WO2004103343A1

WO2004103343A1 - Formulation a liberation prolongee a base de dimethicone

Info

Publication number: WO2004103343A1
Application number: PCT/CN2003/000849
Authority: WO
Inventors: Yuwan Wang; Zhende Pan; Xiaoxi Dai
Original assignee: Yuwan Wang; Zhende Pan; Xiaoxi Dai
Priority date: 2003-05-25
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2004-12-02
Also published as: US7648711B2; EP1634584A1; MXPA05012791A; AU2003275509A1; US20070053943A1; BR0318319A

Description

含二甲由的^：注射剂领域

本发明是一种緩释 ( « ) ¾†剂，该制剂的特点是以二甲由为介质，来制治疗药物的长效注射剂，这些治疗药物包括兽用抗寄生虫药物、非甾元炎药物、敫素类药物、抗菌药物；以二曱½>、由为介质制备的注射剂生物相容性好、稳定性好、通针性好；于注射？緩释錄优秀。

背景^^

1、申请号为 03138019.0和 03156876.9的中国专利中描述了以二曱 ^由为介质来制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的长效注射剂；申请号为 03148883.8 的中国专利中描述了以二甲基、由为介质制 N-苯基吡唑类（如氟虫腈）抗寄生虫药物的兽用长效注射剂；申请号为 03153569.0的中国专利中介绍了以二曱 '由为介质制^ ^非甾 ^炎药物的丈¾) "剂；最近的研究表明：用二甲 ϋ由为介质制备的含三 ^^求虫药物的注射剂、或舍山酮类抗球虫药物的注射剂、或^¹比虫啉的注射剂、或告馀虫脲的注射剂、或含头抱塞吱的注射剂、或含激素类药物的注射剂， ^^令 ^意的緩释效果，并且制剂对注射 · ^立的只损伤程度很小，稳定性好，通针 t生好。因此，林发明中除了包括 03138019.0专利、 03156876.9专利、 03148883.8专利和 03153569.0专利中的内容，还包括了以二曱由为介质，来 ^4棘虫药物、舍敫素类药物、比虫啉等药物的緩射剂。

2、二甲基由 ( dimethicone, 筒称油）是一系列不同粘度的 ^^量聚二曱 »?^¾的总称（郑^ _J主编，药用高^^材料学，中国医药科技出版社， 2000年 8月第 1版，第 169~170页），它是一种强¾ »~生油状液体，在生理活¾_^现出极端惰性，在应用温度范围内（"4( 50°C )粘；及小，具有优良的耐氧 l"生，可以耐受 150°C lh灭菌，它对大多数化 ^4 急定，对本发明中所述的药物都十^急定，本发明中所述的药物和助悬剂（如氢化 I* 油）在^ i由中几乎不溶解，也不长。这些特点是 ^由适于制备本发明制剂的重要出。

本实验研究表明： ( I 给动物（牛、羊）经皮下注射 '由，一个位点一下注射 ml,对注射 f立无明显的^ ^只损伤，不肿胀，无结块，不产生肉芽肿等副作用。因此，从生物相容 f生角度讲，用^^由为介质，制^^皮下注射侧的注射剂是可以的。（2)、阿维菌素类抗寄生虫药物、 N-苯基吡峻类抗寄生虫药物、 p比虫啉、除虫脲、三求虫药物、敫素类、非甾元炎药物以及头孢噻呋、、青尊素 G钾盐或钠盐等治疗药物在珪油中的溶解度：^艮小

(小于 0.01% ), 因此，以^^由为介质，来制名^1些治疗药物的混悬注射剂，其稳定性是没问题的， ^影响制剂緩释的重要因素之一。（3 )、氢化蓖由在硅油中即不溶不;^长，因此，将硅油与氢化蓖^由联^吏用，制备的液体混悬剂，在氢化由适宜的 ^* (0.2~3.5% )范围内，制剂的稳定性、流动性、通补！ "生、緩 "« ^比以水或植物油或其它有才体为介质制备的混悬^ t剂好。氢化»油在制剂中打助悬和加强制剂緩释»的作用，在微 4¾ 晶法制备本发明制剂时，氢化！ ^由的存在 ^ij了 I ^手活性成份晶核长大的作用，因此，可制备出细度小于 20/mi, 甚至于更细的活性微粉。

(4)、将活性成份与氢化由或与氢化油 /乙维素组合，制备成固体錄粉（细度小于 300 πι), 再将该微粉錄于^ 5由中，用胶体磨 li求磨才磨，可制备出含不同细度（10~150 ）固体錄体的緩主射剂，从而可通过调整制剂中固体^ ϋ体的细度以化 »由与活性成^ ^比例等因素来调整制剂的緩幹^^比如，将阿维菌素类药物与氢化»油组合，制备成阿维菌素类药物 /氢化»油为 1： 2和 2： 1两种不同比例的固体 ^：体 , ^以一定比例将该两种不同比例的固体^：体^：于^ ^由中，通过控制研磨的程度， ii ij使体系中的固体^：体细t ^布在 85~120/ m之间， if 过调整给药剂量不同，从而可获得持效期（有舌性期）不同的£^；主射剂，该制剂一次用药，药物有效活性持续时间最长可达 140天以上，并且，用该种方、^ ^备的 ¾f剂，其通钟 f生、稳定性、生物相容^ P½于以植物油或水或其它液体为介质制备的含阿维菌素类药物 /氢化 »油固体^ » 粉的緩释注射剂。在以水为介盾来制备含阿维菌素类药物 /氢化蓖麻油固体錄細分的緩#¾剂时，其不足 —是有效活棘誕 80天以上；其二是通针性差，在不加多的水溶（胀） 'f姆悬剂时，在注射时:½ 固体 ^：体 "分离"，从而针者塞，不能完成注射过程；其三是注射 ·#Μ^"肿^ 用其它有才威体为介质，同才羊存在^ ί以问题。因此，以往的以的^：注射剂都因此而不育商业性阶滅因此而大大 i氐了其商业性价值。

3、本发明中所述的阿维菌素类药物包阿维菌素 abamectin、菌素 ivermectin、爱玛菌素 emamectin, 艾普瑞菌素 eprinomectin、道拉菌素 doramectin,莫西菌素 moxidectin、 4"-0½曱¾甲基 -阿维菌素及其它阿维菌素衍生物,本发明所述的阿维菌素类抗寄生虫药物或阿维菌素衍生物在专利 C 1345327A (WO00/58328 )中有^ 的描述。在化学结构方面，阿维菌素类抗寄生虫药物^ *有大环内酯结构，因此，又称之为大环内酯类抗寄生虫药物。它们对广泛寄生于动物体内的线虫和外寄生虫（螨、蝉、虱、虫¾¾等）有高效的驱杀作用，已市售的制剂以每公斤体重 0.2~0.4mg的剂量给药，即可达到 95%以上的驱除率，药效期可维持 10-20天。高活性是阿维菌素类药物适于制备«注射剂的重要生物学

