剤として経口投与 することも可能である。また、直腸、鼻内、舌下などの消化管以外の粘膜から吸収せ しめる投与方法も可能である。この場合は坐剤、点鼻スプレー、舌下錠といった形態 で投与することができる。
[0025] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質の投与量は、疾患の種 類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投与経路などによっても異なるが、一般的 に 0. 1 μ g/kg— 100mg/kgの範囲で投与すること力 Sでき、 0. 5 μ g/kg— 5mg /kgで投与するのが好ましい。
[0026] 本発明により、ナトリウム利尿ペプチド受容体である GC— Aに作用して cGMP産生 を亢進し得る物質を有効成分とする組成物が、樹状細胞に特異的に作用してそのサ イト力イン産生を調節し、ナイーブ T細胞の Th2偏向性を誘導することにより Thl型免 疫反応を抑制するため、 Thl型免疫疾患に有効であることが明らかとなった。特に、 有効成分として ANPを用いた場合、 ANP単独では樹状細胞からのサイト力イン産生 や T細胞の増殖反応に影響せず、 LPS (リポ多糖)刺激時の反応のみを調節する作 用を示したことは、正常時の免疫機能には大きな影響を及ぼすことなぐ刺激時の過 剰反応のみを抑制すること、即ち、副作用が小さぐ安全に使用できることを示し、有 用である。
[0027] 尚、 LPSはグラム陰性菌の外膜の主要構成成分であり、病原体固有の構成成分の 認識に極めて重要であって榭状細胞に発現する Toll様受容体 (TLR)ファミリーと呼 ばれる膜タンパク受容体群のうち TLR4により認識され、樹状細胞を成熟、活性化さ せて刺激し、サイト力イン及び CD40等の補助機能分子の発現を誘導する物質であ る。
[0028] 本発明により、ヒト由来の樹状細胞及びナイーブ T細胞を用いた一連の実験から、 ヒト榭状細胞における GC— Aの発現、 NP受容体である GC— Aに作用して cGMP産 生を亢進し得る物質の樹状細胞におけるサイト力イン産生調節作用及び T細胞に対 する Th2偏向性作用が明らかにされたことは、臨床上有用である。
[0029] これらのことから、 NP受容体である GC— Aに作用して cGMP産生を亢進し得る物 質が樹状細胞に発現する GC— Aに作用して、ナイーブ T細胞を Th2型に偏向させる 作用が示され、免疫系における T細胞に係る Thl/Th2バランスを調節し得ることから 、当該物質を投与して Thl型免疫疾患（特にクローン病又は多発性硬化症）を改善 し得ること、及び Thl型免疫疾患以前の状態においても Thl及び Th2の割合を常法 により測定し、 Thlの割合が高い場合は当該物質を投与して免疫系における Thl/T
h2バランスを調節することにより Thl型免疫疾患の発症を予防し得る。
以上のことから、本発明は以下の事項を含む。
(1)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を有効成分とする Thl型免 疫疾患の予防又は治療用医薬組成物。
(2) Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞） 移植による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる上記（1)記載の医薬組 成物。
(3)自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病 、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、 重症筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、 再生不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトー デスから選ばれる上記（2)記載の医薬組成物。
(4)自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である上記（3)記載の医薬組成 物。
(5)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を有効成分とする、 Thl型 免疫疾患に起因する組織の損傷や感染に伴って起こる炎症反応、線維化又は臓器 機能障害の予防又は治療用医薬組成物。
(6)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドで ある上記（1)又は（5)記載の医薬組成物。
(7)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（6)記載の医薬組成物。
(8)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（7)記載の医薬組成物。
(9)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を投与することを特徴とする Thl型免疫疾患の治療方法。
(10) Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞） 移植による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる上記（9)記載の治療方 法。
(11)自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿 病、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症 、重症筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆 、再生不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトー デスから選ばれる上記（10)記載の治療方法。
(12)自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である上記（11)記載の治療 方法。
(13)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチド である上記（9)記載の治療方法。
(14)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（13)記載の治療方法。
