WO2004058682A1 - 選択的エストロゲン受容体モジュレーター - Google Patents

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Noritaka Kitazawa
Kazumasa Nara
Atsushi Sasaki
Atsushi Kamada
Tadashi Okabe
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds that are selective estrogen light receptor modulators.
  • Estrogen is a "female hormone" and various physiological activities have been described in many publications (for example, DS Loose-Mitche 11 and GM Stancel, "GoodmanandGi1mans Th epha rma cologicalbasisoftheraplastic sj, 10th edition, edited by JG Hardmanand LE Limbird, 2001, p.1 597—1634.
  • estrogen controls the development and function of the reproductive system and Affects the physiological functions of estrogens, including the maintenance of vaginal lining, the maintenance of bone density, and the regulation of body temperature.
  • men have estrogen in the body and estrogen receptors in various tissues. (E.g. G.
  • Lombardardi "Mo l C ell En docrinol", 2001, 1 Vol. 78 (1- 2), p. 51- 55).
  • estrogens reduce cholesterol production in the liver by reducing low density lipoprotein (LDL).
  • LDL low density lipoprotein
  • estrogens have been implicated in reducing the risk of developing Alzheimer's disease and in reducing its symptoms. (Eg, VW Henderson, "Neurology”, 1997, 48 volumes, (5 Supp 17), S27-35).
  • estrogen is involved in various functions in the living body, and when estrogen cannot be produced, a physiologically important change is caused.
  • estrogen output is known to drop sharply during menopause.
  • the effects of reducing estrogen production include urinary incontinence, vaginal dryness, decreased skin tone, etc., as well as psychiatric symptoms, emotional instability, modulation of thermoregulation, and increased blood lipids (number of heart diseases Osteoporosis) and a decrease in bone density (osteoporosis).
  • menopause urinary incontinence, vaginal dryness, increased incidence of autoimmune diseases, loss of skintone, increased incidence of autoimmune diseases, vasomotor complications (hot flashes), and psychiatric symptoms
  • problems related to menopause are symptoms associated with menopause, and are reportedly alleviated or ameliorated by estrogen replacement therapy.
  • administration of estrogens results in an increased risk of serious diseases such as breast and endometrial cancer and thrombus formation.
  • Estrogen-dependent breast cancer is one example of a pathological condition associated with an abnormal cellular response to endogenous estrogen in tissues. Estrogen-dependent tumor cells grow in the presence of estrogen. Current chemotherapy for these cancers relies heavily on the use of antiestrogens, such as tamoxifen. Such estrogen agonist antagonists have beneficial effects in the treatment of these cancers, and the side effects of estrogen are not ideal, although tolerable in life-threatening conditions. For example, these drugs may exhibit estrogen-like stimulatory effects on certain groups of cancer cells in the uterus, due to the properties of estrogen (agonist) they have. Better therapies for the treatment of these cancers are antiseptic agents that have negligible or no estrogen agonist properties on proliferating tissues. A drug that is a trogen compound.
  • uterine fibrosis Another estrogen-dependent condition is uterine fibrosis (uterine fibroid disease).
  • This progeny fibrosis is essentially a condition in which there is a deposition of fibroid tissue on the wall of the uterus. This condition is responsible for women's dysmenorrhea and infertility. The exact cause of this condition is not fully understood, except for the evidence that this is the inappropriate response of fibroid tissue to estrogen.
  • the most common treatments for uterine fibrosis include surgery, which is expensive and sometimes causes complications such as abdominal adhesions and infections.
  • estrogen-dependent disease is endometritis, a condition of severe dysmenorrhea that often leads to infertility with sharp pain, bleeding into the endometrial mass or into the peritoneum.
  • the symptom of this condition appears to be ectopic endometrial growth in inappropriate tissues that responds inappropriately to normal hormonal control.
  • estrogen replacement therapy has been used to address many of the major health problems caused by the inability to produce estrogen, but its use has been limited due to its side effects and increased risk.
  • osteoporosis refers to a group of diseases that arise from various etiologies and is characterized by a net loss of bone mass. As a result of this loss of bone mass and the resulting fracture, the skeleton that structurally supports the body is weakened. Most women lose about 20% to about 60% of bone mass in the trabecular component of bone within 3 to 6 years after menstrual arrest. Osteoporosis is a common and serious disease for postmenopausal women.
  • Osteoporosis can cause emotional harm to patients and their families, and suffer significant financial losses due to the chronic nature of the disease, with extensive and long-term care (hospitalization and hospitalization) due to the sequelae of the disease. ⁇ At home medical care Nursing).
  • An excellent method of treatment for osteoporosis is estrogen replacement therapy (see, eg, RL Prince et al., “N. Engl. J.
  • estrogen therapy often has undesirable side effects, especially in the uterus and breast tissue, and although it has a therapeutic effect, its use is limited.
  • AD Alzheimer's disease
  • AD is a degenerative neurodegenerative disease clinically characterized by a progressive loss of memory, cognition, inference, judgment and emotional stability. Gradually causes significant mental depression, eventually leading to death.
  • AD is a common cause of progressive mental illness (dementia) in the elderly and is considered the fourth most common cause of medical death in the United States.
  • AD has been observed in various racial and ethnic groups around the world, and presents a major present and future public health problem. The disease is associated with aging It has been estimated that the incidence of illness is increasing and that approximately 10% of the aged population over the age of 65 is affected (eg, EV ans et al., J. Amer. Med. Asso, 1989). 262, p. .2551-2556). To date, AD has been shown to be incurable, and it is expected that AD will increase worldwide as humans live longer.
  • estrogen is known to have an action of protecting nerve cells and an action of activating neurotrophic factors, which are useful for treating neurodegenerative diseases such as AD.
  • estrogen use has also been associated with several adverse side effects, including an increased risk of breast and uterine cancer.
  • Estrogen agonists or antagonists may retain many of the effects of estrogen but may lack side effects on tissues such as the mammary gland and uterus.
  • S ERMJ selective estrogen receptor modulators
  • SERMs such as raloxifene, ie, 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -13_ [4- (2-piberidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiophene, ⁇
  • raloxifene ie, 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -13_ [4- (2-piberidinoethoxy) benzoyl] benzo
  • uterine irritation was reported to be minimal (eg, “S crip”, April 16 / 20th, Vol. 1812/13, p. 31 and "Brest Caneer Research and Treatment", 1987, Vol. 10, No. 1 , P. 31-36).
  • Raloxifene and related compounds have been described as antiestrogens and antiandrogens that are effective in the treatment of certain breast and prostate cancers (see, for example, US Patent Nos. 4,418,068 and P. Medininole Chemistry, 1984, Vol. 27, No. 8, p. 1057—10 66).
  • R 2 is phenyl or cyclopentyl, 1 3 13 ⁇ 4
  • R 1 is H or OCH 3 ;
  • R 2 is H, OH, OCH 3 , OPO (OC 2 H 5 ) 2 , OCH 2 CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 , OCH 2 CO OH Or OCH (C H 3) represented by COOH and is) (e.g., "Journal 'O Bed' Medeishi null Chemistry, J ournalof Me dicinal Ch emistry)", 1967, Chapter 10 Certificates, No. 2, p. 1 38- 144).
  • R 3 is lower alkyl,! ⁇ ⁇ ⁇ ! ⁇ Includes lower alkyl and a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group formed by bonding lower alkyl together.
  • the present inventors have made intensive efforts and, as a result, have found a novel compound having higher safety and activity as a selective estrogen receptor modulator, and have completed the present invention.
  • T is a single bond, a C 1 -C 4 alkylene group which may have a substituent, a C 2 -C 4 alkenylene group which may have a substituent, or a substituent.
  • Formula (I-11) represents a single bond or a double bond
  • ⁇ represents a single bond, a divalent 5 to 14-membered heterocyclic group which may have a substituent, a 5- to 14-membered heteroarylene group which may have a substituent, An optionally substituted divalent C 3 -C 14 carbocyclic group, or an optionally substituted C 6 -C 14 arylene group;
  • R. together with A may form a 5- to 8-membered ring containing 1 to 2 heteroatoms.
  • Z is one (CH 2 )! .
  • k _ ⁇ V is a single bond, -.
  • R f ′ and R g ′ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a formyl group, a cyano group, a carboxyl group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, An optionally substituted C 2 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, An optionally substituted C1-C6 alkylthio group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group Alkyloxy group, C 3 _C 8 cycloalkylthio group optionally having substituent (s), C 6 -C 14 aryl group optionally having substituent (s), or optionally having substituent (s) or showing a Teroa reel group to be 5 to 1 4-membered, or such to both together with R f 'and R g
  • k each independently represents an integer of 0 to 6; the sum of 1 ′ and k ′ represents an integer of 0 to 6 ⁇ ; ring G has a heteroatom A phenylene group, a divalent C5-C6 carbocyclic group, a 5- to 6-membered heteroarylene group, or a divalent 5- to A 6-membered heterocyclic group is shown with Q 1 and Q 2 , wherein Q 1 and Q 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom;
  • R a and R b are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 6 alkenyl group which may have a substituent, C 2 -C 6 alkynyl group which may have a substituent, C 3 -C 8 cycloalkyl group which may have a substituent, C 6 -C 14 which may have a substituent
  • Aryl group, 5- to 14-membered heterocyclic group which may have a substituent, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, may have a substituent Good C 6—C 14 arylalkyl group, which may have a substituent 5-1 Represents a 4-membered heteroarylalkyl group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, or an optionally substituted C 2 -C 7 acyl group, or R a And when R b is bonded to each other
  • R f Oyopi 1 5 group (R d and R e have, X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a formyl group, Shiano group, carboxyl group, substituted C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, substituted An amino group which may be substituted, a C 1 -C 6 alkylthio group which may have a substituent, a C 3 -C 8 cycloalkyl group which may have a substituent, C 3 -C 8 cycloalkyloxy group, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkylthio group, optionally substituted C 6 _C 14 aryl group Or a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, f is as defined above for g, and q is an integer of
  • R ′ represents 1 to 4 independent hydrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, hydroxyl groups (which may be further protected by a protecting group), halogen atoms, formyl groups, cyano groups, carboxyl groups, Carpamoyl group, C 1 -C 6 alkyl group optionally having substituent (s), C 2 -C 6 alkenyl group optionally having substituent group, C 1 optionally having substituent group —C 6 alkoxy group, amino group which may have a substituent, C 1 -C 6 alkylthio group which may have a substituent, C 3 -C 8 cyclo which may have a substituent An alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 2 -C 7 alkylcarbonyloxy group, C 2 -C 7 acyl group, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkylthio group, substituent Represents a C 6
  • R " is 1 to 4 independently of each other a hydrogen atom, a hydroxyl group (which may be further protected by a protecting group), a halogen atom, a formyl group, a cyano group, a carboxyl group, a carpamoyl group, a substituent A C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 6 alkenyl group which may have a substituent, a C 1 -C 6 alkoxy group which may have a substituent, An optionally substituted amino group, an optionally substituted C2-C7 acyl group, an optionally substituted C1-C6 alkylthio group, C 3 -C 8 cycloalkyl group which may be substituted, C 3 -C 8 cycloalkyloxy group which may be substituted, C 2 -C 7 alkylcarboyl which may be substituted An alkoxy group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalky
  • L is a single bond, a C 1 -C 4 alkylene group which may have a substituent, a C 2 -C 4 alkenylene group which may have a substituent, or a C which may have a substituent 2— represents a C 4 alkylene group.
  • a salt thereof or a hydrate thereof represents a C 4 alkylene group.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof for use as a medicament.
  • the present invention relates to a medicament, a pharmaceutical composition, a selective estogen receptor modulator, an estrogen-dependent drug, comprising the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • a medicament a pharmaceutical composition, a selective estogen receptor modulator, an estrogen-dependent drug, comprising the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • a therapeutic agent a prophylactic and / or therapeutic agent for estrogen-dependent central nervous diseases exhibiting dementia symptoms including Alzheimer's disease or cerebrovascular dementia, estrogen-like in central nervous system, bone tissue and lipid metabolism
  • the present invention provides an estrogen receptor modulator having an action and / or an estrogen antagonism in the genital and mammary glands.
  • the present invention relates to an estrogen-dependent psychiatric condition, central nervous disease, osteoporosis, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, breast cancer, endometrial cancer, uterine cancer, ovarian cancer, Prevention and / or treatment of vaginal dryness or loss of muscle mass It is intended to provide a use of the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof for production.
  • the present invention also provides an estrogen-dependent, psychiatric method for a mammal, comprising administering an effective amount of the compound represented by the above formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof to the mammal.
  • the structural formula of a compound may be described so as to represent a certain isomer for convenience.
  • a geometrical isomer an optical isomer, a stereoisomer, a tautomer, and the like, which may occur in the structure of the compound.
  • it is a single isomer (eg, enantiomer) or a mixture of isomers (eg, racemic) Not something.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in the “C 1 -C 6 alkyl group” or a substituent containing a C 1 -C 6 alkyl group is Means 1 to 6 linear or branched alkyl groups, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl Group, n-butyl group, iso-butyl group, sec_butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethyl Propyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-ethyl_2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group
  • the “C 2 — C 6 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, Propyl group, isopropyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-pteninole group, 2-buteninole group, 3-buteninole group, 1- Examples include a pentiel group, a 1-hexenyl group, a 1,3-hexagenyl group, and a 1,5-hexagenyl group.
  • C 2 —C 6 alkynyl group means a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethur group, an 11-propynyl group, a 2-propynyl group.
  • the ⁇ alkylene group '' means a divalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from the above-defined ⁇ alkyl group '', and ⁇ C 1 -C 4 alkylene group '' includes: Specifically, methylene group, ethylene group, methylethylene group, Ethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, trimethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, tetramethylene group, etc., and preferably a methylene group , An ethylene group, a methylethylene group, a 1,1-dimethylethylene group, a trimethylene group and the like.
  • Alkenylene group means a divalent group derived by removing one more hydrogen atom from the above-defined “alkenyl group”, and “C 2 —C 4 alkenylene group” is a specific example. Specific examples include a vinylene group, a propenylene group and a ptenylene group. Preferred are a vinylene group, a propenylene group and a butenylene group.
  • -"Alkynylene group means a divalent group derived by removing one hydrogen atom from the above-defined "alkyl group", and "C2-C4 alkynylene group” Specific examples include an ethynylene group, a propynylene group, a petynylene group, and the like. Preferred are an ethylene group, a propynylene group and a butylene group.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group means 3 to 8 cyclic aliphatic hydrocarbon groups, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, Examples thereof include a cycloheptyl group and a cyclooctyl group, and preferred are a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group means an oxy group to which the above-defined “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, iso _propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, iso-pentinoleoxy, sec-pentyloxy, n-hexyloxy, iso- Xyloxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbut Xy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2, 3-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 2-methylpentyloxy group
  • the “C 3 -C 8 cycloalkyloxy group” means an oxy group to which the above-defined “ ⁇ 3-8 cycloalkyl group” is bonded, specifically, a cyclopropoxy group, a cycloptoxy group, A cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, etc., and preferably a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, or a cyclopentyloxy group. is there.
  • the “C 2 —C 7 acyl group” means a carbonyl group to which the above-defined “C 1 _C 6 alkyl group” is bonded, and specifically, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, Examples include an isobutyryl group, a palaryl group, an isopararyl group, and a piperyl group. Preferred are an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group and a vivaloyl group.
  • C 1 -C 6 alkylthio group means a thio group to which the above-defined “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded, specifically, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropyl -Propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, 2,2 —Dimethylpropylthio, 1-ethylpropylthio, n —hexylthio, 1-ethyl-2-methylpropylthio, 1,1,2-trimethylpropylthio, 1-ethylbutylthio, 1-methylbutylthio Group, 2-methylbutylthio group, 1,1-dimethylbutylthio group,
  • the “C 3 -C 8 cycloalkylthio group” means a thio group to which the above-defined “C 3 _C 8 cycloalkyl group” is bonded, and specifically, a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group and the like. And a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, a cycloheptylthio group, a cyclooctylthio group, and the like, and preferred are a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, and a cyclopentylthio group.
  • C 3 -C 14 carbocyclic group means a monovalent or divalent cyclic group composed of 3 to 14 carbon atoms, which may be saturated or partially saturated. And may be unsaturated, and include the above C 3 -C 8 cycloalkyl group and the C 5 -C 6 carbocyclic group described below. Specific examples of this group include cyclopropeninole, cyclobuteninole, 1,3-cyclopteninole, cyclopentenyl, 1,3-cyclopentadeninole, cyclohexenyl, and 1,3-cyclohexenyl.
  • C3-C8 cycloalkenyl group such as xagenenyl, 1,4-cyclohexagenenyl, etc.
  • Examples thereof include C 9 -C 14 saturated, partially saturated, or unsaturated bicyclic or tricyclic cyclic groups such as a xahydroindenyl group, and a divalent group corresponding thereto.
  • it is a C3-C8 cycloalkyl group.
  • C 6—C 14 aryl group means an aryl group composed of 6 to 14 carbon atoms, and is a monocyclic or cyclic cyclic group, or a bicyclic or tricyclic cyclic group. And the like. Specific examples of the group include phenyl, indel, naphthyl, azulenyl-heptalyl, biphenyl- Examples thereof include a nore group, an indacenyl group, an acenaphthylenyl group, a fluorenyl group, a phenalenyl group, a phenanthryl group, an anthracenyl group, a cyclopentacyclooctenyl group, and a benzocyclootatyl group.
  • the “C 6 -C 14 aryl group” is preferably a C 6 -C 10 aryl group, that is, a phenyl group, a naphthyl group or an ind
  • C 6 -C 14 arylene group means a divalent group derived by removing one hydrogen atom from the above C 6 -C 14 arylene group.
  • 5- to 14-membered heteroaryl group refers to a ring having 5 to 14 atoms and one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. It means a monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl group contained above, and includes a 5- or 6-membered heteroaryl group described below.
  • the group include: 1) Examples of the nitrogen-containing heteroaryl group include a piperyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazur group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, and a benzotriazolyl group.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group that is, 5 to 10 atoms constituting the ring of the cyclic group, and one or more heteroatoms in the atoms constituting the ring of the cyclic group.
  • Means a monocyclic or bicyclic heteroaryl group containing Specific examples of the group include: 1) Examples of the nitrogen-containing heteroaryl group include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, and a benzotriazolyl group.
  • a pyrrolyl group More preferred are a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, a pyridyl group, a benzochenyl group, a benzofuryl group, an indolyl group, a benzoyl group and an indazolyl group.
  • the cyclic group has from 5 to 14 atoms constituting the ring
  • the ring may contain 1-3 carbonyl groups
  • 5) is a monocyclic, bicyclic or tricyclic non-aromatic heterocyclic group, and includes a 5- or 6-membered heterocyclic group described below.
  • Specific examples of the group include, for example, a pyrrolidinyl group, a pyrrolyl group, a piperidyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, an imidazolyl group, a pyrazolidinyl group, an imidazolidinyl group, a morpholinyl group, a morpholino group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydrofuryl group.
  • a divalent group corresponding thereto including a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed cyclic group (for example, a group derived from a phthalimid ring, a succinimide ring, or the like).
  • a divalent group corresponding thereto including a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed cyclic group (for example, a group derived from a phthalimid ring, a succinimide ring, or the like).
  • Preferable examples include a pyrrolidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazyl group, an imidazolyl group, a vilazolidinyl group, an imidazolidinyl group, a morpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrovinylanyl group, and an aziridinyl group.
  • a "5- to 6-membered heteroaryl group” refers to a ring having 5 to 6 atoms constituting a ring, and a ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom among the atoms constituting the ring.
  • a monocyclic heteroaryl group containing 1 to 3 atoms For example, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazyl group, a triazinyl group, a furyl group, a chenyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, and an isoxazolyl group.
  • the term "heteroaryl” includes a pyridonyl group which may have a substituent on the nitrogen atom.
  • the "5- to 6-membered heteroarylene group” means a divalent group derived by removing one hydrogen atom from the 5- or 6-membered heteroaryl group.
  • 5- to 6-membered heterocyclic group refers to a ring having 5 to 6 atoms and containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Represents a monovalent or divalent heterocyclic group.
  • a divalent group corresponding thereto preferably, a piperidyl group, a piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, Tetorahi mud - 2 - pyrone - I group, Tetorahi Dorobiraniru group, tetrahydropyran Chio tetrahydropyranyl group, Pyridine-2-onion group,
  • C 5 -C 6 carbocyclic group means a monovalent or divalent cyclic group composed of 5 to 6 carbon atoms, and is a saturated or partially saturated group. It may be unsaturated.
  • C 6—C 14 aryl C 1—C6 alkoxy group means the above C I—C
  • C 2— C 6 alkynyl group (For example, ethynyl group, 1-propyl group, 2-propenyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 1-methyl-2-propyl group, etc. );
  • pyrrolidyl group pyrrolinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, imidazolinyl group, birazolidinyl group, imidazolidinyl group, morpholinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrobilanyl group, aziridinyl
  • a group derived from a pyridone ring 3) a group derived from a condensed ring such as a phthalimid ring or a succinimide ring);
  • substituent '' means that the compound has 1 to 5 or more types of one or more groups selected from the above substituent groups as a substituent. Indicates that it is acceptable.
  • T represents a single bond, an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene group, an optionally substituted C 2 -C 4 alkenylene group, or an optionally substituted Shows good C2-C4 alkynylene groups.
  • T is preferably a single bond or a C 1 -C 4 alkylene group which may have a substituent, and among the C 1 -C 4 alkylene groups which may have a substituent, And methylene, ethylene, trimethylene, 1,1-dimethylethylene, and 2-methylethylene.
  • A is a single bond, a divalent 5- to 14-membered heterocyclic group which may have a substituent, a 5- to 14-membered heteroarylene group which may have a substituent, and a substituent It represents a divalent C3-C14 carbocyclic group which may be possessed or a C6-C14 arylene group which may have a substituent.
  • A is a single bond, a divalent 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heteroarylene which may have a substituent.
  • a divalent 5- or 6-membered carbocyclic group which may have a group or a substituent, or a phenylene group which may have a substituent is preferable.
  • the 5- or 6-membered heteroarylene group which may have a substituent or the phenylene group which may have a substituent is a ring constituting the heteroarylene group or the phenylene group, Notation (IV)
  • i 0 or 1
  • the structure is represented by the following formula:
  • A is a cyclic group and “may have a substituent”
  • the “substituent” may be a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 8 cyclo An alkyl group, a CI-C6 alkoxy group or a trifluoromethyl group is preferred, a halogen atom is more preferred, and a fluorine atom is particularly preferred.
  • R f Oyopi 1 ⁇ is each independently hydrogen, hydroxyl, halogen, formyl, cyano, carboxyl
  • g represents an integer of 0 to 2)
  • 1 and k are each independently And an integer from 0 to 6, where the sum of 1 and k is an integer from 0 to 6.
  • V (CH 2 ) “V— (CH 2 ) k- ⁇ 1 and k represent an integer of 0 to 2, but the sum of 1 and k is an integer of 0 to 2.
  • R c is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent selected from the following substituent group a, and a substituent selected from the following substituent group a.
  • Substituent group a hydroxyl group, halogen atom, CI-C6 alkyl group, C3-C8 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group, C6-C14 aryl C1-C6 anorecoxy group
  • a is other than a single bond, R e is, summer Tehe hetero atom may form a 1-2 containing 5-8 membered ring together with a" force which, a is a cyclic A 5- to 8-membered ring in which R e is bonded to an atom on the ring of A and contains 1 to 2 heteroatoms (may have a substituent, may be saturated, may be partially saturated, Or may be unsaturated.).
  • the partial structure A—Y— is represented by the following formula:
  • R c ′ is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, C 2 -C 6 alkenyl group which may be substituted, C 2 -C 7 acyl group which may be substituted, C 6 -C 14 aryl group which may be substituted, and a substituent 5-14 membered heteroaryl group, optionally substituted C 3 -C 8 cycloanolequinole group, or optionally substituted 5-14 membered heterocyclic group Is shown.
  • 1 £ 'Oyobi 1 ⁇ ' are each independently a hydrogen atom, hydroxyl group, halogen atom, formyl group, Shiano group, a carboxyl group, which may have a substituent C 1 one C 6 alkyl group An optionally substituted C 2 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, and an optionally substituted substituent C 1 -C 6 alkylthio group optionally having a substituent, C 3 -C 8 cycloalkyl group optionally having a substituent, C 3 -C 8 cycloalkyl group optionally having a substituent An alkoxy group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkylthio group, an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, or an optionally substituted 5 or showing a Teroa aryl group to the 5-14 membered, or R f 'and R g' together with
  • T—Z— Z and T together form a partial structure—T—Z—, wherein the partial structure is a single bond or one T—V ′ — (T is a single bond or C 1—C4 alkylene.
  • Ring G is a phenylene group, a divalent C5-C6 carbocyclic group, or a 5- to 6-membered heteroarylene group which may be condensed with a 5- or 6-membered ring which may have a hetero atom.
  • Q 1 and Q 2 are independently an carbon atom or a nitrogen atom, specifically, 5 such as cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene
  • 5- to 6-membered saturated or unsaturated carbocyclic group such as pyrrolidine, imidazolidine, pyrroline, virazolidine, piperidine, piperazine and the like, 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group, benzene, Or a divalent group such as 5- to 6-membered heteroaryl such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, and oxazole.
  • the 5- to 6-membered ring is condensed to form an 8- to 14-membered bicyclic or tricyclic fused ring which may contain a hetero atom such as benzodioxole. May be.
  • ring G is, together with Q 1 and Q 2 , a phenylene group, a pyridylene group, a piberidylene group, a chenylene group, a cyclohexylene group, or a group represented by the following formula:
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ each independently represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, or a C2-C6 which may have a substituent.
  • C 6 _C 14 aryl group optionally substituted 5- to 14-membered heterocyclic group, optionally substituted 5- to 14-membered heteroaryl group, substituent C 6—C 14 arylalkyl group which may have a substituent, 5- to 14-membered heteroarylalkyl group which may have a substituent
  • C 1 which may have a substituent I represents a C 6 alkoxy group or a C 2 -C 7 acyl group which may have a substituent
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom,
  • Oyopi 1 13 are each independently hydrogen atom, a methyl group, Echiru group, n- propyl group, iso- propyl group, n- Puchinore group, iso- Buchinore group, tert Buchinore group, Benzinole, phenethyl, cyclopropylmethyl, 2-fluoroethyl, 2-methoxyl, 3-methoxypropyl, 2-methylthioethyl, 2-ethoxyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridyl Methyl group, 4-pyridylmethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclohexyl group, aryl group, phenyl group, or the following formula
  • the group represented by is more preferred.
  • Ra and Rb when bonded to each other, they may have a substituent together with a nitrogen atom adjacent to Ra and Rb. May form a spiro ring.
  • Examples of the ring that can be formed are, for example,
  • a 4- to 8-membered monocyclic ring (which may have a substituent, may be partially unsaturated, and may further contain 1 to 2 heteroatoms), or
  • a substituent may be partially unsaturated, and may further contain 1 to 2 heteroatoms
  • 6- to 10-membered bicyclic ring represented by the formula may have a substituent, a part of the ring may be unsaturated, and may further contain 1 to 2 hetero atoms. ) Or, for example,
  • a 7 to 10-membered spiro ring (which may have a substituent, may be partially unsaturated, and may further contain 1 to 2 heteroatoms) represented by No.
  • the ring atom to be formed may have 1 to 5 substituents, and preferred substituents include a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group.
  • a 5- to 10-membered monocyclic ring which may have a substituent together with the nitrogen atom to which Ra and Rb are bonded may be used.
  • a bicyclic ring may be formed, "and the following partial structure in formula (I) A 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring (both may have a substituent, a part of the ring may be unsaturated, and further has 1 to 2 hetero atoms May be included.);
  • R a or R b may form a condensed ring by bonding to the atoms constituting ring G,
  • a part of the ring may be saturated or unsaturated, and may have 1 to 2 hetero atoms.
  • 8-member ring Specifically, the following formula
  • Ra is selected from a C 1 -C 6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group b or the following substituent group b It is preferably a C3-C8 cycloalkyl group which may have 1 to 3 substituents.
  • Substituent group b halogen atom, CI-C6 alkyl group, 5- to 14-membered heteroaryl group, C6-C14-aryl group, hydroxyl group, C1-C6 alkoxy group, 5- to 14-membered heterocycle
  • the formula group W is a single bond, one (CR d R e ) f — CHX—, -CHX- (CR d R e ) f
  • R d and R e are respectively the same as the aforementioned R f and R g
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a formyl group, Shiano group, a carboxyl group, which may have a substituent C 1 _C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group which may have a substituent, C 1 -C 6 alkoxy group which may have a substituent, amino group which may have a substituent
  • f is It is synonymous with g.
  • R ′ represents 1 to 4 independent hydrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, hydroxyl groups (which may be further protected by a protecting group), halogen atoms, formyl groups, cyano groups, carboxyl groups, C1-C6 alkyl group optionally having substituent (s), C2-C6 alkenyl group optionally having substituent (s), C1-C6 alkenyl group optionally having substituent (s) C 6 alkoxy group, amino group which may have a substituent, C 1 -C 6 alkylthio group which may have a substituent, C 3 -C 8 cycloalkyl which may have a substituent Group, even if it has a substituent A good C 3 -C 8 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 2 -C 7 alkylcarbonyloxy group, an optionally substituted C 2 -C 7 acyl group, C 3 -C 8 cycloalkylthio group which may have a substitu
  • R'1 1 to 4 independent hydrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, hydroxyl groups (which may be further protected by protective groups), halogen atoms, formyl groups, cyano groups, carboxyl groups Group, carbamoyl group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, optionally substituted C2-C6 alkenyl group, optionally substituted C 1-C6 alkoxy group, amino group which may have a substituent, C1-C6 alkylthio group which may have a substituent, C3-C6 which may have a substituent 8 cycloalkyl group, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy group, optionally substituted C2-C7 alkylcarboxy group, optionally substituted Optionally substituted C 2 -C 7 acyl group, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkylthio , Which may have a substituent C 6- C 14 Ariru group or a substituent, A
  • C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group (two alkoxy groups may be combined to form a 5- to 6-membered ring), or substituted
  • a C 2 -C 7 alkylcarbonyloxy group which may have a group is preferable, and a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a trifluoromethyl group or a methoxy group is more preferable.
  • R when R, is 2 to 4, R 'may be bonded to each other to form a 5- to 8-membered ring which may have a substituent". May be aromatic, may be partially unsaturated, may form a ring which may have 1 to 2 heteroatoms on the ring. Indicates that it is acceptable. For example,
  • R and R together with X may contain 1 to 2 heteroatoms, may have a substituent, or may form a 5- to 8-membered ring "Means that R, on ring G is joined with X to form a condensed ring with ring G. That is, the following equation in equation (I)
  • the partial structure may have a substituent, may have 1 to 2 heteroatoms as ring constituent atoms, and may have a part of the ring unsaturated. .
  • substituent which these may have is preferably a hydroxyl group or a methoxy group.
  • R represents 1 to 4 independently of each other a hydrogen atom, a hydroxyl group (which may be further protected by a protecting group), a halogen atom, a formyl group, a cyano group, a carboxyl group, a carpamoyl group, a substituent A C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 6 alkenyl group which may have a substituent, a C 1 -C 6 alkoxy group which may have a substituent, Optionally substituted amino group, optionally substituted C 2 -C 7 acyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkylthio group, substituted group C 3 -C 8 cycloalkyl group which may be substituted, C 3 -C 8 cycloalkyloxy group which may be substituted, C 2 -C 7 alkylcarbonyl which may be substituted An alkoxy group, a C 3 -C 8 cycloal
  • R ' may be bonded to each other to form a 5- to 8-membered ring which may have a substituent". May be aromatic, may have part of the ring may be unsaturated, and may form a ring which may have 1 to 2 heteroatoms on the ring Indicates that you may. For example,
  • a partial structure represented by the following which may have a substituent such as a hydroxyl group (which may be further protected with a protecting group), an oxo group, or a hydroxyimino group, is preferred.
