KR20060003096A - 치료제 - Google Patents

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KR20060003096A
KR20060003096A KR1020057021652A KR20057021652A KR20060003096A KR 20060003096 A KR20060003096 A KR 20060003096A KR 1020057021652 A KR1020057021652 A KR 1020057021652A KR 20057021652 A KR20057021652 A KR 20057021652A KR 20060003096 A KR20060003096 A KR 20060003096A
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다츠지 에노키
에이지 고바야시
기누코 오가와
요코 구도
마사시게 다나베
히로무 오노기
히로아키 사가와
이쿠노신 가토
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다카라 바이오 가부시키가이샤
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Abstract

인슐린형 작용을 갖는 특정한 화합물, 그 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료제 또는 예방제, 인슐린형 작용제, 식품, 음료 또는 사료, 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제, 지방 세포로의 분화 유도제.

Description

치료제{THERAPEUTIC AGENT}
본 발명은, 생체 내에서 인슐린이 관련되는 질병, 예를 들어 당뇨병이나 비만증 등의 치료 또는 예방에 유용한 의약, 식품, 음료 또는 사료에 관한 것이다.
인슐린은, 포유 동물의 정상적인 탄수화물, 단백질, 및 지방 대사에 필요한 호르몬이다. Ⅰ 형 당뇨병인 사람은, 생명을 유지하는 호르몬인 인슐린이 충분히 생성되지 않기 때문에, 생존을 위해 외부로부터의 인슐린 투여를 필요로 한다. Ⅱ 형 당뇨병인 사람은, 인슐린 생성량의 부족이나 인슐린 저항성 등과 같은 요인에 의한 부적절한 혈액 글루코오스량을 적절한 양으로 제어하기 위해, 인슐린의 투여나 인슐린 분비 촉진약의 투여가 필요하게 된다. 그러나, Ⅱ 형 당뇨병인 사람 중에서도, 고인슐린 혈증이나 인슐린 수용체 이상, 인슐린 수용체의 하류 시그널의 이상 등으로 인해 발생하는 인슐린 저항성이 요인인 당뇨병 환자에 관해서는, 인슐린이나 인슐린 분비 촉진약을 투여하더라도 치료 효과가 나타나지 않는 경우가 있다.
최근, 인슐린의 부작용이나 상기한 문제를 해결하기 위해 인슐린과 동일한 생리 기능을 갖는 물질 (이하, 인슐린형 물질로 부르는 경우도 있다) 의 개발이 이루어져 왔으며, 합성 벤조퀴논 유도체가 인슐린형 물질인 것 (예를 들어, 국제 공 개 제99/51225호 팜플렛), 또한 자근(紫根) 유래의 시코닌이 인슐린형 물질인 것 (예를 들어, Kamei R. 외 7 명, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002년, Vol.292, P642-651) 이 판명되어 있다. 이러한 인슐린형 물질은, Ⅰ 형 당뇨병 환자뿐만 아니라, Ⅱ 형 당뇨병 환자, 그리고 인슐린 저항성이 요인인 Ⅱ 형 당뇨병 환자에 관해서도 인슐린과 동일한 생리 활성을 나타냄으로써 증상의 개선이 기대되고 있다.
폴리고디알은 디알데히드를 갖는 세스퀴테르펜으로, 여뀌 등에 함유되고, 매운 맛을 갖기 때문에 오래 전부터 향신료로서 이용되고 있다. 폴리고디알의 약리 작용으로는 항기계충균 작용 (예를 들어, 일본 공개특허공보 소63-156718호), 항종양 작용 (예를 들어, 일본 공개특허공보 평3-25119호), 항곰팡이 작용 (예를 들어, 일본 공개특허공보 평7-135942호, 일본 공개특허공보 평7-285820호) 등이 알려져 있다. 그러나, 항당뇨병 작용이나 항비만 작용 등의 인슐린형 작용에 관해서는 지금까지 알려져 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 간편하게 섭취가능한, 식품 소재, 의약품 소재로서 적합한 인슐린형 작용을 갖는 물질을 개발하고, 당해 조성물 또는 물질을 사용한 의약, 식품, 음료 또는 사료를 제공하는 것에 있다.
본 발명을 개략적으로 설명하면, 본 발명의 제 1 발명은, 하기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물, 하기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물, 하기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물, 그들의 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
(화학식 1)
Figure 112005065321512-PCT00001
(식 중, 점선을 포함하는 결합은 단결합 또는 이중결합을 나타내고, R1 과 R2 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기를 나타내고, X 는 수소원자 또는 탄소원자를 나타낸다. X 가 탄소원자를 나타내는 경우, 당해 탄소원자에는 수소원자, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기가 부가되어 있어도 되고, 또한, R1 이 지방족기이면, X 와 R1 이 일체가 되어 5 ∼ 9 원자 고리를 형성해도 된다. 당해 5 ∼ 9 원자 고리는 공명 구조를 갖는 것이어도 좋다. 또한, 일반식 (화학식 1) 에 있어서 X 및 R1 을 제외하는 부분의 구조를 유지하는 한, 상기 5 ∼ 9 원자 고리에 인접하여 1 개 또는 복수의 4 ∼ 6 원자 고리으로 이루어지는 다환 구조를 형성해도 되고, 당해 다환 구조에는, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기 및 당 잔기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기가 부가되어 있어도 되고, 또한, 분자 내에 케톤 구조 및/또는 에폭시 구조를 함유하고 있어도 된다. 또, X 와 R1 이 일체가 되어 6 원자 고리를 형성하는 경우, R2 가 탄소원자이면, 추가로 X 와 R2 가 일체가 되어 3 원자 고리를 형성해도 된다.)
(화학식 2)
Figure 112005065321512-PCT00002
(식 중, R'1 ∼ R'14 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기이거나, 또는 R'1 과 R'2, R'2 와 R'3, R'3 과 R'4, R'4 와 R'5, R'5 와 R'6, R'6 과 R'7, R'7 과 R'8, R'8 과 R'9, R'9 와 R'10, R'10 과 R'11, R'11 과 R'12, R'12 와 R'13, R'13 과 R'14, 및 R'14 와 R'1 중의 1 개 이상이 가능한 범위에서 각각 탄소원자, 산소원자, 질소원자 및 황원자 중의 1 개 이상을 함유하는 고리를 형성해도 되고, 또한 상기 고리에는 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기가 결합되어 있어도 된다. 또, R'3 과 R'4, R'6 과 R'7, R'8 과 R'9, R'10 과 R'11, 및 R'12 와 R'13 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 된다.)
(화학식 3)
Figure 112005065321512-PCT00003
(식 중, R''1 ∼ R''16 은 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기이거나, 또는 R''1 과 R''2, R''2 와 R''3, R''3 과 R''4, R''4 와 R''5, R''5 와 R''6, R''6 과 R''7, R''7 과 R''8, R''8 과 R''9, R''9 와 R''10, R''10 과 R''11, R''11 과 R''12, R''12 와 R''13, R''13 과 R''14, R''14 과 R''15, R''15 와 R''16, 및 R''16 와 R''1 중의 1 개 이상이 가능한 범위에서 각각 탄소원자, 산소원자, 질소원자 및 황원자 중의 1 개 이상을 함유하는 고리를 형성해도 되고, 또한 상기 고리에는 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기가 결합되어 있어도 된다. 또, R''1 과 R''2, R''5 와 R''6, R''8 과 R''9, R''10 과 R''11, R''12 와 R''13, 및 R''14 과 R''15 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 된다.)
상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물로는, 예를 들어 하기 일반식 (화학식 4) 로 나타내는 화합물, 하기 일반식 (화학식 5) 로 나타내는 화합물 및 하기 일반식 (화학식 6) 으로 나타내는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 바람직하다.
(화학식 4)
Figure 112005065321512-PCT00004
(식 중, Y 는 0 또는 1 개의 탄소원자를 나타낸다. Y 가 0 개의 탄소원자인 경우, R'''13 과 R'''14 는 존재하지 않는다. R'''1 과 R'''2 는 서로 다르고, 수소원자 또는 알데히드기를 나타낸다. R'''1 이 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a 는 단결합을 나타내고, 결합 b 는 이중결합을 나타낸다. R'''2 가 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a 는 이중결합을 나타내고, 결합 b 는 단결합을 나타낸다. R'''3 ∼ R'''15 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 또는 탄소수가 1 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 탄화수소기를 나타낸다 (단, R'''3 은 존재하지 않는 경우가 있다.). 또한, R'''3 과 R'''4 에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 3 원자 고리를 형성해도 된다. 또, R'''4 와 R'''5, R'''7 와 R'''8, R'''9 와 R'''10, R'''11 과 R'''12, 및 R'''13 과 R'''14 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 되고, 및/또는 에폭시의 3 원자 고리 구조를 형성해도 된다.)
(화학식 5)
Figure 112005065321512-PCT00005
(식 중, R''''1 과 R''''2 는 서로 다르고, 수소원자 또는 알데히드기를 나타낸다. R''''1 이 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a' 는 단결합을 나타내고, 결합 b' 는 이중결합을 나타낸다. R''''2 가 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a' 는 이중결합을 나타내고, 결합 b' 는 단결합을 나타낸다. R''''3 ∼ R''''27 은 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 또는 탄소수가 1 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 탄화수소기를 나타낸다 (단, R''''3 은 존재하지 않는 경우가 있다.). 또한, R''''3 과 R''''4 에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 3 원자 고리를 형성해도 된다. 또, R''''4 와 R''''5, R''''8 과 R''''9, R''''10 과 R''''11, R''''13 과 R''''14, R''''15 와 R''''16, R''''17 과 R''''18, R''''19 와 R''''20, R''''23 과 R''''24, 및 R''''25 와 R''''26 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 되고, 및/또는 에폭시의 3 원자 고리 구조를 형성해도 된다.)
(화학식 6)
Figure 112005065321512-PCT00006
(식 중, R'''''1 ∼ R'''''4 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 또는 탄소수가 1 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 탄화수소기를 나타낸다. 또한, 식 중, 오른쪽 고리에 부가되는 2 개의 알데히드기는 당해 고리 중의 인접하는 탄소원자에 부가된다.)
상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물로는, 당해 화합물에 있어서, R'1, R'2, R'6, R'7 및 R'14 가 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내고, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물로는, 당해 화합물에 있어서, R''1, R''3, R''8, R''9 및 R''16 이 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내는 것이 바람직하다.
상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물로는 또한, 하기 일반식 (화학식 7) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
(화학식 7)
Figure 112005065321512-PCT00007
(식 중, R''''''1 ∼ R''''''5 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타낸다.)
상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물로는 또한, 하기 일반식 (화학식 8) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
(화학식 8)
Figure 112005065321512-PCT00008
(식 중, R'''''''1 ∼ R'''''''5 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타낸다.)
그리고, 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물로는, 폴리고디알, 에피폴리고디알, 이소벨레랄, 12-에피-스칼라라디알, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드, 및 묘가디알로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이, 상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물로는, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a -트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 및 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물로는, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 1,4,4a,5,6,7 ,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3(1H)-온, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드, 및 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 제 2 ∼ 5 발명은, 각각 본 발명의 제 1 발명의 유효성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 인슐린형 작용제, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료용 또는 예방용의 식품, 음료 또는 사료, 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제, 및 지방 세포로의 분화 유도제에 관한 것이다.
본 발명의 제 6 발명은, 신규 화합물 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올 또는 그 염에 관한 것이다.
본 발명에 의해, 이상과 같은, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료용 또는 예방용의 의약, 식품, 음료, 사료 등이 제공된다. 그 의약은 당뇨병 또는 비만증 등의 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 그 식품 또는 음료에 의하면, 일상의 음식품으로서 섭취함으로써 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 증상 개선 등이 가능해진다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 화합물을 함유하는 음식품은 기능성 음식품이라고 할 수 있고, 그 인슐린형 작용에 의해 생체의 항상성 유지에 유용하다. 또한, 본 발명의 사료에 의해서도 동일한 효과를 기대할 수 있다.
도 1 은 폴리고디알의 글루코오스 도입 촉진 작용을 나타내는 도면이다.
도 2 는 12-에피-스칼라라디알의 글루코오스 도입 촉진 작용을 나타내는 도면이다.
도 3 은 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드의 글루코오스 도입 촉진 활성을 나타내는 도면이다.
도 4 는 화합물 (P001) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 5 는 화합물 (P001) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 6 은 화합물 (P002) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7 은 화합물 (P002) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 8 은 화합물 (P003) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 9 는 화합물 (P003) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 10 은 화합물 (P004) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 11 은 화합물 (P004) 의 글루코오스 도입 촉진 작용을 나타내는 도면이다.
도 12 는 화합물 (P004) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 13 은 화합물 (P005) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 14 는 화합물 (P005) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 15 는 화합물 (P006) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 16 은 화합물 (P006) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 17 은 화합물 (P007) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 18 은 화합물 (P007) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 19 는 화합물 (P008) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 20 은 화합물 (P008) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용을 나타내는 도면이다.
도 21 은 폴리고디알과 인슐린에 의한 글루코오스 도입 촉진 상승 작용을 나타내는 도면이다.