(15)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（14)記載の治療方法。
(16)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質の、 Thl型免疫疾患の予 防又は治療用医薬組成物の製造のための使用。
(17) Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞） 移植による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる上記（16)記載の使用。
(18)自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿 病、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症 、重症筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆 、再生不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトー デスから選ばれる上記（17)記載の使用。
(19)自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である上記（18)記載の使用。
(20)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ
クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチド である上記（16)記載の使用。
(21)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（20)記載の使用。
(22)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（21)記載の使用。
(23)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を樹状細胞に作用させて 、T細胞に対する Th2偏向性を誘導することを特長とする免疫系における Thl/Th2 バランスを調節する方法。
(24)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチド である上記（23)記載の方法。
(25)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（24)記載の方法。
(26)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（25)記載の方法。
発明の効果
[0031] 本発明により、ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作 用してサイクリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質が、樹状細胞に 作用して Th2偏向性を誘導し、 T細胞を Th2型細胞に分化させることにより、 IL-12 及び TNFひ産生を抑制し、 IL一 10産生を増強させることにより、 Thl型免疫反応を 抑制する作用を有することから、当該物質を有効成分とする医薬組成物が、免疫系 における Thl/Th2バランスを調節することにより Thl型免疫疾患（特にクローン病又 は多発性硬化症）の予防又は治療用医薬組成物として非常に有用である。
図面の簡単な説明
[0032] [図 1]図 1は、ヒト単球（monocytes)及び未成熟榭状細胞（immature DCs)におけ る 3種の NP受容体、即ち GC_A、 GC_B及び NPR— Cの mRNA発現を RT— PCR 法で解析した図である。各受容体 mRNAの陽性対照として胎盤を用いた。また、 RN Aの純度、 cDNA合成の妥当性を /3—actin cDNAの増幅により確認した。未成熟
榭状細胞においてのみ GC— A mRNAが特異的に発現することを示す。
[図 2]図 2は、ヒト単球 (monocytes,黒四角印)及び未成熟樹状細胞（immature D Cs、白四角印）における ANP (上図）及び CNP (下図）の cGMP産生亢進活性を示 した図である。各値は lxlO5 cellsあたりの cGMP量を示す。 ANPは樹状細胞でき わめて低濃度より cGMP産生を亢進することを示す。
[図 3]図 3は、 LPS刺激した樹状細胞による同種ナイーブ T細胞の増殖反応に対する ANPの効果を示す。樹状細胞は LPS (1 μ g/mL)、 ANP (10— 7M)、 LPS + ANP 又はこれらの非存在下で 24時間培養し、 irradiation後、ナイーブ T細胞と共に 6日 間培養した。このときのナイーブ T細胞の細胞増殖能を [ ]一 thymidine取り込み能 により評価した。 白丸印：無処置，黒丸印： ANP 10— 7M処置， 白四角印： LPS l β g /mL処置，黒四角印: ANP + LPS処置。各値は 5例の平均値 ±標準誤差を示す。 *は p< 0. 05でその他の群との間に有意差があることを示す。有意差は Studentの t検定にて検定した。
[図 4]図 4は、 LPS刺激した榭状細胞からのサイト力イン産生に及ぼす ANP及び CN Pの影響を示す。 lxlO5 cells/tubeの榭状細胞を ANP (10— 8— 10— 6M)若しくは C NP (10— 6M)の存在下又は非存在下で LPS (1 μ g/mL)と 24時間インキュベーショ ンした後の、メディウム中の IL一 12、 TNF_ a、 IL一 10免疫活性を示す。
[図 5]図 5は、 LPS又は LPS +ANPで前処置した樹状細胞とナイーブ T細胞を共培 養した後、更に IL一 2含有培養液で増殖させた T細胞の細胞内 IFN— γ、 IL一 4産生 をフローサイトメトリーで解析した結果を示す。図中の数字は、各分画における白血 球の割合を百分率で示す。 Sample # 1、 Sample # 2は、それぞれ異なる提供者 由来の樹状細胞を用レ、た結果を表す。
発明を実施するための最良の形態
本発明者は、ヒト末梢血より単離、培養した樹状細胞における ANP受容体 (GC-A )発現と、 ANPの cGMP産生亢進活性を検討し、また、樹状細胞における ANPの生 理機能を明らかにするために、榭状細胞の分化、リンパ球増殖作用、サイト力イン発 現、 Thl/Th2偏向性に対する作用を検討した結果、 GC— Aに作用して cGMP産生 を亢進し得る物質が Thl型免疫疾患の予防又は治療に有用であることを見出した。
