CN100415218C - 治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗剂或预防剂、胰岛素样作用剂、食品、饮料或饲料、细胞内葡萄糖摄入促进剂、向脂肪细胞的分化诱导剂,其特征为含有选自具有胰岛素样作用的特定化合物、其衍生物及可药用的盐中的至少一种化合物作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及在生物体内与胰岛素相关的疾病、例如用于治疗或者预防糖尿病或肥胖症等的药物、食品、饮料或饲料。
背景技术
胰岛素是哺乳动物的正常的碳水化合物、蛋白质、及脂肪代谢所必需的激素。I型糖尿病患者由于不能产生足够支持生命的激素--胰岛素,为了生存必须从外部给予胰岛素。II型病糖尿病患者的胰岛素产生量不足、胰岛素抗性等原因引起血糖量异常,为了将该血糖量控制在适当的水平,必须给予胰岛素、给予胰岛素分泌促进药物。但是,即使在II型糖尿病的患者中,对于由高胰岛素血症或胰岛素受体异常、胰岛素受体的下游信号的异常等引起的胰岛素抗性为主要因素的糖尿病患者来说,即便给予胰岛素或胰岛素分泌促进药物也没有治疗效果。
近年来,为了解决胰岛素的副作用或上述问题,进行了具有与胰岛素同样的生理功能的物质(以下称为胰岛素样物质)的开发,已经证明了合成的苯醌衍生物为胰岛素样物质(例如,国际公开99/51225号公开小册子),及来源于紫根的紫草素为胰岛素样物质(例如,Kamei R.等7人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2002年,Vol.292,P642-651)。如上所述这些类胰岛素样物质不仅对于I型糖尿病患者、对于II型糖尿病患者、进一步对于以胰岛素抗性为主要病因的II型糖尿病患者,都表现出与胰岛素相同的生理活性,可期待改善其症状。
水蓼二醛(Polygodial)为具有二醛的倍半萜,包括水蓼等,具有辣味,因此很早就被用作香辛料。水蓼二醛的药理作用已知有抗脚癣菌作用(例如,日本特开昭63-156718号公报)、抗肿瘤作用(例如,日本特开平3-25119号公报)、防霉作用(例如,日本特开平7-135942号公报,日本特开平7-285820号公报)等。但是,抗糖尿病作用或抗肥胖作用等胰岛素样作用迄今为止还未有报道。
发明内容
本发明的目的为开发易于摄入的、可适用于食品材料、药物原料的具有胰岛素样作用的物质,并提供使用该组合物或物质的药物、食品、饮料或饲料。
概括本发明,本发明的第1方面为一种伴随胰岛素的量或胰岛素应答异常产生的疾病的治疗剂或预防剂,其特征为包含以选自下述通式(化1)表示的化合物、以下述通式(化2)表示的化合物、以下述通式(化3)表示的化合物、它们的衍生物及它们的可药用的盐中的至少一种化合物作为有效成分。
(化1)
(式中,含有虚线的键表示单键或双键,R1和R2可相同也可不同,分别表示氢原子、可以被酯化或被醚化的羟基、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基,X表示氢原子或碳原子。X表示碳原子时,该碳原子上可以加成有氢原子、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基,另外,R1如果为脂肪族基团,X和R1也可一起形成5~9元环。该5~9元环也可为具有共轭结构。另外,通式(化1)中保持除了X和R1的部分的结构的情况下,也可与上述5~9元环邻接并形成1或者多个4~6元环构成的多环结构,在该多环结构中,也可以加成有选自可以被酯化或被醚化的羟基、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基中的至少1个取代基,另外,分子内也可含有酮结构和/或环氧结构。另外,在X和R1一起形成6元环时,R2如果为脂肪族基团,X和R2也可以一起形成3元环。)
(化2)
(式中,R’1~R’14可相同也可不同,分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基,或R’1和R’2、R’2和R’3、R’3和R’4、R’4和R’5、R’5和R’6、R’6和R’7、R’7和R’8、R’8和R’9、R’9和R’D、R’10和R’11、R’11和R’12、R’12和R’13、R’13和R’14及R’14和R’1中的1个以上在可能的范围内也可形成分别含有碳原子、氧原子、氮原子及硫原子中的1个以上的环,进一步在上述环上也可结合有可以被酯化或被醚化的羟基、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基。另外,在R’3和R’4、R’6和R’7、R’8和R’9、R’10和R’11及R’12和R’13中的1个以上,也可与它们结合的环中的碳原子一起形成酮结构。)
(化3)
(式中,R”1~R”16可相同也可不同,分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基,或R”1和R”2、R”2和R”3、R”3和R”4、R”4和R”5、R”5和R”6、R”6和R”7、R”7和R”8、R”8和R”9、R”9和R”10、R”10和R”11、R”11和R”12、R”12和R”13、R”13和R”14、R”14和R”15、R”15和R”16、R”16和R”1中的1个以上在可能的范围内也可形成分别含有碳原子、氧原子、氮原子及硫原子中的1个以上的环,进一步在上述环上也可结合有卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基。另外,在R”1和R”2、R”5和R”6、R”8和R”9、R”10和R”11、R”12和R”13及R”14和R”15中的1个以上,也可与它们结合的环中的碳原子一起形成酮结构。)
作为以上述通式(化1)表示的化合物,优选例如选自以下述通式(化4)表示的化合物、以下述通式(化5)表示的化合物及以下述通式(化6)表示的化合物中的至少1种化合物。
(化4)
(式中,Y表示0或1个碳原子。Y为0个碳原子时,R”’13和R”’14不存在。R”’1和R”’2互相不同,表示氢原子或者醛基。R”’1表示醛基时,键a表示单键,键b表示双键。R”’2表示醛基时,键a表示双键,键b表示单键。R”’3~R”’15可相同也可不同,分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、或碳原子为1~10的饱和或不饱和的烃基(其中,R”’3有不存在的情况)。另外,在R”’3和R”’4中,它们也可以与结合的环中的碳原子一同形成3元环。另外,在R”’4和R”’5、R”’7和R”’8、R”’9和R”’10、R”’11和R”’12、R”’13和R”’14中的1个以上中,也可与结合的环中的碳原子一同形成酮结构、和/或形成环氧基的3元环结构。)
(化5)
(式中,R””1和R””2互相不同,表示氢原子或者醛基。R””1表示醛基时,键a’表示单键,键b’表示双键。R””2表示醛基时,键a’表示双键,键b’表示单键。R””3~R””27可相同也可不同、分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、或碳原子为1~10的饱和或不饱和的烃基(其中,R””3有不存在的情况)。另外,在R””3和R””4中,它们也可以与结合的环中的碳原子一同形成3元环。另外,在R””4和R””5、R””8和R””9、R””10和R””11、R””13和R””14、R””15和R””16、R””17和R””18、R””19和R””20、R””23和R””24、及R””25和R””26中的1个以上中,也可与结合的环中的碳原子一同形成酮结构、和/或形成环氧基的3元环结构。)
(化6)
(式中,R””’1~R””’4可相同也可不同,分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、或碳原子为1~10的饱和或不饱和的烃基。另外,式中加成于右环的2个醛基加成于该环中相邻的碳原子上。)
作为上述通式(化2)所表示的化合物,优选的情况是,在该化合物中R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分别表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羟甲基,作为上述通式(化3)表示的化合物,在该化合物中,R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分别表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羟甲基。
作为上述通式(化2)表示的化合物,优选为下述通式(化7)表示的化合物。
(化7)
(式中,R”””1~R”””5可以相同也可不同,分别表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羟甲基。)
作为上述通式(化3)表示的化合物,优选为下述通式(化8)表示的化合物。
(化8)
(式中,R”””’1~R”””’5可相同也可不同,分别表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羟甲基。)
另外,作为上述通式(化1)表示的化合物,优选为选自水蓼二醛、表水蓼二醛、异绒白乳菇醛、12-epi-scalaradial[12-(乙酰氧基)-4,4,8-三甲基高雄(homoandrost)-16-烯-17,17a-二甲醛]、萘-2,3-二甲醛、及蘘荷二醛(miogadial)中的至少一种化合物;作为上述通式(化2)表示的化合物,优选为选自3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲酸二甲酯、3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇、4,6,7,8,9,9a-六氢-6,6,9a-三甲基-萘并[1,2-c]呋喃-1(3H)-酮中的至少一个化合物;作为上述通式(化3)表示的化合物,优选为选自1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲酸二甲酯、1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇、5,5a,6,7,8,9,9a,9b-八氢-6,6,9a-三甲基-萘并[1,2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1-萘甲醛中的至少一种化合物。
本发明的第2~5方面涉及胰岛素样作用剂、伴随胰岛素量或胰岛素应答异常产生的疾病的治疗用或预防用的食品、饮料或饲料、细胞内葡萄糖摄入促进剂、向脂肪细胞的分化诱导剂,其特征为分别含有本发明的第1方面的有效成分。
本发明的第6方面涉及新型化合物3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇或其盐。
根据本发明,可提供一种如上所述的伴随胰岛素量或胰岛素应答异常产生的疾病的治疗用或预防用的药物、食品、饮料、饲料等。该药物可用于糖尿病或肥胖症等伴随胰岛素量或胰岛素应答异常产生的疾病的治疗剂或调节剂。另外,该食品或饮料可通过作为日常的饮食品被摄入,从而可能改善伴随胰岛素量或胰岛素应答异常产生的疾病的症状等。因此,含有本发明中使用的化合物的饮食品可被称为功能性饮食品,通过该胰岛素样作用,可被用于维持生物体的稳定性。另外,本发明的饲料也可期待具有同样效果。
附图说明
图1为表示水蓼二醛的促进葡萄糖摄入作用的图。
图2为表示12-epi-scalaradial的促进葡萄糖摄入作用的图。
图3为萘-2,3-二甲醛的促进葡萄糖摄入活性示意图。
图4为表示化合物(P001)的1H NMR图谱的图。
图5为表示化合物(P001)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图6为表示化合物(P002)的1H NMR图谱的图。
图7为表示化合物(P002)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图8为表示化合物(P003)的1H NMR图谱的图。
图9为表示化合物(P003)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图10为表示化合物(P004)的1H NMR图谱的图。