도 22 는 폴리고디알에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용의 사이토칼라신 B 에 의한 저해를 나타내는 도면이다.
도 23 은 화합물 (P003) 의 글루코오스 도입 촉진 작용을 나타내는 도면이다.
도 24 는 이소벨레랄의 글루코오스 도입 촉진 작용을 나타내는 도면이다.
도 25 는 에피폴리고디알의 글루코오스 도입 촉진 작용을 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 의해 제공되는 의약, 식품, 음료 또는 사료 등은, 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물, 상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물, 그들의 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 한다. 이하에 서술하는 바와 같은 본 발명이 목적으로 하는 효과의 발현은 당해 유효성분에 의해 발휘되는 인슐린형 작용에 근거하는 것이다.
본 발명에 있어서 인슐린형 작용이란, 인슐린이 갖는 생리 활성 중 적어도 한가지를 나타내는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 세포에 있어서의 당, 아미노산의 도입 촉진, 글리코겐, 단백질 합성 및 분해 억제 등의 대사 조절 작용을 예시할 수 있다. 또한, 인슐린형 작용의 유무에 관해서는, 후술하는 실시예 1 또는 5 에 기재된 방법에 의해 간편하게 측정할 수 있다.
본 명세서에 있어서 할로겐기로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오도기, 요오도실기, 요오딜기, 디클롤로요오도기 등을 들 수 있다.
아실기로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세틸기, 아로일기 등을 들 수 있다.
에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 수산기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 벤질옥시기, 테트라하이드로피라닐옥시기, 프레닐옥시기, 게라닐옥시기, 파네실옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 프로필카르보닐옥시기, 부틸카르보닐옥시기, 벤질카르보닐옥시기, 시클로헥세닐카르보닐옥시기, 2,4,6-옥타트리에노일옥시기, p-크로마일옥시기, 2-아세톡시데카노일옥시기, 2-하이드록시데카노일옥시기, 2-하이드록시옥타노일옥시기, 2-하이드록시노나노일옥시기, 3-하이드록시부타노일옥시기, 2-헥세노일옥시기 등을 들 수 있다.
지방족기란, 임의의 관능기 (치환기를 포함) 가 부가되어 있어도 되는, 포화 또는 불포화의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소기를 말한다. 여기서 탄화수소기로는, 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 탄소수가 1 ∼ 30 인 직쇄상 알킬기, 분지상 알킬기, 직쇄상 알케닐기, 분지상 알케닐기, 고리형 알킬기 등의 탄화수소기가 예시된다. 또, 이들 지방족기에 상기의 에스테르화 또는 에테르화되어도 좋은 수산기, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기가 부가된 것이나 분자 내에 에폭시 구조나 케톤 구조를 함유하는 것도 본 명세서에서는 지방족기에 포함된다.
즉, 본 명세서에 있어서 지방족기로는, 예를 들어, 메틸기, 메틸렌기 (CH2=), 카르복시메틸기, 아세톡시메틸기, 하이드록시메틸기, 에틸기, 에틸렌기, n-프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 에테닐기, 알릴기, 트랜스-1-프로페닐기, 시스-1-프로페닐기, 메틸부틸기, 프레닐기, 이소헥세닐기, 게라닐기, 파네실기, 이소프로페닐기, 시스-1-메틸-1-프로페닐기, 트랜스-1-메틸-1-프로페닐기, 트랜스-1-메틸-1-프로페닐기, 트랜스-1-에틸-1-프로페닐기, 아다만틸기, (2,2-디메틸-6-메틸렌시클로헥실)메틸기, (2,6,6-트리메틸-2-시클로헥세닐)메틸기, 1,5-디메틸-4-헥세닐기, 1-(아세톡시메틸)-5-메틸-4-헥세닐기, 1-포르밀-2-(2,6-디메틸-1,5-헵타디에닐)-시클로프 로필기, 1-포르밀비닐기, 1,4-디메틸-3-헥세닐기, 4-하이드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 5-하이드록시-4-메틸-3-헥세닐기, 3,4-디메틸-4-펜테닐기, 2-메틸렌-5,5,8a-트리메틸퍼하이드로-1-나프틸메틸기, 2,2-(에폭시메타노)-5,5,8a-트리메틸퍼하이드로-1-나프틸메틸기, 1,2,4a,5-테트라메틸-1,2,3,4,4a,7,8,8a-옥타하이드로-1-나프틸메틸기, 5-메틸렌-1,2,4a-트리메틸퍼하이드로-1-나프틸메틸기, 7-하이드록시-3,7-디메틸-1,3,5-옥타트리에닐기, 3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-4-이닐기가 예시된다.
또, 지방족기가 메틸렌기 (CH2=) 인 경우에는, 동일 탄소원자에 부가되는 2 개의 관능기가 일체가 되어 당해 기를 형성한다.
상기 일반식 (화학식 4) ∼ (화학식 6) 에 있어서의 탄소수 1 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 탄화수소기로는, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 메틸기, 메틸렌기 (CH2=), 에틸기, 에틸렌기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 프레닐기, 이소헥세닐기, 메틸부틸기, 게라닐기, 1,4-디메틸-3-헥세닐기, 4-하이드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 5-하이드록시-4-메틸-3-헥세닐기, 3,4-디메틸-4-펜테닐기 등이 예시된다.
또한, 방향족기로는, 예를 들어, 페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 나프틸기, 비페닐기 외에, 피롤릴기, 피리딜기, 인돌릴기, 이미다졸릴기, 톨릴기, 자일릴기 등을 들 수 있다. 또한, 이들 방향족기에 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기나 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기 등이 부가된 화합물도 본 명세서에서는 방향족기에 포함된다.
방향지방족기로는, 탄소수가 1 ∼ 20 인 포화 또는 불포화의 직쇄 또는 분지 쇄 탄화수소기 (지방족 부분) 를 갖는 방향지방족기가 예시되며, 예를 들어 알킬기의 탄소수가 1 ∼ 20 인 페닐알킬기 (예, 벤질기, 페네틸기), 2-페닐비닐기, 2-(4-하이드록시페닐)비닐기, 2-(2-푸릴)비닐기, 2-(2-티에닐)비닐기, 4-페닐-1,3-부타디에닐기, 스티릴기, 신나밀기 등을 들 수 있다. 또한, 이들 방향지방족기에 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기나 할로겐기, 아실기, 니트로기, 아미노기, 하이드로퍼옥시기가 부가된 것도 본 명세서에서는 방향지방족기에 포함된다.
당 잔기를 구성하는 당으로는, 예를 들어, 글루코오스, 트레오스, 리보오스, 아피오스, 알로스, 람노스, 아라비노피라노스, 리블로스, 자일로스, 갈락토오스, 3,6-안하이드로갈락토오스, 만노스, 탈로스, 푸코오스, 프룩토오스, 글루크론산, 갈락투론산 등의 단당, 겐티오비오스, 네오헤스페리도오스, 루티노스, 아갈로비오스, 이소말토오스, 수크로오스, 자일로비오스(xylobiose), 니게로오스, 말토오스, 락토오스 등의 이당, 아갈로오스, 푸코이단, 전분 등의 다당 유래의 올리고당, 및 아갈로오스, 푸코이단, 전분 등의 다당 등을 들 수 있다. 또한, 당 잔기로는, 당이 O-, N-, S-, 또는 C-글리코시드 결합된 화합물 외에, 당의 환원 말단 이외의 탄소와 C-C 결합에 의해 결합한 화합물도 포함된다. 또한, 이들 당 잔기에 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기나, 할로겐기, 아실기, 니트로기, 아미노산, 하이드로퍼옥시기, 황산기, 인산기 등이 부가된 것도 본 명세서에서는 당 잔기에 포함된다.
본 발명의 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물에는, X 와 R1 이 일체가 되어 5 ∼ 9 원자 고리를 형성하고, 또한 당해 5 ∼ 9 원자 고리에 인접하여 1 개 또는 복수의 4 ∼ 6 원자 고리으로 이루어지는 다환 구조를 형성하여 이루어지는 화합물이 포함되지만, 당해 5 ∼ 9 원자 고리가 공명 구조를 갖는 경우, 예를 들어, 벤젠 고리의 경우도 상기 일반식 (화학식 1) 을 만족하는 것으로 한다.
또, 본 명세서에 있어서, 일반식의 설명에 있어서의 「가능한 범위에서」란, 천연으로 존재할 수 있거나 또는 인공적으로 합성가능한 범위인 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물로는, 바람직하게는 구조 중에 1 ∼ 5 개의 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 함유하는 화합물이 예시되고, 더욱 바람직하게는 상기 일반식 (화학식 4) ∼ (화학식 6) 으로 나타내는 화합물이 예시된다.
상기 일반식 (화학식 4) 로 나타내는 화합물에 있어서, 당해 화합물이 케톤 구조 또는 에폭시의 3 원자 고리 구조를 함유하는 경우, 당해 케톤 구조 또는 에폭시 구조는, R'''7 과 R'''8, 및/또는 R'''13 과 R'''14 가, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 형성되어 있는 것이 바람직하다.
상기 일반식 (화학식 5) 로 나타내는 화합물에 있어서, 당해 화합물이 케톤 구조 또는 에폭시의 3 원자 고리 구조를 함유하는 경우, 당해 케톤 구조 또는 에폭시 구조는, R''''25 와 R''''26 이, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 형성되어 있는 것이 바람직하다.
상기 일반식 (화학식 4) 에 있어서, 특히 바람직하게는 Y 는 1 개의 탄소원자를 나타내고, R'''1 은 알데히드기를 나타내고, R'''2 는 수소원자를 나타내고, 결합 a 는 단결합을 나타내고, 결합 b 는 이중결합을 나타내는 화합물이거나, 또는 Y 가 0 개의 탄소원자를 나타내고, R'''1 은 수소원자를 나타내고, R'''2 는 알데히드기를 나타내고, 결합 a 는 이중결합을 나타내고, 결합 b 는 단결합을 나타내는 화합물이 예시된다. 또한, R'''1 은 수소원자를 나타내고, R'''2 는 알데히드기를 나타내고, 결합 a 는 이중결합을 나타내고, 결합 b 는 단결합을 나타내고, R'''3 과 R'''4 에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 3 원자 고리를 형성하는 화합물이 예시된다.
또한, 상기 일반식 (화학식 5) 에 있어서, 특히 바람직하게는 R''''1 은 알데히드기를 나타내고, R''''2 는 수소원자를 나타내고, 결합 a' 는 단결합을 나타내고, 결합 b' 는 이중결합을 나타내는 화합물이 예시된다.
또, 본 발명자들은 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이, 특히 강력한 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진 작용을 가짐을 발견했기 때문에, 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물은 본 발명에 있어서 유효성분으로서 사용되는 화합물의 가장 바람직한 형태를 나타내는 것이다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물로는, 하기 식 (화학식 9) ∼ 식 (화학식 13) 으로 나타내는 화합물이 예시된다.
(화학식 9)
Figure 112005065321512-PCT00009
(화학식 10)
Figure 112005065321512-PCT00010
(화학식 11)
Figure 112005065321512-PCT00011
(화학식 12)
Figure 112005065321512-PCT00012
(화학식 13)
Figure 112005065321512-PCT00013
상기 식 (화학식 9) 로 나타내는 화합물에는 2 개의 광학 이성체 (폴리고디알과 에피폴리고디알) 가 존재하지만, 본 발명에서는 어느 화합물도 사용할 수 있다. 폴리고디알은, 하기 식 (화학식 21) 로 나타내는 화합물을 디클로로메탄 중, 염화옥살릴과 디메틸술폭시드를 사용하여 산화 (스원(Swern) 산화) 함으로써 얻을 수 있다. 또한, 에피폴리고디알은, 폴리고디알을 무수 탄산칼륨 존재하, 테트라하이드록시푸란과 함께 가열 처리함으로써 얻을 수 있다. 또 폴리고디알 및 에피폴리고디알은, 예를 들어 여뀌 등으로부터 통상적인 방법에 따라서 추출하고, 정제함으로써 얻을 수 있다.
또한, 상기 식 (화학식 10) 으로 나타내는 화합물 (이소벨레랄) 은 젖버섯속 (Lactarius) 버섯, 예를 들어, 새털젖버섯 (Lactarius vellereus) 으로부터 통상적인 방법에 따라서 추출, 정제함으로써 얻을 수 있다.
또한, 상기 식 (화학식 11) 로 나타내는 화합물 (12-에피-스칼라라디알) 은, 해면 동물 (예를 들어 Cacospongia mollior) 로부터 통상적인 방법에 따라서 추출하고, 정제함으로써 얻을 수 있다.
또한, 상기 식 (화학식 13) 으로 나타내는 화합물 (묘가디알) 은, 생강과 식물, 예를 들어 양하로부터 통상적인 방법에 따라서 추출하고, 정제함으로써 얻을 수 있다.