A.ヒト樹状細胞の単離、及び、 NP受容体発現、 cGMP産生亢進作用の実験方法 1.ヒト末梢血由来樹状細胞の単離と培養
実験には健常人ボランティアより得た末梢血（京都府赤十字センターより供与）の白 血球層（buffy coats)を用いた。末梢血単球画分を Ficoll— Paqueによる密度勾配 遠心により分離した後、 MACS CD14を用いた磁気ビーズカラムにより、又は細胞 培養用フラスコにて 37°Cで 1時間培養して接着細胞を選抜することにより単球を分離 した。未成熟樹状細胞は、 2 X 105cells/mlの単球を 10%ゥシ胎児血清、 50ng/ mLヒト GM_CSF、 20ng/mLヒト IL—4存在下、 7日間 37。Cで培養することにより 得た。
[0034] 2. NP受容体の RT—PCR
RNA単離用キットを用いて単球及び樹状細胞よりトータル RNAを抽出した後、 1 a gのトータル RNAと oligo (dT) primerを用いてトリ骨髄芽球症ウィルス由来逆転写 酵素により 1本鎖 cDNAを合成した。 Primerとして以下を使用した。
[0035] [化 1] mRNA Primer Sequence Seq. No. PCR produc t
Anneal i ng temp.
― (bp) C)
GC-A Sense 5'-GGGAACCTCMGTCATCCAAC- 3' 9 1163 55
Ant isense S'-ATGAAGGGCAAAGGCAAGGT-3' 10
GC-B Sense 5'-TCTAGAAAATGACAGCATCA-3* 11 890 49
Ant i sense 5'-TGACAACTTTGATGTCTACA-3' 1 Z
NPR-C Sense 5'-GAAGGTATCGCCGGGCAGGTGTCC-3' 13 401 66
Ant isense 5'-TCTTCCCGTAATTCCCGATGTTTT-3' 14
|3 -ac t in Sense 5'-TCCTGTGGCATCCACGAAACT-3' 15 314 60
An t i sense 5'-GAAGCATTTGCGGTGGACGAT-3' 16
PCRは NP受容体にっレ、ては 35サイクル、 β—actinにつレ、て 25サイクル実施した。
PCR産物は 1. 5— 2%のァガロースゲルで分離し、ェチジゥムブロマイドで染色した 後、 UV透視装置で検出した。
3. cGMP産生亢進活性の測定
l X 105 cellsZsampleの細胞を SOO Lの培養液、 l OmM HEPES、 0. 5mM
3— is obutyl— 1— me thylxanthine 1 μ Μ phospholamidon存在下で 37。Cにて 1 0分間インキュベーションした後、 ANP又は CNPを最終濃度 10— 12— 10— 6Mになるよ うに添加し、更に 15分間インキュベーションした。細胞を洗浄、破壊後、細胞内 cGM P濃度を ELISA法で測定した。
B.樹状細胞によるナイーブ T細胞増殖反応、サイト力イン産生、ナイーブ T細胞分化 の実験方法
1.活性化樹状細胞による τ細胞の増殖反応
ナイーブ T細胞（ナイーブ CD4+ T細胞）は、新生児臍帯血由来の単球画分より、 M ACS CD4+ T細胞単離用磁気ビーズを用いて単離した。 樹状細胞を ANP ( 10— 7M )の存在下又は非存在下でリポ多糖 (LPS、 1 x gZmL)と 24時間培養し、活性化し た。細胞を洗浄、放射線照射（30Gy)して増殖能を失わせた後、ナイーブ T細胞 (1 X 105 cells/well)と共に 6日間培養した。 0. 5 μ CiZwellの [methyl— 3H]—thym idineを 8時間取り込ませることにより、 T細胞の増殖能を評価した。
[0037] 2.樹状細胞からのサイト力イン産生の測定
榭状細胞を、 ANP ( 10— 8M— 10— 6M)若しくは CNP ( 10— 6M)の存在下又は非存在 下で LPS (1 μ g/mL)と 24時間インキュベーションし、培養清中の IL一 12、 IL—10 、 TNF a量を ELISA法で測定した。
[0038] 3.ナイーブ T細胞の細胞内サイト力イン発現解析 (榭状細胞の Thl/Th2偏向性の 検討）
榭状細胞は予め ANP (10— 7M)の存在下又は非存在下で LPS (1 β g/mL)と 24 時間インキュベーションして活性化した後、放射線照射（30Gy)により増殖能を失わ せた。この樹状細胞（1 X 105 cells/well)と、臍帯血より分離したナイーブ T細胞（1 X 106 cells/well)を 6日間共培養した。 IL-2 (50UZmL)存在下で T細胞を更に 8日間増殖させた後、 T細胞を回収し、 50ngZmLのホルボールエステル（PMA)と 500ngZmLのィオノマイシンで 4時間刺激した。インキュベーション終了 2時間前に Brefeldin A ( 10 μ g/mL)を添加した。細胞を 2%ホルマリンで固定した後に、 2% FBS、 0. 5 %サポニンを含む溶媒で細胞膜を障害し、細胞内サイト力インを FITC標 識した抗 IFN—γモノクローナル抗体及び、 PE標識した抗 IL—4モノクローナル抗体
で染色し、フローサイトメトリー法で解析した。 IFN- γ陽性細胞を Thl型細胞、 IL一 4 陽性細胞を Th2型細胞とみなした。
実施例
[0039] 以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例 1 未成熟樹状細胞での GC— A遺伝子の発現及び ANPによる cGMP産生 亢進活性
本発明者らはまず 3種の NP受容体遺伝子が樹状細胞、単球に発現するかについ て検討した。健常人末梢血より得た単球、及び未成熟榭状細胞より RNAを調製し、 RT— PCR法で NP受容体である GC_A、 GC_B、 NPR— Cの遺伝子の発現を検討し た。結果を図 1に示す。
[0040] 陽性対照とした胎盤由来 RNAでは 3種類全ての NP受容体遺伝子の発現が認めら れた。単球では何れの受容体遺伝子の発現も見られなかったのに対し、未成熟樹状 細胞では GC— A遺伝子の発現のみが明確に認められた。このことから、単球には N P受容体遺伝子は発現しないが、単球由来の榭状細胞では GC - A遺伝子が特異的 に発現することが確認された。