图11为表示化合物(P004)的葡萄糖摄入促进作用的图。
图12为表示化合物(P004)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图13为表示化合物(P005)的1H NMR图谱的图。
图14为表示化合物(P005)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图15为表示化合物(P006)的1H NMR图谱的图。
图16为表示化合物(P006)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图17为表示化合物(P007)的1H NMR图谱的图。
图18为表示化合物(P007)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图19为表示化合物(P008)的1H NMR图谱的图。
图20为表示化合物(P008)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用的图。
图21为表示水蓼二醛和胰岛素产生的促进葡萄糖摄入的协同作用的图。
图22为表示松胞菌素B抑制水蓼二醛促进葡萄糖摄入作用的图。
图23为表示化合物(P003)的促进葡萄糖摄入作用的图。
图24为表示异绒白乳菇醛的促进葡萄糖摄入作用的图。
图25表示表水蓼二醛的促进葡萄糖摄入作用的图。
具体实施方式
本发明提供的药物、食品、饮料或饲料等,以选自下述物质中的至少1种为有效成分:上述通式(化1)表示的化合物、上述通式(化2)表示的化合物、上述通式(化3)表示的化合物、及它们的衍生物及它们的可药用的盐。以下所述的本发明所期望的效果,是基于该有效成分发挥的胰岛素样作用而实现的。
本发明中的胰岛素样作用只要为表现出胰岛素具有的生理活性中的至少一种,并无特别限制,例如可例举出促进细胞中糖、氨基酸的摄入、糖原、蛋白质合成及分解抑制等代谢调节作用。另外,胰岛素样作用的有无,可通过下述的实施例1或5中所述的方法进行简便的测定。
本说明书中的卤素基团并无特别限定,例如可举出氟基、氯基、溴基、碘基、碘氧基、碘酰基、二氯碘基等。
酰基并无特别限定,可举出例如醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰基、芳酰基等。
作为可以被酯化或被醚化的羟基并无特别限定,可举出例如羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、苄氧基、四氢吡喃氧基、异戊烯氧基、香叶氧基、法呢氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、丁基羰氧基、苄基羰氧基、环己烯基羰氧基、2,4,6-辛三烯酰氧基、对香豆酰氧基、2-乙酰氧基癸酰氧基、2-羟基癸酰氧基、2-羟基辛酰氧基、2-羟基壬酰氧基、3-羟基丁酰氧基、2-己酰氧基等。
脂肪族基团指,也可加成有任意官能团(包括取代基)的,饱和或不饱和的直链、支链或环状的烃。此处的烃并无特别限定,但优选例如碳原子数为1~30的直链状烷基、支链状烷基、直链状链烯基、支链状链烯基、环状烷基等烃。另外,本说明书中的脂肪族基团也包括在这些脂肪族基团上加成有可以被酯化或被醚化的羟基、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基的物质、或在分子内含有环氧结构或酮结构的物质。
即,作为本说明书中的脂肪族基团,例如可举出甲基、亚甲基(CH2=)、羧甲基、乙酰氧甲基、羟甲基、乙基、亚乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、反-1-丙烯基、顺-1-丙烯基、甲基丁基、异戊烯基、异己烯、香叶基、法呢基、异丙烯基、顺-1-甲基-1-丙烯基、反-1-甲基-1-丙烯基、反-1-甲基-1-丙烯基、反-1-乙基-1-丙烯基、金刚烷基(アダマンチル)、(2,2-二甲基-6-亚甲基环己基)甲基、(2,6,6-三甲基-2-环己烯基)甲基、1,5-二甲基-4-己烯基、1-(乙酰氧甲基)-5-甲基-4-己烯基、1-甲酰基-2-(2,6-二甲基-1,5-庚二烯)-环丙基、1-甲酰基乙烯基、1,4-二甲基-3-己烯基、4-羟基-4-甲基-2-戊烯基、5-羟基-4-甲基-3-己烯基、3,4-二甲基-4-戊烯基、2-亚甲基-5,5,8a-三甲基全氢化-1-萘甲基、2,2-(环氧亚甲基)-5,5,8a-三甲基全氢化-1-萘甲基、1,2,4a,5-四甲基-1,2,3,4,4a,7,8,8a-八氢-1-萘甲基、5-亚甲基-1,2,4a-三甲基全氢化-1-萘甲基、7-羟基-3,7-二甲基-1,3,5-辛三烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯-4-炔基。
另外,脂肪族基团为亚甲基(CH2=)时,由加成于同一碳原子的2个官能团一起形成该基团。
上述通式(化4)~(化6)中的碳原子数为1~10的饱和或不饱和的烃基并无特别限定,例如可举出甲基、亚甲基(CH2=)、乙基、亚乙基、丙基、丁基、戊基、异戊烯基、异己烯基、甲基丁基、香叶基、1,4-二甲基-3-己烯基、4-羟基-4-甲基-2-戊烯基、5-羟基-4-甲基-3-己烯基、3,4-二甲基-4-戊烯基等。
另外,作为芳香基团可举出例如苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、联苯基、此外还有吡咯基、吡啶基、吲哚基、咪唑基、甲苯基、二甲苯基等。另外,本说明书中的芳香基也包含在上述芳香基上加成有可以被酯化或被醚化的羟基或卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基等的化合物。
作为芳香族脂肪基团可举出例如具有碳原子为1~20的饱和或不饱和的直链或支链的烃基(脂肪族部分)的芳香族脂肪基团,例如可举出烷基的碳原子数为1~20的苯基烷基(例如苄基、苯乙基)、2-苯基乙烯基、2-(4-羟基苯基)乙烯基、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1,3-丁二烯基、苯乙烯基、肉桂基等。另外,本说明书中的芳香族脂肪基团也包含在上述芳香族脂肪基团上加成有可以被酯化或被醚化的羟基或卤素基团、酰基、硝基、氨基、过氧羟基等的物质。
作为构成糖残基的糖可举出例如葡萄糖、苏糖、核糖、芹菜糖、阿洛糖、鼠李糖、阿拉伯吡喃糖、核酮糖、木糖、半乳糖、3,6-脱水半乳糖、甘露糖、塔罗糖、岩藻糖、果糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸等单糖;龙胆二糖、新橙皮糖、芸香糖、琼脂二糖、异麦芽糖、蔗糖、木二糖、黑曲糖、麦芽糖、乳糖等二糖;琼脂糖、岩藻多糖、淀粉等多糖等。另外,糖残基不仅包含糖以糖苷键结合于O-、N-、S-、或C-的化合物,还包含与糖的环原性末端以外的碳原子以C-C键结合的化合物。另外,本说明书中的糖残基也包含在上述糖残基上加成有可以被酯化或被醚化的羟基、或卤素基团、酰基、硝基、氨基、过氧羟基、硫酸基、磷酸基等的物质。
本发明的上述通式(化1)表示的化合物中包含如下构成的化合物:X和R1一同形成5~9元环,进一步与该5~9元环相邻的1个或多个4~6元环构成多元环结构;该5~9元环具有共轭结构时,例如苯环时也被视作满足上述通式(化1)的物质。
另外,在本说明书中,通式的说明中的“在可能的范围内”指,在天然存在并可获得、或可人工合成的范围内的意思。
在本发明中,上述通式(化1)表示的化合物优选举出结构中含有1~5个5元环或6元环的化合物,进一步可优选举出上述通式(化4)~(化6)表示的化合物。
上述通式(化4)表示的化合物中,该化合物含有酮结构或环氧结构的3元环结构时,该酮结构或环氧结构优选由R”’7和R”’8、和/或R”’13和R”’14与它们结合的环中的碳原子一同形成。
上述通式(化5)表示的化合物中,该化合物含有酮结构或环氧结构的3元环结构时,该酮结构或环氧结构优选由R””25和R””26与它们结合的环中的碳原子一同形成。
在上述通式(化4)中,特别优选的情况可例举如:Y表示1个碳原子、R”’1表示醛基、R”’2表示氢原子、键a表示单键、键b表示双键的化合物;或者Y表示0个碳原子、R”’1表示氢原子、R”’2表示醛基、键a表示双键、键b表示单键的化合物。另外,还可例举如R”’1表示氢原子、R”’2表示醛基、键a表示双键、键b表示单键、R”’3和R”’4与它们结合的环中的碳原子一同形成3元环的化合物。
另外,上述通式(化5)中特别优选的情况可例举出如以下的化合物:R””1表示醛基、R””2表示氢原子、键a’表示单键、键b’表示双键的化合物。
由于本发明人发现上述通式(化1)表示的化合物具有特别强的促进细胞内葡萄糖摄入的作用,因此上述通式(化1)表示的化合物为本发明中作为有效成分使用的化合物的最优选的形态。
另外,本发明中可例举出下述式(化9)~式(化13)表示的化合物作为上述通式(化1)表示的化合物。
(化9)
(化10)
(化11)
(化12)
(化13)
上述式(化9)表示的化合物中存在2个光学异构体(水蓼二醛和表水蓼二醛),但本发明中可使用任一种化合物。水蓼二醛可通过将下述式(化21)表示的化合物在二氯甲烷中,使用草酰氯和二甲基亚砜进行氧化(Swern氧化)而获得。而表水蓼二醛可通过使水蓼二醛在无水碳酸钾的存在下,与四羟基呋喃一同进行加热处理而得到。水蓼二醛和表水蓼二醛进一步可通过例如常规方法从水蓼等中提取,经精制而获得。
另外,上述式(化10)表示的化合物(异绒白乳菇醛)可通过例如常规方法从乳菇属(チチタク属)的蘑菇,例如绒白乳菇(ケシロハツ)中提取,经精制而获得。
另外,上述式(化11)表示的化合物(12-epi-scalaradial)可通过例如常规方法从海绵动物(例如Cacospongia mollior)中提取,经精制而获得。
另外,上述式(化13)表示的化合物蘘荷二醛可通过例如常用的方法从姜科植物、例如从蘘荷中提取,经精制而获得。
另外,上述式(化9)表示的化合物、上述式(化10)表示的化合物、上述式(化11)表示的化合物、上述式(化12)表示的化合物(萘-2,3-二甲醛)可以直接使用市售的化合物。
在本发明中,上述通式(化2)表示的化合物可举出例如,在式(化2)中,R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分别表示甲基、醛基、羧基、乙酰氧甲基、羟甲基、及甲氧基羰基中的任一种的化合物,特别优选例如上述通式(化7)表示的化合物。在上述通式(化7)中,特别优选R”””3、R”””4及R”””5均为甲基的化合物。
另外,本发明中,可举出例如下述通式(化14)~(化18)表示的化合物作为上述式通式(化2)表示的化合物。
(化14)
(化15)
(化16)
(化17)
(化18)
上述式(化14)表示的化合物、即3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲酸二甲酯,例如可通过以下方法获得:将1-乙烯基-2,6,6-三甲基-1-环己烯及乙炔二甲酸二甲基酯在100℃下反应而获得。另外,上述式(化14)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P001)。
上述式(化15)表示的化合物可通过将上述式(化14)表示的化合物在甲醇中,以甲醇钠进行处理而获得。
上述式(化16)表示的化合物、即3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇,可通过将上述式(化14)表示的化合物在无水乙醚中,以氢化锂铝进行处理而获得。另外,上述式(化16)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P002)。
上述式(化17)表示的化合物可通过将上述式(化16)表示的化合物在二氯甲烷中,使用草酰氯和二甲基亚砜进行氧化(Swern氧化)而获得。
上述式(化18)表示的化合物、即4,6,7,8,9,9a-六氢-6,6,9a-三甲基-萘并[1,2-c]呋喃-1(3H)-酮,可通过将上述式(化16)表示的化合物在二氯甲烷中,与15摩尔等量的高锰酸钡相反应而获得。另外,上述式(化18)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P003)。