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a formyl group, a cyano group, a carboxyl group, a carpamoyl group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted substituent C 2 -C 6 alkyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, optionally substituted amino group, optionally substituted C 2 — C 7 acyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkylthio group, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, optionally substituted A C3-C8 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C2-C7 alkylcarbonyloxy group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio group, C 6-C 14 aryl group which may have a substituent, or 5-14 membered hetero group which may have a substituent Or W is 1 (CR
  • Substituent groups A, B, and R In each of the partial structures of Group C, the substituents that can be taken by the ring structure adjacent to the benzene ring substituted by R ′ ′ are R d , R d ′, R d ′′, R e , R e ′, and R e ”, each of which may independently have a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a formyl group, a cyano group, a carboxyl group, and a substituent C 11 C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkyl group which may have a substituent, C 1 -C 6 alkoxy group which may have a substituent, amino which may have a substituent Group, an optionally substituted C1-C6 alkylthio group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted C3-C 8 cycloalkyloxy group, optionally substituted C
  • L is a single bond, a C 1 -C 4 alkylene group which may have a substituent, a C 2 -C 4 alkenylene group which may have a substituent, or may have a substituent
  • a C 2 -C 4 alkylene group is shown.
  • a single bond or a C 1 -C 4 alkylene group is preferable, and a single bond or a C 1 -C 2 alkylene group is preferred.
  • the compound according to the present invention represented by is produced by, for example, the following methods, but is not limited to these methods. [General manufacturing method 1]
  • R 1 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu
  • Synthesis method of 2
  • X 1 and X 1 ′ represent a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a halogen atom such as a triflate, a diazonium salt ( ⁇ 2 + ⁇ ,,-; X "represents a chloride, Bromide or tetrafluoroborate), boronic acid or boronic acid ester (B (OR 1 ) s
  • R 1 is hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group or n _ Butyl group or other lower alkyl group) or trialkyltins (S n (R 1 ) 3 ; R 1 is as defined above)
  • X 2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or the like.
  • Y 1 is the same meaning as Y
  • chi alpha and X 0 is
  • Q 2 by the manufacturing method 1 is that subjected to coupling reaction using a transition metal catalyst compound (1 a) and the general preparation method 1 one 1 or 1 compound obtained in one 2 (2 A through 2 f) And L are combined to give compound (3), and then R ′ and or R ′′ are modified to produce compound (3 ′) according to the present invention.
  • General production method 1-1 is a method for producing the compound (2a to 2f) used in general production method 1.
  • Compound (2a) or compound (2b) can be obtained by performing step 1 after reducing the nitro group of compound (4a) to convert it to an amino compound (4a '). That is, as a method for producing the compound (2a) in the step 1, the compound (4a ′) is N-acylated with a carboxylic acid compound (6a; X 2 is a hydroxyl group or a chlorine atom), and then the carboxylic acid two-step process or aldehydes compound that reduces the amide (6 a; X 2 is a hydrogen atom) include reductive Amino of compound according to (4 a ').
  • a coupling reaction between the compound (4a ') and the compound (6b; X 1 is more preferably a halogen atom or triflate) using a transition metal catalyst is used.
  • No. Compound (2 c) or Compound (2 d) is by a substituent modification of nitrogen adjacent to Q 1 shown in step 2 can be prepared from compounds (2 a) or compound (2 b). That is, the production method in Step 2 includes a two-step method in which N-acylation and reduction are successively performed, reductive amination with aldehydes, or N-alkylation with alkyl halides or alkyl sulfonates.
  • the same compound (2c) as described above can also be obtained by first applying the production method shown in Step 2 to compound (4a '), and then applying the production method shown in Step 1 to compound (4a'). ) Or compound (2d).
  • the ketone compound (2e) is obtained by the Friedel-Crafts acylation reaction of the compound (4a ,,) and the compound (6a,), and the compound (2e) is obtained by subsequent reduction of the ketone. 2 f) can be manufactured.
  • the nitrated compound (4a), which is a starting material used in the reaction for producing the compound (4a '), is commercially available or is produced by a method known to those skilled in the art. For example, it can be carried out by several known nitration reactions, including a method using nitric acid, fuming nitric acid or potassium nitrate in an acid solvent, a method using nitroyuium tetrafluoroborate, and the like. For example, the usual method described in Production Example 108 below can be mentioned.
  • the step of producing the compound (4a ′) from the compound (4a) is a step of converting a nitro group to a corresponding amino group. Various methods known to those skilled in the art can be used to perform this conversion.
  • a method using a metal hydride such as lithium aluminum hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran, or a method using a nitro reducing agent such as sodium tricumdithionite, and the like catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst such as Raney nickel, palladium, ruthenium, rhodium or platinum can be used.
  • a noble metal catalyst such as Raney nickel, palladium, ruthenium, rhodium or platinum
  • Examples thereof include a method using palladium-activated carbon or hydroxylated palladium mono-activated carbon described in Example 22 or Example 102 below.
  • a method using iron, tin or zinc under acid-producing conditions may be mentioned, and other typical methods include, for example, a reduction reaction with iron under neutral conditions described in Example 57 below. .
  • the compound (6a) used in the reaction for producing the compound (2a) can be obtained by several known methods, and various reactions can be mentioned depending on the type of Z.
  • the compound (6a) is commercially available or can be synthesized by a method known to those skilled in the art.
  • an hydroxyalkylene carboxylate which may have a substituent on an aromatic ring is converted to an O-alkyl group under basic conditions by an aminoalkyl halide which can be synthesized by a method commercially available or known to those skilled in the art.
  • the corresponding carboxylic acid compound (6a; X 2 is a hydroxyl group) can be easily produced by converting the same ether compound into a carboxylic acid compound or by subjecting the ester group to alkaline hydrolysis after Mitsunobu reaction with an aminoalkyl alcohol. .
  • a haloalkylcarboxylic acid amide commercially available or synthesized by a method known to those skilled in the art (for example, can be produced by a conventional method described in Production Example 119 below) is used as an alkylating agent. You may.
  • the O-alkylation reaction under basic conditions is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring properties.
  • the solvent used depends on the starting materials and reagents used, and does not inhibit the reaction. There is no particular limitation as long as the starting material is dissolved to some extent and is always inactive during the reaction, but is preferably tetrahydrofuran, acetone, methylethylketone or N, N-dimethylformamide.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate (most preferably sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) or an alkali typified by sodium hydride. It is a metal hydride. These bases cause the hydroxyl group of the compound to be present as phenoxydion, which promotes the substitution of one of the leaving groups of the alkylating agent.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the alkylation reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C. Under preferable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique.
  • the hydrolysis of the ester group can be performed by a number of known methods, for example, a method of heating in an acidic aqueous solution or a method of performing hydrolysis with lithium hydroxide in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water, and the like.
  • a typical method there can be mentioned a conventional method using an aqueous alkaline solution described in Production Example 1 below, preferably an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous hydroxide aqueous solution in an alcohol solvent.
  • An alcohol derivative obtained by reduction using a metal hydride such as lithium aluminum hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran without subjecting the ester group to hydrolysis is subjected to a known oxidation reaction.
  • aldehyde compound (6 a; X 2 is a hydrogen atom) can be obtained easily.
  • Examples of the oxidation reaction used in this case include techniques known to those skilled in the art, such as Swern oxidation, Dess-Martin oxidation, and oxidation using a sulfur-trioxide-pyridine complex. The usual method described in 13 is mentioned.
  • Aldehyde compounds corresponding carboxylic acid using a more powerful oxidizing agent (6 a; X 2 is a hydroxyl group) is capable of induction, the specifically Ru der as described below Preparation Example 53.
  • Aldehyde compounds (6a; X 2 is a hydrogen atom) are described in MM Joule et al., “T etrahedron”, 1998, 54, 44, p. 1 3371-1 3390.
  • the cyano group of the compound obtained by the nucleophilic substitution reaction of optionally substituted p-fluoroarene nitrile with an aminoalkyl alcohol under basic conditions is converted to a formyl group by a reduction reaction.
  • aldehyde compound (6 a; X 2 is a hydrogen atom) Ru can be obtained.
  • the most preferred solvent used in the nucleophilic substitution reaction is dimethyl sulfoxide, and the most preferred base is sodium hydride. The reaction temperature is not a critical issue.
  • 396 1-3963 is more preferred, and the method of heating in a mixed solvent of formic acid and water or pyridin-acetic acid in water
  • the method of reacting sodium hypophosphite in a mixed solvent at room temperature to 40 ° C. is most preferable, and specifically, it is as described in Production Example 16 or Production Example 20 below.
  • a halogenated hydroxyaryl which may have a substituent on the aromatic ring, preferably a hydroxyaryl or bromoiodyl, is reacted with the above-described O-amino acid under basic conditions using an aminoalkyl halide.
  • a palladium complex such as palladium (II) acetate
  • a carbon monoxide introduction reaction known to those skilled in the art is carried out in the presence of alcohols, preferably methanol, ethanol or tert-butanol
  • alcohols preferably methanol, ethanol or tert-butanol
  • Compound (6 a; X 2 is a hydroxyl group) can be obtained.
  • the corresponding metal is exchanged with a commercially available organometallic reagent, preferably an alkyllithium reagent such as n-, sec-, or tert-butyl lithium, a Grignard reagent such as isopropylpropylmagnesium bromide, or a metal halide using a magnesium metal.
  • organometallic reagent preferably an alkyllithium reagent such as n-, sec-, or tert-butyl lithium, a Grignard reagent such as isopropylpropylmagnesium bromide, or a metal halide using a magnesium metal.
  • the solvent used in this step depends on the starting material and the reagent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent and is always inert during the reaction. Examples include getyl ether, tetrahydrofuran, benzene, and toluene.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and the reagents used, but it is preferable to keep the temperature low (_78 ° C) in order to minimize the formation of by-products. As described in 1.
  • the aforementioned aryl aryl reagent or aryl magnesium reagent is reacted with a commercially available formylating agent after preparation, preferably with a reagent such as N, N-dimethylformamide or N-formylmorpholine. Can convert to the corresponding aldehyde compound (6 a; X 2 is a hydrogen atom).
  • This formylation reaction is known to those skilled in the art.
  • the nucleophilic substitution reaction conditions under basic conditions of the aminoalkyl alcohols described above include starting from a halogen atom, preferably a heteroarene having two or more chlorine atoms or bromine atoms, preferably a pyridine, quinoline or isoquinoline derivative or the like.
  • a desired nucleophilic substitution reaction for converting one halogen atom to an aminoalkoxy group proceeds, and the corresponding halogenated heterocyclic compound (6b; Y 1 is a single bond, and X 1 is a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the corresponding carboxylic acid compound (2) is obtained by a two-step method of reacting with a carbon dioxide gas following the same halogen metal exchange as described above. 6a; X 2 is a hydroxyl group).
  • organolithium reagents or organic magnesium reagents prepared by By performing the same Horumiruihi react with drugs corresponding aldehyde compound (6 a; X 2 is a hydrogen atom) can be produced.
  • Z is a nitrogen atom
  • diamine preferably N, N-dialkylaminoalkylamine, etc.
  • optionally substituted halogenated preferably chlorinated, brominated or iodinated
  • cyanoallenylsulfonates preferably triflate
  • nitrile compounds obtained by coupling reaction using a transition metal catalyst corresponding ⁇ aldehyde compound is subjected to reduction conditions described above (6 a; X 2 can be converted to a hydrogen atom) .
  • a formyl arylene carboxylate which may have a substituent on the aromatic ring is obtained by a reductive amination reaction with a primary or secondary amine which can be synthesized by a commercial or known means.
  • the N-alkyl or N, N-dialkylaminoalkylaryl carboxylic acid ester can be converted to the corresponding carboxylic oxide compound (6a; X 2 is a hydroxyl group) by subjecting it to the above-mentioned alkyl hydrolysis conditions. .
  • the reductive amination reaction on the formyl group can be performed by a method known to those skilled in the art, for example, by converting an aldehyde compound and a primary amine into an acid (preferably a typical inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid).
  • An organic acid such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid or an organic acid salt such as pyridene p-toluenesulfonate
  • An imine derivative obtained by a dehydration reaction by heating under reflux in the presence of a catalyst is hydrogenated.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • the solvent used depends on the starting materials and reagents used, and should not disturb the reaction and dissolve the starting materials to some extent
  • preferred are alcohols such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol, ethers such as tetrahydrofuran, and halogenated solvents such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane.
  • this reaction is preferably carried out on weakly acidic conditions, preferably with a catalytic amount or more of acetic acid-added kneaded rice cake.
  • the preferred reducing agent used in this reaction is borohydride, most preferably a known reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or borane-methyl monosulfide complex.
  • the reaction temperature is not particularly limited and is usually from room temperature to under reflux with heating, preferably from room temperature to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques, and unwanted by-products can be removed by known chromatographic techniques. In order to achieve this reaction at a favorable reaction rate, it is common practice to use a small excess of amine to the aldehyde raw material or a small excess of aldehyde to the raw material of the amine.
  • the aldehyde compound as a raw material can be converted to a carboxylated aldehyde by the technique of Production Example 56 below using a Wittig reagent such as commercially available methoxymethyltriphenylphosphonium chloride. Therefore, by subjecting the enriched aldehyde to a raw material and subjecting it to a known reductive amination reaction condition and then carrying out ester hydrolysis or Happagen metal exchange, followed by reaction with carbon dioxide gas or a formylating agent, It is possible to produce a homologue of the compound (6a).
  • halogenated preferably chlorinated, brominated or iodinated
  • halogenated arene carboxylic acid esters or halogen atoms which may have a substituent on the aromatic ring, which are commercially available or can be synthesized by means known to those skilled in the art.
  • arylene or halogenated arylenyl sulfonates having the above and alkylamines having a terminal acetylene functional group which are commercially available or can be synthesized by means known to those skilled in the art (typical production methods described below) carbon one-carbon bond formation is achieved by Sonogashira reaction with mentioned are) is a conventional method of preparation 4 4, by then by the same technology, the corresponding compound (6 a; X 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group) Can be produced, and a typical method is described in Production Example 46 below.
  • the reaction conditions for the Sonokato reaction differ depending on the starting material, solvent and transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • Preferred solvents are acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, tonolenene, xylene, 1-methylenole-2-pyrrolidone, N, N-dimethinolephonolenamide or dimethyl sulfoxide, More preferred are tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1-methyl-12-pyrrolidone and N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 10 ° C.
  • This reaction is Preferably, the reaction is performed in an inert gas atmosphere, and more preferably, in a nitrogen or argon atmosphere. Under favorable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, more preferably palladium acetate (I 1), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris ( Publicly known palladium complexes such as dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • this reaction requires a phosphorus ligand (preferably triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or tri-tert-butylphosphine). Fins).
  • metal halides or quaternary ammonium salts preferably copper (1) iodide, lithium chloride, tetrabutylammonium fluoride or silver oxide (I ) May be added.
  • a favorable result can be obtained in the presence of a base.
  • the base used at this time is not particularly limited as long as it is used in the coupling reaction of the present reaction.
  • getylamine, triethylamine, N And basic solvents such as N-diisopropylethylamine, piperidine or pyridine.
  • the carboxylic acid compound (6 a; X 2 is a hydroxyl group
  • the carboxylic acid compound (6 a; X 2 is a hydroxyl group
  • the corresponding carboxylic acid chloride Li de (6 a; X 2 is a chlorine atom) to It can be easily converted, and a typical method is as described in Example 114 below or Example 378 below.
  • X 1 is a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, preparation of essentially said compound (6 a) 1 It can be manufactured under the conditions described in ⁇ 3.
  • the compound corresponding to X 1 can be produced from a compound having a hydroxyl group as a raw material by several known methods.
  • an appropriate sulfonic acid Anhydrides or mixed sulfonic anhydrides preferably commercially available trifluoromethanesulfonic anhydride and a base (preferably, a basic substance such as pyridine, norethidine or 2,6-di-tert-butynole 4-methinorepiridine)
  • a base preferably, a basic substance such as pyridine, norethidine or 2,6-di-tert-butynole 4-methinorepiridine
  • an appropriate sulfonic acid derivative preferably N-phenyltrifluoromethanesulfonimide
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride.
  • Elimination of the preferred hydroxy protecting group, especially the methyl group, can be carried out by a number of known methods, for example by heating at 60 ° C to 150 ° C with hydrogen bromide in water or acetic acid. (Specifically, see Example 785 below), a method of heating and melting at 160 ° C to 220 ° C using a large excess of pyridine hydrochloride relative to the raw material (specifically, see Example 779 below), methane There is a method in which methionine is added in a sulfonic acid solvent and heated at 60 ° C to 150 ° C (specifically, see Example 326 below).
  • boron tribromide or boron trichloride is used.
  • Halogenated solvents preferably di, using commercially available acid catalysts
  • a reaction solvent such as chloromethane or 1,2-dichloroethane
  • the reaction is carried out at a temperature of ⁇ 78 ° C. to 60 ° C., most preferably at room temperature or higher (specifically, see Example 364 below), E.F. ujita et al., "J. or g. Ch em. J s 1980 years, 45 Certificates, No. 22, p.
  • a Lewis acid preferably Shioi ⁇ aluminum or aluminum bromide presence
  • thiols preferably ethanethiol
  • a halogenated solvent preferably in a reaction solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, _78 ° C to 60 ° (: most preferably room temperature or higher)
  • this reaction is performed by adding 3 mole equivalents of the Lewis acid and 3 mole equivalents of each of the Lewis acid and 1 mole equivalent of the methoxy group. It is preferable to use it.
  • X 1 is a boronic acid.
  • B (OR 1) 2 1 ⁇ is a hydrogen atom
  • input hand possible borate trialkyl commercially, preferably Can be obtained with trimethyl borate or triisopropyl borate by the method of halogen metal exchange described above.
  • the corresponding aryl lithium derivative or aryl magnesium derivative is mixed at 150 ° C to 100 ° C, and the acid is added. It is prepared by purification in an aqueous solution.
  • the N-acylation reaction which is the first step of the two-step method, includes several methods known to those skilled in the art.
  • X 2 is a hydroxyl group
  • a mixed acid anhydride or active ester of a suitable carboxylic acid For example, using known reagents such as ethyl chlorocarbonate, dihexyl hexylcarbodiimide, acyl imidazo mono, nitrophenol, pentachlorophenol, N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole. (An acid anhydride or an ester to be formed), thereby achieving N-acylation of the amino compound (4a ').
  • X 2 is a chlorine atom
  • a halogenated solvent preferably a two-layer distribution system such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, and the like, and the Schotten_Baumann method (see Production Example 87 below).
  • Other preferable reaction conditions include a conventional method described in Production Example 86 below using a tertiary amine as a base.
  • This reaction is carried out in an inert solvent, preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, to which tertiary amine, preferably triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is added as at least one equivalent of an acid scavenger.
  • an acylation catalyst such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine may be used.
  • the reaction temperature depends on the starting materials and the reagents used, and is not particularly limited as long as it is a temperature sufficient to complete the acylation reaction, but is preferably room temperature to 10 ° C.
  • the reduction reaction of the carboxylic acid amide functional group includes methods known to some skilled in the art, for example, commercially available in an inert solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran.
  • an inert solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran.
  • a reduction reaction by heating using borane or lithium aluminum hydride is mentioned, and specifically, a conventional method described in Example 337 below is mentioned.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting materials, the reagents used, etc., and is not particularly limited as long as it is an inert solvent which does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Ethers such as tetrahydrofuran the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reduction reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 0 ° C to room temperature.
  • Preferred reaction conditions the reaction is completed in 0.1 to 12 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique.
  • this reaction is carried out by suspending at least 3 equivalents of lithium aluminum hydride in an inert solvent, preferably getyl ether or tetrahydrofuran, with respect to 1 molar equivalent of the amide functional group of the starting material. It is more preferable to add the same equivalent of aluminum chloride as above and add 0.1 to 1 hour of stirring, and then add the starting material.
  • the reaction conditions for this reaction vary depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • Preferred solvents are acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, xylene, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide. And more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene or toluene.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably from 60 ° C to 120 ° C. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, more preferably palladium acetate (11), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (I1), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or Known paradigms such as tris (dibenzylideneaceton) dipalladium (0) Pem complexes.
  • this reaction requires a phosphorus ligand (preferably triphenylenolephosphine, tri-o-trinolephosphine, tri-tert-phosphate).
  • a phosphorus ligand preferably triphenylenolephosphine, tri-o-trinolephosphine, tri-tert-phosphate.
  • the present reaction can give favorable results in the presence of a base, and the base used in this case is not particularly limited as long as it is used in a coupling reaction like the present reaction.
  • Examples include sodium, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or lithium hexamethyldisilazide.
  • step 1 for producing the compound (2b) from the compound (4a ') a copper-catalyzed cup using the above boronic acid compound (6b; ⁇ (OR 1 ) 2 ; Ri is a hydrogen atom) Ring reaction, for example, DMT Chan et al., ⁇ T etrahedron Lett. '', 1998, 39, 19, p.
  • the technique is described in 2933-2936.
  • Compound (2 a) or compound (2 b) from the compound (2 c) or a compound step 2 for producing the (2 d) is more E modifying substituents of the nitrogen adjacent to Q 1.
  • an acylating agent such as acyl chloride or bromide, which is commercially available or can be synthesized by means known to those skilled in the art, or dicyclohexylcarbodiimide, acylimidazole or 1-hid as described above.
  • N-acylation by reacting with a suitable carboxylic acid ester formed by a known reagent such as roxybenzotriazole or a suitable carboxylic acid anhydride or mixed anhydride; After N-capillation with ethyl carbonate or the like (see Example 135 below), or after the N-acylation described above, further reducing the carboxylic acid amide functional group under the conditions described above, Reductive amination under the conditions as described above with aldehydes that are available or can be synthesized by means known to those skilled in the art. I can do it.
  • Alkyl halides which are commercially available or can be synthesized by means known to those skilled in the art, preferably chloride, bromide or alkyl iodide, triflate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate N-alkylation using an alkylating agent of the formula (1), specifically, the usual method described in Example 119 below.
  • the compound (4a,) is synthesized from the compound (4a '') and the compound (6a ') by a Friedel-Crafts acylation reaction known to those skilled in the art.
  • X "and the compound (6 a,) of chi beta receives the desired conversion, that Q 1 and Upsilon 1 is bonded through carbonylation group, the compound (2 e) Can be manufactured.
  • tin (IV) is tin (IV) chloride, ferric chloride (II 1), titanium (IV) chloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, aluminum chloride, dimethylaluminum chloride or trimethylaluminum.
  • the most preferable is aluminum chloride.
  • the reaction temperature is not particularly limited and should be a temperature sufficient to complete the acylation reaction, and is preferably o ° c or less. Under favorable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques. Unwanted by-products can be removed by known chromatography techniques, specifically as described in Preparation 66 below.
  • the step of producing the compound (2f) from the compound (2e) is a step of reducing a carbonyl group to convert it into a methylene group.
  • a method suitable for this step there are several methods known to those skilled in the art. For example, “Experimental Chemistry Lecture, 4th edition, edited by The Chemical Society of Japan (Vol. 26), Organic Synthesis VIII Asymmetric Synthesis, Reduction” ⁇ Sugar ⁇ Labeled compound -, Nickel, palladium or platinum known to those skilled in the art, as described in Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.176-178, p.197-203 and p.259-263.
  • diazode derivatives (2a to 2f) when X 1 , is a diazo-pium salt (N 2 + X "—; X ', is chloride, promide or tetrafluoroborate)
  • X 1 is a diazo-pium salt
  • X ' is chloride, promide or tetrafluoroborate
  • diazode derivatives (2a to 2f) By subjecting the corresponding amine compound to a diazotization reaction, diazode derivatives (2a to 2f) can be produced, and the diazotization reaction conditions are significantly different depending on the properties of the corresponding amine, and inhibit the reaction. Unless you do But it is not limited, and it is described in “Chemical Society of Japan, New Experimental Chemistry Course (Vol. 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds I”, Maruzen Co., Ltd., November 1977, ⁇ ⁇ 383-388.
  • the desired diazoyme salt (2a) can be produced using a method known to those skilled in the
  • X 1 ' is a boronic acid or boronic ester (B (OR 1 ) is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, or a lower alkyl group such as an n-butyl group)
  • B (OR 1 ) is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, or a lower alkyl group such as an n-butyl group
  • X 1 ′ is a halogen atom, preferably a bromine atom or an iodine atom, is subjected to haeogen metal exchange, a reaction with a trialkyl borate, and an aqueous acid solution under the conditions described above.
  • the corresponding boronic acid derivatives (2a to 2f) can be produced by performing the purification stepwise, specifically as described in Production Example 78 below.
  • boron is produced by a known cross-force coupling reaction with a commercially available diboron compound, preferably bis (pinacolato) diboron, using a transition metal catalyst, preferably a palladium complex.
  • Acid esters (2a-2f) can be prepared.
  • X 1 ′ is a trialkyltin (Sn (R 1 ) 3 ; R 1 has the same meaning as defined above), it is preferably a halotrialkyltin, preferably a commercially available salted trimethyltin or
  • the aryl aryl derivative (2a to 2f) can be produced by mixing the salt and the aryl metal derivative prepared by exchanging halogen metal at -50 ° C to 100 ° C. Specifically, it is as described in Production Example 74 below.
  • Alternative routes for producing similar aryl tin derivatives (2a-2f) include bis (trialkyl) tin, preferably commercially available bis (triptyl) tin or bis (trimethyl) tin.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, and more preferably a known palladium complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • a salt such as chlorolithium or chlorotetrabutylammonium is added to obtain good results (reduction of reaction time and improvement of yield). Is also good.
  • it is as described in Production Example 69 below.
  • the compound (la) in General Production Method 1 may be commercially available, or when not commercially available, may be prepared by a means known to those skilled in the art.
  • the desired derivative can be produced using the same method as that for producing the compound (2a to 2f).
  • a halogen can be substituted at the 2- or 3-position of indole, benzothiazole, benzoxazole, benzoimidazole, imidazopyridine, benzothiophene or benzofuran, etc.
  • Compound (la) having an atom, diazo-dimethyl salt, boronic acid ester or trialkyltin can be easily obtained, and a boron atom corresponding to a bromine atom of commercially available 1- or 2-promonaphthalene can be obtained.
  • Bond, X 1 is a hydrogen atom) force or with commercially available trimethylsilylacetylene
  • a desilylation reaction is carried out under alkaline conditions to obtain an acetylene derivative (la; W is one C ⁇ C—, L is a single bond, and X 1 is a hydrogen atom.
  • Force Can be adjusted individually.
  • RPH SUNG et al. “Te trahedron Let et.”, 1995, Vol. 36, No. 26, p. 452 5-4528, and specifically described in the following Production Example 117 It is a cage.
  • L is a single bond and X 1 is a bromine atom) can be prepared in a three-step procedure. That is, the l-position of the corresponding 1-tetralone derivative is brominated with a commercially available brominating agent such as bromine or copper (II) bromide, and the carbonyl group is commercialized with a commercially available reducing agent such as sodium borohydride.
  • a dihydronaphthalene derivative (la) having a bromine atom at the 2-position can be produced by subjecting to a dehydration reaction using an acid catalyst (for example, M. Adamc zyk et al., J. Org. Chem., 1998, Vol. 49, No. 22, p. 4226-4237).
  • an acid catalyst for example, M. Adamc zyk et al., J. Org. Chem., 1998, Vol. 49, No. 22, p. 4226-4237.
  • the bromination reaction in the first step is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • bromine is used, ethers are preferred, and getyl ether is most preferred.
  • a compound in which the position of the ketone is dibrominated is obtained as a by-product, which can be removed by a known chromatography technique, and the above-mentioned by-product was contaminated.
  • one of the two bromine atoms in the by-product can be debrominated in the reduction reaction of the second step, so strict purification is not required. It is.
  • 2 equivalents of copper (II) bromide are used as a brominating agent, the above-mentioned by-product is not produced (see Production Example 95 below).
  • the reaction temperature is completed at room temperature when using bromine, and heating is required when using copper (II) bromide, and is preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • alcohols preferably methanol and ethanol solvents are used as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is a temperature sufficient to complete the reduction reaction, but is preferably room temperature. Under favorable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques. If the desired alcohol derivative is a crystal, the suspension can be purified by filtration and washing with water. If no crystal is precipitated, the suspension is extracted with an organic solvent, preferably with ethyl ether, ethyl acetate or chloroform. Purification can be achieved.
  • the dehydration reaction in the third step is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • the solvent used depends on the starting materials and reagents used, and the starting material is not hindered and does not inhibit the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is soluble, but is preferably a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene or xylene.
  • This reaction gives good results using an acid catalyst, preferably an organic acid such as p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is a temperature not lower than the boiling point of the solvent used, preferably 80 to 140 ° C., for the purpose of azeotropically removing water generated in the system.
  • the reaction is completed in 0.5-5 hours, the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques, and unwanted by-products can be removed by conventional chromatographic techniques. However, it is preferable to terminate the reaction when the starting substance disappears. Specifically, it is as described in Production Example 106 below.
  • a compound (la; W is _CH CX—, and R is a C 2 alkyl group which may be substituted and forms a 6-membered ring together with X, which is one of preferred compounds (la).
  • L is a single bond and X 1 is triflate
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting materials and reagents used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably ethers, most preferably tetrahydrofuran. It is.
  • a base is required for the enolization of the ketone, and preferably, a basic substance such as commercially available pyridine, noretidine or 2,6-ditert-butyltin-4-methylpyridine, or hydrogen Alkali metal hydride such as sodium fluoride, butyllithium, lithium disopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide or potassium tert-butoxide, and more preferably lithium hexamethyldisilazide.
  • a basic substance such as commercially available pyridine, noretidine or 2,6-ditert-butyltin-4-methylpyridine, or hydrogen Alkali metal hydride such as sodium fluoride, butyllithium, lithium disopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide or potassium tert-butoxide, and more preferably lithium hexamethyldisilazide.
  • Triflating agents include, for example, suitable sulfonic anhydrides or mixed sulfonic anhydrides, preferably commercially available trifluoromethanesulfonic anhydride, or suitable sulfonic acid derivatives, most preferably N- Phenyl trifluoromethanesulfonimide is used.
  • sulfonic anhydrides or mixed sulfonic anhydrides preferably commercially available trifluoromethanesulfonic anhydride, or suitable sulfonic acid derivatives, most preferably N- Phenyl trifluoromethanesulfonimide is used.
  • regioisomer of enol triflate is obtained as an undesired by-product, but by keeping the reaction temperature low (-178 ° C), formation of by-product is suppressed.
  • the base and the triflating agent each require at least one equivalent, and under preferable reaction conditions, the reaction is completed in 0.5 to 5 hours. Specifically, it is as described in Production Example
  • a compound (1a), which is one of preferred compounds (la), W is one (CH 2 ) 2 — NX—, and R is a C 2 alkyl group which may be substituted, and together with X Which forms a 7-membered ring, L is a single bond, and X 1 is a hydrogen atom) can be produced according to the description of WE Bondinell et al., “EP 285287”.
  • Compound (3) can be produced by a coupling reaction of compound (la) and compound (2a to 2f) using a transition metal catalyst according to the synthetic route of General Production Method 1.
  • X 1 is a hydrogen atom
  • X 1 ′ is a halogen atom or triflate
  • the N-aryl reaction of a primary or secondary amine (la) using a transition metal catalyst under the conditions described above It is also possible to use, for example, the Sonogashira reaction of acetylene compounds (la) and the Mizorogi-Heck reaction of styrenes (la).