[0041] 次に、樹状細胞に発現する GC— Aが生理機能と共役するかを明らかにするために 、単球、樹状細胞それぞれにおける ANPの cGMP産生亢進活性を検討した。対照 として、 GC— Bの特異的リガンドである CNPを用いた。結果を図 2に示す。
[0042] ANPは 10— 12Mという低濃度より濃度依存的に樹状細胞内の cGMPを上昇させた が、単球では何れの濃度でも cGMPをほとんど上昇させなかった。また、 CNPは単 球、樹状細胞の何れにおいても細胞内 cGMP濃度に影響しなかった。この結果は、 図 1に示した GC— A遺伝子発現の結果を裏付けるものであり、樹状細胞特異的に G C一 Aが発現し、かつ、本受容体が ANPに反応して、生理活性を担う可能性を強く示 唆するものである。
実施例 2 ANPの樹状細胞サイト力イン発現に対する作用、及び Th2偏向性に関す る検討
実施例 1の結果から、 ANPが樹状細胞に作用し、免疫反応を調節しうることが判明 した。
[0043] 榭状細胞の重要な機能は、ナイーブ T細胞に抗原特異的な免疫反応を惹起するこ とである。そこでまず、榭状細胞を成熟 ·活性化させることが知られている LPSの存在 下又は非存在下で、 ANPを榭状細胞に添加して、ナイーブ T細胞の活性化'増殖反 応に及ぼす影響を検討した。結果を図 3に示す。
[0044] ANPは単独ではナイーブ T細胞の増殖反応に影響しな力、つた力 S、 LPSを樹状細 胞に添加すると、著明な T細胞の増殖反応を惹起した。
[0045] 一方、 ANPを LPSと同時に添加すると、 LPS処理した樹状細胞で誘導された T糸田 胞の増殖反応が、ほぼ完全に抑制されることが判明した。
[0046] 従って、 ANPは LPSによる樹状細胞の活性化シグナル又は樹状細胞の機能に影 響しうることが示された。
[0047] 樹状細胞が産生するサイト力インは樹状細胞と T細胞の相互作用発現に非常に重 要な作用を果たすことが知られている。そこで次に、樹状細胞からのサイト力イン発現 に対する ANPの効果を検討した。結果を図 4に示す。
[0048] LPSは樹状細胞からの IL一 12、 TNF_ a、 IL一 10の産生を亢進させた力 これに 対して ANPは濃度依存的に IL-12と TNF aを低下させ、一方、 IL—10の産生を増 強させた。なお、 LPS未刺激時には榭状細胞力 の 11-12、 TNF_ ct、 IL—10産生 能は低ぐ ANPは単独ではこれらに影響しなかった。
[0049] また、 GC— Bのリガンドである CNPはサイト力イン発現に影響しなかったことから、 L
PS刺激時における ANPの作用は樹状細胞に発現する GC— Aを介したものであるこ とが確認された。
[0050] 榭状細胞から産生されるサイト力インの中で IL一 12は代表的な Thl型サイト力イン であり、一方で IL—10は Thl細胞、活性化した単球及び NK細胞によって産生される IL—12を始めとするサイト力インの活性をブロックすることが知られている。 ANPが L PSで誘導された樹状細胞からの IL一 12産生を抑制する力 IL一 10産生を増強した ことから、 ANPは樹状細胞を Th2偏向性に誘導する可能性が示された。
[0051] そこで、 ANPが樹状細胞の Th2偏向性を誘導しうるかについて、樹状細胞を LPS で刺激時に ANPを共存させ、ナイーブ T細胞が Thl、 Th2何れのタイプに分化、増 殖するかを解析した。 LPSは樹状細胞の Toll— like receptor 4に作用し、 IL一 12発
現を亢進させ、ナイーブ T細胞を高レ、 IL一 12産生能を持った Thl型細胞に偏向させ ることが知られている（Akira S, et al. Nat. Immunol. Vol.2, p675, 2001)。
[0052] LPS単独、又は LPS及び ANPの共存下で刺激した樹状細胞と、ナイーブ T細胞を 相互作用させた後に、 T細胞を IL一 2を含む培養液中で増殖させ、 Thl型細胞が発 現するサイト力インとして IFN—γ、 Th2型細胞が発現するサイト力インとして IL一 4を 、フローサイトメトリーを用いて解析した。図 5に 2例の T細胞標本の解析結果を示す。 図 5において、 IFN- 陽性、 IL—4陰性細胞は Thl型、 IL—4陽性、 IFN—γ陰性細 胞は Th2型のヘルパー T細胞に分化し、増殖したことを示す。
[0053] Sample # 1、 Sample # 2の何れにおいても、 LPS単独処置群に比べ、 ANP共 処置群では、明ら力、に IL一 4産生細胞が増加し、 IFN— γ産生細胞が減少することが 示された。更に別の 3標本についても検討し、同様の結果を得た。
[0054] 本実施例により、 ΑΝΡが樹状細胞の IL一 10産生を亢進させ、 IL一 12産生を低下さ せることにより LPSの作用に拮抗し、榭状細胞を Th2偏向性に誘導して Τ細胞を Th 2型ヘルパー T細胞に分化させることにより、 Thl型免疫反応を抑制することを明らか にした。
Claims
[1] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を有効成分とする Thl型免疫 疾患の予防又は治療用医薬組成物。
[2] Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞)移植 による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる請求項 1記載の医薬組成物
[3] 自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰 瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症 筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生 不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトーデスか ら選ばれる請求項 2記載の医薬組成物。
[4] 自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である請求項 3記載の医薬組成物。
[5] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 1記載の医薬組成物。
[6] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 5記載の医薬組成物。
[7] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 6記載の医薬組成物。