또한, 상기 식 (화학식 9) 로 나타내는 화합물, 상기 식 (화학식 10) 으로 나타내는 화합물, 상기 식 (화학식 11) 로 나타내는 화합물, 상기 식 (화학식 12) 로 나타내는 화합물 (나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드) 은, 시판되어 있는 화합물을 그대로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물로는, 예를 들어, 식 (화학식 2) 에 있어서, R'1, R'2, R'6, R'7 및 R'14 가 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 아세톡시메틸기, 하이드록시메틸기, 및 메톡시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내는 화합물이 예시되고, 특히 바람직하게는, 상기 일반식 (화학식 7) 로 나타내는 화합물이 예시된다. 상기 일반식 (화학식 7) 에 있어서, 특히 바람직하게는 R''''''3, R''''''4 및 R''''''5 로는, 모두 메틸기인 화합물이 예시된다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물로는, 하기 식 (화학식 14) ∼ (화학식 18) 로 나타내는 화합물이 예시된다.
(화학식 14)
Figure 112005065321512-PCT00014
(화학식 15)
Figure 112005065321512-PCT00015
(화학식 16)
Figure 112005065321512-PCT00016
(화학식 17)
Figure 112005065321512-PCT00017
(화학식 18)
Figure 112005065321512-PCT00018
예를 들어 상기 식 (화학식 14) 로 나타내는 화합물, 즉 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르는, 1-비닐-2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센과 디메틸아세틸렌디카르복시레이트를 110℃ 에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 14) 로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P001) 로 부르는 경우가 있다.
상기 식 (화학식 15) 로 나타내는 화합물은, 상기 식 (화학식 14) 로 나타내는 화합물을 메탄올 중, 나트륨메톡시드로 처리함으로써 얻을 수 있다.
상기 식 (화학식 16) 으로 나타내는 화합물, 즉 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올은, 상기 식 (화학식 14) 로 나타내는 화합물을 무수 에테르 중, 수소화리튬알루미늄으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 16) 으로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P0O2) 로 부르는 경우가 있다.
상기 식 (화학식 17) 로 나타내는 화합물은, 상기 식 (화학식 16) 으로 나타 내는 화합물을 디클로로메탄 중, 염화옥살릴과 디메틸술폭시드를 사용하여 산화 (Swern 산화) 함으로써 얻을 수 있다.
상기 식 (화학식 18) 로 나타내는 화합물, 즉 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온은, 상기 식 (화학식 16) 으로 나타내는 화합물을 디클로로메탄 중에서 15몰 등량의 과망간산바륨과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 18) 로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P003) 으로 부르는 경우가 있다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물로는, 예를 들어, 식 (화학식 3) 에 있어서, R''1, R''3, R''8, R''9 및 R''16 이 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 아세톡시메틸기, 하이드록시메틸기, 및 메톡시카르보닐기 중 어느 하나를 나타내는 화합물이 예시되고, 특히 바람직하게는, 상기 일반식 (화학식 8) 로 나타내는 화합물이 예시된다. 상기 일반식 (화학식 8) 에 있어서, 특히 바람직하게는 R'''''''3, R'''''''4 및 R'''''''5 로는, 모두 메틸기인 화합물이 예시된다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물로는, 하기 식 (화학식 19) ∼ 식 (화학식 25) 로 나타내는 화합물이 예시된다.
(화학식 19)
Figure 112005065321512-PCT00019
(화학식 20)
Figure 112005065321512-PCT00020
(화학식 21)
Figure 112005065321512-PCT00021
(화학식 22)
Figure 112005065321512-PCT00022
(화학식 23)
Figure 112005065321512-PCT00023
(화학식 24)
Figure 112005065321512-PCT00024
(화학식 25)
Figure 112005065321512-PCT00025
예를 들어 상기 식 (화학식 19) 로 나타내는 화합물, 즉 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르는, 상기 식 (화학식 14) 로 나타내는 화합물을 촉매량의 염산을 함유하는 메탄올 중, 팔라듐카본을 촉매로 한 가압 수소 환원 (1 기압) 함으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 19) 로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P004) 로 부르는 경우가 있다.
상기 식 (화학식 20) 으로 나타내는 화합물은, 상기 식 (화학식 19) 로 나타내는 화합물을, 메탄올 중, 나트륨메톡시드로 처리함으로써 얻을 수 있다.
상기 식 (화학식 21) 로 나타내는 화합물, 즉 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올은, 상기 식 (화학식 19) 로 나타내는 화합물을 무수 에테르 중, 수소화리튬알루미늄으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 21) 로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P005) 로 부르는 경우가 있다.
상기 식 (화학식 22) 로 나타내는 화합물, 즉 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3 (1H)-온은, 상기 식 (화학식 21) 로 나타내는 화합물을 디클로로메탄 중, 10 ∼ 20 몰 등량의 과망간산바륨으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 22) 로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P006) 으로 부르는 경우가 있다.
상기 식 (화학식 23) 으로 나타내는 화합물은, 상기 식 (화학식 21) 로 나타내는 화합물을 디클로로메탄 중, 1 ∼ 2 몰 등량의 과망간산바륨으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
상기 식 (화학식 24) 로 나타내는 화합물, 즉 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드는, 상기 식 (화학식 21) 로 나타내는 화합물을 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 화 후, 아세틸화하여, TBDMS 기를 탈보호함으로써 얻어진, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌메탄올을 이산화망간으로 산화함으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 24) 로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P007) 로 부르는 경우가 있다.
상기 식 (화학식 25) 로 나타내는 화합물, 즉 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드는, 상기 식 (화학식 21) 로 나타내는 화합물을 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 화 후, 아세틸화하여, TBDMS 기를 탈보호함으로써 얻어진, 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌메탄올을 클로로크롬산피리디늄으로 산화함으로써 얻을 수 있다. 또, 상기 식 (화학식 25) 로 나타내는 화합물을, 본 명세서 중에서는 화합물 (P008) 로 부르는 경우가 있다.
또, 상기 식 (화학식 9) 로 나타내는 화합물, 및 상기 식 (화학식 11) 로 나타내는 화합물은 상기 일반식 (화학식 3) 에도 포함되는 화합물이고, 본 발명에 있어서 보다 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 유도체로는, 예를 들어 에스테르 등, 체내에서 용이하게 가수분해되어 원하는 효과를 발휘할 수 있는 유도체 (프로드러그) 를 조제할 수 있다. 또한, 테트라히드록시피라닐기 등의 보호기를 수산기에 부가한 것에 관해서도 본 발명에서 사용되는 화합물의 유도체에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물을 포유 동물에게 투여하여 대사되어 생긴 유도체도 본 발명의 유도체에 포함된다. 이러한 프로드러그의 조제는 공지된 방법에 따르면 된다. 또, 이러한 유도체는, 그들의 염이어도 된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 화합물 또는 그 유도체의 염으로는 약리학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. 또한, 프로드러그로서 기능할 수 있는 당해 화합물의 유도체여도 좋다. 따라서, 본 발명에 사용되는 화합물은, 본 발명이 목적하는 효과가 얻어질 수 있는 한, 그 유도체 및 그들의 염도 포함하는 것이다. 또한, 본 발명에 사용되는 화합물의 광학 이성체, 케토-에놀 호변 이성체, 기하 이성체 등의 각종 이성체, 및 각 이성체의 단리된 것이라도, 인슐린형 작용을 갖는 한 모두 본 발명에 있어서 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 유기 염기와의 염 등이 예시된다. 또, 본 발명에 있어서 사용되는 약리학적으로 허용되는 염이란 생물에 대하여 실질적으로 무독성이고, 또한 인슐린형 작용을 갖는 화합물의 염을 의미한다. 당해 염으로는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 프로톤화된 벤자틴 (N,N'-디-벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민 (N-메틸글루카민), 벤에타민 (N-벤질페네틸아민), 피페라진 또는 트로메타민 (2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 등의 염을 들 수 있다.
또, 본 발명에 있어서 사용되는 화합물을 본 발명의 유효성분으로 부르고, 본 발명의 유효성분을 함유하는 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료제 또는 예방제를 본 발명의 치료제 또는 예방제로 부르는 경우가 있다.
본 발명의 유효성분의 하나인 폴리고디알에 관해서는, 여뀌과 (polygonaceae) 식물, 예를 들어 여뀌로부터 공지된 방법에 의해 분획하거나, 또는 당해 유효성분을 고농도로 함유하는 획분을 본 발명의 유효성분으로서 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 유효성분의 하나인 12-에피-스칼라라디알에 관해서는, 해면 동물로부터 공지된 방법에 의해 분획하거나, 또는 당해 유효성분을 고농도로 함유하는 획분을 본 발명의 유효성분으로서 사용할 수도 있다. 상기 분획 수단으로는, 추출, 분별 침전, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등을 들 수 있다. 얻어진 획분의 정제를, 하기 실시예 1 및 5 에 예시되는 바와 같이 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진 작용이나 지방 세포로의 분화 유도 작용, 즉 인슐린형 작용을 지표로 하여 더 진행시킴으로써, 당해 유효성분을 단리할 수도 있다.
본 발명의 유효성분에는, 후술하는 바와 같이 특별히 독성은 인정되지 않는다. 또한, 부작용의 발생 우려도 없다. 그러므로, 안전하면서 적절하게 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 따라서, 당해 유효성분을 함유하여 이루어지는 본 발명의 치료제, 예방제, 식품, 음료 또는 사료는, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료 또는 예방에 유효하다.
또한, 본 발명에 있어서, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환으로는, 혈중 인슐린 레벨의 변화, 인슐린 또는 인슐린 수용체의 활성 레벨의 변화, 인슐린 수용체의 하류 시그널의 이상, 및 그들의 조합으로부터 선택되는 인자에 의해 특징지을 수 있는 질환을 들 수 있고, 예를 들어, 당뇨병, 비만증, 고혈압, 동맥 경화, 코카인 금단 증상, 울혈성 심부전, 심장 혈관 경련, 대뇌 혈관 경련, 크롬 친화성 세포종, 신경절 신경아종, 헌팅턴병, 고지혈증, 고인슐린 혈증이 예시된다. 당뇨병으로는, Ⅰ 형 당뇨병, Ⅱ 형 당뇨병이 모두 예시된다. 또한, Ⅱ 형 당뇨병으로는, 인슐린이나 인슐린 분비 촉진약을 투여하더라도 치료 효과가 나타나지 않는 인슐린 저항성이 요인인 질환에 대해서도 포함된다.
또한, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환은, 그 발증 단계에서 인슐린 생성량이 부족하거나, 또는 인슐린 저항성이 원인이 되어 인슐린에 의한 작용이 불충분해지는 경우가 많다. 본 발명의 유효성분은 인슐린형 작용을 나타내는 것에 의해 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 발증을 억제할 수 있기 때문에, 당해 질환의 예방 효과도 기대할 수 있는 것이다.
인슐린 저항성의 상태에 있어서는 인슐린에 의한 인슐린 수용체로부터의 신호가 저해되어 있어, 인슐린이 갖는 다채로운 기능이 발휘되지 않고, 각종 대사 이상이 생긴다. 본 발명에 사용되는 유효성분은 실시예 27 에 기재된 바와 같이, 인슐린 저항성의 증상에 대하여도 인슐린형 효과를 발휘할 수 있다. 즉, 본 발명의 예방제 또는 치료제를 사용함으로써, 인슐린 저항성이 요인인 질환, 예를 들어 인슐린이나 인슐린 분비 촉진약을 투여하더라도 치료 효과가 보이지 않는 Ⅱ 형 당뇨병에 대해서도 치료 또는 예방 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명의 유효성분은, 혈중 인슐린량의 저하 효과도 발휘할 수 있다. 즉, 본 발명의 의약을, 치료 또는 예방에 인슐린의 양의 저하를 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방제로서 사용할 수도 있다. 당해 질환으로는 특별히 한정되지는 않지만, 고인슐린 혈증이나 알츠하이머병 등이 예시된다. 또한, 인슐린 수용체를 통한 자극과 연명 효과에 관해서는 밀접한 관계가 있다는 보고도 있는 점에서 보아 (Science, vol.299, P572 ∼ 574 (2003년); Nature, vol.424, P277 ∼ 284 (2003년)), 본 발명의 의약을 노화 방지제로서 사용할 수도 있다.
인슐린은 전구 지방 세포의 지방 세포로의 분화 유도를 촉진시키는 것이 알려져 있고, 또한 성숙한 지방 세포에서는 글루코오스를 받아들여, 세포 내에 트리글리세리드가 축적되는 것이 알려져 있다 (J. Biol. Chem., Vol.253, No.20, P7570 ∼ 7578 (1978년)). 즉, 이 방법을 이용하여, 인슐린 대신에 피험 물질을 투여하여 지방 세포로의 분화나 세포 중의 트리글리세리드량을 측정함으로써, 피험 물질의 인슐린형 작용을 측정할 수 있다.
또한, 인슐린은 글루코오스 도입 촉진 작용이 알려져 있고, 성숙한 지방 세포에서는 인슐린의 작용에 의해 세포 내로의 글루코오스의 도입이 촉진되는 것이 알려져 있다 (J. Biol. Chem., Vol.253, No.20, P7579-7583 (1978년)). 즉, 이 방법을 이용하여, 인슐린 대신에 피험 물질을 투여하고 성숙한 지방 세포 내로의 글루코오스의 도입량을 측정함으로써, 피험 물질의 인슐린형 작용을 측정할 수 있다.