阿维菌素类药物是一种 ¾¾7Μ生药物，并 J^fc'由中几乎不〉，维菌素类药物可制备^ >发明的注射剂的主^ 学^出。

阿维菌素类药物不具有杀卵作用，而疥螨和吸血 H等寄生虫从卵发育为成虫的生活周期大都在 20 ^έ^, 因此，用注射剂或口服制剂防治这些寄生虫， ^主需要两次或两次以上用药，才可能有效的防治目的；另外，线虫等寄生虫在环^中广泛存在，对动物存在着^ «的才^ 射剂，可一次用药，长时间的防治 «。这些问题的存在，向我们展示出开发阿维菌素类 ^支注射剂有着广阔的市场前景。

阿维菌素类药物在本发明制剂中可以细微颗夫态（小于 ΙΟΟ ηι)存在，也可以载药微粒状态、存在，所述的载药微粒是指阿维菌素类药物与緩释载体材彬且合的固体錄体維 «練或固态的脂质体或亳難。可与阿维菌素类細誠载药難的緩職料有氢化由、乙餅维素， »类、聚乙聚乙; 比咯烷酮等，它们可一种以上 K 。本发明选择氢化蓖麻油或氢化 »油/乙基仟维素或氢化油 /乙基纤维素 /聚乙比咯烷酮或乙基纤维素 /聚乙; 比咯; ¾酮或氢化油 /聚乙; 比咯烷酮或氢化油 /乙基紆维素 /聚乙二醇或氢化由 /聚乙二醇或乙脚綠 /聚乙二醇与阿维菌素类药物组合成固体^：体。固体^:体中水溶!^爰 ^体（如 PVP、 PEG)与 1^«# 体（如氢油、乙^ f维素）的比例，可调剂的速 ^緩释。本发明选 0緩料^!曱！由中均不¾ ^和溶胀， ϋ ^保 i識药制剂中的稳定'！^。决定制剂緩释絲的重要出。

实验表明，气碎法斜分碎阿维菌素类药物 'J理想的细度，并 _¾毛能大、有粉尘污染、难以无菌 #1乍等要求。因此，本发明优 ^择微粉结晶法制备阿维菌素类药物的超微粉。其方法原理是:将阿维菌素类药物与氢化 ¾fr油用低沸点的有机容剂（如乙醇、乙酸乙酯或三氯曱烷等）^口热餅下溶解和熔化， ^ 并在怖牛下加入二曱由，阿维菌素类药物即以微晶状态析出;也可将阿维菌素类药物^:于少量的二甲基硅油中制成粘稠状液体，湿法研磨（如用籍才交体絲行研磨)， ^加 A ^余介质只。也可将阿维菌素类药物与氢化备成固体錄体，将固体 «磨成微粉状，綠于二甲細由中，制备^ ^发明注射剂。

本发明含阿维菌素类药物的^:制剂，按 l~3mg阿维菌素类药物/ kg b.w 的剂！ ^主躲药，一药后，药物有效活性维持时间可达 6( 20 更长，可通 i±«_给药剂量来药效维持时间。

4、本发明所述的 N-苯基吡 ^p坐类药物是一类对昆虫有较强的杀灭作用的化学合成药物， ^^为氟虫腈（Fiproil ), 它已广 ¾ ^于^ k害虫的防治，在动物寄生虫病防治方面主要用于驱杀 «口蝉等外寄生虫，有关氟虫腈的制备方法和制剂的制备与应用在专利 CN1018733B中有详细的描述。已市售的含氟虫腈的商品有经皮给药的浇¾^、喷雾剂，主要用于猫、狗来驱杀跳蚤，也可用它区杀牛蜱。

本发明是以二曱由和氢化 *油为介质将氟虫腈制备成^文注射剂，用于跳牛蜱的防治，皮下注射本剂，一；^ J¾药，药效可维持 3~6个月或更长。

5、本发明所述的非甾元炎药物（Nonsteroidal Antiinflammatoiy Drags, 筒称 NSAIDS ), 具有解热、镇痛和抗炎怍用，在一些药物学专著和药用手册等书中 f较详细的介绍升，李安！ ^编，药物化学，高出版社， 1999年， 348~375页），它包括解热镇痛药类、抗炎药类，如水扬酸类、吡唑酮类、 ^& ,灭酸类、苯絲等，这些抗炎药物可通过抑制环氧合酶（cox)，从而干扰前列腺素的生物合发挥作用，因此，本发明同样包括其它非水溶 )·生的 C0X-2抑制剂。本发明所包^^是那些溶 fi ^ bj溶，^可经化学转化为溶的非甾元炎药物,首^于制备本发明制剂的非甾^ t炎药物为：吲味美辛 indomethacin、酮;^ ketoprofen、美洛昔康 meloxicar 萘普生 naproxen、卡布洛芬 caprofen、酮;^ 3^ketorolac、 b^ flunixin、 ¾ ^¾ diclofenac, 吡罗昔康 piroxican等。本发明以石 '由和氢化蓖由为緩 ^ 料，来 ·^非甾元炎药物的緩主射剂，该制剂具有稳定性好、生物相好、通针性好、歸等优点，适于兽用皮下注射。

6、本发明所述的吡虫啉（Mdacbprid) 已广 ¾ ^于^ k害虫的防治，做为兽用主要用于猫、狗外寄生虫（跳蚤和虱）的防治，已市售的商品为经皮给药的浇 ' j, 以 lOm^kgb.w.的剂»药，一药，有¾；舌性期可达 1个月左右。本发明的緩主射剂，以 K OOm^kgb.w的剂量皮下注射给药，用于 ^；外寄生虫防治，一 U¾药，有效活性期可达 8( 360天。本发明所述的除虫脲（Mubenzuon), 为苯曱类杀虫剂，它抑制昆虫几丁质合成，使幼虫在¾时不能形成新虫体成而死亡。除虫脲已广于 i 害虫防治，在国夕将除虫脲制备成液体制剂，用于绵羊药浴来驱杀羊虱。本发明以二曱！由为介质，将除虫脲制备成注射剂，皮下注射，用于马区杀虱、

^^外寄生虫，一药，有效活性期可达 24个月以上。本发明所述的杀铃脲（Triflumuon)、环丙氨嗪（C romazine )、雌激素、孕激素、敫素、三求虫药物（妥曲 ii 'j、地 ' 、头孢菌素类抗菌素 (如头孢噻商^ t或钠盐或游离酸）及其它抗菌药物均是已知的，有市售商品。本发明是将它们与由 ½、由 /氢化由由 /氢化油 /乙维素组合，制备