[8] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を投与することを特徴とする Th
1型免疫疾患の治療方法。
[9] Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞)移植 による移植片対宿主病及び自己免
疫疾患から選ばれる請求項 8記載の治療方法。
[10] 自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰 瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症 筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生
不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトーデスか ら選ばれる請求項 9記載の治療方法。
[11] 自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である請求項 10記載の治療方法。
[12] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 8記載の治療方法。
[13] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 12記載の治療方法。
[14] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 13記載の治療方法。
[15] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質の、 Thl型免疫疾患の予防又 は治療用医薬組成物の製造のための使用。
[16] Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞)移植 による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる請求項 15記載の使用。
[17] 自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰 瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症 筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生 不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトーデスか ら選ばれる請求項 16記載の使用。
[18] 自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である請求項 17記載の使用。
[19] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 15記載の使用。
[20] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 19記載の使用。
[21] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 20記載の使用。
[22] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を樹状細胞に作用させて、 T細
胞に対する Th2偏向性を誘導することを特長とする免疫系における Thl/Th2バラン スを調節する方法。
[23] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 22記載の方法。
[24] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 23記載の方法。
[25] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 24記載の方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04745799A EP1637162A4 (en) | 2003-06-13 | 2004-06-11 | MEDICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL ILLNESSES TH1 TYPE |
| CN2004800192773A CN1816353B (zh) | 2003-06-13 | 2004-06-11 | 用于预防或治疗Th1型免疫疾病的药物组合物 |
| JP2005506935A JPWO2004110489A1 (ja) | 2003-06-13 | 2004-06-11 | Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 |
| US10/560,378 US20070270337A1 (en) | 2003-06-13 | 2004-06-11 | Pharmaceutical Compositions for Preventing or Treating Th1-Mediated Immune Diseases |
| BRPI0411410-8A BRPI0411410A (pt) | 2003-06-13 | 2004-06-11 | composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças imunes mediadas por th1 |
| CA002528883A CA2528883A1 (en) | 2003-06-13 | 2004-06-11 | Pharmaceutical compositions for preventing or treating th1-mediated immune diseases |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003-169370 | 2003-06-13 | ||
| JP2003169370 | 2003-06-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2004110489A1 true WO2004110489A1 (ja) | 2004-12-23 |
Family