본 발명의 치료제 또는 예방제로는, 본 발명에 관련된 상기 유효성분을 공지 된 의약용 담체와 조합하여 제제화한 것을 들 수 있다. 본 발명의 치료제 또는 예방제에는, 유효성분으로서의 염은 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 사용한다. 또한, 본 발명의 치료제 또는 예방제로는, 상기 유효성분을 당해 유효성분과 동일한 용도에 사용가능한 다른 성분, 예를 들어, 공지된 인슐린 제제, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 저항성 개선제, 식후 과혈당 개선제, 인슐린형 작용제 등과 배합할 수도 있다. 또한, 국제 공개 제04/014407호 팜플렛에 기재된 인슐린형 작용을 갖는 미나리과 식물 유래의 처리물과 배합할 수도 있다.
본 발명의 치료제 또는 예방제는, 통상, 상기 유효성분을 약학적으로 허용할 수 있는 액상 또는 고체상 담체와 배합함으로써 제조가 이루어지고, 원한다면 용제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 첨가하여, 정제, 과립제, 산제, 분말제, 캡슐제 등의 고형제, 통상적인 액제, 현탁제, 유제 등의 액제로 할 수 있다. 또한, 사용 전에 적당한 담체의 첨가에 의해서 액상으로 할 수 있는 건조품이나, 기타 외용제로 할 수도 있다.
의약용 담체는, 치료제 또는 예방제의 투여 형태 및 제형에 따라서 선택할 수 있다. 고체 조성물로 이루어지는 경구제로 하는 경우에는, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제 등으로 할 수 있고, 예를 들어 전분, 유당, 백당, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로스, 콘스타치, 무기염 등이 이용된다. 또한 경구제의 조제시에는, 추가로 결합제, 붕괴제, 계면활성제, 윤택제, 유동성 촉진제, 교미제, 착색제, 향료 등을 배합할 수도 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제로 하는 경우에는, 원한다면 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 당의(糖衣)나 위 용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복해도 된다. 액체 조성물로 이루어지는 경구제로 하는 경우에는, 약리학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 등으로 할 수 있고, 예를 들어, 정제수, 에탄올 등이 담체로서 이용된다. 또한, 원한다면 추가로 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방부제 등을 첨가해도 된다.
한편, 비경구제로 하는 경우에는, 통상적인 방법에 따라서 본 발명의 상기 유효성분을 희석제로서의 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 참기름, 낙화생유, 대두유, 옥수수유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등에 용해 내지는 현탁시키고, 필요에 따라 살균제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 첨가함으로써 조제할 수 있다. 또한, 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 경피 투여용 또는 경점막 (구강내, 비강내) 투여용의, 고체, 반고체상 또는 액상의 제제가 포함된다. 또한, 좌제 등도 포함된다. 예를 들어, 유제, 로션제 등의 유탁제, 외용 팅크제 (tincture), 경점막 투여용 액제 등의 액상 제제, 유성 연고, 친수성 연고 등의 연고제, 필름제, 테이프제, 패치제 등의 경피 투여용 또는 경점막 투여용의 부착제 등으로 할 수 있다.
이상의 각종 제제는, 각각 공지된 의약용 담체 등을 이용하여, 적절히 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 이러한 제제에 있어서의 유효성분의 함유량은, 그 투여 형태, 투여 방법 등을 고려하여 바람직하게는 후술하는 투여량 범위에서 당해 유효성분을 투여할 수 있는 양이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 중의 유효성분의 함유량으로는 0.1 ∼ 100중량% 정도이다.
본 발명의 치료제 또는 예방제는, 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여된다. 투여 방법도 특별히 한정되지 않고, 내용, 외용 및 주사에 의한 것으로 할 수 있다. 주사제는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 피내 등에 투여할 수 있고, 외용제에서는, 예를 들어 좌제를 적절한 투여 방법에 의해 투여하면 된다.
본 발명의 치료제 또는 예방제로서의 투여량은, 그 제제 형태, 투여 방법, 사용 목적 및 당해 치료제 또는 예방제의 투여 대상인 환자의 연령, 체중, 증상에 따라서 적절히 설정되며 일정하지 않다. 일반적으로는, 제제 중에 함유되는 상기 유효성분의 투여량으로, 예를 들어 성인 1일 당 0.1㎍ ∼ 10g/㎏ 체중, 바람직하게는 1㎍ ∼ 5g/㎏ 체중, 더욱 바람직하게는 10㎍ ∼ 1g/㎏ 체중이다. 물론 투여량은 여러 가지 조건에 따라서 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또는 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다. 투여는, 원하는 투여량 범위 내에서, 1일 내에 1 회, 또는 수회로 나누어 실시해도 된다. 투여 기간도 임의로 할 수 있다. 또한, 본 발명의 치료제 또는 예방제는 그대로 경구 투여하는 것 외에, 임의의 음식품에 첨가하여 일상적으로 섭취시킬 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 유효성분을 함유하는 인슐린형 작용제를 제공할 수도 있다. 당해 인슐린형 작용제로는, 상기 유효성분 그 자체여도 되고, 또, 상기 유효성분을 함유하는 조성물이어도 된다. 본 발명의 양태에 있어서는, 유효성 분으로서의 염은 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 당해 인슐린형 작용제는, 예를 들어 상기 유효성분을 당해 유효성분과 동일한 용도에 사용가능한 다른 성분, 예를 들어, 공지된 인슐린 제제, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 저항성 개선제, 식후 과혈당 개선제, 인슐린형 작용제 등과 배합하여, 상기 치료제 또는 예방제의 제조 방법에 준하여 통상적으로 사용되는 시약의 형태로 제조하면 된다. 또한, 국제 공개 제04/014407호 팜플렛에 기재된 인슐린형 작용을 갖는 미나리과 식물 유래의 처리물과 배합할 수도 있다. 당해 인슐린형 작용제에 있어서의 상기 유효성분의 함유량은, 당해 인슐린형 작용제의 투여 방법, 사용 목적 등을 고려하여, 본 발명이 목적하는 효과가 발현될 수 있는 양이면 되고, 특별히 한정되지는 않는다. 본 발명의 인슐린형 작용제 중의 유효성분의 함유량으로는 0.1 ∼ 100중량% 정도이다. 또한, 당해 인슐린형 작용제의 사용량도, 본 발명이 목적하는 효과가 발현될 수 있으면 특별히 한정되는 것은 아니다. 특히, 생체에 투여하여 사용하는 경우에는, 바람직하게는 상기 치료제 또는 예방제에 있어서의 유효성분의 투여량 범위 내에서 유효성분을 투여할 수 있는 양으로 사용하면 된다. 인슐린형 작용제는, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다. 또한, 당해 인슐린형 작용제는 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환에 대한 약물의 스크리닝에도 유용하다. 그리고 당해 인슐린형 작용제는, 인슐린에 의한 세포에 대한 작용 메카니즘의 연구나, 그 세포의 물리적 변화에 관한 기능 연구에도 유용하다. 또한, 당해 인슐린형 작용제는, 혈청이나 인슐린 제제 대신에, 또는 그들과 함께 세포ㆍ조직ㆍ장기 배양용 배지에 첨가하여 사용할 수도 있다. 당해 배지는 혈청이나 인슐린 제제를 저감 또는 함유하지 않은 세포ㆍ조직ㆍ장기 배양용 배지로서 사용하기에 매우 유용하다.
또한, 본 발명의 인슐린형 작용제를 인간에게 투여함으로써 혈중 인슐린량의 저하를 기대할 수 있다. 즉, 본 발명의 인슐린형 작용제를, 치료 또는 예방에 인슐린량의 저하를 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방제로서 사용할 수도 있다. 당해 질환으로는 특별히 한정되지는 않지만, 고인슐린 혈증이나 알츠하이머병 등이 예시된다. 또한, 인슐린 수용체를 통한 자극과 연명 효과에 관해서는 밀접한 관계가 있다는 보고도 있는 점에서 보아 (Science, vol.299, P572 ∼ 574 (2003년) ; Nature, vol.424, P277 ∼ 284 (2003년)), 본 발명의 인슐린형 작용제를 노화 방지제로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 유효성분에는, 후술하는 바와 같이 특별히 독성은 인정되지 않는다. 또한, 부작용의 발생 우려도 없다. 그러므로, 안전하고 또한 적절히 인슐린형 작용을 생체 내에서 발현시킬 수 있다. 따라서, 당해 유효성분을 함유하여 이루어지는 본 발명의 의약, 식품, 음료 또는 사료는, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료 또는 예방에 유효하다.
또한, 본 발명은, 상기 유효성분을 함유하여 이루어지는 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환에 관여하는 질환의 치료용 또는 예방용의 식품, 음료 또는 사료를 제공한다. 본 발명의 식품, 음료 또는 사료에 사용되는 유효성분의 염으로는, 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것과 동등한 안전성을 갖 는 염이 바람직하다. 본 발명의 식품, 음료 또는 사료는, 그 인슐린형 작용에 의해 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 증상 개선, 예방에 매우 유용하다. 그리고, 본 발명의 식품 또는 음료는, 혈당치를 저하시키는 작용을 갖는 혈당치 저하용의 식품 또는 음료이고, 혈당치가 신경쓰이는 사람이나 체지방이 신경쓰이는 사람에 대하여 유효한 기능성 식품 또는 음료로서 유용하다.
본 발명의 식품, 음료 또는 사료는, 항당뇨병 작용을 가짐이 알려져 있는 다른 물질, 예를 들어, 공지된 인슐린형 작용물질, 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 물질, 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 물질, 식후 과혈당 개선 작용을 갖는 물질 등과 배합할 수도 있다. 예를 들어, 난소화성 덱스트린 등과 배합할 수도 있다. 또한, 국제 공개 제04/014407호 팜플렛에 기재된 인슐린형 작용을 갖는 미나리과 식물 유래의 처리물과 배합할 수도 있다.
또, 본 발명의 식품, 음료 또는 사료에 있어서 「함유」란, 함유, 첨가 및/또는 희석을 의미한다. 여기서, 「함유」란 식품, 음료 또는 사료 중에 본 발명에서 사용되는 유효성분이 함유된다는 양태를 말하고, 「첨가」란 식품, 음료 또는 사료의 원료에, 본 발명에서 사용되는 유효성분을 첨가한다는 양태, 「희석」이란 본 발명에서 사용되는 유효성분에, 식품, 음료 또는 사료의 원료를 첨가한다는 양태를 말하는 것이다.
본 발명의 식품, 음료 또는 사료의 제조법은 특별히 한정되지는 않는다. 예를 들어, 배합, 조리, 가공 등은 일반적인 식품, 음료 또는 사료의 경우에 따르면 되고, 그들의 제조법에 의해 제조할 수 있으며, 얻어진 식품, 음료 또는 사료에 인 슐린형 작용을 갖는 본 발명에 관련된 상기 유효성분이 함유되어 있으면 된다.
본 발명의 식품 또는 음료로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 본 발명에 관련된 상기 유효성분이 함유되어 이루어지는, 곡물 가공품 (밀가루 가공품, 전분류 가공품, 프리믹스 가공품, 면류, 마카로니류, 빵류, 팥소류, 메밀류, 밀기울, 쌀국수, 당면, 포장떡 등), 유지 가공품 (가소성 유지, 튀김유, 샐러드유, 마요네즈류, 드레싱 등), 대두 가공품 (두부류, 된장, 낫토 등), 식육 가공품 (햄, 베이컨, 프레스햄, 소시지 등), 수산 제품 (냉동 다진 어육, 어묵, 관모양 어묵, 다진 어육, 기름에 튀긴 어육, 어육 볼, 시뉴(sinew), 어육 햄, 소시지, 가다랭이포, 어란 가공품, 수산 통조림, 해산물 간장 조림 반찬 등), 유제품 (원유, 크림, 요구르트, 버터, 치즈, 연유, 분유, 아이스크림 등), 야채ㆍ과일 가공품 (페이스트류, 잼류, 절임채소류, 과일 음료, 야채 음료, 믹스 음료 등), 과자류 (초컬릿, 비스켓류, 과자빵류, 케이크, 떡과자, 미과류 등), 알코올 음료 (정종, 중국술, 와인, 위스키, 소주, 보드카, 브랜디, 진, 럼주, 맥주, 청량 알코올 음료, 과실주, 리큐어 등), 기호 음료 (녹차, 홍차, 우롱차, 커피, 청량 음료, 락트산 음료 등), 조미료 (간장, 소스, 식초, 미림 등), 통조림, 병조림 또는 조림 포장 식품 (쇠고기 야채 덮밥, 쇠고기 야채 솥밥, 팥밥, 카레라이스, 기타 각종 조리 식품), 반건조 또는 농축 식품 (리버페이스트, 기타 스프레드, 메밀국수 또는 우동의 다시, 농축 스프류), 건조 식품 (즉석 면류, 즉석 카레, 인스턴트 커피, 분말 쥬스, 분말 스프, 즉석 된장국, 조리 식품, 조리 음료, 조리 스프 등), 냉동 식품 (스끼야키, 차완무시 (일식 계란찜), 장어구이, 햄버그 스테이크, 슈우마이, 교자 (만두), 각 종 스틱, 후르츠 칵테일 등), 고형 식품, 액체 식품 (스프 등), 향신료류 등의 농산ㆍ임산 가공품, 축산 가공품, 수산 가공품 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 또는 음료는, 상기 유효성분이 단독 또는 복수 함유, 첨가 및/또는 희석되어 있고, 그 함유량이 인슐린형 작용을 발현하기 위한 필요량에 상당하는 것이면 특별히 그 형상은 한정되지 않고, 타블렛상, 과립상, 캡슐상 등의 형상의 경구적으로 섭취가능한 형상물도 포함한다.
