WO2004100936A1 - 治療剤 - Google Patents

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WO2004100936A1
WO2004100936A1 PCT/JP2004/007041 JP2004007041W WO2004100936A1 WO 2004100936 A1 WO2004100936 A1 WO 2004100936A1 JP 2004007041 W JP2004007041 W JP 2004007041W WO 2004100936 A1 WO2004100936 A1 WO 2004100936A1
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WO
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group
general formula
formula
compound represented
compound
Prior art date
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PCT/JP2004/007041
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tatsuji Enoki
Eiji Kobayashi
Kinuko Ogawa
Yoko Kudo
Masashige Tanabe
Hiromu Ohnogi
Hiroaki Sagawa
Ikunoshin Kato
Original Assignee
Takara Bio Inc.
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Publication date
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Priority to EP04733687A priority patent/EP1627632A4/en
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Priority to US12/263,809 priority patent/US20090076136A1/en

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, food, beverage or feed useful for treating or preventing a disease associated with insulin in a living body, such as diabetes and obesity.
  • Insulin is a hormone required for normal mammalian carbohydrate, protein, and fat metabolism. Humans with type I diabetes do not produce enough insulin, a hormone that supports their lives, and require external insulin administration to survive. People with type II diabetes need to administer insulin and insulin secretagogues to control inappropriate blood glucose levels due to factors such as insufficient insulin production and insulin resistance. Become. However, among humans with type II diabetes, insulin-induced insulin secretion is promoted in patients with diabetes due to insulin resistance caused by hyperinsulinemia, insulin receptor abnormalities, and abnormal downstream signals of insulin receptors. The treatment may not be effective even if the drug is administered.
  • insulin-like substances substances having the same physiological function as insulin (hereinafter sometimes referred to as insulin-like substances) have been developed.
  • insulin-like substances eg, pamphlet of International Publication No. 99/51225
  • shikonin derived from sicon purple root
  • shikonin derived from sicon purple root
  • iophys. Res. Commun., 2002, Vol. 292, P642-651 has been found.
  • Like these Insulin-like substances can improve symptoms not only in type I diabetic patients but also in type II diabetic patients, and also in type II diabetic patients due to insulin resistance, by showing the same physiological activity as insulin. Expected.
  • Polygodial is a sesquiterpene containing dialdehyde, and is contained in egyptian trees and the like and has a pungent taste. Polygodial has pharmacological effects such as anti-leukomycosis (for example, JP-A-63-156718), antitumor activity (for example, JP-A-3-251119), Antifungal action (for example, JP-A-7-135942, JP-A-7-285820) and the like are known. However, insulin-like actions such as antidiabetic action and antiobesity action have not been known so far. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to develop a substance having an insulin-like action suitable for a food material or a pharmaceutical material which can be easily ingested, and to provide a medicine, a food, a drink or a feed using the composition or the substance. It is in.
  • the first invention of the present invention is a compound represented by the following general formula (Chemical formula 1), a compound represented by the following general formula (Chemical formula 2), and a compound represented by the following general formula (Chemical formula 3). And at least one compound selected from the group consisting of a compound, a derivative thereof and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a compound, a derivative thereof and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the bond containing the dashed line represents a single bond or a double bond
  • E and R 2 it May be the same or different, and may be a hydrogen atom, a hydroxyl group, which may be esterified or etherified, a halogen group, an acyl group, an amino group, a nitro group, a hydroperoxy group, an aliphatic group, or an aromatic group , Represents an araliphatic group or a sugar residue,
  • X represents a hydrogen atom or a carbon atom.
  • the carbon atom includes a hydrogen atom, a halogen group, an acyl group, an amino group, a nitro group, a hydroxy group, an aliphatic group, an aromatic group, an araliphatic group, or a sugar residue.
  • a group may be added, and when 1 ⁇ is an aliphatic group, X and may be taken together to form a 5- to 9-membered ring.
  • the 5- to 9-membered ring may have a resonance structure.
  • a polycyclic structure comprising one or more 4- to 6-membered rings adjacent to the 5- to 9-membered ring
  • the polycyclic structure includes a hydroxyl group, a halogen group, an acyl group, an amino group, an amino group, a nitro group, a hydroxy group at a hydrid, an aliphatic group, and an aromatic group, which may be esterified or etherified.
  • At least one substituent selected from an araliphatic group and a sugar residue may be added, and the molecule may contain a ketone structure and / or an epoxy structure.
  • R ′ 1 to R ′! 4 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen group, an acyl group, an esterified or esterified hydroxyl group, or an amino group. , Nitro group, hydrid peroxy group, aliphatic group, aromatic group, aromatic A araliphatic group, or a sugar residue, or R '! And R ' 2 , R' 2 and R '3
  • R ′ ′ 1 to R ′ ′! 6 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen group, an acyl group, a hydroxyl group which may be esterified or etherified, an amino group , Nitro group, hide-peroxy group, aliphatic group, aromatic group
  • R ,, 10 , R ', 10 and R',! ! R ,, l and R ,, 1 2 , R,, 1 2 and 1 ⁇ '1 3, 1 ⁇ , 1 3 and 1 ⁇ ,, 1 4, 1 ⁇ ,, 1 4 and 1 ⁇ ,, 1 5, 1 ⁇ ,, 1 5 and R''! 6, and R'' i 6 and one or more of R ′,! may form a ring containing one or more of carbon, oxygen, nitrogen and sulfur, respectively, to the extent possible.
  • the above-mentioned ring includes a halogen group, an acyl group, a hydroxyl group which may be esterified or etherified, an amino group, a nitro group, a hydroxy group at a hydrid, an aliphatic group, an aromatic group, an araliphatic group, Alternatively, a sugar residue may be bonded.
  • R,, [and R, ' 2 , R,, 5 and R', 6 , R ', 8 and R,, 9
  • Examples of the compound represented by the general formula (Formula 1) include a compound represented by the following general formula (Formula 4), a compound represented by the following general formula (Formula 5), and a compound represented by the following general formula (Formula 6) At least one compound selected from the group consisting of compounds represented by
  • Y represents 0 or 1 carbon atom.
  • R ′ ′, 13 and R ,,, and 14 are not present.
  • R,,,, and R,,, 2 is different from each other and represents a hydrogen atom or an aldehyde group
  • bond a represents a single bond
  • bond b represents a double bond
  • R ′ ′′ ′ 2 represents an aldehyde. If a group, binding a represents a double bond, bond b is a single bond.
  • R '''3 ⁇ R' '' 15 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen group, an acyl group, a hydroxyl group which may be esterified or etherified, or a saturated or unsaturated carbon atom having 1 to 10 carbon atoms. Shows a hydrogen group (however, R '"' 3 may not be present.) Further, in R ′ ′′ ′ 3 and R ′ ′′ ′ 4 , they may be joined together with the carbon atom in the ring to which they are bonded to form a three-membered ring. Also, k 4 and 5, R 7 and 18, k 9 and R 10
  • they may be taken together with the carbon atoms in the ring to which they are attached to form a ketone structure, and
  • 1,,, 1 and 1,,,, and 2 are different from each other and represent a hydrogen atom or an aldehyde group.
  • the bond a' represents a single bond.
  • coupled b ' indicates a double bond.
  • R', ', 3 ⁇ R ',', and 27 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen group, an acyl group, a hydroxyl group which may be esterified or esterified, or a group having 1 to 10 carbon atoms. (However, R ',', and 3 may not be present.)
  • R, ', and' 3 and R ',', and 4 are linked together. And may form a three-membered ring together with the carbon atoms in the ring in which they are combined.
  • R,, ',' i to R, ',', and 4 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen group, an acyl group, an esterified or etherified group. Represents a hydroxyl group or a saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 10. In the formula, two aldehyde groups added to the right ring are added to adjacent carbon atoms in the ring. )
  • R ' x , R' 2 , R ' 6 R' 7 and R,! 4 represents a methyl group, an aldehyde group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an acetomethyl group or a hydroxymethyl group, respectively.
  • Examples of the compound represented by the above general formula (Formula 3) include R ′, 1 , R,, 3 , R,, 8 , R ', 9 and R', ⁇ 6 each represent a methyl group, an aldehyde group, a carbonyl group, a methoxycarbonyl group, an acetomethyl group or a hydroxymethyl group. It is.
  • the compound represented by the above general formula (Chemical formula 2) also includes a compound represented by the following general formula (Chemical formula 7). Are preferred.
  • R ′ 5 may be the same or different, and represents a methyl group, an aldehyde group, a propyloxyl group, a methoxycarbonyl group, an acetooxymethyl group, or a hydroxymethyl group.
  • R ′ 5 may be the same or different, and represents a methyl group, an aldehyde group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an acetooxymethyl group, or a hydridoxymethyl group.
  • the compounds represented by the above general formula (Formula 1) include polygodial, epiporigodial, isovereral, 12-epies caralaradial, naphthalene-1,2,3-dicarboxaldehyde, And at least one compound selected from the group consisting of miyogadial and 3,5,6,7,8,8a-hexahydride as a compound represented by the above general formula (Formula 2).
  • the second to fifth inventions of the present invention each comprise an insulin-like agent, comprising the active ingredient of the first invention of the present invention, for treating a disease associated with modulation of insulin level or insulin response, or
  • the present invention relates to a food, drink or feed for prevention, an agent for promoting glucose uptake into cells, and an agent for inducing differentiation into fat cells.
  • the sixth invention of the present invention relates to a novel compound 3,5,6,7,8,8a-hexaoctide, 5,5,8a-trimethyl-1,2-naphthalenedimethanol or a salt thereof. Related.
  • the present invention there are provided pharmaceuticals, foods, beverages, feeds, and the like for treating or preventing a disease associated with modulation of the amount of insulin or insulin response as described above.
  • the medicament is useful as a therapeutic or preventive agent for diseases such as diabetes or obesity, which involve modulation of insulin levels or insulin response.
  • Ingestion as food can improve the symptoms of diseases associated with modulation of insulin amount or insulin response. Therefore, foods and drinks containing the compound used in the present invention can be said to be functional foods and drinks, and are useful for maintaining homeostasis of a living body by their insulin-like action. Similar effects can be expected with the feed of the present invention.
  • FIG. 1 is a diagram showing the action of polygodial to promote glucose uptake.
  • FIG. 2 is a diagram showing the glucose uptake promoting effect of 12-epies carradial.
  • FIG. 3 is a graph showing the activity of naphthalene-2,3-dicarpoxyaldehyde for promoting glucose uptake.
  • FIG. 4 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P 001).
  • FIG. 5 is a graph showing the action of a compound (P001) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 6 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P 002).
  • FIG. 7 is a graph showing the action of the compound (P002) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 8 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P 003).
  • FIG. 9 is a graph showing the action of a compound (P003) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 10 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P004).
  • FIG. 11 is a graph showing the glucose uptake promoting effect of compound (P004).
  • FIG. 12 is a graph showing the action of a compound (P004) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 13 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P005).
  • FIG. 14 is a view showing the action of a compound (P005) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 15 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P 006).
  • FIG. 16 is a graph showing the action of the compound (P006) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 17 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P 007).
  • FIG. 18 is a graph showing the action of a compound (P007) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 19 is a chart showing 1 H NMR spectrum of a compound (P008).
  • FIG. 20 is a graph showing the action of a compound (P008) to induce differentiation into adipocytes.
  • FIG. 21 is a diagram showing the synergistic effect of polygodial and insulin on promoting glucose uptake.
  • FIG. 22 is a view showing the inhibition of the action of promoting glucose uptake by polygodial by cytochalasin B.
  • FIG. 23 is a graph showing the action of compound (P 003) to promote glucose uptake.
  • FIG. 24 is a graph showing the action of isoverelal to promote glucose uptake.
  • FIG. 25 is a graph showing the action of epipilegodial to promote glucose uptake.
  • the medicament, food, beverage or feed provided by the present invention is a compound represented by the above general formula (Chemical formula 1), a compound represented by the above general formula (Chemical formula 2), or a compound represented by the above general formula (Chemical formula 3).
  • the active ingredient is at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented, their derivatives, and pharmacologically acceptable salts thereof. Described below Such expression of the desired effect of the present invention is based on the insulin-like action exerted by the active ingredient.
  • the insulin-like action is not particularly limited as long as it shows at least one of the physiological activities of insulin.
  • it promotes the uptake of sugar and amino acid in cells, glycogen, protein synthesis and Metabolic regulation such as suppression of degradation is exemplified.
  • the presence or absence of an insulin-like action can be easily measured by the method described in Example 1 or 5 described later.
  • the halogen group is not particularly limited, but examples include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, an odo group, an odosyl group, an octyl group, a dichloroiodide group, and the like.
  • acyl group examples include, but are not particularly limited to, an aldehyde group, a propyloxyl group, a methoxycarbonyl group, an acetyl group, an aroyl group, and the like.
  • a hydroxyl group that may be esterified or etherified include, Although not limited, for example, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an acetooxy group, a benzyloxy group, a tetraoctydrobilanyloxy group, a prenyloxy group, a geranioxy group, a phenylesyloxy group, and an ethylcarbonyl group Oxy, propyl carbonyloxy, butyl carbonyl, benzyl carbonyl, cyclohexenyl carbonyl, 2, 4, 6-octenoyloxy, p-coumaroyloxy, 2-acetoxydecanoloxy group
  • the aliphatic group refers to a saturated or unsaturated linear, branched or cyclic hydrocarbon group to which an arbitrary functional group (including a substituent) may be added.
  • the hydrocarbon group is not particularly limited, but is preferably a linear alkyl group having 1 to 30 carbon atoms.
  • hydrocarbon groups such as a branched alkyl group, a linear alkenyl group, a branched alkenyl group and a cyclic alkyl group.
  • these aliphatic groups may be added with the above-mentioned esterified or etherified hydroxyl groups, halogen groups, acyl groups, amino groups, nitro groups, and hydroperoxy groups, or may have an epoxy structure in the molecule. Those having a ketone structure are also included in the aliphatic group in this specification.
  • examples of the aliphatic group include a methyl group, a methylene group (CH 2 ), a carboxymethyl group, an acetyloxymethyl group, a hydrid xymethyl group, an ethyl group, an ethylene group, an n-propyl group, Isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, ethenyl group, aryl group, trans-1-propyl group, cis-1-propyl group Nyl group, methylbutyl group, prenyl group, isohexenyl group, geranyl group, phenylesyl group, isopropenyl group, cis-1-methyl-1-propenyl group, trans-1-methyl-1-propenyl go, trans 1-methyl-1-probeny
  • the aliphatic group is a methylene group (CH 2 )
  • two functional groups added to the same carbon atom are combined to form the group.
  • the saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms in the above general formulas (Chem. 4) to (Chem. 6) is not particularly limited.
  • a methyl group, a methylene group (CH 2 ), Ethyl, ethylene, propyl, butyl, pentyl, prenyl, isohexenyl, methylbutyl, geranyl, 1,4-dimethyl-3-hexenyl, 4-hydroxide Methyl-2-pentene: i-yl group, 5-hide mouth xyl 4-methyl-3-hexenyl group, 3,4-methyl-4-pentenyl group and the like.
  • aromatic group examples include, for example, a phenyl group, a furyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, an indolyl group, an imidazolyl group, a tolyl group, and a xylyl group.
  • a compound in which a hydroxyl group, a porogen group, an acyl group, an amino group, an amino group, a nitro group, a hydrid peroxy group, or the like which may be esterified or etherified to these aromatic groups is also referred to in the present specification. Included in aromatic groups.
  • araliphatic group examples include araliphatic groups having a saturated or unsaturated linear or branched hydrocarbon group (aliphatic moiety) having 1 to 20 carbon atoms.
  • a phenylalkyl group having 1 to 20 carbon atoms in the alkyl group eg, benzyl group, phenethyl group
  • 2-phenylvinyl group 2- (4-hydroxyphenyl) vinyl group
  • 2- (2- Furyl) pinyl group 2- (2-phenyl) vinyl group
  • 4-phenyl-1,3-butenyl group styryl group
  • styryl group cinnamyl group and the like.
  • sugars constituting the sugar residues include glucose, threose, report, apiose, arose, rhamnose, arabinopyranose, ribulose, xylose, galactose, 3,6-anhydrogalact.
  • disaccharides such as lactose, oligosaccharides derived from polysaccharides such as agarose, fucoidan, and starch, and polysaccharides such as agarose, fucoidan, and starch.
  • the saccharide residue includes, in addition to the compound in which the saccharide is O—, N—, S—, or C-glycosidic bond, a compound in which a saccharide is bonded to a carbon other than the reducing terminal of the saccharide by a C—C bond.
  • a hydroxyl group which may be esterified or etherified, a halogen group, an acyl group, a nitro group, an amino acid, a peroxy group, a sulfuric acid group, a phosphoric acid group, etc. may be added to these sugar residues. In the description, it is included in the sugar residue.
  • the compound represented by the above general formula (Formula 1) of the present invention the X and R t to form a 5-9 membered ring Te summer together, one further adjacent to the 5-9 membered ring
  • a compound formed of a polycyclic structure comprising a plurality of 4- to 6-membered rings is included, and when the 5- to 9-membered ring has a resonance structure, for example, a benzene ring, 1) shall be satisfied.
  • the term "to the extent possible" in the description of the general formula means that it is a range that can exist naturally or can be artificially synthesized.
  • the compound represented by the general formula (Ih 4) contains a ketone structure or a three-membered ring structure of epoxy
  • the ketone structure or epoxy structure is represented by R ′ ′, 7 and R,,, 8 , And / or R ',' 1 3 and R '', 1 4 It is preferably formed together with the carbon atoms in the ring.
  • the ketone structure or the epoxy structure is represented by R ′ ′ ′, 25 and R,, ′ ′
  • 26 are formed together with the carbon atoms in the ring to which they are attached.
  • Y represents one carbon atom
  • R ′ ′′ i represents an aldehyde group
  • R ′ ′′ ′ 2 represents a hydrogen atom
  • bond a represents a single bond
  • bond b is a compound showing a double bond, or Y represents 0 carbon atoms
  • R '''' represents a hydrogen atom
  • R 'and' 2 represent aldehyde groups
  • bond a represents Compounds showing a double bond and a bond b being a single bond are exemplified.
  • R ',' i represents a hydrogen atom
  • R '' '2 represents an aldehyde group
  • coupling a is indicates a double bond
  • bond b is a single bond
  • R''' 3 and R ' in '' 4 they are bonded
  • compounds that form connexion 3-membered ring such together with the carbon atoms in it has the ring are illustrated in the general formula (formula 5), particularly preferably R, ',' I represent an aldehyde group
  • R '''' 2 represents a hydrogen atom
  • bond b' represents a compound showing a double bond.
  • examples of the compound represented by the above general formula (Fig. 1) include compounds represented by the following formulas (9) to (13).
  • the compound represented by the above formula (Formula 9) has two optical isomers (polygodial and epipolygodial), and any of these compounds can be used in the present invention.
  • Polygodial can be obtained by oxidizing (Swern oxidation) a compound represented by the following formula (Formula 21) with oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in dichloromethane.
  • Epipolygodial can be obtained by subjecting polygodial to a heat treatment together with tetrahydroxyfuran in the presence of anhydrous potassium carbonate.
  • polygodial and epipoligodial can be obtained, for example, by extracting and purifying from Polygonum or the like according to a conventional method.
  • the compound (isobereral) represented by the above formula (Formula 10) can be obtained by extracting and purifying from a mushroom belonging to the genus Lentinus edodes, for example, Keshirohatsu according to a conventional method.
  • the compound represented by the above formula (Chemical formula 11) (12-epies carradial) can be obtained by extracting from a sponge (for example, Cacospongia mollior) according to a conventional method and purifying it. it can.
  • a sponge for example, Cacospongia mollior
  • the compound represented by the above formula (Chemical formula 13) (Myogadiaral) can be obtained by extracting and purifying from a Zingiberaceae plant, for example, Miyoga moth according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (Formula 2) for example, in the formula (I spoon 2), R '1, R , 2, R,. 6, R, 7 and R,! 4 is a methyl group, an aldehyde group, a propyloxyl group, an acetyloxymethyl group,
  • a compound showing any one of a tyl group and a methoxycarbonyl group is exemplified, and particularly preferably, a compound represented by the above general formula (Formula 7) is exemplified.
  • a compound represented by the above general formula (Formula 7) is exemplified.
  • R, ''',' 3 , R, ',,,, and 4 and R,', '', and 5 are compounds each of which is a methyl group. Illustrated.
  • examples of the compound represented by the general formula (Formula 2) include compounds represented by the following formulas (Formula 14) to (Formula 18).
  • a compound represented by the above formula (Formula 14) that is, dimethyl 3,5,6,7,8,8a-hexahydride—5,5,8a-trimethyl-1,2-dimethyl naphthalenedicarbonate Esters can be obtained by reacting 1-vinyl-2,6,6-trimethyl_1-cyclohexene with dimethylacetylenedicarboxylate at 1101 :.
  • the compound represented by the above formula (Formula 14) may be referred to as a compound (P001) in this specification.
  • the compound represented by the above formula (Formula 15) can be obtained by treating the compound represented by the above formula (Formula 14) with sodium methoxide in methanol.
  • the compound represented by the above formula (Chemical formula 16), that is, 3,5,6,7,8,8a-hexahydro-5, '5,8a-trimethyl-1,2-naphthalenedimethanol is represented by the above formula (Chemical formula 16).
  • 14) can be obtained by treating the compound represented by the formula with lithium aluminum hydride in anhydrous ether.
  • the compound represented by the above formula (Formula 16) may be referred to as a compound (P002) in this specification.
  • the compound represented by the above formula (Formula 17) is different from the compound represented by the above formula (Ich 16) It can be obtained by oxidation (Swern oxidation) using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in dichloromethane.
  • the compound represented by the above general formula (Chemical Formula 3) includes, for example, R, ', R', 3 , R ', 8 , R,, 9 and R,
  • Examples are compounds in which ⁇ ⁇ 6 represents any one of a methyl group, an aldehyde group, a carboxyl group, an acetyloxymethyl group, a hydroxymethyl group, and a methoxycarbonyl group, and particularly preferably represented by the above general formula (Formula 8) Compounds are exemplified.
  • R in, particularly preferably the above-mentioned general formula (Formula 8),, ',,, R',, ',', 4 and R,,, ',,' as the 5 each a methyl group compound Is exemplified.
  • examples of the compound represented by the general formula (Chemical Formula 3) include compounds represented by the following Formulas (Iridani 19) to (Formula 25).
  • a compound represented by the above formula (Chemical formula 19) that is, 1,4,4a, 5,6,7,8,8a-octaoctido-1,5,8a-trimethyl-1,2-naphthale Dicarboxylic acid dimethyl ester can be obtained by subjecting a compound represented by the above formula (14) to hydrogen reduction under pressure (1 atm) in methanol containing a catalytic amount of hydrochloric acid using palladium carbon as a catalyst.
  • the compound represented by the above formula (Chemical Formula 19) may be referred to as a compound (P004) in this specification.
  • the compound represented by the above formula (Formula 20) can be obtained by treating a compound represented by the above formula (Formula 19) with sodium methoxide in methanol.
  • Compound, that is, 1,4,4a, 5,6,7,8,8a_octahydro-5,5,8a-trimethyl-1,2-naphthalenediamine is represented by the above formula (Formula 19).
  • the compound represented by the above formula (Formula 21) may be referred to as a compound (P005) in this specification.
  • the compound represented by the above formula (Chemical formula 22), that is, 5,5a, 6,7,8,9,9a, 9b-oxohydro-6,6,9a-trimethylnaphtho [1, 2-c] furan-3 (1H) -one can be obtained by treating the compound represented by the above formula (I-Dani 21) with 10 to 20 molar equivalents of barium permanganate in dichloromethane. it can.
  • the compound represented by the above formula (Chemical Formula 22) may be referred to as a compound (P006) in this specification.
  • the compound represented by the above formula (Formula 23) may be obtained by treating the compound represented by the above formula (Ihi 21) with 1 to 2 molar equivalents of barium permanganate in dichloromethane. it can.
  • the compound represented by the above formula (Formula 24), that is, 1, [(acetyloxy) methyl] 1-1,4,4a, 5,6,7,8,8a—Octahide port _5,5,8a — Trimethyl-2-naphthalenecarboxaldehyde is obtained by converting a compound represented by the above formula (Formula 21) into t-butyldimethylsilyl (TBDMS), acetylating the compound, and deprotecting the TBDMS group.
  • the compound represented by the above formula (Formula 25), that is, 2-[(acetyloxy) methyl] —1,4,4a, 5,6,7,8,8a—Okuyu Hydro-5,5,8 a- Trimethyl_1-naphthalenecarpoxyaldehyde can be obtained by converting the compound represented by the above formula (Ich 21) into t-butyldimethylsilyl (TBDMS), then acetylating it, and deprotecting the TBDMS group.
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • the compound represented by the above formula (Chemical formula 9) and the compound represented by the above formula (Chemical formula 11) are compounds included in the above general formula (Ichi 3), and are more preferable in the present invention. Can be used appropriately.
  • a derivative (prodrug) which can be easily hydrolyzed in the body and exerts a desired effect, such as an ester, can be prepared. is there.