  • the reaction conditions of the Mizorogi-Heck reaction differ depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • Preferred solvents include acetonitrile, tet Lahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, 1-methyl-1-pyrrolidone or N, N-dimethylformamide, more preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4- Dioxane or N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 10 ° C.
  • This reaction is preferably performed under an inert gas atmosphere, more preferably under a nitrogen or argon atmosphere. Under preferable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique.
  • the transition metal catalyst is preferably a palladium complex, more preferably palladium (11) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris (dibenzylidene).
  • Publicly known palladium complex such as (cetone) dipalladium (0).
  • this reaction is carried out using a phosphorus ligand (preferably triphenylinolephosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-tert-butyric). Olephosphine or 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl or the like may be added.
  • the present reaction can give favorable results in the presence of a base.
  • the base used at this time is not particularly limited as long as it is used in the coupling reaction of the present reaction like, but preferably, triethylamine is used. , N, N-diisopropylethylamine or N, N-dicyclohexylmethylamine. Specifically, it is as described in Example 107 below.
  • the styrene compound (1a) can undergo a similar conversion to the above-mentioned Mizorogi-Heck reaction, and the corresponding stilbene compound (3) is produced. it can.
  • a transition metal catalyst preferably a known palladium complex, more preferably palladium (II) acetate or dichlorobenzo-tolyl palladium (II), in tetrahydrofuran or N, N-dimethylforma
  • a transition metal catalyst preferably a known palladium complex, more preferably palladium (II) acetate or dichlorobenzo-tolyl palladium (II), in tetrahydrofuran or N, N-dimethylforma
  • the reaction is carried out at 50 to 100 ° C. using amide as a solvent, and more preferably, copper (II) acetate is added as a reoxidant for zero-valent palladium.
  • X 1 is a diazodium salt (N 2 + X ,, —; X ,, is chloride, bromide or tetrafluoroborate, most preferably tetrafluoroporate ), A transition metal catalyst, preferably as described in MB Andrus et al., "Org. Lett. J, 2002, Vol. 4, No. 12, p. 2079-2082.
  • palladium (II) acetate and imidazolium-type carbene ligands it is possible to perform a conversion similar to the Mizorogi-Heck reaction. Can be manufactured.
  • X 1 and X 1 ′ are different from each other and are either a trialkyltin or a halogen atom or a triflate
  • a Sti 11 e-coupling reaction using a transition metal catalyst which is a reaction known to those skilled in the art.
  • Compound (3) is obtained.
  • the reaction conditions for this reaction vary depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • Preferred solvents include acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, tonolen, xylene, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide. And more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 100 ° C. This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas, more preferably in an atmosphere of nitrogen or argon.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, more preferably palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris (dibenzylidene).
  • a known palladium complex such as acetone) dipalladium (0).
  • this reaction requires a phosphorus ligand (preferably, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or tri-phosphoryl). tert-butylphosphine, etc.).
  • a metal halide or a quaternary ammonium salt preferably a copper chloride (1), an iodo copper (1), a lithium iodo or a tetrabutylammonium iodide. More specifically, as described in Example 1 below.
  • X 1 and X 1 are different and are either a boronic acid or a boronic ester or a halogen atom or a triflate
  • a Suzuki-Ichinomiyaura coupling using a transition metal catalyst which is a reaction known to those skilled in the art.
  • the reaction yields compound (3).
  • the reaction conditions of this reaction vary depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • Preferred solvents include acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, 2-methoxyshetinoleatenobenzene, benzene, toluene, xylene, 1-methylinole-2-pyrrolidone or N, N-dimethylformamide, more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethyloxetane, toluene, 1-methyl-12-pyrrolidone or N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 100 ° C.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, more preferably palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris (dibenzylidene).
  • palladium complexes such as (acetone) dipalladium (0).
  • this reaction is carried out in order to obtain good results (reduction of required reaction temperature, reduction of reaction time or improvement of yield, etc.), so that phosphorus ligands (preferably triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or tri- tert-butylphosphine, etc.).
  • phosphorus ligands preferably triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or tri- tert-butylphosphine, etc.
  • a quaternary ammonium salt preferably a salt or tetrabutylammonium bromide
  • favorable results can be obtained in the presence of a base.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited. Examples thereof include barium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate, which are specifically described in Production Example 79 or
  • X 1 and X 1 ′ are different from each other, and boronic acid or boronic ester or diazodium salt (N 2 + X ,,-; X "is chloride, promide or tetrafluoroborate; In the case of any of the above, it is described in J-I P. Genet et al., "Te trahedron Let et J, 1996, Vol. 37, No. 22, p. 3857-3860.
  • Compound (3) can be produced under the conditions of a Suzuki-Ichinomiya Coupling reaction using a transition metal catalyst, using the technique described in Example 1. Specifically, as described in Production Example 114 below.
  • the step of producing the compound (3 ′) from the compound (3) is a step of converting R ′ and / or R ′ ′ into a functional group.
  • the substituent of R ′ and / or R ′ ′′ in the compound (3 ′) according to the present invention can be converted by various reactions known to those skilled in the art.
  • examples of the functional group conversion from the alkoxy group include a method of converting to an alcohol or phenol derivative by deprotection.
  • the elimination of a protecting group is described in many known documents, for example, in Synthetic Reference 1 and the like.
  • the alcohol or phenol derivative produced by this method can be converted to the corresponding ester compound by dehydration condensation with a carboxylic derivative or reaction with a carboxylic acid or sulfonic acid chloride as described above, and Mitsunobu Reaction: An ether compound or the like can be easily obtained by a condensation reaction with a halogen compound.
  • R 'and / or R' ' is a nitro group
  • various reactions are known as conversion of a functional group from a nitro group, and the result of the conversion is not particularly limited.
  • a method of converting into an amine derivative by a reduction reaction may be mentioned.
  • the reduction conditions are not particularly limited, but preferred conditions include a method in which iron, zinc or tin is allowed to act under acidic conditions, and a catalytic hydrogenation method using nickel, palladium, platinum, ruthenium, platinum, or a complex thereof as a catalyst. And the like.
  • the amine derivative generated by the present reduction reaction it can be easily converted to an amide compound, a sulfamate compound, a sulfonamide compound, a halogenated compound or a substituted amine compound.
  • R 'and / or R "are formyl groups various reactions are known as the functional group conversion from the formyl group, and the method and the result of the conversion are not particularly limited.
  • the carboxylic acid derivative produced by this method may be further converted to a known method. It can be easily converted to an ester compound, ketone compound, etc. by a method or the like. From the carboxylic acid derivative, a corresponding alcohol derivative by a reduction reaction, a corresponding amine derivative by a reductive amination reaction, and a secondary alcohol compound by an addition reaction of an organometallic reagent, and Various alkyl derivatives and the like can be easily produced by the ittig reaction.
  • examples of a method for converting a halogen atom as a substituent into a functional group include a method of converting into a nitrile derivative by a substitution reaction using a transition metal catalyst.
  • it can be easily converted to a wide variety of compounds via, for example, organolithium, organomagnesium, organotin, organozinc, and organic boronic acid derivatives.
  • the manufacturing method 2 the compound obtained in General Preparation Method 1 (la) and nitro compounds (4 a) of a transition metal catalyst bound to Q 2 and L in the coupling reaction with Luke or compound ( lb) and the nitro compound (4b) by coupling the benzene ring substituted with R and R ', with W to produce the toro compound (15), and reducing the nitro group converted into Amin compound (5 a), through according to the process as shown in general preparation method 1 modified to compound a substituent of the nitrogen atom adjacent to Q 1 a (5 b), more typically process 1
  • the compound (lb) is commercially available or can be obtained by using a technique similar to that for producing the compound (la) shown in the general production method 1 by using a desired halide or a sulfonate derivative (preferably triflic acid). Rate), diazonium salts, boronic acids or boronic esters or trialkyltin derivatives.
  • a desired halide or a sulfonate derivative preferably triflic acid). Rate
  • diazonium salts preferably triflic acid. Rate
  • boronic acids or boronic esters or trialkyltin derivatives preferably, a commercially available bromoindanone derivative or the like is used as a starting material, and Can be produced by the method described in paragraph 78.
  • Compound (4a) is commercially available or can be prepared by using a technique similar to that for producing compound (2a) shown in General Production Method 1 to obtain a desired halide or sulfonate derivative (preferably Can be obtained as triflate), diazonium salts, boric acid or boronic acid esters, or trialkyltin derivatives.
  • a compound (4a; X 1 ′ is a halogen atom, preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), which is one of preferred examples of the compound (4a), is commercially available or corresponds to
  • the compound can be obtained by subjecting the amine compound to a Sandmeyer reaction known to those skilled in the art.
  • Compound (4b) is commercially available or can be produced by a method known to those skilled in the art.
  • Another preferable compound (4b; W is one C ⁇ C— and L is a single bond) can be synthesized from commercially available tributyl (Bu) tin or the like, using a garden reaction known to those skilled in the art. Can be synthesized by It is as described in Production Example 117 below.
  • another preferred compound (4b; W is a compound of the formula
  • L is a single bond
  • X 1 ′ is a halogen atom, preferably a bromine atom or an iodine atom.
  • the compound (4a) having a nitro group at the o-position of the bur group was used.
  • N-benzyl group The elimination reaction can be performed by a reaction known to those skilled in the art, and includes, for example, catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst such as nickel, noradium or platinum, which prevents the nitro group from being reduced.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting materials, reagents, etc., but preferred solvents are dichloromethane, chloroform and Halogen solvents such as 2-dichloroethane and benzene Or a hydrocarbon solvent such as toluene, more preferably 1,2-dichloroethane or toluene, and the 1-chloroethoxycarbonyl group is heated by adding methanol (preferably 60 ° C to 150 ° C). ), Which decomposes and generates acetoaldehyde dimethyl acetal and carbon dioxide, thereby achieving the desired debenzylation.
  • methanol preferably 60 ° C to 150 ° C.
  • the pyrrolidine compound (4b) has high water solubility and is purified by extraction.
  • the crude product is purified by N-tert-butoxycarbol (Boc) amide (see Production Example 19 below) by a method known to those skilled in the art by a known column chromatography operation. Thereafter, a highly pure desired pyrrolidine compound can be obtained by conducting a de-Boc reaction known to those skilled in the art using an acidic solvent, preferably trifluoroacetic acid (see Example 215 below).
  • the product (4b) is obtained, specifically as described in Production Example 104 below.
  • the coupling reaction conditions for producing compound (15) from compound (la) and compound (4a) differ depending on the starting material, solvent and transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction. It is possible to use a method known to the trader Preferably, a Suzuki- ⁇ ura coupling reaction, a Sonogashira reaction, a Mizoroki-Heck reaction, or an N-aryl conversion reaction, preferably under the conditions described in General Production Method 1.
  • one equivalent of the compound (la) It is preferably carried out in the presence of at least 2 equivalents of the compound (4a), at least 4 equivalents of copper and a suitable solvent.
  • the preferred solvent used in the reaction is dimethyl sulfoxide, and the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably 100 ° C to 150 ° C. This reaction is preferably performed under an inert gas atmosphere, more preferably under a nitrogen or argon atmosphere.
  • a preferred transition metal catalyst is a palladium complex, more preferably a known palladium such as palladium (II) chloride, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • Complexes Use conditions similar to this reaction As a result, the corresponding desired compound (from chromene or benzocycloheptene derivative) having a structure similar to that of 3-promo-1,2-dihydronaphthalene (la) can be obtained. 15) can be manufactured.
  • the Stille coupling reaction using can use a method known to those skilled in the art.
  • the preferred compound (la) to be used as a raw material at this time is commercially available 2-bromonaphthalene, 2-chlorobenzothiazole or 3,4-dihydronaphthalene_2-yl triflate described in General Production Method 1. And the like.
  • the reaction is generally carried out using one equivalent of the compound (la), 1.1 equivalents or more of the compound (4a), and at least three equivalents of copper (I) chloride and lithium chloride in an appropriate solvent.
  • Perform in the presence of Preferred solvents used in the reaction are N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone or dimethylsulfoxide, more preferably dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 100 ° C.
  • Preferred transition metal catalysts are palladium complexes, preferably palladium acetate (I 1), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (I 1), tetra Known palladium complexes such as kiss (triphenylphosphine) palladium (0) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) are most preferred, and most preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris (Dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • This reaction is preferably carried out under an inert gas atmosphere, more preferably under a nitrogen or argon atmosphere.
  • the reaction is completed in 1 to 2.4 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • the compound (la; X 1 is Sn (R 1 ) 3 ; 1 is a lower alkyl group, preferably a methyl group) and the compound (4a; X 1 ′ Is a halogen atom (preferably a bromine atom) or a triflate) to produce the corresponding compound (15).
  • it is as described in Production Example 77 below.
  • the desired stilbene derivative (15) can be obtained.
  • This reaction is generally performed by preparing one equivalent of the compound (1a), at least one equivalent of the compound (4a), and at least one equivalent of the compound which is commercially available or prepared by a method known to those skilled in the art.
  • Copper (I) power is obtained using lipoxylates (most preferably thiophene-2-carboxylate copper (I)) in the presence of a suitable solvent (most preferably 1-methyl-2-pyrrolidone).
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction is preferably carried out with an inert gas It is carried out in an atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere. Under favorable reaction conditions, the reaction is usually completed in 0.1 to 1 hour, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Specifically, it is as described in Production Example 111 below.
  • the coupling reaction conditions for producing compound (15) from compound (lb) and compound (4b) vary depending on the starting materials, solvent and transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction. Techniques known to those skilled in the art can be used, and preferably include the Sonogashira reaction, the Mizorogi-Heck reaction, or the N-aryl conversion reaction under the conditions described in General Production Method 1.
  • Compound (5a) can be produced by reducing the nitro group of compound (15). This step is the same as the step of producing compound (4a ') from compound (4a) in general production method 1, and is performed under the conditions described above. For example, reduction of olefin When only the nitro group is reduced without using the method described in Example 57 below, when the olefin is also reduced simultaneously with the -toro group, catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst such as nickel, palladium or platinum (see below) (See Example 22).
  • a noble metal catalyst such as nickel, palladium or platinum
  • Compound (5 b) may be prepared by qualified substituents nitrogen adjacent to Q 1 in techniques known to those skilled in the art, preferably prepared according to the procedure described in General Preparation Method 1 one 1 step 2 It is possible. That is, N-acylation, a two-step method of reducing carboxylic acid amide after N-acylation, reductive amination or N-alkylation is preferable. When these conversions are performed twice consecutively, Ra and R A compound (5b) in which b is not a hydrogen atom can be produced, and once performed, a compound (5b) in which Ra or Rb is not a hydrogen atom can be produced.
  • Compound (5b ′) can be produced by modifying R, and Z or R ′′ of compound (5b) according to the steps described in General Production Method 1.
  • W, L, X 1 and X 2 are as defined above.
  • compound (5c) or compound (5e) is produced from compound (5a) obtained in general production method 2 according to step 1 shown in general production method 11-1, and according converted into compounds by modification of the substituent of the nitrogen adjacent to Q 1 in accordance with step 2 shown in process 1 one 1 (5 d) or compound (5 f), showed further general preparation method 1 steps
  • This is a method for producing a compound (5d ′) or a compound (5f ′) according to the present invention by modifying R ′ and / or R ′′.
  • the compound (6a) or the compound (6b) used for the production of the compound (5c) or the compound (5e) can be prepared by the same method as described in the general production method 1-1.
  • Compound (5 c) or compound compound from (5 e) (5 d) or compound step 2 to produce a (5 f) is as high as E modifying substituents of the nitrogen adjacent to Q 1, those skilled in the art Known conditions can be used, and preferably the same method as described in General Production Method 1-1 can be used. More preferably, a two-step method in which N-acylation and reduction are successively performed, a reductive amination with aldehydes, or an N-alkylation with alkyl halide or alkyl sulfonate can be used.
  • the compound (5d) or the compound (5d) or the compound (5d) or the compound (5d) or the compound (5d) can be obtained by first applying the production method shown in Step 2 and then applying the production method shown in Step 1 using the compound (5a) as a starting material. 5 f) can be manufactured.
  • a preferred phthalic acid derivative (6a; A is a 6-membered aromatic cyclic group substituted by a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or a chlorocarbonyl group, and Y 1 is bond, X 2 after through the use of a a) a hydroxyl group or chlorine atom, a number of cyclic imide which a and R e by known N- phthaloyl reaction to those skilled in the art to form a ring, this to be subjected to a reduction reaction
  • the compound (5d) can be produced with the above. N-phthaloylation reactions are described in many known references, for example, Synthetic Reference 1 and T.
  • A is a 6-membered aromatic group ring which may be substituted
  • a scale is a C 1 alkyl group which may be substituted and forms a ring by bonding with A, and Y 1 is a single bond. Can be converted.
  • Compound (5cT) or compound (5f ') is prepared by modifying R' and R or R "of compound (5d) or compound (5f) according to the process described in General Production Method 1. it can.
  • V ′ (1 0)
  • P represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom protecting group, respectively.
  • the most preferred group of V ′ is an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • the most preferred group of P is a benzyl group or an alkylsilyl group when 1V ′ is an oxygen atom, and a benzyl group or an alkylcarbamoyl group when 1V ′ is a nitrogen atom.
  • the compound (5a) obtained by the general production method 2 is converted to (5a,) by diazotization or Sandmeyer reaction, and then the arylboronic acid derivative or arylaryl derivative (6d) is converted to a transition metal.
  • the catalyst is bound with Q 1, a by a coupling reaction with, via a compound obtained by a suitable deprotection reaction (7 a), compound (8 a)
  • the compound (5h) is obtained by the alkylation of the compound (5h), and R 'and Z or R''are further modified according to the steps shown in General Production Method 1 to produce the compound (5h') or, after the compound (5 a ') and Arukini Le compound compound obtained by binding Q 1, a is a coupling reaction of (6 c) (7 a' to) the compound according to the same alkylation (5 i)
  • This is a method for producing compound (5i,) by modifying R ′ and Z or R ′′ according to the steps shown in general production method 1.
  • the diazotization or Sandmeyer reaction conditions for producing the compound (5a ') are significantly different depending on the nature of the amine, and are not limited as long as the reaction is not inhibited. New Experimental Chemistry Lecture (Vol. 14), Synthesis and Reaction of Organic Compounds I ", Maruzen Co., Ltd., January 1977, pp. 383-388.
  • the preferred arylboronic acid derivative or aryltin derivative (6d) used in the reaction for producing the compound (7a) may be a commercially available one. Alternatively, when it is not commercially available, it may be synthesized by means known to those skilled in the art.
  • the aryl lipoic acid derivative may be a trialkyl borate, preferably trimethyl borate or triisopropyl borate, and a corresponding aryl lithium derivative or aryl magnesium derivative at 150 ° C. to 100 ° C. And purified by acid solution.
  • the aryl aryl derivative is prepared by mixing the corresponding aryl aryl derivative with a halotrialkyltin, preferably trimethyltin chloride or tributyltin chloride, at 150 ° C to 110 ° C.
  • a halotrialkyltin preferably trimethyltin chloride or tributyltin chloride
  • Non-commercially available aryl lithium derivatives are prepared by halogen metal exchange of n-butyllithium or tert-butyllithium with the corresponding halide, preferably bromide.
  • Non-commercially available arylmagnesium derivatives are prepared by halogen metal exchange of metal magnesium or Grignard reagents with the corresponding halide, preferably bromide.
  • the aryl tin derivative is also prepared by subjecting bis (triple) tin, preferably bis (triptyl) tin or bis (trimethyl) tin and the corresponding halide, preferably bromide, to a force-coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst.
  • a transition metal catalyst preferably palladium or nickel catalysts, and more preferred are known palladium complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the conditions of the first stage of the power coupling reaction for producing the compound (7a) differ depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst. Techniques can be used. Preferred solvents are acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethinolehonoleamide or dimethyl sulfoxide, more preferably 1,4-dioxane, xylene , N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide Sid.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 10 ° C.
  • This reaction is preferably performed under an inert gas atmosphere, more preferably under a nitrogen or argon atmosphere. Under favorable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • Preferred transition metal catalysts are palladium or Etkel catalysts, more preferably palladium acetate (11), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (I 1), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris ( Known palladium complexes such as dibenzylideneacetone) dipalladium (0) can be mentioned.
  • a phosphorus ligand preferably triphenylinolephosphine, tri_o_triinolephosphine or tritert-butylphosphine may be added.
  • a metal halide or a quaternary ammonium salt preferably copper iodide, lithium lithium salt or tetrabutylammonium fluoride is added in order to obtain good results. May be.
  • a favorable result can be obtained in the presence of a base.
  • a base Preferably, but not limited to, sodium hydroxide, parium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or potassium phosphate.
  • the deprotection reaction in the second step of this reaction step can be carried out by a known method (eg, Synthesis Reference 1, etc.). Deprotection of benzyl or benzylcarpamoyl group in the presence of a noble metal catalyst in a hydrogen atmosphere in an inert solvent, or deprotection of tert-butylcarbamoyl group or alkylsilyl group under acidic conditions Reaction is preferred.
  • Compound (5h) can be produced by reacting compound (7a) with alkylating agent (8a) under basic conditions.
  • the alkylating agent (8a) used in this reaction may be a commercially available one, or may be synthesized by a method known to those skilled in the art.In the case of synthesis, the hydroxyl group of the corresponding alcohol derivative is converted to a halogenating agent.
  • a sulfohalogenide preferably methanesulfuryl chloride or p-toluenesulfoer chloride.
  • reaction generally, 1 equivalent of the compound (7a), 1.5 equivalents or more of the alkylating agent (8a), and at least 2 equivalents of an alkali metal carbonate, preferably sodium carbonate or potassium carbonate
  • an alkali metal carbonate preferably sodium carbonate or potassium carbonate
  • the reaction is performed in the presence of cesium carbonate and a suitable solvent.
  • the reaction solvent is a solvent or a mixture thereof, which is always inert during the reaction, and is preferably tetrahydrofuran, methylethylketone, acetate or N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature should be sufficient to complete the alkylation without promoting formation of undesired by-products, preferably between room temperature and 100 ° C, and under preferred reaction conditions, The reaction is completed in 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • the compound (7a ') is prepared by subjecting the compound (5a') and the alkynyl compound (6c) to a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst as a first step, and a catalytic hydrogen using a noble metal catalyst as a second step. It is obtained by subjecting to chemical conversion.
  • the alkyl compound (6c) used in this reaction can be obtained by a known method (for example, RPH sung et al., "Te trahedron Let et.”, 1995, Vol. 36, No. 26, p. 425 5—45 2 8), specifically, by a Sonogashira reaction of the corresponding halogenated arylyl derivative with trimethylsilylacetylene.
  • the coupling reaction conditions in the first step for producing the compound (7a ') vary depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction, and are known to those skilled in the art. Can be used.
  • Preferred solvents are acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide, more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane Dioxane or N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 10 ° C.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere. Under favorable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • Preferred transition metal catalysts are palladium catalysts, more preferably palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris (dibenzylidene).
  • Known palladium complexes such as (acetone) dipalladium (0).
  • a metal halide or a quaternary ammonium salt preferably, iodide copper, lithium salt, tetrabutylammonium fluoride or silver oxide may be added.
  • a favorable result can be obtained even in the presence of a base.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited.
  • triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or pyridine Preferably, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or pyridine.
  • the reduction and deprotection reactions in the second step for producing the compound (7a ′) can be carried out by a method known to those skilled in the art. It is conveniently carried out by catalytic hydrogenation using a catalyst such as dime, platinum or nickel.
  • Compound (5i) can be produced in the same manner as compound (5h) described above, and can be obtained by reacting compound (7a ') with alkylating agent (8a) under basic conditions. it can.
  • Compound (5i ′) and compound (5h ′) can be produced by modifying R and / or R ′′ according to the steps described in General Production Method 1.
  • the above-mentioned production method 5 is the amide substitution of the compound (5a) obtained by the general production method 2.
  • the compound (7e) is subjected to an acylation reaction with the compound (6e), followed by a coupling reaction with the compound (8b) using a transition metal catalyst.
  • a method in which A and Z 1 are combined to convert to compound (5 j), and R and / or R '' are further modified according to the steps shown in General Production Method 1 to produce compound (5 j ′) Or or Compound (5 g) a compound having a suitable protecting group
  • the compound (7c) obtained by the acylation reaction and the deprotection reaction in (6f) is reacted with an alkylating agent (8a), (8c) or (8d), and then subjected to appropriate conversion.
  • This is a method for producing a compound (5j ′) by converting the compound into a compound (5j) and further modifying R ′ and / or R ′′ according to the steps shown in the general production method 1.
  • the compound (7 b) is a hydroxyl group of the compound (7 c) into a X 1, may Rukoto be produced.
  • Compound (5 g) can be produced by modifying compound (5a) with an amine substituent in the same manner as shown in General Production Method 1.
  • the preferred compound (6e) used in the reaction for producing the compound (7b) may be a commercially available compound, or if not, may be synthesized by a method known to those skilled in the art.
  • a compound (6e) in which X 2 is a chlorine atom is reacted with a corresponding carboxylic acid derivative (X 2 is a hydroxyl group) using a halogenating agent, preferably, thionyl chloride or oxalyl chloride, using a known method.
  • a halogenating agent preferably, thionyl chloride or oxalyl chloride
  • the corresponding carboxylic acid derivative (X 2 is a hydroxyl group) may be commercially available, or if not commercially available, may be synthesized by means known to those skilled in the art. It can be produced by a method of conversion, (2) a method of oxidizing a corresponding alcohol derivative to a carboxylic acid derivative, or (3) a method of oxidizing a corresponding alde
  • reaction conditions for producing the compound (7b) from the compound (5 g) a method known to those skilled in the art can be used.
  • the compound (7b) can be conveniently produced by mixing with the compound (5 g) under basic conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and is not particularly limited, but is preferably a method using pyridine, lutidine, quinoline, or isoquinoline as a solvent, pyridine, triethylamine or N, N-diisopropylethyl.
  • an aqueous solution such as potassium hydroxide as a base
  • a halogenated solvent preferably dichloromethane or 1,2-dichloromethane.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the acylation without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 10 ° C. Under favorable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • compound (6e) is converted to a mixed acid anhydride or active ester of a suitable carboxylic acid.
  • the compound (7b) can be conveniently produced by activating with tel and mixing with the compound (5 g), and the reagents, solvents and reaction temperatures used depend on the starting materials and are particularly limited.
  • preferred activators include kuguchi-mouth ethyl carbonate, cis-hexyl carbyl carbimidide, acylisimidazole, nito-mouth phenol, pentachlorophenol, N-hydroxysuccinimide
  • a known reagent such as 1-hydroxybenzotriazole is used.
  • Preferred solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, and the reaction temperature should be sufficient to complete the acylation without promoting formation of undesirable by-products. And preferably between room temperature and 100 ° C. Under favorable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • the preferred compound (8b) used in the reaction for producing the compound (5j) from the compound (7b) may be a commercially available compound, or if not, a compound synthesized by a method known to those skilled in the art. May be.
  • the alcohol compound (8b) in which Z 1 is an oxygen atom can be produced by subjecting the corresponding carboxylic acid derivative or aldehyde derivative to a reduction reaction known to those skilled in the art.
  • the amine compound (8b) in which Z 1 is a nitrogen atom can be converted into an amine form by subjecting the corresponding nitrile derivative or the like to an amine form by subjecting it to a reduction reaction known to those skilled in the art.
  • Compound (7 b) reaction conditions to produce a compound (5 j) from can be used a method known to those skilled in the art, is bound to A and Z 1 as a first step, with the reduction reaction in the second stage
  • the compound (5j) can be produced by converting the carboxylic acid amide functional group into an amine functional group.
  • the reaction conditions in the first step of bonding A and Z 1 vary depending on the starting materials and are not particularly limited.
  • Z 1 of compound (8b) is an oxygen atom
  • X of compound (7b) A substitution reaction under basic conditions with 1 as a leaving group is preferred.
  • the base used and the reaction temperature of the solvent are different depending on the starting materials and are not particularly limited.
  • reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, preferably between room temperature and 200 ° C, more preferably between 50 ° C and 150 ° C. It is. Under preferred reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by well-known mouth chromatography techniques.
  • the reaction conditions of this reaction vary depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • Preferred solvents are acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, more preferably tetrahydrofuran , 1,4-dioxane, benzene or toluene.
  • Reaction temperature completes coupling reaction Temperature should be sufficient to effect the temperature, preferably between 60 ° C and 120 ° C. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by well-known mouth chromatography techniques.
  • Preferred transition metal catalysts are known palladium complexes, more preferably palladium acetate (11), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (I1), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris (dibenzylidene)
  • a known palladium complex such as acetone) dipalladium (0) is exemplified.
  • this reaction is carried out using phosphorus ligands (preferably triphenylphosphine, tri-o-trinolephosphine, tri-tert-ptinolephosphine).
  • phosphorus ligands preferably triphenylphosphine, tri-o-trinolephosphine, tri-tert-ptinolephosphine.
  • the present reaction can give favorable results in the presence of a base, and the base used at this time is not particularly limited as long as it is used in a coupling reaction like the present reaction, but preferably, sodium carbonate, Examples include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or lithium hexamethyldisilazide (for example, SL Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. ", 2001, Vol. 123, p. 107 1 1 0 7 7 1).
  • the reduction reaction in the second step of the process for producing the compound (5j) can use a means known to those skilled in the art.
  • the reaction solvent varies depending on the starting materials, the reagents used, and the like, and is not particularly limited as long as it is an inert solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • getyl ether or tetrahydrofuran is used. It is.
  • Preferred reducing agents are the known borane or lithium aluminum hydride.
  • the reaction temperature used in this reaction should be a temperature sufficient to complete the reduction reaction without promoting formation of undesired by-products, and is preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction is completed in 0.1 to 12 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a well-known mouth chromatography technique.
  • this reduction reaction at least 3 equivalents of lithium aluminum hydride are suspended in an inert solvent, preferably getyl ether or tetrahydrofuran, with respect to 1 molar equivalent of the amide functional group of the starting material. It is more preferable to add the same amount of aluminum as the salt, and then add 0.1 to 1 hour of stirring, and then add the starting material. More favorable results (reduction of reaction time and improvement of yield) Can be obtained.
  • the preferred compound (6f) used in the reaction for producing the compound (7c) may be a commercially available compound, or if not, may be synthesized by a means known to those skilled in the art.
  • the compound (6f) in which X 2 is a chlorine atom can be prepared by reacting a corresponding carboxylic acid derivative (X 2 is a hydroxyl group) with a halogenating agent, preferably thionyl chloride or oxalyl chloride, using a known method. Can be manufactured.
  • the corresponding carboxylic acid derivative (X 2 is a hydroxyl group) may be commercially available, or if not commercially available, may be synthesized by means known to those skilled in the art.
  • the hydroxy-protecting group P of the compound (6f) is not particularly limited as long as it is acceptable under the reaction conditions, but the substituent described in Chapter 3 of Synthesis Reference 1 may be used.
  • Preferred are an alkyl group, a benzyl group, an alkylsilyl group, and an acyl group, and more preferred are a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an acetyl group.
  • compound (7c) in the first step of the acylation reaction for producing the compound (7c) from the compound (5 g), a method known to those skilled in the art can be used.
  • compound (7c) can be conveniently produced by a method similar to the reaction conditions for producing compound (7b).
  • the deprotection reaction in the second step for producing the compound (7c) from the compound (5 g) can be carried out by a method known to those skilled in the art, and varies depending on the starting materials and is not particularly limited. The method described in Chapter 3 of Synthetic Reference 1 can be used.