본 발명의 식품 또는 음료 중의 상기 유효성분의 함유량은 특별히 한정되지 않고, 그 관능과 활성 발현의 관점에서 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들어 식품 중, 바람직하게는 0.00001 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.0001 ∼ 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.0006 ∼ 6 중량% 이고, 예를 들어, 음료 중, 바람직하게는 0.00001 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.0001 ∼ 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.0006 ∼ 6 중량% 이다. 또한 본 발명의 식품 또는 음료는, 바람직하게는 그들에 함유되는 유효성분이, 예를 들어 성인 1일 당 0.1 ㎍ ∼ 10 g/㎏ 체중, 바람직하게는 1 ㎍ ∼ 5 g/㎏ 체중, 더욱 바람직하게는 10 ㎍ ∼ 1 g/㎏ 체중이 되도록 섭취하면 된다.
또한, 본 발명은, 상기 유효성분을 함유, 즉, 함유, 첨가 및/또는 희석하여 이루어지는, 인슐린형 작용을 갖는 생물용 사료를 제공하는 것이고, 또 별도의 일 양태로서, 상기 유효성분을 생물에 투여하는 것을 특징으로 하는 생물의 사육 방법도 제공한다. 또한, 본 발명의 별도의 일 양태로서, 상기 유효성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 생물 사육용 제가 제공된다.
이들 발명에 있어서, 생물이란 예를 들어 양식 동물, 애완 동물 등이고, 양식 동물로는 가축, 실험 동물, 가금, 어류, 갑각류 또는 조개류가 예시된다. 사료로는 몸상태의 유지 및/또는 개선용 사료가 예시된다. 생물 사육용 제로는 침지용 제, 사료 첨가제, 음료용 첨가제가 예시된다.
이들 발명에 의하면, 그것들이 적용되는 상기 예시한 생물에 있어서, 본 발명에 사용되는 상기 유효성분의 인슐린형 작용에 근거하여 본 발명의 상기 치료제 또는 예방제에 의한 것과 동일한 효과의 발현을 기대할 수 있다. 즉, 본 발명의 사료는, 당해 생물에 있어서의 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료 또는 예방 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명에 사용되는 상기 유효성분은 통상, 대상 생물의 체중 1㎏, 1일 당 바람직하게는 0.01 ∼ 2000 ㎎ 투여된다. 투여는, 예를 들어, 당해 유효성분을 대상 생물에 제공하는 인공 배합 사료의 원료 중에 첨가 혼합하거나, 인공 배합 사료의 분말 원료와 혼합한 후, 그밖의 원료에 추가로 첨가 혼합함으로써 투여할 수 있다. 또한, 상기 유효성분의 사료 중의 함유량은 특별히 한정되는 것이 아니라, 목적에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 0.001 ∼ 15 중량% 의 비율이 바람직하다. 생물 사육용 제에 있어서의 본 발명의 유효성분의 함유량도 같은 정도로 하면 된다.
본 발명의 사료의 제조법은 특별히 한정되지 않고, 또한 배합도 일반의 사료에 준하는 것이면 되며, 제조된 사료 중에 인슐린형 작용을 갖는 본 발명에 관련된 상기 유효성분이 함유되어 있으면 된다. 생물 사육용 제도 동일한 방법으로 조 제할 수 있다.
본 발명을 적용할 수 있는 생물로서 특별히 한정되지는 않지만, 양식 동물로는, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 낙타, 라마 등의 가축, 마우스, 래트, 몰모트, 토끼 등의 실험 동물, 닭, 집오리, 칠면조, 타조 등의 가금, 애완 동물로는 개, 고양이 등을 들 수 있고, 폭넓게 적용가능하다.
본 발명에 있어서는, 예를 들어, 인슐린형 작용을 갖는 본 발명에 사용되는 상기 유효성분을 함유하여 이루어지는 사료를 섭취시키거나, 또는 인슐린형 작용을 갖는 본 발명에 사용되는 상기 유효성분의 함유액 (예를 들어, 상기 침지제를 물에 용해시킨 것) 에 대상 생물을 침지하거나 함으로써, 가축, 실험 동물, 가금, 애완 동물 등의 몸상태를 양호하게 유지하고, 또는 개선시키거나 할 수 있다. 또, 이들 양태는 본 발명에 있어서의 생물의 사육 방법의 일 양태이다.
또한, 본 발명은 상기 유효성분을 함유하는, 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제를 제공할 수도 있다. 당해 글루코오스 도입 촉진제로는, 상기 유효성분 그 자체여도 되고, 또한, 상기 유효성분을 함유하는 조성물이어도 된다. 당해 글루코오스 도입 촉진제에 사용되는 유효성분으로서의 염은 약리학적으로 허용되는 염이 사용된다. 당해 글루코오스 도입 촉진제는, 예를 들어, 상기 유효성분을 당해 유효성분과 동일한 용도에 사용가능한 다른 성분, 예를 들어, 공지된 인슐린 제제, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 저항성 개선제, 식후 과혈당 개선제, 인슐린형 작용제 등과 배합하여, 상기 치료제 또는 예방제의 제조 방법에 준하여 통상적으로 사용되는 시약의 형태로 제조하면 된다. 또한, 국제 공개 제04/014407호 팜플 렛에 기재된 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진 작용을 갖는 미나리과 식물 유래의 처리물과 배합할 수도 있다. 당해 글루코오스 도입 촉진제에 있어서의 상기 유효성분의 함유량은, 당해 글루코오스 도입 촉진제의 투여 방법, 사용 목적 등을 고려하여, 본 발명이 목적하는 효과의 발현을 얻을 수 있는 양이면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 글루코오스 도입 촉진제 중의 유효성분의 함유량으로는 0.1 ∼ 100 중량% 정도이다. 또한, 그 글루코오스 도입 촉진제의 사용량도, 본 발명이 목적하는 효과가 발현될 수 있으면 특별히 한정되는 것은 아니다. 특히, 생체에 투여하여 사용하는 경우에는, 바람직하게는 상기 치료제 또는 예방제에 있어서의 유효성분의 투여량 범위 내에서 유효성분을 투여할 수 있는 양으로 사용하면 된다. 당해 글루코오스 도입 촉진제는, 치료 또는 예방에 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진 작용을 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 당해 질환으로는, 예를 들어 상기한 인슐린형 작용을 필요로 하는 질환 외에, 심장 질환, 특히 심근경색, 허혈 후의 심장 손상 등이 예시된다. 또한, 당해 글루코오스 도입 촉진제는, 세포에 의한 글루코오스의 도입을 촉진한다는 점에서, 근육 세포에 있어서는 당해 작용이 기능하는 것에 의해 근육 증강 작용, 피로 회복 작용을 유발할 수 있다. 또한, 당해 글루코오스 도입 촉진제는, 이들 질환에 대한 치료 또는 예방용의 식품, 음료 또는 사료의 제조에 사용할 수도 있다. 이들 식품, 음료 또는 사료에 관해서는, 본 발명의 상기 식품, 음료 또는 사료에 준하여 사용할 수 있다. 또한, 당해 글루코오스 도입 촉진제는, 상기한 치료 또는 예방에 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진 작용을 필요로 하는 질환에 대한 약물의 스크리닝에도 유용하다. 그리고 당해 글루코오스 도입 촉진제는, 세포에 의한 글루코오스 도입 작용의 메카니즘 연구나 그 세포의 물리적 변화 등의 기능 연구에도 유용하다.
또, 본 발명은 상기 유효성분을 함유하는 지방 세포로의 분화 유도제를 제공할 수도 있다. 당해 분화 유도제가 지방 세포로 분화 유도할 수 있는 전구 세포로는, 지방 세포로 분화할 수 있는 세포이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 전구 지방 세포 외에, 선유아 세포나 간엽계(間葉系) 줄기 세포 등을 들 수 있다. 당해 분화 유도제로는, 상기 유효성분 그 자체여도 되고, 또한 상기 유효성분을 함유하는 조성물이어도 된다. 당해 분화 유도제에 사용되는 유효성분으로서의 염은 약리학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. 당해 분화 유도제는, 예를 들어, 상기 유효성분을 당해 유효성분과 동일한 용도에 사용가능한 다른 성분, 예를 들어, 공지된 인슐린 제제, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 저항성 개선제, 식후 과혈당 개선제, 인슐린형 작용제 등과 배합하여, 상기 치료제 또는 예방제의 제조 방법에 준하여 통상적으로 사용되는 시약의 형태로 제조하면 된다. 또한, 국제 공개 제04/014407호 팜플렛에 기재된 지방 세포로의 분화 유도 작용을 갖는 미나리과 식물 유래의 처리물과 배합할 수도 있다. 당해 분화 유도제에 있어서의 상기 유효성분의 함유량은, 당해 분화 유도제의 투여 방법, 사용 목적 등을 고려하여, 본 발명이 목적하는 효과가 발현될 수 있는 양이면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 분화 유도제 중의 유효성분의 함유량으로는 0.1 ∼ 100 중량% 정도이다. 또한, 당해 분화 유도제의 사용량도, 본 발명이 목적하는 효과가 발현될 수 있으면 특별히 한정되는 것은 아니다. 특히, 생체에 투여하여 사용하는 경우에는, 바람직하게는 상기 치료제 또는 예방제에 있어서의 유효성분의 투여량 범위 내에서 유효성분을 투여할 수 있는 양으로 사용하면 된다. 당해 분화 유도제는, 치료 또는 예방에 지방 세포로의 분화 유도 작용을 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 당해 질환으로는, 예를 들어 상기한 인슐린형 작용을 필요로 하는 질환 외에, 통풍, 지방간, 담석증, 월경 불순, 불임증 등이 예시된다. 또한, 당해 분화 유도제는, 이들 질환에 대한 치료 또는 예방용의 식품, 음료 또는 사료의 제조에 사용할 수도 있다. 이들 식품, 음료 또는 사료에 관해서는, 본 발명의 상기 식품, 음료 또는 사료에 준하여 사용할 수 있다. 또한, 당해 분화 유도제는, 상기한 치료 또는 예방에 지방 세포로의 분화 유도제를 필요로 하는 질환에 대한 약물의 스크리닝에도 유용하다. 그리고 당해 분화 유도제는, 지방 세포로의 분화 유도 작용의 메카니즘 연구나 그 물리적 변화 등의 기능 연구에도 유용하다.
또한, 본 발명에 있어서는, 신규 화합물인 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올 또는 그 염도 제공된다. 당해 화합물은, 예를 들어 하기 실시예 6 을 참고하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 상기 유효성분은, 그 작용 발현에 있어서의 유효량을 투여하더라도 독성은 확인되지 않는다. 예를 들어 경구 투여의 경우, 폴리고디알, 에피폴리고디알, 이소벨레랄, 12-에피-스칼라라디알, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드, 묘가디알, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디 카르복실산디메틸에스테르, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3(1H)-온, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드, 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드, 또는 이들의 광학 이성체 또는 그들의 염을 각각 1g/㎏ 체중으로 마우스에 1 회 투여하더라도 사망예는 확인되지 않는다. 또한, 상기 유효성분은, 래트에 대한 경구 투여에 있어서 1 g/㎏ 체중을 경구로 1 회 투여하더라도 사망예는 확인되지 않는다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 기재에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다. 또, 실시예에 있어서의 % 는 특별히 기재하지 않는 한 모두 용량% 를 의미한다.
실시예 1 폴리고디알에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용
(1) 성숙한 지방 세포의 조제
성숙한 지방 세포로의 분화 유도는 Rubin C. S. 외의 방법 (JBC. 253 7570-7578, 1978) 을 일부 개량하여 실시하였다. 200 μM 아스코르브산을 함유하는 10 % 송아지 혈청 (ICN 사 제조) 함유 둘베코 개량 이글 배지 (시그마사 제조, D6046) 에 3T3-L1 세포 (ATCC CCL-92.1) 를 4 × 103 개/㎖ 가 되도록 현탁하여, 12 웰 마이크로 타이터 플레이트의 웰에 2 ㎖ 씩 첨가하고 5 % 탄산 가스 존재하, 37 ℃ 에서 7 일간 배양하였다. 7 일째에, 200 μM 아스코르브산, 0.25 μM 덱사메타존 및 10 ㎍/㎖ 인슐린 (다카라바이오사 제조), 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (나카라이테스크사 제조, 19624-86) 을 함유하는 10 % 소태아 혈청 (기부코사 제조) 함유 둘베코 개량 이글 배지 2 ㎖ 로 교환하였다. 45 시간 후에 200 μM 아스코르브산 및 5 ㎍/㎖ 인슐린을 함유하는 10 % 소태아 혈청 함유 둘베코 개량 이글 배지 2 ㎖ 로 교환하고, 다시 2 일 후, 5 일 후에 동 배지를 교환하여 7 일간 배양함으로써 성숙한 지방 세포를 조제하였다.