  • derivatives obtained by adding a protecting group such as a tetrahydroxypyranyl group to a hydroxyl group are also included in the derivative of the compound used in the present invention.
  • Derivatives formed by administering the compound of the present invention to a mammal and metabolizing the same are also included in the derivative of the present invention. Preparation of such a prodrug may be performed according to a known method.
  • such a derivative may be a salt thereof.
  • the salt of the compound or its derivative used in the present invention a pharmacologically acceptable salt is used. Further, it may be an derivative of the compound that can function as a prodrug. Therefore, the compounds used in the present invention include derivatives thereof and salts thereof as long as the desired effects of the present invention can be obtained. In addition, various isomers such as optical isomers, keto enol tautomers, and geometric isomers of the compounds used in the present invention, and even if each isomer is isolated as long as it has an insulin-like action, , Can all be used in the present invention.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salts of the compounds described in the present specification include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and salts with organic bases.
  • the pharmacologically acceptable salt used in the present invention means a salt of a compound which is substantially nontoxic to living organisms and has an insulin-like action.
  • Such salts include, for example, sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonia or protonated benzathine (N, N'-dibenzylethylenediamine), choline, ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine , Megraamine (N-methyldalcamine), benequinamine (N-benzylphenethylamine), piperazine or tromethamine (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) No.
  • the compound used in the present invention is referred to as the active ingredient of the present invention, and the therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with modulation of the amount of insulin or insulin response containing the active ingredient of the present invention is referred to as the therapeutic agent or the therapeutic agent of the present invention.
  • the prophylactic agent sometimes referred to as a prophylactic agent.
  • Polygodial which is one of the active ingredients of the present invention, comprises For example, fractionation may be carried out by a known method from Salix or a fraction containing the active ingredient at a high concentration.
  • fractionation may be carried out by a known method from Salix or a fraction containing the active ingredient at a high concentration.
  • 12-epies caralaradial fractionation from a sponge animal by a known method, or fractionation containing a high concentration of the active ingredient, is carried out. It can also be used as an active ingredient of the invention.
  • Examples of the above fractionation means include extraction, fractionated precipitation, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like.
  • Purification of the obtained fraction was further promoted using the action of promoting glucose uptake into cells and the action of inducing differentiation into adipocytes, that is, the insulin-like action, as exemplified in Examples 1 and 5 below.
  • the active ingredient can also be isolated.
  • the active ingredient of the present invention has no particular toxicity as described later. Also, there is no concern about side effects. Therefore, it is possible to safely and appropriately treat or prevent the disease. Therefore, the therapeutic agent, prophylactic agent, food, drink or feed of the present invention comprising the active ingredient is effective for treating or preventing a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response.
  • diseases associated with modulation of insulin amount or insulin response include changes in blood insulin levels, changes in insulin or insulin receptor activity levels, abnormalities in insulin receptor downstream signals, and Diseases characterized by factors selected from their combination include, for example, diabetes, obesity, hypertension, atherosclerosis, cocaine withdrawal, congestive heart failure, cardiovascular convulsions, cerebral vasospasm, chromium Affinity cell tumor, ganglion neuroblastoma, Huntington's disease, hyperlipidemia, hyperinsulinemia are exemplified.
  • diabetes include type I diabetes and type I diabetes.
  • the type II diabetes also includes a disease caused by insulin resistance, which does not show a therapeutic effect even if an insulin secretagogue is administered.
  • a disease associated with modulation of insulin levels or insulin response has a deficiency in insulin production or insulin resistance at the onset stage. This often leads to insufficient insulin action. Since the active ingredient of the present invention can suppress the onset of a disease accompanied by modulation of insulin amount or insulin response by exhibiting an insulin-like action, the active ingredient can also be expected to have a preventive effect for the disease.
  • the active ingredient used in the present invention can exert an insulin-like effect on insulin-resistant symptoms. That is, by using the prophylactic or therapeutic agent of the present invention, a disease caused by insulin resistance, for example, a type II diabetes in which a therapeutic effect is not seen even when an insulin secretagogue is administered is not obtained. It can also exert a therapeutic or preventive effect. Further, the active ingredient of the present invention can also exert an effect of lowering the blood insulin level.
  • the medicament of the present invention can also be used as an agent for treating or preventing a disease that requires a decrease in the amount of insulin for treatment or prevention.
  • the disease is not particularly limited, and examples thereof include hyperinsulinemia and Alzheimer's disease.
  • there is a report that there is a close relationship between stimulation through insulin receptors and life-prolonging effects (Science, vol. 299, pp. 572-574 (2003); Nature, vol. 424, pp. 277-284 (2003)), and the medicament of the present invention can also be used as an anti-aging agent.
  • Insulin is known to promote the induction of preadipocyte differentiation into adipocytes, and it is known that mature adipocytes take up darcose and accumulate triglycerides inside cells (J. Bio l. Chem., Vol. 253, No. 20, P 7570-7578 (1978)). That is, by using this method, a test substance is administered instead of insulin, and the insulin-like action of the test substance can be measured by measuring the differentiation into adipocytes and the amount of triglyceride in cells. Insulin is known to promote glucose uptake, and it is known that the action of insulin promotes glucose uptake in mature fat cells (J. Biol. Chem. , Vol. 253, No. 20, P 7579-7583 (1978)). That is, by using this method, a test substance is administered instead of insulin, and the amount of glucose uptake into mature adipocytes is measured, whereby the insulin-like action of the test substance can be measured. .
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention examples include those obtained by formulating the active ingredient of the present invention in combination with a known pharmaceutical carrier.
  • a pharmacologically acceptable salt is used as the active ingredient.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention includes other components that can be used for the same purpose as the active component, for example, a known insulin preparation, an insulin secretagogue, an insulin sensitizer, and a postprandial meal. It can also be combined with hyperglycemia ameliorating agents, insulin-like agents and the like. Further, it can also be combined with a processed product derived from a Umbelliferae plant having an insulin-like action described in WO 04/014407 pamphlet.
  • the production of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is usually carried out by mixing the active ingredient with a pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier, and if desired, a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, Stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and solid preparations such as tablets, granules, powders, powders, and capsules, and liquid preparations such as ordinary liquid preparations, suspensions, and emulsions can do. It can also be used as a dried product which can be made into a liquid form by adding an appropriate carrier before use, or as an external preparation.
  • the pharmaceutical carrier can be selected according to the administration form and dosage form of the therapeutic or prophylactic agent.
  • an oral preparation comprising a solid composition
  • tablets, pills, capsules, powders, fine granules, granules and the like can be used.
  • starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, Corn starch and inorganic salts are used.
  • binders, disintegrants, surfactants, Powders, glidants, flavoring agents, coloring agents, fragrances, etc. can also be added.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, or hydroxypropylcellulose, or a film of a gastric or enteric substance, if desired.
  • a sugar coating such as sucrose, gelatin, or hydroxypropylcellulose
  • a film of a gastric or enteric substance if desired.
  • an oral preparation composed of a liquid composition it can be a pharmacologically acceptable emulsion, solution, suspension, syrup, etc.For example, purified water, ethanol, etc. are used as carriers Is done.
  • auxiliary agents such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, preservatives and the like may be added.
  • a parenteral preparation when used, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, and the like, as the diluent, the active ingredient of the present invention in a usual manner. It can be prepared by dissolving or suspending in corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, or the like, and adding a bactericide, a stabilizer, an isotonic agent, a soothing agent, and the like, if necessary. In addition, a solid composition can be prepared and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include solid, semi-solid or liquid preparations for transdermal administration or transmucosal (oral, nasal) administration. Suppositories are also included.
  • emulsion preparations such as emulsions and lotions
  • liquid preparations such as tinctures for external use
  • liquid preparations for transmucosal administration ointments
  • ointments such as oily ointments and hydrophilic ointments
  • transdermal preparations such as films, tapes and cataplasms It can be a patch for administration or transmucosal administration.
  • each of the above-mentioned various preparations can be appropriately produced by a conventional method using a known pharmaceutical carrier or the like.
  • the content of the active ingredient in such a preparation is not particularly limited as long as the active ingredient can be administered in the dosage range described below, preferably in consideration of the dosage form, administration method, and the like. is not.
  • the content of the active ingredient in the medicament of the present invention is about 0.1 to 100% by weight.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is administered by an appropriate route depending on the form of the preparation.
  • the administration method is also not particularly limited, and can be internal, external, or injection.
  • injectables can be administered, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, etc.
  • suppositories may be administered by a suitable administration method.
  • the dose of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is appropriately determined depending on the form of the preparation, the administration method, the purpose of use, and the age, weight, and symptoms of the patient to whom the therapeutic or prophylactic agent is administered, and is not constant.
  • the dosage of the active ingredient contained in the preparation is, for example, 0.1 ig to 10 g Z kg body weight per day for an adult, preferably 1 g to 5 g / kg body weight, more preferably 10 g to 1 g Z kg body weight.
  • the administration may be performed once or several times a day within a desired dose range.
  • the administration period is also arbitrary.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be orally administered as it is, or can be added to any food or drink to be taken on a daily basis.
  • the present invention can also provide an insulin-like agent containing the active ingredient.
  • the insulin-like agent may be the active ingredient itself, or may be a composition containing the active ingredient.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable as the salt as an active ingredient.
  • the insulin-like agent may be, for example, another component that can use the active ingredient for the same purpose as the active ingredient, for example, a known insulin preparation, an insulin secretagogue, an insulin sensitizer, a postprandial hyperglycemia It may be mixed with an ameliorating agent, an insulin-mimetic agent, etc., and then produced in the form of a commonly used reagent according to the above-mentioned method for producing a therapeutic or prophylactic agent.
  • the content of the active ingredient in the insulin-like agent may be an amount that can achieve the desired effect of the present invention in consideration of the method of administration of the insulin-like agent, the purpose of use, and the like. However, there is no particular limitation.
  • the content of the active ingredient in the insulin-like agent of the present invention is about 0.1 to 100% by weight.
  • the amount of the insulin-mimetic agent used is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention can be obtained. It is not something to be done.
  • the compound when used by administering to a living body, it is preferable to use the compound in such an amount that the active ingredient can be administered preferably within the dose range of the active ingredient in the therapeutic or prophylactic agent.
  • Insulin-like agents are useful in the treatment or prevention of diseases involving modulation of insulin levels or insulin response.
  • the insulin-like agent is also useful for screening a drug for a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response.
  • the insulin-like agent is also useful for studying the mechanism of action of insulin on cells and for studying functions related to physical changes in the cells.
  • the insulin-mimetic agent can be used in place of serum or an insulin preparation, or added to a medium for culturing cells, tissues and organs together with them. The medium is very useful for use as a medium for culturing cells, tissues, and organs without or without serum insulin preparations.
  • the insulin-mimetic agent of the present invention can also be used as an agent for treating or preventing a disease that requires a decrease in the amount of insulin for treatment or prevention.
  • the disease is not particularly limited, and examples thereof include hyperinsulinemia and Alzheimer's disease.
  • the active ingredient of the present invention has no particular toxicity as described later. Also, there is no concern about side effects. Therefore, an insulin-like action can be safely and appropriately expressed in vivo. Therefore, the medicament, food, drink or feed of the present invention comprising the active ingredient is effective for treating or preventing a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response.
  • the present invention provides an insulin amount or insulin comprising the active ingredient.
  • a food, beverage or feed for treating or preventing a disease associated with a disease accompanied by a modulation of response.
  • a pharmacologically acceptable salt or a salt having the same safety as the salt is suitable.
  • the food, beverage or feed of the present invention is extremely useful for ameliorating or preventing symptoms of a disease accompanied by modulation of insulin amount or insulin response due to its insulin-like action.
  • the food or beverage of the present invention is a food or beverage for lowering blood glucose, which has the effect of lowering blood glucose, and is effective for those who are concerned about blood glucose and those who are concerned about body fat. It is useful as a functional food or beverage.
  • the food, drink or feed of the present invention has other substances known to have an antidiabetic action, for example, a known insulin-like substance, a substance having an insulin secretion promoting action, and an insulin resistance improving action. It can be combined with a substance, a substance having a postprandial hyperglycemia-improving effect, and the like. For example, it can be mixed with indigestible dextrin and the like. In addition, it can also be combined with a processed product derived from a Umbelliferae plant having an insulin-like action described in International Publication No. WO 04/04407.
  • “contain” means containing, adding and diluting or diluting.
  • containing means that the active ingredient used in the present invention is contained in a food, beverage or feed
  • addition means that the active ingredient used in the present invention is used in a food, beverage or feed raw material.
  • dilute refers to a mode of adding a raw material for food, beverage or feed to the active ingredient used in the present invention.
  • the method for producing the food, beverage or feed of the present invention is not particularly limited.
  • compounding, cooking, processing, etc. may follow those of general foods, beverages or feeds, and can be produced by such a manufacturing method. It suffices if the active ingredient according to the present invention is contained.
  • the food or beverage of the present invention is not particularly limited.
  • processed grain products processed flour products, processed starch products
  • Pre-mixed products varieties, macaroni, breads, bean jam, buckwheat, fu, rice noodles, rice bran, wrapped rice cake, etc.
  • processed fats and oils plastic oils, tempura oil, salad oil, mayonnaise, dressing)
  • Processed soybeans tofu, miso, natto, etc.
  • processed meats ham, bacon, pressed ham, sausage, etc.
  • marine products frozen surimi, kamaboko, chikuwa, hampan, sweet potato fried, tsumire, streaks, Fish ham, sausage, bonito, processed fish eggs, canned seafood, boiled tsukudani, etc.
  • dairy products raw milk, cream, yogurt, butter, cheese, condensed milk, powdered milk, ice cream, etc.
  • processed vegetables paste
  • the food or beverage of the present invention contains the above-mentioned active ingredient singly or plurally, is added, added, or diluted, and as long as its content corresponds to a necessary amount for expressing an insulin-like action.
  • active ingredient singly or plurally
  • it includes tablets, granules, capsules, and other forms that can be taken orally.
  • the content of the active ingredient in the food or beverage of the present invention is not particularly limited.
  • foods preferably 0.0001% by weight or more, more preferably 0.001% to 10% by weight, and still more preferably 0.0006% to 6% by weight.
  • beverages it is preferably 0.0001% by weight or more, more preferably 0.0001 to 10% by weight, and even more preferably 0.0006 to 6% by weight.
  • the food or beverage of the present invention preferably contains an active ingredient contained therein, for example, 0.1 g to 10 g Zkg body weight, preferably 1 g to & g / kg body weight, more preferably adult per day.
  • the dose should be 10 / g to lg / kg body weight.
  • the present invention provides a feed for living organisms having an insulin-like action, comprising the active ingredient, that is, containing, adding and diluting or diluting the active ingredient.
  • a method of breeding an organism which comprises administering an active ingredient to an organism.
  • an agent for breeding a living being characterized by containing the active ingredient.
  • the organisms are, for example, farm animals, pet animals, and the like, and the farm animals include livestock, laboratory animals, poultry, fish, crustaceans, and shellfish.
  • the feed include a feed for maintaining and / or improving physical condition.
  • the breeding agent include an immersion agent, a feed additive, and a beverage additive.
  • the same effects as those of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be obtained, based on the insulin-like action of the active ingredient used in the present invention, in the organism as exemplified above to which they are applied. Can be expected. That is, the feed of the present invention can exert a therapeutic or preventive effect on a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response in the organism.
  • the active ingredient used in the present invention is usually administered in a body weight of 1 kg of a target organism, preferably 0.01 to 200 Omg per day.
  • the administration can be carried out, for example, by adding and mixing the active ingredient into the raw material of the artificial blended feed to be provided to the target organism, or by mixing it with the powdered raw material of the artificial blended feed and then further mixing it with other raw materials. Do Can be.
  • the content of the active ingredient in the feed is not particularly limited, and may be appropriately set according to the purpose. The content is preferably 0.001 to 15% by weight.
  • the content of the active ingredient of the present invention in the agent for breeding organisms may be about the same.
  • the method for producing the feed of the present invention is not particularly limited, and the formulation may be any as long as it is in accordance with a general feed. It is sufficient that the feed contains the active ingredient according to the present invention having an insulin-like action.
  • a biological breeding agent can be prepared in a similar manner.
  • the organisms to which the present invention can be applied are not limited, but the cultured animals include livestock such as horses, sea lions, pigs, sheep, goats, camels, and llamas, and experimental animals such as mice, rats, guinea pigs, and egrets. Poultry such as chickens, chickens, ducks, turkeys and ostriches, and pet animals such as dogs and cats are widely applicable.
  • a feed comprising the above-mentioned active ingredient used in the present invention having an insulin-like action is taken, or the active ingredient used in the present invention having an insulin-like action is contained.
  • a liquid for example, a solution obtained by dissolving the above-mentioned immersion agent in water
  • the physical condition of livestock, laboratory animals, poultry, pet animals, etc. is maintained or improved. Or you can.
  • the present invention can also provide a glucose uptake promoter into cells containing the active ingredient.
  • the glucose uptake promoter may be the active ingredient itself, or may be a composition containing the active ingredient.
  • a pharmacologically acceptable salt is used as the active ingredient used in the glucose uptake promoter.
  • the glucose uptake enhancer is, for example, another component that can use the active ingredient for the same application as the active ingredient, for example, a known insulin preparation, an insulin secretagogue, an insulin resistance improver, and a postprandial hyperglycemia improvement. Drug, insulin-like agent, etc. It may be manufactured in the form of the reagent used.
  • the content of the active ingredient in the glucose uptake promoter is such that the desired effect of the present invention can be obtained in consideration of the administration method, purpose of use, and the like of the glucose uptake promoter. It is not particularly limited.
  • the content T of the effective ingredient in the glucose uptake promoter of the present invention is about 0.1 to 100% by weight.
  • the amount of the glucose uptake promoter used is not particularly limited as long as the desired effects of the present invention can be obtained.
  • the glucose uptake promoter is useful for the treatment or prevention of a disease that requires the action of promoting glucose uptake into cells for treatment or prevention.
  • the disease include, in addition to the above-mentioned diseases requiring an insulin-like action, heart diseases, particularly, myocardial infarction and cardiac damage after ischemia.
  • the glucose uptake promoter promotes glucose uptake by cells, the action of the glucose cell uptake function in muscle cells can induce muscle strengthening action and fatigue recovery action.
  • the glucose uptake promoter can also be used for the production of foods, drinks or feeds for treating or preventing these diseases. These foods, drinks or feeds can be used according to the above-mentioned foods, drinks or feeds of the present invention.
  • the glucose uptake promoter is also useful for screening a drug for the above-mentioned diseases requiring a glucose uptake promoting action for treatment or prevention.
  • the glucose uptake promoter is also useful for studying the mechanism of glucose uptake by cells and for studying functions such as physical changes of the cells.
  • the present invention can also provide an agent for inducing differentiation into an adipocyte containing the active ingredient.
  • Progenitor cells that the differentiation inducer can induce differentiation into adipocytes include fat cells There is no particular limitation as long as the cells can differentiate into vesicles. Examples thereof include fibroblasts and mesenchymal stem cells in addition to preadipocytes.
  • the differentiation inducer may be the active ingredient itself, or may be a composition containing the active ingredient.
  • a pharmacologically acceptable salt is used as a salt as an active ingredient used in the differentiation inducer.
  • the differentiation inducer includes, for example, other components that can use the active ingredient for the same purpose as the active ingredient, for example, a known insulin preparation, an insulin secretagogue, an insulin resistance improver, a postprandial hyperglycemia improver, What is necessary is just to mix it with an insulin-mimetic agent or the like, and to produce it in the form of a reagent usually used according to the above-mentioned method for producing a therapeutic or prophylactic agent.
  • the content of the active ingredient in the differentiation-inducing agent may be an amount that can achieve the desired effect of the present invention, taking into account the administration method of the differentiation-inducing agent, the purpose of use, and the like. It is not limited.
  • the content of the active ingredient in the differentiation inducer of the present invention is about 0.1 to 100% by weight.
  • the dosage of the differentiation inducer is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention can be obtained.
  • it is preferably used in such an amount that the active ingredient can be administered preferably within the dose range of the active ingredient in the therapeutic or prophylactic agent.
  • the agent for inducing differentiation is useful for treating or preventing a disease that requires an action of inducing differentiation into adipocytes for treatment or prevention.
  • the disease examples include, in addition to the above-mentioned diseases requiring an insulin-like action, gout, fatty liver, cholelithiasis, menstrual abnormalities, infertility and the like.
  • the differentiation inducer can also be used for producing a food, drink or feed for treatment or prevention of these diseases. These foods, drinks or feeds can be used according to the above-mentioned foods, drinks or feeds of the present invention.
  • the agent for inducing differentiation is also useful for screening drugs for diseases requiring the agent for inducing differentiation into adipocytes for the above treatment or prevention.
  • the differentiation inducer is used for functional studies such as a mechanism study of the action of inducing differentiation into adipocytes and a physical change thereof. Ultimately useful.
  • the present invention also provides 3,5,6,7,8,8a-hexahydro-5,5,8a-trimethyl_1,2-naphthalenedimethanol or a salt thereof, which is a novel compound. Is done.
  • the compound can be produced, for example, with reference to Example 6 below.
  • the active ingredient used in the present invention has no toxicity even when administered in an effective amount for the onset of its action.
  • a polygodial (manufactured by Funakoshi) dimethyl sulfoxide solution was added as a sample to a final concentration of 3 / xM, 1 M, 0.3 U, 0.1 zM.
  • a category to which insulin was added was set as a positive control so that the final concentration was 1 / g / mL, and a category to which no sample was added (a no-addition category; the same applies hereinafter) was set as a negative control. Thereafter, final concentration 0.
  • Example 2 Maturation according to the method described in Example 1 was performed to evaluate the glucose uptake-promoting effect of naphthalene-1,2-dicarpoxyaldehyde (Funakoshi: N-113) and the insulin-like effect. The amount of 2-dexoxyglucose uptake into cells during sample stimulation in adipocytes was measured.
  • the sample should be adjusted to a final concentration of 10 M, 3 fiM, IM.
  • the category to which the 1,2-dicarpoxyaldehyde dimethyl sulfoxide solution was added was set.
  • a negative control a group to which no sample was added was set, and as a positive control, a group to which insulin was added so as to have a final concentration of 1 ng / mL was set.
  • a positive control a group to which insulin was added so as to have a final concentration of 1 ng / mL was set.
  • incorporated into the cells 2 Dokishi - [1, 2_ 3 H ( N)] was measured one glucose.
  • FIG. 4 shows the 1 H NMR spectrum of the compound (P 001).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis represents the signal intensity.
  • Induction of differentiation into adipocytes was performed by partially improving the method of Rub in CS et al.
  • the compound (P 001) the compound prepared in Example 4 was used.
  • 20 0 M Asukorubin acid 10% containing (w / v) Koushi serum-containing Dulbecco's modified I - a 3 T 3- L 1 cells guru medium was suspended at 4X 10 3 cells Z, mL, 12 hole microtitre 2 mL was added to each well of one plate, and the cells were cultured at 37 ° C for 7 days in the presence of 5% carbon dioxide.
  • the amount of triglyceride in the cells was measured as an indicator of differentiation induction into mature adipocytes and as an evaluation of insulin-like action.
  • the compound (P001) was reacted with lithium aluminum hydride (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in ether under a stream of argon at room temperature for 1 hour.
  • the compound (P002) was obtained by subjecting the obtained reaction solution to silica chromatography.
  • FIG. 6 shows the 1 H NMR spectrum of the compound (P 002).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis represents the signal intensity.
  • the differentiation inducing action (insulin-like action) of the compound (P 002) prepared in Example 6 on mature adipocytes was measured according to the method of Example 5. That is, as a sample, a section to which a compound (P002) dimethyl sulfoxide solution was added was set so that each well had a final concentration of 30 M and 3 respectively. The category of addition of 4 L of 5 mg ZmL insulin aqueous solution was set as a positive control, and the category of addition of dimethyl sulfoxide was set as a negative control. Thereafter, the medium and the sample were exchanged in the same manner as described in Example 5, and the amount of triglyceride in the cells was measured 7 days after the addition of the sample.
  • Example 8 Synthesis of compound (P003)
  • the compound (POO 2) was reacted with 15 molar equivalents of barium permanganate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in dichloromethane at room temperature for 24 hours.
  • the compound (P003) was obtained by subjecting the obtained reaction solution to silica chromatography.
  • FIG. 8 shows the 1 H NMR spectrum of the compound (P 003).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis represents the signal intensity.
  • the differentiation inducing action (insulin-like action) of the compound (P 003) prepared in Example 8 on mature adipocytes was measured according to the method of Example 5. That is, as a sample, a section to which a compound (P 003) dimethyl sulfoxide solution was added was set so that the final concentration of each well became 30 M, 10 M, and 3 M, respectively. As a positive control, a group with the addition of 4 ⁇ L of 5 mg ZmL insulin aqueous solution was set, and as a negative control, a group with the addition of dimethyl sulfoxide was set. Thereafter, the medium and the sample were exchanged in the same manner as in Example 5, and the amount of triglyceride in the cells was measured 7 days after the addition of the sample.