射剂。

发明内容

本发明是以二曱 «由为^介质来制 «^丈¾1"剂，制剂^ ^如下： a、治疗药物或活性成份 0.5^40% (W/V), b、二曱½；由至 100% (V/V), c、制剂中还可加入其它助剂，如非离子表面活性剂、助悬剂、緩 » 料、抗氧化剂和局部止痛剂。

所述的治疗药物或活性成 ^口下：

( 1 )、阿维菌素类抗寄生虫药物，包^: 阿维菌素 abamectin、伊维菌素 ivermectin、爱玛菌素 emamectin、艾普瑞菌素 qprinomectin、道拉菌素 doramectin、莫西菌素 moxidectin、 4"-0 ^曱甲基-阿维菌素 B1及其它阿维菌素衍生物。在专利 WO00/58328中对阿维菌素类抗寄生虫药物有较详细的描述。

(2 )、非甾^ ^炎药物，包拾 7 ^酸衍生物、吡唑酮类、对衍生物、吲茚乙酸、芳 ϋ¾吏类（如杂芳基乙酸、芳基丙酸)、 1, 2-苯塞嗪类（如摩孚酸类 )、彬克酮、曱酸类 (灭酸类 )及其它 COX-24制剂；首选用于制备本发明制剂的非甾体抗炎药物为吲味美辛 indomethacin、酮洛芬 ketoprofen, 美洛昔康 meloxican、萘普生 n¾jroxen、卡布 c¾)rofen、酮洛酸 ketorolac |U¾辛 flunkin、又氯 ^¾ diclofenac 比罗昔康 piroxican等。

(3 )、其它抗寄生虫药物，包括：吡虫啉、除虫脲、脲、烯虫酯、氟虫腈、吡啶醇、灭虫、三 ^4 求虫药物（妥曲 'j、地！ ^'j )丙硫咪唑亚盐酸丙硫咪砜、氯械柳胺或其钠盐。

(4 )、抗菌类药物，包^: 头孢菌素类、青霉素类、 /^内抑制剂类、泰妙菌素或延胡索酸泰炒菌素、泰乐菌素类（如泰乐菌素、替米可星、乙酰异戊酰 ^^乐菌素)、强力尊素或盐酸强力霉素、二曱胺四环素（minocycline )、庆大霉素、林可霉素、克樓素、新審素、多粘菌素、同类抗菌药物、磺胺类抗菌药物，在制剂中它们可一种以上"^ ^)。

(5 )、概素类，包括：雌激素、孕激素、職素。

(6 )、脂溶峰生素。

(7 )、 7jOR溶冰溶„质元素。

所述的非离子表面活性剂、助悬剂、緩 ^ 料包括油脂肪翻聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高旨肪翻 Span, 乙締去水山梨醇高旨肪酸酯缩^ / Tween、乙烯高 M旨肪酸的缩^ Myijs、乙烯与高！^旨肪醇的缩^ /Brijs、平平加 ParegaL 1/ί 剂 0P、乙烯油缩^ 7、乙烯氢化¾ ^由缩、普流罗尼 Pluronic、 40°C以下为固体状态的脂肪酸酯类（如旨酸 "th由酯、氢化油、巴西蜡等)、羊毛酯、鲸蜡醇、旨酸、聚乙; 比咯烷酮 (PVP 大于 1000的聚乙 n 明胶、阿拉伯胶、乙餅维素、聚乙職丁特别的稳定剂和緩喊才料为： Tween, Span、乙千维素、氢化由、 «酸铝、聚乙比咯烷酮 (PVP 大于 1000的聚乙它们可二种或二种以上联合应用。

所述的^^化剂为油溶！在制剂中的^ f:为 0.01~0.5%(W/V)。优选二丁基羟基曱苯（BHT)、没食子酸丙酯（PG)、叔丁于羟基茴香醚 (BHA), 它们可耳关^ ί ，应用量为 0.0M).5% (W/V)。

所述的局部止痛剂包括三氯叔丁醇、苯曱醇、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因。

本发明含阿维菌素类药物的制剂组成为： a、阿维菌素类药物 0.5〜30% (W/V), b、二甲基έί由至 100% (V/V), c、制剂中还可加入其它助剂，如稳定剂、^ Λ '和局部止痛剂。^ ^的制剂^ ^为: a、阿维菌素类药物 1-10% (W/V), b、氢化油 040% (W/V), c、黏度小于 100mm²/S的二曱絲油至 100% (V/V), d、还可加入^^剂和局部止痛剂。 1½的制备方法为：方法（1): 取阿维菌素类药物，加入 2~5 的乙醇或丙酮或其它 ^^点的有剂，加 A 不加 iL化由，于 85°。^舰解，在怖牛下冷却， ^^加入二甲 '由 Ji i^只，减压除去乙醇或丙酮或其它低沸点的有机溶剂，均质化（如交体磨)，即得。方法（2): 取阿维菌素类药物和氢化蓖麻油，加入少量的二甲！由，于 90°C^i iL化！^油熔化，然后在 #1半 ^牛下 ^HP制成膏 * ^支粘稠的液体，研磨（如交体磨或 ), 在阿维菌素类药物细度达到 ΙΟΟμιη以下时，加入剩余介质至终体积，即得。方法（3): 将鼓 1 （细度小于 100/rni)的阿维菌素类药物^：于已熔化的氢化 » 油中， ^加入二甲 Mi由，均盾化，再加 A#iJ余介质至 ^ i ^只。方法（4):

^阿维菌素类药物和氢化 »油的固体^：体^于二曱！由中, ^r "^牛下，于 90°C 加热，待熔 ^Ρ ϋ续 4 半至均质化，加 Α ^余介质及助剂至只。方法（5): 可维菌素类药物和氢化 »ί由的固体分散体錄于二曱½'由中，研磨（^i«_体磨或膽)，均质化，在固体体细度小于 120/πη时，力口入二甲！ ^ 由及助剂至^ ^只。

本发明伏选的含阿维菌素类药物的制剂与制备方法为：

(1)、制剂^ L^:

a、含阿维菌素类药物的载药维2〜35% (W/V);

b、助悬剂 (如氢化由 ) 0-3% (W/V )；

c、局部止痛剂 0.5~2.5% ( W/V );

d、二曱；由至 100% ( V/V )。

(2)、制备方法：

^阿维菌素类药物的载药微粒（细度小于 360 τη) ^于二甲基 '由中，研磨（如用 i½?N 交体磨研磨)，在载药立小于 150 τη时，加入含或不含助悬剂的二甲^ ^由至^^只， ,即得。或 ^阿维菌素类药物的载 (细度小于 120/mi) 于含或不含助悬剂的二甲由中，均质化，即得。