  • the preferred alkylating agent (8a), (8c) or (8d) used in the reaction for producing the compound (5j) from the compound (7c) may be commercially available, or may be commercially available. If not, they may be synthesized by means known to those skilled in the art.
  • the alkylating agent (8a) can be produced by the same method as described in General Production Method 4.
  • the alkylating agent (8c) converts the known corresponding amine to ⁇ It can be produced by a method of acylating with a genoyl halogeno halide or a method of converting a hydroxyl group to an ester of sulfonate after acylation with an acetyl of ⁇ -hydroxyhalogen.
  • a preferred alkylating agent (8d) is ethyl bromoacetate or tert-butyl bromoacetate.
  • reaction conditions for the first-stage alkylation of the compound (5j) from the compound (7c) can be a method known to those skilled in the art, and are preferably the same as those described in General Production Method 4. Can be used.
  • the alkylating agent (8a) or (8c) When the alkylating agent (8a) or (8c) is used, a reduction reaction is preferable as the second-step reaction for producing the compound (5j).
  • the reagent, solvent and reaction temperature to be used vary depending on the starting materials and are not particularly limited.
  • the second step of producing the compound (5j) from the compound (7b) described above is preferable. The same conditions as in the reduction reaction can be used.
  • the compound (5j) is subjected to the above-mentioned alkylation, subjected to alkaline hydrolysis in a known manner as a second step reaction, and commercially available as a third step. Or by forming an amide bond with a known amine compound by a known method, and subjecting it to the same reduction reaction as described above in the fourth step.
  • the step of producing the compound (7b) from the compound (7c) varies depending on the starting materials and is not particularly limited.
  • a process similar to the synthesis method of the compound (6b) in the general production method 1 may be used. Techniques can be used.
  • Compound (5 j ′) can be produced from compound (5 j) by modifying R ′ and / or R ′′ according to the steps described in General Production Method 1.
  • a compound (5d) obtained by the general production method 5 and a formyl carboxylic acid derivative (6 g) are subjected to a reductive amination reaction to give a compound (7d).
  • the compound (5k ') is produced by subjecting the compound (5k) to a reduction reaction and modifying R' and / or R '' according to the steps shown in General Production Method 1. is there.
  • the preferred compound (6 g) used in the reaction for producing the compound (7d) may be commercially available, or if not commercially available, may be synthesized by a method known to those skilled in the art. For example, it can be produced by a method in which the corresponding hydroxymethyl carboxylic acid ester derivative is oxidized by a method known to those skilled in the art and then hydrolyzed to convert it to formyl carboxylic acid.
  • the oxidation reaction is preferably oxidation using manganese dioxide as an oxidizing agent, or dimethylsulfoxide oxidation using oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride or sulfuric acid tripyridine complex as an electrophile.
  • a preferred compound (6 g) can also be produced by subjecting a halomethylcarboxylic acid derivative to a known oxidation reaction (for example, “Org. Synth.”, 1963, vol. 4, p. 690-693). ). Specifically, it is as described in Production Example 170 below.
  • reductive amination reaction for producing the compound (7d) from the compound (5 g) a method known to those skilled in the art can be used.
  • the same method as the reductive amination reaction described in General Production Method 1 can be used.
  • the preferred amine derivative used in the reaction for producing the compound (5k) may be a commercially available one, or if not, may be synthesized by a method known to those skilled in the art.
  • a secondary amine derivative is a commercially available primary amine derivative. Can be converted to a secondary amine by a method known to those skilled in the art, preferably a two-step reaction of acylation and reduction or reductive amination.
  • the amine derivative can be produced from a halogen derivative or an alcohol derivative, and can be produced by a method described in many standard books (for example, “New Experimental Chemistry Lecture by the Chemical Society of Japan (Vol. 14)).
  • the amidation reaction and the reduction reaction for producing the compound (5k) from the compound (7d) can be performed by a method known to those skilled in the art.
  • the compound (2a) described in General Production Method 1 is used.
  • a method for producing the compound (5k) a method in which the carboxylic acid functional group of the compound (7d) is activated with a mixed acid anhydride or active ester to form an amide bond with the amide derivative and then subjected to a reduction reaction is also preferable.
  • the first step of the amidation reaction varies depending on the reagents, solvents, reaction temperature and starting materials used, and is not particularly limited.
  • Preferred activators are ethyl ethyl carbonate and dicyclohexylcarbodiimid.
  • Well-known reagents such as amides, amides, nitrophenols, pentachlorophenols, N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenztriazole are used.
  • Preferred solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran, or N, N-dimethylformamide, and the reaction temperature is sufficient to effect acylation without promoting formation of undesirable by-products.
  • the temperature should be sufficient to complete, preferably between room temperature and 1 oo ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • a method known to those skilled in the art can be used, and the same method as described above is preferable.
  • Compound (5k ′) can be produced from compound (5k) by modifying R ′ and Z or R ′ ′′ according to the steps described in General Production Method 1.
  • X may combine with ring G to form a ring
  • P represents an oxygen-protecting group
  • a preferred substituent for L in the present production method is a single bond
  • a preferable substituent of P is a benzyl group or an alkylsilyl group.
  • the compound (lb) obtained in the general production method 2 and the compound (4c) are subjected to a coupling reaction using a transition metal catalyst, followed by a demethylation reaction.
  • the compound (7e) is converted into a compound (7e) by a two-step reaction consisting of a coupling reaction with an arylporonic acid derivative (6d ') and a deprotection reaction of a protecting group P, and a compound (8a)
  • compound (5m) is obtained by alkylation with compound (5m), and further modifying R ′ and amino or R ′′ according to the steps shown in general production method 1.
  • the preferred compound (4c) used in the production of the compound (9a) may be commercially available, or if not commercially available, may be synthesized by a method known to those skilled in the art.
  • a 1-tetralone derivative (4c) can be synthesized by an intramolecular cyclization reaction using a 4-phenylbutyric acid derivative as a starting material and a Friedel-Crafts acylation reaction as a key reaction known to those skilled in the art. .
  • a 1-indanone derivative (4c) can be synthesized (for example, RJ Heffner et al., "Synth. Commun.”, 1999, Vol. 21, Volume 21) 21, No. 2, p. 2231—2256). Specifically, it is as described in Production Example 175 below.
  • Compound (9a) can be produced using a method known to those skilled in the art, and coupling of compound (lb) with compound (4c) using a transition metal catalyst. After the reaction, it can be produced through a three-step method of demethylation and reduction.
  • the coupling reaction conditions for the compound (1b) and the compound (4c) differ depending on the starting materials, the solvent and the transition metal catalyst.
  • a method can be used, and preferably, the conditions described in General Production Method 1 can be used. More preferably, SL Buchwa 1d et al., "J. Am. Chem. Soc.”, 2000, Vol. 122, p. 1 360-1370 or JF Hartwig et al., "J. Am. Ch. em. Soc., "1999, Vol.
  • the demethylation reaction conditions in the second step in the production of compound (9a) differ depending on the starting materials and the solvent, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction, and those skilled in the art Known conditions can be used, and preferably, the same conditions as described in the preparation of compound (6b) in General Production Method 11 can be used. More preferably, the conditions described in JS Yadav et al., "Chem. LettJ, 2000, p. 738-739, are used.
  • the demethylation reaction conveniently proceeds by heating and refluxing in a solvent, specifically as described in Production Example 192.
  • the reduction reaction conditions in the third step in the production of compound (9a) are as follows: Although it depends on the starting material and the solvent, etc., it is not particularly limited as long as it is a condition similar to the present reaction, and a condition known to those skilled in the art can be used.
  • the compound of general production method 1-2 The same conditions as described in the preparation of (2f) can be used, More preferably, the conditions are those in which a carbonyl group is reduced with a metal reducing reagent and then subjected to catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst. Is as described in Production Example 178 below.
  • the preferred arylporonic acid derivative (6d ') used for the production of the compound (7e) may be a commercially available one, or if not, a known one to a person skilled in the art. It may be synthesized by means. An unsubstituted arylpolone acid derivative (6d ') can be synthesized by the same method as described in the preparation of compound (6d) in General Production Method 4.
  • the compound (7e) can be produced by a method known to those skilled in the art, and can be subjected to a coupling reaction with an arylboronic acid derivative (6d ') using a transition metal and removal of the protecting group P. It can be produced by a two-step reaction of protection.
  • the coupling reaction conditions for compound (9a) and compound (6d ') differ depending on the starting material, solvent, and transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to this reaction.
  • Known methods can be used, and preferably, the conditions described in General Production Method 1 can be used. More preferably, DMT Chan et al., "Te trahedron Let et.”, 1998, vol. 39, p.
  • Compound (5m) can be produced by using a method known to those skilled in the art.
  • Compound (7e) and compound (8a) described in General Production Method 4 can be produced by a known alkylation reaction. It can be manufactured by subjecting it to Preferably, it can be produced by the same method as described in the production method of the compound (5h) of General Production Method 4.
  • Compound (5m ') was prepared according to the process described in General Production Method 1 to give compound (5m). It can be produced by modifying R ′ and / or R ′ ′.
  • L 1 has the same meaning as L
  • P indicates a protecting group for an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, respectively.
  • the most preferred groups for V ' are oxygen and nitrogen atoms, and the most preferred groups for P are ⁇ syl, benzyl or alkylsilyl when ⁇ V' is an oxygen atom. It is a benzyl group or an alkylcarbamoyl group.
  • the carboxylic acid derivative (10) used in the reaction for producing the compound (12) is commercially available or can be produced by a means known to those skilled in the art.
  • the corresponding alcohol derivative or aldehyde derivative is oxidized with an oxidizing agent such as potassium permanganate, silver oxide, activated manganese dioxide, or pyridinium dichromate, or the corresponding ester is hydrolyzed with an acid or alkali. And the like.
  • an oxidizing agent such as potassium permanganate, silver oxide, activated manganese dioxide, or pyridinium dichromate
  • the corresponding ester is hydrolyzed with an acid or alkali.
  • it is described in “Experimental Chemistry Course, Vol. 22, Organic Synthesis IV Acids and Amino Acids, Peptides”, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Jan. 1999, p. 1-14, etc. It can be prepared by the method described.
  • the methoxyaryl derivative (11) is commercially available or is prepared by means known to those skilled in the art. For example, a substitution reaction between a corresponding aryl halide and methanol under basic conditions, a coupling reaction between a halogenated aryl and methanol in the presence of a transition metal catalyst, and the like can be mentioned.
  • Preferred methoxyaryl derivatives (11) are anisol or 1,3-dimethoxybenzene.
  • Compound (12) can be produced by a known Friedel-Craftsacylation reaction. Preferably, a method similar to the preparation of compound (2e) described in General Production Method 1-2 can be used.
  • Compound (9b) can be produced by subjecting compound (12) to a demethylation reaction as a first step, and reducing a carboxyl group to a methylene group as a second step.
  • conditions for the first step of the demethylation reaction for producing the compound (9b) conditions known to those skilled in the art can be used, and many known references, for example, T. Greene Et al., “Protective Grupsin Organic Synthesis 2ndedition”, John Wiley & Sons. Inc., New York, 1999, pp. 15-17. Can be used.
  • acetonitrile as described in JS Yada V et al., "Chem. Lett.”, 2000, Issue 7, p.
  • the second step of producing the compound (9b) is a reduction reaction of a carbonyl group to a methylene group, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • the method described in General Production Method 1 can be used.
  • the method described in DM itchell et al., "Te trahedron Let et.”, 1995, Vol. 36, No. 30, p. 5335-5338 is suitable.
  • L 1 to those skilled in the art in a known manner, and specifically as shown in Production Example 181.
  • the compound (7f) can be produced by converting the compound (9b) into an aryl with a fluoroaryl aldehyde derivative in the first step, and then oxidizing the formyl group to convert it to a hydroxyl group in the second step.
  • the fluoroaryl aldehyde derivative used in the first step for producing the compound (7f) is produced by a commercially available force or by means known to those skilled in the art. For example, a method in which the corresponding alcohol derivative is oxidized with an oxidizing agent such as pyridinium chromate, activated manganese dioxide, or dimethylsulfoxide oxalyl monochloride (Swern oxidation).
  • Lithiation with a V-tium derivative followed by the action of a formylating agent such as N, N-dimethylformamide or the corresponding halo in the presence of a transition metal catalyst A method for coupling gallaryl and carbon monoxide may, for example, be mentioned. Specifically, ⁇ Experimental Chemistry Course, Vol. 21, Vol. 21, Organic Synthesis III Aldehyde 'Ketone * quinone', '' edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1991, p.
  • the first step in producing compound (7f) is the O-aryl conversion of compound (9b) using a fluoroallylaldehyde derivative.
  • a method known to those skilled in the art can be used.
  • a method of heating using an alkali metal carbonate as a base is preferable.
  • the second step for producing the compound (7f) is a reaction for converting a formyl group to a hydroxyl group. This step can be performed by a method known to those skilled in the art.
  • a method of hydrolyzing arylformate obtained by reacting aldehyde derivative with hydrogen peroxide under basic conditions or a method of hydrolyzing aldehyde derivative Examples include a method of oxidizing to a phenol ester with a peracid such as acetic acid, trifluoroperacetic acid or m-chloroperbenzoic acid (Baeyer-Vi11iger oxidation), and hydrolyzing the obtained ester.
  • the method described in GW Yeager et al., “Synthesis J, 1991, No. 1, p. 63-68, etc. can be used. Specifically, as shown in Production Example 190, It is.
  • Compound (5n) can be produced by reacting compound (7f) with alkylating agent (8a) described in General Production Method 4 under basic conditions.
  • reaction conditions for the compound (7f) and the alkylating agent (8a) a method known to those skilled in the art can be used, and preferably the conditions described in General Production Method 1 are used. it can. More preferably, a method using an alkali metal hydride as a base is mentioned, and specifically, it is as described in Production Example 40.
  • the compound (5 ⁇ ′) was prepared according to the steps described in General Production Method 1 to obtain R ′ and R ′ or R ′, Can be produced by modifying
  • the step of obtaining a compound (9c) by trifluoromethanesulfonylation of the compound (9b) is achieved by a means known to those skilled in the art.
  • the method described in General Production Method 1 can be used, and more preferably, a method of reacting commercially available trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base such as pyridine and lutidine,
  • a method of reacting a sulfonic acid derivative such as N-phenyltrifluoromethanesulfonimide under a basic condition can be used.
  • the compound (7 g) is subjected to a coupling reaction of the compound (9c) with an arylboronic acid derivative or an aryltin derivative (6d) prepared by the method described in General Production Method 4 as a first step. It can be produced by performing an appropriate deprotection reaction in two steps.
  • a method known to those skilled in the art can be used, and preferably, the method described in General Production Method 4 can be used.
  • a coupling reaction using a palladium complex such as palladium acetate (11), tetrax (triphenylphosphine) palladium (0), or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) as a catalyst is preferable.
  • the deprotection reaction of the second step for producing the compound (7 g) can be carried out by a method known to those skilled in the art, and can be obtained from many known documents, for example, ⁇ , Greene, et al., “Protective Groupup. Organic Synthesis 2ndition ”, John Wiley & Sons. Inc., New York, 1991, etc. can be carried out by known methods.
  • a deprotection reaction by catalytic hydrogenation of a benzyl group or a benzylcarbamoyl group in the presence of a noble metal catalyst, or a tert-butylcarbamoyl group or an alkyl group A deprotection reaction under acidic conditions for the silyl group can be used.
  • Compound (5p) can be produced by reacting compound (7 g) with alkylating agent (8a) under basic conditions in the same manner as in the production of compound (5n) described above.
  • Compound (5 ⁇ ′) can be produced by modifying R ′ and / or R ′′ in accordance with the steps shown in General Production Method 1 in the same manner as in the production of compound (5 ⁇ ′) described above.
  • Compound (5 q) can be prepared by adding a compound subjected (9 c) in cutlet pulling reaction with Amin derivatives, appropriate modifications to the substituents of the nitrogen atom adjacent to Q 1 in the second stage as a first step .
  • the amine derivative used in the first step of producing the compound (5q) is commercially available or is produced by a method known to those skilled in the art. For example, it can be prepared by the method described in “Experimental Chemistry Course, Vol. 20, Organic Synthesis II Alcohol Amamine, 4th Edition”, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 279-318.
  • the first step in producing compound (5q) is a coupling reaction between compound (9c) and an amine derivative.
  • the second stage of producing the compound (5 q) is to modify the substituents on the nitrogen atom adjacent to Q 1.
  • the modification in this step is a deprotection reaction
  • the nitrogen atom is modified by a method such as N-acylation and subsequent reduction of the carboxylic acid amide function, reductive amination, or N-alkylation. Is also good.
  • Compound (5r) is obtained by reacting compound (5q) with compound (6a).
  • Compound (6a) used in this step is commercially available or is produced by a means known to those skilled in the art, and can be preferably prepared by the method shown in General Production Method 1.
  • a method known to those skilled in the art can be used, and preferably the method shown in General Production Method 1 can be used. That is, the compound (6 a; X 2 is a hydrogen atom) or reductive Amino reduction with compound (6 a; X 2 is a hydroxyl group or a chlorine atom) reducing the carboxylic acid Amido functional groups after N- Ashiru reduction by A two-step method may be used.
  • Compound (5r ′) can be produced by modifying R ′ and / or R ′ ′′ according to the steps shown in General Production Method 1 in the same manner as in the production of compound (5 ⁇ ′) described above.
  • the compound (13) is subjected to a reduction reaction to produce a compound (9d) by a trifluoromethanesulfonation reaction.
  • the nitrogen atom is appropriately modified to give R 'and / or In this method, R '' is modified to produce compound (5t ').
  • the preferred compound (13) used in the production of the compound (9d) may be commercially available, or if not commercially available, may be synthesized by means known to those skilled in the art.
  • Preferred compounds (13; R forms a ring together with X) can be prepared by the same method as described in the preparation of compound (4c) in General Production Method 7. That is, starting from a 4-phenylbutyric acid derivative or a 3-phenylpropionic acid derivative as a starting material, the compound (13) is synthesized by an intramolecular cyclization reaction using a Friedel-Crafts acylation reaction known to those skilled in the art as a key reaction. Can be achieved. (See, for example, EL Maartin et al., "J. Am. Chem.
  • the preferred 2-formyl-1-hydroxy cyclic compound (14) used for the production of the compound (9d) may be commercially available, or if not commercially available, may be synthesized by means known to those skilled in the art. Good. If not on the market, After reducing a hydroxy 1-carboxylic acid derivative to a 2-hydroxy 1-hydroxymethyl derivative by a known method, it can be prepared by a known oxidation reaction (for example, see M. Miraza-Aghayan et al., “Synth. un. ", 1999, Vol. 29, p. 785—789).
  • Compound (9d) can be produced by using a method known to those skilled in the art.
  • Compound (13) and 2-formyl-11-hydroxy cyclic compound (14) are subjected to a known dehydration condensation reaction.
  • the compound can be produced through a reduction reaction and a trifluoromethanesulfonylation reaction.
  • the dehydration-condensation reaction of the first stage can use a known method.
  • the dehydration-condensation reaction is completed by heating and refluxing in a suitable solvent under acidic conditions or basic conditions. More preferably, AK Sinha et al., "India n. J-Chem. Sect B", 19991, Vol. 30, p. 684-692 or A.
  • the reduction reaction in the second step in the production of compound (9d) varies depending on the starting materials, the solvent, and the like, but is not particularly limited as long as it is similar to the present reaction, and it is possible to use conditions known to those skilled in the art. Although it is possible, preferably, the same conditions as described in the preparation of compound (2f) of General Production Method 1-2 can be used. More preferably, the conditions are those for catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst.
  • the trifluoromethanesulfonylation reaction in the third step can be carried out by a method known to those skilled in the art, preferably using the same conditions as described in the preparation of the compound (6b) of the general production method 11-11. be able to.
  • the preferred amine derivative (6h) used for the production of the compound (5s) may be commercially available, or if not commercially available, may be synthesized by a means known to those skilled in the art. Preferably described in the preparation of compound (8b) of general production method 5. It can be prepared under similar conditions.
  • Compound (5s) can be produced by a method known to those skilled in the art, and can be produced by a coupling reaction between compound (9d) and compound (6h) using a transition metal catalyst. it can.
  • the coupling reaction conditions vary depending on the starting material, solvent and transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction, and any method known to those skilled in the art can be used. The same conditions as described in Production Method 1 can be used.
  • Compound (5t) can be produced by using a method known to those skilled in the art.
  • compound (5t) is prepared according to the method of Step 2 described in General Production Method 11-1 for compound (5s). Can be manufactured.
  • Compound (5t ′) can be produced by modifying R ′ and / or R ′′ of compound (5t) according to the steps described in General Production Method 1.
  • the above is a typical example of the production method of the compound according to the present invention.
  • the starting compound and various reagents in these production methods may form a salt, a hydrate, or a solvate.
  • the solvent to be used may form a salt, a hydrate, or a solvate.
  • the “salt” according to the present invention is not limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention and is pharmacologically acceptable.
  • Preferred examples thereof include hydrogen halide Acid salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.), inorganic acid salts (eg, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.) ), Organic carboxylate (eg, acetate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc.), organic sulfonate (eg, methanesulfonate, Ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc., amino acids (eg, aspartate, glutamate, etc.), quaternary ammonium salts, alkali metal salts (eg, , Sodium salts, potassium salts,
  • the compound of the present invention can take various isomers (for example, geometric isomers, enantiomers, rotamers, tautomers, etc.), ordinary separation means, for example, Purification by recrystallization, optical resolution such as diastereomer salt method, enzymatic resolution method, and various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, glass chromatography, etc.) to purify the single isomer It can also be.
  • the term “single isomer” as used herein includes not only an isomer having a purity of 100% but also a case where it contains an isomer other than the objective still remaining after ordinary purification operations.
  • the compound according to the present invention is used as a raw material of a medicament, the above-mentioned single isomer may be used, or a mixture of isomers in an arbitrary ratio may be used.
  • the compound of the present invention, a salt thereof, or a hydrate thereof may have a polymorphism, and the present invention includes all the polymorphisms.
  • the polymorph may be a single crystal or a mixture, and both are included in the present invention.
  • the present invention also includes a compound that exhibits a desired pharmacological activity even when the compound according to the present invention undergoes metabolism such as oxidation or hydrolysis in vivo.
  • the present invention also includes so-called prodrugs, which are compounds that undergo metabolism such as oxidation, reduction, and hydrolysis in vivo to produce the compound of the present invention.
  • the compound according to the present invention a salt thereof, or a hydrate thereof is commonly used. It can be formulated by the following method.
  • Preferred dosage forms include tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops. Preparations, ear drops, patches, lotions and the like.
  • excipients for formulation, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, p Additives such as H regulators, preservatives, and antioxidants can be used. Furthermore, it is also possible to mix components commonly used as raw materials for pharmaceutical preparations and formulate the preparations by ordinary methods.
  • these components include (1) animal oils such as soybean oil, tallow, and synthetic glyceride; (2) hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; (3) octyldodecyl myristate, myristate Ester oils such as isopropyl; (4) higher alcohols such as cetstearyl alcohol and behyl alcohol; (5) silicone resins; (6) silicone oils; (7) polyoxyethylene fatty acid esters and sorbitan fatty acid esters; Surfactants such as glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer; (8) hydroxyshethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, Polyethylene glyco Water-soluble polymers such as phenol, polyvinylpyrrolidone, and methylcellulose; (9) Lower alcohols such as ethanol and isopropanol; (10) Polyhydr
  • excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbite, crystalline cellulose, and silicon dioxide
  • binders include, for example, poly Bier alcohol, poly vinyl Norethenole, Methynoresenololose, Etinoresenorelose, Gum arabic, Tragant, Gelatin, Shrub, Hydroxypropinoresenololose, Hydroxypropyl methylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, Polypropylene glycol 'Polyoxyethylene' block Copolymers, medalmin, quinic acid lucidum, dextrin, pectin, etc .
  • Disintegrators include, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, canolecitum citrate, dextrin, pectin 4)
  • lubricants for example, magnesium stearate,
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form and type of salt, difference in sensitivity to the drug, specific type of disease, etc.
  • the dose of 300,000 g Z kg, preferably 3 to 1000 ⁇ g / kg, may be administered once or in several divided doses.
  • the title compound was synthesized from 8.2 g of 3-fluoro-4-hydroxyethyl benzoate and 12.2 g of 1_ (2-chloroethyl) piperidine according to the synthesis method of Production Example 1 above, and the title compound was obtained in 17.3 g. g obtained.
  • the title compound was synthesized from 16.6 g of 3-hydroxybenzoic acid ester and 25 g of 1- (2-chloroethyl) piperidine according to the synthesis method of Production Example 1 above to obtain 28.6 g of the title compound.
  • 16.6 g of 3-hydroxybenzoic acid ester and 25 g of 1- (2-chloroethyl) piperidine according to the synthesis method of Production Example 1 above to obtain 28.6 g of the title compound.
  • the title compound was synthesized from 5.0 g of (4-hydroxyphenyl) acetic acid methyl ester and 9.0 g of (2-chloroethyl) diisopropylamine according to the synthesis method of Production Example 1 above, and the title compound was converted to 9.1. g obtained.
  • the title compound was synthesized with reference to Tetrahedron, 1998, 54, 13337. Dissolve 1.0 g of tropine hydrate in ethanol, evaporate the solvent under reduced pressure, add toluene and evaporate the solvent under reduced pressure, and obtain 980 mg of tropine (water-free) in dimethyl sulfoxide under a nitrogen atmosphere. The resultant was dissolved in 1 Oml, 1.3 g of 4-fluorobenzonitrile and 56 Omg of 60% sodium hydride were sequentially added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the title compound was synthesized from 4.O g of 4-hydroxypiperidine-11-carboxylic acid tert-butyl ester and 3.4 g of 4-fluorobenzonitrile. 3 g were obtained.
  • 4- (4-cyanophenoxy) piperidine-11-carboxylic acid tert-butyl ester 1.5 g was synthesized in accordance with the synthesis method of Example 215 below to obtain 4- (piperidine-1-yloxy) benzo-tolyl.
  • the whole amount of the crude product was dissolved in 20 ml of acetic anhydride and 20 ml of pyridine and stirred at room temperature for ⁇ hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give the title compound (1.1 g).
  • the compound was synthesized from 1.0 g of 4- (1-acetinolebiperidine-1 4-yloxy) benzonitrinole according to the synthesis method of Production Example 20 described above to obtain 805 mg of the title compound.
  • the compound was synthesized from 1.0 g of t-tert-butyl 4- (4-cyano-2-fluorophenoxy) piperidine-l-carboxylate according to the synthesis method of Production Example 20 to obtain 750 mg of the title compound.
  • the title compound was synthesized from 3.4 g of 4-bromo-2-phenololenophenol and 1_ (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride 4.O g according to the synthesis method of Production Example 40 above, and the title compound was obtained. 5.1 g were obtained.
  • the title compound was synthesized from 3.4 g of 4-bromo-1-2-phenololenophenol and 4.0 g of 11- (2-chloroethyl) azepane hydrochloride according to the synthesis method of Production Example 40 above. 5.4 g were obtained.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, stirred, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl hexane monoacetate). 5.2 g of 4- (2-methoxybutyl) benzoic acid methyl ester was dissolved in 30 ml of dichloromethane to give formic acid. 20 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for ⁇ hour.
  • Ethyl acid ester 4151118 was dissolved in ⁇ , N-dimethylformamide (10 ml), and potassium carbonate (510 mg) and 1- (2-chloroethyl) azepane (64 Omg) were sequentially added, followed by stirring at 60 ° C for 30 minutes. Water was added, the mixture was stirred, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, stirred, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane monoacetate system), and 2.2 g of 2-promo 5_ (2-methoxybutyl) pyridin was dissolved in 20 ml of acetone. 1 ml of concentrated sulfuric acid was sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1.5 hours, and then neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.19 g of the title compound.
  • the compound was synthesized from 1.5 g of (6-bromopyridine-3-yl) acetoaldehyde and lml of hexamethyleneimine according to the synthesis method of Example 38 below to obtain 1.5 g of the title compound. '
  • ⁇ - ⁇ R 400MHz, DMSO- d 6 ); ⁇ (ppm) 1.51-1.62 (m, 8H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.14 (s, 1H).
  • N- (2-bromo-5-methoxyphenyl) -13-funoleo mouth 4- (2-piperidine-11-ylethoxy) benzamide was synthesized from 10 g of benzamide according to the synthesis method of Example 337 below. This gave 74 Omg of the title compound.
  • Acetic acid 3- ⁇ acetyl- [3-fluoro-4_ (2-piperidine-1-1-ylethoxy) benzyl] amino] —4-bromopheninolelate was synthesized from 300 mg according to the synthesis method of Example 337 below. Bromo-3- ⁇ ethyl [3-fluoro-41- (2-piperidine-11-ylethoxy) benzyl] amino] amino acid ⁇ To the total crude amount of phenol, 3 ml of pyridine and 3 ml of acetic anhydride were added. Stirred overnight at room temperature.
  • the above product was prepared from 7-methoxy-12-tetralone according to the synthesis method of Production Example 82 below, from 40 Omg of 7-methoxy-1,3,4-dihydronaphthalene-12-yltrifluoromethanesulfonate.
  • the compound was synthesized according to the synthesis method of Example 69 to obtain 416 mg of (7-methoxy-3,4-dihydro.naphthalene-12-yl) trimethyltin.
  • ⁇ ⁇ R 400MHz, DMSO- d 6 ); ⁇ (ppm) 1,30-1.37 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 2H), 2.36-2.43 (m , 4H), 2.50-2.80 (m, 6H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.96 (t, 2H), 6.44-6.95 (m, 10H), 8.99 (s, 1H ), 9.12 (s, 1H).
  • 3 ⁇ 4-Band R 400MHz, DMSO- d 6 ); ⁇ (ppm) 1.34-1.38 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 4H), 2.37 (brs, 4H), 2.57 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.72-6.77 (m, 4H), 6.94 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 9.48 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
  • N- (2-promo 5-methoxyphenyl) 13-fluoro-4_ (2-piperidine-1-inoleethoxy) benzamide 1.0 g, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) 150 mg
  • dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) 150 mg
  • a mixture of 30 ml of xylene and 1.9 g of 2-triptylstanylbenzothiazole was heated under reflux for 2 hours.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by NH silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give the title compound.
  • Omg was obtained.