  • the compound (P001) was hydrogen reduced in methanol in the presence of a catalytic amount of palladium-activated carbon (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the compound (P004) was obtained by subjecting the resulting reaction solution to silica chromatography.
  • FIG. 10 shows the 1 HN MR spectrum of the compound (P004).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis represents the signal intensity.
  • the compound (P 004) was injected into mature adipocytes at the time of sample stimulation with mature adipocytes according to the method described in Example 1.
  • the 2-deoxyglucose uptake was measured. That is, the sample (P004) dimethyl sulfoxide solution was added so that the final concentration was 30 M, 10 M, and 3 M as a sample.
  • a negative control a section to which no sample was added was set, and as a positive control, a section to which insulin was added so as to have a final concentration of l ⁇ gZmL was set.
  • the action of inducing differentiation (insulin-like action) of the compound (P004) prepared in Example 10 into mature adipocytes was measured according to the method of Example 5. That is, as a sample, a category to which a compound (P004) dimethyl sulfoxide solution was added was set so that the final concentration of each well became 10 M, 3 M, and 1 M, respectively. The category of addition of 4 L of 5 mg Zml insulin aqueous solution was set as a positive control, and the category of addition of dimethyl sulfoxide was set as a negative control. Thereafter, the medium and the sample were exchanged in the same manner as in the method described in Example 5, and the amount of triglyceride in the cells was determined 7 days after the addition of the sample.
  • the compound (P004) was reacted with lithium aluminum hydride (Wako Pure Chemical Industries) in ether under an argon stream for 1 hour at room temperature.
  • the resulting reaction solution was subjected to silica chromatography to obtain a compound (P005).
  • FIG. 13 shows the 1 HN MR spectrum of the compound (P005).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis represents the signal intensity.
  • the differentiation-inducing action (insulin-like action) of the compound (P005) prepared in Example 13 on mature adipocytes was measured according to the method of Example 5. That is, as a sample, a section to which a compound (P005) dimethyl sulfoxide solution was added was set so that each well had a final concentration of 30 M and 10 zM, respectively. In addition, the category of addition of 5 mg ZmL insulin aqueous solution of 4 was used as a positive control, and The category of tilsulfoxide addition was set. Thereafter, the medium and the sample were exchanged in the same manner as in Example 5, and the amount of triglyceride in the cells was measured 7 days after the addition of the sample.
  • the compound (P005) was reacted with 15 molar equivalents of barium permanganate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in dichloromethane at room temperature for 24 hours.
  • the resulting reaction solution was subjected to silica chromatography to obtain a compound (P006).
  • FIG. 15 shows the 1 HN MR spectrum of the compound (P006).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis
  • Example 16 Induction of Adipocyte Differentiation by Compound (P006) The action of inducing differentiation of the compound (P006) prepared in Example 15 into mature adipocytes (insulin-like action) was measured according to the method of Example 5. That is, as a sample, a category to which a compound (P006) dimethyl sulfoxide solution was added was set such that the final concentration of each well became 30 M, 10 M, and 3_iM, respectively.
  • the category of addition of 4 L of 5 mg ZmL insulin aqueous solution was set as a positive control, and the category of addition of dimethyl sulfoxide was set as a negative control. Thereafter, the medium and the sample were exchanged in the same manner as in Example 5, and the amount of triglyceride in the cells was measured 7 days after the addition of the sample.
  • Compound (P005) was treated with t_butyldimethylchlorosilane in dichloromethane in the presence of triditylamine.
  • the reaction product is treated with acetic anhydride in dichloromethane in the presence of triethylamine, treated with P-toluenesulfonic acid in methanol, and purified by silica chromatography to give 1 _ [(acetyloxy) methyl] -1,4,4 a, 5,6,7,8,8 a—Oku hydraide_5,5,8a—Trimethyl—2-naphthalenemethanol, 2 -— ((Acetyloxy) methyl] __ 1,4,4a, 5 , 6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-trimethyl-11-naphthalenemethanol was obtained.
  • FIG. 17 shows the 1 HN MR spectrum of the compound (P007).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis represents the signal intensity.
  • the differentiation-inducing action (insulin-like action) of the compound (P007) prepared in Example 17 on mature adipocytes was measured according to the method of Example 5. That is, as a sample, a category to which a compound (P007) dimethyl sulfoxide solution was added was set so that the final concentration of each well became 30 M, 10 M, and 3 M, respectively. The category of addition of the SmgZmL insulin aqueous solution was set as a positive control, and the category of addition of dimethyl sulfoxide was set as a negative control. Thereafter, the medium and the sample were replaced in the same manner as in Example 5, and the amount of triglyceride in the cells was measured 7 days after the addition of the sample.
  • Example 17 the obtained 2-[(acetyloxy) methyl] _1,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-trimethyl-1-1 Compound (P008) was obtained by treating naphthalenemethanol with pyridinium chromate in dichloromethane.
  • FIG. 19 shows the 1 HN MR spectrum of the compound (P008).
  • the horizontal axis represents the chemical shift value (ppm), and the vertical axis represents the signal intensity.
  • the action of inducing differentiation of the compound (P008) prepared in Example 19 into mature adipocytes was measured according to the method of Example 5. That is, as a sample, a category to which a compound (P008) dimethyl sulfoxide solution was added was set so that each well had a final concentration of 10 M and 3 iM, respectively. The category of addition of 4 L of 5 mg / mL aqueous solution of insulin was used as a positive control, and dimethyl methylamine was used as a negative control. The category of lusulfoxide addition was set. Thereafter, the medium and the sample were exchanged in the same manner as in Example 5, and the amount of triglyceride in the cells was measured 7 days after the addition of the sample.
  • the cells were washed twice with HEPES-Na (pH 7.4)), 0.9 mL of the same buffer was added, and the cells were cultured at 37 ° C for 45 minutes. Subsequently, polygodial was added to a final concentration of 30 OnM, and insulin was added to a final concentration of 0.05 gZmL, followed by further culturing for 30 minutes. At this time, as a control, a group to which insulin was added so that the final concentration was 0.05 g / mL in a well to which polygodial was not added, and a final concentration of 30 OnM in a well to which no insulin was added. The category to which polygodial was added was set. The category to which no sample was added was used as a negative control. Then, the cells were treated in the same manner as in Example 1. Incorporated into 2- Dokishi [1, 2- 3 H (N )] - glucose amount was measured boss.
  • the glucose uptake promoting effect of polygodial shown in Example 1 is inhibited by cytochalasin B which is a glucose transporter inhibitor, or a sample in mature adipocytes according to the method described in Example 1.
  • cytochalasin B which is a glucose transporter inhibitor
  • the effect of cytochalasin B on the uptake of 2-deoxyglucose into cells upon stimulation was tested. That is, a category was set to which a polygodial dimethyl sulfoxide solution was added so that the final concentration was 3_tM as a sample.
  • a negative control a section to which no sample was added was set, and as a positive control, a section to which insulin was added so as to have a final concentration of 1 g ZmL was set.
  • cytochalasin B (Nacalai Tesque, Inc. 104, 35-81) to a final concentration of 40 M at the same time when the sample and the addition of insulin were set in each category. Classification was set. Similarly thereafter, incorporated into the cells 2 Dokishi - [1, 2- 3 H ( N) 3 - was measured amount of glucose. As a result, similarly to the group with addition of Insurin compared to negative control group with addition of poly Godi Earl 2- Dokishi - [1, 2- 3 H ( N)] - Glucose uptake promotion was observed The addition of cytochalasin B almost completely suppressed the uptake of '2- doxy - 1- [ 1,2-— H (N)]-glucose in each category.
  • Example 8 In order to evaluate the glucose uptake promoting effect of the compound (P 003) prepared in Example 8, and to evaluate the insulin-like effect, the addition of the sample was performed in 0.1% (w / v) Dulbecco's modified Eagle's medium containing serum albumin. The amount of 2-dexoxyglucose uptake into cells during sample stimulation in mature adipocytes was determined in accordance with the method described in Example 1 except that the test was performed when each sample was replaced with a buffered salt solution. It was measured.
  • a category was set to which the compound (P 003) dimethyl sulfoxide solution was added so that the final concentration of the sample was 30 ⁇ ⁇ , 10 / 2 ⁇ .
  • a negative control a group to which no sample was added was set, and as a positive control, a group to which insulin was added so as to have a final concentration of l / gZmL was set.
  • a category was added to which a solution of isovaleral dimethyl sulfoxide was added so as to have a final concentration of 3 M and 1 zM as a sample.
  • a negative control a group to which no sample was added was set, and as a positive control, a group to which insulin was added so as to have a final concentration of 1 g ZmL was set.
  • 2_-deoxy [1, 2_ 3 H (N)]-glucose incorporated into the cells was measured.
  • the polygodial was treated in tetrahydroxyfuran (T HF) at 80 ° C for 2 hours in the presence of anhydrous potassium carbonate, and the resulting reaction solution was purified by silica chromatography to obtain epipigodial.
  • T HF tetrahydroxyfuran
  • 2-epoxytoxin was injected into mature adipocytes at the time of sample stimulation in accordance with the method described in Example 1. The amount of oxyglucose uptake was measured.
  • the sample was added to the final concentration of 3 ⁇ , 1 ⁇ , and 0.3 ⁇ ⁇ ⁇ , and the section to which the epipolygodial dimethyl sulfoxide solution was added was set.
  • a negative control a section to which no sample was added was set, and as a positive control, a section to which insulin was added so as to have a final concentration of 1 jag mL was set.
  • a positive control a section to which insulin was added so as to have a final concentration of 1 jag mL was set.
  • mice Male 5-week-old KK-Ay mice (CLEA Japan) were divided into 10 mice for each group to conduct experiments. Polygodial was dissolved in olive oil to a concentration of 0.03% and administered orally by gavage once daily at lmgZ kg body weight. Olive oil was also added to the control group.3. Administered at 3 mL / kg body weight. Blood was collected from the tail vein of mice on the day before the start of administration and on the 21st day, and the blood glucose level was measured using a simple blood glucose measurement system, AccuCheck Compact (Roche's Diagnostics Co., Ltd.).
  • ICR mice (CLEA Japan), 10-week-old males, were divided into 5 mice per group and a glucose tolerance test was performed. After an 18-hour fast, polygodial was dissolved in olive oil to a concentration of 0.3%, and administered by oral gavage at 1 OmgZ kg body weight. The control group was similarly administered olive oil at 3.3 mL / kg body weight. One hour after administration, 2 gZkg body weight of a 20% glucose solution was administered. Glucose was administered by gavage or intraperitoneally. Blood was collected from the tail vein before sample administration, before glucose loading, and at a certain time after glucose loading, and blood glucose levels were measured.
  • Table 2 shows the results when glucose was administered orally and Table 3 shows the results when glucose was administered intraperitoneally.
  • administration of polygodial (lOmgZkg body weight) was found to inhibit the increase in blood glucose level. sand In other words, polygodial was found to be effective as a therapeutic and prophylactic agent for diabetes.
  • Control group Polygodial administration group Before sample administration 6 1 Sat 4 9 4 Sat 7
  • Control group Polygodial administration group Before sample administration 7 9 Sat 6 7 7 Sat 4
  • Glucose loading was performed by intraperitoneal administration.
  • a medicament, food, beverage or feed for treating or preventing a disease associated with modulation of the amount of insulin or insulin response containing a compound having a specific structure.
  • the medicament is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as diabetes or obesity, which involve modulation of insulin levels or insulin response.
  • the food or drink of the present invention can be said to be a functional food or drink, and is useful for maintaining homeostasis of a living body by its insulin-like action. is there.
  • the present invention also provides an insulin-like agent containing a compound having a specific structure, and the insulin-like agent is useful for studying the function of insulin and for screening a drug for insulin-related diseases.
  • a glucose uptake promoter into cells containing a compound having a specific structure, and the glucose uptake promoter requires an action of promoting glucose uptake into cells for treatment or prevention. It is also useful for the treatment or prevention of diseases, the production of foods, drinks or feeds for the treatment or prevention of the diseases, and the screening of drugs for diseases requiring the glucose uptake promoting action.
  • the present invention also provides an agent for inducing differentiation into an adipocyte containing a compound having a specific structure, and the agent for inducing differentiation is used for the treatment or prevention of a disease which requires an effect of inducing differentiation into an adipocyte for treatment or prevention. It is also useful for prevention, production of foods, drinks or feeds for treatment or prevention of the disease, and screening of drugs for diseases requiring the differentiation-inducing action. '