ID=33549364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2004/008205 WO2004110489A1 (ja) | 2003-06-13 | 2004-06-11 | Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070270337A1 (ja) |
| EP (1) | EP1637162A4 (ja) |
| JP (1) | JPWO2004110489A1 (ja) |
| KR (1) | KR20060018267A (ja) |
| CN (1) | CN1816353B (ja) |
| BR (1) | BRPI0411410A (ja) |
| CA (1) | CA2528883A1 (ja) |
| WO (1) | WO2004110489A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011010732A1 (ja) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | 株式会社 イギス | 皮膚外用剤組成物 |
| CN102516366A (zh) * | 2012-01-09 | 2012-06-27 | 郑州大学 | Th1细胞因子免疫调节多肽及其应用 |
| WO2012099258A1 (ja) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | 株式会社 イギス | 脱毛症治療剤 |
| US9358270B2 (en) | 2009-08-27 | 2016-06-07 | Igisu Co., Ltd. | Method of treating rhinitis with B-type and C-type natriuretic peptides |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| KR101104223B1 (ko) * | 2009-07-08 | 2012-01-10 | (주)케어젠 | 인터루킨 10―유래 펩타이드 및 그의 용도 |
| CN108913655B (zh) * | 2018-07-16 | 2022-07-15 | 浙江大学 | 基于多能干细胞技术建立“人源性”心肌肥大模型的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05186366A (ja) * | 1992-01-09 | 1993-07-27 | Suntory Ltd | Ａｒｄｓ治療用医薬組成物 |
| WO1998034636A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Suntory Limited | Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque |
| JP2001288112A (ja) * | 2000-03-31 | 2001-10-16 | Suntory Ltd | 虚血性疾患の処置又は予防に用いる医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020083634A (ko) * | 2001-04-27 | 2002-11-04 | 크레아젠 주식회사 | 수지상 세포를 포함하는 자가면역 질환의 치료용 약제학적조성물 및 이를 이용한 치료방법 |
-
2004
- 2004-06-11 EP EP04745799A patent/EP1637162A4/en not_active Withdrawn
- 2004-06-11 CA CA002528883A patent/CA2528883A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-11 CN CN2004800192773A patent/CN1816353B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-11 JP JP2005506935A patent/JPWO2004110489A1/ja active Pending
- 2004-06-11 KR KR1020057023917A patent/KR20060018267A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-11 BR BRPI0411410-8A patent/BRPI0411410A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-11 US US10/560,378 patent/US20070270337A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-11 WO PCT/JP2004/008205 patent/WO2004110489A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05186366A (ja) * | 1992-01-09 | 1993-07-27 | Suntory Ltd | Ａｒｄｓ治療用医薬組成物 |
| WO1998034636A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Suntory Limited | Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque |
| JP2001288112A (ja) * | 2000-03-31 | 2001-10-16 | Suntory Ltd | 虚血性疾患の処置又は予防に用いる医薬組成物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES, vol. 60, no. 3, pages III68 - 70, XP002981819 * |
| DATABASE MEDLINE KIEMER A.K. ET AL: "The Atrial natriuretic peptide regulates the production of inflammatory mediators in macrophages", XP002981819 * |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9358269B2 (en) | 2009-07-23 | 2016-06-07 | Igisu Co., Ltd | Method for treating dermatitis and improving skin texture using natriuretic peptides |