Description

選択的エストロゲン受容体モジュレーター 技術分野
本発明は、 選択的エストロゲン明受容体モジュレーターである新規化合物に 関する。
食
背景技術
エストロゲンは、 「女性ホルモン」であり、多くの文献により多様な生理学 的活性が記載されている (例えば、 D. S. L o o s e一 M i t c h e 1 1 a n d G. M. S t a n c e l、「 Go o dma n a n d G i 1 m a n s Th e p h a rma c o l o g i c a l b a s i s o f t h e r a p e u t i c sj、第 10版、 J. G. Ha r dma n a n d L. E. L i mb i r d編、 2001年、 p. 1 597— 1634)。 また、 エストロ ゲンは、 生殖系の発達および機能を制御し、 種々の生理学的な機能 （膣の内 層の維持、 骨密度の保持および体温調節を含む） に影響する。 近年の研究に より、 エストロゲンが、 女性の生殖および性耝織の機能に関連した生理学的 な機能の他にも多くの機能を有していることが示されてきている。 一方、 男 性においてもエストロゲンが体内に存在し、 かつ、 種々の組織においてエス トロゲン受容体が存在していることが分かっている (例えば、 G. L omb a r d iら、 「Mo l C e l l En d o c r i n o l」、 2001年、 1 78巻 （1— 2)、 p. 51— 55)。 さらに、 エストロゲンは、 低比重リポ タンパク質 （LDL) を減少させて、 肝臓におけるコレストロールの産生を 調節する。 さらにまた、 エストロゲンは、 アルツハイマー病の発症危険率を 低下させ、 また、 その症状を軽減させることに関係していると見なされてい る （例えば、 V. W. He n d e r s o n、 「Ne u r o l o g y」、 199 7年、 48卷、 （5 S u p p 1 7)、 S 27— 35)。
このように、 エストロゲンは生体内において種々の機能に関与しており、 エストロゲンを産生できなくなると、 生理学的に重要な変化が招来する。 と りわけ、 正常な女性では、 エストロゲン産出は、 閉経の際に急激に低下する ことが知られている。 エストロゲン産生の減少の効果としては、 尿失禁、 膣 の乾燥、 皮膚緊張の低下等の問題に加え、 精神症状、 情緒不安定や体温調節 の変調、 ならびに血中脂質の増加 （心臓疾患の発生数を大きく増加させるこ とになる） や骨密度の低下 （骨粗鬆症） 等の問題が挙げられる。
たとえば、尿失禁、膣の乾燥、 自己免疫疾患の発生率の増加、皮膚緊張（ s k i n t o n e) の損失に加え、 自己免疫疾患の発生の増加や、 血管運動 の合併症（のぼせ)、及び精神症状等に関する問題は、 閉経に関連した症状で あり、 エストロゲン補充治療により軽減又は改善されるとされている。 しかしながら、 エストロゲンの投与は、 乳癌および子宮内膜癌ならびに血 栓形成というような重篤な危険性の増大をもたらす。
エストロゲン依存性の乳癌は、 組織の内因性エストロゲンに対する異常な 細胞応答に関連した病的状態の 1つの例である。 エストロゲン依存性の腫瘍 細胞は、 エストロゲンの存在下に増殖する。 これら癌に対する現在の化学治 療は、 抗エストロゲン化合物、 例えば、 タモキシフェンの使用に大きく依存 している。 このようなエストロゲンァゴニストーアンタゴニストは、 これら の癌の処置において有益な効果を有し、 エストロゲンの副作用は生命が脅か されるような状態においては許容できるものの、 理想的ではない。 例えば、 これらの薬剤は、 それらが有するエストロゲン （ァゴ二スト） の特性のため に、 子宮におけるある癌細胞の群に対してエストロゲン様の刺激作用を示す ことがある。 これらの癌の処置のためのより良い治療は、 増殖する組織に対 してエストロゲンァゴニスト特性が無視し得るか又は全く存在しない抗エス トロゲン化合物である薬剤である。
別のエストロゲン依存性の症状は、 子宮線維症 （子宮類線維腫疾患） であ る。 この子官線維症は、 本質的には、 子宮の壁に類線維組織の沈着が存在す る状態である。 この状態は女性の月経困難及ぴ不妊症の原因である。 この原 因は、 エストロゲンに対する類線維組織の不適切な応答であるという証拠が 示唆されていることを除けば、 この状態の正確な原因は十分には分かっては いない。 子宮線維症の最も一般的な治療には、 高価で、 時には腹部の癒着及 び感染等の合併症の原因になる外科手術が含まれる。
さらに、 別のエストロゲン依存性の疾患は子宮内膜炎であり、 鋭い痛み、 子宮内膜塊内又は腹膜内への出血を伴うしばしば不妊症につながる深刻な月 経困難の状態である。 この状態の症状の原因は、 正常なホルモン制御に不適 切に応答する、 不適切な組織に存在する異所性の子宫内膜の成長であるとみ られる。
長い間、 エストロゲンを産生できないことによって起こる重大な健康上の 多くの問題に対してエストロゲン補充療法が施されてきたが、 その副作用や 危険率の増加のため、 その使用は制限されてきた。
また、 エストロゲンが産出されないことによる骨粗鬆症に関する問題の場 合、 最も一般的なタイプの骨粗鬆症の 1つは、 閉経に関連するものである。 ここで、 骨粗鬆症とは、 様々な病因から生じる一群の疾患をいい、 骨質量の 正味の損失によって特徴付けられる。 骨質量のこの損失とその結果生じる骨 折の結果、 構造上+分に体を支えている骨格が衰弱する。 大部分の女性は、 月経停止後 3年から 6年以内に骨の小柱の構成部分において骨質量の約 2 0 %から約 6 0 %を損失する。 骨粗鬆症は、 閉経後の女性にとっては一般的 で深刻な病気である。 骨粗鬆症は、 患者およびその家族に精神的な損害を引 き起こすことになり、 またその疾患が慢性であるために大きい経済的損失を 被り、 その病気の後遺症により広範囲で長期間の介護 （入院及ぴ在宅医療で の看護） を必要とする。 骨粗鬆症のための処置の優れた方法は、 エストロゲ ン補充療法である （例えば、 R. L. P r i n c eら、 「N. En g l . J .
Me d.」、 1 991年、第 325巻、 p. 1 189— 1 1 95および J. E.
Comp s t o n、 「Phy s i o l Re v」、 2001年、第 8 1卷、 p. 419一 447)。前述のとおり、エストロゲン療法は、特に子宮や乳房組織 において、 しばしば好ましくない副作用を生ずるので、 治療効果はあるもの の、 その使用には限度がある。
さらに、 心臓血管に関する問題の場合には、 閉経前の時期には、 大部分 の女性は、 同年齢の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低いということが 長年知られている。 し力 し、 閉経後は女性の心臓血管の病気の発生率は男性 にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。 この発生率の増加は、 エス トロゲンの損失、 特に、 血清脂質レベルを調節するエストロゲンの損失に関 連している。 エストロゲン補充療法を受けている閉経後の女性は、 心臓血管 の保護が閉経前の状態のレベルと同等に回復すると報告 れている。 したが つて、 エストロゲンは、 この状態のための合理的な処置であるように思われ る（例えば、 M. E. Me n d e 1 s o h nら、「N. E n g 1. J . Me d.」、 1999年、 第 340卷、 p. 1801— 181 1)。 し力 し、 エストロゲン 補充療法の副作用は、 多くの女性にとっては受け入れられないものであり、 したがって、 この療法の使用が限定される。
ところで、 アルツハイマー病 （以下、 「AD」 という。） は、 臨床的には記 憶、 認知、 推論、 判断力及び情緒安定性の進行性喪失を特徼とする退行性の 神経変性疾患であり、 徐々に顕著な精神低下を引き起こし、 最終的には死に 至る。 ADは高齢者における進行性の精神的不全 （痴呆） の一般的な原因で あり、 そして、 米国においては、 4番目に一般的な医学的死亡原因であると 考えられている。 ADは世界中の種々の人種や民族集団で観察されており、 現在や将来の主要な公衆衛生問題を提示している。 この疾患は老齢化にとも ない発症頻度は上昇し、 65歳以上の老齢人口のおよそ 10%が罹患してい ると見積もられている （例えば、 E V a n sら、 「 J . Ame r . Me d. A s s o 」、 1989年、 262卷、 p. .2551— 2556)。 今日までの ところ、 ADは不治であることが示されており、 そしてヒトの寿命が長くな るにつれて世界中で A Dが増加することが予想される。
ヒトでのいくつかの研究は、 エストロゲンの使用が認知機能の減退を防止 し、そして回復させることを示している （例えば、 B. B. Sh e rw i n、 「P s y c h o n e u r o e n d o c r i n o l o g y」、 1988年、 ^t 1 3巻、 第 4号、 p. 345-357および T. Du k aら、 「P s y c h o p h a rma c o l o g y」、 2000年、 第 149卷、 第 2号、 p. 129- 139)。いくつかの疫学的な研究で、エストロゲンの使用が ADの発症危険 率を低下することも報告されている （例えば、 V. W. He n d e r s o n、 「Ne u r o l o g y」、 1 997年、 48卷、 （5 S u p p l 7)、 S 2 7— 35)。 また、エストロゲンは、 AD患者の認知機能も改善するように思 われる（例えば、 Oh k u r aら、「E n d o c r i n e J.」、 1 994年、 第 41卷、 p. 361 - 371および V. W. He n d e r s o n, 「CNS D r u g s」、 1997年、第 8卷、第 5号、 p. 343— 351)。 さらに、 エストロゲンは、 ADのような神経変性疾患の治療に有益な神経細胞を保護 する作用や神経栄養因子を活性化する作用を持ち合わせていることが知られ ている。 しかしながら、 エストロゲンの使用は、 乳癌や子宮癌の危険性の増 加を含む幾つかの不利益な副作用とも関連している。 エストロゲンァゴニス ト又はアンタゴニストはエストロゲンの作用の多くを維持しつつも、 乳腺や 子宮のような組織に対する副作用を欠いている可能性がある。
現在までのところ、 いくつかの薬剤が、 ある組織 （例えば、 骨） において エストロゲンァゴニストとして、 そして他の組織 （例えば、 乳腺） において アンタゴニストとして機能したという発見は、 エストロゲン減少によって生 じる症状やエストロゲン依存性の疾患に対する効果的な処置を提供した。 こ れらのいわゆる選択的エストロゲン受容体モジュレーター（以下、「S ERMJ とレヽう。） のうちで最も知られているタモキシフェン、すなわち 1_ (4一 ]3 ージメチ^"アミノエトキシフエ二 —1， 2—ジフエニノレブター 1ーェン は、 乳癌を処置および予防すること、 ならびに LDL濃度を低くすることに おける治療学的有用性を有することが実証されてきた。 しかし、 タモキシフ ェンは、 同時に子宫に対するエストロゲン様の刺激作用を持っているため、 子宮内膜癌の危険率を増加させることが判明した。
近年、 より新しい SERM、 例えば、 ラロキシフェン、 すなわち 6—ヒ ド 口キシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 3_ [4— (2—ピベリジノエ トキシ） ベンゾィル] ベンゾ [b] チォフェンは、 骨及ぴ脂質に関してエス トロゲンの好ましい作用と似ているが、 エストロゲンと違って、 子宮刺激作 用は最小であることが報告された （例えば、 「スクリップ（S c r i p)」、 1 993年 4月 16/20日、第 1812/13巻、 p. 31及ぴ「ブレスト · キヤンサー · リサーチ · アンド · トリートメント （B r e a s t C a n e e r Re s e a r c h a n d T r e a tme n t)」、 1 987年、 ¾ 10卷、 第 1号、 p. 31— 36)。
ラロキシフェン及び関連化合物は、 ある種の乳癌及び前立腺癌の治療に有 効である抗エストロゲン物質及び抗アンドロゲン物質として記載されている (例えば、 米国特許第 4， 418， 068号及ぴ 「ジャーナル ·ォプ ·メデ ィシナノレ ' ケミストリー （J o u r n a l o f Me d i c i n a l C h em i s t r y)」、 1 984年、 第 27巻、 第 8号、 p. 1057— 10 66)。
他にも、 S ERMとして以下のような化合物が知られている。
避妊薬として有用で、 かつ、 乳癌の成長を抑制するのに有用である 2—フ ェニル一 3—ァロイルベンゾチォフェンの誘導体及び 2—フエ-ルー 3—ァ ロイルペンゾチォフェン一 1一ォキシドが開示されている （例えば、 米国特 許第 4, 1 33, 814号)。
下式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 2はフエニル又はシクロペンチルであり、 1 3は1¾
Figure imgf000009_0002
又は一 CH2CH〇HCH2OHである） で表されるエストロゲンアンタゴ 二ストが記載されている （例えば、 「ジャーナル'ォブ ·メディシナル ·ケミ ストリー 、 J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y)」、 1969年、 第 12巻、 第 5号、 p. 881— 885)。
エストロゲン活性、 避妊活性、 及び低コレステロール血症活性の分離を達 成することが意図される一連のテトラヒドロナフタレンを調製することが記 載されている。 これらの構造は、 式
Figure imgf000009_0003
(式中、 R1は H又は OCH3であり ； R2は H、 OH、 OCH3、 OPO (O C2H5) 2、 OCH2CH2N (C2H5) 2、 O C H2 C O OH又は O C H (C H3) COOHである） で表される （例えば、 「ジャーナル'ォブ 'メデイシ ナル ·ケミストリー 、 J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch e m i s t r y)」、 1967年、 第 10卷、 第 2号、 p. 1 38— 144)。 下式
Figure imgf000010_0001
で表されるエストロゲンァゴニスト及びアンタゴニストが開示されている (例えば、 米国特許第 6, 204， 286号)。
下式
Figure imgf000010_0002
(式中、 R 3は低級アルキルであり、 ！^ぉょび！^には、 低級アルキルと、 低級アルキルが一緒に結合されて形成された 5〜 7員環の飽和複素環式基と から成る組から選択される） で表される化合物が開示されている （例えば、 米国特許第 3, 274, 21 3号及び 「ジャーナル ·ォブ ·メディシナル · ケミストリー 、 J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y)」、 1967年、 第 10巻、 第 1号、 p. 78— 84)。
Figure imgf000011_0001
で表されるエストロゲン様化合物が開示されている （例えば、 欧州特許出願 公開第 8 0 2 , 1 8 3号)。
しかしながら、 現在までのところ、 エストロゲン減少に由来する症状や、 エストロゲン依存性の種々の疾患や症状、 さらには、 アルツハイマー病を含 む中枢神経疾患に対して有効な治療剤が存在しないのが現状である。 そのた め、選択的にエストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有し、かつ、 医薬品として十分に満足できる性質を有する化合物の開発が切望されている。 発明の開示
そこで、 本発明者らは上記事情に鑑み、 鋭意努力の結果、 より安全性の高 い、 選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有する新規化 合物を見出し、 本発明を完成させた。
すなわち本発明は、 下記の式 （I )
Figure imgf000012_0001
[式中、 Tは、単結合、置換基を有していてもよい C 1一 C4アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2— C 4アルケニレン基、 または置換基を有し ていてもよい C 2— C 4アルキニレン基を示し；
' (1-1) 式 （ I一 1 ) は、 単結合または二重結合を示し；
Αは、単結合、置換基を有していてもよい二価の 5〜14員へテロ環式基、 置換基を有していてもよい 5〜14員へテロァリーレン基、 置換基を有して いてもよい二価の C 3— C 14炭素環式基、 または置換基を有していてもよ い C 6— C 14ァリーレン基を示し；
Yは、 単結合、 または一 （CH2) !-V- (CH2) k- {Vは、 単結合、 一 （CRfRg) g―、 —O—、 —S—、 一 S (=0) 一、 一 S〇2—、 —SO 2NRC—、 — NRcS02—、 -C (=θ) 一、 -C (=0) O—、 一 OC (= O) 一、 _NRC—、 -NR°-C ( = θ) 一、 一 C (=0) 一 NRc—、 一 NRC-C (=0) O—、 -OC (=0) -NRC- (Rcは、 水素原子、 置 換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2「C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜14員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シ クロアルキル基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜14員へテロ環式 基を示すか、 または Aが単結合以外である場合、 R。は、 Aと一緒になつて ヘテロ原子を 1〜 2個含む 5〜 8員環を形成してもよい。 1^ぉょび1 まそ れぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有し ていてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキ ルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6—C 14ァリール基、 または置換基を有して いてもよい 5〜14員へテロアリール基を示し、 gは 0〜2の整数を示す。） を示し、 1および kはそれぞれ独立して 0〜6の整数を示すが、 1と kとの 和は 0〜 6の整数である。 } を示し；
Zは、 一 （CH2) ！. -V 一 (CH2) k. _ {V は、 単結合、 ― （C Rf' Rg') g,—、 一 (CR Rg') g,— CH2— O_、 一 0_、 — S―、 一 S (=0) ―、 一 S〇2—、 一 S02NRc'—、 一 NRC' SO2—、 _C (= O) 一、 -C (=0) — CH2— O—、 一 C (=θ) O—、 -oc (=o) 一、 一 NRc'一、 _NRC'一 C (=0) 一、 -C (=O) _NRC'一、 一 NRC'—C (=O) O—、 または一 OC (=0) _NRC'— （Rc'は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7 ァシル基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜1 4員 ヘテロ環式基を示す。 R f 'および R g 'はそれぞれ独立して、水素原子、水酸 基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を有し ていてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6 ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコ^シ基、 置換基 を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキ ルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3 _ C 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 3—C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよい C 3 _ C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6 —C 1 4ァリール基、 または置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァ リール基を示すか、 または R f ' と R g ' とはともに一緒になつて、 R f 'およ び R g 'が結合している炭素原子と 5〜6員のスピロ環を形成してもよく、 g ' は 0〜2の整数を示す。） を示し、 および k， はそれぞれ独立して 0〜6 の整数を示すが、 1 ' と k ' との和は 0〜6の整数である } を示し； 環 Gは、ヘテロ原子を有していてもよい 5〜 6員環と縮合していてもよい、 フエ二レン基、二価の C 5— C 6炭素環式基、 5〜6員へテロアリーレン基、 または二価の 5〜6員へテロ環式基を、 Q 1および Q 2とともに示し、 Q 1お よび Q 2は、 それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し；
R aおよび R bは、 同一または相異なって水素原子、 置換基を有していても よい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 - C 1 4ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 _ 1 4員へテロ環式基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロアリール基、 置換基を有していて もよい C 6— C 1 4ァリールアルキル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 4員へテロァリールアルキル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アル コキシ基、もしくは置換基を有していてもよい C 2 -C 7ァシル基を示すか、 または Raおよび Rbが互いに結合する場合には、 R aおよび Rbに隣接してい る窒素原子とともに置換基を有してもよい 4〜10員の単環、 二環、 もしく はスピロ環を形成してもよく、 Raおよび/または Rbが Tと結合する場合に は、 Raおよび Rbが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよ い 5〜10員の単環もしくは二環を形成してもよく、 あるいは Τ、 Ζ、 Αお よび Yがいずれも単結合の場合は、 Raまたは Rbが、 環 Gを構成する原子と 結合して縮合環を形成してもよく ；
Wは、 単結合、 - (CRdRe) f— CHX—、 -CHX- (CRdRe) f 一、 -CRdX- (CH2) q—、 一 CRd = CX—、 一 CX = CRd―、 _C ≡C―、 - (CRdRe) f一 NX—、 一 NX— (CRdRe) 「、 _NRd_ CHX—、 一 CHX— NRd—、 _N=CX—、 一 CX = N—、 一 C (=θ) 一 CRdX—、 -CRdX-C (=θ) 一、 一 C (=0) 一 NX—、 一 NX— C (=0) 一、 — S— CRdX—、 一 CRdX— S—、 _S— NX—、 -NX 一 S—、一 O— NX—、一 NX— O—、一 O— CRdX—、一 CRdX— O—、 もしくは下式
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
I ϋ または ί¾ I
X u
を有する基（R dおよび R eはそれぞれ前記 R fおよぴ1 5と同義であり、 Xは 水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C 2—C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキ シ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1 一 C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3 - C 8シクロアルキ ル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよい C 3—C 8シクロァルキルチオ基、 置換基を有してい てもよい C 6 _ C 1 4ァリール基、 または置換基を有していてもよい 5〜 1 4員へテロァリール基を示し、 f は前記 gと同義であり、 qは 0〜4の整数 を示す。） で表される群のいずれかの基、 または下式
Figure imgf000017_0001
を有する基を示し；
R' は、 1〜 4個のそれぞれ独立した水素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 水 酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルパモイル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置'換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基を有していても よいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換 基を有していてもよい C 3-C 8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C 3—C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2—C 7ァ シル基、 置換基を有していてもよい C 3—C 8シクロァルキルチオ基、 置換 基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 もしくは置換基を有してい てもよい 5〜14員へテロアリール基を示すか、 または R' が 2〜4個の場 合には R' が互いに結合して置換基を有していてもよい 5〜 8員環を形成し てもよく、 または Wが一 （CRdRe) f_CHX—、 -CHX- (CRdRe) f―、 — CRd = CX_、 _CX = CRd—、 - (CRdRe) f— NX—、 - NX- (CRdRe) f一、 一 NRd— CHX_、 _CHX— NRd—、 一 N = CX—、 _CX = N—、 -C (=0) 一 CRdX—、 -CRdX-C (=O) 一、 -C (=0) 一 NX—、 一 NX— C (=0) ―、 一 S— CRdX—、 一 CRdX— S—、 - S -NX-, 一 NX— S—、 一 O— NX—、 一 NX— O 一、 一 0_CRdX—、 一 CRdX— O—、 もしくは一 CRdX—のいずれか を示す場合には、 R， は Xと一緒になつてへテロ原子を 1〜 2個含んでいて もよい、 置換基を有してもよい 5〜8員環を形成してもよく ；
R" は、 1〜4個の、 それぞれ独立した、 水素原子、 水酸基（さらに保護 基で保護されていてもよい。 ）、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カル ポキシル基、 カルパモイル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C 1 _C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 1— C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボエルォキシ基、 置換基 を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していて もよい C 6— C 14ァリール基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基を示すか、 または R'' が 2〜4個の場合には R" が 互いに結合して置換基を有していてもよい 5〜 8員環を形成してもよく ； Rは、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボ キシル基、 カルパモイル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置 '換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 1— C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置 換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォキシ基、 置換基を 有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していても よい C6— C 14ァリール基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜14 員へテロァリール基を示すか、 または、 Wがー （CRdRe) f— CHX_、 -CHX- (CRdRe) f一、 一 CRd = CX—、 一 CX = CRd—、 一 （C RdRe) 「NX—、 一 NX— (CRdRe) f―、 一 NRd— CHX_、 一 C HX— NRd—、 一 N = CX—、 一 CX = N—、 一 C (=O) — CRdX—、 -CRdX-C ( = θ) 一、 一 C ( = O) -NX-, -NX-C (=0) 一、 一 S— CRdX—、 一 CRdX— S—、 一 S— NX—、 一 NX— S—、 一 O— NX—、 一 NX— O—、 一0— CRdX—、 一 CRdX— O—、 もしくは一 C RdX_の場合には、 Rは Xと一緒になってヘテロ原子を 1〜 2個含んでい てもよい、 置換基を有してもよい 5〜7員環を形成してもよく ；
Lは、 単結合、 置換基を有していてもよい C 1一 C 4アルキレン基、 置換 基を有していてもよい C 2— C4アルケニレン基、 または置換基を有してい てもよい C 2— C 4アルキ-レン基を示す。]で表される化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物を提供するものである。
また、 本発明は、 薬剤として使用するための、 上記式 （I) で表わされる 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供するものである。
また、 本発明は、 上記式 （I) で表される化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物を含有する、 医薬、 医薬組成物、 選択的ェスト.ロゲン受容体モ ジュレーター、エストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宫内膜癌、子宮癌、 卵巣癌、 膣乾燥、 または筋肉量減少の予防およびノまたは治療剤、 エストロ ゲン依存性の、 アルツハイマー病もしくは脳血管性痴呆症を含む痴呆症状を 呈する中枢神経疾患の予防および/または治療剤、 中枢神経系、 骨組織およ ぴ脂質代謝において、 エストロゲン様作用を示し、 および/または生殖器お よび乳腺において、 エストロゲン拮抗作用を示すエストロゲン受容体モジュ レーターを提供するものである。
また、 本発明は、 エストロゲン依存性の、 精神症状、 中枢神経疾患、 骨粗 鬆症、 高コレステロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症、 乳癌、 子宮内膜癌、 子宮癌、 卵巣癌、 膣乾燥、 または筋肉量減少の予防および/または治療剤の 製造のための、 上記式 （I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれら の水和物の使用を提供するものである。
また、 本発明は、 哺乳動物に上記式 （I ) で表される化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする該哺乳動物に おけるエストロゲン依存性の、 精神症状、 中枢神経疾患、 骨粗鬆症、 高コレ ステロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症、 乳癌、 子宮内膜癌、 子宮癌、 卵巣 癌、 膣乾燥、 または筋肉量減少の予防おょぴ または治療方法を提供するも のである。 発明を実施するための最良の形態
本明細書およぴ請求の範囲において用いられる語句等の定義およぴ用法は 以下のとおりである。
化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すように記載されることがある 力 本発明には化合物の構造上生じうる、 幾何異性体、 光学異性体、 立体異 性体、 互変異性体等のすべての異性体を含み、 単独の異性体 （例えば、 ェナ ンチォマー） であるか、 異性体の混合物 （例えば、 ラセミ体） であるかを問 わず、 便宜上の式の記載に限定されるものではない。
「および/または」 なる語句は、 「および」 の場合と 「または」 の場合の両 者を含む意味で用いられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 を意味し、 好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、 より好ましくはフ ッ素原子である。
「C 1一 C 6アルキル基」 または C 1一 C 6アルキル基部分を含む置換基 (例えば、 C 6—C 1 4ァリールアルキル基） における C 1—C 6アルキル 基部分とは、 炭素数が 1ないし 6個の直鎖状または分枝状のアルキル基を意 味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピ ル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 n—ペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチル プロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 n—へ キシル基、 1一ェチル _ 2 _メチルプロピル基、 1， 1， 2—トリメチルプ 口ピル基、 1一ェチルプチル基、 1ーメチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルプチル基、 2 , 2—ジメチル プチル基、 1 , 3—ジメチルプチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2—ェ チルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n 一プチノレ基、 i s o—ブチノレ基、 s e c—プチル基、 t e r t _プチ/レ基、 n—ペンチル基等が挙げられる。
「C 2— C 6アルケ-ル基」 とは、 炭素数 2ないし 6個の直鎖状または分 枝状のァルケ-ル基を意味し、 具体的には、 ビニル基、 ァリル基、 1—プロ ぺ-ル基、 イソプロぺニル基、 2—メチル一 1 _プロぺニル基、 2—メチル —2—プロぺニル基、 1—プテニノレ基、 2—ブテニノレ基、 3—プテニノレ基、 1—ペンテエル基、 1—へキセニル基、 1， 3—へキサジェニル基、 1， 5 一へキサジェニル基等が挙げられる。
「C 2— C 6アルキニル基」 とは、 炭素数が 2ないし 6個の直鎖状または 分枝状のアルキニル基を意味し、 具体的には、 ェチュル基、 1一プロピニル 基、 2—プロピ-ル基、 1一プチ二ル基、 2—プチニル基、 3—ブチュル基、 1一ェチニルー 2—プロピニル基、 1一メチル _ 2—プロピニル基、 1ーぺ ンチニル基、 1—へキシニル基、 1 , 3—へキサジインィル基、 1， 5—へ キサジインィル基等が挙げられる。
「アルキレン基」 とは、 前記定義 「アルキル基」 から任意の位置の水素原 子をさらに 1個除いて誘導される二価の基を意味し、「C 1一 C 4アルキレン 基」 としては、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 ェチルエチレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基、 1 , 2—ジメチルェチレ ン基、 トリメチレン基、 1ーメチルトリメチレン基、 2—メチルトリメチレ ン基、 テトラメチレン基等が挙げられ、 好ましくは、 メチレン基、 エチレン 基、 メチルエチレン基、 1 , 1ージメチルエチレン基、 トリメチレン基等で ある。
「ァルケ二レン基」 とは、 前記定義 「アルケニル基」 からさらに水素原子 を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 「C 2— C 4アルケニレン基」 と しては、 具体的には、 ビニレン基、 プロぺニレン基、 プテニレン基等が挙げ られる。 好ましくは、 ビニレン基、 プロぺニレン基、 ブテニレン基である。 - 「アルキニレン基」 とは、 前記定義の 「アルキ-ル基」 からさらに水素原 子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 「C 2— C 4アルキニレン基」 としては、 具体的には、 ェチニレン基、 プロピニレン基、 プチ二レン基等が 挙げられる。 好ましくは、 ェチ-レン基、 プロピニレン基、 プチ-レン基で ある。
「 C 3— C 8シクロアルキル基」 とは、 3ないし 8個の環状の脂肪族炭化 水素基を意味し、 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が 挙げられ、 好ましくは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ノレ基、 シクロへキシル基である。
「C 1一 C 6アルコキシ基」 とは、 前記定義の 「C 1— C 6アルキル基」 が結合したォキシ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n— プロポキシ基、 i s o _プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—プトキシ 基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t _ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチノレォキシ基、 s e c一ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキ シ基、 i s o—へキシルォキシ基、 1， 1—ジメチルプロポキシ基、 1， 2 ージメチルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロポキシ基、 2—メチルブト キシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチルプ 口ポキシ基、 1 ， 1—ジメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプトキシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 2 , 3—ジメチルプトキシ基、 1 ， 3—ジメ チルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3 ーメチルペンチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 n—プロポキシ基、 i s o _プロポキシ基であり、 より好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基である。
「C 3— C 8シクロアルキルォキシ基」 とは、 前記定義の 「〇 3—じ 8シ クロアルキル基」 が結合したォキシ基を意味し、 具体的には、 シクロプロボ キシ基、 シクロプトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキ シ基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロォクチルォキシ基等が挙げられ、 好 ましくは、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シク口ペンチ ルォキシ基である。
「C 2— C 7ァシル基」 とは、 前記定義の 「C 1 _ C 6アルキル基」 が結 合したカルボ二ル基を意味し、 具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソブチリル基、 パレリル基、 イソパレリル基、 ピパロィル基 等が挙げられる。 好ましくは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基である。
「 C 1一 C 6アルキルチオ基」 とは、 前記定義の 「 C 1一 C 6アルキル基」 が結合したチォ基を意味し、 具体的には、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n 一プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 i s o— プチルチオ基、 s e cーブチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 n—ペン チルチオ基、 1 , 1ージメチルプロピルチオ基、 1 ， 2—ジメチルプロピル チォ基、 2， 2—ジメチルプロピルチオ基、 1—ェチルプロピルチオ基、 n —へキシルチオ基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルチオ基、 1 , 1 ， 2— トリメチルプロピルチオ基、 1一ェチルプチルチオ基、 1ーメチルブチルチ ォ基、 2—メチルブチルチオ基、 1 , 1—ジメチルブチルチオ基、 1 ， 2— ジメチルプチルチオ基、 2 , 2—ジメチルブチルチオ基、 1 ， 3—ジメチル プチルチオ基、 2 , 3—ジメチルブチルチオ基、 2—ェチルブチルチオ基、 2—メチルペンチルチオ基、 3—メチルペンチルチオ基等が挙げられる。
「C 3— C 8シクロアルキルチオ基」 とは、 前記定義の 「C 3 _ C 8シク 口アルキル基」 が結合したチォ基を意味し、 具体的には、 シクロプロピルチ ォ基、シクロプチルチオ基、シク口ペンチルチオ基、シク口へキシルチオ基、 シクロへプチルチオ基、 またはシクロォクチルチオ基等が挙げられ、 好まし くは、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基 である。
「C 3— C 1 4炭素環式基」 とは、 3ないし 1 4個の炭素原子で構成され た一価または二価の環式基を意味し、飽和であっても、部分飽和であっても、 不飽和であってもよく、 上記の C 3 _ C 8シクロアルキル基おょぴ後記の C 5— C 6炭素環式基を含む。 当該基における具体的な例としては、 シクロプ ロぺニノレ、 シクロブテニノレ、 1 ， 3—シクロプタジェニノレ、 シクロペンテ二 ル、 1 , 3—シク口ペンタジェ二ノレ、 シクロへキセニル、 1 , 3—シクロへ キサジェニル、 1 , 4—シク口へキサジェニル等の C 3— C 8シクロアルケ ニル基、 デカヒ ドロナフチル基、 ォクタヒ ドロインデュル基、 テトラデカヒ ドロアントラセニル基、 テトラヒ ドロフエナントレニル基、 ォクタヒ ドロナ フチル基、 へキサヒ ドロインデニル基等の C 9一 C 1 4の飽和、 部分飽和、 もしくは不飽和の二環性もしくは三環性環式基等が挙げられ、 これらと対応 する二価の基も含む。 好ましくは、 C 3— C 8シクロアルキル基である。
「C 6— C 1 4ァリール基」 とは、 6ないし 1 4個の炭素原子で構成され たァリール基を意味し、 単環十生環式基、 または二環性もしくは三環性環式基 等の縮合環式基が含まれる。 当該基における具体的な例としては、 フエニル 基、 インデエル基、 ナフチル基、 ァズレニル基- ヘプタレ-ル基、 ビフヱ- ノレ基、 インダセュル基、 ァセナフチレニル基、 フルォレニル基、 フエナレニ ル基、 フエナントレ-ル基、 アントラセニル基、 シクロペンタシクロォクテ ニル基、 またはべンゾシクロオタテュル基等が挙げられる。 当該 「C 6— C 1 4ァリール基」 において好ましくは C 6— C 1 0ァリール基すなわちフエ ニル基、 ナフチル基またはインデュル基である。
「C 6— C 1 4ァリーレン基」 とは、上記の C 6— C 1 4ァリール基から、 さらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味する。
「5〜1 4員へテロアリール基」 とは、 環を構成する原子が 5〜1 4個で あり、 窒素原子、 硫黄原子、 および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ 原子 1種以上を 1個以上含有する、 単環式、 二環式、 または三環式のへテロ ァリール基を意味し、 後記の 5〜 6員へテロアリール基を含む。 当該基にお ける具体的な例としては、 1 ) 例えば、 含窒素へテロアリール基としてはピ 口リル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジュル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、ベンズィミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 ィンダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリ ル基、 キノリジニル基、 フタラジル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル 基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ィミダゾトリアジ ニル基、ビラジノピリダジ -ル基、ァクリジニル基、フヱナントリジニル基、 カルバゾリル基、ペリミジニル基、フヱナントロリニル基、フエナジニル基、 ィミダゾピリジニル基、ィミダゾピリミジニル基、ピラゾ口ピリジニル基等； 2 )含硫黄へテロアリール基としてはチェ-ル基、ベンゾチェ-ル基等； 3 ) 含酸素へテロアリール基としてはフリル基、 ビラ二ル基、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基等； 4 ) 2個以上の異種へテロ原子を含んでなるヘテロ ァリール基としてはチアゾリル基、ィソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザ ニル基、 フエノキサジニル基、 ォキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォ キサジァゾリル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェ ノフラニル基、 フロピロリル基、 ピリ ドォキサジニル基等が挙げられる。 好ましくは、 5〜 1 0員へテロアリール基すなわち環式基の環を構成する原 子が 5〜 1 0個であり、 環式基の環を構成する原子中に 1個以上のへテロ原 子を含有する、 単環式または二環式のへテロアリール基を意味する。 当該基 における具体的な例を挙げると、 1 ) 例えば、 含窒素へテロアリール基とし てはピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリァゾリル基、 ビラゾリ ル基、 イミダゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインド リル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 ィンダゾリル基、 キノリル基、 ィ ソキノリル基、 キノリジニル基、 フタラジル基、 ナフチリジニル基、 キノキ サリニル基、 キナゾリ -ル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ィミダゾ トリアジニル基、 ビラジノピリダジニル基、 ィミダゾピリジニル基、 イミダ ゾピリミジニル基、 ピラゾ口ピリジ-ル基等； 2 ) 含硫黄へテロアリール基 としてはチェニル基、 ベンゾチェニル基等； 3 ) 含酸素へテロアリール基と してはフリル基、 ビラ二ル基、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基等； 4 ) 2個以上の異種へテロ原子を含んでなるヘテロァリール基としてはチアゾリ ル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 イソキサゾリル基、フラザニル基、ォキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 ィミダゾチアゾリル基、 チ エノフラニル基、 フロピロリル基、 ピリ ドォキサジニル基等が挙げられる。 より好ましくは、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ベン ゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基、 インドリル基、 ベンズリル基、 インダゾリ ル基である。
「5〜1 4員へテロアリーレン基 J とは 上記の 5〜1 4員へテロアリー ル基からさらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 後記の 5〜 6員へテロアリーレン基を含む。
「5〜1 4員へテロ環式基」 とは、
1 ) 環式基の環を構成する原子が 5〜 1 4個であり、
2 ) 環式基の環を構成する原子中に窒素原子、 硫黄原子、 および酸素原子 からなる群から選ばれるへテロ原子 1種以上を 1個以上含有し、
3 ) - 環中にカルボ二ル基を 1〜3個含んでいてもよく、
4 ) 一価または二価であり、
5 ) 単環式、 二環式、 または三環式の非芳香族性のへテロ環式基である、 を意味し、 後記の 5〜 6員へテロ環式基を含む。 当該基における具体的な例 を挙げると、 例えば、 ピロリジニル基、 ピロリル基、 ピペリジル基、 ピペリ ジノ基、 ピペラジニル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリジニル基、 ィミダゾリ ジニル基、 モルホリニル基、 モルホリノ基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラ ヒドロビラニル基等が挙げられ、 これらに対応する二価の基を含み、 ピリ ド ン環から誘導される基および非芳香族性の縮合環式基 （例えば、 フタルイミ ド環、 スクシンイミド環等から誘導される基） をも含む。 好ましくはピロリ ジニル基、 ピロリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジ-ル基、 イミダゾリ-ル 基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリジニル基、 モルホリニル基、 テトラヒ ド 口フリル基、 テトラヒドロビラニル基、 アジリジニル基等が挙げられる。 「5〜6員へテロアリール基」とは、環を構成する原子が 5〜6個であり、 環を構成する原子中に窒素原子、 硫黄原子、 および酸素原子からなる群から 選ばれるへテ口原子 1種以上を 1ないし 3個含有する、 単環式のへテロアリ 一ル基を意味する。 例えば、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジュ ル基、 トリアジニル基、 フリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 イソキサゾリル基等が挙げられ、 また、 ここにいう 「ヘテロァリール 基」には、窒素原子上に置換基を有していてもよいピリ ドニル基が含まれる。 好ましくは、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリ ドエル基、 ピリダジニル基、 ピ リミジニル基、 ビラジニル基、 フリル基またはチェニル基である。
「5〜6員へテロアリーレン基」 とは、 上記の 5〜6員へテロアリール基 からさらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味する。
「5〜6員へテロ環式基」 とは、 環を構成する原子が 5〜 6個であり、 窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1個 以上含有する、 一価または二価のへテロ環式基を意味する。 具体的には、 ピ ペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 テト ラヒ ドロ一 2 _ピロン一イ^/基、 テトラヒ ドロビラニル基、 テトラヒドロチ オビラニル基、 ピぺリジン一 2—オン一ィル基、 テトラヒ ドロフラエル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 ピロリジニル基、 テトラヒ ドロフラン一 2—オン —ィル基、 ピロリジン— 2—オンーィル基、 下式
Figure imgf000028_0001
で表される基等が挙げられ、 これらに対応する二価の基を含む。 当該 「5〜 6員へテロ環式基」において、好ましくは、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒ ドロ— 2—ピロン—ィル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 テトラヒドロチォピラニル基、 ピぺリジンー2— オンーィノレ基、 下式 .