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Abstract

インスリン様作用を有する特定の化合物、その誘導体および薬理学的に許容されるその塩からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を有効成分として含有することを特徴とする、インスリン量またはインスリン応答の変調を伴う疾患の治療剤または予防剤、インスリン様作用剤、食品、飲料または飼料、細胞へのグルコース取り込み促進剤、脂肪細胞への分化誘導剤。

Description

治療剤 技術分野
本発明は、 生体内でインスリンが関連する疾病、 例えば糖尿病や肥満症等の治 療または予防に有用な医薬、 食品、 飲料又は飼料に関する。
明 背景技術 田
インスリンは、 哺乳動物の正常な炭水化物、 タンパク質、 及び脂肪代謝に必要 なホルモンである。 I型糖尿病のヒトは、 生命を支えるホルモンであるインスリ ンが十分産生されないので、 生存のために外部からのインスリン投与を必要とす る。 I I型糖尿病のヒトは、 インスリン産生量の不足、 インスリン抵抗性などの 要因による不適切な血液グルコース量の適切な量への制御のために、 インスリン の投与やインスリン分泌促進薬の投与が必要となる。 しかし、 I I型糖尿病のヒ トの中でも、 高インスリン血症やインスリン受容体異常、 インスリン受容体の下 流シグナルの異常などにより起こるインスリン抵抗性が要因の糖尿病患者につい ては、 ィンスリンゃィンスリン分泌促進薬を投与しても治療効果は見られないこ とがある。
近年、 インスリンの副作用や上記の問題を解決するため、 インスリンと同様の 生理機能を有する物質 （以下、 インスリン様物質と称することもある） の開発が 行われてきており、 合成のベンゾキノン誘導体がインスリン様物質であること （ 例えば、 国際公開第 99ノ51225号パンフレット） 、 またシコン （紫根） 由 来のシコニンがインスリン様物質であること （例えば、 Kame i R. 他 7 名， B i o c h em. B i o p h y s . Re s. Co mm u n . ， 200 2年， Vo l . 292, P 642-651) が判明している。 これらのようなィ ンスリン様物質は、 I型糖尿病患者だけでなく、 I I型糖尿病患者、 さらにはィ ンスリン抵抗性が要因の I I型糖尿病患者についても、 ィンスリンと同様の生理 活性を示すことにより症状を改善することが期待されている。
ポリゴディア一ルはジアルデヒドを有するセスキテルペンであり、 ャナギタデ 等に含まれ、 辛味を有することから、 古くより香辛料として利用されている。 ポ リゴディアールの薬理作用としては抗白せん菌作用 （例えば、 特開昭 6 3— 1 5 6 7 1 8号公報） 、 抗腫瘍作用 （例えば、 特開平 3— 2 5 1 1 9号公報） 、 防か び作用 （例えば、 特開平 7— 1 3 5 9 4 2号公報、 特開平 7— 2 8 5 8 2 0号公 報） 等が知られている。 しかしながら、 抗糖尿病作用ゃ抗肥満作用等の、 インス リン様作用についてはこれまで知られていない。 発明の開示
本発明の目的は、 簡便に摂取可能な、 食品素材、 医薬品素材として適したイン スリン様作用を有する物質を開発し、 当該組成物もしくは物質を用いた、 医薬、 食品、 飲料または飼料を提供することにある。
本発明を概説すると、 本発明の第 1の発明は、 下記一般式 （化 1 ) で表される 化合物、 下記一般式 （化 2 ) で表される化合物、 下記一般式 （化 3 ) で表される 化合物、 それらの誘導体及び薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選 択される少なくとも 1つの化合物を有効成分として含有することを特徴とするィ ンスリン量またはインスリン応答の変調を伴う疾患の治療剤又は予防剤に関する
(化 1 )
Figure imgf000003_0001
(式中、 点線を含む結合は単結合もしくは二重結合を示し、 ェと R 2はそれぞ れ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル 化されていてもよい水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイ ドロペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基を示し、
Xは水素原子もしくは炭素原子を示す。 Xが炭素原子を示す場合、 当該炭素原子 には水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキ シ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 もしくは糖残基が付加していてもよ く、 また、 1^が脂肪族基であれば、 Xと とが一緒になつて 5〜 9員環を形 成してもよい。 当該 5〜 9員環は共鳴構造を有するものであってもよい。 さらに 、 一般式 （ィヒ 1 ) において Xおよぴ ェを除く部分の構造を維持する限り、 前記 5〜 9員環に隣接して 1つもしくは複数の 4〜 6員環からなる多環構造を形成し てもよく、 当該多環構造には、 エステル化もしくはエーテル化されていてもよい 水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基および糖残基から選択される少なくとも 1つ の置換基が付加していてもよく、 また、 分子内にケトン構造および/またはェポ キシ構造を含んでいてもよい。 また、 Xと とが一緒になつて 6員環を形成す る場合、 R 2が脂肪族基であれば、 さらに Xと R 2とが一緒になつて 3員環を形 成してもよい。 ）
(化 2 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R ' 1 〜R ' ！ 4 はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 エステル化もしくはェ一テル化されていてもよい 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳 香脂肪族基、 または糖残基であるか、 あるいは R' ！ と R' 2、 R' 2 と R' 3
、 JV 3 と 4、 A 4 と R 5 、 5 と R 6 ゝ k 6 と 7 ヽ k 7 と R， 8 、 R， 8 と R， 9、 R， 9 と R' 1 () 、 R， 1 () と R， ！ ！ , R， 1 1 と R， ！ 2 , R' ！ 2 と R， ！ 3 ^ R' 1 3 と R' 1 4、 および R， 1 4 と R， ！ のうちの 1つ以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子のうちの 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の環に はエステル化もしくはエーテル化されていてもよい水酸基、 ハロゲン基、 ァシル 基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂 肪族基、 または糖残基が結合していてもよい。 また、 R' 3 と R' 4、 R' 6 と R， 7 、 R， 8 と R， 9 ^ R' ！ o と R， ！ 1 、 および R， 1 2 と R， 1 3 の う ち の 1 つ以上にお いて、 それ ら が結合 し てい る環中 の炭 素原子 と共 に一緒に なつ てケ ト ン構造を形成 して も よ い。 )
(化 3〉
Figure imgf000005_0001
(式中、 R' ' 1 〜R' ' ！ 6 はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 エステル化もしくはエーテル化されていても よい水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基
、 芳香脂肪族基、 または糖残基であるか、 あるいは R' ' i と R' ' 2 、 R' '
2 と R 3 、 R 3 と R 4、 R 4 と R 5、 R 5 と R 6
、 R 6 と ίν 7 、 k 7 と g ^ 8 9、 R o と
R， ， 1 0 、 R' ， 1 0 と R' ， ！ ！ R， ， l と R， ， 1 2、 R， ， 1 2 と 1^ ' 1 3 、 1^ ， 1 3 と1^， ， 1 4 、 1^， ， 1 4 と1^， ， 1 5、 1^， ， 1 5 と R' ' ! 6 , および R' ' i 6 と R' ， ! のうちの 1つ以上が可能な範囲でそれ ぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子のうちの 1つ以上を含有する 環を形成してもよく、 さらに前記の環にはハロゲン基、 ァシル基、 エステル化も しくはエーテル化されていてもよい水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペル ォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が結合していても よい。 また、 R， ， 【と R， ' 2、 R， ， 5 と R' ， 6、 R' ， 8 と R， ， 9 、
R' ' x 0 と R， ' 1 1 , R' ' 1 2 と R， ' 1 3 、 および R， ， ！ 4 と R， '
1 5 の う ち の 1 つ以上において、 それ ら が結合 してい る環中 の炭素原子 と共に一緒 にな つ てケ ト ン構造を形成 し て も よ い。 ）
上記一般式 （化 1) で表される化合物としては、 例えば、 下記一般式 （化 4) で表される化合物、 下記一般式 （化 5) で表される化合物および下記一般式 （化 6) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物が好適 である。
(化 4)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Yは 0または 1個の炭素原子を示す。 Yが 0個の炭素原子の場合、 R' ' ， 13と R， ， ， 14は存在しない。 R， ， ， と R， ， ， 2は互いに異なり、 水 素原子またはアルデヒド基を示す。 R' ' ' iがアルデヒド基を示す場合、 結合 aは単結合を示し、 結合 bは二重結合を示す。 R' ' ' 2がアルデヒド基を示す 場合、 結合 aは二重結合を示し、 結合 bは単結合を示す。 R' ' ' 3〜R' ' ' 15はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァ シル基、 エステル化もしくはエーテル化されていてもよい水酸基、 または炭素数 が 1〜10の飽和もしくは不飽和の炭化水素基を示す （ただし、 R' ' ' 3は存 在しない場合がある。 ） 。 また、 R' ' ' 3と R' ' ' 4において、 それらが結 合している環中の炭素原子と共に一緒になつて 3員環を形成してもよい。 また、 k 4 と 5、 R 7 と1 8 , k 9 と R 1 0
, R' ' ' ！ ！ と R， ' ' ！ 2 および R， ' ' ！ 3 と R， ， ， i 4の う ち の
1 つ以上において、 それ ら が結合 してい る環中 の炭素原子 と共 に一緒 になつ てケ ト ン構造を形成 し て も よ く 、 お よ び
/またはエポキシの 3 員環構造を形成 し て も よ い。 ）
(化 5)
Figure imgf000007_0001
(式中、 1 ， ' ， ' 1と1 ， ， ， ' 2は互いに異なり、 水素原子またはアルデヒ ド基を示す。 R' ' ' ' tがアルデヒド基を示す場合、 結合 a' は単結合を示し 、 結合 b' は二重結合を示す。 R' ' ' ' 2がアルデヒド基を示す場合、 結合 a ' は二重結合を示し、 結合 b' は単結合を示す。 R' ， ' ， 3〜R' ， ' ， 27は それぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基 、 エステル化もしくはェ一テル化されていてもよい水酸基、 または炭素数が 1〜 10の飽和もしくは不飽和の炭化水素基を示す （ただし、 R' ' ' ' 3は存在し ない場合がある。 ） 。 また、 R， ' ， ' 3と R' ， ' ， 4において、 それらが結 合している環中の炭素原子と共に一緒になつて 3員環を形成してもよい。 また、 R' ' ' 4 と R' ' ' ， 5 、 R， ， ， ， 8 と R， 9 , ' 1 0 1
R' ' ， ， し ·η
' ！ 1 , R' ' 1 3 A 1 4 . R' 1 5 と R， ， j Ϊ
1 6 、 J 1 7 と R, ' ' ' x 8 , R' ' : 1 9 と R' 2 0 、
R' ' 2 3 と R 2 4、 および k 2 5 と R， ， " 2 6 の う ち の 1 つ以上 におい て、 それ ら が結合 してい る環中 の炭 素原子 と共に一緒にな っ てケ ト ン構造を形成 して も よ く 、 o よ ぴ / ま た はェポキ シの 3 員環構造を形成 して も よ い。
)
(化 6)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R， ， ' ， ' i〜R， ' ， ' ， 4はそれぞれ同じであっても異なってい てもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 エステル化もしくはエーテル化さ れていてもよい水酸基、 または炭素数が 1〜10の飽和もしくは不飽和の炭化水 素基を示す。 また、 式中、 右環に付加する 2つのアルデヒド基は当該環中の隣接 する炭素原子に付加する。 ）
上記一般式 （ィ匕 2) で表される化合物としては、 当該化合物において、 R' x 、 R' 2 、 R' 6 R' 7および R， ！ 4がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 カルボキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基またはハイドロキ シメチル基を示すものが、 上記一般式 （化 3) で表される化合物としては、 当該 化合物において、 R' ， 1 、 R， ， 3 、 R， ， 8 、 R' ， 9および R' ， 丄 6 が それぞれメチル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 ァ セトキシメチル基またはハイドロキシメチル基を示すものが、 好適である。 上記一般式 （化 2) で表される化合物としてはまた、 下記一般式 （化 7) で表 される化合物が好適である。
(化 7)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R' 5 はそれぞれ同じであっても異なつ ていてもよく、 メチル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 メトキシカルボニル 基、 ァセトキシメチル基またはハイド口キシメチル基を示す。 ）
上記一般式 （化 3) で表される化合物としてはまた、 下記一般式 （ィヒ 8) で表 される化合物が好適である。
(化 8)
Figure imgf000009_0002
(式中、 R' 5 はそれぞれ同じであっても異 なっていてもよく、 メチル基、 アルデヒド基、 カルボキシル基、 メトキシカルポ ニル基、 ァセトキシメチル基またはハイド口キシメチル基を示す。 ）
さらに、 上記一般式 （化 1) で表される化合物としては、 ポリゴディアール、 ェピポリゴディアール、 イソべレラル、 12—ェピースカララジアール、 ナフタ レン一 2, 3—ジカルボキシアルデヒド、 およびミヨーガジアールからなる群よ り選択される少なくとも 1つの化合物が、 上記一般式 （化 2) で表される化合物 としては、 3, 5， 6, 7， 8, 8 a—へキサハイド口一 5， 5， 8 a—トリメ チルー 1, 2—ナフタレンジ力ルポン酸ジメチルエステル、 3, 5, 6， 7, 8 ， 8 a—へキサハイド口— 5， 5， 8 a—トリメチル一 1， 2—ナフタレンジメ 夕ノール、 および 4， 6, 7, 8, 9， 9 a—へキサハイドロー 6， 6, 9 a- トリメチル—ナフト [1， 2— c] フラン一 1 (3H) —オンからなる群より選 択される少なくとも 1つの化合物が、 上記一般式 （化 3) で表される化合物とし ては、 1， 4， 4 a, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタハイドロー 5 , 5, 8 a- トリメチル _ 1， 2—ナフタレンジ力ルポン酸ジメチルエステル、 1, 4， 4 a ， 5, 6， 7, 8, 8 a_ォク夕ハイドロー 5, 5， 8 a—トリメチル一 1, 2 —ナフタレンジメタノール、 5， 5 a, 6, 7, 8， 9， 9 a, 9 b—ォクタハ イドロー 6， 6， 9 a—トリメチルーナフト [1, 2— c] フラン一 3 ( 1 H) —オン、 1— [ (ァセチルォキシ） メチル ]— 1， 4， 4 a, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタハイドロー 5， 5， 8 a—トリメチル— 2—ナフタレン力ルポキシァ ルデヒド、 および 2— [ (ァセチルォキシ) メチル ]ー 1， 4，' 4 a, 5, 6， 7 ， 8, 8 a—ォクタ八ィドロ一 5, 5， 8 a—トリメチル— 1 _ナフタレンカル ボキシアルデヒドからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物が、 好適で ある。
本発明の第 2〜 5の発明は、 それぞれ本発明の第 1の発明の有効成分を含有す ることを特徴とするインスリン様作用剤、 ィンスリン量またはィンスリン応答の 変調を伴う疾患の治療用又は予防用の食品、 飲料又は飼料、 細胞へのグルコース 取り込み促進剤、 脂肪細胞への分化誘導剤に関する。
本発明の第 6の発明は、 新規化合物 3， 5， 6, 7, 8, 8 a—へキサ八イド 口一 5, 5， 8 a—トリメチル— 1, 2—ナフタレンジメタノール又はその塩に 関する。
本発明により、 以上のような、 インスリン量またはインスリン応答の変調を伴 う疾患の治療用又は予防用の医薬、 食品、 飲料、 飼料等が提供される。 該医薬は 糖尿病または肥満症等のィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の 洽療剤又は予防剤として有用である。 また、 該食品又は飲料によれば、 日常の飲 食品として摂取することにより、 インスリン量またはインスリン応答の変調を伴 う疾患の症状改善等が可能となる。 従って、 本発明で使用される化合物を含有す る飲食品は機能性飲食品といえ、 そのインスリン様作用により、 生体の恒常性の 維持に有用ある。 また、 本発明の飼料によっても同様の効果が期待できる。 図面の簡単な説明
第 1図は、 ポリゴディアールのグルコース取り込み促進作用を示す図である。 第 2図は、 12—ェピースカララジア一ルのグルコース取り込み促進作用を示 す図である。
第 3図は、 ナフタレン— 2, 3—ジカルポキシアルデヒドのグルコース取り込 み促進活性を示す図である。
第 4図は、 化合物 （P 001) の1 H NMRスぺクトルを示す図である。 第 5図は、 化合物 （P 001) による脂肪細胞への分化誘導作用を示す図であ る。
第 6図は、 化合物 （P 002) の1 H NMRスぺクトルを示す図である。 第 7図は、 化合物 （P 002) による脂肪細胞への分化誘導作用を示す図であ る。
第 8図は、 化合物 （P 003) の1 H NMRスぺクトルを示す図である。 第 9図は、 化合物 （P 003) による脂肪細胞への分化誘導作用を示す図であ る。
第 10図は、 化合物 (P 004) の1 H NMRスペクトルを示す図である。 第 11図は、 化合物 (P 004) のグルコース取り込み促進作用を示す図であ る。
第 12図は、 化合物 (P 004) による脂肪細胞への分化誘導作用を示す図で ある。
第 13図は、 化合物 (P 005) の1 H NMRスペクトルを示す図である。 第 14図は、 化合物 (P 005) による脂肪細胞への分化锈導作用を示す図で ある。
第 15図は、 化合物 (P 006) の1 H NMRスペクトルを示す図である。 第 16図は、 化合物 (P 006) による脂肪細胞への分化誘導作用を示す図で ある。
第 17図は、 化合物 (P 007) の1 H NMRスペクトルを示す図である。 第 18図は、 化合物 (P 007) による脂肪細胞への分化誘導作用を示す図で ある。
第 19図は、 化合物 (P 008) の1 H NMRスペクトルを示す図である。 第 20図は、 化合物 (P 008) による脂肪細胞への分化誘導作用を示す図で ある。
第 21図は、 ポリゴディアールとインスリンによるグルコース取り込み促進相 乗作用を示す図である。
第 22図は、 ポリゴディアールによるグルコース取り込み促進作用のサイトカ ラシン Bによる阻害を示す図である。
第 23図は、 化合物 （P 003) のグルコース取り込み促進作用を示す図であ る。
第 24図は、 イソべレラルのグルコース取り込み促進作用を示す図である。 第 25図は、 ェピポリゴディアールのグルコース取り込み促進作用を示す図で ある。 発明を実施するための最良の形態
本発明により提供される医薬、 食品、 飲料または飼料等は、 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物、 上記一般式 （化 2) で表される化合物、 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物、 それらの誘導体および薬理学的に許容されるそれらの塩か らなる群より選択される少なくとも 1つの化合物を有効成分とする。 以下に述べ るような本発明の所望の効果の発現は、 当該有効成分により発揮されるインスリ ン様作用に基づくものである。
本発明においてインスリン様作用とは、 インスリンの有する生理活性のうち少 なくとも 1つを示すものであれば特に限定はなく、 例えば、 細胞における糖、 ァ ミノ酸の取り込み促進、 グリコーゲン、 タンパク質合成及び分解抑制などの代謝 調節作用が例示される。 また、 インスリン様作用の有無については、 後述の実施 例 1又は 5に記載の方法により簡便に測定することができる。
本明細書においてハロゲン基としては、 特に限定されるものではないが、 例え ばフルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 ョード基、 ョードシル基、 ョージル基、 ジ クロロヨ一ド基等が挙げられる。
ァシル基としては、 特に限定されるものではないが、 例えばアルデヒド基、 力 ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセチル基、 ァロイル基等が挙げられる エステル化もしくはエーテル化されていてもよい水酸基としては、 特に限定す るものではないが、 例えば水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ァセトキシ基、 ベ ンジルォキシ基、 テトラ八イドロビラニルォキシ基、 プレニルォキシ基、 ゲラニ ルォキシ基、 フアルネシルォキシ基、 ェチルカルポニルォキシ基、 プロピルカル ボニルォキシ基、 プチルカルポニルォキシ基、 ベンジルカ'ルポニルォキシ基、 シ クロへキセニルカルポニルォキシ基、 2、 4、 6 —ォク夕トリエノィルォキシ基 、 p—クマロイルォキシ基、 2—ァセトキシデカノィルォキシ基、 2—ハイド口 キシデカノィルォキシ基、 2—ハイド口キシォクタノィルォキシ基、 2—八イド 口キシノナノィルォキシ基、 3 —ハイド口キシブタノィルォキシ基、 2—へキセ ノィルォキシ基等が挙げられる。
脂肪族基とは、 任意の官能基 （置換基を含む） が付加していてもよい、 飽和も しくは不飽和の直鎖、 分枝鎖もしくは環状の炭化水素基をいう。 ここで炭化水素 基としては、 特に限定はないが、 好適には炭素数が 1〜3 0の直鎖状アルキル基 、 分枝状アルキル基、 直鎖状アルケニル基、 分枝状アルケニル基、 環状アルキル 基等の炭化水素基が例示される。 さらに、 これらの脂肪族基に上記のエステル化 もしくはエーテル化されても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 二 トロ基、 ハイドロペルォキシ基が付加したものや分子内にエポキシ構造ゃケトン 構造を含むものも本明細書においては脂肪族基に包含される。
すなわち、 本明細書において脂肪族基としては、 たとえば、 メチル基、 メチレ ン基 （C H 2 = ) 、 カルボキシメチル基、 ァセトキシメチル基、 ハイド口キシメ チル基、 ェチル基、 エチレン基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル 基、 sec—ブチル基、 ter t—ブチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t er t 一ペンチル基、 ェテニル基、 ァリル基、 トランス— 1一プロぺニル基、 シスー 1 一プロぺニル基、 メチルブチル基、 プレニル基、 イソへキセニル基、 ゲラニル基 、 フアルネシル基、 イソプロぺニル基、 シス一 1—メチルー 1一プロぺニル基、 トランス一 1—メチルー 1 一プロぺニル碁、 トランス一 1—メチルー 1—プロべ ニル基、 トランス一 1—ェチル— 1一プロぺニル基、 ァダマンチル基、 （2， 2 ージメチル _ 6—メチレンシクロへキシル） メチル基、 （2， 6， 6 _トリメチ ル— 2—シクロへキセニル） メチル基、 1 , 5—ジメチルー 4一へキセニル基、 1一 （ァセトキシメチル） 一 5—メチルー 4一へキセニル基、 1—ホルミル一 2 一 （2， 6—ジメチル— 1， 5—ヘプタジェニル） —シクロプロピル基、 1ーホ ルミルビニル基、 1， 4—ジメチルー 3—へキセニル基、 4 _ハイドロキシ一 4 ーメチルー 2—ペンテニル基、 5—ハイドロキシー 4ーメチルー 3—へキセニル 基、 3 , 4—ジメチルー 4一ペンテニル基、 2—メチレン一 5， 5 , 8 a—トリ メチルパーハイド口— 1一ナフチルメチル基、 2， 2— （エポキシメタノ） — 5 , 5 , 8 a—トリメチルパーハイドロー 1—ナフチルメチル基、 1， 2， 4 a , 5—テトラメチルー 1 , 2 , 3， 4 , 4 a , 7， 8 , 8 a—ォクタハイド口一 1 —ナフチルメチル基、 5—メチレン一 1， 2 , 4 a—トリメチルパーハイドロー 1一ナフチルメチル基、 7—八イドロキシ—3 , 7—ジメチルー 1， 3， 5—ォ クタトリェニル基、 3 , 7—ジメチル— 2 , 6—ォク夕ジェン— 4—ィニル基が 例示される。
なお、 脂肪族基がメチレン基 （C H 2 = ) である場合は、 同一炭素原子に付加 する 2つの官能基が一緒になつて当該基を形成する。
前記一般式 （化 4 ) 〜 （化 6 ) における炭素数が 1〜 1 0の飽和もしくは不飽 和の炭化水素基としては、 特に限定はないが、 例えば、 メチル基、 メチレン基 （ C H 2 = ) 、 ェチル基、 エチレン基、 プロピル基、 プチル基、 ペンチル基、 プレ ニル基、 イソへキセニル基、 メチルブチル基、 ゲラニル基、 1， 4一ジメチルー 3—へキセニル基、 4—ハイド口キシー 4一メチル—2—ペンテ： iル基、 5—ハ イド口キシー 4一メチル— 3—へキセニル基、 3 , 4— メチルー 4 _ペンテ二 ル基等が例示される。
また、 芳香族基としては、 たとえば、 フエニル基、 フリル基、 チェニル基、 ナ フチル基、 ビフエ二ル基の他、 ピロリル基、 ピリジル基、 インドリル基、 イミダ ゾリル基、 トリル基、 キシリル基などが挙げられる。 また、 これらの芳香族基に エステル化もしくはエーテル化されていてもよい水酸基や Λロゲン基、 ァシル基 、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基等が付加した化合物も本明細書に おいては芳香族基に包含される。
芳香脂肪族基としては、 炭素数が 1〜2 0である飽和もしくは不飽和の直鎖も しくは分枝鎖の炭化水素基 （脂肪族部分） を有する芳香脂肪族基が例示され、 例 えばアルキル基の炭素数が 1 ~ 2 0であるフエニルアルキル基 （例、 ベンジル基 、 フエネチル基） 、 2 _フエ二ルビニル基、 2— （4—ハイドロキシフエニル） ビニル基、 2— ( 2—フリル） ピニル基、 2— ( 2—チェニル） ビニル基、 4— フエ二ルー 1， 3—ブ夕ジェニル基、 スチリル基、 シンナミル基などが挙げられ る。 また、 これらの芳香脂肪族基にエステル化もしくはエーテル化されていても 良い水酸基やハロゲン基、 ァシル基、 ニトロ基、 アミノ基、 ハイド口ペルォキシ 基が付加したものも本明細書においては芳香脂肪族基に包含される。
4 糖残基を構成する糖としては、 たとえば、 グルコース、 スレオース、 リポース 、 ァピオ一ス、 ァロース、 ラムノース、 ァラビノピラノース、 リブロース、 キシ ロース、 ガラクト一ス、 3 , 6—アンハイドロガラク ] ^一ス、 マンノース、 夕口 ース、 フコース、 フルクトース、 グルクロン酸、 ガラクッロン酸等の単糖、 ゲン チオビオース、 ネオヘスペリドース、 ルチノース、 ァガロピオース、 イソマルト —ス、 スクロース、 キシロビオース、 ニゲロース、 マル] ^一ス、 ラクトース等の 二糖、 ァガロース、 フコィダン、 デンプン等の多糖由来のオリゴ糖、 およぴァガ ロース、 フコィダン、 デンプン等の多糖等が挙げられる。 また、 糖残基としては 、 糖が O—、 N—、 S―、 または Cーグリコシド結合した化合物の他に、 糖の還 元末端以外の炭素と C _ C結合により結合した化合物をも含む。 また、 これらの 糖残基にエステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基や、 ハロゲン基 、 ァシル基、 ニトロ基、 アミノ酸、 ハイド口ペルォキシ基、 硫酸基、 リン酸基等 が付加したものも本明細書においては糖残基に包含される。
本発明の上記一般式 （化 1 ) で表される化合物には、 Xと R tとが一緒になつ て 5〜9員環を形成し、 さらに当該 5〜 9員環に隣接して 1つもしくは複数の 4 〜 6員環からなる多環構造を形成してなる化合物が含まれるが、 当該 5 ~ 9員環 が共鳴構造を有する場合、 例えば、 ベンゼン環の場合も上記一般式 （ィヒ 1 ) を満 たすものとする。 - なお、 本明細書において、 一般式の説明における 「可能な範囲で」 とは、 天然 に存在し得るか、 または人工的に合成可能な範囲であることを意味する。
本発明において、 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物としては、 好ましくは 構造中に 1〜 5個の 5員環又は 6員環を含む化合物が例示され、 さらに好適には 上記一般式 （化 4 ) 〜 （ィヒ 6 ) で表される化合物が例示される。
上記一般式 （ィヒ 4 ) で表される化合物において、 当該化合物がケトン構造又は エポキシの 3員環構造を含む場合、 当該ケトン構造又はエポキシ構造は、 R ' ' ， 7と R， ， ， 8、 及び/又は R ' ， ' 1 3と R ' ' ， 1 4が、 それらが結合してい る環中の炭素原子と共に一緒になつて形成されているのが好ましい。