所述的含阿维菌素类药物的载药微粒为阿维菌素类抗寄生虫药物与緩释载 Ν#1^且合的固体^体或其它类型的载药立（ M tt微嚢或亳子)。

所述的緩料包载料或生载料; 的亲水性载才料为明胶、阿拉伯胶、 ^^量大于 1000的聚乙 H聚乙比咯烷酮（PVP); ^^的生载料为乙 jf维素、聚乙;^丁醛、油（如氢化油)；特别的载料为乙斜维素、氢化由、量大于 1000的聚乙 ·Π^、聚乙婦吡咯酮（PVP ),它们可一种以上一起使用。

本发明的含阿维菌素类药物的^:注射剂，适用于动物寄生虫病防治，优下注药，特别^ ^动物的耳背部或颈部或背部经皮下注射本制剂，给药剂量为 0.2~6mg活性成份 /公斤体重 (kgb.w ),适宜给药剂量为 l~3mg活性成 "分/ kgb.w。一^ ]药，可获得 4( 40天的有效活性期，给药剂量的不同，获得的有效活性期不同，因此，兽医或本领域技员可通过调整给药剂量，依据需要，要求的有效活性期。本制剂不引起注射立肿月 ^一定程度的损伤。

本发明的含非甾元炎药物的制剂組成为： a、非甾体抗炎药物 1~15% (W/V); b、氢化油 0-5% (W/V); c、二曱^ ^由至 100% (V/V); d、还可加入抗氧剂和局部止痛剂。制备方法为：方法（1 ): 取非甾体抗炎药物，力口入 2~5 1：的乙醇或丙酮或其它 ^弗点的有容剂，力口不加 iL化蓖由，于 85 左右¾^容角^ 在¾|怖牛下 ^P, 加入二甲 ½^由至积，；除去乙醇或丙酮或其它 ^弗点的有才容剂，均盾化（如： ^交体磨)，即得。方法（2 ): 取非甾元炎药物和氢化！ ^由，加入少量的二曱^^由，于

制成膏支粘稠的液体，研磨 nitH交体磨或 5錄)，在非甾元炎药物细度 ΙΟΟμηι以下时，加 Α ^余介质及助剂至只，即得。方法 (3 ):将£ ^敫 4 (细度小于 ΙΟΟμπι) 的非甾元炎药物^：于已熔化的氢化油中， ^加入二甲由，均质化，再加 Αί余介质力剂^ ^只。方法（4 ): ^非甾^ ^炎药物和氢化由的固体^：体^：于二甲½>、由中，在^ 1 ^牛下，于 90°C左右加热，待熔 ^HP并继续 4 半至均质化 ,加 A#'J余介质及助剂 ^ i ^只。方法 ( 5 ): ^非甾元炎药物和氢化油的固体^体^：于二甲圭油中，研磨 (如交体磨或籍)，均质化，在固体体细度小于 120 ηι时，力口入二甲由及助剂至 ^只。

本发明的含氟虫腈或除虫 ^^比虫啉的"^文注射剂制备方^口下： (1)、制剂誠： a、氟虫腈或除虫吡虫啉 2〜10% (WV), b、氢化油 0.2〜5% (W/V)， c、二曱^ > '由至 100% (V/V), d、还可加入^ ^剂和局部止痛剂；（2)、制备方法：方法（a): 取氟虫腈或吡虫啉，加入乙醇或丙酮或其它弗点的有才容剂，加 T fe化練由，于 85°C^#/熔解，在條件下^ P, ^加入二甲; 由及助剂 Ji i^只，„ 乙醇或丙酮或其它 4»点的有才容剂，均质化交体磨)，即得。方法（b): 取氟虫腈或除虫脲或吡虫琳和氢化蓖麻油，加入少量的二曱基硅油，于 90°C左右^ 化蓖麻油熔化，然后在牛下制成膏^ ^交粘稠的液体，研磨（如交体磨或球磨)，在氟虫腈或除虫脲或吡虫啉细度达到 100/mi以下时，加入剩余介质及助剂至终体积，即得。方法（c): 将已微 ½ (细度小于 ΙΟΟ τη)的氟虫腈或除虫吡虫啉于已熔化的氢化 »油中， ^加入二曱 ^由，均质化，再加余介质及助剂 J ^只。方法（d): ^氟虫腈或除虫吡虫啉和氢化蓖麻油的固体 ^：体分散于二甲圭油中，在搅 # ·ί牛下，于 90°C左右加热，待熔 MP并继续 4 半至均质化，加余介质及助剂至^^只。方法（e): ^氟虫腈或除虫吡虫#氢化蓖由的固体分散体錄于二甲^由中，研磨（如交体磨或膽 )，均质化，在固体 ^体细度小于 120 ιη时，加入二甲_¾由及助剂 J i^只。本发明霉素类或头孢菌素类药物的注射剂制备方^^下：

( 1 )、制剂组成： a、青霉素类或头孢菌素类药物 2^ 0% (W/V), b、氢化油 0-5% (W/V), c、二曱基 ^^至 100% (V/V), d、还可加入錄剂和局部止痛剂。

(2 )、制备方法：方法（a):取青霉素类或头孢菌素类药物加入少量的二曱½、由调成粘稠状液体，研磨（如交体磨或綠）或磨， ^ ^ 下，加入态的氢化 »由的二甲由，在樹怖牛下制成膏状支粘稠的液体，研磨（如交体磨或 ί修)，在青霉素类或头孢菌素类药物细度 ΙΟΟμπι以下时，加入剩余介质及助剂至 ^ i^积，即得。方法（b ): 将（细度小于 100 mi)的青霉素类或头孢菌素类药物^：于已熔化的氢化由中，加入二甲 Mi由，均质化，再加 A#ll余介^ ^力剂至终。、。方法（c ):取青霉素类或头抱菌素类药物加入少量的二曱由调成粘稠状液体，研磨（如交体磨或 ί )，在青霉素类或头孢菌素类药物细度达到 ΙΟΟ ηι以下时，加入剩余介质及助剂至终体积，即得。

本发明涉及的 &；台疗药物均可以二甲由或二曱^ f由 /氢化！ ^油或二曱由 /氢化！ ^由 /乙基纤维素为介质制备释注射剂，口_1^斤述的制备方法，本领域技^员可以容易的掌握它们的制备技 ^MW 技术。

M实^ Γ式

提供下列实施例以^ 们可以充^ 1 本发明 , ^ l不^^幹为对本发明权利要求范围与核心内容的限制。

实例 1、 10%阿维菌素的混悬注射剂

取 l kg阿维菌素，加入^ 4升乙醇，于 90°C溶解， ^在 ¾Ι^ί牛下冷却并加入 5升黏^ 100mm²/S的二曱由，继续 4 半，離除去乙醇，过股体磨，再加入含占总只 0.5%的三氯叔丁醇和 Ι^化剂的二曱！ ^ i 鉢，即得。