Figure imgf000028_0002
で表される基、 またはこれらに対応する二価の基が挙げられる。
「C 5— C6炭素環式基」 とは、 5ないし 6個の炭素原子で構成された一 価または二価の環式基を意味し、 飽和であっても、 部分飽和であっても、 不 飽和であってもよい。
「C 6— C 14ァリール C 1— C6アルコキシ基」 とは、 前記の C I— C
6アルコキシ基の任意の水素原子を前記 C 6— C 14ァリール基で置換した 基を意味し、 例えば、 ベンジルォキシ基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい」 における当該置換基として代表的な例を挙 げると、 特に明示がない場合は、
(1) ハロゲン原子
(例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） ；
(2) 水酸基；
(3) シァノ基；
(4) 二トロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基
(7) アミノ基；
(8) C 1 -C 6アルキル基
(例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n 一ブチル基、 t e r t _ブチル基、 n—ペンチル基、 1， 1ージメチルプロ ピル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1一 ェチルプロピル基、 2 _メチルブチル基、 n—へキシル基等） ；
(9) C 2—C 6アルケニル基
(例えば、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2 —メチルー 1一プロぺニル基、 1ープテュル基等） ；
(10) C 2— C 6アルキニル基 (例えば、 ェチニル基、 1—プロピ-ル基、 2—プロピエル基、 1一ブチニ ル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 1一ェチニルー 2—プロピニル基、 1—メチルー 2—プロビュル基等） ；
(1 1) C 3— C 8シクロアルキル基
(例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等） ；
(12) C 3— C 8シクロアルケ-ル基
(例えば、 シク口プロペン一 1ーィノレ、 シク口プロペン一 3—ィノレ、 シクロ ブテン一 1一ィル、 シクロプテン一 3—ィル、 1， 3—シクロブタジエン一 1ーィノレ、 シク口ペンテン一 1ーィノレ、 シク口ペンテン一 3—ィノレ、 シクロ ペンテン一 4ーィノレ、 1， 3—シク口ペンタジェンー 1—ィル、 1, 3—シ クロペンタジェンー 2—ィノレ、 1， 3—シクロペンタジェン一 5—ィノレ、 シ クロへキセン一 1ーィノレ、 シクロへキセン一 3—ィノレ、 シクロへキセン一 4 —ィノレ、 1 , 3—シクロへキサジェン一 1ーィノレ、 1, 3—シクロへキサジ ェン一 2—ィル、 1， 3—シクロへキサジェン一 5—ィノレ、 1， 4—シクロ へキサジェン一 3—ィル、 1, 4—シクロへキサジェン一 1—ィル等） ；
(13) C 1—C6アルコキシ基
(例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキ シ基、 n _ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—プトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 i s o—へキシルォキシ基、 1, 1ージメチルプロポキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 2, 2— ジメチルプロポキシ基等） ；
(14) C 1—C 6アルケエルォキシ基
(例えば、 ビニロキシ基、 ァリールォキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 ィ ソプロぺニルォキシ基、 2—メチルー 1一プロぺュルォキシ基、 1一プテェ ルォキシ基、 2—ブテュルォキシ基、 3—ブテュルォキシ基、 1—ペンテ- ノレォキシ基、 1一へキセニノレオキシ基、 1, 3—へキサンジェ -ルォキシ基 等） ；
(15) C 1— C 6アルキルチオ基
(例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プ ロピルチオ基、 n—プチノレチォ基、 i s o—プチノレチォ基、 s e c—プチル チォ基、 t e r t—ブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 1, 1ージメチル プロピルチオ基、 1， 2—ジメチルプロピルチオ基、 2, 2—ジメチルプロ ピルチオ基、 1 _ェチルプロピルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 n—へ キシルチオ基、 1、 3—ジメチルプチルチオ基等） ；
(16) C 1—C 6アルケニルチオ基
(例えば、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 1一プロぺニルチオ基、 イソプロ ぺニルチオ基、 2—メチノレ _ 1 _プロぺニルチオ基、 2—メチルー 2—プロ ぺニルチオ基、 1一ブテニルチオ基、 2—ブテニルチオ基、 3—プテニルチ ォ基、 1—ペンテ二ルチオ基、 1一へキセニルチオ基、 1， 3—へキサジェ 二ルチオ基等） ；
(1 7) C 1—C 14ァリールォキシ基
(例えば、 フエノキシ基等） ；
(18) C 2— C 7ァシル基
(例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等） ；
(19) C 6 -C 14ァリール基
(例えば、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等） ；
(20) 5〜14員へテロ環式基
(例えば、 1) ピロリジ -ル基、 ピロリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニ ル基、 ィミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 ィミダゾリジニル基、 モルホ リニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 アジリジニル 基、 ォキシラニル基、 ォキサチオラニル基； 2) ピリ ドン環から誘導され る基； 3) フタルイミ ド環、 スクシンィミ ド環等の縮合環から誘導される 基等） ；
(21) 5〜： 14員へテロアリール基
(例えば、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジ -ル基、 ピ ラジニル基、 ィミダゾリル基、 ベンズィミダゾリル基、 インドリル基、 ィン ダゾリル基、キノリル基、イソキノリノレ基、チェュル基、ベンゾチェ二ル基、 フリル基、 ビラニル基、 ベンゾフリル基、 チアゾリル基、 ベンゾチアゾリル 基等)、
(22) 力ルバモイル基、
(23) C 1—C 6アルキル基を置換基として有するスルホニル基、 (24) スルホンアミ ド基、
(25) C 1— C 6アルキルカルパモイル基、
(26) C 1— C 6アルコキシカルボニル基、
(27) C 1 -C 6アルキルカルボニルォキシ基、
(28) C 1—C 6アルキルスルホニル基、
(29) C 1 - C 6アルキノレスノレフィニル基、
(30) ホルミル基、
等を含む置換基群が挙げられ、 「置換基を有していてもよい」 とは、 上記の置 換基群から選ばれる 1種以上の基 1〜5個を置換基として有していてもよい ことを示す。
また、 「置換基を有していてもよい」 における当該置換基として列挙した前 記 （7) 〜 （24) におけるアミノ基、 〇 1ー06ァルキル基、 C 2— C 6 アルケニル基、 C 2— C 6アルキ-ル基、 C 3—C 8シクロアルキル基、 C 3— C 8シクロアルケニル基、 C 1一 C6アルコキシ基、 C 1一 C 6アルケ ニルォキシ基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1一 C 6アルケニルチオ基、 C I一 C 14ァリールォキシ基、 C 2 _ C 7ァシル基、 C6— C 14ァリー ル基、 5〜14員へテロ環式基または 5〜14員へテロアリール基、 カルパ モイル基、 C 1—C 6アルキル基を置換基として有するスルホ-ル基、 また はスノレホンアミ ド基は、 さらに、 前記 （1) 〜 （24) に記載の
(a) ハロゲン原子、
(b) 水酸基、
(c) シァノ基、
(d) ニトロ基、
(e) カルボキシノレ基、
(f ) ォキソ基
(g) アミノ基、
(h) C 1— C C 6アルキル基、
( i) C 2 -C 6アルケニル基、
(j ) C 2— C 6アルキニル基、
(k) C 3— C 8シクロアルキル基、
(1 ) C 3— C 8シクロアルケニル基、
(m) C 1 -C 6アルコキシ基、
(n) C 1 -C 6アルケニルォキシ基、
(o) C 1— C 6アルキルチオ基、
(P) C 1— C 6アルケニルチオ基、
(q) C 1一 C 14ァリールォキシ基、
(r) C 2— C 7ァシル基、 '
(s) C6— C 14ァリール基、
(t) C 5 -C 14ヘテロ環式基、
(u) 5〜： 14員へテロアリール基、
(v) カノレバモイノレ基、 (w) C 1一 C 6アルキル基を置換基として有するスルホニル基、 および ( X ) スルホンアミド基
からなる群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい。
以下に、 式 （I ) で示される本発明に係る化合物における置換基または部 分構造について説明する。
Tは、 単結合、 .置換基を有していてもよい C 1 _ C 4アルキレン基、 置換 基を有していてもよい C 2— C 4アルケニレン基、 または置換基を有してい てもよい C 2— C 4アルキニレン基を示す。
これらのうちでも、 Tとしては、 単結合または置換基を有していてもよい C 1—C 4アルキレン基が好ましく、 置換基を有していてもよい C 1—C 4 アルキレン基のうちでは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 1 , 1—ジメチルエチレン基、 2—メチルエチレン基等が好ましい。
Aは、単結合、置換基を有していてもよい二価の 5〜 1 4員へテロ環式基、 置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリーレン基、 置換基を有して いてもよい二価の C 3— C 1 4炭素環式基、 または置換基を有していてもよ い C 6—C 1 4ァリーレン基を示す。
これらのうちでも、 Aとしては、 単結合、 置換基を有していてもよい二価 の 5〜 6員へテロ環式基、 置換基を有していてもよい 5〜 6員へテロアリー レン基、 置換基を有していてもよい二価の 5〜 6員炭素環式基、 または置換 基を有していてもよいフエ二レン基が好ましい。 ここで、 置換基を有してい てもよい 5〜 6員へテロアリーレン基または置換基を有していてもよいフエ ユレン基は、 該ヘテロァリーレン基またはフエ二レン基を構成する環が、 下 記式 （ I V)
Figure imgf000035_0001
(式中、 ； iは 0または 1を示し、 a 1 a 3、 および a 4はそれぞれ独立して 一 CH =、 _N =、 一 NH—、 一 S—、 または一0_を示し、 a 2および a 5 は >C =を示す。） で表される構造であるのが好ましく、 具体的には、 下式
Figure imgf000035_0002
で表される構造がより好ましく、 特に置換基を有していてもよいフエ二レン 基が好ましい。
ここで、 Aが環式基であって、「置換基を有していてもよい」場合、当該「置 換基」 としては、 ハロゲン原子、 C 1—C 6アルキル基、 C 3— C8シクロ アルキル基、 C I— C 6アルコキシ基、 またはトリフルォロメチル基が好ま しく、 ハロゲン原子がより好ましく、 特にフッ素原子が好ましい。
Yは、 一 （CH2) !-V- (CH2) k- {Vは、 単結合、 ― （CRfR g_、 一 (CRf Rs) g_0_、 ー〇_、 一 S—、 一 S (=0) ―、 一 S02 一、 一 SOク NRC—、 一 NRCS〇2—、 一 C f=0) 一、 一 C (=0) — C H2— O—、 — C (=0) O—、 -OC (=O) 一、 一 NRc—、 -NR°- C (=0) 一、 一 C ( = O) — NRc—、 一 NRc— C (=O) O—、 または 一 OC (=0) -NRC- (Rcは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 -C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 -C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 6 -C 14ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜14員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 もしくは 置換基を有していてもよい 5〜14員へテロ環式基を示すか、 または Aが単 結合以外である場合、 Rcは、 Aと一緒になつてへテロ原子を 1〜2個含む 5〜 8員環を形成してもよい。 Rfおよぴ1^はそれぞれ独立して、水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を 有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6ァ ルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有し ていてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 または置換基を有していてもよい 5〜14員へテ ロアリール基を示し、 gは 0〜2の整数を示す。） を示し、 1および kはそれ ぞれ独立して 0〜6の整数を示すが、 1と kとの和は 0〜6の整数である。 } を示す。
これらのうちでも、 Yとしては、 一 (CH2) 「V— (CH2) k- { 1お よび kは 0〜 2の整数を示すが、 1と kとの和は 0〜 2の整数であり、 Vは、 単結合、 一 （CRfRg) g―、 一 O—、 -C (=O) 一、 一 NRC―、 または -C ( = θ) 一 NRc— （g、 Rf、 Rg、 および R cは前記 1記載の定義と同 じである。） を示す。 } が好ましく、 さらに、 単結合、 _CH2—、 ― (CH2) 2—、 一 O—、 -C (=O) 一、 _CH2— NRC—、 - (CH2) 2— NRc 一、 一 NRc―、 または一 C (=O) —NRc— (Rcは前記の定義と同じで ある。） である場合がより好ましい。 ここで、 Rcとしては、 水素原子、 下記 置換基 a群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 下記置換基 a群から選択される置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル 基、 または下記置換基 a群から選択される置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基であるのが好ましく、 さらに、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 2 _フルォロェチル基、 2—べンジルォキシェチル基、 2—ヒ ド ロキシェチル基、 2, 2， 2—トリフルォロェチル基、 シクロプロピルメチ ル基、 2—メ トキシェチル基、 n—プロピル基、 または i s o—プロピル基 であるのがより好ましく、 特にェチル基または 2—ヒドロキシェチル基が好 ましい。 置換基 a群：水酸基、 ハロゲン原子、 C I— C6アルキル基、 C 3— C 8シ クロアルキル基、 C 1—C6アルコキシ基、 C6— C 14ァリール C 1— C 6ァノレコキシ基 また、 上記の通り、 「 Aが単結合以外である場合、 Reは、 Aと一緒になつ てへテロ原子を 1〜2個含む 5〜8員環を形成してもよい」 力 これは、 A が環式基である場合、 Reが Aの環上の原子と結合してヘテロ原子を 1〜2 個含む 5〜8員環 （置換基を有していてもよく、 飽和であっても、 部分飽和 であっても、 不飽和であってもよい。） を形成することを意味し、例えば、部 分構造一 A— Y—が、 下式
Figure imgf000038_0001
で表される部分構造である場合が挙げられ、 これらのうちでも、 下式で表さ れる部分構造である場合が好ましい。
Figure imgf000038_0002
Zは、 一 （CH2) , . -V 一 (CH2) k, _ {V は、 単結合、 一 （C R f ' R g') g,一、 一 (CR f > Rg') g,一 CH2— 0—、 _0—、 — S―、 一 S (=O) 一、 — S 02—、 — S 02NRc' ―、 -NR C' S 02—、 一 C (= O) 一、 一 C (=o) 一 CH2_0—、 一 C (=0) O—、 -O C (=o) 一、 — 。'一、 — NR c' — C (=0) 一、 - C (=0) _NR C'—、 一 NR C' _ C (=0) O—、 または一O C (=0) —NR c' — （R c'は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7 ァシル基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜14員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアノレキノレ基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜14員 ヘテロ環式基を示す。 1 £'ぉょび1 §'はそれぞれ独立して、水素原子、水酸 基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を有し ていてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6 ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 1 _C 6アルコキシ基、 置換基 を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキ ルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6 一 C 14ァリール基、 または置換基を有していてもよい 5〜 14員へテロァ リール基を示すか、 または Rf' と Rg' とはともに一緒になつて、 Rf'およ ぴ Rg'が結合している炭素原子と 5〜6員のスピロ環を形成してもよく、 g' は 0〜2の整数を示す。） を示し、 1 ' および k' はそれぞれ独立して 0〜6 の整数を示すが、 1 ' と k' との和は 0〜 6の整数である。 } を示す。
これらのうちでも、 Zとしては、単結合または一 （CH2) _V， 一 (C H2) k> - { 1 ' および k' は 0〜 3の整数を示すが、 1， と k， との和は 0〜3の整数であり、 V， は、単結合、一（CRr Rg') g, —CH2— 0—、 — O—、 一 C (=0) _CH2— O—、 または _NRC，一 （g，ヽ Rc' 、 R 、およぴ1^ 'は前記に記載の定義と同じである。）を示す。 }が好ましい。 また、 Zと Tとが一緒になつて部分構造一 T一 Z—を形成するが、 該部分 構造としては、 単結合または一 T一 V' — {Tは、 単結合または C 1一 C4 アルキレン基を示し、 V' は、 単結合、 ― （CRf' Rg') g, -CH2-0 一、 _0—、 一 C (=θ) 一 CH2— O—、 または一 NRc'— （g，、 Rc' 、 R f ' 、 および R g 'は前記に記載の定義と同じである。） を示す。 } が好まし く、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 下式
Figure imgf000040_0001
¾-(CH2)2-NRc'—
で表される部分構造がより好ましい。
環 Gは、ヘテロ原子を有していてもよい 5〜 6員環と縮合していてもよい、 フエニレン基、二価の C 5— C 6炭素環式基、 5〜 6員へテロアリーレン基、 または二価の 5〜6員へテロ環式基を、 Q 1および Q 2とともに示し、 Q 1お ょぴ Q 2は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、具体的には、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン等の 5
〜 6員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基、 ピロリジン、 ィミダゾリジン、 ピロリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン等の 5〜 6員の飽和もし くは不飽和へテロ環式基、 ベンゼン、 またはピリジン、 ピラジン、 ピリミジ ン、 ピリダジン、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾー ル、 チアゾール、 ォキサゾール等の 5〜 6員のへテロアリール等の二価の基 が挙げられる。 また、 前記 5〜 6員環は縮合することにより、 例えば、 ベン ゾジォキソール等のへテロ原子を含んでいてもよい 8〜1 4員の二環性もし くは三環性の縮合環を形成してもよい。 これらのうちでも、 環 Gは、 Q 1および Q 2とともに、 フエ二レン基、 ピリ ジレン基、 ピベリジレン基、 チェ二レン基、 シクロへキシレン基、 または下 式
Figure imgf000041_0001
で表される基を示す場合が好ましく、 下式
Figure imgf000041_0002
で表される基で示す場合がより好ましく、 下式
Figure imgf000041_0003
で表される基を示す場合がさらに好ましい。
！^ぉょぴ ま、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよ い C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルキニル基、 置換基を有してい てもよい C 3 _ C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— C 1 4ァリール基、 置換基を有していてもよい 5— 1 4員へテロ環式基、 置換 基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基、 置換基を有していても よい C 6— C 1 4ァリールアルキル基、 置換基を有していてもよい 5〜1 4 員へテロァリールアルキル基、 もしくは置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキシ基を示すか、 または R aおよび R bが互いに結合する場合には、 R aおよぴ1^に隣接している窒素原子とともに置換基を有してもよい 4〜 1 0員の単環、 二環、 もしくはスピロ環を形成してもよく、 または R aおよ ぴ /または R bが Tと結合する場合には、 R aおよび R bが結合している窒素 原子とともに置換基を有していてもよい 5〜1 0員の単環もしくは二環を形 成してもよく、 または Τ、 Ζ、 Αおよび Υがいずれも単結合の場合は、 R a または R bが、 環 Gを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよい。 ここで、 「！^ぉょぴ ^ま、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C 1— C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6 ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルキニル基、 置換基 を有していてもよい C 3—C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い C 6 _ C 1 4ァリール基、 置換基を有していてもよい 5— 1 4員へテロ環 式基、 置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい C 6— C 1 4ァリールアルキル基、 置換基を有していてもよ い 5〜1 4員へテロアリールアルキル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルコキシ基、 もしくは置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基 を示す」 場合に、 R aおよび R bは、 具体的には、 それぞれ独立して、 水素原 子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—プチ ル基、 i s o—ブチノレ基、 t e r t _ブチル基、ベンジル基、 フエネチル基、 シクロプロピルメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—メ トキシェチル基、 3—メ トキシプロピル基、 2—メチルチオェチル基、 2—エトキシェチル基、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 シ クロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロへキシル基、 ァリル基、 フエニル 基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 下式
Figure imgf000043_0001
で表される基等であることが好ましい。 さらに、 1 3ぉょぴ1 13は、 それぞれ 独立して、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロ ピル基、 n—プチノレ基、 i s o—ブチノレ基、 t e r tーブチノレ基、 ベンジノレ 基、 フエネチル基、 シクロプロピルメチル基、 2—フルォロェチル基、 2— メ トキシェチル基、 3—メ トキシプロピル基、 2—メチルチオェチル基、 2 一エトキシェチル基、 2 _ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4一 ピリジルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク口へキシル基、 ァリル基、 フエニル基、 または下式
Figure imgf000044_0001
で表される基がより好ましい。
また、 「Raおよび Rbが互いに結合する場合には、 Raおよび Rbに隣接し ている窒素原子とともに置換基を有してもよい 4〜10員の単環、 二環、 も しくはスピロ環を形成してもよく」 という場合に、 式 （I) における下記部 分構造
Figure imgf000044_0002
が形成しうる環としては、 例えば、 下式
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0004
で表される 4〜8員の単環 （置換基を有していてもよく、 環の一部が不飽和 であってもよく、 さらに 1〜2のへテロ原子を含んでもよい）、 または、例え ば、 下式
Figure imgf000045_0001
で表される 6〜1 0員の二環 （置換基を有していてもよく、 環の一部が不飽 和であってもよく、 さらに 1〜2のへテロ原子を含んでもよい。）、 または、 例えば、 下式
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
で表される 7〜1 0員スピロ環 （置換基を有していてもよく、 環の一部が不 飽和であってもよく、 さらに 1〜2のへテロ原子を含んでもよい。）が挙げら れる。
これらのうちでも、 下式
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
で表される部分構造が好ましい。 なお、 形成される環上原子において、 置換 基を 1ないし 5個有していてもよく、 好ましい置換基としては C 1〜C 6ァ ルキル基、 水酸基等が挙げられる。
また、「Raおよび Zまたは Rbが Tと結合する場合には、 Raおよび Rbが結 合している窒素原子とともに置換基を有していても'よい 5〜10員の単環も しくは二環を形成してもよく、」 という場合、式 （I) における下記部分構造
Figure imgf000048_0001
で表される 5〜1 0員の単環もしくは二環 （いずれも置換基を有していても よく、 環の一部が不飽和であってもよく、 さらに 1〜2のへテロ原子を含ん でもよレ、。） が挙げられ、 好ましくは、
Figure imgf000049_0001
で表される部分構造である。
また、 「Τ、 Ζ、 Αおよび Υがいずれも単結合の場合は、 R aまたは R bが、 環 Gを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよレ、」という場合、式（ I ) における下記部分構造
Figure imgf000049_0002
が形成しうる環としては、 置換基を有してもよく、 環の一部が飽和であって も不飽和であってもよく、 1〜2のへテロ原子を有してもよい 5〜8員環が 挙げられ、 具体的には、 下式
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
で表される部分構造が挙げられる。
これらのうちでも、 Raが、 下記置換基 b群から選択される 1ないし 3個 の置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基または下記置換基 b群か ら選択される 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロア ルキル基であることが好ましい。 置換基 b群：ハロゲン原子、 C I— C 6アルキル基、 5〜14員へテロァリ ール基、 C 6—C 14ァリール基、 水酸基、 C 1一 C 6アルコキシ基、 5〜 14員へテロ環式基 Wは、 単結合、 一 （CRdRe) f— CHX—、 -CHX- (CRdRe) f 一、 一 CRd = CX—、 一 CX = CRd—、 一 C≡C一、 一 (CRdRe) 「 NX—、 -NX- (CRdRe) f一、 _NRd— CHX_、 一 CHX— NRd 一、 _N=CX_、 一 CX = N—、 一 C (=0) 一 CRdX—、 _CRdX— C (=0) 一、 一 C ( = 0) 一 NX—、 一 NX— C (=0) 一、 - S-CR dX—、 一 CRdX— S—、 一 S— NX—、 一 NX— S—、 一 O— NX—、 一 NX— O—、 一 O— CRdX_、 一 CRdX_〇一、 _CRdX—、 もしくは 下式
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
(R dおよび R eはそれぞれ前記 R fおよび R gと同義であり、 Xは水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を 有していてもよい C 1 _C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6ァ ルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有し ていてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 または置換基を有していてもよい 5〜14員へテ ロアリール基を示し、 f は前記 gと同義である。）で表される群のいずれかの 基、 または下式
Figure imgf000052_0001
で表される基を示す。
これらのうちで、 Wとしては、 単結合、 一 （CRdRe) f— CHX—、 - CHX- (CRdRe) f一、一 CRd = CX_、 一 C≡C一、 一 N = CX— (R d、 Re、 Xおよび f は前記の定義と同じである。）、 または下式
Figure imgf000052_0002
で表される基が好ましい。
R' は、 1〜 4個のそれぞれ独立した水素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 水 酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルコキシ基、 置換基を有していても よいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換 基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C 3 -C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2—C 7ァ シル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロァルキルチオ基、 置換 基を有していてもよい C6— C 14ァリール基、 もしくは置換基を有してい てもよい 5〜14員へテロアリール基を示すか、 または R' が 2〜4個の場 合には R ' が互いに結合して置換基を有していてもよい 5〜 8員環を形成し てもよく、 または Wがー （CRdRe) f— CHX_、 -CHX- (CRdRe) £_、 一 CRd = CX—、 — CX = CRd—、 一 （CRdRe) 「Νχ一、 一 NX- (CRdRe) f一、 一 NRd_CHX—、 —CHX— NRd—、 一 N = CX_、 — CX = N―、 -C (=0) — CRdX—、 一 CRdX_C (=0) 一、 一 C (=O) — NX—、 -NX-C (=θ) 一、 — S_CRdX—、 一 CRdX— S—、 一 S— NX—、 一 NX— S—、 一 O— NX—、 一 NX— O ―、 _0— CRdX_、 一 CRdX_O—、 もしくは一 CRdX—のいずれか を示す場合には、 R' は Xと一緒になつてへテロ原子を 1〜 2個含んでいて もよい、 置換基を有してもよい 5〜8員環を形成してもよい。
ここで、 R' 1 「1〜4個のそれぞれ独立した水素原子、 酸素原子、 硫黄 原子、 水酸基 （さらに保護基で保護されていてもよい。）、 ハロゲン原子、 ホ ルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよい C 1—C6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2—C 6アル ケニル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基を有 していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1 -C 6アルキルチ ォ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基を有 していてもよい C 3― C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していても よい C 2—C 7アルキルカルボ-ルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 3—C 8シクロアルキルチ ォ基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 もしくは置換基 を有していてもよい 5〜14員へテロァリール基を示す」場合に、水素原子、 水酸基 （さらに保護基で保護されていてもよい。）、 ハロゲン原子、 置換基を 有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルコキシ基 （2個のアルコキシ基が結合して、 5〜 6員環を形成して もよい）、または置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォ キシ基が好ましく、 さらに、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 トリフルォロ メチル基、 またはメ トキシ基がより好ましい。
また、 「R， が 2〜4個の場合には R' が互いに結合して置換基を有してい てもよい 5〜8員環を形成してもよく」 とは、 置換基を有していてもよく、 芳香性を有していてもよく、 環の一部が不飽和であってもよく、 環上にへテ 口原子を 1〜 2個有していてもよい環を形成してもよいことを示す。例えば、 下式
Figure imgf000054_0001
で表される部分構造等が挙げられ、 下式
Figure imgf000054_0002
で表される部分構造が好ましい。