本发明中,上述通式(化3)表示的化合物,例如式(化3)中,R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分别表示甲基、醛基、羧基、乙酰氧甲基、羟甲基、及甲氧基羰基中的任一种的化合物,特别优选例如上述通式(化8)表示的化合物。在上述通式(化8)中,特别优选R”””’3、R”””’4及R”””’5均为甲基的化合物。
另外,本发明中,可举出例如下述通式(化19)~(化25)表示的化合物作为上述式通式(化3)表示的化合物。
(化19)
(化20)
(化21)
(化22)
(化23)
(化24))
(化25)
上述式(化19)表示的化合物、即1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲酸二甲酯,例如可通过以下方法获得:将上述式(化14)表示的化合物在含有催化剂量的盐酸的甲醇中,以披钯碳作为催化剂进行加压氢还原(1大气压)而获得。另外,上述式(化19)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P004)。
上述式(化20)表示的化合物可通过将上述式(化19)表示的化合物在甲醇中,以甲醇钠进行处理而获得。
上述式(化21)表示的化合物、即1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇,可通过将上述式(化19)表示的化合物在无水乙醚中,以氢化锂铝进行处理而获得。另外,上述式(化21)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P005)。
上述式(化22)表示的化合物、即5,5a,6,7,8,9,9a,9b-八氢-6,6,9a-三甲基-萘并[1,2-c]呋喃-3(1H)-酮,可通过将上述式(化21)表示的化合物在二氯甲烷中,与10~20摩尔等量的高锰酸钡相反应而获得。另外,上述式(化22)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P006)。
上述式(化23)表示的化合物,可通过将上述式(化21)表示的化合物在二氯甲烷中,与1~2摩尔等量的高锰酸钡相反应而获得。
上述式(化24)表示的化合物、即1-[(乙酰氧)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-2-萘甲醛,例如可通过以下方法获得:将上述式(化21)表示的化合物叔丁基二甲硅烷化(TBDMS)化后,将经过乙酰化、进行TBDMS脱保护后得到的1-[(乙酰氧)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-2-萘甲醇以二氧化锰进行氧化后获得。另外,上述式(化24)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P007)。
上述式(化25)表示的化合物、即2-[(乙酰氧)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1-萘甲醛,例如可通过以下方法获得:将上述式(化21)表示的化合物叔丁基二甲硅烷化(TBDMS)化后,将经过乙酰化、进行TBDMS脱保护后得到的2-[(乙酰氧)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-2-萘甲醇以氯化铬酸吡啶鎓盐进行氧化后获得。另外,上述式(化25)表示的化合物在本说明书中被称为化合物(P008)。
另外,上述通式(化3)中的化合物也包含上述式(化9)表示的化合物、及上述式(化11)表示的化合物,在本发明中可更加优选使用。
本发明中使用的化合物的衍生物、例如酯等,在体内容易被水解,可制备为能够发挥所期望的效果的衍生物(前体药物)。另外,本发明中使用的化合物的衍生物中也包含在羟基上加成有四羟基吡喃基等保护性基团的化合物。另外,本发明的衍生物中还包含将本发明的化合物给予哺乳动物经代谢而得到的衍生物。相关的前体药物可根据公知的方法进行制备。另外,相关的衍生物也可以为它们的盐的形式。
另外,本发明中使用的化合物或其衍生物的盐可采用可药用的盐。另外,也可为具有前体药物功能的该化合物的衍生物。因此,在可实现本发明所期望的效果的范围内,本发明中使用的化合物也包含它们的衍生物及它们的盐。另外,本发明中使用的化合物的光学异构体、酮-烯醇互变异构体、几何异构体等各种异构体、各异构体的分离提纯的物质,只要具有胰岛素样作用,全都可以在本发明中使用。
本说明书中所述的化合物的可药用的盐可举出例如碱金属盐、碱土类金属盐、与有机碱基的盐等。另外,本发明中使用的可药用的盐为对生物体实质上无毒的、并且具有胰岛素样作用的化合物的盐。该盐可举出例如钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苄星青霉素(N,N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、メグラミン(N-甲基葡萄糖胺)、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、哌嗪或丁三醇胺(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)等的盐。
另外,本发明中使用的化合物被称为本发明的有效成分,含有本发明中的有效成分的伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗剂或预防剂被称为本发明的治疗剂或预防剂。
本发明中的有效成分之一的水蓼二醛,可从蓼科植物、例如水蓼以公知的方法进行分级,或以含有高浓度的该有效成分的组分作为本发明的有效成分使用。另外,对于本发明的有效成分之一的12-epi-scalaradial,可从海绵动物以公知的方法进行分级,或以含有高浓度的该有效成分的组分作为本发明的有效成分使用。作为上述分级的方法可举出提取、分级沉淀、柱层析色谱、薄层层析色谱等。得到的组分的精制如下述实施例1及5中所示,可通过以细胞内葡萄糖的摄入的促进作用或向脂肪细胞的分化诱导作用、即胰岛素样作用作为指标来进行,对该有效成分进行分离。
本发明的有效成分中,特别如后所述未见毒性。而且也不必担心有副作用。因此,可以进行安全且恰当地进行疾病的治疗或预防。因此,含有该有效成分构成的本发明的治疗剂、预防剂、食品、饮料或饲料,可以有效用于伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗或预防。
另外,在本发明中,作为伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病,可例举出血中胰岛素水平的变化、胰岛素或胰岛素受体的活性水平的变化、胰岛素受体的下游的信号异常、以及由它们的组合的因素为特征的疾病、例如糖尿病、肥胖症、高血压、动脉硬化、可卡因戒断症状、充血性心力衰竭、心脏血管痉挛、大脑血管痉挛、嗜铬细胞瘤、神经节成神经瘤、慢性进行性舞蹈病、高血脂症、高胰岛素血症。糖尿病可举出例如I型糖尿病、II型糖尿病中的任一种。另外,作为II型糖尿病,也包含即使给予胰岛素或胰岛素分泌促进药物也未见治疗效果等的以胰岛素抗性为主要因素的疾病。
另外,伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病,在其发病阶段中多出现因胰岛素的产生量不足、或胰岛素抗性等原因导致胰岛素的发挥作用不充分的情况。本发明中有效成分通过表示出胰岛素样作用可以抑制伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的发生,也可期待其对该疾病的预防效果。
在胰岛素抗性的状态中胰岛素引起的来自胰岛素受体的信号被抑制,不能发挥胰岛素具有的丰富的功能,产生各种代谢异常。本发明中使用的有效成分如实施例27所述,即使对于胰岛素抗性的症状也可发挥胰岛素样作用。即,通过使用本发明的预防剂或治疗剂,即使对于以胰岛素抗性为主要因素的疾病、例如即使给予胰岛素或胰岛素分泌促进药物也没有治疗效果的II型糖尿病,也可以发挥治疗或预防效果。另外,本发明的有效成分可发挥降低血中胰岛素量的效果。即,本发明的药物也可用作在治疗预防上需要降低胰岛素量的疾病的治疗或预防剂。此类疾病并无特别限定,例如可举出高胰岛素血症或阿尔茨海默症等。另外,还出现了由胰岛素受体介导的刺激与延长寿命效果之间有很密切的关系的报道(Science,vol.299,P572~574(2003年);Nature,vol.424,P277~284(2003年)),本发明的药物还可作为抗衰老剂被使用。
胰岛素已知可促进前脂肪细胞诱导分化成为脂肪细胞,而在成熟的脂肪细胞中发生葡萄糖的摄入、在细胞内积蓄甘油三酯(J.Biol.Chem.,Vol.253,No.20,P7570~7578(1978年))。即可利用该方法,用被试验物质代替胰岛素进行给药,通过测定向脂肪细胞的分化或细胞中甘油三酯的含量,可测定被试验物质的胰岛素样作用。
另外,胰岛素已知有促进葡萄糖摄入的作用,成熟的脂肪细胞中通过胰岛素样作用促进葡萄糖被摄入细胞内(J.Biol.Chem.,Vol.253,No.20,P7579~7583(1978年))。即,可利用该方法,用被试验物质代替胰岛素进行给药,通过测定成熟脂肪细胞内葡萄糖的摄入量,可测定被试验物质的胰岛素样作用。
本发明的治疗剂或预防剂可举出由本发明的上述有效成分与公知的药物载体组合并制成的制剂。在本发明的治疗剂或预防剂中,使用可药用的盐作为有效成分的盐。另外,本发明的治疗剂或预防剂,可以将上述有效成分和与该有效成分具有相同用途的其他成分、例如公知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抗性改善剂、餐后血糖改善剂、胰岛素样作用剂等配合使用。另外,也可与国际公开第04/014407号公开小册子记载的具有胰岛素样作用的来源于伞形科植物的处理物质配合使用。
本发明的治疗剂或预防剂的制造,通常为上述有效成分与可药用的液态或固态的载体相配合而进行,根据需要加入溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等,以制成片剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固体剂型、普通液体制剂、混悬剂、乳剂等液体剂型。另外,也可以制成在使用前添加适当的载体而形成液态的干燥品、及其它的外用剂。
药物载体可根据治疗剂或预防剂的给药方式和剂型进行选择。制成含有固体组合物的口服制剂时,可制成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂等,例如可使用淀粉、乳糖、白糖、甘露糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等。另外在制备口服制剂时,还可进一步与粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、香料等配合。例如,在制备片剂和丸剂时,根据需要也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。制成含有液体组合物的口服制剂时,可制成可药用的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂等,例如可使用蒸馏水、乙醇等作为载体。另外,进一步可根据需要添加润滑剂、混悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、防腐剂等。
另一方面,非口服剂可根据常规方法将本发明的上述有效成分溶解或混悬于作为稀释剂的注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中,根据需要加入杀菌剂、稳定剂、等渗剂、止痛剂等进行制备。另外,制造固体组合物,也可在使用前溶解于无菌水或无菌注射用溶剂而使用。
外用制剂包含经皮给药用或经粘膜(口腔、鼻腔)给药用的固体、半固体或液态的制剂。也包含栓剂等。例如可制成乳剂、洗剂等乳浊剂、外用酊剂、经粘膜给药用液剂等液态制剂、油性软膏、亲水性软膏等软膏剂、膜剂、贴剂(テ-ブ剂)、糊剂等经皮给药用或经粘膜给药用的贴剂等。
以上的各种制剂可分别利用公知的药物用载体等,可适当地通过常规方法进行制造。另外,考虑到其给药形式、给药方法等,相关制剂中的有效成分的含量优选为下述的给药量范围内对该有效成分进行给药的量,并无特别限制。本发明的药物中的有效成分的含量为0.1~100重量%左右。