(2) 성숙한 지방 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진 작용의 측정
글루코오스 도입 촉진 작용의 평가로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서 성숙한 지방 세포에 있어서 샘플 자극시의 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입량을 측정하였다.
배양 종료 후, 배지를 제외하고, 0.1 %(w/v) 소혈청 알부민 (시그마사 제조, A8022) 함유 둘베코 개량 이글 배지로 2 회 세포를 세정한 후, 동 배지 1 ㎖ 를 첨가하여 5 % 탄산 가스 존재하, 37 ℃ 에서 하룻밤 배양하였다. 하룻밤 배양 후, 헤페스 완충염 용액 (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 20 mM HEPES-Na (pH7.4)) 으로 2 회 세포를 세정하고, 동 완충액 0.9 ㎖ 를 첨가하여, 37 ℃ 에서 75 분간 배양하였다. 45 분 경과한 시점에서 샘플로서 종(終)농도 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM 가 되도록 폴리고디알 (후나코시사 제조) 디메틸술폭시드 용액을 첨가하였다. 이 때, 양성 대조로서, 종농도 1 ㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설정하고, 또 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분 (무첨가 구분; 이하, 동일) 을 설정하였다. 그 후, 종농도 0.5 μCi/㎖ 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 (퍼킨엘마라이프사이언스사 제조, NET549A), 1 mM 2-데옥시글루코오스 (나카라이테스크사 제조, 10722-11) 함유 헤페스염 완충액 100 ㎕ 를 첨가하여 다시 37 ℃ 에서 10 분 배양하였다. 배양 종료 후, 상등액을 제거하고, 4 ℃ 로 냉각한 인산염 완충액으로 3회 세포를 세정 후, 1% 노니뎃트 P-40 함유 인산염 완충액 0.5㎖ 를 첨가하여 세포를 용해함으로써, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스를 용출하였다. 상등액 25㎕ 를 사용하여 울티마골드 (퍼킨엘마라이프사이언스사 제조, 6013329) 를 신틸레이션 칵테일로 하여 액체 신틸레이션 카운터 LS6500 (벡크만사 제조) 에 의해 방사 활성을 측정하였다.
이 결과, 각 농도의 폴리고디알을 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었다. 즉, 폴리고디알에 글루코오스 도입 촉진 작용이 확인되었다. 이것을 도 1 에 나타낸다. 도 1 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 2 12-에피-스칼라라디알에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용
12-에피-스칼라라디알 (후나코시사 제조: ST-350) 의 글루코오스 도입 촉진 작용의 평가로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서, 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여, 성숙한 지방 세포에서의 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입량을 측정하였다.
즉, 샘플로서 종농도 10μM, 3μM, 1μM 가 되도록 12-에피-스칼라라디알 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또, 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분을, 양성 대조로서 종농도 1㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설정하였다. 이 후 마찬가지로, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스를 측정하였다.
이 결과, 12-에피-스칼라라디알을 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었다. 즉, 12-에피-스칼라라디알에 글루코오스 도입 촉진 작용이 확인되었다. 이것을 도 2 에 나타낸다. 도 2 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 3 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용
나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드 (후나코시사 제조: N-1138) 의 글루코오스 도입 촉진 작용의 평가로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서, 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 성숙한 지방 세포에서의 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오 스 도입량을 측정하였다.
즉, 샘플로서 종농도 10μM, 3μM, 1μM 가 되도록 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또, 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분을, 양성 대조로서 종농도 1㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설정하였다. 이 후 마찬가지로, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스를 측정하였다.
이 결과, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드를 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었다. 즉, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드에 글루코오스 도입 촉진 작용이 확인되었다. 이것을 도 3 에 나타낸다. 도 3 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 4 화합물 (P001) 의 합성
β-시클로시트랄 (와코쥰야쿠) 을 1M 트리메틸실릴메틸마그네슘클로라이드 (알드릿치사 제조) 의 헥산 용액 중에서 반응시킨 후, 아세톤 환류하, 촉매량의 p-톨루엔술폰산으로 처리하였다. 얻어진 반응물 (1-비닐-2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센) 을, 아세틸렌디카르복실산디메틸 (와코쥰야쿠사 제조) 과 110℃ 에서 20시간 반응시켜, 반응액을 실리카 크로마토에 적용하여 화합물 (P001) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00026
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 4 에, 화합물 (P001) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 4 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 293 (M＋H)＋ m-니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 5 화합물 (P001) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
(1) 지방 세포로의 분화 유도
지방 세포로의 분화 유도는 전술한 Rubin C. S. 외의 방법을 일부 개량하여 실시하였다. 또한, 화합물 (P001) 은 실시예 4 에서 조제한 것을 사용하였다. 200μM 아스코르브산을 함유하는 10%(w/v) 송아지 혈청 함유 둘베코 개량 이글 배지에 3T3-L1 세포를 4×103개/㎖ 가 되도록 현탁하고, 12 웰 마이크로 타이터 플레이트의 웰에 2㎖ 씩 첨가하여 5% 탄산 가스 존재하, 37℃ 에서 7일간 배양하였다. 7일째에, 200μM 아스코르브산 및 0.25μM 덱사메타존을 함유하는 10% 소태아 혈청 함유 둘베코 개량 이글 배지로 교환하고, 각 웰에 4㎕ 의 15mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 5mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 또는 1.5mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액을 첨가하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 48시간 후에 200μM 아스코르브산을 함유하는 10% 소태아 혈청 함유 둘베코 개량 이글 배지로 교환하고, 각 웰에 4㎕ 의 15mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 5mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 또는 1.5mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 양성 대조로서 2㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액, 음성 대조로서 디메틸술폭시드를 첨가하여, 다시 7일간 배양하였다. 또, 2일 후, 5일 후에 배지를 교환하고, 그 때 각 웰에, 4㎕ 의 15mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 5mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 또는 1.5mM 의 화합물 (P001) 디메틸술폭시드 용액, 양성 대조로서 2㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액, 음성 대조로서 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 또, 각 배지 중의 화합물 (P001) 의 종농도는 각각 30μM, 10μM, 3μM 이다.
(2) 트리글리세리드 생합성량의 측정
성숙한 지방 세포로의 분화 유도의 지표로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
배양 종료 후, 배지를 제외하고, 인산 완충염 용액으로 2회 세포를 세정하였다. 세포에 1㎖ 의 헥산:이소프로판올 = 3:2 의 용매를 첨가하고, 30분간 실온에 둔 후 상등액을 회수하였다. 이 조작을 다시 반복하여, 2㎖ 의 상등액을 농축 건고(乾固)시켰다. 침전을 100㎕ 의 이소프로판올에 용해 후, 용액 10㎕ 중에 함유되는 트리글리세리드의 양을 트리글리세라이드 E-테스트 (와코쥰야쿠사 제 조, code 432-40201) 를 사용하여 측정하였다. 또한, 측정은 모두 두벌로 측정하였다.
이 결과, 각 농도의 화합물 (P001) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P001) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 5 에 나타낸다. 도 5 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 6 화합물 (P002) 의 합성
화합물 (P001) 을 아르곤 기류하, 에테르 중에서 수소화리튬알루미늄 (와코쥰야쿠사 제조) 과 실온에서 1시간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 실리카 크로마토그래피에 적용하여 화합물 (P002) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00027
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 6 에, 화합물 (P002) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 6 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 237 (M＋H)＋ m-니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 7 화합물 (P002) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
실시예 6 에 의해 조제한 화합물 (P002) 의 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용 (인슐린형 작용) 을 실시예 5 의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 샘플로서, 각 웰이 각각 종농도 30μM, 3μM 가 되도록 화합물 (P002) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 이 후 실시예 5 에 기재된 방법과 동일하게 배지 및 샘플을 교환하고, 샘플 첨가 7일 후에 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P002) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P002) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 7 에 나타낸다. 도 7 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 8 화합물 (P003) 의 합성
화합물 (P002) 를 디클로로메탄 중에서 15몰 등량의 과망간산바륨 (와코쥰야쿠사 제조) 과 실온에서 24시간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 실리카 크로마토그래피에 적용하여 화합물 (P003) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00028
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 8 에, 화합물 (P003) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 8 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 233 (M＋H)＋ m-니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 9 화합물 (P003) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
실시예 8 에 의해 조제한 화합물 (P003) 의 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용 (인슐린형 작용) 을 실시예 5 의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 샘플로서, 각 웰이 각각 종농도 30μM, 10μM, 3μM 가 되도록 화합물 (P003) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 이 후 실시예 5 에 기재된 방법과 동일하게 배지 및 샘플을 교환하고, 샘플 첨가 7일 후에 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P003) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P003) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 9 에 나타낸다. 도 9 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 10 화합물 (P004) 의 합성
화합물 (P001) 을 메탄올 중, 촉매량의 팔라듐-활성 탄소 (와코쥰야쿠사 제 조) 존재하, 수소 환원하였다. 얻어진 반응액을 실리카 크로마토그래피에 적용하여 화합물 (P004) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00029
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 10 에, 화합물 (P004) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 10 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 295 (M＋H)＋ m-니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 11 화합물 (P004) 에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용
실시예 10 에 의해 조제한 화합물 (P004) 의 글루코오스 도입 촉진 작용의 평가로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서, 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 성숙한 지방 세포에서의 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입량을 측정하였다.
즉, 샘플로서 종농도 30μM, 10μM, 3μM 가 되도록 화합물 (P004) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또, 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분을, 양성 대조로서 종농도 1㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설 정하였다. 이 후 마찬가지로, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스를 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P004) 을 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었다. 즉, 화합물 (P004) 에 글루코오스 도입 촉진 작용이 확인되었다. 이것을 도 11 에 나타낸다. 도 11 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 12 화합물 (P004) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
실시예 10 에 의해 조제한 화합물 (P004) 의 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용 (인슐린형 작용) 을 실시예 5 의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 샘플로서, 각 웰이 각각 종농도 10μM, 3μM, 1μM 가 되도록 화합물 (P004) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 이 후 실시예 5 에 기재된 방법과 동일하게 배지 및 샘플을 교환하고, 샘플 첨가 7일 후에 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P004) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P004) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 12 에 나타낸다. 도 12 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 13 화합물 (P005) 의 합성
화합물 (P004) 을 아르곤 기류하, 에테르 중에서 수소화리튬알루미늄 (와코쥰야쿠) 과 실온에서 1시간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 실리카 크로마토그래피에 적용하여 화합물 (P005) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00030
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 13 에, 화합물 (P005) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 13 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 239 (M＋H)＋ 메타니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 14 화합물 (P005) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
실시예 13 에 의해 조제한 화합물 (P005) 의 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용 (인슐린형 작용) 을 실시예 5 의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 샘플로서, 각 웰이 각각 종농도 30μM, 10μM 가 되도록 화합물 (P005) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수 용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 이 후 실시예 5 에 기재된 방법과 동일하게 배지 및 샘플을 교환하고, 샘플 첨가 7일 후에 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P005) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P005) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 14 에 나타낸다. 도 14 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 15 화합물 (P006) 의 합성
화합물 (P005) 을 디클로로메탄 중에서 15몰 등량의 과망간산바륨 (와코쥰야쿠사 제조) 과 실온에서 24시간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 실리카 크로마토그래피에 적용하여 화합물 (P006) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00031
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 15 에, 화합물 (P006) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 15 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 235 (M＋H)＋ m-니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 16 화합물 (P006) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
실시예 15 에 의해 조제한 화합물 (P006) 의 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용 (인슐린형 작용) 을 실시예 5 의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 샘플로서, 각 웰이 각각 종농도 30μM, 10μM, 3μM 가 되도록 화합물 (P006) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 이 후 실시예 5 에 기재된 방법과 동일하게 배지 및 샘플을 교환하고, 샘플 첨가 7일 후에 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P006) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P006) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 16 에 나타낸다. 도 16 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 17 화합물 (P007) 의 합성
화합물 (P005) 을 디클로로메탄 중, 트리에틸아민 존재하, t-부틸디메틸클로로실란으로 처리하였다. 반응물을, 디클로로메탄 중, 트리에틸아민 존재하, 무수 아세트산 처리 후, 메탄올 중, p-톨루엔술폰산으로 처리하고, 실리카 크로마토그래피로 정제함으로써 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌메탄올, 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타 하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌메탄올을 얻었다. 얻어진, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌메탄올을 디클로로메탄 중, 이산화망간으로 처리함으로써, 화합물 (P007) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00032
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 17 에, 화합물 (P007) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 17 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 279 (M＋H)＋ 메타니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 18 화합물 (P007) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
실시예 17 에 의해 조제한 화합물 (P007) 의 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용 (인슐린형 작용) 을 실시예 5 의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 샘플로서, 각 웰이 각각 종농도 30μM, 10μM, 3μM 가 되도록 화합물 (P007) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 이 후 실시예 5 에 기재된 방법과 동일하게 배지 및 샘플을 교환하고, 샘플 첨가 7일 후에 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P007) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P007) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 18 에 나타낸다. 도 18 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 19 화합물 (P008) 의 합성
실시예 17 에 따라서, 얻어진 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌메탄올을 디클로로메탄 중, 클로로크롬산피리디늄으로 처리함으로써, 화합물 (P008) 을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00033
단, 샘플은 중클로로포름에 용해하고, 잔류 클로로포름의 화학 시프트치를 7.24ppm 으로 하여 나타내었다. 도 19 에, 화합물 (P008) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 19 에 있어서, 횡축은 화학 시프트치 (ppm), 종축은 시그널의 강도를 나타낸다.