また、 「Wが一 （CRdRe) f-CHX-, -CHX- (CRdRe) f一、 一 CRd = CX—、 一 CX = CRd—、 一 (CRdRe) 「NX—、 一 NX— (CRdRe) f一、 一 NRd— CHX_、一 CHX— NRd—、 — N = CX—、 — CX = N—、 一 C ( = 0) — CRdX—、 一 CRdX— C (=θ) 一、 一 C (=θ) -NX-, -NX-C (=0) 一、 _S— CRdX—、 一 CRdX—
S—、 一 S— NX—、 一 NX— S—、 一 O— NX—、 一 NX— O—、 一 O— CRdX—、 一 CRdX— O—、 もしくは _CRdX—のいずれかを示す場合 には、 R， は Xと一緒になつてへテロ原子を 1〜 2個含んでいてもよい、 置 換基を有してもよい 5〜8員環を形成してもよい」 とは、 環 G上の R， が X と一緒になつて、 環 Gとともに縮合環を形成することをいう。 すなわち、 式 (I) における下式
Figure imgf000055_0001
で表される部分構造においては下式
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
で表される部分構造が例示される。 （該部分構造は、置換基を有していてもよ く、 環の構成原子として 1〜 2個のへテロ原子を有していてもよく、 環の一 部が不飽和であってもよい。）
これらのうち、 下式
Figure imgf000057_0001
で表される構造が好ましく、 これらが有していてもよい置換基としては、 水 酸基またはメ トキシ基が好ましい。
R " は、 1〜4個の、 それぞれ独立した、 水素原子、 水酸基（さらに保護 基で保護されていてもよい。 ) , ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カル ボキシル基、 カルパモイル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォキシ基、 置換基 を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していて もよい C 6— C 1 4ァリール基、 もしくは置換基を有していてもよい.5〜1 4員へテロァリール基を示すか、 または R " が 2〜4個の場合には R " が 互いに結合して置換基を有していてもよい 5〜 8員環を形成してもよい。 ここで、 R ' ' 力 「1〜4個の、 それぞれ独立した、 水素原子、 水酸基（さ らに保護基で保護されていてもよい。 ）、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ 基、 力ルポキシル基、 カルパモイル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C 1 _ C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ ミノ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有してい てもよい C 1一 C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3 - C 8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 3 - C 8シクロアルキルォ キシ基、置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有し ていてもよい C 6— C 1 4ァリール基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基を示す」場合は、水素原子、水酸基（さらに保護 基で保護されていてもよい。：)、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 または置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキ シ基が好ましく、 水酸基がより好ましい。
また、 「R " が 2〜4個の場合には R ' ' が互いに結合して置換基を有して いてもよい 5〜8員環を形成してもよく」とは、置換基を有していてもよく、 芳香性を有していてもよく、 環の一部が不飽和であってもよく、 環上にへテ 口原子を 1〜 2個有していてもよい環を形成してもよいことを示す。例えば、 下式
Figure imgf000059_0001
で表される部分構造で置換基を有していてもよいもの等が挙げられ、 下式
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
で表される部分構造で、 水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。 ）、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィミノ基等の置換基を有していてもよいものが好まし レ、。
Rは、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボ キシル基、 カルパモイル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6ァルケ-ル基、 置換基を有してい てもよい C 1 _C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置 換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置 換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォキシ基、 置換基を 有していてもよい C 3—C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していても よい C 6—C 14ァリール基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜14 員へテロァリール基を示すか、 または、 Wが一 （CRdRe) f— CHX—、 -CHX- (CRdRe) ,一、 一 CRd = CX—、 一 CX = CRd―、 一 (C RdRe) 「 NX—、 一 NX— (CRdRe) f一、 一 NRd— CHX—、 一 C HX_NRd—、 — N = CX_、 —CX = N—、 一 C (=θ) 一 CRdX—、 一 CRdX— C (=O) 一、 -C ( = 0) 一 NX—、 -NX-C ( = O) 一、 一 S— CRdX—、 一 CRdX— S―、 一 S— NX—、 一 NX— S—、 一 O— NX_、 一NX— O—、 一 O_CRdX—、 もしくは一 C R d X _ O _の場合 には、 Rは Xと一緒になつてへテロ原子を 1〜 2個含んでいてもよい、 置換 基を有してもよい 5〜7員環を形成してもよい。
ここで、 が、 「1〜4個の、 それぞれ独立した、 水素原子、 水酸基、 ハロ ゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルパモイル基、 置換 基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 _C 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7 ァシル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換基を 有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7 アルキルカルポニルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロ アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6 _C 14ァリール基、 もし くは置換基を有していてもよい 5〜14員へテロァリール基を示す」場合は、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C 1 _C 6ァ ルキル基、 または置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルコキシ基が好ま しく、 水素原子がより好ましい。
また、 「Wが一 （CRdRe) f— CHX—、 -CHX- (CRdRe) f一、 一 CRd = CX—、 _CX = CRd—、. 一 (CRdRe) 「NX—、 一 NX— (CRdRe) f一、一 NRd— CHX—、 一 CHX— NRd―、 — N=CX—、 一 CX = N—、 一 C ( = 0) 一 CRdX—、 一 CRdX_C (=θ) ―、 一 C (=θ) -NX-, -NX-C ( = 0) 一、 一 S— CRdX—、 一 CRdX— S—、 _S— NX—、 一 NX— S—、 一 O— NX—、 一 NX— O—、 一 O— CRdX—、 もしくは一 CRdX— 0_の場合には、 Rは Xと一緒になつてへ テロ原子を 1〜 2個含んでいてもよい、 置換基を有してもよい 5〜 7員環を 形成してもよい」 とは、 Rが Xと一緒になつて、 Rが結合しているベンゼン 環とともに縮合環を形成することをいう。 具体的には、 式 （I) における下 式
Figure imgf000062_0001
O) 一、 -NR d―、 一 N =、 一 S―、 または一 O— （Rdおよび Reは前記 1における定義 と同義であり、 f は 1または 2を示す。） を示し、 Uは、 >CRd '―、 >C =、 または〉 N— (Rd'は前記 Rdと同義である。） を示し、 Qは、 一 （CR d" Re") {.-一、 -CRd" =、 一 C (=O) 一、 -NRd" ―、 ― N =、 一 S―、 または一 O— （Rd"および Re"は前記 Rdおよび Reと同義であり、 f " は前記 f と同義である。） を示し、 nは、 0〜2の整数を示す。 } で表さ れる部分構造をとることを示し、 好適な例としては下記の部分構造 A群が挙 げられる。
Figure imgf000063_0001
部分構造 B群
Figure imgf000063_0002
部分構造 C群
Figure imgf000064_0001
部分構造 A群、 B群おょぴ C群の各部分構造における R ' 'が置換している ベンゼン環に隣接する環構造がとり得る置換基は R d、 R d'、 R d''、 R e、 R e'、 R e"であり、 それらはそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン 原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、置換基を有していてもよい C 2—C 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 1 _ C 6アルコキシ基、 置換基を有していても よいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1 _ C 6アルキルチオ基、 置換 基を有していてもよい C 3 _ C 8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 3一 C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6 _ C 1 4ァリー ル基、または置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基である。 これらのうちでも、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していて もよい C 1—C 6アルキル基、 または置換基を有していてもよい C 1— C 6 アルコキシ基が好ましく、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 メチ ル基、 またはメ トキシ基がより好ましい。
Lは、 単結合、 置換基を有していてもよい C 1一 C 4アルキレン基、 置換 基を有していてもよい C 2— C 4アルケニレン基、 または置換基を有してい てもよい C 2— C 4アルキ-レン基を示すが、 これらのうちでも、 単結合ま たは C 1— C 4アルキレン基が好ましく、 単結合または C 1— C 2アルキレ ン基がより好ましい。
ここで、 部分構造 W— Lとしては、 単結合、 一 CRdX_ (CH2) q- (R dおよび Xは前記の定義と同義であり、 qは 0〜4の整数を示す。）、 一 C≡ C一、 または一 CH=CH—が好ましく、 これらのうちでも、 単結合、 C 1 —C4アルキレン基、 一 C≡C一、 または一 CH=CH—がより好ましく、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 一 C≡C―、 一 CH=CH―、 または下 式
Figure imgf000065_0001
で表される基が特に好ましい。 式 （I)
Figure imgf000065_0002
(式中、 各置換基およぴ各部分構造は前記定義と同義である。）
で表される本発明に係る化合物は、 例えば、 下記のような方法により製造さ れるが、 これらの方法に限定されるものではない。 [一般的製造法 1 ]
本発明に係る式 （I ) で表される化合物の代表的な製造法について以下 示す。 一般的製造法 1
Figure imgf000066_0001
X1,X1'=H,CI,Br,I,OTf,N2 +X"-(X"=CI,Br,BF4),B(OR1)2,Sn(R1)3
R1=H,Me,Et,n-Pr,i-Pr,n-Bu 一般的製造法 1-1 (2の合成法）
Figure imgf000067_0001
2c 2d
X2=H,GI,OH
γΐ=γ 一般的製造法 1-2 (2の合成法)
Figure imgf000068_0001
Friede卜 CraftsJKJ心
X
6a
Figure imgf000068_0002
2e
Figure imgf000068_0003
Xtt IX^=HIC(=0)CI
Χα中 X (式中、 Τ、 Ζ、 Α、 Υ、環 G、 Q Q2、 Ra、 Rb、 Rc、 R、 R，、 R，，、 W、 および Lは、 式 （ί) における定義と同意義を、 X1および X1' は水素 原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、 トリフレー ト等のスルホネート類、 ジァゾニゥム塩類（Ν2 + Χ，， -； X" はクロリ ド、 ブロミドまたはテトラフルォロボレートである）、ボロン酸もしくはボロン酸 エステル類 （B (OR1) s R1は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、 i s o—プロピル基または n _ブチル基等の低級アルキル基であ る） またはトリアルキルすず類 （S n (R1) 3； R1は前記定義と同意義で ある） を示し、 X2は水素原子、 塩素原子等のハロゲン原子または水酸基を 示し、 Y1は Yと同意義を、 Χαおよび X0は相異なって水素原子もしくは一 c (=o) C 1である。）
前記製造法 1は化合物 （ 1 a ) と一般的製造法 1一 1もしくは 1一 2で得 られる化合物 （2 a〜2 f ) を遷移金属触媒を用いたカップリング反応に供 することにより Q2と Lを結合させて化合物 （3) とした後、 R' 及び ま たは R''を修飾して、本発明にかかる化合物（3') を製造する方法である。 一般的製造法 1ー1ぉょぴ1ー2は一般的製造法 1で用いる化合物 （ 2 a〜 2 f ) を製造する方法である。
化合物 （2 a) もしくは化合物 （2 b) は、 化合物 （4 a) のニトロ基を 還元してァミノ化合物 （4 a') に変換した後、 工程 1を行って得ることがで きる。 即ち、 工程 1で化合物 （2 a) を製造する方法としては、 化合物 （4 a') をカルボン酸化合物類 （6 a ； X 2は水酸基もしくは塩素原子） により N—ァシル化した後、 カルボン酸アミドを還元する二段階法もしくはアルデ ヒド化合物 （6 a ; X 2は水素原子） による化合物 （4 a') の還元的ァミノ 化が挙げられる。 また、化合物（2 b) を製造する方法としては、化合物（4 a') と化合物 （6 b ； X1はハロゲン原子もしくはトリフレートがより好ま しい） の遷移金属触媒を用いたカップリング反応が挙げられる。 化合物 （2 c) もしくは化合物 （2 d) は、 工程 2で示す Q1に隣接する窒素の置換基 修飾によって、 化合物 （2 a) もしくは化合物 （2 b) から製造できる。 即 ち、工程 2の製造法としては、 N—ァシル化と還元を連続して行う二段階法、 アルデヒド類による還元的ァミノ化、 またはハロゲン化アルキルもしくはァ ルキルスルホネート類による N—アルキル化等が挙げられる。 なお別法とし て、化合物 （4 a ') に対してまず工程 2に示す製造法を適用し、 引き続いて 工程 1に示す製造法を適用することによつても前記と同一の化合物 （2 c) もしくは化合物 （2 d) を製造できる。
ィ匕合物 （4 a，，） と化合物 （6 a，） の F r i e d e l—C r a f t sァシ ル化反応によりケトン化合物 (2 e) が得られ、 引き続きケトンの還元を行 うことで化合物 （2 f ) が製造できる。
(一般的製造法 1一 1)
[化合物 （4 a) および化合物 （4 a ') の調製]
化合物（4 a')を製造する反応において使用する出発物質であるニトロ化 合物 （4 a) は、 市販で入手可能であるか、 または、 当業者に公知の手段に より製造される。 例えば、 いくつかの公知のニトロ化反応によって行うこと ができ、 酸溶媒中で硝酸、 発煙硝酸または硝酸カリウム等を用いる方法や、 テトラフルォロほう酸ニトロユウムを用いる方法等が挙げられ、 代表的な方 法として、 例えば下記製造例 108に記載する常法が挙げられる。 次に化合 物 （4 a) から化合物 （4 a ') を製造する工程は、 ニトロ基を還元して対応 するアミノ基に変換する工程である。 この変換を行うために様々な当業者に 公知の方法が使用できる。 例えば、 テトラヒドロフラン等の不活性な溶媒中 で水素化リチウムアルミ二ゥム等の金属水素化物を使用する手法や、 もしく はナトリクムジチォナイト等のニトロ還元剤を使用する手法等が挙げられる, また、 ラネーニッケル、 パラジウム、 ルテニウム、 ロジウムまたは白金等の 貴金属触媒を使用する接触水素化も使用可能であり、 この場合に好ましいの は、 下記実施例 2 2もしくは下記実施例 1 0 2等に記述するパラジウムー活 性炭もしくは水酸ィ匕パラジウム一活性炭を使用する手法が挙げられる。また、 酸 1·生条件下で鉄、 すずまたは亜鉛を用いる手法が挙げられ、 その他代表的な 方法として、 例えば下記実施例 5 7に記述する中性条件下での鉄による還元 反応等がある。
[化合物 （6 a ) の調製]
化合物 （2 a ) を製造する反応において使用する化合物 （6 a ) は、 いく つかの公知の方法によって得ることができ、 Zの種類により種々の反応が挙 げられる。
① Zが酸素原子の場合、 化合物 （6 a ) は市販されているかまたは、 当業 者に公知の手段で合成可能である。 例えば、 芳香環に置換基を有していても よいヒ ドロキシァレーンカルボン酸エステル類を、 巿販もしくは当業者に公 知の手段で合成可能なハロゲン化ァミノアルキルにより塩基性条件下で O— アルキル化するか、 もしくはアミノアルキルアルコールによる光延反応によ り同様のエーテル化合物を合成後、 エステル基をアルカリ加水分解すること で対応するカルボン酸化合物 （6 a ; X 2は水酸基） が容易に製造できる。 また、 O—アルキル化には、 巿販もしくは当業者に公知の手段で合成される ハロアルキルカルボン酸アミド （例えば下記製造例 1 1 9に記載する常法に より製造できる） をアルキル化剤として用いてもよい。 塩基性条件下での O 一アルキル化反応は、 操作性 ·攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが 好ましく、 用いる溶媒は、 出発原料、 使用する試薬により異なり、 また反応 を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に 限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 アセトン、 メチルェチルケ トンまたは N， N—ジメチルホルムアミド等である。 使用する塩基は、 好ま しくは炭酸アルカリ金属 （最も好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムま たは炭酸セシウムである） もしくは水素化ナトリゥムに代表されるアルカリ 金属水素化物である。 これらの塩基は化合物のもつ水酸基をフエノキシドィ オンとして存在させるため、 それがアルキル化剤の脱離基の一つの置換を促 進させるためである。 反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進するこ となくアルキル化反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好まし くは室温〜 100°Cである。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜· 24時 間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィ一技術で監視できる。 ェ ステル基の加水分解反応は、 数多くの公知の方法で行うことができ、 例えば 酸性水溶液中で加熱する手法もしくはテトラヒドロフラン一水混合溶媒中で 水酸化リチウムにより加水分解を行う手法等が挙げられ、 代表的な方法とし て下記製造例 1に記載するアル力リ水溶液、 好ましくは水酸化ナトリウムも しくは水酸化力リゥム水溶液をアルコール溶媒中で用いる常法が挙げられる。 エステル基を加水分解せずに、 テトラヒドロフラン等の不活性な溶媒中で水 素化リチウムアルミ二ゥム等の金属水素化物を用いた還元で得られるアルコ ール誘導体を公知の酸化反応に付することにより、アルデヒド化合物（6 a ; X2は水素原子） を容易に得ることができる。 この場合用いられる酸化反応 として、 S w e r n酸化、 D e s s—Ma r t i n酸化または三酸化硫黄一 ピリジン錯体を用いた酸化等の当業者に公知の手法が挙げられ、 代表的な方 法として下記製造例 1 3に記述する常法が挙げられる。 アルデヒド化合物は より強力な酸化剤を用いて対応するカルボン酸 （6 a ； X2は水酸基） に誘 導することが可能であり、 具体的には下記製造例 53に記述するとおりであ る。
また、 アルデヒド化合物 （6 a ; X 2は水素原子） は、 M. M. J o u 1 l i eら、 「T e t r a h e d r o n」、 1 998年、 54卷、 44号、 p. 1 3371-1 3390に記載されているように、 置換されていてもよい p 一フルォロアレーン二トリルとァミノアルキルアルコールの塩基性条件下で の求核置換反応で得られる化合物のシァノ基を還元反応でホルミル基に変換 することで、 アルデヒ ド化合物 （6 a ; X2は水素原子） を得ることができ る。 前記求核置換反応で用いる最も好適な溶媒はジメチルスルホキシド、 最 も好適な塩基は水素化ナトリゥムであり、 反応温度は決定的な問題ではない 力 室温以上で良好な結果 （反応時間短縮および収率向上等） を得ることが でき、 具体的には下記製造例 1 5に記述するとおりである。 シァノ基をホル ミル基に変換する還元反応としては、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中 で水素化ジィソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応等が 当業者に公知であるが、 本反応の場合、 T. S o h d aら、 「Ch em. P h a rm. Bu l l .」、 1 991年、 39巻、' 6号、 . 1440— 1445 もしくは O. G. B a c k e b e r gら、 「J. C h e m. S o c.」、 1 96 2年、 p. 396 1— 3963に記載されているラネーニッケルを用いた還 元反応がより好ましく、 ぎ酸一水混合溶媒中で加熱する手法もしくはピリジ ンー酢酸一水混合溶媒中次亜りん酸ナトリゥムを用い室温〜 40°Cで反応さ せる手法が最も好適であり、 具体的には下記製造例 16もしくは下記製造例 20に記述するとおりである。
また、芳香環に置換基を有していてもよいハロゲン化ヒドロキシァリール、 好ましくは臭化もしくはヨウ化ヒドロキシァリール類を、 前記で述べたハロ ゲン化ァミノアルキルによる塩基性条件下での O—アルキル化に付して得ら れたエーテル化合物 （6 b ； Y1は単結合、 X1はハロゲン原子、 好ましくは ' 臭素原子もしくはヨウ素原子） に対し、 遷移金属触媒、 好ましくは市販で入 手可能な酢酸パラジウム（I I)等のパラジウム錯体を用い、アルコール類、 好ましくは、 メタノール、 エタノールまたは t e r tーブタノール等の共存 下で、 当業者に公知の一酸化炭素揷入反応を行えば、 ハロゲン原子を所望の カルボン酸エステル基に変換できるため、 前記で説明したようなアルカリ加 水分解を引き続いて行うことで、 対応するカルボン酸化合物 （6 a ； X2は 水酸基） を得ることができる。また、前述のエーテル化合物（6 b) に対し、 市販の有機金属試薬、 好ましくは n―、 s e c -, または t e r t—プチル リチウム等のアルキルリチウム試薬、 臭化ィソプロピルマグネシウム等の G r i g n a r d試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行 つて対応するァリールリチウム試薬もしくはァリールマグネシゥム 薬を調 製した後、 反応液中に炭酸ガスを吹き込むことにより所望のカルボン酸化合 物 （6 a ; X 2は水酸基） を得てもよい。 本工程において用いる溶媒は、 出 発原料、 使用する試薬により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程 度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定されないが、 好適には、 ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ベンゼンまたはトルエン等である。 反応温度は、 出発原料、 使用する試薬により異なるが、 副生成物の形成を最 小限に抑えるために温度を低く （_ 7 8 °C) 保つことが好ましく、 具体的に は下記製造例 5 1に記述するとおりである。 前記のァリールリチウム試薬も しくはァリールマグネシウム試薬は、 調製後に市販で入手可能であるホルミ ル化剤、 好ましくは N， N—ジメチルホルムアミ ドもしくは N—ホルミルモ ルホリン等の試薬と反応させることにより、 対応するアルデヒド化合物 ( 6 a ; X 2は水素原子） に変換することができる。 このホルミル化反応は、 当 業者には公知である。 また、 前記のアミノアルキルアルコールの塩基性条件 下での求核置換反応条件は、 ハロゲン原子、 好ましくは塩素原子もしくは臭 素原子を 2以上有するヘテロァレーン、 好ましくはピリジン、 キノリンまた はィソキノリン誘導体等を出発原料に用いた場合、 ヘテロ原子で反応性が促 進され一方のハロゲン原子をァミノアルコキシ基に変換する所望の求核置換 反応が進行し、 対応するハロゲン化複素環式化合物 （6 b ； Y 1は単結合、 X 1はハロゲン原子、 好ましくは塩素原子もしくは臭素原子） が得られ、 前 記と同様のハロゲン金属交換に引き続き炭酸ガスと反応させる二段階法によ り対応するカルボン酸化合物 （6 a ; X 2は水酸基） を製造できる。 また、 ハ口ゲン金属交換で調製した有機リチウム試薬もしくは有機マグネシゥム試 薬と前記同様のホルミルィヒ反応を行えば対応するアルデヒド化合物 （6 a ； X 2は水素原子） を製造できる。
② Zが窒素原子の場合、 市販されているかまたは、 当業者に公知の手段で 合成可能である。 例えば、 ジァミン、 好ましくは N, N—ジアルキルアミノ アルキルアミン等と、 置換されていてもよいハロゲン化 （好ましくは塩化、 臭化またはヨウ化） ァレーン二トリルもしくはシァノアレニルスルホネート 類 （好ましくはトリフレート） との遷移金属触媒を用いたカップリング反応 で得られる二トリル化合物を、 上述の還元反応条件に付すことで対応するァ ルデヒド化合物 （6 a ; X2は水素原子） に変換することができる。 この場 合の遷移金属触媒を用いたカップリング反応については、 例えば、 パラジゥ ム触媒を用いる手法として、 S. L. Bu c hwa 1 dら、 「 J. Am. Ch em. S o c.」、 1 996年、 1 18卷、 30号、 p. 721 5— 721 6、 銅触媒を用いる手法として、 S. L. Bu c hwa l dら、 「O r g. L e t t.」、 2002年、 4巻、 4号、 p. 581— 584等が記載されている。 ③ Zが炭素原子の場合、 市販されているかまたは、 当業者に公知の手段で 合成可能である。 例えば、 芳香環に置換基を有していてもよいホルミルァレ ーンカルボン酸エステル類.を、 巿販もしくは当業者に公知の手段で合成可能 な一級もしくは二級ァミンによる還元的ァミノ化反応を行って得られる N— アルキルもしくは N, N—ジアルキルアミノアルキルァリールカルボン酸ェ ステルを上述のアルキル加水分解条件に付すことで対応するカルボン酸化合 物 （6 a ; X2は水酸基） に変換することができる。 また、 出発原料として 芳香環に置換基を有していてもよいホルミルアレーンハロゲニド （好ましく はプロミドもしくはョージド） を用いた場合、 一級もしくは二級ァミンによ る還元的ァミノ化反応の後、 上述のハロゲン金属交換に引き続く炭酸ガスと の反応により対応するカルボン酸化合物 （6 a ； X2は水酸基） 、 またハ ロゲン金属交換に引き続くホルミルィヒ剤との反応により対応するアルデヒド 化合物 （6 a ； X 2は水素原子） が得られる。 ホルミル基に対する還元的ァ ミノ化反応は、 レ、くつかの当業者に公知の方法によって行うことができ、 例 えばアルデヒド化合物と一級ァミンから酸 （好適には塩酸もしくは硫酸等の 典型的無機酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸またはカンファ ースルホン酸等の有機酸またはピリジェゥム p—トルエンスルホネート等 の有機酸塩類） 触媒の存在下加熱還流による脱水反応で得られるィミン誘導 体を、 水素化ほう素ナトリウム等の典型的還元剤で還元する手法や、 ルイス 酸触媒、 好ましくはチタン （I V) イソプロボキシド等の存在下、 テトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中で反応の後、 水素化ほう素ナトリゥム等により 還元する手法等が挙げられ、 代表的な方法として下記実施例 2 1 2に記載す る常法が挙げられる。 本反応は、 操作性 ·攪拌性の観点から溶媒の存在下に 行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、 好適にはメタノール、 エタノールまたはイソプロピルアルコール等 のアルコール類、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類またはジクロロメタン もしくは 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化溶媒である。 さらに本反応 は弱酸性条件下、 好適には触媒量以上の酢酸を添カ卩の上で反応を行うことが 好ましい。 本反応に用いる好ましい還元剤はほう素水素化物であり、 最も好 適にはトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム、 シァノ水素化ほう素ナトリ ゥムまたはボラン一硫化メチル錯体等の公知の還元剤が挙げられる。 反応温 度は特に限定されず通常室温ないしは加熱還流下であり、 好ましくは室温〜 1 0 0 °Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜2 4時間で完了し、 反応の進行は公知のク口マトグラフィー技術で監視でき、 望ましくない副生 成物は公知のクロマトグラフィー技術により除くことができる。 本反応を良 好な反応速度で達成するためには通常アルデヒド原料に対してァミンを小過 剰用いるか、 もしくはァミン原料に対してアルデヒドを小過剰用いるのが通 例であるが、 用いる試薬の反応性によっては、 1〜1 0モル当量を用いるこ とがより好ましい。 また、 原料となるアルデヒド化合物は、 市販で入手可能 な塩化メトキシメチルトリフエニルホスホニゥム等の W i t t i g試薬を用 いる下記製造例 5 6の技術により増炭アルデヒドに変換することが可能であ るため、 増炭アルデヒドを原料に用い公知の還元的ァミノ化反応条件に付し てからエステルの加水分解またはハ口ゲン金属交換に続く炭酸ガスもしくは ホルミル化剤との反応を行うことにより、 上述の化合物 （6 a ) の同族体の 製造が可能である。
また、 市販もしくは当業者に公知の手段で合成可能な、 芳香環に置換基を 有していてもよいハロゲン化 （好ましくは塩化、 臭化またはヨウ化） アレー ンカルボン酸エステル類またはハロゲン原子を 2以上有するァレーンもしく はハロゲン化ァレニルスルホネート類 （好ましくはトリフレート） と、 市販 もしくは当業者に公知の手段で合成可能な末端アセチレン官能基を有するァ ルキルアミン類 (代表的な製造法として下記製造例 4 4の常法が挙げられる） との園頭反応により炭素一炭素結合形成が達成され、 その後前記と同様の技 術により、 対応する化合物 （6 a ； X 2は水素原子もしくは水酸基） を製造 することが可能であり、 代表的な方法としては下記製造例 4 6に記述すると おりである。 園頭反応の反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によつ て異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手 法を用いることができる。 好ましい溶媒としては、 ァセトニトリル、 テトラ ヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 1ーメチノレー 2 _ピロリ ドン、 N, N—ジメチノレホノレ ムァミ ドまたはジメチルスルホキシドであり、 より好ましくはテトラヒドロ フラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 _メチル一 2—ピロリ ドンまたは N, N— ジメチルホルムアミドである。 反応温度はカップリング反応を完結させるの に足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜 1 0 o °cである。 本反応は 好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、 より好ましくは窒素もしくはァルゴ ン雰囲気下で行う。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜2 4時間で完了 し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 遷移金属触 媒は好ましくは公知のパラジウム錯体であり、 より好ましくは酢酸パラジゥ ム （I 1 )、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （1 1 )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0 ) またはトリス （ジ ベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0 ) 等の公知のパラジウム錯体が挙 げられる。 さらに本反応は良好な結果 （必要な反応温度の低減、 反応時間短 縮または収率向上等） を得るため、 燐配位子 （好ましくはトリフヱニルホス フィン、 トリ _ o—トリールホスフィンまたはトリー t e r t—プチルホス フィン等） を添加してもよい。 また、 本反応は良好な結果を得るため、 ハロ ゲン化金属または四級アンモニゥム塩等、好ましくはヨウ化銅（1 )、塩ィ匕リ チウム、 フッ化テトラプチルアンモニゥムまたは酸化銀 （I ) 等を添カ卩して もよい。 また、 塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、 この際使 用する塩基は、 本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に 限定されないが、 好ましくはジェチルァミン、 トリェチルァミン、 N, N— ジィソプロピルェチルァミン、 ピペリジンまたはピリジン等の塩基性溶媒が 挙げられる。
また、 カルボン酸化合物 （6 a ； X 2は水酸基） は、 塩化チォニルもしく は塩化ォキサリル等の公知のハロゲンィ匕剤により、 対応するカルボン酸クロ リ ド （6 a ； X 2は塩素原子） に容易に変換でき、 代表的常法としては下記 実施例 1 1 4もしくは下記実施例 3 7 8に記述するとおりである。
[化合物 （6 b ) の調製]