本发明的治疗剂或预防剂根据制剂形态通过适当的给药途径进行给药。给药方法并无特别限制,可为内用、外用及注射。注射剂可通过例如静脉内、肌肉内、皮下、皮内等进行给药,外用剂、例如栓剂可通过与其相适应的给药方法进行给药。
本发明中的治疗剂或预防剂的给药量,可根据其制剂形态、给药方法、使用目的及该治疗剂或预防剂的给药对象患者的年龄、体重、症状进行适当的设定,并不是一成不变的。一般而言,按制剂中含有的上述有效成分计算的给药量为,例如成人每天为0.1μg~10g/kg体重,优选为1μg~5g/kg体重,进一步优选为10μg~1g/kg体重。当然给药量将根据各种条件发生变化,也有可能存在比上述给药量少的量就足够的情况、或有必要超过上述范围的情况。给药在所需要的给药量的范围内,可在1天内以单次、或数次分开进行给药。给药时期也可为任意。另外,本发明的治疗剂或预防剂除了可直接口服给药以外,也可添加入任意饮食品中进行日常摄入。
另外,本发明可提供一种含有上述有效成分的胰岛素样作用剂。该胰岛素样作用剂可为上述有效成分本身,也可为含有上述有效成分的组合物。在本发明的方案中,作为有效成分的盐优选为可药用的盐类。该胰岛素样作用剂例如可以将上述有效成分与该有效成分具有相同用途而使用的其他成分、例如公知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抗性改善剂、餐后血糖改善剂、胰岛素样作用剂等相配合,按照上述治疗剂或预防剂的制造方法制成常用的药剂的形式。另外,也可以和国际公开第04/014407号公开小册子中所述的具有胰岛素样作用的来源于伞形科植物的处理物相配合。考虑到该胰岛素样作用剂的给药方法、使用目的等,该胰岛素样作用剂中的上述有效成分的含量只要为可得到表达本发明所期望效果的量即可,并无特别限制。本发明的胰岛素样作用剂中有效成分的含量为0.1~100重量%左右。另外,该胰岛素样作用剂的使用量只要可得到表达本发明所期望的效果的量即可,并无特别限定。尤其是给予生物体使用时,优选在上述治疗剂或预防剂中的有效成分的给药量的范围内以有效成分可以给药的量进行使用。胰岛素样作用剂可用于伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗或预防。并且,该胰岛素样作用剂也可用于筛选针对伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的药物。另外,该胰岛素样作用剂还可用于胰岛素对细胞的作用机理研究、或与该细胞的物理变化相关的功能研究。另外,该胰岛素样作用剂可代替血清或胰岛素制剂、或者和它们一起被添加至细胞·组织·器官培养用的培养基中进行使用。该培养基可非常有效地用作降低或不含血清或胰岛素制剂的细胞·组织·器官培养用的培养基进行使用。
另外,通过将本发明的胰岛素样作用剂给予人,可期待血中胰岛素的量降低。即,本发明的胰岛素样作用剂也可被作为在治疗或预防上需要降低胰岛素水平的治疗剂或预防剂而使用。该疾病并无特别限定,可例举出高胰岛素血症或阿尔茨海默症等。另外,还出现了由胰岛素受体介导的刺激与延长寿命效果之间有很密切的关系的报道(Science,vol.299,P572~574(2003年);Nature,vol.424,P277~284(2003年)),本发明的药物还可作为抗衰老剂被使用。
本发明的有效成分中,特别如后所述未见毒性。而且也不必担心有副作用。因此,可以进行安全且适当地在生物体内表达胰岛素样作用。因此,含有该有效成分构成的本发明的药物、食品、饮料或饲料,可以有效用于伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗或预防。
另外,本发明提供含有上述有效成分而成的、用于治疗或预防伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的食品、饮料或饲料。本发明的食品、饮料或饲料中使用的有效成分的盐优选使用可药用的盐、或具有与其相同的安全性的盐。通过其胰岛素样作用,本发明的食品、饮料或饲料对伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗或预防极为有效。进一步,本发明的食品或饮料具有降低血糖值的作用,是血糖值降低用的食品或饮料,是被用于作为于关心血糖值或体内脂肪的人群的有效的功能性食品或饮料。
本发明的食品、饮料或饲料,可与已知具有抗糖尿病作用的其他物质、例如公知的胰岛素样作用物质、具有胰岛素分泌促作用的物质、具有胰岛素抗性改善作用的物质、具有餐后血糖改善作用的物质等相配合。例如可与难消化性糊精等相配合。另外,也可以和国际公开第04/014407号公开小册子中所述的具有胰岛素样作用的来源于伞形科植物的处理物相配合。
另外,本发明的食品、饮料或饲料中的“含有”指含有、添加和/或稀释。此处,“含有”指,在食品、饮料或饲料含有本发明所使用的有效成分的形式;“添加”指在食品、饮料或饲料的原料中添加本发明所使用的有效成分的形式;“稀释”指在本发明中使用的有效成分中添加食品、饮料或饲料的原料的形式。
本发明的食品、饮料或饲料的制造方法并无特别限定。例如,配合、加工等可根据一般的食品、饮料或饲料的制造方法进行制造即可,只要得到的食品、饮料或饲料中含有具有胰岛素样作用的本发明相关的上述有效成分即可。
本发明的食品或饮料并无特别限制,例如含有本发明相关的上述有效成分的谷物加工品(小麦粉加工品、淀粉类加工品、预混合加工品、面类、通心粉类、面包类、豆馅包类、荞麦面类、麦麸、米粉面、粉丝、包装糯米糕点等)、油脂性加工品(塑性油脂、炸油、色拉油、蛋黄酱、调味酱)、大豆加工品(豆腐类、豆酱、纳豆等)、食用肉加工品(火腿、腊肉、压制火腿、红肠等)、水产品(冷冻碎鱼肉、鱼糕、圆筒状鱼糕、鱼糕片、炸胡萝卜鱼肉片、氽、筋、鱼肉火腿、肠、鲣鱼刨花、鱼卵加工品、水产罐头、甜烹海味等)、乳制品(原料乳、奶油、酸乳酪、黄油、干酪、练乳、奶粉、冰淇淋等)、蔬菜·水果加工品(糊类、果酱类、咸菜类、水果饮料、蔬菜饮料、混合饮料等)、糕点类(巧克力、饼干类、糕点面包类、蛋糕、日本式糯米糕点、糯米饼干类等)、酒精饮料(日本酒、中国酒、葡萄酒、威士忌、烧酒、伏特加、白兰地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清凉酒精饮料、果酒、利口酒等)、嗜好饮料(绿茶、红茶、乌龙茶、咖啡、清凉饮料、乳酸饮料等)、调料(酱油、酱汁、醋、甜料酒等)、罐状·瓶装·袋装食品(牛肉盖饭、盖浇饭、红豆饭、咖哩、其他各种加工食品)、半干燥或浓缩食品(肝酱、其他的调味酱、荞面·面条汁、浓缩汤类等)、干燥食品(方便面类、方便咖哩、速溶咖啡、果汁粉、汤粉末、快餐酱汤、加工食品、加工饮料、加工汤等)、冷冻食品(鸡素烧、蒸鸡蛋羹、烤鳗鱼、汉堡牛排、烧麦、饺子、各种浓肉汤、果汁鸡尾酒等)、固体食品、液体食品(汤等)、香辛料类等的农产·林产加工品、畜产加工品、水产加工品等。
本发明的食品或饮料含有、添加和/或稀释一种或多种上述有效成分,其含量只要为可以表达胰岛素样作用所必需的量并无特别限定,也包含口服可摄入的片状、颗粒状、胶囊状等形状。
本发明的食品或饮料中的上述有效成分的含量并无特别限制,可从发挥其功能或活性的角度出发进行适当的选择,例如在食品中优选为0.00001重量%以上,更优选为0.0001~10重量%,进一步优选为0.0006~6重量%;例如饮料中优选为0.00001重量%以上,更优选为0.0001~10重量%以上,进一步优选为0.0006~6重量%。本发明的食品或饮料中含有的有效成分优选为例如成人每日摄入0.1μg~10g/kg体重,更优选为1μg~5g/kg体重,进一步优选为10μg~1g/kg体重。
另外,本发明提供含有、即含有、添加及/或稀释上述有效成分构成的具有胰岛素样作用的生物用饲料,进一步在另一个形态中还提供一种以对生物给予上述有效成分为特征的生物的饲养方法。另外,作为本发明的另一种形态,提供一种以含有上述有效成分为特征的生物饲养剂。
在上述发明中,生物指例如养殖动物、宠物等,养殖动物可举出例如家畜、实验动物、鱼类、甲壳类或贝类。饲料可举出例如维持和/或改善身体状况的饲料。生物饲养用剂可举出例如浸渍剂、饲料添加剂、饮料用添加剂。
通过上述发明,在本发明适用的上述例举的生物中基于本发明中使用的上述有效成分的胰岛素样作用,可期待发挥与本发明的上述治疗剂或预防剂相同的效果。即,本发明的饲料可在该生物中发挥对伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗或预防的效果。
本发明中使用的上述有效成分通常对于对象生物1kg体重,每日优选给药0.01~2000mg。给药可以例如下述方法进行,将该有效成分预先添加混合在提供给对象生物的人工配合饲料的原料中,或与人工配合饲料的粉末原料相混合后,进一步添加混合在其他的原料中。另外,上述有效成分的饲料中的含量并无特别限定,可根据目的适当的设定,优选为0.001~15重量%的比例。也可与生物饲养剂中本发明的有效成分的含量相同。
本发明的饲料的制造法并无特别限制,而配合也可按照一般的饲料即可,只要制造的饲料中含有具有胰岛素样作用的本发明的上述有效成分即可。可以与生物饲养剂相同的方法进行制备。
本发明适用的生物并无特别限定,养殖动物可举出马、牛、猪、羊、山羊、骆驼、驼羊等家畜;小鼠、大鼠、豚鼠、兔等实验用动物;鸡、鸭、火鸡、鸵鸟等家禽;狗、猫等宠物动物等,可以广泛使用。
本发明中,通过例如摄入含有具有胰岛素样作用的本发明中使用的上述有效成分的饲料、或将对象生物浸泡于含有具有胰岛素样作用的本发明中使用的上述有效成分的液体(例如上述浸渍剂溶解在水中的物质)中,可良好的维持、或改善家畜、实验动物、家禽、宠物动物等的身体状况。另外,这些形态为本发明中的生物的饲养方法的一种方案。
另外,本发明还提供含有上述有效成分的细胞内葡萄糖摄入的促进剂。作为该葡萄糖摄入促进剂可为上述有效成分本身,也可为含有上述有效成分的组合物。在该葡萄糖摄入促进剂中使用的有效成分的盐可采用可药用的盐。该葡萄糖摄入促进剂例如可将上述有效成分与同该有效成分具有相同用途的其他成分、例如公知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抗性改善剂、餐后血糖改善剂、胰岛素样作用剂等配合,按照上述治疗剂或预防剂的制造方法制成通常使用的试剂的形式。另外,也可与国际公开第04/014407号公开小册子记载的具有胰岛素样作用的来源于伞形科植物的处理物配合使用。考虑到该葡萄糖摄入促进剂的给药方法、使用目的等,该葡萄糖摄入促进剂中的上述有效成分的含量只要为可实现本发明的所期望的效果的量即可,并无特别限制。本发明的葡萄糖摄入促进剂中有效成分的含量为0.1~100重量%左右。另外,该葡萄糖摄入促进剂的使用量只要可发挥本发明所期望的效果即可,并无特别限定。尤其是给予生物体使用时,优选在上述治疗剂或预防剂中的有效成分的给药量的范围内以有效成分可以给药的量进行使用。该葡萄糖摄入促进剂可用于针对在治疗和预防上需要促进细胞葡萄糖摄入作用的疾病的治疗和预防。上述疾病除了上述需要胰岛素样作用的疾病外,还可例举出心脏疾病、尤其是心肌梗塞、缺血后的心脏损伤等。另外,该葡萄糖摄入促进剂通过促进细胞内葡萄糖的摄入,并在肌肉细胞中发挥该作用,可以产生肌肉增强作用、消除疲劳作用。而且,该葡萄糖摄入促进剂还可用于针对这些疾病的治疗或预防用的食品、饮料或饲料的制造中。这些食品、饮料或饲料可作为本发明上述的食品、饮料或饲料使用。并且,该葡萄糖摄入促进剂还可用于筛选针对上述在治疗和预防上需要促进细胞葡萄糖摄入作用的疾病的药物。另外,该葡萄糖摄入促进剂还可用于细胞葡萄糖摄入作用机理的研究或该细胞的物理变化的功能研究。