实例 2、 ^5%道拉菌素的混悬注射剂

取 1 kg道拉菌素、 0.3 kg氢化！ ^油，加入 5升黏^ 20mm²/S的二曱于 90°C熔解， ^在 ¾ί^ί牛下^ P制成膏状，交体磨，研磨至道拉菌素细度小于 lOOjtmi, 力口入含三氯叔丁醇和錄化剂的二曱由至终即得。

实例 3、 ^20%^^菌素的混悬注射剂

取 2 kg伊维菌素、 0.2 kg氢化蓖麻油，加入 6升乙醇，于 90°C溶解，之后在牛下^ P, 同时加入 8升冷的黏^ 7 20mm²/S的二曱 ½ί由，继续餅，并除去乙醇，体磨，即得膏状混悬剂。

本剂用于牛、羊寄生虫病防治，釆用耳后或颈部皮下注 ^給药，给药剂量为 2~3mg/公斤 /体重，一次注射 ( i), 药效时间在 120天以上。本剂过程，勿需手术，因尤于固 ^對直剂。

实例 4、 5%乙基阿维菌素的 ^丈注射剂

取含乙基阿维菌素 71.4%、氢化油 28.6% (WAV )的固体^：体微粉（细度小于 300μιη) 14公斤，加入二甲基 ^ 90升，混匀，过胶体磬，研磨至固体錄体的细度小于 ΙΟΟ τη时，再加入 100升含三氯叔丁醇和化剂的二曱基由，混匀，即得。

实例 5、 ^5%^ 菌素的混悬注射剂取 lkg4 菌素、 0.3 kg氢化！ ^由，加入 3升乙醇，于 90 辦，之后在 » ^牛下固加入 9升黏^ 20mm²/S的二曱由，继续 ^,并除去乙醇，交体磨，再加入含三氯叔丁醇和的二甲基由至^ ^只，即得。

实例 6、本实例是实例 5制剂血药¾ ^析实脸

实验动物为绵羊，按 50公斤体重皮下注射实例 5制剂 1.5ml, 定时采集实验羊 z , 测定血浆中^ ^菌素测^^法为荧高压液相色讲法，实 ¾ 果如下表

实例 7、制^ 菌素 6%的^:注射剂

取 9kg1^菌素 /氢化 »由（1 : 2， W/W)固体錄敖粉（细度小于 300μηι)和 4.5 kg 菌素 /氢化由（2 : 1, W/W) 固体餘粉（细度小于 300/m), 加入 30^50升 20mm²/S的二曱 '由，用胶体磨或机，研磨至体系中固体^ ϋ体细^ 9( 120 ηι,力口入含三氯叔丁醇和 ¾^化剂的的二曱½ ^由 ( 20mm²/S )至^^只 ( 100升 )。

实例 8、本实例是实例 Ί制剂与 6%^^菌素水悬剂的血药浓析匕较实- 物为绵羊，分且，每组 5只，第 1組：按 50公斤体重皮下实例 7制剂 1.5ml (1.8mg 菌素/ gb.wJ; 第 2组：注射 6%^ 菌素水悬剂（6%^^!菌素、 20% 1, 2-丙孚、 8。/。聚^^醇 10000、水加至 100% ) 1.5ml (1.8mg^ 菌素/ kgb.wJ; 第 3组：注射 6%f^菌素水悬剂 [12%4 菌素 / 氢化 ¾fr油（1 : 1)固体^ ^敖粉、 8%聚乙 10000,水加至 100%]1.5ml。定时采血，测定血浆中伊雄菌素浓度（ng/ml ), 结果如下表（表中数字为平均值)：

实例 9、实例 8中所述的第 1组药物、第 2组药物、第 3组药物对注射部位的损伤程度

实^^体重为 180-200 kg的黄牛， 10只，分别注射实例 8中所述的第 1组、第 2组、第 3组药物 6ml/头，于注射后 1~20 注射部无肿胀、硬块。结果如下：第 1組、第 2組注射 ·#|立 1~20天没有出现结块、肿胀等¾ 状，第 3組有 4头牛注射后第 2至第 14 注射位点有 3-5 cm大小的月中块，于第 20天以后才斩消失。

实例 10、实例 7制剂给药剂量不同时在绵羊体内的血药浓度变化实验动物为绵羊,分两组,每組 5只羊,笫 1组,注射实例 7制剂 lml/50kg b.w.( 1.2mg^ 菌素 kgb.w);第 2组,注射实例 7制剂 1.5ml/50kgb.w.( 1.8mg 菌素/ kg b.w); 不同时间耳 5 & , 测定血浆中伊雄菌素浓度（ng/ml )，结果如下斤示（表中数字为平均值)。

实例 11、含 7%氟虫腈的文注射剂

( 1 )制剂组成： a、氟虫腈 7% (W/V); b、氢化蓖麻油 1.5 % (W/V); c、三 ik丁醇 0.5% (W/V); d、二甲！由 (20mm²/S )至 100% (V/V X (2)制备方法：将氟虫腈与丙 »1： 1 , 于 80°C左右加热，使之完全雜, ^^与已熔化的氢化 Efr油 ^ 均匀，于室力 4 半至半固化时，加目当于氟虫腈 34 的 20mm²/S的二甲 ½>、由，在¾¾ 牛下继续搅拌，待丙酮 »发挥干净后，交体磨，加 ^氯叔丁醇和剩^^二曱 1·^'由实例 12、含氟虫腈 /氢化 »由固体^ _ 敖粉的丈注射剂

(1)制剂组成： a、氟虫腈 /氢化蓖麻油 (1： 0.5)固体^ W ^粉 15 % (W/V); b、二甲 ½>、由 (2Qmm²/S)至 100% (V/V)。

(2)制备方法： a、制备固体錄敫粉取氟虫腈与丙酮按 1： 1-1.2 (W/V)的比例'; 加热; ^与已熔化的氢化油混匀， #f半至固化， ^干) Kp a干燥，除去丙酮， ^氟虫腈 /氢化由固体錄体。用才分碎固体^体，使^ i田度小于 300 τη, 即 ^氟虫腈 /氢化油固体^ ^敫粉。 b、制剂配制：耳、上制备的固体^ ^敫粉，于一定量的二曱由中， ii交体磨，研磨至细^ / 9( 20 πι, 力 πΑ^ 々二曱基由至中，即得。

实例 13、含氟虫腈微注射剂

(1 )制剂 a、氟虫腈微粉 10%(W/V),b、氢化！ ^由 1.5%(W/V), _c、二曱由 (20mm²/S)至 100% (V/VX

(2)制备方法：取微 f (细度小于 75 ）的氟虫腈，于占制剂

^ 。、约 5O% 的二甲、由中，使^)匀， ^再加入含氢化 »油的剩余二甲由至^ 。、，交体磨，均质化，即得。

实例 14、含酮的注射剂 (1)制剂： a、酮洛芬 10%(W/V), b、氢化由 1.5% (W/V), c、三氯叔丁醇 0,5% (W/V); d、二曱由 (20mm²/S)至 100% (V/VX