上記一般式 （化 5) で表される化合物において、 当該化合物がケトン構造又は エポキシの 3員環構造を含む場合、 当該ケトン構造又はエポキシ構造は、 R' ' ' ， 25と R， ， ' ' 26が、 それらが結合している環中の炭素原子と共に一緒に なって形成されているのが好ましい。
上記一般式 （化 4) において、 特に好適には Yは 1つの炭素原子を示し、 R' ' ' iはアルデヒド基を示し、 R' ' ' 2は水素原子を示し、 結合 aは単結合を 示し、 結合 bは二重結合を示す化合物であるか、 もしくは Yが 0個の炭素原子を 示し、 R' ' ' は水素原子を示し、 R' ， ' 2はアルデヒド基を示し、 結合 a は二重結合を示し、 結合 bは単結合を示す化合物が例示される。 また、 R' ， ' iは水素原子を示し、 R' ' ' 2はアルデヒド基を示し、 結合 aは二重結合を示 し、 結合 bは単結合を示し、 R' ' ' 3と R' ' ' 4において、 それらが結合し， ている環中の炭素原子と共に一緒になつて 3員環を形成する化合物が例示される また、 上記一般式 （化 5) において、 特に好適には R， ' ， ' iはアルデヒド 基を示し、 R' ' ' ' 2は水素原子を示し、 結合 a' は単結合を示し、 結合 b ' は二重結合を示す化合物が例示される。
なお、 本発明者らは上記一般式 （化 1) で表される化合物が、 特に強力な細胞 へのダルコース取り込み促進作用を有することを見出したことから、 上記一般式 (化 1) で表される化合物は本発明において有効成分として使用される化合物の 最も好適な形態を ¾すものである。 '
また、 本発明において、 上記一般式 （ィヒ 1) で表される化合物としては、 下記 式 （化 9) 〜式 （化 1 3) で表される化合物が例示される。
6 (化 9)
Figure imgf000018_0001
(化 11 )
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0004
上記式 （化 9) で表される化合物には 2つの光学異性体 （ポリゴディアールと ェピポリゴディアール） が存在するが、 本発明においてはいずれの化合物も使用 することができる。 ポリゴディアールは、 下記式 （化 21) で表される化合物を ジクロロメタン中、 塩化ォキサリルとジメチルスルホキシドを用いて酸化 （Sw e r n酸化） することにより得ることができる。 また、 ェピポリゴディアールは 、 ポリゴディアールを無水炭酸カリウム存在下、 テトラハイドロキシフランと共 に加熱処理することにより得ることができる。 さらにポリゴディアールおよびェ ピポリゴディアールは、 例えばャナギタデ等から常法にしたがって抽出し、 精製 することにより得ることができる。
また、 上記式 （化 10) で表される化合物 （イソべレラル） はチチタケ属きの こ、 例えば、 ケシロハツから常法に従って抽出、 精製することにより得ることが できる。
また、 上記式 （化 1 1) で表される化合物 （12—ェピースカララジアール） —は、 海綿動物 （例えば Cacospongia moll ior) より常法にしたがって抽出し、 精 製することにより得ることができる。
また、 上記式 （化 13) で表される化合物 （ミヨーガジアール） は、 ショウガ 科植物、 例えばミヨゥガから常法にしたがって抽出し、 精製することにより得る ことができる。
また、 上記式 （化 9) で表される化合物、 上記式 （化 10) で表される化合物 、 上記式 （化 1 1) で表される化合物、 上記式 （化 12) で表される化合物 （ナ フタレン一 2， 3—ジカルポキシアルデヒド） は、 市販されている化合物をその まま使用することができる。
本発明において、 上記一般式 （化 2) で表される化合物としては、 例えば、 式 (ィ匕 2) において、 R' 1 , R， 2、 R， .6、 R， 7及び R， ！ 4がそれぞれメ チル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 ァセトキシメチル基、 ハイド口キシメ
8 チル基、 およぴメトキシカルポニル基のいずれかを示す化合物が例示され、 特に 好適には、 上記一般式 （化 7) で表される化合物が例示される。 上記一般式 （化 7) において、 特に好適には R， ' ' ' ， ' 3、 R， ' ， ， ， ， 4及び R， ' ， ' ' ， 5としては、 いずれもメチル基である化合物が例示される。
また、 本発明において、 上記一般式 （化 2) で表される化合物としては、 下記 式 （化 14) 〜 （ィ匕 18) で表される化合物が例示される。
(化 14)
Figure imgf000020_0001
(化 15 )
Figure imgf000020_0002
(化 16 )
Figure imgf000020_0003
9 (化 17 )
Figure imgf000021_0001
例えば上記式 （化 14) で表される化合物、 すなわち 3， 5, 6， 7， 8， 8 a—へキサハイド口— 5， 5， 8 a—トリメチル— 1， 2—ナフタレンジカルボ ン酸ジメチルエステルは、 1一ビニル—2， 6, 6 _トリメチル _ 1—シクロへ キセンとジメチルアセチレンジカルポキシレートとを 1101：で反応させること により得ることができる。 なお、 上記式 （化 14) で表される化合物を、 本明細 書中では化合物 （P 001) と称することがある。
上記式 （化 15) で表される化合物は、 上記式 （化 14) で表される化合物を メタノール中、 ナトリウムメトキシドで処理することにより得ることができる。 上記式 （化 16) で表される化合物、 すなわち 3， 5， 6, 7, 8, 8 a—へ キサハイドロー 5，' 5， 8 a—トリメチルー 1， 2—ナフタレンジメタノールは 、 上記式 （化 14) で表される化合物を無水エーテル中、 水素化リチウムアルミ 二ゥムで処理することにより得ることができる。 なお、 上記式 （化 16) で表さ れる化合物を、 本明細書中では化合物 （P 002) と称することがある。
上記式 （化 17) で表される化合物は、 上記式 （ィヒ 16) で表される化合物を ジクロロメタン中、 塩化ォキサリルとジメチルスルホキシドを用いて酸化 （Sw e r n酸化） することにより得ることができる。
上記式 （化 18) で表される化合物、 すなわち 4， 6, 7， 8， 9, 9 a—へ キサハイド口一6, 6, 9 a—トリメチル—ナフト [1， 2— c] フラン一 1 ( 3H) 一オンは、 上記式 （ィ匕 16) で表される化合物をジクロロメタン中で 15 モル等量の過マンガン酸バリゥムと反応させることにより得ることができる。 な お、 上記式 （化 18) で表される化合物を、 本明細書中では化合物 （P 003) と称することがある。
本発明において、 上記一般式 （化 3) で表される化合物としては、 例えば、 式 (化 3) において、 R， ' 、 R' ， 3 、 R' ， 8 、 R， ， 9及び R， ， 丄 6 が それぞれメチル基、 アルデヒド基、 カルボキシル基、 ァセトキシメチル基、 ハイ ドロキシメチル基、 およびメトキシカルポニル基のいずれかを示す化合物が例示 され、 特に好適には、 上記一般式 （化 8) で表される化合物が例示される。 上記 一般式 （化 8) において、 特に好適には R， ， ， ' ， ， ， R' ， ， ' ， ' ， 4及び R， ， ， ' ， ， ' 5としては、 いずれもメチル基である化合物が例示され る。
また、 本発明において、 上記一般式 （化 3) で表される化合物としては、 下記 式 （ィ匕 19) 〜式 （化 25) で表される化合物が例示される。
(化 19 )
Figure imgf000022_0001
(化 20 )
Figure imgf000023_0001
(化 2 1)
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0004
Figure imgf000023_0005
(化 25 )
Figure imgf000024_0001
例えば上記式 （化 19) で表される化合物、 すなわち 1， 4, 4 a, 5, 6, 7, 8， 8 a—ォクタ八イド口一 5, 5, 8 a—トリメチルー 1, 2—ナフタレ ンジカルボン酸ジメチルエステルは、 上記式 （ィヒ 14) で表される化合物を触媒 量の塩酸を含むメタノール中、 パラジウムカーボンを触媒とした加圧水素還元（ 1気圧）することにより得ることができる。 なお、 上記式 （化 19) で表される 化合物を、 本明細書中では化合物 （P 004) と称することがある。
上記式 （化 20) で表される化合物は、 上記式 （化 19) で表される化合物を 、 メタノール中、 ナトリウムメトキシドで処理することにより得ることができる 上記式 （化 21) で表される化合物、 すなわち 1， 4, 4 a， 5, 6, 7， 8 , 8 a _ォクタハイドロー 5, 5， 8 a—トリメチルー 1， 2—ナフタレンジメ 夕ノールは、 上記式 （化 19) で表される化合物を無水エーテル中、 水素化リチ ゥムアルミニウムで処理することにより得ることができる。 なお、 上記式 （化 2 1) で表される化合物を、 本明細書中では化合物 （P 005) と称することがあ る。
上記式 （化 22) で表される化合物、 すなわち.5, 5 a, 6, 7, 8, 9, 9 a, 9 b—ォク夕ハイドロー 6， 6, 9 a—トリメチルーナフト [ 1， 2— c] フラン一 3 (1H) —オンは、 上記式 （ィ匕 21) で表される化合物をジクロロメ タン中、 10~20モル等量の過マンガン酸バリウムで処理することにより得る ことができる。 なお、 上記式 （化 22) で表される化合物を、 本明細書中では化 合物 （P 006) と称することがある。 上記式 （化 23) で表される化合物は、 上記式 （ィヒ 21) で表される化合物を ジクロロメタン中、 1~2モル等量の過マンガン酸バリウムで処理することによ り得ることができる。
上記式 （化 24) で表される化合物、 すなわち 1一 [ (ァセチルォキシ） メチ ル]一 1, 4， 4 a， 5, 6， 7, 8， 8 a—ォクタハイド口 _ 5 , 5, 8 a— トリメチル—2—ナフタレンカルポキシアルデヒドは、 上記式 （化 21) で表さ れる化合物を tーブチルジメチルシリル （TBDMS) 化後、 ァセチル化し、 T BDMS基を脱保護することで得られた、 1一 [ (ァセチルォキシ) メチル] 一 1， 4， 4 a, 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタ八イドロー 5 , 5， 8 a—トリメ チル一 1—ナフタレンメタノールを二酸化マンガンで酸化することにより得るこ とができる。 なお、 上記式 （化 24) で表される化合物を、 本明細書中では化合 物 （P 007) と称することがある。
上記式 （化 25) で表される化合物、 すなわち 2— [ (ァセチルォキシ） メチ ル]— 1， 4， 4 a, 5, 6, 7, 8， 8 a—ォク夕ハイドロー 5 , 5, 8 a— トリメチル _ 1—ナフタレンカルポキシアルデヒドは、 上記式 （ィヒ 21) で表さ れる化合物を t—ブチルジメチルシリル （TBDMS) 化後、 ァセチル化し、 T BDMS基を脱保護すること C得られた、 2— [ (ァセチルォキシ） メチル] 一 1， 4， 4 a, 5， 6, 7， 8， 8 a—ォク夕ハイドロー 5， 5， 8 a—トリメ チル一 2—ナフタレンメタノールをクロ口クロム酸ピリジニゥムで酸化すること により得ることができる。 なお、 上記式 （化 25) で表される化合物を、 本明細 書中では化合物 （P 008) と称することがある。
なお、 上記式 （化 9) で表される化合物、 及び上記式 （化 11) で表される化 合物は上記一般式 （ィヒ 3 にも包含される化合物であり、 本発明においてより好 適に使用することができる。
本発明で使用される化合物の誘導体としては、 例えばエステルなど、 体内で容 易に加水分解し、 所望の効果を発揮し得る誘導体 （プロドラッグ） を調製可能で ある。 また、 テトラヒドロキシピラニル基等の保護基を水酸基に付加したものに ついても本発明で使用される化合物の誘導体に包含される。 また、 本発明の化合 物をほ乳動物に投与して代謝されてできた誘導体も本発明の誘導体に包含される 。 かかるプロドラッグの調製は公知の方法に従えばよい。 なお、 かかる誘導体は 、 それらの塩であってもよい。
また、 本発明に使用される化合物またはその誘導体の塩としては薬理学的に許 容される塩が用いられる。 また、 プロドラッグとして機能し得る当該化合物の誘 導体であってもよい。 従って、 本発明に使用される化合物は、 本発明の所望の効 果が得られ得る限り、 その誘導体ならびにそれらの塩も包含するものである。 ま た、 本発明に使用される化合物の光学異性体、 ケトーエノール互変異性体、 幾何 異性体などの各種異性体、 各異性体の単離されたものであっても、 インスリン様 作用を有する限り、 全て本発明において使用することができる。
本明細書に記載の化合物の薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 アル力 リ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 有機塩基との塩などが例示される。 なお、 本発 明において使用される薬理学的に許容される塩とは生物に対して実質的に無毒で あって、 かつインスリン様作用を有する化合物の塩を意味する。 当該塩としては 、 たとえば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アンモニゥム またはプロトン化されたベンザチン （N， N ' ージ一べンジルエチレンジァミン ) 、 コリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 エチレンジァミン、 メグ ラミン （N—メチルダルカミン） 、 ベネ夕ミン （N—ベンジルフエネチルァミン ) 、 ピぺラジンもしくはトロメタミン （2—アミノー 2—ハイド口キシメチル一 1 , 3 _プロパンジオール） 等の塩が挙げられる。
なお、 本発明において使用される化合物を、 本発明の有効成分と称し、 本発明 の有効成分を含有するィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の治 療剤又は予防剤を本発明の治療剤又は予防剤と称することがある。
本発明の有効成分の 1つであるポリゴディアールについては、 夕デ科植物、 た とえばャナギ夕デから公知の方法で分画するか、 もしくは当該有効成分を高濃度 に含む画分を本発明の有効成分として使用することもできる。 また、 本発明の有 効成分の 1つである 1 2—ェピースカララジアールについては、 海綿動物から公 知の方法で分画するか、 もしくは当該有効成分を高濃度に含む画分を本発明の有 効成分として使用することもできる。 上記の分画手段としては、 抽出、 分別沈殿 、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー等が挙げられる。 得られ た画分の精製を、 下記実施例 1及び 5に例示されるとおり細胞へのグルコース取 り込み促進作用や脂肪細胞への分化誘導作用、 すなわちィンスリン様作用を指標 としてさらに進めることにより、 当該有効成分を単離することもできる。
本発明の有効成分には、 後述するように特に毒性は認められない。 また、 副作 用の発生の心配もない。 それゆえ、 安全かつ適切に疾患の治療又は予防を行う-こ とができる。 従って、 当該有効成分を含んでなる本発明の治療剤、 予防剤、 食品 、 飲料または飼料は、.インスリン量またはインスリン応答の変調を伴う疾患の治 療または予防に有効である。
また、 本発明において、 インスリン量またはインスリン応答の変調を伴う疾患 としては、 血中のインスリンレベルの変化、 インスリンもしくはインスリン受容 体の活性のレベルの変化、 インスリン受容体の下流シグナルの異常、 及ぴそれら の組み合わせから選択される因子によつて特徴づけられる疾患が挙げられ、 例え ば、 糖尿病、 肥満症、 高血圧、 動脈硬化、 コカイン禁断症状、 鬱血性心不全、 心 臓血管痙攣、 大脳血管痙攣、 クロム親和性細胞腫、 神経節神経芽腫、 ハンチント ン病、 高脂血症、 高インスリン血症が例示される。 糖尿病としては、 I型糖尿病 、 I I型糖尿病のいずれもが例示される。 また、 I I型糖尿病としては、 インス リンゃィンスリン分泌促進薬を投与しても治療効果の見られないようなィンスリ ン抵抗性が要因の疾患についても包含される。
また、 ィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患は、 その発症段階 において、 インスリン産生量が不足していたり、 あるいはインスリン抵抗性が原 因となってインスリンによる作用が不十分となることが多い。 本発明の有効成分 はィンスリン様作用を示すことによりインスリン量またはインスリン応答の変調 を伴う疾患の発症を抑制することができることから、 当該疾患の予防効果をも期 待できるものである。
ィンスリン抵抗性の状態においてはィンスリンによるィンスリン受容体からの 信号が阻害されており、 インスリンの持つ多彩な機能が発揮されず、 種々の代謝 異常が生じる。 本発明に使用される有効成分は実施例 27に記載のとおり、 イン スリン抵抗性の症状に対してもィンスリン様の効果を発揮することができる。 す なわち、 本発明の予防剤または治療剤を用いることで、 インスリン抵抗性が要因 の疾患、 例えばィンスリンゃィンスリン分泌促進薬を投与しても治療効果の見ら れないような I I型糖尿病に対しても治療もしくは予防効果を発揮することがで きる。 また、 本発明の有効成分は、 血中インスリン量の低下効果をも発揮し得る 。 すなわち、 本発明の医薬を、 治療又は予防にインスリン量の低下を要する疾患 の治療又は予防剤として使用することもできる。 当該疾患としては、 特に限定は ないが、 高インスリン血症やアルツハイマー病等が例示される。 また、 インスリ ン受容体を介する刺激と延命効果については密接な関係があるという報告もある ことから （S c i e nc e, vo l . 299, P 572〜574 (2003年） ； Na t u r e, vo l. 424, P 277〜284 (2003年） ） 、 本発明 の医薬を老化防止剤として使用することもできる。
ィンスリンは前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導を促進することが知られて おり、 また成熟した脂肪細胞ではダルコースを取り込み、 細胞内にトリグリセリ ドが蓄積されることが知られている （J. B i o l. Che m. ， Vo l. 2 53， No. 20, P 7570〜7578 (1978年） ） 。 すなわち、 この方 法を利用して、 インスリンの代わりに被験物質を投与し、 脂肪細胞への分化や細 胞中のトリグリセリド量を測定することで、 被験物質のインスリン様作用を測定 することができる。 また、 インスリンはグルコース取り込み促進作用が知られており、 成熟した脂 肪細胞ではィンスリンの作用により細胞内へのグルコースの取り込みが促進され ることが知られている （J. B i o l. Ch em. , Vo l. 253， No. 20， P 7579-7583 (1978年） ） 。 すなわち、 この方法を利用して 、 インスリンの代わりに被験物質を投与し、 成熟脂肪細胞内へのグルコースの取 り込み量を測定することで、 被験物質のィンスリン様作用を測定することができ る。
本発明の治療剤または予防剤としては、 本発明に係る前記有効成分を公知の医 薬用担体と組み合わせて製剤化したものが挙げられる。 本発明の治療剤または予 防剤には、 有効成分としての塩は薬理学的に許容され得る塩を用いる。 また、 本 発明の治療剤または予防剤としては、 前記有効成分を当該有効成分と同じ用途に 使用可能な他の成分、 例えば、 公知のインスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善剤、 食後過血糖改善剤、 インスリン様作用剤などと配合す ることもできる。 また、 国際公開第 04/014407号パンフレットに記載の インスリン様作用を有するセリ科植物由来の処理物と配合することもできる。 本発明の治療剤または予防剤の製造は、 通常、 前記有効成分を薬学的に許容で きる液状または固体状の担体と配合することにより行われ、 所望により溶剤、 分 散剤、 乳化剤、 緩衝剤、 安定剤、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を加えて、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 粉末剤、 カプセル剤等の固形剤、 通常液剤、 懸濁剤、 乳剤 等の液剤とすることができる。 また、 使用前に適当な担体の添加によって液状と なし得る乾燥品や、 その他、 外用剤とすることもできる。
医薬用担体は、 治療剤または予防剤の投与形態および剤型に応じて選択するこ とができる。 固体組成物からなる経口剤とする場合は、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤 、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤等とすることができ、 たとえば、 デンプン、 乳糖、 白糖 、 マンニット、 カルポキシメチルセルロース、 コーンスターチ、 無機塩などが利 用される。 また経口剤の調製に当っては、 更に結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 潤 沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料などを配合することもできる。 たと えば、 錠剤または丸剤とする場合は、 所望によりショ糖、 ゼラチン、 ハイドロキ シプロピルセルロースなどの糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで 被覆してもよい。 液体組成物からなる経口剤とする場合は、 薬理学的に許容され る乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤などとすることができ、 たとえば、 精製 水、 エタノールなどが担体として利用される。 また、 さらに所望により湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 防腐剤などを添加してもよい。
一方、 非経口剤とする場合は、 常法に従い本発明の前記有効成分を希釈剤とし ての注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 落花 生油、 大豆油、 トウモロコシ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ルなどに溶解ないし懸濁させ、 必要に応じ、 殺菌剤、 安定剤、 等張化剤、 無痛化 剤などを加えることにより調製することができる。 また、 固体組成物を製造し、 使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 外用剤としては、 経皮投与用または経粘膜 （口腔内、 鼻腔内） 投与用の、 固体 、 半固体状または液状の製剤が含まれる。 また、 座剤なども含まれる。 たとえば 、 乳剤、 ローション剤などの乳濁剤、 外用チンキ剤、 経粘膜投与用液剤などの液 状製剤、 油性軟膏、 親水性軟膏などの軟膏剤、 フィルム剤、 テープ剤、 パップ剤 などの経皮投与用または経粘膜投与用の貼付剤などとすることができる。
以上の各種製剤は、 それぞれ公知の医薬用担体などを利用して、 適宜、 常法に より製造することができる。 また、 かかる製剤における有効成分の含有量は、 そ の投与形態、 投与方法などを考慮し、 好ましくは後述の投与量範囲で当該有効成 分を投与できるような量であれば特に限定されるものではない。 本発明の医薬中 の有効成分の含有量としては、 0 . 1〜1 0 0重量％程度である。
本発明の治療剤又は予防剤は、 製剤形態に応じた適当な投与経路で投与される 。 投与方法も特に限定はなく、 内用、 外用および注射によることができる。 注射 剤は、 たとえば静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内などに投与し得、 外用剤では、 たと えば、 座剤をその適する投与方法により投与すればよい。
本発明の治療剤または予防剤としての投与量は、 その製剤形態、 投与方法、 使 用目的および当該治療剤または予防剤の投与対象である患者の年齢、 体重、 症状 によって適宜設定され一定ではない。 一般には、 製剤中に含有される前記有効成 分の投与量で、 例えば成人 1日当り 0 . 1 i g〜l 0 g Z k g体重、 好適には 1 g〜5 g / k g体重、 さらに好適には 1 0 g〜 1 g Z k g体重である。 もち ろん投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十 分な場合もあるし、 あるいは範囲を超えて必要な場合もある。 投与は、 所望の投 与量範囲内において、 1日内において単回で、 または数回に分けて行ってもよい 。 投与期間も任意である。 また、 本発明の治療剤または予防剤はそのまま経口投 与するほか、 任意の飲食品に添加して日常的に摂取させることもできる。
また、 本発明は前記有効成分を含むィンスリン様作用剤を提供することもでき る。 当該インスリン様作用剤としては、 前記有効成分そのものであってもよく、 また、 前記有効成分を含む組成物であってもよい。 本発明の態様においては、 有 効成分としての塩は薬理学的に許容される塩が好適である。 当該ィンスリン様作 用剤は、 たとえば、 前記有効成分を当該有効成分と同じ用途に使用可能な他の成 分、 例えば、 公知のインスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性 改善剤、 食後過血糖改善剤、 インスリン様作用剤などと配合し、 上記治療剤また は予防剤の製造方法に準じて通常使用される試薬の形態に製造すればよい。 また 、 国際公開第 0 4 Z 0 1 4 4 0 7号パンフレツトに記載のインスリン様作用を有 するセリ科植物由来の処理物と配合することもできる。 当該ィンスリン様作用剤 における前記有効成分の含有量は、 当該インスリン様作用剤の投与方法、 使用目 的などを考慮し、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であればよく 、 特に限定されるものではない。 本発明のインスリン様作用剤中の有効成分の含 有量としては、 0 . 1〜 1 0 0重量％程度である。 また、 当該インスリン様作用 剤の使用量も、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るようであれば特に限定さ れるものではない。 特に、 生体に投与して使用する場合には、 好ましくは前記治 療剤または予防剤における有効成分の投与量範囲内で有効成分を投与できるよう な量で使用すればよい。 インスリン様作用剤は、 インスリン量またはインスリン 応答の変調を伴う疾患の治療または予防において有用である。 また、 当該インス リン様作用剤はィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患に対する薬 物のスクリーニングにも有用である。 さらに当該インスリン様作用剤は、 インス リンによる細胞への作用メカニズム研究や、 その細胞の物理的変化に関する機能 研究にも有用である。 また、 当該インスリン様作用剤は、 血清やインスリン製剤 のかわりに、 もしくはそれらと共に細胞 ·組織 ·臓器培養用の培地に添加して使 用することもできる。 当該培地は血清ゃィンスリン製剤を低減もしくは含まない 細胞 ·組織 ·臓器培養用の培地として使用するのに非常に有用である。
また、 本発明のインスリン様作用剤をヒトに投与することにより、 血中インス リン量の低下を期待することができる。 すなわち、 本発明のインスリン様作用剤 を、 治療又は予防にィンスリン量の低下を要する疾患の治療又は予防剤として使 用することもできる。 当該疾患としては、 特に限定はないが、 高インスリン血症 やアルツハイマー病等が例示される。 また、 インスリン受容体を介する刺激と延 命効果については密接な関係があるという報告もあることから （S c i e n c e , vo l . 299, Ρ 572-574 (2003年） ； Na t u r e, vo l. 424, P 277-284 (2003年） ） 、 本発明のインスリン様作用剤を老 化防止剤として使用することもできる。
本発明の有効成分には、 後述するように特に毒性は認められない。 また、 副作 用の発生の心配もない。 それゆえ、 安全かつ適切にインスリン様作用を生体内で 発現させることができる。 従って、 当該有効成分を含んでなる本発明の医薬、 食 品、 飲料または飼料は、 ィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の 治療または予防に有効である。
また、 本発明は、 前記有効成分を含有してなるインスリン量またはインスリン
3 応答の変調を伴う疾患に関与する疾患の治療用又は予防用の食品、 飲料又は飼料 を提供する。 本発明の食品、 飲料又は飼料に使用される有効成分の塩としては、 薬理学的に許容される塩、 またはそれと同等の安全性を有する塩が好適である。 本発明の食品、 飲料または飼料は、 そのインスリン様作用により、 インスリン量 またはインスリン応答の変調を伴う疾患の症状改善、 予防に極めて有用である。 さらに、 本発明の食品又は飲料は、 血糖値を低下させる作用を有する、 血糖値低 下用の食品又は飲料であり、 血糖値が気になる方や体脂肪が気になる方に対して 有効な機能性食品又は飲料として有用である。
本発明の食品、 飲料または飼料は、 抗糖尿病作用を有することが知られている 他の物質、 例えば、 公知のインスリン様作用物質、 インスリン分泌促進作用を有 する物質、 インスリン抵抗性改善作用を有する物質、 食後過血糖改善作用を有す る物質などと配合することもできる。 例えば、 難消化性デキストリン等と配合す ることもできる。 また、 国際公開第 0 4 0 1 4 4 0 7号パンフレットに記載の インスリン様作用を有するセリ科植物由来の処理物と配合することもできる。 なお、 本発明の食品、 飲料または飼料において 「含有」 とは、 含有、 添加およ びノまたは希釈を意味する。 ここで、 「含有」 とは食品、 飲料または飼料中に本 発明で使用される有効成分が含まれるという態様を、 「添加」 とは食品、 飲料ま たは飼料の原料に、 本発明で使用される有効成分を添加するという態様を、 「希 釈」 とは本発明で使用される有効成分に、 食品、 飲料または飼料の原料を添加す るという態様をいうものである。
本発明の食品、 飲料または飼料の製造法に特に限定はない。 たとえば、 配合、 調理、 加工などは一般の食品、 飲料または飼料のものに従えばよく、 それらの製 造法により製造することができ、 得られた食品、 飲料または飼料にインスリン様 作用を有する本発明に係る前記有効成分が含有されていれば良い。