FAB-MS:m/z 279 (M＋H)＋ 메타니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 20 화합물 (P008) 에 의한 지방 세포로의 분화 유도 작용
실시예 19 에 의해 조제한 화합물 (P008) 의 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용 (인슐린형 작용) 을 실시예 5 의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 샘플로서, 각 웰이 각각 종농도 10μM, 3μM 가 되도록 화합물 (P008) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 양성 대조로서 4㎕ 의 5㎎/㎖ 인슐린 수용액 첨가의 구분을, 음성 대조로서 디메틸술폭시드 첨가의 구분을 설정하였다. 이 후 실시예 5 에 기재된 방법과 동일하게 배지 및 샘플을 교환하고, 샘플 첨가 7일 후에 세포 중의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P008) 첨가 구분에 있어서 트리글리세리드 생합성의 유도가 인정되었다. 즉, 화합물 (P008) 에 성숙한 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 이것을 도 20 에 나타낸다. 도 20 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 트리글리세리드 생합성량 (㎍/㎖) 을 나타낸다.
실시예 21 폴리고디알과 인슐린에 의한 글루코오스 도입 촉진 상승 작용
저농도 폴리고디알과 저농도 인슐린의 글루코오스 도입 촉진 상승 작용의 평가로서, 실시예 1 에 기재된 방법에 일부 준하여 성숙한 지방 세포에서의 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입량을 측정하였다.
성숙한 지방 세포는 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 조제하였다.
배양 종료 후, 배지를 제외하고, 0.1%(w/v) 소혈청 알부민 함유 둘베코 개량 이글 배지로 2회 세포를 세정한 후, 5% 탄산 가스 존재하, 37℃ 에서 하룻밤 배양하였다. 하룻밤 배양 후, 헤페스 완충염 용액 (140mM NaCl, 5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 1mM CaCl2, 20mM HEPES-Na (pH7.4)) 으로 2회 세포를 세정하고, 동 완충액 0.9㎖ 를 첨가하여, 37℃ 에서 45분간 배양하였다. 계속해서 종농도 300nM 가 되도록 폴리고디알을 첨가하고, 또 종농도 0.05㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가하여, 다시 30분간 배양하였다. 이 때 대조로서, 폴리고디알을 첨가하지 않은 웰에서 종농도 0.05㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분, 및 인슐린을 첨가하지 않은 웰에서 종농도 300μM 가 되도록 폴리고디알을 첨가한 구분을 설정하였다. 또한, 샘플을 첨가하지 않은 구분을 음성 대조로 하였다. 그 후, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량을 측정하였다.
이 결과, 폴리고디알을 첨가한 구분은 음성 대조로부터 비교하면, 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었지만, 인슐린 단독으로 첨가한 구분 및 폴리고디알 단독으로 첨가한 구분의 양쪽 경우보다, 인슐린과 동시에 첨가한 구분에 있어서 글루코오스 도입의 촉진이 인정되었다. 즉, 폴리고디알과 인슐린을 동시에 첨가함으로써, 글루코오스 도입 촉진 작용이 상승적으로 증가하는 것이 인정되었다. 이것을 도 21 에 나타낸다. 도 21 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 22 폴리고디알에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용의 사이토칼라신 B 에 의한 저해
실시예 1 에 의해 나타낸 폴리고디알의 글루코오스 도입 촉진 작용이 글루코오스 트랜스포터의 저해제인 사이토칼라신 B 에 의해 저해되지만, 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 성숙한 지방 세포에서 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입에 있어서의 사이토칼라신 B 의 영향을 시험하였다.
즉, 샘플로서 종농도 3μM 가 되도록 폴리고디알 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또, 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분을, 양성 대조로서 종농도 1㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설정하였다. 또 각 구분에 있어서 샘플 및 인슐린을 첨가한 구분을 설정한 시기와 같은 시기에 종농도 40μM 가 되도록 사이토칼라신 B (나카라이테스크사 제조, 10435-81) 를 첨가하는 구분을 설정하였다. 이 후 마찬가지로, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량을 측정하였다.
이 결과, 폴리고디알을 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었지만, 각 구분 모두 사이토칼라신 B 의 첨가에 의해 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입이 거의 완전하게 억제되었다. 즉, 폴리고디알의 글루코오스 도입 촉진 작용은, 인슐린과 마찬가지로 글루코오스 트랜스포터를 통하고 있음을 확인할 수 있었다. 이것을 도 22 에 나타낸다. 도 22 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2- 데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 23 화합물 (P003) 에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용
실시예 8 에 의해 조제한 화합물 (P003) 의 글루코오스 도입 촉진 작용의 평가로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서, 샘플의 첨가를 0.1%(w/v) 소혈청 알부민 함유 둘베코 개량 이글 배지, 헤페스 완충염 용액으로 각각 교환했을 때에 실시한 것 외에는 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 성숙한 지방 세포에서의 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입량을 측정하였다.
즉, 샘플로서 종농도 30μM, 10μM 가 되도록 화합물 (P003) 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또, 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분을, 양성 대조로서 종농도 1㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설정하였다. 이 후 마찬가지로, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스를 측정하였다.
이 결과, 화합물 (P003) 을 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었다. 즉, 화합물 (P003) 에 글루코오스 도입 촉진 작용이 확인되었다. 이것을 도 23 에 나타낸다. 도 23 은, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 24 이소벨레랄에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용
이소벨레랄의 글루코오스 도입 촉진 작용의 평가로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서, 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 성숙한 지방 세포에서의 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입량을 측정하였다.
즉, 샘플로서 종농도 3μM, 1μM 가 되도록 이소벨레랄, 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또, 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분을, 양성 대조로서 종농도 1㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설정하였다. 이 후 마찬가지로, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스를 측정하였다.
이 결과, 이소벨레랄을 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었다. 즉, 이소벨레랄에 글루코오스 도입 촉진 작용이 확인되었다. 이것을 도 24 에 나타낸다. 도 24 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 25 에피폴리고디알의 합성
폴리고디알을 무수 탄산칼륨 존재하, 테트라하이드록시푸란 (THF) 중에서 80℃, 2시간 처리하고, 얻어진 반응액을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 에피폴리고디알을 얻었다.
Figure 112005065321512-PCT00034
FAB-MS:m/z 234 (M＋H)＋ m-니트로벤질알코올을 매트릭스로 사용하였다.
실시예 26 에피폴리고디알에 의한 글루코오스 도입 촉진 작용
에피폴리고디알의 글루코오스 도입 촉진 작용의 평가로서, 또한 인슐린형 작용의 평가로서, 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 성숙한 지방 세포에서의 샘플 자극시 세포 내로의 2-데옥시글루코오스 도입량을 측정하였다.
즉, 샘플로서 종농도 3μM, 1μM, 0.3μM 가 되도록 에피폴리고디알 디메틸술폭시드 용액을 첨가한 구분을 설정하였다. 또, 음성 대조로서 샘플을 첨가하지 않은 구분을, 양성 대조로서 종농도 1㎍/㎖ 가 되도록 인슐린을 첨가한 구분을 설정하였다. 이 후 마찬가지로, 세포 중에 도입된 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스를 측정하였다.
이 결과, 에피폴리고디알을 첨가한 구분에서 음성 대조와 비교하여 인슐린을 첨가한 구분과 동일하게 2-데옥시-[1,2-3H(N)]-글루코오스 도입의 촉진이 관찰되었다. 즉, 에피폴리고디알에 글루코오스 도입 촉진 활성이 인정되었다. 이것을 도 25 에 나타낸다. 도 25 는, 횡축에 각 샘플을, 종축에 2-데옥시-[1,2- 3H(N)]-글루코오스량 (dpm) 을 나타낸다.
실시예 27 폴리고디알의 당뇨병 개선 효과
Ⅱ 형 당뇨병 모델 마우스를 사용하여 폴리고디알의 병태 개선을 검토하였다. 수컷 5주령의 KK-Ay 마우스 (크레아 재팬사) 를 각 군 10마리로 나눠서 실험하였다. 폴리고디알은 올리브유에 0.03% 가 되도록 용해하여, 1㎎/㎏ 체중으로 1일 1회 연일 강제경구 투여하였다. 대조군에는 동일하게 올리브유를 3.3㎖/㎏ 체중으로 투여하였다. 투여 개시 전일과 21일째에 마우스 꼬리정맥으로부터 채혈하여, 간이 혈당 측정 시스템인 아큐체크 컴팩트 (로슈ㆍ다이아그노스틱스주식회사 제조) 로 혈당치를 측정하였다. 또한, 22일째에는 복부 대동맥으로부터 채혈하여, 혈청 인슐린 농도를 레비스 인슐린 키트 (시바야기주식회사 제조) 에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다. 폴리고디알 (1㎎/㎏ 체중) 투여에 의해, 혈당치의 저하, 인슐린 농도의 저하가 인정되었다. 즉, 폴리고디알에 인슐린 저항성을 개선시키는 작용이 확인되었다. 한편, 실험 기간 중, 체중 및 일반 증상에 변화는 인정되지 않았다.
혈당치 (㎎/㎗) 인슐린 (ng/㎖)
전일 21일째
대조군 329±25 373±43 21.4±5
폴리고디알 투여군 328±25 231±36 8.4±4
평균치±표준오차
실시예 28 폴리고디알의 당 부하 후 혈당치 상승 억제 작용
폴리고디알의 혈당치 상승 억제 작용을 검토하기 위해, 수컷 10주령의 ICR 마우스 (크레아 재팬) 를 각 군 5마리로 나눠서 당 부하 시험하였다. 18시간 절식 후, 폴리고디알을 올리브유에 0.3% 가 되도록 용해하여, 10㎎/㎏ 체중으로 강제 경구 투여하였다. 대조군에는 마찬가지로 올리브유를 3.3㎖/㎏ 체중으로 투여하였다. 투여 1시간후에 20% 글루코오스 용액을 2g/㎏ 체중 투여하였다. 또, 글루코오스의 투여는 강제 경구 투여, 복강내 투여의 2 가지 방식으로 실시하였다. 샘플 투여 전, 당 부하 전, 당 부하 후 일정 시간에 꼬리정맥으로부터 채혈하여, 혈당치를 측정하였다. 글루코오스를 강제 경구 투여한 경우의 결과를 표 2 에, 복강내 투여한 경우의 결과를 표 3 에 나타낸다. 어느 경우의 글루코오스 투여에 있어서도, 폴리고디알 (10㎎/㎏ 체중) 투여에 의한 혈당치 상승의 억제 작용이 확인되었다. 즉, 폴리고디알에 당뇨병의 치료ㆍ예방제로서의 유효성이 인정되었다.
혈당치 (㎎/㎗)
대조군 폴리고디알 투여군
샘플 투여 전 61±4 94±7
당 부하 전 95±7 126±7
당 부하 후 30분 309±21 260±15
당 부하 후 60분 236±18 224±18
당 부하 후 120분 135±8 138±9
당 부하는 강제 경구 투여로 실시하였다. 평균치±표준오차
혈당치 (㎎/㎗)
대조군 폴리고디알 투여군
샘플 투여 전 79±6 77±4
당 부하 전 114±17 90±7
당 부하 후 30분 298±41 300±56
당 부하 후 60분 321±27 263±34
당 부하 후 120분 172±21 126±10
당 부하 후 120분 115±13 84±5
당 부하는 복강내 투여로 실시하였다. 평균치±표준오차
본 발명에 의해, 특정한 구조를 갖는 화합물을 함유하는 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료용 또는 예방용의 의약, 식품, 음료 또는 사료가 제공된다. 그 의약은 당뇨병 또는 비만증 등의 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 그 식품 또는 음료는 일상의 음식품으로서 섭취함으로써, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 증상 개선 등이 가능해진다. 따라서, 본 발명의 음식품은 기능성 음식품이라고 할 수 있으며, 그 인슐린형 작용에 의해 생체의 항상성 유지에 유용하다. 또한, 본 발명에 의해 특정한 구조를 갖는 화합물을 함유하는 인슐린형 작용제도 제공되고, 그 인슐린형 작용제는 인슐린의 기능 연구, 인슐린에 관련되는 질환용 의약의 스크리닝에 유용하다. 또한, 본 발명에 의해 특정한 구조를 갖는 화합물을 함유하는 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제도 제공되고, 그 글루코오스 도입 촉진제는, 치료 또는 예방에 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진 작용을 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방, 당해 질환의 치료 또는 예방용의 식품, 음료 또는 사료의 제조, 그 글루코오스 도입 촉진 작용을 필요로 하 는 질환에 대한 약물의 스크리닝에도 유용하다. 또한, 본 발명에 의해 특정한 구조를 갖는 화합물을 함유하는 지방 세포로의 분화 유도제도 제공되고, 그분화 유도제는, 치료 또는 예방에 지방 세포로의 분화 유도 작용을 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방, 당해 질환의 치료 또는 예방용의 식품, 음료 또는 사료의 제조, 그 분화 유도 작용을 필요로 하는 질환에 대한 약물의 스크리닝에도 유용하다.