| JP4834190B2 (ja) * | 2009-07-23 | 2011-12-14 | 株式会社 イギス | 皮膚外用剤組成物 |
| CN102470163A (zh) * | 2009-07-23 | 2012-05-23 | Igisu株式会社 | 皮肤外用剂组合物 |
| WO2011010732A1 (ja) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | 株式会社 イギス | 皮膚外用剤組成物 |
| AU2010274293B8 (en) * | 2009-07-23 | 2013-07-04 | Igisu Co., Ltd. | Skin external-preparation composition |
| AU2010274293B9 (en) * | 2009-07-23 | 2013-08-29 | Igisu Co., Ltd. | Skin external-preparation composition |
| RU2572694C2 (ru) * | 2009-07-23 | 2016-01-20 | ИГИСУ Ко., Лтд. | Композиция кожного препарата для наружного применения |
| CN102470163B (zh) * | 2009-07-23 | 2016-06-15 | Igisu株式会社 | 皮肤外用剂组合物 |
| US10946072B2 (en) | 2009-07-23 | 2021-03-16 | Igisu Co., Ltd. | Method for treating dermatitis and improving skin texture using B-type natriuretic peptides |
| US9968654B2 (en) | 2009-07-23 | 2018-05-15 | Igisu Co., Ltd. | Method of treatment dermatitis with c-type natriuretic peptide derivatives |
| US11452762B2 (en) | 2009-08-27 | 2022-09-27 | Igisu Co., Ltd. | Method of treating rhinitis with C-type natriuretic peptides |
| US9358270B2 (en) | 2009-08-27 | 2016-06-07 | Igisu Co., Ltd. | Method of treating rhinitis with B-type and C-type natriuretic peptides |
| US9962429B2 (en) | 2009-08-27 | 2018-05-08 | Igisu Co., Ltd. | Method for treating rhinitis with B and C-type natriuretic peptide containing chimeric ring structures |
| WO2012099258A1 (ja) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | 株式会社 イギス | 脱毛症治療剤 |
| US9808511B2 (en) | 2011-01-21 | 2017-11-07 | Igisu Co., Ltd. | Method for treating alopecia with B-type natriuretic peptide |
| US9480728B2 (en) | 2011-01-21 | 2016-11-01 | Igisu Co., Ltd. | Agent for the treatment of alopecia |
| US11571464B2 (en) | 2011-01-21 | 2023-02-07 | Igisu Co., Ltd. | C-type natriuretic peptide agent for the treatment of alopecia |
| CN102516366A (zh) * | 2012-01-09 | 2012-06-27 | 郑州大学 | Th1细胞因子免疫调节多肽及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1637162A1 (en) | 2006-03-22 |
| EP1637162A4 (en) | 2009-07-15 |
| CN1816353B (zh) | 2010-05-05 |
| CN1816353A (zh) | 2006-08-09 |
| US20070270337A1 (en) | 2007-11-22 |
| KR20060018267A (ko) | 2006-02-28 |
| JPWO2004110489A1 (ja) | 2006-07-20 |
| BRPI0411410A (pt) | 2006-07-25 |
| CA2528883A1 (en) | 2004-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| D'Ambrosio et al. | Inhibition of IL-12 production by 1, 25-dihydroxyvitamin D3. Involvement of NF-kappaB downregulation in transcriptional repression of the p40 gene. | |
| Franchimont et al. | Glucocorticoids and Inflammation Revisited: The State of the Art: NIH Clinical Staff Conference | |
| Schaffer et al. | Interaction between the actions of taurine and angiotensin II | |
| US20210244789A1 (en) | Compositions and methods for treatment of intracellular damage and bacterial infection | |