本発明の食品または飲料としては特に限定はないが、 たとえば、 本発明に係る 前記有効成分が含有されてなる、 穀物加工品 （小麦粉加工品、 デンプン類加工品 、 プレミックス加工品、 麵類、 マカロニ類、 パン類、 あん類、 そば類、 麩、 ビー フン、 はるさめ、 包装餅など） 、 油脂加工品 （可塑性油脂、 てんぷら油、 サラダ 油、 マヨネーズ類、 ドレッシングなど） 、 大豆加工品 （豆腐類、 味噌、 納豆など ) 、 食肉加工品 （ハム、 ベーコン、 プレスハム、 ソーセージなど） 、 水産製品 （ 冷凍すりみ、 かまぼこ、 ちくわ、 はんぺん、 さつま揚げ、 つみれ、 すじ、 魚肉ハ ム、 ソーセージ、 かつお節、 魚卵加工品、 水産缶詰、 つくだ煮など） 、 乳製品 （ 原料乳、 クリーム、 ヨーグルト、 バター、 チーズ、 練乳、 粉乳、 アイスクリーム など） 、 野菜 '果実加工品 （ペースト類、 ジャム類、 漬け物類、 果実飲料、 野菜 飲料、 ミックス飲料など） 、 菓子類 （チョコレート、 ビスケット類、 菓子パン類 、 ケーキ、 餅菓子、 米菓類など） 、 アルコール飲料 （日本酒、 中国酒、 ワイン、 ウイスキー、 焼酎、 ウォッカ、 ブランデー、 ジン、 ラム酒、 ビール、 清涼アルコ ール飲料、 果実酒、 リキュールなど） 、 嗜好飲料 （緑茶、 紅茶、 ウーロン茶、 コ 一ヒー、 清涼飲料、 乳酸飲料など） 、 調味料 （しょうゆ、 ソース、 酢、 みりんな ど） 、 缶詰 ·瓶詰め ·袋詰め食品 （牛飯、 釜飯、 赤飯、 カレー、 その他の各種調 理済み食品） 、 半乾燥または濃縮食品 （レバーペースト、 その他のスプレッド、 そば · うどんの汁、 濃縮スープ類） 、 乾燥食品 （即席麵類、 即席カレー、 インス タシトコーヒー、 粉末ジュース、 粉末スープ、 即席味噌汁、 調理済み食品、 調理 済み飲料、 調理済みスープなど） 、 冷凍食品 （すき焼き、 茶碗蒸し、 うなぎかば 焼き、 ハンバーグステーキ、 シユウマイ、 餃子、 各種スティック、 フルーツカク テルなど） 、 固形食品、 液体食品 （スープなど） 、 香辛料類などの農産 .林産加 ェ品、 畜産加工品、 水産加工品などが挙げられる。
本発明の食品または飲料は、 前記有効成分が単独もしくは複数含有、 添加およ ぴノまたは希釈されており、 その含有量がインスリン様作用を発現するための必 要量に相当するものであれば特にその形状に限定はなく、 タブレット状、 顆粒状 、 カプセル状等の形状の経口的に摂取可能な形状物も包含する。
本発明の食品又は飲料中の前記有効成分の含有量は特に限定されず、 その官能 と活性発現の観点から適宜選択できるが、 例えば食品中、 好ましくは 0. 000 01重量％以上、 より好ましくは 0. 000 1〜10重量％、 更に好適には 0. 0006〜6重量％でぁり、 例えば、 飲料中、 好ましくは 0. 00001重量％ 以上、 より好ましくは 0. 0001〜10重量％、 更に好適には 0. 0006〜 6重量％である。 また本発明の食品又は飲料は、 好ましくは、 それらに含有され る有効成分が、 例えば成人 1日当たり 0. 1 g〜l 0 gZk g体重、 好ましく は 1 g〜& g/kg体重、 さらに好ましくは 10 / g〜l g/kg体重となる ように摂取すればよい。
また、 本発明は、 前記有効成分を含有、 すなわち、 含有、 添加およびノまたは 希釈してなる、 ィンスリン様作用を有する生物用の飼料を提供するものであり、 さらに、 別の一態様として、 前記有効成分を生物に投与することを特徴とする生 物の飼育方法をも提供する。 また、 本発明の別の一態様として、 前記有効成分を 含有することを特徴とする生物飼育用剤が提供される。
これらの発明において、 生物とはたとえば養殖動物、 ペット動物などであり、 養殖動物としては家畜、 実験動物、 家禽、 魚類、 甲殻類または貝類が例示される 。 飼料としては体調の維持および/または改善用飼料が例示される。 生物飼育用 剤としては浸漬用剤、 飼料添加剤、 飲料用添加剤が例示される。
これらの発明によれば、 それらを適用する前記例示するような生物において、 本発明に使用される前記有効成分のインスリン様作用に基づき、 本発明の前記治 療剤または予防剤によるのと同様の効果の発現が期待できる。 すなわち、 本発明 の飼料は、 当該生物におけるィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾 患の治療または予防効果を発揮し得る。
本発明に使用される前記有効成分は通常、 対象生物の体重 l kg、 1日当たり 好ましくは 0. 01〜200 Omg投与される。 投与は、 たとえば、 当該有効成 分を、 対象生物に供する人工配合飼料の原料中に添加混合しておくか、 人工配合 飼料の粉末原料と混合した後、 その他の原料にさらに添加混合することで行うこ とができる。 また、 前記有効成分の飼料中の含有量は特に限定されるものではな く、 目的に応じて適宜設定すれば良いが、 0 . 0 0 1〜1 5重量％の割合が好適 である。 生物飼育用剤における本発明の有効成分の含有量も同程度とすればよい 本発明の飼料の製造法に特に限定はなく、 また配合も一般の飼料に準ずるもの であればよく、 製造された飼料中にインスリン様作用を有する本発明に係る前記 有効成分が含まれていればよい。 生物飼育用剤も同様にして調製することができ る。
本発明が適用できる生物としては限定はないが、 養殖動物としては、 ゥマ、 ゥ シ、 ブタ、 ヒッジ、 ャギ、 ラクダ、 ラマなどの家畜、 マウス、 ラット、 モルモッ ト、 ゥサギなどの実験動物、 ニヮトリ、 ァヒル'、 七面鳥、 駝鳥などの家禽、 ぺッ ト動物としてはィヌ、 ネコなどが挙げられ、 広く適用できる。
本発明においては、.例えば、 インスリン様作用を有する本発明に使用される前 記有効成分を含んでなる飼料を摂取させたり、 またはインスリン様作用を有する 本発明に使用される前記有効成分の含有液 （例えば、 前記浸漬剤を水に溶解させ たもの） に対象生物を浸漬したりすることにより、 家畜、 実験動物、 家禽、 ぺッ 卜動物などの体調を良好に維持し、 または、 改善させたりすることができる。 な お、 これらの態様は本発明における生物の飼育方法の一態様である。
また、 本発明は前記有効成分を含む細胞へのグルコース取り込み促進剤を提供 することもできる。 当該グルコース取り込み促進剤としては、 前記有効成分その ものであってもよく、 また、 前記有効成分を含む組成物であってもよい。 当該グ ルコース取り込み促進剤に使用される有効成分としての塩は薬理学的に許容され る塩が用いられる。 当該グルコース取り込み促進剤は、 たとえば、 前記有効成分 を当該有効成分と同じ用途に使用可能な他の成分、 例えば、 公知のインスリン製 剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善剤、 食後過血糖改善剤、 イン スリン様作用剤などと配合し、 上記治療剤または予防剤の製造方法に準じて通常 使用される試薬の形態に製造すればよい。 また、 国際公開第 0 4 / 0 1 4 4 0 7 号パンフレットに記載の細胞へのグルコース取り込み促進作用を有するセリ科植 物由来の処理物と配合することもできる。 当該グルコース取り込み促進剤におけ る前記有効成分の含有量は、 当該グルコース取り込み促進剤の投与方法、 使用目 的などを考慮し、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であればよく 、 特に限定されるものではない。 本発明のグルコース取り込み促進剤中の有効成 分の含有量とし Tは、 0 . 1〜 1 0 0重量％程度である。 また、 該グルコース取 り込み促進剤の使用量も、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るようであれば 特に限定されるものではない。 特に、 生体に投与して使用する場合には、 好まし くは前記治療剤または予防剤における有効成分の投与量範囲内で有効成分を投与 できるような量で使用すればよい。 当該グルコース取り込み促進剤は、 治療又は 予防に細胞へのグルコース取り込み促進作用を要する疾患の治療又は予防に有用 である。 当該疾患としては、 例えば上記のインスリン様作用を要する疾患のほか 、 心臓疾患、 特に心筋梗塞、 虚血後の心臓損傷等が例示される。 また、 当該グル コース取り込み促進剤は、 細胞によるグルコースの取り込みを促進することから 、 筋肉細胞においては当該作用が機能することにより、 筋肉増強作用、 疲労回復 作用を誘発することができる。 また、 当該グルコース取り込み促進剤は、 これら の疾患に対する治療又は予防用の食品、 飲料又は飼料の製造に使用することもで きる。 これらの食品、 飲料又は飼料については、 本発明の前記食品、 飲料又は飼 料に準じて使用することができる。 また、 当該グルコース取り込み促進剤は上記 の治療又は予防に細胞へのグルコース取り込み促進作用を要する疾患に対する薬 物のスクリーニングにも有用である。 さらに当該グルコース取り込み促進剤は、 細胞によるグルコース取り込み作用のメカニズム研究やその細胞の物理的変化等 の機能研究にも有用である。
また、 本発明は前記有効成分を含む脂肪細胞への分化誘導剤を提供することも できる。 当該分化誘導剤が脂肪細胞に分化誘導できる前駆細胞としては、 脂肪細 胞に分化しうる細胞であれば特に限定はないが、 例えば前駆脂肪細胞の他、 線維 芽細胞や間葉系幹細胞等が挙げられる。 当該分化誘導剤としては、 前記有効成分 そのものであってもよく、 また、 前記有効成分を含む組成物であってもよい。 当 該分化誘導剤に使用される有効成分としての塩は薬理学的に許容される塩が用い られる。 当該分化誘導剤は、 たとえば、 前記有効成分を当該有効成分と同じ用途 に使用可能な他の成分、 例えば、 公知のインスリン製剤、 インスリン分泌促進剤 、 インスリン抵抗性改善剤、 食後過血糖改善剤、 インスリン様作用剤などと配合 し、 上記治療剤または予防剤の製造方法に準じて通常使用される試薬の形態に製 造すればよい。 また、 国際公開第 0 4ノ 0 1 4 4 0 7号パンフレットに記載の脂 肪細胞への分化誘導作用を有するセリ科植物由来の処理物と配合することもでき る。 当該分化誘導剤における前記有効成分の含有量は、 当該分化誘導剤の投与方 法、 使用目的などを考慮し、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量で あればよく、 特に限定されるものではない。 本発明の分化誘導剤中の有効成分の 含有量としては、 0 . 1〜 1 0 0重量％程度である。 また、 当該分化誘導剤の使 用量も、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るようであれば特に限定きれるも のではない。 特に、 生体に投与して使用する場合には、 好ましくは前記治療剤ま たは予防剤における有効成分の投与量範囲内で有効成分を投与できるような量で 使用すればよい。 当該分化誘導剤は、 治療又は予防に脂肪細胞への分化誘導作用 を要する疾患の治療又は予防に有用である。 当該疾患としては、 例えば上記のィ ンスリン様作用を要する疾患のほか、 痛風、 脂肪肝、 胆石症、 月経異常、 不妊症 等が例示される。 また、 当該分化誘導剤は、 これらの疾患に対する治療又は予防 用の食品、 飲料又は飼料の製造に使用することもできる。 これらの食品、 飲料又 は飼料については、 本発明の前記食品、 飲料又は飼料に準じて使用することがで きる。 また、 当該分化誘導剤は上記の治療又は予防に脂肪細胞への分化誘導剤を 要する疾患に対する薬物のスクリ一二ングにも有用である。 さらに当該分化誘導 剤は、 脂肪細胞への分化誘導作用のメカニズム研究やその物理的変化等の機能研 究にも有用である。
また、 本発明においては、 新規化合物である 3， 5， 6, 7, 8， 8 a—へキ サ八イドロー 5， 5, 8 a—トリメチル _ 1， 2—ナフタレンジメタノール又は その塩も提供される。 当該化合物の製造は、 例えば、 下記実施例 6を参考に行う ことができる。
本発明で使用される前記有効成分は、 その作用発現にとっての有効量の投与を 行っても毒性は認められない。 たとえば経口投与の場合、 ポリゴディアール、 ェ ピポリゴディアール、 イソべレラル、 1 2—ェピースカララジアール、 ナフタレ ンー 2, 3—ジカルボキシアルデヒド、 ミヨーガジアール、 3, 5, 6, 7， 8 ， 8 a—へキサ八イドロー 5， 5， 8 a—トリメチル— 1， 2 _ナフタレンジ力 ルポン酸ジメチルエステル、 3, 5， 6， 7, 8, 8 a—へキサハイドロー 5， 5， 8 a—トリメチル一 1, 2—ナフタレンジメタノール、 4， 6, 7， 8, 9 ， 9 a—へキサ八イド口一 6， 6, 9 a—トリメチルーナフト [1， 2— c] フ ラン一 1 (3H) —オン、 1， 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタハイド ロー 5， 5, 8 a—トリメチル— 1， 2—ナフタレンジ力ルポン酸ジメチルエス テル、 1， 4， 4 a, 5, 6， 7， 8, 8 a _ォクタハイド口一 5， 5， 8 a— トリメチルー 1， 2—ナフタレンジメタノール、 5, 5 a, 6, 7, 8， 9, 9 a, 9 b—ォクタハイドロー 6, 6, 9 a—トリメチルーナフト [1， 2— c] フラン一 3 (1H) —オン、 1— [ (ァセチルォキシ） メチル ]— 1, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a_ォクタハイドロー 5, 5， 8 a—トリメチル _ 2—ナフ タレンカルボキシアルデヒド、 2_ [ (ァセチルォキシ） メチル ]— 1， 4, 4 a ， 5, 6， 7， 8, 8 a—ォクタハイドロー 5， 5, 8 a—トリメチルー 1ーナ フタレンカルポキシアルデヒド、 またはこれらの光学異性体もしくはそれらの塩 を、 それぞれ 1 gZk g体重でマウスに単回投与しても死亡例は認められない。 また、 前記有効成分は、 ラットへの経口投与において 1 gZk g体重を経口単回 投与しても死亡例は認められない。 実施例
以下、 実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの 記載に何ら限定されるものではない。 なお、 実施例における％は特に記載がなけ ればすベて容量％を意味する。 実施例 1 ポリゴディアールによるグルコース取り込み促進作用
(1) 成熟脂肪細胞の調製
成熟脂肪細胞への分化誘導は Rub i n C. S. らの方法 （J BC. 253 7570-7578, 1978) を一部改良し行った。 200 Μァスコルビ ン酸を含む 10%コゥシ血清 （I CN社製） 含有ダルベッコ改良イーグル培地 （ シグマ社製， D 6046) に 3T3— L 1細胞 （ATCC CCL- 92. 1) を 4 X 103個 ZmLになるように懸濁し、 12穴マイクロタイタープレートの ゥエルに 2mLずつ加えて 5%炭酸ガス存在下、 37°Cで 7日間培養した。 7日 目に、 200 j Mァスコルビン酸、 0. 25 /Mデキサメタゾン及び 10 / mLインスリン （タカラバイオ社製） 、 0. 5mM 3—イソプチルー 1ーメチ ルキサンチン （ナカライテスク社製、 19624— 86) を含む 10%ゥシ胎児 血清 （ギブコ社製） 含有ダルベッコ改良イーグル培地 2mLに交換した。 45時 間後に 200 Mァスコルピン酸及び 5 iL gZmLインスリンを含む 10 %ゥシ 胎児血清含有ダルべッコ改良イーグル培地 2 m Lに交換し、 さらに 2日後、 5日 後に同培地を交換し 7日間培養することで成熟脂肪細胞を調製した。
(2) 成熟脂肪細胞へのグルコース取り込み促進作用の測定
グルコース取り込み促進作用の評価として、 またインスリン様作用の評価とし て成熟脂肪細胞においてサンプル刺激時の細胞内への 2—デォキシグルコース取 り込み量を測定した。
培養終了後、 培地を除き、 0. 1% (w/v) ゥシ血清アルブミン （シグマ社 製、 A8022) 含有ダルベッコ改良イーグル培地で 2回細胞を洗浄した後、 同 培地 lmLを添加し、 5%炭酸ガス存在下、 37 で一晩培養した。 一晩培養後 、 へぺス緩衝塩溶液 （14 OmM N a C 1 , 5 mM KC 1 , 2. 5mM MgS〇4 , 1 mM C a C 12 , 2 OmM HEPES—Na (p H 7. 4) ) で 2回細胞を洗浄し、 同緩衝液 0. 9mLを添加し、 37でで75 分間培養した。 45分経過した時点でサンプルとして終濃度 3 /xM、 1 M, 0 . 3 U, 0. 1 zMとなるようにポリゴディアール （フナコシ社製） ジメチル スルホキシド溶液を添加した。 この際、 陽性対照として、 終濃度 1 / g/mLと なるようにインスリンを添加した区分を設定し、 また、 陰性対照としてサンプル を添加しない区分 （無添加区分；以下、 同様） を設定した。 その後、 終濃度 0. 5 C i ZmL 2—デォキシー [1, 2—3 H (N) ] —グルコース （パーキ ンエルマ一ライフサイエンス社製、 NET549A) 、 ImM 2—デォキシグ ルコース （ナカライテスク社製、 10722— 11) 含有へぺス塩緩衝液 100 xLを添加しさらに 37°Cで 10分培養した。 培養終了後、 上清を除去し、 4°C に冷却したリン酸塩緩衝液で 3回細胞を洗浄後、 1 %ノニデット P— 40含有リ ン酸塩緩衝液 0: 5 mLを添加し細胞を溶解することで、 細胞中に取り込まれた 2—デォキシー [1， 2— 3 H (N) ] —グルコースを溶出した。 上清 25 L を用いてウルティマゴールド ひ 一キンエルマ一ライフサイエンス社製、 601 3329) をシンチレーシヨンカクテルとして液体シンチレーションカウン夕一 LS 6500 (ベックマン社製） により放射活性を測定した。
この結果、 各濃度のポリゴディアールを添加した区分で陰性対照と比較してィ ンスリンを添加した区分と同様に 2—デォキシー [1, 2— 3 H (N) ] 一ダル コース取り込みの促進が見られた。 すなわち、 ポリゴディアールにグルコース取 り込み促進作用が認められた。 これを第 1図に示す。 第 1図は、 横軸に各サンプ ルを、 縦軸に 2—デォキシ— [1, 2—3 H (N) ] —グルコース量 （dpm) を示す。 実施例 2 1 2—ェピースカララジアールによるグルコース取り込み促進作用
1 2—ェピ一スカララジアール （フナコシ社製： S T— 3 5 0) のグルコース 取り込み促進作用の評価として、 またインスリン様作用の評価として、 実施例 1 記載の方法に準じて成熟脂肪細胞でのサンプル刺激時の細胞内への 2—デォキシ ダルコース取り込み量を測定した。
すなわち、 サンプルとして終濃度 1 0 M、 3 M, となるように 1 2 ーェピースカララジアールジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した 。 なお、 陰性対照としてサンプルを添加しない区分を、 陽性対照として、 終濃度 1 II g/mLとなるようにインスリンを添加した区分を設定した。 この後同様に 、 細胞中に取り込まれた 2—デォキシー [i， 2—3 H (N) ] 一グルコースを 測定した。
この結果、 1 2—ェピースカララジア一ルを添加した区分で陰性対照と比較し てインスリンを添加した区分と同様に 2—デォキシー [ 1 , 2 — 3 H (N) ] 一 グルコース取り込みの促進が見られた。 すなわち、 1 2 _ェピースカララジア一 ルにグルコース取り込み促進作用が認められた。 これを第 2図に示す。 第 2図は 、 横軸に各サンプルを、 縦軸に 2—デォキシ— [ 1 , 2— 3 H (N) ] —ダルコ ース量 （d pm) を示す。 実施例 3 ナフタレン _ 2， 3—ジカルボキシアルデヒドによるグルコース取り 込み促進作用
ナフタレン一 2, 3—ジカルポキシアルデヒド （フナコシ社製： N— 1 1 3 8 ) のグルコース取り込み促進作用の評価として、 またインスリン様作用の評価と して、 実施例 1記載の方法に準じて成熟脂肪細胞でのサンプル刺激時の細胞内へ の 2—デォキシグルコース取り込み量を測定した。
すなわち、 サンプルとして終濃度 1 0 M、 3 fiM, I Mとなるようにナフ タレン一 2， 3ージカルポキシアルデヒドジメチルスルホキシド溶液を添加した 区分を設定した。 なお、 陰性対照としてサンプルを添加しない区分を、 陽性対照 として、 終濃度 1 n g/mLとなるようにインスリンを添加した区分を設定した 。 この後同様に、 細胞中に取り込まれた 2—デォキシ— [1， 2_3 H (N) ] 一グルコースを測定した。
この結果、 ナフ夕レン一 2， 3—ジカルポキシアルデヒドを添加した区分で陰 性対照と比較してインスリンを添加した区分と同様に 2—デォキシー [1， 2— 3 H (N) ] 一グルコース取り込みの促進が見られた。 すなわち、 ナフ夕レン一 2， 3—ジカルポキシアルデヒドにグルコース取り込み促進作用が認められた。 これを第 3図に示す。 第 3図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸に 2—デォキシー [ 1， 2_3 H (N) ] —グルコース量 （dpm) を示す。 実施例 4 化合物 （P 001) の合成
jS—シクロシトラール （和光純薬） を 1M トリメチルシリルメチルマグネシ ゥムクロライド （アルドリッチ社製） のへキサン溶液.中で反応させた後、 ァセト ン還流下、 触媒量の p—トルエンスルホン酸で処理した。 得られた反応物 （1— ビニルー 2, 6， 6—トリメチルー 1ーシクロへキセン） を、 アセチレンジカル ボン酸ジメチル （和光純薬社 と 110°Cで 20時間反応させ、 反応液をシリ カク口マトに供じることにより化合物 （P001) を得た。
1 H NMR： δ 1. 15 (3H， s , -CH3 ) , 1. 20 (3Η， s , -CH3 ) 、 1. 44 (3Η, s， -CH3 ) ， 1. 30 - 1. 90 (6 H， m , 一 (CH2 ) 3 — ) 、 2. 80 (1 H, dd, J 2 - 4, 23 H z , =CH— CH2 ―) , 3. 17 (1H， dd， J 6. 0, 23Hz, =CH-CH2 -) ， 3. 75 (3H, s, -OCH3 ) ， 3. 82 (3H, s , -OCH3 ) , 5 . 71 ( 1 H, dd， J 2. 4, 6. 0， =CH-CH2 -)
但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 p pmとして表した。 第 4図に、 化合物 （P 001) の1 H NMR スペクトルを示す。 第 4図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸はシグ ナルの強度を示す。
FAB-MS ： m/z 293 (M + H) + m—ニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 5 化合物 （P 001 ) による脂肪細胞への分化誘導作用
(1) 脂肪細胞への分化誘導
脂肪細胞への分化誘導は前述の Rub i n C. S. らの方法を一部改良し、 行った。 また、 化合物 （P 001) は実施例 4で調製したものを使用した。 20 0 Mァスコルビン酸を含む 10 % (w/v) コゥシ血清含有ダルベッコ改良ィ —グル培地に 3 T 3— L 1細胞を 4X 103個 Z,mLになるように懸濁し、 12 穴マイクロタイタ一プレートのゥエルに 2 mLずつ加えて 5 %炭酸ガス存在下、 3 7°Cで 7日間培養した。 7日目に、 20 0 Mァスコルピン酸及ぴ 0. 2 5 Mデキサメタゾンを含む 10 %ゥシ胎児血清含有ダルベッコ改良イーグル培地に 交換し、 各ゥエルに 4 の 15mMの化合物 （P 001) ジメチルスルホキシ ド溶液、 5mMの化合物 （P 001) ジメチルスルホキシド溶液、 あるいは 1. 5mMの化合物 （P 001) ジメチルスルホキシド溶液を添加した。 なお陽性対 照として 4 Lの 5mg/mLインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照として ジメチルスルホキシド添加の区分を設定した。 48時間後に 200 ァスコル ビン酸を含む 10 %ウ^胎児血清含有ダルベッコ改良イーグル培地に交換し、 各 ゥエルに 4 ;ti Lの 15mMの化合物 （P 001) ジメチルスルホキシド溶液、 5 mMの化合物 （P 001) ジメチルスルホキシド溶液、 あるいは 1. 5mMの化 合物 （P 001) ジメチルスルホキシド溶液、 陽性対照として 2 Lの SmgZ mLインスリン水溶液、 陰性対照としてジメチルスルホキシドを添加し、 さらに 7日間培養した。 なお、 2日後、 5日後に培地を交換し、 その際各ゥエルに、 4 の1 5mMの化合物 （P 0 0 1) ジメチルスルホキシド溶液、 5mMの化合 物 （P 0 0 1) ジメチルスルホキシド溶液、 あるいは 1. 5mMの化合物 （P 0 0 1) ジメチルスルホキシド溶液、 陽性対照として 2 Lの SmgZmLインス リン水溶液、 陰性対照としてジメチルスルホキシドを添加した。 なお、 各培地中 の化合物 （P 0 0 1 ) の終濃度はそれぞれ 3 0 M、 1 0 M、 3 Mである。
(2) トリグリセリド生合成量の測定
成熟脂肪細胞への分化誘導の指標として、 またィンスリン様作用の評価として 細胞中のトリグリセリドの量を測定した。
培養終了後、 培地を除き、 リン酸緩衝塩溶液で 2回細胞を洗浄した。 細胞に 1 mLのへキサン：イソプロパノール = 3 ： 2の溶媒を添加し、 3 0分間室温に置 いた後上清を回収した。 この操作を再度繰り返し、 2mLの上清を濃縮乾固した 。 沈殿を 1 0 0 / Lのイソプロパノールに溶解後、 溶液 1 0 L中に含まれるト リグリセリドの量をトリダリセライド E—テスト （和光純薬社製、 c o d e 4 3 2 -40 2 0 1) を用い測定した。 また、 測定は全て 2連で行った。
この結果、 各濃度の化合物 （P 0 0 1) 添加区分においてトリグリセリド生合 成の誘導が認められた。 すなわち、 化合物 （P 00 1) に成熟脂肪細胞への分化 誘導作用が認められた。 これを第 5図に示す。 第 5図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸にトリグリセリド生合成量 a g/mL) を示す。 実施例 6 化合物 （P 0 02) の合成
化合物 （P 0 0 1) をアルゴン気流下、 エーテル中で水素化リチウムアルミ二 ゥム （和光純薬社製） と室温、 1時間反応させた。 得られた反応液をシリカクロ マトに供じることにより化合物 （P 0 0 2) を得た。
1 H NMR : 6 1. 1 4 ( 3 H, s , - CH3 ) , 1. 1 9 ( 3 H, s， 一 CH3 ) , 1. 2 1 (3H, s , -CH3 ) , 1. 2 0— 2. 0 0 ( 6 H, m, 一 (CH2 ) 3 — ) 、 2. 8 5 (2 H, d, J 3. 6Hz, =CH-CH2 -) , 4. 13 (1H， d, J 12Hz, -CH2 OH) ， 4. 21 ( 1 H, d, J 12Hz, -CH2 OH) , 4. 27 (1H， d, J 12Hz, — C旦 2 OH) , 4. 35 ( 1 H, d, J 12 H z , - C H2 OH) , 5. 68 ( 1 H, t， J 3. 6， =CH-CH2 -)
但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 p pmとして表した。 第 6図に、 化合物 （P 002) の1 H NMR スペクトルを示す。 第 6図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸はシグ ナルの強度を示す。
FAB-MS ： m/z 237 (M + H) + m—ニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 7 化合物 （P 002) による脂肪細胞への分化誘導作用
実施例 6により調製した化合物 （P 002) の成熟脂肪細胞への分化誘導作用 (インスリン様作用） を実施例 5の方法に準じて測定した。 すなわち、 サンプル として、 各ゥエルそれぞれ終濃度 30 M、 3 となるように化合物 （P 00 2) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお陽性対照として 4 Lの 5mgZmLインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照としてジメチル スルホキシド添加の区分を設定した。 この後実施例 5記載の方法と同様に、 培地 およびサンプルの交換を行い、 サンプル添加 7日後に細胞中のトリグリセリドの 量を測定した。
この結果、 化合物 （P 002) 添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導 が認められた。 すなわち、 化合物 （P 002) に成熟脂肪細胞への分化誘導作用 が認められた。 これを第 7図に示す。 第 7図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸にト リグリセリ ド生合成量 （^ g/mL) を示す。 実施例 8 化合物 （P 003) の合成 化合物 （P O O 2) をジクロロメタン中で 1 5モル等量の過マンガン酸バリウ ム （和光純薬社製） と室温、 24時間反応させた。 得られた反応液をシリカクロ マトに供じることにより化合物 （P 003) を得た。
1 H NMR ： δ 1. 18 (3Η, s , -CH3 ) , 1. 24 (3Η， s , -CH3 ) 、 1. 40 (3Η， s， -CH3 ) ， 1. 30 - 2. 00 (6 H， m ， ― (CH2 ) 3 — ) ， 2. 82 (1 H, m， =CH-CH2 ―) ， 2. 9 5 ( 1H， m， =CH-CH2 ―) , 4. 74 ( 1 H， m， -CO-0-CH2 一） , 4. 86 (1 H, m, -CO-0-CH2 -) , 5. 77 (1 H, m, =CH -CH2 -）
但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 p pm として表した。 第 8図に、 化合物 （P 003) の1 H NM Rスペクトルを示す。 第 8図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸はシ グナルの強度を示す。
F AB-MS ： m/z 233 (M + H) + m—二トロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 9 化合物 （P 003) による脂肪細胞への分化誘導作用
実施例 8により調製した化合物 （P 003) の成熟脂肪細胞への分化誘導作用 (インスリン様作用） を実施例 5の方法に準じて測定した。 すなわち、 サンプル として、 各ゥエルそれぞれ終濃度 3 0 M、 1 0 M, 3 Mとなるように化合 物 （P 003) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお陽性 対照として 4 ^ Lの 5 m g ZmLインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照とし てジメチルスルホキシド添加の区分を設定した。 この後実施例 5記載の方法と同 様に、 培地およびサンプルの交換を行い、 サンプル添加 7日後に細胞中のトリグ リセリドの量を測定した。
この結果、 化合物 （P 003) 添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導 が認められた。 すなわち、 化合物 （P 003) に成熟脂肪細胞への分化誘導作用 が認められた。 これを第 9図に示す。 第 9図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸にト リグリセリド生合成量 （ gZmL) を示す。 実施例 10 化合物 （ P 004 ) の合成
化合物 （P 00 1) をメタノール中、 触媒量のパラジウム—活性炭素 （和光純 薬社製） 存在下、 水素還元した。 得られた反応液をシリカクロマトに供じること により化合物 （P 004) を得た。