Claims (31)

  1. 하기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물, 하기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물, 하기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물, 그들의 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료제 또는 예방제.
    (화학식 1)
    Figure 112005065321512-PCT00035
    (식 중, 점선을 포함하는 결합은 단결합 또는 이중결합을 나타내고, R1 과 R2 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기를 나타내고, X 는 수소원자 또는 탄소원자를 나타낸다. X 가 탄소원자를 나타내는 경우, 당해 탄소원자에는 수소원자, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기가 부가되어 있어도 되고, 또한, R1 이 지방족기이면, X 와 R1 이 일체가 되어 5 ∼ 9 원자 고리를 형성해도 된다. 당해 5 ∼ 9 원자 고리는 공명 구조를 갖는 것이어도 좋다. 또한, 일반식 (화학 식 1) 에 있어서 X 및 R1 을 제외하는 부분의 구조를 유지하는 한, 상기 5 ∼ 9 원자 고리에 인접하여 1 개 또는 복수의 4 ∼ 6 원자 고리으로 이루어지는 다환 구조를 형성해도 되고, 당해 다환 구조에는, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기 및 당 잔기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기가 부가되어 있어도 되고, 또한, 분자 내에 케톤 구조 및/또는 에폭시 구조를 함유하고 있어도 된다. 또, X 와 R1 이 일체가 되어 6 원자 고리를 형성하는 경우, R2 가 지방족기이면, 추가로 X 와 R2 가 일체가 되어 3 원자 고리를 형성해도 된다.)
    (화학식 2)
    Figure 112005065321512-PCT00036
    (식 중, R'1 ∼ R'14 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기이거나, 또는 R'1 과 R'2, R'2 와 R'3, R'3 과 R'4, R'4 와 R'5, R'5 와 R'6, R'6 과 R'7, R'7 과 R'8, R'8 과 R'9, R'9 와 R'10, R'10 과 R'11, R'11 과 R'12, R'12 와 R'13, R'13 과 R'14, 및 R'14 와 R'1 중의 1 개 이상이 가능한 범위에서 각각 탄소원자, 산소원자, 질소원자 및 황원자 중의 1 개 이상을 함유하는 고리를 형성해도 되고, 또한 상기 고리에는 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 할로겐기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기가 결합되어 있어도 된다. 또, R'3 과 R'4, R'6 과 R'7, R'8 과 R'9, R'10 과 R'11, 및 R'12 와 R'13 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 된다.)
    (화학식 3)
    Figure 112005065321512-PCT00037
    (식 중, R''1 ∼ R''16 은 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기이거나, 또는 R''1 과 R''2, R''2 와 R''3, R''3 과 R''4, R''4 와 R''5, R''5 와 R''6, R''6 과 R''7, R''7 과 R''8, R''8 과 R''9, R''9 와 R''10, R''10 과 R''11, R''11 과 R''12, R''12 와 R''13, R''13 과 R''14, R''14 과 R''15, R''15 와 R''16, 및 R''16 와 R''1 중의 1 개 이상이 가능한 범위에서 각각 탄소원자, 산소원자, 질소원자 및 황원자 중의 1 개 이상을 함유하는 고리를 형성해도 되고, 또한 상기 고리에는 할로 겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 아미노기, 니트로기, 하이드로퍼옥시기, 지방족기, 방향족기, 방향지방족기, 또는 당 잔기가 결합되어 있어도 된다. 또, R''1 과 R''2, R''5 와 R''6, R''8 과 R''9, R''10 과 R''11, R''12 와 R''13, 및 R''14 과 R''15 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 된다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 하기 일반식 (화학식 4) 로 나타내는 화합물, 하기 일반식 (화학식 5) 로 나타내는 화합물 및 하기 일반식 (화학식 6) 으로 나타내는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 치료제 또는 예방제.
    (화학식 4)
    Figure 112005065321512-PCT00038
    (식 중, Y 는 0 또는 1 개의 탄소원자를 나타낸다. Y 가 0 개의 탄소원자인 경우, R'''13 과 R'''14 는 존재하지 않는다. R'''1 과 R'''2 는 서로 다르고, 수소원자 또는 알데히드기를 나타낸다. R'''1 이 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a 는 단결합을 나타내고, 결합 b 는 이중결합을 나타낸다. R'''2 가 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a 는 이중결합을 나타내고, 결합 b 는 단결합을 나타낸다. R'''3 ∼ R'''15 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 또는 탄소수가 1 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 탄화수소기를 나타낸다 (단, R'''3 은 존재하지 않는 경우가 있다.). 또한, R'''3 과 R'''4 에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 3 원자 고리를 형성해도 된다. 또, R'''4 와 R'''5, R'''7 와 R'''8, R'''9 와 R'''10, R'''11 과 R'''12, 및 R'''13 과 R'''14 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 되고, 및/또는 에폭시의 3 원자 고리 구조를 형성해도 된다.)
    (화학식 5)
    Figure 112005065321512-PCT00039
    (식 중, R''''1 과 R''''2 는 서로 다르고, 수소원자 또는 알데히드기를 나타낸다. R''''1 이 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a' 는 단결합을 나타내고, 결합 b' 는 이중결합을 나타낸다. R''''2 가 알데히드기를 나타내는 경우, 결합 a' 는 이중결합을 나타내고, 결합 b' 는 단결합을 나타낸다. R''''3 ∼ R''''27 은 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 또는 탄소수가 1 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 탄화수소기를 나타낸다 (단, R''''3 은 존재하지 않는 경우가 있다.). 또한, R''''3 과 R''''4 에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 3 원자 고리를 형성해도 된다. 또, R''''4 와 R''''5, R''''8 과 R''''9, R''''10 과 R''''11, R''''13 과 R''''14, R''''15 와 R''''16, R''''17 과 R''''18, R''''19 와 R''''20, R''''23 과 R''''24, 및 R''''25 와 R''''26 중의 1 개 이상에 있어서, 그들이 결합하고 있는 고리 중의 탄소원자와 함께 일체가 되어 케톤 구조를 형성해도 되고, 및/또는 에폭시의 3 원자 고리 구조를 형성해도 된다.)
    (화학식 6)
    Figure 112005065321512-PCT00040
    (식 중, R'''''1 ∼ R'''''4 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 수소원자, 할로겐기, 아실기, 에스테르화 또는 에테르화되어 있어도 되는 수산기, 또는 탄소수가 1 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 탄화수소기를 나타낸다. 또한, 식 중, 오른쪽 고리에 부가되는 2 개의 알데히드기는 당해 고리 중의 인접하는 탄소원자에 부가된다.)
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물에 있어서, R'1, R'2, R'6, R'7 및 R'14 가 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내고, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R''1, R''3, R''8, R''9 및 R''16 이 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내는 치료제 또는 예방제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 하기 일반식 (화학식 7) 로 나타내는 화합물인 치료제 또는 예방제.
    (화학식 7)
    Figure 112005065321512-PCT00041
    (식 중, R''''''1 ∼ R''''''5 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타낸다.)
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 하기 일 반식 (화학식 8) 로 나타내는 화합물인 치료제 또는 예방제.
    (화학식 8)
    Figure 112005065321512-PCT00042
    (식 중, R'''''''1 ∼ R'''''''5 는 각각 동일할 수도 다를 수도 있으며, 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타낸다.)
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 폴리고디알, 에피폴리고디알, 이소벨레랄, 12-에피-스칼라라디알, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드, 및 묘가디알로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 상기 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 및 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 상기 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3(1H)- 온, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드, 및 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 치료제 또는 예방제.
  7. 제 1 항에 기재된, 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물, 그들의 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 인슐린형 작용제.
  8. 제 7 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 제 2 항에 기재된 일반식 (화학식 4) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 5) 로 나타내는 화합물 및 일반식 (화학식 6) 으로 나타내는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 인슐린형 작용제.
  9. 제 7 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물에 있어서, R'1, R'2, R'6, R'7 및 R'14 가 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R''1, R''3, R''8, R''9 및 R''16 이 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내는 인슐린형 작용제.
  10. 제 7 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 제 4 항에 기재된 일반식 (화학식 7) 로 나타내는 화합물인 인슐린형 작용제.
  11. 제 7 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 제 5 항에 기재된 일반식 (화학식 8) 로 나타내는 화합물인 인슐린형 작용제.
  12. 제 7 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 폴리고디알, 에피폴리고디알, 이소벨레랄, 12-에피-스칼라라디알, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드, 및 묘가디알로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 및 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로- 5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3(1H)-온, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드, 및 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 인슐린형 작용제.
  13. 제 1 항에 기재된, 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물, 그들의 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 인슐린의 양 또는 인슐린 응답의 변조를 동반하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품, 음료 또는 사료.
  14. 제 13 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 제 2 항에 기재된 일반식 (화학식 4) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 5) 로 나타내는 화합물 및 일반식 (화학식 6) 으로 나타내는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 식품, 음료 또는 사료.
  15. 제 13 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물에 있어서, R'1, R'2, R'6, R'7 및 R'14 가 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R''1, R''3, R''8, R''9 및 R''16 이 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내는 식품, 음료 또는 사료.
  16. 제 13 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 제 4 항에 기재된 일반식 (화학식 7) 로 나타내는 화합물인 식품, 음료 또는 사료.
  17. 제 13 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 제 5 항에 기재된 일반식 (화학식 8) 로 나타내는 화합물인 식품, 음료 또는 사료.
  18. 제 13 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 폴리고디알, 에피폴리고디알, 이소벨레랄, 12-에피-스칼라라디알, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드, 및 묘가디알로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 및 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3(1H)-온, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드, 및 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 식품, 음료 또는 사료.
  19. 제 1 항에 기재된, 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물, 그들의 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제.
  20. 제 19 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 제 2 항에 기재된, 일반식 (화학식 4) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 5) 로 나타내는 화합물 및 일반식 (화학식 6) 으로 나타내는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제.
  21. 제 19 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물에 있어서, R'1, R'2, R'6, R'7 및 R'14 가 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R''1, R''3, R''8, R''9 및 R''16 이 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내는 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제.
  22. 제 19 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 제 4 항에 기재된 일반식 (화학식 7) 로 나타내는 화합물인 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제.
  23. 제 19 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 제 5 항에 기재된 일반식 (화학식 8) 로 나타내는 화합물인 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제.
  24. 제 19 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 폴리고디알, 에피폴리고디알, 이소벨레랄, 12-에피-스칼라라디알, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드, 및 묘가디알로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 및 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3(1H)-온, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드, 및 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 세포에 대한 글루코오스 도입 촉진제.
  25. 제 1 항에 기재된, 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물, 그들의 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 지방 세포로의 분화 유도제.
  26. 제 25 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 제 2 항에 기재된, 일반식 (화학식 4) 로 나타내는 화합물, 일반식 (화학식 5) 로 나타내는 화합물 및 일반식 (화학식 6) 으로 나타내는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 지방 세포로의 분화 유도제.
  27. 제 25 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물에 있어서, R'1, R'2, R'6, R'7 및 R'14 가 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R''1, R''3, R''8, R''9 및 R''16 이 각각 메틸기, 알데히드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 아세톡시메틸기 또는 하이드록시메틸기를 나타내는 지방 세포로의 분화 유도제.
  28. 제 25 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 제 4 항에 기재된 일반식 (화학식 7) 로 나타내는 화합물인 지방 세포로의 분화 유도제.
  29. 제 25 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 제 5 항에 기재된 일반식 (화학식 8) 로 나타내는 화합물인 지방 세포로의 분화 유도제.
  30. 제 25 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 1) 로 나타내는 화합물이 폴리고디알, 에피폴리고디알, 이소벨레랄, 12-에피-스칼라라디알, 나프탈렌-2,3-디카르복시알데히드, 및 묘가디알로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 2) 로 나타내는 화합물이 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 및 4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-1(3H)-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 제 1 항에 기재된 일반식 (화학식 3) 으로 나타내는 화합물이 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디카르복실산디메틸에스테르, 1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올, 5,5a,6,7,8,9,9a,9b-옥타하이드로-6,6,9a-트리메틸-나프토[1,2-c]푸란-3(1H)-온, 1-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드, 및 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8a-트리메틸-1-나프탈렌카르복시알데히드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 지방 세포로의 분화 유도제.
  31. 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-5,5,8a-트리메틸-1,2-나프탈렌디메탄올 또는 그 염.
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