(2)制备方法：将酮洛芬与乙 l： 1 >¾^, 于 40°C左右加热，使之完全: ^， ^与已熔化的氢化油'; ¾ ^均匀 ,于室 ¾f兹力半至半固化时，加入相当于酮¾^ 34 的 20mm²/S的二曱由，在^ ^ 牛下继续搅拌，待乙醇鉢发挥干净后，交体磨，加氯叔丁醇和剩^^二曱 1^、由至^ 口、。

实例 15、含微粉的注射剂

. ( 1 )制剂誠： a、吏微粉 10 %( W/V ), b、氢化油 2 %( W/V )， c、二曱^ ^由 (20mm²/S)至 100% (V/V)。

(2)制备方法：取微匕（细度小于 75 ηι)的¾ ^_微粉，錄于占制剂^ ^只约 50%左右的二甲 ½ί由中， ^,使^ ]匀錄, ^^再加入含氢化由的剩余二曱由至只，舰体磨，均质化，即得。

实例 16、含头孢噻商 k微粉的^:注射剂

( 1 )制剂滅 a、头孢噻酉微粉 15 % (W/V ), b、氢化由 2 % (W/V), c、三氯叔丁醇 0.5% (WV), d、二甲 l^ii由 (20mm²/S)至 100 % (V/VX

(2)制备方法：取微 (细度小于 ΙΟΟμιη)的头孢噻，于占制剂^ ^只约 50%左右的二甲、由中，使^匀^：， ^再加入化的氢化 Efr油和三氯叔丁醇的二甲由 J i ^只，舰体磨，均质化即得。

实例 17、霉素 G钾盐的液体注射剂 (1)制剂 a、青霉素 G钟盐 35 % (W/V), b、氢化^由 0.5 % (W/V), c、三氯叔丁醇 0.5% (W/V), d、二甲 1^、由（20mm²/S)至 100% (V/VX

( 2 )制备方法：取青霉素 G钾盐，錄于占制剂^^只约 50%左右的二甲 1·^'由中， ^,使^勾錄， iti交体磨，研磨，使青霉素 G钾盐细度小于 150jum, ^再加入^^化的氢化 E 由和三氯叔丁醇的二甲^ > '由至 ^„ 舰体磨均即得。

实例 18、 |^5⁰/ 菌素的" 丈注射剂

取 11kg 4 菌素，加入已熔化的氢化！ ^由 4kg,力口入 18~22升的乙酸乙酯，加热或回流，使菌素，在 4W ¾¾f牛下，显，固化后,继续干燥,除去乙酸乙酯，^加入含 lkg三氯叔丁醇和 0.2kg BHT 的二甲^ ^由至 200升， 4 饼于 90°C加热， 4½化 »ί由熔化，然后在搅 ^牛下至 30°C以下，均质化（ii交体磨或过 100目筛）后即得。实例 19、制 14%盐酸丙硫咪砜的文注射剂

取 14克盐酸丙硫咪砜， 1克氢化油，加入 40毫升二曱、由，于 90Ό加热，化 »由熔化，然后在 ^iWM^HP至 30°C以下，均质化，加入二甲 ½>、由至^ ^只，即得。

实例 20、制 10%氯典柳 ^的«注射剂

取 13克氯典柳^ ]/氢化油 (10： 3, W/W)固体^ 敫粉，分散于约 40毫升的二曱基由 (20mm²/S)中，研磨至氯 H碘柳胺钠 /氢化蓖麻油固体 ^ *ί敫粉细^ 80~130μηι, 加入含 ¾^化剂的二甲、由积，跳即得。实例 21、制^ 拉菌素 4%的^:注射剂

取 9kg道拉菌素 /氢化油 /乙 SJ维素 ( 1： 0.5： 0.3, w/w/w)固体分散体微粉（细度小于 300 τη)，加入 30~50升 20ram²/S的二曱基硅油，用胶体磨¾#*1^磨至体系中固体^体细 ^7 7( OO/mi，力 p入含三氯叔丁醇和錄化剂的二曱由 (20mm²/S ) ^^只。

实例 22、制菌素 3%的主射剂

取 9kg4 菌素 /氢化油 /聚乙; 比咯烷酮 ( 1： 0.7： 0.3， w/w/w)固 ^t (细度小于 300/mi), 加入 30-50升 20mm²/S的二甲^^由，用股体磨或 ¾ ^磨至体系中固体^：体细 ^ 7Ο 00μηι,力 Ρ入含三氯叔丁醇和¾1^1^的的二甲½>、由 (20mm²/S )至^^只。

实例 23、含阿维菌素类药物固体^：体的制备

取阿维菌素类药物和氢化蓖麻油,加入乙醇或丙酮或乙酸乙酯或其它 ^弗点親加热使阿维菌素类細雄和氢化！ ^由熔化 ₅ 在樹牛下^ ¾ 待固干; 干燥，除去溶媒，得固体^:体，研磨，得固体練体微粉。

实例 24、含阿维菌素类药物固体^:体的制备

取阿维菌素类药物和氢化蓖麻油，加人乙醇或丙酮或二曱基乙酰胺或二甲基甲，加热使阿维菌素类药物;^ ^和氢化油熔化，在¾1怖牛下倒入冷水中，待固 i±¾i, 取固干；)¾ 干燥，得固体体，研磨，得固体^ » 粉。

实例 25、含阿维菌素类药物固体^：体的制备

取阿维菌素类药物和氢化油、乙维素，加入丙酮或二曱基乙或 N-曱基 -吡咯烷酮，加热使阿维菌素类药物和乙千维素 ¾ ^½化»油熔化，在 ¾1樣牛下倒入冷水中，待固 ϋ虑，取固 4勿干; 干燥，得固体^体，研磨，得固体分。

实例 26、含阿维菌素类药物固体^：体的制备

取阿维菌素类药物、乙彭千维素和氢化蓖麻油，加入丙酮或乙酸乙酯或其它^弗点溶剂，加热使阿维菌素类药物、乙维素和氢化 E 油熔化，在^ *W牛下显，待固^ ^，干^ 干燥，除去溶媒，得固体^体, 研磨，得固体腦分。

实例 27、含阿维菌素类药物固体^：体的制备

取阿维菌素类药物、聚乙烯吡咯浣酮和氢化蓖麻油，加入乙醇，加热使阿维菌素类药物、聚乙； ^比咯烷酮:^ ^和氢化»油熔化，在牛下显, 待固^ ^，干;) 干燥，除去溶媒，得固体^:体，研磨，得固体錄体微粉。