| JP2547162B2 (ja) | 哺乳動物における異系移植片拒否反応を抑制するための方法と組成物 | |
| TW201006926A (en) | Agent for the treatment and/or prophylaxis of an autoimmune disease and for the formation of regulatory T cells | |
| US5605885A (en) | Method for stimulating the immune system | |
| Benbernou et al. | Regulatory effects of pentoxifylline on T-helper cell-derived cytokine production in human blood cells | |
| JP4804626B2 (ja) | 免疫レギュレータ | |
| US20010049357A1 (en) | Use of Hsp27 as an anti-inflammatory agent | |
| Han et al. | Mechanisms of ethanol-induced suppression of a primary antibody response in a mouse model for binge drinking. | |
| WO2004110489A1 (ja) | Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 | |
| Matic et al. | Tumor necrosis factor release from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes: lipopolysaccharide tolerance in vitro | |
| KR101950008B1 (ko) | 당뇨병 및 비만 치료용 면역관용 세포 백신 및 인슐린 분비 세포의 제조 방법 | |
| Rieser et al. | Human monocyte‐derived dendritic cells produce macrophage colony‐stimulating factor: enhancement of c‐fms expression by interleukin‐10 | |
| KR20150033978A (ko) | 투실라곤을 유효성분으로 포함하는 수지상세포의 성숙화 억제용 조성물 | |
| CN112029719B (zh) | 纯化的双阴性t细胞及其制备和应用 | |
| KR100692226B1 (ko) | 신규 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 암호화하는 ｃＤＮＡ 및 그 용도 | |
| US5317012A (en) | Human growth hormone induced improvement in depressed T4/T8 ratio | |
| JPH11510806A (ja) | 免疫抑制治療のためのインターロイキン１０およびシクロスポリンの併用 | |
| EP3868390A1 (en) | Structural and functional characteristics of yeast-derived polysaccharide inducing treg cell | |
| Wu et al. | Modulation of monocyte-derived dendritic cell differentiation is associated with ischemic acute renal failure | |
| VAN LOVEREN et al. | IMPAIRMENT OF ALLOGRAFT TUMOR IMMUNITY BY FACTORS1 ISOTYPE-LIKE SUPPRESSION OF ANTIGEN-SPECIFIC T CELL | |
| US20240358790A1 (en) | Compositions and methods for treating autoimmunity, including autoimmunity associated with cancer and cancer therapy | |
| WO2005027958A1 (en) | Thymosin-beta-sulphoxide as an immunosuppressive active agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 200480019277.3 Country of ref document: CN |
|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2528883 Country of ref document: CA Ref document number: 2004745799 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1020057023917 Country of ref document: KR |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2005506935 Country of ref document: JP |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1020057023917 Country of ref document: KR |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2004745799 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: PI0411410 Country of ref document: BR |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 10560378 Country of ref document: US |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 10560378 Country of ref document: US |