另外,本发明可提供含有上述有效成分的向脂肪细胞的分化诱导剂。作为该分化诱导剂可诱导分化为脂肪细胞的前体细胞,只要可分化为脂肪细胞的细胞即可,并无特别限定,除了前体脂肪细胞,还可举出例如成纤维细胞或间充质类干细胞等。该分化诱导剂可为上述有效成分本身,也可为含有上述有效成分的组合物。在该分化诱导剂中使用的有效成分的盐可采用可药用的盐。该分化诱导剂例如可将上述有效成分与同该有效成分具有相同用途的其他成分、例如公知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抗性改善剂、餐后血糖改善剂、胰岛素样作用剂等配合,按照上述治疗剂或预防剂的制造方法制成通常使用的试剂的形态。另外,也可与国际公开第04/014407号公开小册子记载的具有胰岛素样作用的来源于伞形科植物的处理物质配合使用。考虑到该分化诱导剂的给药方法、使用目的等,该分化诱导剂中的上述有效成分的含量只要为可实现本发明的所期望的效果的量即可,并无特别限制。本发明的分化诱导剂中有效成分的含量为0.1~100重量%左右。另外,该分化诱导剂的使用量只要可发挥本发明所期望的效果即可,并无特别限定。尤其是给予生物体使用时,优选在上述治疗剂或预防剂中的有效成分的给药量的范围内以有效成分可以给药的量进行使用。该分化诱导剂可用于针对在治疗和预防上需要向脂肪细胞的诱导分化作用的疾病的治疗和预防。该疾病除了例如上述需要胰岛素样作用的疾病外,还可例举出痛风、脂肪肝、胆结石症、月经异常、不孕症等。而且,该分化诱导剂还可用于针对上述这些疾病的治疗或预防用的食品、饮料或饲料的制造中。这些食品、饮料或饲料可作为本发明上面所述的食品、饮料或饲料使用。并且,该分化诱导剂还可用于筛选针对上述在治疗和预防上需要向脂肪细胞的分化诱导剂的疾病的药物。另外,该分化诱导剂还可用于向脂肪细胞的分化诱导作用机理的研究或该细胞的物理变化的功能研究。
另外,在本发明中还提供一种新型化合物:3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇或其盐。该化合物的制造可参考例如下述实施例6进行。
本发明中使用的上述有效成分即使以能够发挥其作用的有效量进行给药也未发现毒性。例如在口服给药时,分别使用下述物质以1g/kg体重对小鼠进行单次给药也并未发现死亡例:水蓼二醛、表水蓼二醛、异绒白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2,3-二甲醛、蘘荷二醛、3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲酸二甲酯、3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇、4,6,7,8,9,9a-六氢-6,6,9a-三甲基-萘并[1,2-c]呋喃-1(3H)-酮、1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲酸二甲酯、1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇、5,5a,6,7,8,9,9a,9b-八氢-6,6,9a-三甲基-萘并[1,2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1-萘甲醛、及它们的光学异构体或它们的盐。另外,上述有效成分在大鼠口服给药中以1g/kg体重进行单次口服给药也未发现死亡例。
实施例
以下举出实施例对本发明进行更具体的说明,但本发明并不受下述记载的任何限定。另外,实施例中%如无特殊说明即指容量%。
实施例1 水蓼二醛引起的促葡萄糖摄入作用
(1)成熟的脂肪细胞的制备
指向成熟脂肪细胞的分化诱导采用对Rubin C.S.等的方法(JBC.2537570-7578,1978)进行一部分改良后的方法。在含有200μM抗坏血酸的含10%胎牛血清(ICN公司制)的Dulbecco氏改良eagle培养基(SIGMA公司制,D6046)中混悬3T3-L1细胞(ATCC CCL-92.1)使之达到4×103个/mL,在12孔的微孔细胞培养板的孔内逐孔加入2mL,并在5%二氧化碳存在下于37℃培养7天。在第7天,交换为含有200μM抗坏血酸、0.25μM地塞米松及10μg/mL胰岛素(TAKARA BIO公司制)、0.5mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Nacalai Tesque公司制,19624-86)的含10%胎牛血清(GIBCO公司制)的Dulbecco氏改良eagle培养基2mL。45小时后,更换为2mL含有200μM抗坏血酸和5μg/mL胰岛素的含10%胎牛血清(GIBCO公司制)Dulbecco氏改良eagle培养基,进一步在2天后、5天后交换为同样的培养基,培养7天后制备成熟脂肪细胞。
(2)指向成熟脂肪细胞的葡萄糖摄入的促进作用的测定
测定在成熟脂肪细胞中样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为葡萄糖唐摄入的促进作用的评价、及胰岛素样作用的评价。
培养结束后除去培养基,以含有0.1%(w/v)牛血清白蛋白(SIGMA公司制,A8022)的Dulbecco氏改良eagle培养基洗涤细胞2次,然后添加相同培养基1mL,在5%二氧化碳存在下于37℃培养一晚上。一晚培养结束后,以HEPES缓冲盐溶液(140mM NaCl,5mM KCl,2.5mM MgSO4,1mM CaCl2,20mM HEPES-Na(pH7.4))洗涤细胞2次,添加相同缓冲液0.9mL,在37℃下培养75分钟。在经过45分钟时添加水蓼二醛(Funakoshi公司制)二甲基亚砜溶液分别使样品的终浓度达到3μM、1μM、0.3μM、0.1μM。此时,设定添加了胰岛素使终浓度为1μg/mL的组作为阳性对照,并且设定未添加样品的组(未添加组;以下相同)作为阴性对照。然后进一步添加含有终浓度为0.5μCi/mL的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖(Perkin Elmer Science公司制,NET549A)、1mM 2-脱氧葡萄糖(Nacalai Tesque公司制,10722-11)的HEPES盐缓冲溶液100μL进一步在37℃下培养10分钟。培养结束后,除去上清,以冷却至4℃的磷酸盐缓冲液洗涤细胞3次,然后添加含有1%NonidetP-40的磷酸缓冲液0.5mL使细胞溶解,溶出细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖。使用25μl上清液以ウルテイマゴ ルド(PerkinElmer Science公司制,6013329)作为闪烁液通过液体闪烁计数器LS6500(BECKMEN公司制)测定放射活性。
结果确认,添加了各浓度的水蓼二醛的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用。即,确认了水蓼二醛具有葡萄糖摄入促进作用。结果在图1中表示。图1中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例2 12-epi-scalaradial的葡萄糖摄入促进作用
按照实施例1所述的方法测定了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为12-epi-scalaradial(Funakoshi公司制,ST-350)的葡萄糖摄入促进作用、及胰岛素样作用的评价。
即,设定添加12-epi-scalaradial二甲基亚砜溶液并分别使终浓度达到10μM、3μM、1μM的组作为样品。另外,设定未添加样品的组作为阴性对照,设定添加了胰岛素使终浓度为1μg/mL的组作为阳性对照。然后以同样的方法测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量。
结果确认,添加了12-epi-scalaradial的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用。即,确认了12-epi-scalaradial具有葡萄糖摄入促进作用。结果在图2中表示。图2中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例3 萘-2,3-二甲醛的葡萄糖摄入促进作用
按照实施例1所述的方法测定了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为萘-2,3-二甲醛(Funakoshi公司制,N-1138)的葡萄糖摄入促进作用、及胰岛素样作用的评价。
即,设定添加萘-2,3-二甲醛二甲基亚砜溶液并分别使终浓度达到10μM、3μM、1μM的组作为样品。另外,设定未添加样品的组作为阴性对照,设定添加了胰岛素使终浓度为1μg/mL的组作为阳性对照。然后以同样的方法测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量。
结果确认,添加了萘-2,3-二甲醛的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用。即,确认了萘-2,3-二甲醛具有葡萄糖摄入促进作用。结果在图3中表示。图3中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例4 化合物(P001)的合成
使β-环柠檬醛(和光纯药)在1M的三甲基硅烷甲基氯化镁(Aldrich公司制)的己烷溶液中进行反应后,在丙酮回流下,以催化剂量的对甲苯磺酸进行处理。将得到的反应物(1-乙烯基-2,6,6-三甲基-1-环己烯)与乙炔二甲酸二甲酯(和光纯药公司制)在110℃下反应20小时,将反应液提供至硅胶色谱层析以获得化合物(P001)。
1H NM R:δ1.15(3H,s,-CH 3),1.20(3H,s,-CH 3)、1.44(3H,s,-CH 3),1.30-1.90(6H,m,-(CH 2)3-)、2.80(1H,dd,J2.4,23H z,=CH-CH 2-),3.17(1H,dd,J6.0,23Hz,=CH-CH 2-),3.75(3H,s,-OCH 3),3.82(3H,s,-OCH 3),5.71(1H,dd,J2.4,6.0,=CH-CH2-)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图4中示出了化合物(P001)的1H NMR图谱。在图4中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 293(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。实施例5化合物(P001)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
(1)向脂肪细胞的分化诱导
指向成熟脂肪细胞的分化诱导采用对Rubin C.S.等的方法进行一部分改良后的方法。另外,使用在实施例4中制备的化合物(P001)。在含有200μM抗坏血酸的含10%胎牛血清的Dulbecco氏改良eagle培养基中混悬3T3-L1细胞使之达到4×103个/mL,在12孔的微孔细胞培养板的孔内逐孔加入2mL,并在5%二氧化碳存在下于37℃培养7天。在第7天,交换为含有200μM抗坏血酸、0.25μM地塞米松的含10%胎牛血清的Dulbecco氏改良eagle培养基,在各孔中添加4μL的15mM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、5mM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、或1.5mL的化合物(P001)二甲基亚砜溶液。设定添加了4μL的5mg/mL的胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。48小时后交换为含200μM抗坏血酸的含10%胎牛血清Dulbecco氏改良eag le培养基,在各孔中加入4μL的15mM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、5μM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、或1.5μM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、作为阳性对照的2μL的5mg/mL的胰岛素水溶液、作为阴性对照的二甲基亚砜,进一步培养7天。另外,在2天后、5天后交换培养基,此时在各孔中加入4μL的15mM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、5mM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、或1.5mM的化合物(P001)二甲基亚砜溶液、作为阳性对照的2μL的5mg/mL的胰岛素水溶液、作为阴性对照的二甲基亚砜。并且,各培养基中的化合物(P001)的终浓度分别为30μM、10μM、3μM。
(2)甘油三酯的生物合成量的测定