本发明所述的实例中，对于本行业技术人员所公知的无菌操作及材料应灭菌或等常识性^ "只没有描述，这并不^ ^制备本发明制剂时^^求制剂无菌。

Claims

权利要求

1、以二曱由为^：介质制备的^：注射剂， ^£^于 M 口下： a、治疗药物或活性成份 0.540% ( W/V );

b、二甲^ ^由至 100% ( V/V );

c、制剂中还可加入其它助剂，定剂、抗氧化剂、局部止痛剂、緩料。

2、按权 j要求 1所述的制剂，特^于所述的治疗药物或活性成份如下： ( 1 )、阿维菌素类抗寄生虫药物，包阿维菌素 abamectin, 4 菌素 ivermectin^ 爱玛菌素 emamectin、艾普瑞菌素 eprinomectin、道拉菌素 doramectin、莫西菌素 moxidectin、 4〃 -0-氨基曱酰基甲基-阿维菌素 ¾及其它阿维菌素衍生物。

(2 )、非甾炎药物，包^: 7^¾酸衍生物、吡峻酮类、对衍生物、吲茚乙酸、 ^& (如杂芳基乙酸、芳基丙酸)、 1, 2-苯^^秦类（如綱事酸类 )、彬克酮、曱酸类 (灭酸类 )及其它 COX-2抑制剂；首^于制备本发明制剂的非甾炎药物为吲咮美辛 indomethacin>酮;^ ketoprofen、美洛昔康 meloxican、萘普生 n¾)roxen、卡布洛芬 c¾5rofen、酮洛 ketorolac H ^辛 flimixku diclofenac p比罗昔康 piroxican等。

(3 )、其它抗寄生虫药物，包吡虫啉、除虫脲、脲、烯虫酯、氟虫腈、吡啶醇、灭虫、三求虫药物（妥曲 ^、地^ N'j) 胺或盐、丙硫咪 ^^盐酸丙硫咪砜，这些抗寄生虫药物可以和阿维菌素类抗寄生虫药物组合，制备成复方注射剂。 (4 )、抗菌类药物，包括：头孢菌素类、青霉素类、 β -内抑制剂类、泰妙菌素¾延胡索酸泰妙菌素、泰乐菌素类（如泰乐菌素、替米可星、乙酰异戊酰基泰乐菌素）、强力霉素或盐酸强力霉素、二曱胺四环素

( minocycline X庆大霉素、林可霉素、素、新霉素、多粘菌素、若酮类抗菌药物、横胺类抗菌药物，在制剂中它们可一种以上"^使用。

( 5 )、赚素类，包括：雌激素、孕激素、職素。

( 6 )、脂溶峰生素。

(7 )、 7jC溶溶^ T质元素。

3、按权利要求 1所述的制剂，特球于所述的稳定剂及緩料包括非离子表面活性剂、助悬剂、亲水爰 « 料、

4、权利要求 3所述，特于所述的非离子表面活性剂、助悬剂、亲水！喊^ 料包^: 油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高旨肪^^ Span, 乙婦去水山梨醇高旨肪酸酯缩^？ Tween、乙烯高肪酸的缩^ 7 Myijs、乙婦与高靖肪醇的缩^； Brijs、平平加 ParegaL ^W OP, 乙烯 Efr油缩、聚氧乙烯氢化篦麻油缩合物、普流罗尼 Pluronic、 0°C以下为固 ^态的脂肪酸酯类（如^旨酸 "feh油酯、氢化！ ^油等)、羊毛酯、錄蜡醇、旨酸、聚乙；比咯烷酮（PVP)、大于 1000的聚乙 H、明胶、阿拉伯胶、乙维素、 «、聚乙丁酪；特别的稳定剂和緩職才料为： Tween、 Span, 乙维素、氢化由、 «酸铝、聚乙; 比咯烷酮 (PVP 量大于 1000的聚乙 , 它们可或以上联合应用。

5、按权求 1 所述，特 f球于制剂城为： a、阿维菌素类药物 0·5〜30% ( W/V );

b、氢化由 0-10% ( W/V );

c、局部止痛剂 0·5〜2·5% ( W/V );

d、 ΒΗΓ或 BHA或 PG^^L合 0.2% (W/V);

e、二甲由至 100% ( V/V )。

6、又利要求 5所述，

a、阿维菌素类药物 1~10% ( W/V )；

b、氢化 Efr油 1-5% ( W/V );

c、三氯叔丁醇 0.5% (W/V);

d、 BHTBHA/PG 0.2% (W/V);

e、黏度小于 100mm²/S的二甲½ ^至 100% (V/V)。

7、按权利要求 6所述的制剂，特 ¾于所述制剂的制备方法为：方法（1): 取阿维菌素类药物，加入 2~5 1：的乙醇或丙酮或其它^^弗点的有才容剂，加 A ¾不加 iL化 *油，于 85°C左右 it/熔解， ^ W^ 下^ P至 30°C以下， ^加入二甲^ ^由及助剂至只， „ 乙醇或丙酮或其它低沸点的有才 l容剂，均质化（如: ^交体磨或过 100^200目筛）， '即付。

方法（2):取阿维菌素类药物和氢化 Efr油，加入少量的二曱 ½ί由，于

9o°c左右^ a化 »由熔化，然后在 ^ Ι^牛下^ HP制成膏^^较粘稠的液体，研磨（： feit交体磨或 ί緣)，

ΙΟΟμηι以下时，加 ^余介质及助剂至^ 口、，即得。

方法（3): 将已微 (细度小于 ΙΟΟμηι)的阿维菌素类药物分散于已熔化的氢化由中， ^^加入少量的二甲由，均质化，再加余介质及助剂至^ ^只。或将 (细度小于 ΙΟΟμηι)的阿维菌素类药物、氢化由及适量的二曱由"" ^口热，化由熔化，在»^牛下冷却到 30°C以下时，均质化，再加余介质及助剂_¾ ^只。

方法（4):将含阿维菌素类药物和氢化蓖麻油的固体体与二曱基 '由

、;給, 于 9o°c左右加热，待，在^ t半下^ p, 均质化

(如tH交体磨或过 100~200目筛），力口余介质及助剂至只。

方法（5): ^可维菌素类药物和氢化»油的固体 ^^体 ^：于二甲基石、由中，研奢（^ϋ交体磨或球磨)，在固体分散体细度小于 150 μπι时，加入二曱由及助剂 J f ^只。或 ^阿维菌素类药物和氢化 »油的固体分散体（细度小于 150μηι) 于二甲 _ ^>、由中，均质化，加入二甲_½> '由及助剂至只。