1 H NMR： δ 0. 89 (3Η, s， - C H 3 ) , 0. 9 1 (3Η, s， 一 C旦 3 ) , 0. 9 5 (3H, s, - CH3 ) , 1. 20-2. 00 (7 H, m) , 2. 13 (1H, m, -CH2 — CH = ) ， 2. 28 (1 H, m， -CH2 - CH = ) ， 3. 20 (1H, m, - C H (COOCH3 ) 一） , 3. 68 (3H ， s, -OCH3 ) , 3. 7 1 (3H, s， -OCHg ) , 7. 06 ( 1 H， m , -CH2 -CH = )
但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 p pm として表した。 第 10図に、 化合物 （P 004) の1 H N MRスペクトルを示す。 第 1 0図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸 はシグナルの強度を示す。
F AB-MS ： m/z 295 (M + H) + m—ニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 1 1 化合物 （P 004) によるグルコース取り込み促進作用
実施^ 10により調製した化合物 （P 004) のグルコース取り込み促進作用 の評価として、 またインスリン様作用の評価として、 実施例 1記載の方法に準じ て成熟脂肪細胞でのサンプル刺激時の細胞内への 2—デォキシグルコース取り込 み量を測定した。 すなわち、 サンプルとして終濃度 3 0 M、 1 0 M, 3 Mとなるように化 合物 （P 0 0 4) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお、 陰性対照としてサンプルを添加しない区分を、 陽性対照として、 終濃度 l ^ gZ mLとなるようにインスリンを添加した区分を設定した。 この後同様に、 細胞中 に取り込まれた 2—デォキシー [ 1， 2— 3 H (N) ] 一グルコースを測定した この結果、 化合物 （P 0 0 4) を添加した区分で陰性対照と比較してインスリ ンを添加した区分と同様に 2—デォキシー [ 1， 2— 3 H (N) ] —グルコース 取り込みの促進が見られた。 すなわち、 化合物 （P 0 0 4 ) にグルコース取り込 み促進作用が認められた。 これを第 1 1図に示す。 第 1 1図は、 横軸に各サンプ ルを、 縦軸に 2—デォキシー [ 1， 2— 3 H (N) ] —グルコース量 （d pm) を示す。 実施例 1 2 化合物 （P 0 0 4 ) による脂肪細胞への分化誘導作用
実施例 1 0により調製した化合物 （P 0 0 4) の成熟脂肪細胞への分化誘導作 用 （インスリン様作用） を実施例 5の方法に準じて測定した。 すなわち、 サンプ ルとして、 各ゥエルそれぞれ終濃度 1 0 M、 3 M, 1 Mとなるように化合 物 （P 0 0 4) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお陽性 対照として 4 Lの 5 m g Zm Lインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照とし てジメチルスルホキシド添加の区分を設定した。 この後実施例 5記載の方法と同 様に、 培地およびサンプルの交換を行い、 サンプル添加 7日後に細胞中のトリグ リセリドの量を 定した。
この結果、 化合物 （Ρ 0 0 4) 添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導 が認められた。 すなわち、 化合物 （Ρ 0 0 4 ) に成熟脂肪細胞への分化誘導作用 が認められた。 これを第 1 2図に示す。 第 1 2図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸 にトリグリセリド生合成量 （ gZmL) を示す。 実施例 13 化合物 （P 005 ) の合成
化合物 （P 004) をアルゴン気流下、 エーテル中で水素化リチウムアルミ二 ゥム （和光純薬） と室温、 1時間反応させた。 得られた反応液をシリカクロマト に供じることにより化合物 （P 005) を得た。
1 H NMR： (50. 78 (3 H, s , - C H 3 ) ， 0. 89 (3H, s , - CH3 ) , 0. 90 (3H, s, -CH3 ) , 1. 10 - 2. 00 (7 H， m) ， 1. 91 (1 H, m, - CH2 - CH=) , 2. 1 1 (1H， m, — C旦 2 - CH=) , 2. 16 (1H， m, - CH (CH2 OH) ―) ， 3. 71 (1H， dd， J 8. 4， l lHz， -CH2 OH) , 3. 93 ( 1 H, d d , J 2. 4 ， 11Hz, -CH2 OH) , 4. 01 (1H， d, J 12Hz, -CH2 OH ) , 4. 37 (1H， m， - C H 2 OH) , 5. 82 (lH， m， _CH2 —C H-)
但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 p pm として表した。 第 13図に、 化合物 （P 005) の1 H N MRスペクトルを示す。 第 13図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸 はシグナルの強度を示す。
FAB— MS : mZz 239 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 14 化合物 （P 005) による脂肪細胞への分化誘導作用
実施例 13により調製した化合物 （P 005) の成熟脂肪細胞への分化誘導作 用 （インスリン様作用） を実施例 5の方法に準じて測定した。 すなわち、 サンプ ルとして、 各ゥエルそれぞれ終濃度 30 M、 10 zMとなるように化合物 （P 005) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお陽性対照と して 4 の 5mgZmLインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照としてジメ チルスルホキシド添加の区分を設定した。 この後実施例 5記載の方法と同様に、 培地およびサンプルの交換を行い、 サンプル添加 7日後に細胞中のトリグリセリ ドの量を測定した。
この結果、 化合物 （P 005) 添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導 が認められた。 すなわち、 化合物 （P 005) に成熟脂肪細胞への分化誘導作用 が認められた。 これを第 14図に示す。 第 14図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸 にトリグリセリド生合成量 （^g/mL) を示す。 実施例 15 化合物 （P 006) の合成
化合物 （P 005) をジクロロメタン中で 15モル等量の過マンガン酸バリウ ム （和光純薬社製） と室温、 24時間反応させた。 得られた反応液をシリカクロ マトに供じることにより化合物 （P 006) を得た。
1 H NMR： δ 0. 83 (3H， s， -CH3 ) , 0. 94 (3H， s， -CH3 ) , 0. 96 (3H， s， -CH.3 ) , 1. 20 - 1. 70 ( 7 H, m ) , 2. 13 (1H， m, -CH2 — CH = ) ， 2. 4.3 ( 1 H， m, -CH2 — CH = ) , 2. 84 (1H, m, 一 C旦— CH2 _〇—） ， 4. 05 (1H， t , J 3. 0Hz， -CH-CH2 一〇一） ， 4. 39 ( 1 H, t， J 3. OH z， -CH-CH2 — O -） , 6. 89 (1 H, m, — CH2 -CH = ) 但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 D pm として表した。 第 15図に、 化合物 （P 006) の1 H N MRスペクトルを示す。 第 15図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸 はシグナルの強度を示す。
F AB-MS ： m/z 235 (M + H) + m—二トロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 16 化合物 （P 006) による脂肪細胞への分化誘導作用 実施例 15により調製した化合物 （P 006) の成熟脂肪細胞への分化誘導作 用 （インスリン様作用） を実施例 5の方法に準じて測定した。 すなわち、 サンプ ルとして、 各ゥエルそれぞれ終濃度 30 M、 1 0 M、 3 _iMとなるように化 合物 （P 006) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお陽 性対照として 4 Lの 5mgZmLインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照と してジメチルスルホキシド添加の区分を設定した。 この後実施例 5記載の方法と 同様に、 培地およびサンプルの交換を行い、 サンプル添加 7日後に細胞中のトリ グリセリドの量を測定した。
この結果、 化合物 （P 006) 添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導 が認められた。 すなわち、 化合物 （P 006.) に成熟脂肪細胞への分化誘導作用 が認められた。 これを第 16図に示す。 第 16図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸 にトリグリセリド生合成量 （ gZmL) を示す。 実施例 17 化合物 （P 007) の合成
化合物 （P 005) をジクロロメタン中、 トリヱチルァミン存在下、 t _プチ ルジメチルクロロシランで処理した。 反応物を、 ジクロロメタン中、 トリェチル ァミン存在下、 無水酢酸処理後、 メタノール中、 P—トルエンスルホン酸で処理 し、 シリカクロマトで精製することで 1 _ [ (ァセチルォキシ） メチル] ー 1， 4， 4 a, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォク夕ハイド口 _ 5 , 5, 8 a—トリメチル — 2—ナフタレンメタノール、 2— [ (ァセチルォキシ） メチル] _ 1， 4， 4 a, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタハイドロー 5, 5， 8 a—トリメチル一 1一 ナフタレンメタノールを得た。 得られた、 1— [ (ァセチルォキシ） メチル] 一 1， 4， 4 a, 5， 6, 7， 8， 8 a—ォクタハイドロー 5， 5, 8 a—トリメ チルー 1—ナフタレンメタノールをジクロロメタン中、 二酸化マンガンで処理す ることにより、 化合物 （P 007) を得た。
1 H NMR : 60. 90 (3 H, s , -CH3 ) , 0. 92 (3Η, s , 一 CH.3 ) , 0. 97 ( 3 H， s , ― CH3 ) , 1. 00 - 2. 00 ( 7 Η, m) ， 1. 96 (3 Η, s , -CO-CH3 ) , 2. 25 ( 1 Η, m, - C Η 2 —C Η-) , 2. 46 (2Η， m, - CH2 - CH = , -CH-CHO) , 4. 43
( 1 H, d d， J 2 , 1 2Hz, -CH2 -O-Ac) , 4. 63 ( 1 H, d d ， J 6, 12Hz， 一 C旦 2 -O-Ac) , 6. 94 (1H， m, —CH2 — C H = ) ， 9. 44 (1H, s , 一 CHO)
但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 p pm として表した。 第 17図に、 化合物 （P 007) の1 H N MRスペクトルを示す。 第 1 7図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸 はシグナルの強度を示す。
F AB— MS ： m/z 279 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 . 実施例 18 化合物 （P 007) による脂肪細胞への分化誘導作用
実施例 1 7により調製した化合物 （P 007) の成熟脂肪細胞への分化誘導作 用 （インスリン様作用） を実施例 5の方法に準じて測定した。 すなわち、 サンプ ルとして、 各ゥエルそれぞれ終濃度 3 0 M、 1 O M, 3 Mとなるように化 合物 （P 007) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお陽 性対照として の SmgZmLインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照と してジメチルスルホキシド添加の区分を設定した。 この後実施例 5記載の方法と 同様に、 培地およびサンプルの交換を行い、 サンプル添加 7日後に細胞中のトリ グリセリドの量を測定した。
この結果、 化合物 （P 007) 添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導 が認められた。 すなわち、 化合物 （P 007) に成熟脂肪細胞への分化誘導作用 が認められた。 これを第 18図に示す。 第 18図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸 にトリグリセリド生合成量 （ g/mL) を示す。 実施例 1 9 化合物 （P 008 ) の合成
実施例 17に従い、 得られた 2— [ (ァセチルォキシ） メチル] _ 1， 4, 4 a, 5, 6， 7, 8， 8 a—ォク夕ハイドロー 5， 5， 8 a—トリメチル一 1一 ナフタレンメタノールをジクロロメタン中、 クロ口クロム酸ピリジニゥムで処理 することにより、 化合物 （P 008) を得た。
1 H NMR : 50. 90 (3H, s， -CH3 ) ， 0. 94 (3H， s， — CH3 ) 、 1. 06 (3H, s， -CH3 ) , 1. 20 - 1. 80 (7 H, m) , 2. 03 (3H, s , -CO-CH3 ) , 2. 03 (1 H, m, - C H 2 - C H = ) , 2. 19 (1H， m, -CH2 -CH = ) , 2. 86 ( 1 H, m, — C H-CHO) , 4. 44 (1H, d, J 12 H z , — C旦 2 —〇— Ac) , 4. 57 ( 1 H, m, - CH2 — O— Ac) ， 6. 03 ( 1 H, m, —CH2 - CH =) , 9. 47 (1 H, d, J 4. 8Hz, -CHO)
但し、 サンプルは重クロ口ホルムに溶解し、 残留クロ口ホルムの化学シフト値 を 7. 24 p pm として表した。 第 19図に、 化合物 （P 008) の1 H N MRスペクトルを示す。 第 1 9図において、 横軸は化学シフト値（p pm)、 縦軸 はシグナルの強度を示す。
FAB-MS ： m/z 279 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 20 化合物 （P 008) による脂肪細胞への分化誘導作用
実施例 1 9により調製した化合物 （P 008) の成熟脂肪細胞への分化誘導作 用 （インスリン様作用） を実施例 5の方法に準じて測定した。 すなわち、 サンプ ルとして、 各ゥエルそれぞれ終濃度 10 M、 3 iMとなるように化合物 （P 0 08) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお陽性対照とし て 4 Lの 5mg/mLインスリン水溶液添加の区分を、 陰性対照としてジメチ ルスルホキシド添加の区分を設定した。 この後実施例 5記載の方法と同様に、 培 地およびサンプルの交換を行い、 サンプル添加 7日後に細胞中のトリグリセリド の量を測定した。
この結果、 化合物 （P 008) 添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導 が認められた。 すなわち、 化合物 （P 008) に成熟脂肪細胞への分化誘導作用 が認められた。 これを第 20図に示す。 第 20図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸 にトリグリセリド生合成量 （ gZmL) を示す。 実施例 21 ポリゴディアールとインスリンによるグルコース取り込み促進相乗 作用
低濃度ポリゴディア一ルと低濃度インスリンとのグルコース取り込み促進相乗 作用の評価として、 実施例 1記載の方法に一部準じて成熟脂肪細胞でのサンプル 刺激時の細胞内への 2—デォキシグルコース取り込み量を測定した。
成熟脂肪細胞の調製は実施例 1記載の方法に準じて行った。
培養終了後、 培地を除き、 0. 1% (w/v) ゥシ血清アルブミン含有ダルべ ッコ改良イーグル培地で 2回細胞を洗浄した後、 5%炭酸ガス存在下、 37でで ー晚培養した。 ー晚培養後、 へぺス緩衝塩溶液 （140 mM NaC l, 5m M KC 1 , 2. 5mM MgS〇4 , 1 mM C a C 1 2 , 20 mM
HEPES-Na (pH 7. 4) ) で 2回細胞を洗浄し、 同緩衝液 0. 9 mLを添加し、 37 °Cで 45分間培養した。 続いて終濃度 30 O nMとなるよう にポリゴディアールを加え、 かつ終濃度 0. 05 gZmLとなるようにインス リンを添加し、 さらに 30分間培養した。 この際対照として、 ポリゴディアール を添加していないゥエルで終濃度 0. 05 g/mLとなるようにインスリンを 添加した区分、 およびインスリンを添加していないゥエルで終濃度 30 OnMと なるようにポリゴディアールを添加した区分を設定した。 また、 サンプルを添加 していない区分を陰性対照とした。 その後、 実施例 1記載の方法と同様に、 細胞 中に取り込まれた 2—デォキシー [ 1， 2— 3 H (N) ] —グルコース量を測 定した。
この結果、 ポリゴディアールを添加した区分は陰性対照から比較すると、 イン スリンを添加した区分と同様に 2—デォキシ— [ 1， 2— 3 H (N) ] —ダル コース取り込みの促進が見られたが、 インスリンと同時に添加した区分において 、 インスリン単独で添加した区分およびポリゴディアール単独で添加した区分の いずれよりも、 グルコース取り込みの促進が認められた。 すなわち、 ポリゴディ アールとインスリンとを同時に添加することにより、 グルコース取り込み促進作 用が相乗的に増加することが認められた。 これを第 2 1図に示す。 第 2 1図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸に 2—デォキシ— [ 1， 2— 3 H (N) ] —ダルコ —ス量 （d p m) を示す。 実施例 2 2 ポリゴディアールによるグルコース取り込み促進作用のサイトカラ シン Bによる阻害
実施例 1により示したポリゴディアールのグルコース取り込み促進作用が、 グ ルコーストランスポーターの阻害剤であるサイトカラシン Bにより阻害されるか 、 実施例 1記載の方法に準じて成熟脂肪細胞でのサンプル刺激時の細胞内への 2 一デォキシグルコース取り込みにおけるサイトカラシン Bの影響を試験した。 すなわち、 サンプルとして終濃度 3 _t Mとなるようにポリゴディアールジメチ ルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお、 陰性対照としてサンプル を添加しない区分を、 陽性対照として、 終濃度 1 g ZmLとなるようにインス リンを添加した区分を設定した。 さらに各区分においてサンプル及ぴィンスリン を添加した区分を設定した時期と同じ時期に終濃度 4 0 Mとなるようにサイト カラシン B (ナカライテスク社製、 1 0 4 3 5— 8 1 ) を添加する区分を設定し た。 この後同様に、 細胞中に取り込まれた 2—デォキシ— [ 1， 2— 3 H (N ) 3 —グルコース量を測定した。 この結果、 ポリゴディアールを添加した区分で陰性対照と比較してィンスリン を添加した区分と同様に 2—デォキシ— [1， 2— 3 H (N) ] —グルコース 取り込みの促進が見られたが、 各区分ともにサイトカラシン B添加により' 2—デ ォキシ一 [1， 2— ύ H (N) ] —グルコース取り込みはほぼ完全に抑制され た。 すなわち、 ポリゴディアールのグルコース取り込み促進作用は、 インスリン と同様にグルコーストランスポーターを介していることが確認できた。 これを第 22図に示す。 第 22図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸に 2—デォキシー [1， 2 - 3 Η (Ν) ] —グルコース量 （dpm) を示す。 実施例 23 化合物 （P 003) によるグルコース取り込み促進作用
実施例 8により調製した化合物 （P 003) のグルコース取り込み促進作用の 評価として、 またインスリン様作用の評価として、 サンプルの添加を 0. 1% ( w/v) ゥシ血清アルブミン含有ダルベッコ改良イーグル培地、 へぺス緩衝塩溶 液にそれぞれ交換したときに行ったこと以外は実施例 1記載の方法に準じて成熟 脂肪細胞でのサンプル刺激時の細胞内への 2—デォキシグルコース取り込み量を 測定した。
すなわち、 サンプルとして終濃度 30 ^Μ、 10 /2 Μとなるように化合物 （P 003) ジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお、 陰性対照 としてサンプルを添加しない区分を、 陽性対照として、 終濃度 l /gZmLとな るようにインスリンを添加した区分を設定した。 この後同様に、 細胞中に取り込 まれた 2—デォキシ— [1， 2— 3 H (N) ] —グルコースを測定した。
この結果、 化合物 （P 003) を添加した区分で陰性対照と比較してインスリ ンを添加した区分と同様に 2—デォキシー [1， 2— 3 H (N) ] —グルコース 取り込みの促進が見られた。 すなわち、 化合物 （P 003) にグルコース取り込 み促進作用が認められた。 これを第 23図に示す。 第 23図は、 横軸に各サンプ ルを、 縦軸に 2—デォキシー [1， 2— 3 H (N) ] —グルコース量 （dpm) を示す。 実施例 24 イソべレラルによるグルコース取り込み促進作用
イソべレラルのグルコース取り込み促進作用の評価として、 またインスリン様 作用の評価として、 実施例 1記載の方法に準じて成熟脂肪細胞でのサンプル刺激 時の細胞内への 2—デォキシグルコース取り込み量を測定した。
すなわち、 サンプルとして終濃度 3 M、 1 zMとなるようにイソべレラルジ メチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお、 陰性対照としてサン プルを添加しない区分を、 陽性対照として、 終濃度 1 g Zm Lとなるようにィ ンスリンを添加した区分を設定した。 この後同様に、 細胞中に取り込まれた 2 _ デォキシー [1, 2_3 H (N) ] —グルコースを測定した。
この結果、 イソべレラルを添加した区分で陰性対照と比較してインスリンを添 加した区分と同様に 2—デォキシ— [1, 2— 3 H (N) ] —グルコース取り込 みの促進が見られた。 すなわち、 イソべレラルにグルコース取り込み促進作用が 認められた。 これを第 24図に示す。 第 24図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸に 2—デォキシ— [1, 2_3 H (N) ] —グルコース量 （d pm) を示す。 実施例 25 ェピポリゴディアールの合成
ポリゴディアールを無水炭酸カリウム存在下、 テトラハイドロキシフラン （T HF) 中で 80°C、 2時間処理し、 得られた反応液をシリカクロマトで精製する ことでェピポリゴディアールを得た。
1 H NMR (重クロ口ホルム） ： <50. 93 ( 3 H, s , -CH 3) ， 0 . 95 (3H, s， -CH3) 、 0. 98 (3 H, s， — CHつ） ， 1. 10 - 1. 90 (7 H, m) , 2. 24， 2. 58 (2Η, m， -CH2 -CH = ) ， 3. 28 (1H, m， -CH-CHO) , 7. 1 1 (1H, m, -CH0-CH =) ， 9. 43 (1 H, s， 一 CHO) 、 9. 87 ( 1 H， d, J 2Hz, — C HO)
FAB-MS ： m/z 2 34 (M + H) + m—ニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 26 ェピポリゴディアールによるグルコース取り込み促進作用
ェピポリゴディアールのグルコース取り込み促進作用の評価として、 またィン スリン様作用の評価として、 実施例 1記載の方法に準じて成熟脂肪細胞でのサン プル刺激時の細胞内への 2—デォキシグルコース取り込み量を測定した。
すなわち、 サンプルとして終濃度 3 Μ、 1 μΜ、 0. 3 ^Μとなるようにェ ピポリゴディアールジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお 、 陰性対照としてサンプルを添加しない区分を、 陽性対照として、 終濃度 1 ja g mLとなるようにインスリンを添加した区分を設定した。 この後同様に、 細胞 中に取り込まれた 2—デォキシ— [1， 2 _ 3 H (N) ] —グルコースを測定 した。
この結果、 ェピポリゴディアールを添加した区分で陰性対照と比較してィンス リンを添加した区分と同様に 2—デォキシ— [1， 2— 3 H (N) ] —ダルコ ース取り込みの促進が見られた。 すなわち、 ェピポリゴディアールにグルコース 取り込み促進活性が認められた。 これを第 2 5図に示す。 第 2 5図は、 横軸に各 サンプルを、 縦軸に 2—デォキシー [1， 2— 3 H (N) ] —グルコース量 （ d pm) を示す。 実施例 2 7 ポリゴディアールの糖尿病改善効果
I I型糖尿病モデルマウスを用いてポリゴディアールの病態改善を検討した。 雄 5週齢の KK— Ayマウス （日本クレア社） を各群 1 0匹に分けて実験を行つ た。 ポリゴディアールはォリーブ油に 0. 0 3 %になるように溶解し、 lmgZ k g体重で 1日 1回連日強制経口投与した。 対照群には同様にオリーブ油を 3. 3mL/k g体重で投与した。 投与開始前日と 21日目にマウス尾静脈より採血 し、 簡易血糖測定システム アキュチェックコンパクト （ロシュ 'ダイァグノス ティックス株式会社製） にて血糖値を測定した。 また、 22日目には腹部大動脈 より採血し、 血清インスリン濃度をレビスインスリンキット （シパャギ株式会社 製） により測定した。 その結果を表 1に示す。 ポリゴディアール （lmg kg 体重） 投与により、 血糖値の低下、 インスリン濃度の低下が認められた。 すなわ ち、 ポリゴディアールにインスリン抵抗性を改善する作用が認められた。 尚、 実 験期間中、 体重および一般症状に変化は認められなかった。 表 1
血糖値 インスリン
(mg/dL) (n g/mL) 前日 21曰 S
対照群 329±25 373 ±43 21. 4土 5 ポリゴディアール投与群 328±25 231 ±36 8. 4±4 平均値土標準誤差
実施例 28 ポリゴディアールの糖負荷後血糖値上昇抑制作用
ポリゴディアールの血糖値上昇抑制作用を検討するために、 雄 10週齢の I C Rマウス （日本クレア） を各群 5匹に分けて糖負荷試験を行った。 18時間絶食 後、 ポリゴディアールをォリーブ油に 0. 3%になるように溶解し、 1 OmgZ kg体重で強制経口投与した。 対照群には同様にオリーブ油を 3. 3mL/kg 体重で投与した。 投与 1時間後に 20%グルコース溶液を 2 gZk g体重投与し た。 なお、 グルコースの投与は強制経口投与、 腹腔内投与の 2通りを実施した。 サンプル投与前、 糖負荷前、 糖負荷後一定時間に尾静脈より採血し、 血糖値を測 定した。 グルコースを強制経口投与した場合の結果を表 2に、 腹腔内投与した場 合の結果を表 3に示す。 いずれのグルコース投与においても、 ポリゴディアール (l OmgZkg体重） 投与による、 血糖値上昇の抑制作用が認められた。 すな わち、 ポリゴディアールに糖尿病の治療 ·予防剤としての有効性が認められた。 表 2
• 血糖値 （m g Z d L )
対照群 ポリゴディアール投与群 サンプル投与前 6 1土 4 9 4土 7
糖負荷前 9 5土 7 1 2 6土 Ί
糖負荷後 3 0分 3 0 9 ± 2 1 2 6 0 ± 1 5
糖負荷後 6 0分 2 3 6 ± 1 8 2 2 4士 1 8
糖負荷後 1 2 0分 1 3 5 + 8 1 3 8土 9
糖負荷は強制経口投与で行つた。
平均値土標準誤差
表 3
血糖値 （m g Z d L )
対照群 ポリゴディア一ル投与群 サンプル投与前 7 9土 6 7 7土 4
糖負荷前 1 1 4 ± 1 7 9 0土 7
糖負荷後 3 0分 2 9 8 ± 4 1 3 0 0 ± 5 6
糖負荷後 6 0分 3 2 1 ± 2 7 2 6 3 ± 3 4
糖負荷後 1 2 0分 1 7 2 ± 2 1 1 2 6 ± 1 0
糖負荷後 1 8 0分 1 1 5 ± 1 3 8 4士 5
糖負荷は腹腔内投与で行つた。
平均値 ±標準誤差
産業上の利用可能性
本発明により、 特定の構造を有する化合物を含有するィンスリン量またはィン スリン応答の変調を伴う疾患の治療用又は予防用の医薬、 食品、 飲料又は飼料が 提供される。 該医薬は糖尿病または肥満症等のィンスリン量またはィンスリン応 答の変調を伴う疾患の治療剤又は予防剤として有用である。 また、 該食品又は飲 料は、 日常の飲食品として摂取することにより、 インスリン量またはインスリン 応答の変調を伴う疾患の症状改善等が可能となる。 従って、 本発明の飲食品は機 能性飲食品と言え、 そのインスリン様作用により、 生体の恒常性の維持に有用で ある。 また、 本発明により、 特定の構造を有する化合物を含有するインスリン様 作用剤も提供され、 該インスリン様作用剤はインスリンの機能研究、 インスリン に関連する疾患用医薬のスクリーニングに有用である。 また、 本発明により、 特 定の構造を有する化合物を含有する細胞へのグルコース取り込み促進剤も提供さ れ、 該グルコース取り込み促進剤は、 治療又は予防に細胞へのグルコース取り込 み促進作用を要する疾患の治療又は予防、 当該疾患の治療又は予防用の食品、 飲 料又は飼料の製造、 該グルコース取り込み促進作用を要する疾患に対する薬物の スクリーニングにも有用である。 また、 本発明により、 特定の構造を有する化合 物を含有する脂肪細胞への分化誘導剤も提供され、 該分化誘導剤は、 治療又は予 防に脂肪細胞への分化誘導作用を要する疾患の治療又は予防、 当該疾患の治療又 は予防用の食品、 飲料又は飼料の製造、 該分化誘導作用を要する疾患に対する薬 物のスクリーニングにも有用である。 '
6

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （化 1 ) で表される化合物、 下記一般式 （化 2 ) で表される化 合物、 下記一般式 （化 3 ) で表される化合物、 それらの誘導体および薬理学的に 許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物を有効 成分として含有することを特徴とする、 ィンスリン量またはィンスリン応答の変 調を伴う疾患の治療剤または予防剤。
(化 1 )
Figure imgf000063_0001