测定细胞中的甘油三酯含量,以作为指向成熟脂肪细胞的分化诱导的指标、及胰岛素样作用的评价。
培养结束后,除去培养基,以磷酸缓冲盐液洗涤细胞2次。在细胞中添加1mL的己烷∶异丙烷=3∶2的溶剂,在室温下放置30分钟后回收上清。再次重复该操作,浓缩干燥2mL上清。将沉淀溶解于100μL的异丙醇中以后,使用甘油三酯E-测试(和光纯药公司制,code 432-40201)测定10μL中含有的甘油三酯的量。另外,测定全部进行2次平行试验。
结果确认,各浓度的化合物(P001)添加组中出现了甘油三酯的生物合成的诱导。即,确认了化合物(P001)具有指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图5中表示。图5中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例6 化合物(P002)的合成
使化合物(P001)在氩气流下,在乙醚中与氢化锂铝(和光纯药公司制)在室温下反应1小时。将得到的反应液提供至硅胶色谱以获得化合物(P002)。
1H NM R:δ1.14(3H,s,-CH 3),1.19(3H,s,-CH 3)、1.21(3H,s,-CH 3),1.20-2.00(6H,m,-(CH 2)3-)、2.85(2H,d,J3.6H z,=CH-CH 2-),4.13(1H,d,J12Hz,-CH 2OH),4.21(1H,d,J12Hz,-CH 2OH),4.27(1H,d,J12H z,-CH 2OH),4.35(1H,d,J12Hz,-CH 2OH),5.68(1H,t,J3.6,=CH-CH2-)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图6中示出了化合物(P002)的1H NMR图谱。在图6中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 237(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例7 化合物(P002)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
按照实施例5所述的方法测定了实施例6中制备的化合物(P002)的指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用(胰岛素样作用)。即,设定添加化合物(P002)二甲基亚砜溶液并分别使各孔中的终浓度达到30μM、3μM的组作为样品。另外,设定添加了4μL的5mg/mL胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。此后以实施例5中所述的同样的方法进行培养基和样品的交换,测定添加样品7天后的细胞中甘油三酯的含量。
结果确认,添加了化合物(P002)的组诱导了甘油三酯的生物合成。即,确认了化合物(P002)具有向脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图7中表示。图7中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例8 化合物(P003)的合成
使化合物(P002)在二氯甲烷中与15摩尔等量的高锰酸钡(和光纯药公司制)在室温下反应24小时。将得到的反应液提供至硅胶色谱以获得化合物(P003)。
1H NM R:δ1.18(3H,s,-CH 3),1.24(3H,s,-CH 3)、1.40(3H,s,-CH 3),1.30-2.00(6H,m,-(CH 2)3-),2.82(1H,m,=CH-CH 2-),2.95(1H,m,=CH-CH 2-),4.74(1H,m,-CO-O-CH 2-),4.86(1H,m,-CO-O-CH 2-),5.77(1H,m,=CH-CH2-)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图8中示出了化合物(P003)的1H NMR图谱。在图8中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 233(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例9 化合物(P003)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
按照实施例5所述的方法测定了实施例8中制备的化合物(P003)的指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用(胰岛素样作用)。即,设定添加化合物(P003)二甲基亚砜溶液并分别使各孔中的终浓度达到30μM、10μM、3μM的组作为样品。另外,设定添加了4μL的5mg/mL胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。此后以实施例5中所述的同样的方法进行培养基和样品的交换,测定添加样品7天后的细胞中甘油三酯的含量。
结果确认,添加了化合物(P003)的组诱导了甘油三酯的生物合成。即,确认了化合物(P003)具有向脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图9中表示。图9中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例10 化合物(P004)的合成
使化合物(P001)在甲醇中,在催化剂量的钯-活性炭(和光纯药公司制)的存在下,进行氢还原。将得到的反应液提供至硅胶色谱以获得化合物(P004)。
1H N M R:δ0.89(3H,s,-CH 3),0.91(3H,s,-CH 3)、0.95(3H,s,-CH 3),1.20-2.00(7H,m),2.13(1H,m,-CH 2-CH=),2.28(1H,m,-CH 2-CH=),3.20(1H,m,-CH(COOCH3)-),3.68(3H,s,-OCH 3),3.71(3H,s,-OCH 3),7.06(1H,m,-CH2-CH=)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图10中示出了化合物(P004)的1HNMR图谱。在图10中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 295(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例11 化合物(P004)的葡萄糖摄入促进作用
按照实施例1所述的方法测定了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为实施例10制备的化合物(P004)的葡萄糖摄入促进作用、及胰岛素样作用的评价。
即,设定添加化合物(P004)二甲基亚砜溶液并分别使终浓度达到30μM、10μM、3μM的组作为样品。另外,设定未添加样品的组作为阴性对照,设定添加了胰岛素使终浓度为1μg/mL的组作为阳性对照。然后以同样的方法测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量。
结果确认,添加了化合物(P004)的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用。即,确认了化合物(P004)具有葡萄糖摄入促进作用。结果在图11中表示。图11中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例12 化合物(P004)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
按照实施例5所述的方法测定了实施例10中制备的化合物(P004)的指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用(胰岛素样作用)。即,设定添加化合物(P004)二甲基亚砜溶液并分别使各孔中的终浓度达到10μM、3μM、1μM的组作为样品。另外,设定添加了4μL的5mg/mL胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。此后以实施例5中所述的同样的方法进行培养基和样品的交换,测定添加样品7天后的细胞中甘油三酯的含量。
结果确认,添加了化合物(P004)的组诱导了甘油三酯的生物合成。即,确认了化合物(P004)具有向脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图12中表示。图12中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例13 化合物(P005)的合成
使化合物(P004)在氩气流下,在乙醚中与氢化锂铝(和光纯药公司制)在室温下反应1小时。将得到的反应液提供至硅胶色谱以获得化合物(P005)。
1H NMR:δ0.78(3H,s,-CH 3),0.89(3H,s,-CH 3)、0.90(3H,s,-CH 3),1.10-2.00(7H,m),1.91(1H,m,-CH 2-CH=),2.11(1H,m,-CH 2-CH=),2.16(1H,m,-CH(CH2OH)-),3.71(1H,dd,J8.4,11Hz,-CH 2 OH),3.93(1H,dd,J2,4,11Hz,-CH 2OH),4.01(1H,d,J12Hz,-CH 2 OH),4.37(1H,m,-CH 2 OH),5.82(1H,m,-CH2-CH=)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图13中示出了化合物(P005)的1H NMR图谱。在图13中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 239(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例14 化合物(P005)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
按照实施例5所述的方法测定了实施例13中制备的化合物(P005)的指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用(胰岛素样作用)。即,设定添加化合物(P004)二甲基亚砜溶液并分别使各孔中的终浓度达到30μM、10μM的组作为样品。另外,设定添加了4μL的5mg/mL胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。此后以实施例5中所述的同样的方法进行培养基和样品的交换,测定添加样品7天后的细胞中甘油三酯的含量。
结果确认,添加了化合物(P005)的组诱导了甘油三酯的生物合成。即,确认了化合物(P005)具有向脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图14中表示。图14中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例15 化合物(P006)的合成
使化合物(P005)在二氯甲烷中与15摩尔等量的高锰酸钡(和光纯药公司制)在室温下反应24小时。将得到的反应液提供至硅胶色谱以获得化合物(P006)。
1H NM R:δ0.83(3H,s,-CH 3),0.94(3H,s-CH 3)、0.96(3H,s,-CH 3),1.20-1.70(7H,m),2.13(1H,m,-CH 2-CH=),2.43(1H,m,-CH 2-CH=),2.84(1H,m,-CH-CH2-O-),4.05(1H,t,J3.0Hz,-CH-CH 2-O-),4.39(1H,t,J3.0Hz,-CH-CH 2-O-),6.89(1H,m,-CH2-CH=)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图15中示出了化合物(P006)的1H NMR图谱。在图15中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 235(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例16 化合物(P006)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