8、按权顺求 1 所述，特 ί球于制剂减与制备方法为：

( 1 )、制剂组成：

a、含阿维菌素类药物的载药 *i2~35% (W/V);

b、助悬剂（如氢化！ ^由） ( 3% (W/V);

c、局部止痛剂 0·5〜2.5% (W/V);

d、二曱基^)、由至 100% (V/VX

(2)、制备方法：

^阿维菌素类药物的载药微粒（细度小于 360μιη)分散于二甲基由中，研磨（如用 ί練才; 1 交体磨研磨)，在载药 ^小于 150 μιη时，加入含或不含助悬剂的二甲½> '由至只，即得。或 ^阿维菌素类药物的载药孩维（细度小于 120 μπι)錄于含或不含助悬剂的二甲 ^由中，均质化，即得。

9、按权利要求 8所述，特^^于所述的含阿维菌素类药物的载药为阿维菌素类抗寄生虫药物与緩释载体材料姐合的固体分散体或其它类型的载药難（或毫難子旨质体)。

10、按权利要求 9所述，特 ί球于所述的緩滅才料包姆水才料或生载料; ^^的亲水 f生载^ 料为明胶、阿拉伯胶、大于 1000的聚 t^、聚乙; ^比咯浣酮（PVP ); 的 u7j f生载料为乙千维素、聚乙宿丁醛、氢她物油（如氢化由)；特别的载料为乙千维素、氢化油、 ^^量大于 1000的聚乙二醇、聚乙) ^比咯烷酮

(PVP), 它们可一种以上 K^J¾。

11、按权利要求 6~8所述，于所述的制剂用于动物寄生虫病防治，适于蹄给药，下注躲药，特别^ ½动物的耳背部或颈部或背部经皮下注射本制剂，给药剂量为 0.2~6mg活性成份 /公斤体重（kgb.w), 适宜给药剂量为 l~3mg活性成份/ kgb.w。

12、按权利要求 1 所述，特 4球于制剂为：

a、非甾元炎药物 1〜15% (W/V);

b、氢化！ ^油 ( 5% (W/V);

c、二甲、由至 100% (V/V);

d、还可加入剂和局部止痛剂。

13、按权利要求 12所述的制剂，球于所述制剂的制备方法为：方法（1 ): 取非甾炎药物，加入 2~5 f:的乙醇或丙酮或其它低沸点的有才;容剂，加不加化！^由，于 85°C左右 i#熔解， ^mW^ 下^ P, ^加入二甲½> '由 i ^只，除去乙醇或丙酮或其它低沸点的有才; l容剂，均质化（如舰体磨或过 100~200目筛），即得。

方法（2 ):取非甾^ t炎药物和氢化 ¾fr油，加入少量的二甲由，于 90°C左右^ 化油熔化，然后在牛下^卩制成膏^ 较粘裯的液体，研磨（如±H交体磨或在非甾元炎药物细度 ϋ¾] 100 μηι以下时，力口 A*l余介质及助剂 ^i i^只，即得。

方法（3 ): 将已微 ί （细度小于 ΙΟΟ μιη)的非甾元炎药物于已熔化的氢化油中， ^^加入二曱 '由，均质化，再加余介质及助剂只。

方法（ 4 ): ^非甾元炎药物和氢化»油的固体^ »^二曱½ '由 Ί 在 ^(牛下，于 90°C 加热，待熔½，并继续至均质化，力余介盾及助剂至 ^ °、。

方法（5 ): ^非甾 ^炎药物和氢化 »由的固体^体^:于二甲基石 '由中，研磨（如 ii交体磨或均质化，在固体錄体细度小于 120 μ m时，力口入二甲^ ^由及助剂至 ^fi ^只。

14、按权利要求 1~4所述，特^^于所述制剂 ϋ¾制备方口下：

( 1 )、制剂

a、氟虫腈或除虫吡虫啉 2~10% (W/V);

b、氢化 Efr油 0.2~5% (W/V);

c、二甲基硅油至 100% (V/V);

d、还可加入^剂和局部止痛剂。 (2 )、制备方法：

方法（a):取氟虫腈或吡虫啉,力 p入乙醇或丙酮或其它低沸点的有才 l容剂，加化由，于 85 左^ /熔解，在怖牛下 ^^加入二曱基石 ^由及助剂至^ ί只， /¾¾除去乙醇或丙酮或其它低沸点的有才容剂，均质化 (如舰体磨)，即得。

方法（b ):取氟虫腈或除虫¾吡虫口氢化 1*；由，加入少量的二甲基、由，于 90Χ ^¾化 I*油熔化，然后在 ^fWM^^P制成膏 ^^支粘稠的液体，研磨（如交体磨或 ί ), 在氟虫腈或除虫比虫啉细度达到 ΙΟΟ μιη以下时，加入剩余介质及助剂至终体积，即得。

方法（c ): 将敫 4 乜（细度小于 ΙΟΟ μΐϋ)的氟虫腈或除虫比虫啉錄于已熔化的氢化 tti由中， ^加入二甲 ½>、由，均质化，再加余介质及助剂至只。

方法（ d ): ^氟虫腈或除虫脲或吡虫琳和氢化蓖麻油的固体^：体^：于二曱基^ ί由中，在 ¾ ·下，于 90°C左右加热，待熔化后，冷却 ¾续餅至均质化，加 A#'J余介质及助剂至 i i^只。

方法（ e ): ^氟虫腈或除虫¾吡虫氢化油的固体^体^：于二甲由中，研磨（如 ii交体磨或 ίϋ , 在固体練体细度小于 120 μ _m时，力。入二甲 l^ii由及助剂至^ ^只。

15、按权利要求 1 所述，特^于所述制剂 ^1¾制备方、^口下： ( 1 )、制剂组成：

a、青霉素类或头孢菌素类药物 240% (W/V);

b、氢化由 0^5% (W/V); _c、二甲 s^>、由至 100% (V/V);

d、还可加剂和局部止痛剂。

(2 )、制备方法：

方法 ( a ):取青霉素类或头孢菌素类药物加入少量的二曱由调稠状液体，研磨（如舰体磨或籍）或磨，在w ^牛下，加入^虫态的氢化»油的二甲 «由，在^ 牛下^ P制成膏^^交粘稠的液体，研磨（如交体磨或在青霉素类或头孢菌素类药物细度 100 μηι 以下时，加余介质及助剂 i ^只，即得。

方法（b ): 将巳微粉化（细度小于 ΙΟΟ μηι)的青尊素类或头孢菌素类药物^ t于已熔化的氢化 »由中， · ^加入二甲½> '由，均质化，再加 A#'J余介质及助剂至^ί^只。

方法（c ):取青霉素类或头孢菌素类药物加入少量的二甲由调成粘稠状液体，研磨（如 i±交体磨或 ),

ΙΟΟ μπι以下时，加入剩余介质及助剂至^ ^积，即得。