(式中、 点線を含む結合は単結合もしくは二重結合を示し、 ！^ェと まそれぞ れ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル 化されていてもよい水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイ ドロペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基を示し、 Xは水素原子もしくは炭素原子を示す。 Xが炭素原子を示す場合、 当該炭素原子 には水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキ シ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 もしくは糖残基が付加していてもよ く、 また、 が脂肪族基であれば、 Xと とが一緒になつて 5〜 9員環を形 成してもよい。 当該 5〜9員環は共鳴構造を有するものであってもよい。 さらに 、 一般式 （ィヒ 1 ) において Xおよび を除く部分の構造を維持する限り、 前記 5〜 9員環に隣接して 1つもしくは複数の 4〜 6員環からなる多環構造を形成し てもよく、 当該多環構造には、 エステル化もしくはエーテル化されていてもよい 水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基および糖残基から選択される少なくとも 1つ の置換基が付加していてもよく、 また、 分子内にケトン構造および/またはェポ キシ構造を含んでいてもよい。 また、 Xと とが一緒になつて 6員環を形成す る場合、 R2が炭素原子であれば、 さらに Xと R2とが一緒になつて 3員環を形 成してもよい。 ）
(化 2)
Figure imgf000064_0001
(式中、 R' i 〜R' J 4はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 エステル化もしくはエーテル化されていてもよい 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 八イド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳 香脂肪族基、 または糖残基であるか、 あるいは R' と R' 2 、 R' 2 と R' 3
, K Q と J 、 R 4 と k 5 、 k 5 と k e ■, IN. fi l R. 7 , R 7 と R 8 、 8 と R 9 、 R 9 と R 1 0 、 R 1 0 と R' 1 1 、 R' 1 1 と R， 1 2 、 R， 1 2 と R， 1 3、 R' 1 3 と R， 1 4 、 および R' 4 と R，
! のうちの 1つ以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子のうちの 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の環に はエステル化もしくはエーテル化されていてもよい水酸基、 ハロゲン基、 ァシル 基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂 肪族基、 または糖残基が結合していてもよい。 また、 R' 3 と R' 4、 R' 6 と R， 7 、 R， 8 と R， 9 、 R， 1 0 と R， ！ ！ 、 および R， ！ 2 と R， 1 3 の う ち の 1 つ以上 にお いて、 それ ら が結合 してい る環中 の炭 素原子 と共 に一緒にな つ てケ ト ン構造を形成 し て も よ い。 ) (化 3)
Figure imgf000065_0001
(式中、 R' ' x ~R' ' ! 6 はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 エステル化もしくはェ一テル化されていても よい水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基 、 芳香脂肪族基、 または糖残基であるか、 あるいは R' ' ！ と R' ' 2 R' '
2 と R R 3 と R 4 R 4 と R 5 k 5 と"^
R' c_ K 7 RR 7 と J k 8 とR 9 R 9 と R' ' 0 R l 0 と K ! J ¾ Κ l :L と J R 1 2 と R' ' 3 R， ' i 3 q と R' ii Λ 4 R' ， ， l 44 と R l 5 R ' 1 5 と
R 6 、 および R ， i 6 と R， ' 1 のうちの 1つ以上が可能な範囲でそれ ぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子のうちの 1つ以上を含有する 環を形成してもよく、 さらに前記の環にはハロゲン基、 ァシル基、 エステル も しくはェ一テル化されていてもよい水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペル ォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が結合していても よい。 また、 R' ' ,と R' 2 ¾ R i 5 と R 6 R 8 と R 9 R' ' ！ 0 と R ' ！ ！ , R' ' ！ 2 と R 3 、 および R' ' i 4 と R 1 5 の う ち の 1 つ以上 において、 それ ら が結合 して い る環中 の炭素原子 と共 に一緒になつ てケ ト ン構造を形成 し て も よ い。 ）
2. 上記一般式 （化 1) で表される化合物が、 下記一般式 （化 4) で表される 化合物、 下記一般式 （化 5) で表される化合物および下記一般式 （化 6) で表さ れる化合物からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1記 載の治療剤または予防剤。
(化 4)
Figure imgf000066_0001
(式中、 Yは 0または 1個の炭素原子を示す。 Yが 0個の炭素原子の場合、 R'
4は存在しない。 R， ， ， と R， ' ， 2は互いに異なり、 水 素原子またはアルデヒド基を示す。 R' ' ' がアルデヒド基を示す場合、 結合 aは単結合を示し、 結合 bは二重結合を示す。 R' ' ' 2がアルデヒド基を示す 場合、 結合 aは二重結合を示し、 結合 bは単結合を示す。 R' ' ' 3〜R' ' ' 15はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァ シル基、 エステル化もしくはエーテル化されていてもよい水酸基、 または炭素数 が 1〜10の飽和もしくは不飽和の炭化水素基を示す （ただし、 R' ' ' 3は存 在しない場合がある。 ） 。 また、 R' ' ' 3と R' ' ' 4において、 それらが結 合している環中の炭素原子と共に一緒になつて 3員環を形成してもよい。 また、 R' ' ' 4 と R, ， ' 5 、 R' ， ' 7 と R， ， ， s 、 R， ， ， 9 と R， ' ' ！ 0
, R' ' ' ！ ！ と R， ' ' ！ 2 および R， ' ' ！ 3 と R' ， ， 丄 4の う ち の 1 つ以上にお いて、 それ ら が結合 して い る環中 の炭素原子 と共 に一緒 にな つ てケ ト ン構造を形成 して も よ く 、 お よび ま た はエポキ シの 3 員環構造を形成 して も よ い。 ） (化 5)
Figure imgf000067_0001
(式中、 尺' ' ' ' 1と1^ ' ' ' 2は互いに異なり、 水素原子またはアルデヒ ド基を示す。 R' ' ' ' ェがアルデヒド基を示す場合、 結合 a' は単結合を示し 、 結合 b' は二重結合を示す。 R， ' ' ' 2がアルデヒド基を示す場合、 結合 a ， は二重結合を示し、 結合 b' は単結合を示す。 R' ' ' ' 3 R' ' ， ' 27は それぞれ同じであっても異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基 、 エステル化もしくはエーテル化されていてもよい水酸基、 または炭素数が 1 10の飽和もしくは不飽和の炭化水素基を示す （ただし、 R' ' ' ' 3は存在し ない場合がある。 ） 。 また、 R' ' ' ' 3と R' ' ' 4において、 それらが結 合している環中の炭素原子と共に一緒になつて 3員環を形成してもよい。 また、
R 4 と R 5 k 8 k 9 A 1 0 と
K 1 1 I i s R 1 4 k 1 5 と R' ' '
1 6 A 1 7 1 8 R 1 9 と R 2 0
R' ' ' ' 2 3 と R' ' 2 4、 および R， ， ， ， 2 5 と R' ， ， ， 2 6 の う ち の 1 つ以上 にお いて、 それ ら が結合 し てい る環中 の炭 素原子 と共 に一緒 になつ てケ ト ン構造を形成 し て も よ く 、 お よび /ま たはエポキシの 3 員環構造を形成 し て も よ い。
) (化 6)
Figure imgf000068_0001
(式中、 R i〜R， ' ， ， ' 4はそれぞれ同じであっても異なってい てもよく、 水素原子、 ハロゲン基、 ァシル基、 エステル化もしくはエーテル化さ れていてもよい水酸基、 または炭素数が 1〜10の飽和もしくは不飽和の炭化水 素基を示す。 また、 式中、 右環に付加する 2つのアルデヒド基は当該環中の隣接 する炭素原子に付加する。 ）
3. 上記一般式 （化 2) で表される化合物において、 R' i、 R' 2 、 R' 6
、 R' 7 および R' ！ 4がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 カルボキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基またはハイドロキシメチル基を示し
、 上記一般式 （化 3) で表される化合物において、 R' ' i、 R， ， 3 、 R' ' 8 、 R' ' 9 および R' ， 1 6がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 カルボキシ ル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基またはハイド口キシメチル基 を示す請求項 1記載の治療剤または予防剤。
4. 上記一般式 （化 2) で表される化合物が、 下記一般式 （化 7) で表される 化合物である請求項 1記載の治療剤または予防剤。
(化 7)
Figure imgf000068_0002
(式中、 R' R， ， ， ， ， ， 5 はそれぞれ同じであっても異なつ ていてもよく、 メチル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル 基、 ァセトキシメチル基または Λイド口キシメチル基を示す。 ）
5. 上記一般式 （化 3) で表される化合物が、 下記一般式 （化 8) で表される 化合物である請求項 1記載の治療剤または予防剤。
(化 8 )
Figure imgf000069_0001
(式中、 R R， ' ' ' ' ' ' 5 はそれぞれ同じであっても異 なっていてもよく、 メチル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 メトキシカルボ ニル基、 ァセトキシメチル基または八イド口キシメチル基を示す。 ）
6. 上記一般式 （化 1) で表される化合物が、 ポリゴディアール、 ェピポリゴ ディアール、 イソべレラル、 1 2—ェピースカララジア一ル、 ナフタレン一 2 3—ジカルボキシアルデヒド、 およびミヨーガジアールからなる群より選択され る少なくとも 1つの化合物であり、 上記一般式 （化 2) で表される化合物が、 3 , 5 6, 7 8 8 a—へキサハイド 5 , 5 8 a—トリメチルー 1 2 —ナフタレンジカルボン酸ジメチルエステル、 3 5 6 7 8 8 a—へキ サ Λイド 5 5 8 a—トリメチル一 1 2—ナフ夕レンジメタノール、 お よび 4 6 7 , 8, 9, 9 a キサハイド 6 , 6 , 9 a—トリメチルー ナフト [1, 2— c] フラン一 1 (3H) —オンからなる群より選択される少な くとも 1つの化合物であり、 上記一般式 （化 3) で表される化合物が、 1, 4 4 a, 5, 6 7 8 8 a—ォクタハイド口一 5 5 8 a—トリメチル一 1 , 2—ナフタレンジ力ルポン酸ジメチルエステル、 1， 4, 4 a, 5， 6， 7, 8， 8 a—ォクタハイド口 _ 5 , 5， 8 a—トリメチルー 1, 2—ナフタレンジ メタノール、 5， 5 a, 6, 7, 8, 9， 9 a, 9 b—ォクタハイドロー 6 , 6 ， 9 a—トリメチル一ナフト [1， 2— c] フランー3 (1H) 一オン、 1一 [ (ァセチルォキシ） メチル ]— 1, 4, 4 a, 5， 6, 7, 8, 8 a—ォクタハ イド口— 5， 5, 8 a—トリメチルー 2—ナフ夕レンカルポキシアルデヒド、 お よび 2— [ (ァセチルォキシ） メチル ]— 1, 4， 4 a, 5， 6, 7, 8， 8 a— ォクタハイドロー 5, 5， 8 a—トリメチルー 1一ナフタレンカルポキシアルデ ヒドからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1記載の治 療剤または予防剤。
7. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （化 2) で 表される化合物、 一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体および薬理 学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物 を有効成分として含有することを特徴とするィンスリン様作用剤。
8. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 請求項 2に記載の 、 一般式 （化 4) で表される化合物、 一般式 （化 5) で表される化合物および一 般式 （化 6) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1つの化合 物である請求項 7記載のインスリン様作用剤。
9. 請求項 1に記載の一般式 （ィ匕 2) で表される化合物において、 R， ェ 、 ： ' 2、 R' 6、 R' 7 および R' 1 4がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 カル ポキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基またはハイド口キシメ チル基を示し、 請求項 1に記載の一般式 （ィヒ 3) で表される化合物において、 R ， ， 1、 R， ， 3、 R， ' S、 R， ， 9および R' ， 1 6がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基ま たは Λィドロキシメチル基を示す請求項 7記載のインスリン様作用剤。
1 0. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 請求項 4に記載 の一般式 （化 7) で表される化合物である請求項 7記載のインスリン様作用剤。
1 1. 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物が、 請求項 5に記載 の一般式 （化 8) で表される化合物である請求項 7記載のインスリン様作用剤。
12. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 ポリゴディァー ル、 ェピポリゴディアール、 イソべレラル、 12—ェピースカララジアール、 ナ フタレン一 2， 3—ジカルポキシアルデヒド、 およびミヨーガジアールからなる 群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 3， 5， 6, 7, 8, 8 a—へキサハイド口 _ 5， 5 ， 8 a—トリメチルー 1, 2 _ナフ夕レンジ力ルポン酸ジメチルエステル、 3, 5, 6， 7， 8, 8 a—へキサハイドロー 5， 5， 8 a—トリメチルー 1， 2— ナフタレンジメタノール、 および 4， 6， 7, 8, 9, 9 a_へキサハイドロー 6， 6， 9 a—トリメチル一ナフト [1, 2_c] フラン一 1 (3H) —オンか らなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般 式 （化 3) で表される化合物が、 1, 4, 4 a, 5， 6, 7, 8， 8 a_ォクタ ハイド口— 5, 5, 8 a—トリメチルー 1， 2—ナフタレンジカルボン酸ジメチ ルエステル、 1, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8， 8 a—ォクタハイド口 _ 5 , 5, 8 a—トリメチルー 1， 2—ナフ夕レンジメタノール、 5, 5 a， 6, 7, 8， 9, 9 a， 9 b_ォク夕ハイド口 _ 6, 6， 9 a—トリメチル一ナフト [1， 2 — c] フラン一 3 (1H) 一オン、 1一 [ (ァセチルォキシ） メチル ]ー 1， 4, 4 a, 5, 6, 7, 8， 8 a—ォク夕ハイド口一 5， 5, 8 a—トリメチル一2 一ナフタレンカルポキシアルデヒド、 および 2— [ (ァセチルォキシ） メチル]— 1 , 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタハイドロー 5 , 5， 8 a—トリメ チルー 1—ナフタレンカルポキシアルデヒドからなる群より選択される少なくと も 1つの化合物である請求項 7記載のインスリン様作用剤。
13. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （化 2) で表される化合物、 一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体および薬 理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合 物を有効成分として含有することを特徽とするィンスリン量またはィンスリン応 答の変調を伴う疾患の治療用または予防用の食品、 飲料または飼料。
14. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 請求項 2に記載 の、 一般式 （化 4) で表される化合物、 一般式 （化 5) で表される化合物および 一般式 （化 6) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1つの化 合物である請求項 13記載の食品、 飲料または飼料。
15. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物において、 R' i 、 R， 2 、 R' 6 、 R' 7 および R， x 4がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 力 ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基またはハイドロキシ メチル基を示し、 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物において、 R， ' 1 、 R， ' 3 、 R' ， 8 、 R， ， 9 および R， ， 1 6がそれぞれメチル基 、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基 またはハイド口キシメチル基を示す請求項 13記載の食品、 飲料または飼料。
16. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 請求項 4に記載 の一般式 （ィ匕 7) で表される化合物である請求項 13記載の食品、 飲料または飼 料
17. 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物が、 請求項 5に記載 の一般式 （化 8) で表される化合物である請求項 13記載の食品、 飲料または飼 料。
18. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 ポリゴディァー ル、 ェピポリゴディアール、 イソべレラル、 12—ェピースカララジアール、 ナ フタレン一 2， 3—ジカルポキシアルデヒド、 およびミヨーガジアールからなる 群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 3, 5, 6， 7， 8， 8 a—へキサハイドロー 5, 5 , 8 a—トリメチルー 1, 2—ナフタレンジカルボン酸ジメチルエステル、 3， 5， 6, 7， 8, 8 a—へキサハイドロー 5， 5, 8 a—トリメチル _1， 2— ナフタレンジメタノール、 および 4, 6, 7, 8, 9, 9 a—へキサハイドロー 6， 6, 9 a—トリメチル一ナフト [1， 2— c] フラン一 1 (3H) —オンか らなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般 式 （化 3) で表される化合物が、 1， 4， 4 a, 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタ ハイド口 _ 5， 5, 8 a—トリメチル _ 1， 2—ナフタレンジカルボン酸ジメチ ルエステル、 1， 4， 4 a, 5， 6, 7, 8， 8 a—ォク夕ハイド口一 5， 5， 8 a—トリメチルー 1, 2—ナフ夕レンジメタノール、 5， 5 a, 6, 7, 8， 9, 9 a, 9 b—才クタハイド口一 6， 6, 9 a—トリメチルーナフト [ 1 , 2 — c] フラン一 3 (1H) —オン、 1— [ (ァセチルォキシ） メチル ]ー 1, 4， 4 a, 5, 6, 7， 8, 8 a—ォクタ八イドロー 5， 5, 8 a—トリメチルー 2 一ナフタレンカルポキシアルデヒド、 および 2— [ (ァセチルォキシ） メチル]一 1, 4， 4 a, 5， 6, 7， 8， 8 a—ォク夕ハイド口一 5， 5， 8 a—トリメ チルー 1一ナフタレンカルポキシアルデヒドからなる群より選択される少なくと も 1つの化合物である請求項 13記載の食品、 飲料または飼料。
19. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （化 2) で表される化合物、 一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体および薬 理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合 物を有効成分として含有することを特徴とする細胞へのグルコース取り込み促進 剤。 ― .
20. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 請求項 2に記載 の、 一般式 （化 4) で表される化合物、 一般式 （化 5) で表される化合物および 一般式 （化 6) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1つの化 合物である請求項 19記載の細胞へのグルコース取り込み促進剤。
21. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物において、 R' 1 R' 2 、 R' 6 、 R' 7 および R' 1 4がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 力 ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 ァセトキシメチル基またはハイドロキシ メチル基を示し、 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物において、 R' ' ！ , R' ' 3 , R' ' 8 , R' ' 9および R， ' ！ 6 がそれぞれ チル基 、 アルデヒド基、 カルボキシル基、 メトキシカルポニル基、 ァセトキシメチル基 またはハイドロキシメチル基を示す請求項 19記載の細胞へのグルコース取り込 み促進剤。
22. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される.化合物が、 請求項 4に記載 の一般式 （化 7) で表される化合物である請求項 19記載の細胞へのグルコース 取り込み促準剤。
2 3. 請求項 1に記載の一般式 （化 3 ) で表される化合物が、 請求項 5に記載 の一般式 （化 8) で表される化合物である請求項 1 9記載の細胞へのグルコース 取り込み促進剤。
24. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 ポリゴディァー ル、 ェピポリゴディア一ル、 イソべレラル、 1 2—ェピースカララジア一ル、 ナ フタレン一 2， 3—ジカルポキシアルデヒド、 およびミヨーガジアールからなる 群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 3, 5, 6, 7, 8， 8 a—へキサハイド口— 5, 5 , 8 a-トリメチルー 1， 2—ナフタレンジ力ルポン酸ジメチルエステル、 3, 5, 6， 7, 8, 8 a—へキサハイドロー 5, 5， 8 a—トリメチルー 1， 2— ナフタレンジメタノール、 および 4, 6, 7, 8， 9, 9 a—へキサハイド口— 6， 6, 9 a—トリメチル一ナフト [1， 2— c] フラン一 1 (3H) —オンか らなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般 式 （化 3) で表される化合物が、 1, 4， 4 a, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタ ハイド口 _ 5， 5, 8 a—トリメチル一 1， 2—ナフタレンジカルボン酸ジメチ ルエステル、 1， 4， 4 a, 5， 6， 7， 8， 8 a—ォクタハイドロー 5， 5, 8 a—トリメチルー 1, 2—ナフタレンジメタノール、 5, 5 a, 6， 7， 8, 9， 9 a, 9 b—ォクタハイドロー 6, 6, 9 a—トリメチルーナフト [ 1 , 2 - c] フラン— 3 (1H) —オン、 1— [ (ァセチルォキシ） メチル ]ー 1, 4， 4 a, 5, 6， 7, 8, 8 a—ォクタハイドロー 5， 5， 8 a—トリメチルー 2 一ナフタレンカルポキシアルデヒド、 および 2— [ (ァセチルォキシ） メチル]— 1 , 4， 4 a, 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタ八イド口一 5， 5， 8 a—トリメ チルー 1—ナフタレンカルボキシアルデヒドからなる群より選択される少なくと も 1つの化合物である請求項 1 9記載の細胞へのグルコース取り込み促進剤。
25. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （化 2) で表される化合物、 一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体および薬 理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合 物を有効成分として含有することを特徴とする脂肪細胞への分化誘導剤。
26. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 請求項 2に記載 の、 一般式 （化 4) で表される化合物、 一般式 （化 5) で表される化合物おょぴ 一般式 （化 6) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1つの化 合物である請求項 25記載の脂肪細胞への分化誘導剤。
27. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物において、 R' 丄 、 R' 2 、 R' e 、 R' 7及び R' ！ 4がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 カル ポキシル基、 メトキシカルボ二ル基、 ァセトキシメチル基またはハイド口キシメ チル基を示し、 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物において、 R ， ' 1 、 R' ， 3 、 R， ， 8 、 R， ' 9および; R， ' ！ 6がそれぞれメチル基、 アルデヒド基、 力ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 ァセトキシメチル基ま たは八ィドロキシメチル基を示す請求項 25記載の脂肪細胞への分化誘導剤。
28. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 請求項 4に記載 の一般式 （化 7) で表される化合物である請求項 25記載の脂肪細胞への分化誘 導剤。
29. 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物が、 請求項 5に記載 の一般式 （化 8) で表される化合物である請求項 25記載の脂肪細胞への分化誘 導剤。
30. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 ポリゴディァー ル、 ェピポリゴディアール、 イソべレラル、 12—ェピースカララジアール、 ナ フタレン一 2， 3—ジカルポキシアルデヒド、 およびミヨーガジアールからなる 群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 3， 5, 6, 7， 8， 8 a _へキサハイド口 _ 5, 5 ， 8 a—トリメチル— 1， 2—ナフタレンジ力ルポン酸ジメチルエステル、 3, 5， 6, 7, 8' 8 a_へキサハイドロー 5, 5， 8 a—トリメチルー 1, 2— ナフタレンジメタノール、 および 4, 6, 7， 8, 9, 9 a—へキサ八イド口— 6， 6, 9 a—トリメチル一ナフト [1， 2— c] フラン一 1 (3H) —オンか らなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であり、 請求項 1に記載の一般 式 （化 3) で表される化合物が、 1， 4， 4 a, 5， 6, 7, 8, 8 a—ォクタ ハイド口 _ 5， 5, 8 a—トリメチルー 1, 2—ナフ夕レンジカルボン酸ジメチ ルエステル、 1， 4， 4 a, 5， 6， 7， 8, 8 a—ォク夕ハイドロー 5， 5,
8 a—トリメチルー 1, 2—ナフタレンジメタノール、 5, 5 a, 6， 7, 8, 9， 9 a, 9 b—ォクタハイド口一 6， 6, 9 a—トリメチル一ナフト [ 1 , 2 _c] フラン一 3 ( 1 H) —オン、 1— [ (ァセチルォキシ） メチル 4，
4 a, 5, 6， 7, 8, 8 a—ォクタハイド口 _ 5， 5， 8 a—トリメチルー 2 ナフタレンカルポキシアルデヒド、 および 2— [ (ァセチルォキシ） メチル]一 1, 4, 4 a, 5， 6, 7, 8, 8 a—ォクタハイド口一 5， 5, 8 a—トリメ チル一 1—ナフ夕レンカルポキシアルデヒドからなる群より選択される少なくと も 1つの化合物である請求項 25記載の脂肪細胞への分化誘導剤。
3 1. 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—へキサハイド口— 5, 5， 8 a トリメチ ルー 1， 2—ナフタレンジメタノールまたはその塩。
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