按照实施例5所述的方法测定了实施例15中制备的化合物(P006)的指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用(胰岛素样作用)。即,设定添加化合物(P006)二甲基亚砜溶液并分别使各孔中的终浓度达到30μM、10μM、3μM的组作为样品。另外,设定添加了4μL的5mg/mL胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。此后以实施例5中所述的同样的方法进行培养基和样品的交换,测定添加样品7天后的细胞中甘油三酯的含量。
结果确认,添加了化合物(P006)的组诱导了甘油三酯的生物合成。即,确认了化合物(P006)具有向脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图16中表示。图16中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例17 化合物(P007)的合成
使化合物(P005)在二氯甲烷中,三乙胺的存在下,以叔丁基二甲基氯硅烷进行处理。使反应物在二氯甲烷中、三乙胺的存在下进行无水醋酸处理后,在甲醇中以对甲苯磺酸进行处理,通过硅胶色谱进行纯化,得到1-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-2-萘甲醇、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1-萘甲醇。将得到的1-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-2-萘甲醇在二氯甲烷中以二氧化锰进行处理,得到化合物(P007)。
1H NMR:δ0.90(3H,s,-CH 3),0.92(3H,s,-CH 3)、0.97(3H,s,-CH 3),1.00-2.00(7H,m),1.96(3H,s,-CO-CH 3),2.25(1H,m,-CH 2-CH=),2.46(2H,m,-CH 2-CH=,-CH-CHO),4.43(1H,dd,J2,12Hz,-CH 2-O-Ac),4.63(1H,dd,J6,12Hz,-CH 2-O-Ac),6.94(1H,m,-CH2-CH=),9.44(1H,s,-CHO)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图17中示出了化合物(P007)的1H NMR图谱。在图17中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 279(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例18 化合物(P007)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
按照实施例5所述的方法测定了实施例17中制备的化合物(P007)的指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用(胰岛素样作用)。即,设定添加化合物(P007)二甲基亚砜溶液并分别使各孔中的终浓度达到30μM、10μM、3μM的组作为样品。另外,设定添加了4μL的5mg/mL胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。此后以实施例5中所述的同样的方法进行培养基和样品的交换,测定添加样品7天后的细胞中甘油三酯的含量。
结果确认,添加了化合物(P007)的组诱导了甘油三酯的生物合成。即,确认了化合物(P007)具有向脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图18中表示。图18中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例19 化合物(P008)的合成
根据实施例17,将得到的2-[(乙酰氧基)甲基]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8a-三甲基-1-萘甲醇在二氯甲烷中以氯化铬酸吡啶鎓盐进行处理,得到化合物(P008)。
1H NMR:δ0.90(3H,s,-CH 3),0.94(3H,s,-CH 3)、1.06(3H,s,-CH 3),1.20-1.80(7H,m),2.03(3H,s,-CO-CH 3),2.03(1H,m,-CH 2-CH=),2.19(1H,m,-CH 2-CH=),2.86(1H,m,-CH-CHO),4.44(1H,d,J12Hz,-CH 2-O-Ac),4.57(1H,m,-CH 2-O-Ac),6.03(1H,m,-CH2-CH=),9.47(1H,d,J 4.8Hz,-CHO)
其中,样品溶解于氘代氯仿中,残留的氯仿的化学位移值以7.24ppm表示。在图19中示出了化合物(P008)的1H NMR图谱。在图19中,横轴表示化学位移值(ppm),纵轴表示信号强度。
FAB-MS:m/z 279(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例20 化合物(P008)引起的向脂肪细胞的分化诱导作用
按照实施例5所述的方法测定了实施例19中制备的化合物(P008)的指向成熟脂肪细胞的分化诱导作用(胰岛素样作用)。即,设定添加化合物(P008)二甲基亚砜溶液并分别使各孔中的终浓度达到10μM、3μM的组作为样品。另外,设定添加了4μL的5mg/mL胰岛素水溶液的组作为阳性对照,设定添加二甲基亚砜的组作为阴性对照。此后以实施例5中所述的同样的方法进行培养基和样品的交换,测定添加样品7天后的细胞中甘油三酯的含量。
结果确认,添加了化合物(P008)的组诱导了甘油三酯的生物合成。即,确认了化合物(P008)具有向脂肪细胞的分化诱导作用。结果在图20中表示。图20中,横轴表示各样品,纵轴表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
实施例21 水蓼二醛与胰岛素的促进葡萄糖摄入的协同作用
部分按照实施例1所述的方法测定了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为低浓度的水蓼二醛与低浓度的胰岛素的促进葡萄糖摄入的协同作用的评价。
成熟脂肪细胞的制备按照实施例1所述的方法进行。
培养结束后除去培养基,以含有0.1%(w/v)牛血清白蛋白的Dulbecco氏改良eagle培养基洗涤细胞2次,然后在5%二氧化碳存在下于37℃培养一晚上。一晚培养结束后,以HEPES缓冲盐溶液(140mMNaCl,5mM KCl,2.5mM MgSO4,1mM CaCl2,20mM HEPES-Na(pH7.4))洗涤细胞2次,添加相同缓冲液0.9mL,在37℃下培养45分钟。继续添加水蓼二醛以使终浓度达到300nM,并添加胰岛素使终浓度达到0.05μg/mL,进一步培养30分钟。此时设定在未添加水蓼二醛的孔中添加胰岛素使终浓度为0.05μg/mL的组、及在未添加胰岛素的孔中添加水蓼二醛使终浓度为300nM的组作为对照。另外,设定未添加水蓼二醛的组作为阴性对照。然后,按照与实施例1所述相同的方法,测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的含量。
结果确认,添加了水蓼二醛的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用,但和胰岛素同时添加的组,比单独添加胰岛素或单独添加水蓼二醛的组中的任一个都具有更强的葡萄糖摄入促进作用。即,确认了通过同时添加水蓼二醛和胰岛素,可使葡萄糖摄入促进作用得到了协同性的增加。结果在图21中表示。图21中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例22 松胞菌素B对水蓼二醛引起的葡萄糖摄入促进作用的抑制
实施例1所示的水蓼二醛的葡萄糖摄入促进作用是否被作为葡萄糖转运体的抑制剂的松胞菌素B所抑制,按照实施例1所述的方法,进行了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入及松胞菌素B的影响的试验。
即,设定添加了水蓼二醛二甲基亚砜溶液并使终浓度达到3μM的组作为样品。另外,设定未添加样品的组为阴性对照,设定添加了终浓度为1μg/mL的胰岛素的组作为阳性对照。并且在设定在各组中添加样品及胰岛素的组的同时,设定添加松胞菌素B(Nacalai Tesque公司制,10435-81)的组。此后同样的测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的含量。
结果确认,添加了水蓼二醛的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用,但通过在各组中同时添加松胞菌素B几乎完全抑制了2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入。即,水蓼二醛的葡萄糖摄入的促进作用与胰岛素同样是由葡萄糖转运体所介导的。结果在图22中表示。图22中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例23 化合物(P003)的葡萄糖摄入促进作用
除了在分别交换含0.1%(w/v)牛血清白蛋白的Dulbecco氏改良eagle培养基、HEPES缓冲盐溶液时进行样品的添加以外,按照实施例1所述的方法测定了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为实施例8中制备的化合物(P003)的葡萄糖摄入促进作用、及胰岛素样作用的评价。
即,设定添加化合物(P003)二甲基亚砜溶液并分别使终浓度达到30μM、10μM的组作为样品。另外,设定未添加样品的组作为阴性对照,设定添加了胰岛素使终浓度为1μg/mL的组作为阳性对照。然后以同样的方法测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量。
结果确认,添加了化合物(P003)的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用。即,确认了化合物(P003)具有葡萄糖摄入促进作用。结果在图23中表示。图23中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例24 异绒白乳菇醛的葡萄糖摄入促进作用
按照实施例1所述的方法,测定了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为异绒白乳菇醛的葡萄糖摄入促进作用、及胰岛素样作用的评价。
即,设定添加了异绒白乳菇醛二甲基亚砜溶液并使终浓度达到3μM、1μM的组作为样品。另外,设定未添加样品的组为阴性对照,设定添加了终浓度为1μg/mL的胰岛素的组作为阳性对照。此后同样的测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖。
结果确认,添加了异绒白乳菇醛的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用。即,确认了异绒白乳菇醛的葡萄糖摄入的促进作用。结果在图24中表示。图24中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例25 表水蓼二醛的合成
使表水蓼二醛在无水碳酸钾的存在下,在四氢呋喃(THF)中于80℃下处理2小时。以硅胶色谱纯化获得的反应液,以得到表水蓼二醛。
1H NMR(氘代氯仿):δ0.93(3H,s,-CH 3),0.95(3H,s,-CH 3)、0.98(3H,s,-CH 3),1.10-1.90(7H,m),2.24,2.58(2H,m,-CH 2-CH=),3.28(1H,m,-CH-CHO),7.11(1H,m,-CH2-CH=),9.43(1H,s,-CHO)、9.87(1H,d,J2Hz,-CHO)
FAB-MS:m/z 234(M+H)+使用间硝基苄醇作为基质。
实施例26 表水蓼二醛的葡萄糖摄入促进作用
按照实施例1所述的方法,测定了成熟脂肪细胞在样品刺激时的细胞内的2-脱氧葡萄糖摄入量,作为表水蓼二醛的葡萄糖摄入促进作用、及胰岛素样作用的评价。
即,设定添加了表水蓼二醛二甲基亚砜溶液并使终浓度达到3μM、1μM、0.3μM的组作为样品。另外,设定未添加样品的组为阴性对照,设定添加了终浓度为1μg/mL的胰岛素的组作为阳性对照。此后同样的测定细胞中摄入的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖。
结果确认,添加了表水蓼二醛的组与阴性对照比较,具有和添加了胰岛素的组同样的2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖摄入的促进作用。即,确认了表水蓼二醛的葡萄糖摄入的促进作用。结果在图25中表示。图25中,横轴表示各样品,纵轴表示2-脱氧-[1,2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
实施例27 水蓼二醛的糖尿病改善效果
使用II型糖尿病模型小鼠研究了水蓼二醛的病症改善情况。将雄性5周龄的KK-Ay小鼠(日本クレア公司)分为每组10只进行试验。将水蓼二醛溶解于橄榄油中使浓度达到0.03%,以1mg/kg体重进行1天1次的连日强制口服给药。对照组同样以3mL/kg体重使用橄榄油进行给药。在给药开始前一天和第21天通过尾静脉进行采血,使用简易血糖测定系统ACCU-CHEK Compact(Roche Diagnostics有限公司制)测定血糖值。另外,第22天通过腹部大动脉进行采血,使用レビスインスリンキツト(シバヤギ有限公司制)测定血清胰岛素。结果在表1中表示。确认通过给予水蓼二醛,可降低血糖值、降低胰岛素浓度。即,确认水蓼二醛具有改善胰岛素抗性作用。而且,在试验期间,未发现有体重及一般症状的变化。
表1
平均值±标准偏差
实施例28水蓼二醛的葡糖耐量后血糖上升抑制作用
为了研究水蓼二醛的血糖上升抑制作用,将雄性10周龄的ICR小鼠(日本クレア)分为每组5只进行葡糖耐量实验。绝食18小时后,将水蓼二醛溶解于橄榄油中使浓度达到0.3%,以10mg/kg体重进行强制口服给药。对照组同样以3.3mL/kg体重使用橄榄油进行给药。在给药1小时后以2g/kg体重给予20%葡萄糖。另外,葡萄糖的给药实施强制口服给药和腹腔内给药2种。在样品给药前、葡糖耐量前、葡糖耐量后一定时间通过尾静脉采血,测定血糖值。葡萄糖强制口服给药的结果在表2中表示,腹腔内给药的结果在表3中表示。在任一种葡萄糖给药方式中,均确认通过给予水蓼二醛(10mg/kg体重),抑制了血糖的上升。即,确认了水蓼二醛作为糖尿病的治疗·预防剂的有效性。
表2
葡糖耐量以强制口服进行给药
平均值±标准偏差
表3
葡糖耐量以腹腔内给药
平均值±标准偏差
工业实用性
通过本发明可提供一种含有具有特定结构的化合物的、用于治疗或预防伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的药物、食品、饮料或饲料。该药物可作为糖尿病或肥胖症等伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗剂或预防剂。而且,通过作为日常的饮食品进行摄入,该食品或饮料,可以改善伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的症状的改善。因此,本发明的饮食品可称为功能性饮食品,通过其胰岛素样作用,可用于维持生物体的正常功能。另外,通过本发明还可提供一种含有具有特定结构的化合物的胰岛素样作用剂,该胰岛素样作用剂可用于胰岛素功能研究,胰岛素相关的疾病用药物的筛选。另外,通过本发明还可提供一种含有具有特定结构的细胞内葡萄糖摄入促进剂,该葡萄糖细胞摄入促进剂可用于在治疗或预防上需要细胞内葡萄糖摄入促进作用的疾病的治疗或预防,该疾病的治疗或预防用食品、饮料或饲料的制造,针对该需要细胞内葡萄糖摄入促进作用的疾病的药物的筛选。另外,通过本发明还可提供一种含有具有特定结构的化合物的向脂肪细胞的分化诱导剂,该分化诱导剂可用于在治疗或预防上需要向脂肪细胞的分化诱导作用的疾病的治疗或预防,该疾病的治疗或预防用食品、饮料或饲料的制造,针对该需要细胞内葡萄糖摄入促进作用的疾病的药物的筛选。
Claims (16)
1. 一种伴随胰岛素的量或胰岛素应答异常的疾病的治疗剂或预防剂,其特征为包含选自以下述通式(化1)表示的化合物、它们的衍生物及它们的可药用盐中的至少一种化合物作为有效成分,
(化1)
式中,含有虚线的键表示单键或双键,R1和R2可相同也可不同,分别表示氢原子、可以被酯化或被醚化的羟基、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基,X表示氢原子或碳原子,X表示碳原子时,该碳原子上可以加成有氢原子、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团、或糖残基,另外,R1如果为脂肪族基团,X和R1也可一起形成5~9元环,该5~9元环也可具有共轭结构,另外,在保持通式(化1)中除了X和R1的部分的结构的情况下,也可与上述5~9元环邻接形成由1个或者多个4~6元环构成的多环结构,在该多环结构中,也可以加成有选自可以被酯化或被醚化的羟基、卤素基团、酰基、氨基、硝基、过氧羟基、脂肪族基团、芳香族基团、芳香脂肪族基团和糖残基中的至少1个取代基,另外,分子内也可含有酮结构和/或环氧结构,另外,在X和R1一起形成6元环时,R2如果为脂肪族基团,X和R2也可以一起形成3元环。
2. 如权利要求1所述的治疗剂或预防剂,其中以上述通式(化1)表示的化合物为选自以下述通式(化4)表示的化合物、以下述通式(化5)表示的化合物及以下述通式(化6)表示的化合物中的至少1种化合物,
(化4)
式中,Y表示0或1个碳原子,Y为0个碳原子时,R”’13和R”’14不存在,R”’1和R”’2互相不同,表示氢原子或者醛基,R”’1表示醛基时,键a表示单键,键b表示双键,R”’2表示醛基时,键a表示双键,键b表示单键,R”’3~R”’15可相同也可不同,分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、或碳原子为1~10的饱和或不饱和的烃基,其中R”’3有不存在的情况,另外,R”’3和R”’4也可以与它们结合的环中的碳原子一同形成3元环,另外,R”’4和R”’5、R”’7和R”’8、R”’9和R”’10、R”’11和R”’12、R”’13和R”’14中的1对以上也可与它们结合的环中的碳原子一同形成酮结构、和/或形成环氧基的3元环结构;
(化5)
式中,R””1和R””2互相不同,表示氢原子或者醛基,R””1表示醛基时,键a’表示单键,键b’表示双键,R””2表示醛基时,键a’表示双键,键b’表示单键,R””3~R””27可相同也可不同,分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、或碳原子为1~10的饱和或不饱和的烃基,其中R””3有不存在的情况,另外,R””3和R””4也可以与它们结合的环中的碳原子一同形成3元环,另外,R””4和R””5、R””8和R””9、R””10和R””11、R””13和R””14、R””15和R””16、R””17和R””18、R””19和R””20、R””23和R””24、及R””25和R””26中的1对以上也可与它们结合的环中的碳原子一同形成酮结构、和/或形成环氧基的3元环结构;
(化6)
式中,R””’1~R””’4可相同也可不同,分别表示氢原子、卤素基团、酰基、可以被酯化或被醚化的羟基、或碳原子为1~10的饱和或不饱和的烃基,另外,式中加成于右边环的2个醛基加成于该环中相邻的碳原子上。
3. 如权利要求1所述的治疗剂或预防剂,其中上述通式(化1)表示的化合物为选自水蓼二醛、表水蓼二醛、异绒白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2,3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一种化合物。
4. 一种胰岛素样作用剂,其特征为包含选自如权利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、它们的衍生物及它们的可药用盐中的至少一种化合物作为有效成分。
5. 如权利要求4所述的胰岛素样作用剂,其中以权利要求1所述的通式(化1)表示的化合物为选自以权利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1种化合物。
6. 如权利要求4所述的胰岛素样作用剂,其中权利要求1所述通式(化1)表示的化合物为选自水蓼二醛、表水蓼二醛、异绒白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2,3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一种化合物。
7. 一种伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的治疗用或预防用食品、饮料或饲料,其特征为包含选自如权利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、它们的衍生物及它们的可药用盐中的至少一种化合物作为有效成分。
8. 如权利要求7所述的食品、饮料或饲料,其中以权利要求1所述的通式(化1)表示的化合物为选自以权利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1种化合物。
9. 如权利要求7所述的食品、饮料或饲料,其中权利要求1所述通式(化1)表示的化合物为选自水蓼二醛、表水蓼二醛、异绒白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2,3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一种化合物。
10. 一种细胞内葡萄糖摄入促进剂,其特征为包含选自如权利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、它们的衍生物及它们的可药用盐中的至少一种化合物作为有效成分。
11. 如权利要求10所述的细胞内葡萄糖摄入促进剂,其中以权利要求1所述的通式(化1)表示的化合物为选自以权利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1种化合物中的至少1种化合物。
12. 如权利要求10所述的细胞内葡萄糖摄入促进剂,其中权利要求1所述通式(化1)表示的化合物为选自水蓼二醛、表水蓼二醛、异绒白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2,3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一种化合物。
13. 一种向脂肪细胞的分化诱导剂,其特征为包含选自如权利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、它们的衍生物及它们的可药用盐中的至少一种化合物作为有效成分。
14. 如权利要求13所述的向脂肪细胞的分化诱导剂,其中以权利要求1所述的通式(化1)表示的化合物为选自以权利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1种化合物。
15. 如权利要求13所述的向脂肪细胞的分化诱导剂,其中权利要求1所述通式(化1)表示的化合物为选自水蓼二醛、表水蓼二醛、异绒白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2,3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一种化合物。
16. 3,5,6,7,8,8a-六氢-5,5,8a-三甲基-1,2-萘二甲醇或其盐。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
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C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080903 Termination date: 20100518 |