化合物 （2 b ) を製造する反応において使用する化合物 （6 b ) は、 X 1 が塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子の場合、 基本的に 前記化合物 （6 a ) の製造法①〜③で説明したような条件下で製造できる。 X1がトリフレートである化合物 （6 b) の場合、 X1に相当する部分が水酸 基の化合物を原料として、 いくつかの公知の方法で製造することができ、 例 えば適当なスルホン酸無水物もしくは混成スルホン酸無水物、 好ましくは市 販で入手可能なトリフルォロメタンスルホン酸無水物と塩基 （好ましくは、 ピリジン、 ノレチジンまたは 2， 6—ジー t e r t—ブチノレー 4ーメチノレピリ ジン等の塩基性物質)存在下で反応させる手法や、適当なスルホン酸誘導体、 好ましくは N—フエニルトリフルォロメタンスルホンイミドを用いて、 塩基 性条件下、 好ましくは水素化ナ.トリウムなどのアル力リ金属水素化物、 力リ ゥム t e r t—ブトキシドまたはリチウムへキサメチルジシラジド等の塩基 の存在下、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で反応させる手法が挙げら れる。 具体的には下記製造例 80もしくは下記製造例 82に記述するとおり である。 前記の X1に相当する部分が水酸基の化合物は、 当業者に公知の方 法によって製造することができ、 例えば、 X1が保護ヒドロキシ基である場 合、 公知の手順によって脱保護すればよく、 この形成に関するさまざまな反 応およびこのような保護基の脱離は、 多くの公知の文献、 例えば、 T. G r e e n eら、「 P r o t e c t i v e Gr o u p s i n Or g a n i c S yn t h e s i s」 (J o hn Wi l e y & S o n s. I n c.、 二 ユーヨーク、 1 98 1年） （以下合成参考文献 1という）等に数多く記載され ている。 好ましいヒドロキシ保護基、 特にメチル基の脱離については、 数多 くの公知の方法で行うことができ、 例えば、 水もしくは酢酸中において臭化 水素を用い 60°C〜150°Cで加熱する手法 （具体的には下記実施例 785 参照） や、 原料に対して大過剰のピリジン塩酸塩を用い 160°C〜220°C で加熱溶融する手法（具体的には下記実施例 779参照）、メタンスルホン酸 溶媒中でメチォニンを添加し 60°C〜150°Cで加熱する手法 （具体的には 下記実施例 326参照） 等があり、 代表的には三臭化ほう素もしくは三塩化 ほう素等の市販で入手可能な酸触媒を用いてハロゲン化溶媒、 好ましくはジ クロロメタンもしくは 1， 2—ジクロロェタン等の反応溶媒中で _ 78°C〜 60°C、 最も好適には室温以上で反応させる手法 （具体的には下記実施例 3 64参照）や、 E. F u j i t aら、 「J. Or g. Ch em. Js 1980年、 45卷、 22号、 p. 4275— 4277に教示されているように、 ルイス 酸、 好ましくは塩ィ匕アルミニウムもしくは臭化アルミニウム存在下、 チォー ル類、 好ましくはエタンチオールを添加して、 ハロゲン化溶媒、 好ましくは ジクロロメタンもしくは 1, 2—ジクロロェタン等の反応溶媒中で _ 78°C 〜60° (：、 最も好適には室温以上で反応させる手法で都合よく達成される。 本反応は良好な結果 （反応時間短縮および収率向上等） を得るため、 メトキ シ基 1モル当量に対し、 ルイス酸とチオール類をそれぞれ 3モル当量以上用 いることが好まし 、。具体的には下記実施例 111に記述するとおりである。 また、 X1がボロン酸 （B (OR1) 2 ; 1^は水素原子） の場合、 市販で入 手可能なほう酸トリアルキル、 好ましくはほう酸トリメチルもしくはほう酸 トリイソプロピルと、 上述のハロゲン金属交換の手法で得ることができ、 対 応するァリールリチウム誘導体もしくはァリールマグネシウム誘導体を一 5 0°C〜一 100 °Cで混合し、 酸水溶液で精製することによつて調製される。
[化合物 （4 a') から化合物 （2 a) の （工程 1)]
化合物 （4 a') から化合物 （2 a) を製造する工程 1として、 上述の化合 物 （6 a ； X2は水素原子） を用いた還元的ァミノ化反応や、 化合物 （6 a ； X 2は水酸基もしくは塩素原子） による N—ァシル化の後にカルボン酸アミ ド官能基を還元する二段階法等が挙げられる。 二段階法の第一段階である N 一ァシル化反応は、 いくつかの当業者に公知の方法が挙げられ、 例えば X2 が水酸基の場合、適当なカルボン酸の混成酸無水物もしくは活性エステル (例 えばクロロ炭酸ェチル、 ジシク口へキシルカルボジィミド、 ァシルイミダゾ 一ノレ、 ニトロフエノーノレ、 ペンタクロロフエノーノレ、 N—ヒ ドロキシこはく 酸ィミドまたは 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール等の既知の試薬によって 形成される酸無水物もしくはエステル等） を形成させることによって、 アミ ノ化合物 （4 a ' ) の N—ァシル化を達成する手法が挙げられる。 X 2が塩素 原子の場合、 例えばピリジン、 ルチジン、 キノリンまたはィソキノリン等の 塩基性溶媒中で室温以上の温度で反応させる手法や、 アルカリ水溶液、 好ま しくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リゥム等の水溶液とハロゲン化溶 媒、 好ましくはジクロロメタンもしくは 1， 2—ジクロロェタン等の 2層分 配系で反応させる S c h o t t e n _ B a u m a n n法 （下記製造例 8 7参 照） 等が挙げられる。 また、 他の好ましい反応条件は、 三級アミンを塩基に 用いた下記製造例 8 6に記述する常法が挙げられる。 本反応は、 少なくとも 1当量の酸捕集剤として三級ァミン、 好ましくはトリェチルァミンもしくは N, N—ジイソプロピルェチルァミンが添カ卩された不活性溶媒、 好ましくは テトラヒドロフランもしくは 1 , 4一ジォキサン中で行い、 所望であれば、 4—ジメチルァミノピリジンや 4一ピロリジノピリジン等のァシル化触媒を 使用してもよい。 反応温度は、 出発原料、 使用する試薬により異なり、 ァシ ル化反応を完結させるのに足りる温度であれば特に限定されないが、 好まし くは室温〜 1 0 o °cである。
本反応の第二段階であるカルボン酸アミド官能基の還元反応は、 いくつか の当業者に公知の方法が挙げられ、 例えばジェチルエーテルもしくはテトラ ヒドロフラン等の不活性溶媒中、 市販で入手可能なボランもしくは水素化リ チウムアルミニウムを用いて加熱する還元反応が挙げられ、 具体的には、 下 記実施例 3 3 7で記述する常法が挙げられる。 本反応で用いる溶媒は、 出発 原料、 使用する試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程 度溶解する不活性溶媒であれば特に限定はされないが、 最も好適にはジェチ ルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル類であり、 反応温度は 好ましくない副生成物の形成を促進することなく還元反応を完結させるのに 足りる温度とすべきであり、 好ましくは 0 °C〜室温である。 好ましい反応条 件では、 本反応は 0. 1〜 12時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマト グラフィー技術で監視できる。 さらに本反応は、 出発原料のアミド官能基 1 モル当量に対して 3当量以上の水素化リチウムアルミニウムを不活性溶媒、 好ましくはジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフランに懸濁後、 0°Cで 水素化リチウムアルミニウムと同一当量の塩化アルミニウムを添力 Πし、 好ま しくは 0. 1〜1時間攪拌の後、 出発原料を加える手順がより好ましい。
[化合物 （4 a') から化合物 （2 b) の （工程 1)]
化合物 （4 a ') から化合物 （2 b) を製造する工程 1として、 例えば上述 の化合物 （6 b X1は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン 原子またはトリフレート） を用いた遷移金属触媒による N—ァリール化反応 が挙げられ、 具体的には下記実施例 116に記述するとおりである。 本反応 の反応条件は出発原料、 溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、 本反応 様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手法を用いることがで きる。 好ましい溶媒としては、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 1ーメチルー 2—ピロリ ドン、 N, N—ジメチルホルムアミ ドまたはジ メチルスルホキシドであり、 より好ましくはテトラヒドロフラン、 1 , 4一 ジォキサン、 ベンゼンまたはトルエンである。 反応温度はカップリング反応 を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは 60°C〜120°C である。 本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、 より好ましくは窒 素またはアルゴン雰囲気下で行う。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜 24時間で完了し、 反応の進行は公知のク口マトグラフィ一技術で監視でき る。 遷移金属触媒は好ましくは公知のパラジウム錯体であり、 より好ましく は酢酸パラジウム （1 1)、 ジクロロビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジ ゥム （I 1)、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) また は卜リス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム (0) 等の公知のパラジ ゥム錯体が挙げられる。さらに本反応は良好な結果 (必要な反応温度の低減、 反応時間短縮または収率向上等） を得るため、 燐配位子 （好ましくはトリフ ェニノレホスフィン、 トリー o—トリーノレホスフィン、 トリー t e r t—ブチ ノレホスフィン、 2, 2， 一ビス （ジフエニノレホスフイノ） 一 1, 1， ービナ フチル、 1， 1， 一ビス (ジフエニノレホスフイノ） フエ口センまたは X a n t p h o s ( P . W. N. M. v a n L e e uwe nら、 「T e t r a h e d r o n L e t t .」、 1 9 99年、 40巻、 1 9号、 p. 3 78 9— 3 7 90を参照） 等） もしくは S. P. No l a nら、 「O r g. L e t t .」、 1 99 9年、 1巻、 8号、 p. 1 3 0 7— 1 309に記載されているような イミダゾリゥム型カルベン配位子を添カ卩してもよい。 また本反応は、 塩基の 存在下で好ましい結果を与えることができ、 この際使用する塩基は、'本反応 様のカツプリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、 好ま しくは、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 リン酸カリウム、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドまたはリ チウムへキサメチルジシラジド等である。
また、 S. L. B u c hwa l dら、 「O r g. L e t t .」、 200 2年、 4卷、 4号、 p. 5 8 1— 5 84に記載されているように、 遷移金属触媒と 'して銅錯体、 好ましくはよう化銅 （I ) を用いた場合、 反応溶媒としてアル コール類、 好ましくはイソプロピルアルコールを用い、 良好な結果 （反応時 間短縮おょぴ収率向上等） を得るため反応系内にジオール類 （好ましくはェ チレングリコール等） もしくはフエノール類 （好ましくは 2, 6—ジメチル フエノール等） を添カ卩してもよい。
また、 化合物 （4 a ') から化合物 （2 b) を製造する工程 1として、 上述 のボロン酸化合物 （6 b ; Χ άΒ (OR1) 2 ; Riは水素原子） を用いた銅 触媒によるカップリング反応が挙げられ、例えば、 D. M. T. Ch a nら、 「T e t r a h e d r o n L e t t .」、 1 9 98年、 3 9巻、 1 9号、 p. 2933-2936にその手法が記載されている。
[化合物 （2 a) もしくは （2 b) から化合物 （2 c) もしくは （2 d) の (工程 2)]
化合物 （2 a) もしくは化合物 （2 b) から化合物 （2 c) もしくは化合 物 （2 d) を製造する工程 2は、 Q1に隣接する窒素の置換基を修飾するェ 程である。 この変換を行うために様々な当業者に公知の方法が使用できる。 例えば、 市販されているかまたは、 当業者に公知の手段で合成できる塩化ァ シルもしくは臭化ァシル等のァシル化剤か、 上述したようなジシク口へキシ ルカルボジィミ ド、 ァシルイミダゾールまたは 1—ヒ ドロキシベンゾトリア ゾール等の既知の試薬によつて形成される適当なカルボン酸の活性ェステル 類等または適当なカルボン酸無水物もしくは混成無水物と反応させて N—ァ シル化する手法や、 クロ口炭酸ェチル等による N—力ルバメート化 （下記実 施例 135参照） もしくは上述の N—ァシル化の後に、 さらに前記で述べた ような条件下でカルボン酸アミド官能基を還元する手法や、 市販で入手可能 であるか、 または、 当業者に公知の手段で合成できるアルデヒド類による前 記で述べたような条件下での還元的ァミノ化等が挙げられる。 また、 市販で 入手可能であるか、 または、 当業者に公知の手段で合成できるハロゲン化ァ ルキル、 好ましくは塩化、 臭化またはヨウ化アルキルか、 トリフレート、 メ タンスルホネートまたは p—トルエンスルホネート等のアルキル化剤を用い た N—アルキル化が挙げられ、 具体的には下記実施例 1 19に記述する常法 力 める。
(一般的製造法 1一 2 )
一般的製造法 1一 2で示した合成経路に従い、 化合物 （4 a '') と化合物 (6 a')から、当業者に公知の F r i e d e l— C r a f t sァシル化反応 によって、 化合物 （4 a，，） の X"と化合物 （6 a，） の Χβが所望の変換を 受け、 Q1と Υ1がカルボ二ル基を介して結合することで、 化合物 （2 e) を 製造できる。 本反応では、 X "と X0は相異なって水素原子もしくは一 c (= O) C 1であり、 水素原子の場合にはァシル受容体となるため、 最も好適に は水素原子の o—もしくは p—位に電子供与基、 好ましくはァミノ基、 水酸 基またはアルコキシ基等を有するとよい。 化合物 （4 a'') は、 市販されて いるかまたは、 当業者に公知の方法により合成可能であり、 カルボン酸誘導 体は前述のとおり塩ィヒチォニルもしくは塩ィ匕ォキサリル等のハ口ゲン化剤で カルボン酸クロリ ド （χαは一 c (=o) C 1) に容易に変換できる。 また、 化合物 （6 a') は市販されているかまたは、 上述の化合物 （6 a) と同様の 手法で製造可能である。 F r i e d e l— C r a f t sァシル化反応は、 操 作性 ·攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、 出発原料、 使用する試薬により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはジクロロメタンも しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化溶媒である。 本反応に用いる 好ましいルイス酸としては塩化すず （I V)、 塩ィヒ鉄 （I I 1)、 塩化チタン (I V)、三フッ化ほう素ージェチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化 ジメチルアルミニゥムまたはトリメチルアルミニウム等が挙げられ、 最も好 適には塩化アルミニウムが挙げられる。 反応温度は特に限定されず当該ァシ ル化反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは o°cない しは加熱還流下で行うとよい。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜 24 時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき、 望 ましくない副生成物は公知のクロマトグラフィー技術により除くことができ る。 具体的には下記製造例 66に記述するとおりである。
化合物 （2 e) から化合物 （2 f ) を製造する工程は、 力ルポ二ル基を還 元してメチレン基に変換する工程である。 本工程に好適な手法としては、 い くつかの当業者に公知の方法が挙げられ、例えば、「日本化学会編第 4版実験 化学講座 （第 26卷） 有機合成 V I I I一不斉合成 ·還元 ·糖 ·標識化合物 ―」、 丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 176— 1 78、 p. 197— 2 03および p. 259— 263に記載されているような、 当業者に公知の二 ッケル、 パラジウムまたは白金等の貴金属触媒を用いた接触水素化、 ヒドロ シランによる還元、 Wo l f f — K i s hn e r還元 （具体的には T記製造 例 204を参照）、 C 1 emme n s e n還元、あるいはカルボニル基をジチ ォ化後ラネーニッケルにより脱硫する反応等が挙げられる。 また、 カルボェ ル基を水素化ほう素ナトリゥム等の代表的な市販の還元剤を用いて還元して 対応するアルコール誘導体に変換後、 貴金属触媒で接触水素化を行うかある いは、 ヒドロシランにより還元する手法や、 上述のアルコール誘導体をキサ ント酸エステルに変換後、 水素化トリブチルすず等を用いラジカル経由で還 元する当業者に公知の B a r t o n— Mc C omb i e法等が挙げられ、 具 体的には、 前記に述べたカルボン酸アミドの還元の際に用いられる下記実施 例 337の手法によって一工程で所望のメチレン化合物 （2 f ) を製造でき ることを見出している。
また、 化合物 （2 f ) において Q1が窒素原子の場合、 上述の化合物 （6 b； X1は塩素原子、臭素原子またはョゥ素原子等のハロゲン原子であるか、 トリフレート、 メタンスルホネートまたは p—トルエンスルホネート等のス ルホネート類が最も好適で、 Y1は _CH2—もしくは— （CH2) 2—が最も 好適である） を用いた上述の条件下での N—アルキル化反応を用いることで 対応する N—アルキル化合物 （2 f ) が得られ、 具体的には、 下記製造例 6 8に記述するとおりである。
また、 化合物 （2 a〜2 f ) において、 X1， がジァゾ -ゥム塩類 （N2 + X" —； X '， はクロリ ド、 プロミ ドまたはテトラフルォロボレートである) である場合、 対応するアミン化合物をジァゾ化反応に供することでジァゾェ ゥム誘導体 （2 a〜2 f ) を製造することができる。 ジァゾ化反応条件は対 応するァミンの性質によって著しく異なり、 また反応を阻害しない限りにお いて限定されるものではないが、 「日本化学会編新実験化学講座 （第 14巻） 有機化合物の合成と反応 I」、 丸善株式会社、 1977年 11月、 ρ· 383 -388等に記載されている当業者に公知の方法を用いて所望のジァゾユウ ム塩類 （2 a) を製造できる。
X1' がボロン酸もしくはボロン酸エステル類 (B (OR1) は水素 原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基または n 一プチル基等の低級アルキル基である）である場合、 X1' がハロゲン原子、 好ましくは臭素原子もしくはョゥ素原子である化合物に対して、 前記に述べ た条件下でハ口ゲン金属交換、 ほう酸トリアルキルとの反応、 酸水溶液によ る精製を段階的に行うことにより対応するボロン酸誘導体 （2 a〜2 f ) が 製造でき、 具体的には下記製造例 78に記述するとおりである。 また、 ハロ ゲン金属交換を行わずに、 遷移金属触媒、 好ましくはパラジウム錯体を用い た、 市販で入手可能なジボロン化合物、 好ましくはビス （ピナコラート） ジ ボロン等との公知のクロス力ップリング反応によってボロン酸エステル類 (2 a〜2 f ) が製造可能である。
X1' がトリアルキルすず類 （Sn (R1) 3 ； R1は前記定義と同意義であ る） である場合、 ハロトリアルキルすず、 好ましくは市販で入手可能な塩ィ匕 トリメチルすずもしくは塩ィ匕トリプチルすずと、 ハロゲン金属交換により調 製されるァリールリチウム誘導体を _ 50°C〜一 100°Cで混合することに よってァリールすず誘導体 （ 2 a〜 2 f ) が製造でき、 具体的には下記製造 例 74に記述するとおりである。 また、 同様のァリールすず誘導体 （2 a〜 2 f ) を製造するための代替経路としては、 ビス （トリアルキル） すず、 好 ましくは市販で入手可能なビス （トリプチル） すずもしくはビス （トリメチ ル） すずと、 対応するハロゲン化物 （好ましくは塩化物、 臭化物またはヨウ 化物で、 最も好適には臭化物） もしくはスルホネート類 （最も好適にはトリ フレート） の遷移金属触媒を用いたカップリング反応が挙げられ、 具体的に は下記製造例 76に記述するとおりである。 遷移金属触媒は好ましくは公知 のパラジウム錯体であり、 より好ましくはテトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （0) 等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。 本反応に おいて出発原料がトリフレートの場合、 良好な結果 （反応時間短縮おょぴ収 率向上等） を得るため、 塩ィヒリチウムもしくは塩ィ匕テトラプチルアンモユウ ム等の塩を添加してもよい。 具体的には下記製造例 69に記述するとおりで あ 。
(一般的製造法 1 )
[化合物 （l a) の調製]
一般的製造法 1における化合物 （l a) は、 市販されているものでもよい し、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で調製してもよい。 好まし くは、 化合物 （2 a〜2 f) を製造するのと同様の手法を用いて所望の誘導 体が製造できる。 例えば、 前記に述べた Xい の置換基変換と同様の技術を 用いることで、 インドール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾォキサゾール、 ベン ゾィミダゾール、 ィミダゾピリジン、 ベンゾチォフェンまたはべンゾフラン 等の 2位もしくは 3位に、 ハロゲン原子、 ジァゾ -ゥム塩類、 ボロン酸エス テル類またはトリアルキルすず類を有する化合物 （l a) が容易に得られる し、 市販で入手可能な 1一もしくは 2—プロモナフタレンの臭素原子を対応 するボロン酸エステルもしくはトリアルキルすず官能基に変換できるし、 対 応するキノリン、 イソキノリン、 キナゾリンまたはキノキサリン等から所望 のハロゲン化物、 ジァゾニゥム塩類、 ボロン酸エステル類またはトリアルキ ルすず類を有する化合物 （l a) を得ることもできる。
また、 対応するハロゲン化ァリール誘導体と市販で入手可能なトリプチル (ビュル） すず等から当業者に公知の S t i l l eカップリング反応により スチレン誘導体 （l a ； Wは—CH=CH—であり、 Lは単結合、 X1は水 素原子である） 力 また市販で入手可能なトリメチルシリルアセチレンとの 園頭反応の後、 アル力リ性条件下で脱シリル化反応を行うことにより、 ァセ チレン誘導体 （l a ； Wは一 C≡C—であり、 Lは単結合、 X1は水素原子 である） 力 それぞれ調製できる。 例えば、 R. P. H SUNGら、 「Te t r a h e d r o n L e t t.」、 1995年、 36卷、 26号、 p. 452 5-4528に記載されており、 具体的には下記製造例 1 1 7に記述すると おりである。
また、 好ましい化合物 （l a) の一つである化合物 （1 a ； Wは一 CH = CX—であり、 Rは置換されてもよい C 2アルキル基で、 Xと一緒になつて 6員環を形成し、 Lは単結合であり、 X1は臭素原子である） は、 3工程の 手法で製造できる。 即ち、 対応する 1—テトラロン誘導体のひ位を臭素もし くは臭化銅 （I I) 等の市販の臭素化剤で臭素化し、 カルボ二ル基を水素化 ほう素ナトリゥム等の市販の還元剤でアルコールに還元後、 酸触媒を用いた 脱水反応に供することにより、 2位に臭素原子を有するジヒドロナフタレン 誘導体 （l a) を製造できる （例えば、 M. Ad amc z y kら、 「J. O r g. Ch em.」、 1 984年、 49卷、 22号、 p. 4226— 4237に 記載）。
第一工程の臭素化反応は、 操作性 ·攪拌性の観点から溶媒の存在下に行う ことが好ましく、 用いる溶媒は、 出発原料、 使用する試薬により異なり、 ま た反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、 臭素を用いる場合、 好適にはエーテル類、 最も好適にはジェチルエー テルである。良好な結果（副生成物の低減および収率向上等）を得るために、 臭素は 1. 1〜1. 5当量用い、 室温で徐々に滴下するとよい。 本反応では 副生成物としてケトンのひ位が二臭素化された化合物が得られるが、 これは 公知のクロマトグラフィー技術で除去することが可能であり、 また前記の副 生成物が混入していたとしても、 第二工程の還元反応で副生成物の 2つの臭 素原子のうちの一方を脱臭素化できるため、 厳密な精製を要しないのが特長 である。 臭素化剤として臭化銅 （I I ) を 2当量用いる場合には、 前記の副 生成物は生じない（下記製造例 9 5を参照）。反応温度は、臭素を用いる場合 室温で完了し、臭化銅 ( I I ) を用いる場合加熱が必要で、好ましくは 6 0 °C 〜1 0 0 °Cである。
第二工程の水素化ほう素ナトリウムによる還元反応においては、 反応溶媒 として、 アルコール類、 好ましくはメタノール、 エタノール溶媒が用いられ る。 反応温度は還元反応を完結させるのに足りる温度であれば特に限定され ないが、 好ましくは室温である。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜2 4時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 所望のアルコール誘導体が結晶の場合、 懸濁液をろ過、 水洗に付すことによ り精製が可能であり、 結晶が析出しない場合は有機溶媒、 好ましくはジェチ ルエーテル、 酢酸ェチルまたはクロロホルム等で抽出することにより精製で さる。
第三工程の脱水反応は、 操作性 ·攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うこ とが好ましく、 用いる溶媒は、 出発原料、 使用する試薬により異なり、 また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない が、好適にはべンゼン、トルェンまたはキシレン等の炭化水素系溶媒である。 本反応は酸触媒、 好ましくは p—トルエンスルホン酸等の有機酸の使用が良 好な結果を与える。 反応温度は系内に生成する水を共沸して除去する目的か ら、 使用する溶媒の沸点以上の温度、 好ましくは 8 0〜 1 4 0 °Cである。 好 ましい反応条件では、 この反応は 0 . 5〜 5時間で完了し、 反応の進行は公 知のクロマトグラフィー技術で監視でき、 望ましくない副生成物は慣用のク 口マトグラフィ一技術により除くことができるが、 出発原科が消失した時点 で反応を終結させることが好ましい。 具体的には下記製造例 1 0 6に記述す るとおりである。
以上の 3工程の手段と同様の技術を用いることにより、 例えば D . L e d n i c e rら、 「J. O r g. Ch em.」、 1 971年、 36巻、 22号、 p. 3260-3266の記載に準じて合成可能な置換されてもよい 1ーテトラ ロン化合物を出発原料として、 対応する 2—プロモジヒドロナフタレン誘導 体 （1 a) を調製できる。 また T. Oh t aら、 「Ch em. Ph a rm. B u l l .」、 1 977年、 25巻、 9号、 p. 2788 _ 2789の記載に準 じて合成可能な置換されてもよいクロマノン誘導体を出発原料として、 対応 する 3—プロモクロメン誘導体 （l a) も調製できる。
また、 好ましい化合物 （l a) の 1つである化合物 （l a ； Wは _CH = CX—であり、 Rは置換されてもよい C 2アルキル基で、 Xと一緒になつて 6員環を形成し、 Lは単結合であり、 X1はトリフレートである） は、 対応 する 2—テトラ口ン誘導体を塩基性条件下でエノールイ匕した後、 適当なトリ フルォロメタンスルホン酸誘導体と反応させて得ることができる。 本反応で 用いる溶媒は、 出発原料、 使用する試薬により異なり、 また反応を阻害せず 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはェ 一テル類、 最も好適にはテトラヒドロフランである。 本反応ではケトンのェ ノール化のために塩基が必要であり、好ましくは市販で入手可能なピリジン、 ノレチジンまたは 2， 6—ジー t e r t—プチノレ一 4 _メチルピリジン等の塩 基性物質や、水素化ナトリゥム等のアルカリ金属水素化物、ブチルリチウム、 リチウムジィソプロピルアミド（LDA)、 リチウムへキサメチルジシラジド またはカリウム t e r t—ブトキシド等であり、 より好ましくはリチウムへ キサメチルジシラジドである。 トリフレート化剤としては、 例えば適当なス ルホン酸無水物もしくは混成スルホン酸無水物、 好ましくは市販で入手可能 なトリフルォロメタンスルホン酸無水物や、 適当なスルホン酸誘導体、 最も 好適には N—フエニルトリフルォロメタンスルホンィミ ドが用いられる。 本 反応では望ましくない副生成物としてエノールトリフレートの位置異性体が 得られるが、 反応温度を低く （一 78°C) 保つことで副生成物の形成を抑え ることができる。 塩基とトリフレート化剤はそれぞれ少なくとも 1当量が必 要であり、 好ましい反応条件では 0. 5〜 5時間で反応が完了する。 具体的 には下記製造例 82に記述するとおりである。
前記のトリフレート化反応と同様の技術を用いることにより、 E: C. T a y 1 0 rら、「T e t r a h e d r o n L e t t .」、 1 977年、 18卷、 21号、 ρ· 1827- 1830の記載に準じて合成可能な 2—ベンゾシク 口へプタノン誘導体を出発原料として、 対応するべンゾシクロヘプテュル トリフレート誘導体 （l a) 等を得ることができる。 また、 トリフレート類 は、 前記に逑ベたビス (トリアルキル) すずによる遷移金属触媒を用いた公 知のカップリング反応を用いて対応するトリアルキルすず誘導体 （l a) に 変換することができ、 具体的には下記製造例 69に記述するとおりである。 また、 好ましい化合物 （l a) の 1つである化合物 （1 a ； Wは一 （CH 2) 2— NX—であり、 Rは置換されてもよい C 2アルキル基で、 Xと一緒に なって 7員環を形成し、 Lは単結合であり、 X1は水素原子である） は、 W. E. B o n d i n e l lら、「EP 285287」の記載に準じて製造できる。
[化合物 （3) の製造]
化合物 （3) は、 一般的製造法 1の合成経路に従い、 化合物 （l a) と化 合物 （2 a〜2 f ) の遷移金属触媒を用いたカップリング反応により製造で きる。 X1が水素原子で、 X1'がハロゲン原子もしくはトリフレートの場合、 前記に述べたような条件下における遷移金属触媒を用いた一級もしくは二級 アミン類 （l a) の N—ァリール化反応や、 アセチレン化合物類 （l a) の 園頭反応、 スチレン類 (l a) の溝呂木ー He c k反応等を用いることがで さる。
溝呂木ー He c k反応の反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によ つて異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の 手法を用いることができる。 好ましい溶媒としては、 ァセトニトリル、 テト ラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ベンゼ ン、 トルエン、 1—メチル一2—ピロリ ドンまたは N, N—ジメチルホルム アミドであり、 より好ましくはァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンまたは N， N—ジメチルホルムアミドである。 反応温度は力 ップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは室 温〜 10 o°cである。 本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、 より 好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。 好ましい反応条件では、 こ の反応は 1〜24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技 術で監視できる。 遷移金属触媒は好ましくはパラジウム錯体であり、 より好 ましくは酢酸パラジウム （1 1)、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム ( I I )、テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム (0) またはトリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム (0) 等の公知のパ ラジウム錯体が挙げられる。 さらに本反応は良好な結果 （必要な反応温度の 低減、 反応時間短縮または収率向上等） を得るため、 燐配位子 （好ましくは トリフエ二ノレホスフィン、 トリー o—トリールホスフィン、 トリー t e r t 一ブチノレホスフインまたは 2— (ジ— t e r t—ブチルホスフィノ） ビフエ ニル等） を添加してもよい。 また本反応は、 塩基の存在下で好ましい結果を 与えることができ、 この際使用する塩基は、 本反応様のカップリング反応で 使用されるものであれば特に限定されないが、 好ましくは、 トリェチルアミ ン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミンまたは N, N—ジシクロへキシル メチルァミン等である。 具体的には下記実施例 107に記述するとおりであ る。
また、 X1， がボロン酸もしくはポロン酸エステルの場合、 スチレン化合 物（1 a)に対して上述の溝呂木ー He c k反応と類似の変換が可能であり、 対応するスチルベン化合物 （3) が製造できる。 A. Mo r iら、 「O r g. L e t t.」、 2001年、 3卷、 21号、 p. 331 3— 331 6に記載さ れているように、 遷移金属触媒、 好ましくは公知のパラジウム錯体、 より好 ましくは酢酸パラジウム （I I) もしくはジクロロべンゾ-トリルパラジゥ ム （I I) を用い、 テトラヒドロフランもしくは N， N—ジメチルホルムァ ミドを溶媒として 50〜100°Cで反応し、 より好ましくは 0価パラジウム の再酸化剤として酢酸銅 （I I) を添加するとよレ、。
また、 X1， がジァゾ二ゥム塩 (N2 + X，， —； X，， はクロリ ド、 ブロミ ド またはテトラフルォロボレートであり、 最も好適にはテトラフルォロポレー トである） の場合、 M. B. An d r u sら、 「O r g. L e t t. J、 200 2年、 4卷、 12号、 p. 2079— 2082に記載されているように、 遷 移金属触媒、 好ましくは酢酸パラジウム （I I ) と、 イミダゾリウム型カル ベン配位子を用いることで、 溝呂木ー He c k反応と類似の変換が可能であ り、 スチレン化合物 （l a) 力 ら、 対応するスチルベン化合物 （3) を製造 できる。
X1と X1' が相異なって、 トリアルキルすずまたはハロゲン原子もしくは トリフレートのいずれかの場合、 当業者には公知の反応である遷移金属触媒 を用いた S t i 1 1 eカップリング反応により化合物 （3) が得られる。 本 反応の反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、 本反 応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手法を用いることが できる。好ましい溶媒としては、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレ ン、 1—メチル _ 2—ピロリ ドン、 N, N—ジメチルホルムアミ ドまたはジ メチルスルホキシドであり、 より好ましくはテトラヒドロフラン、 1， 4一 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドで ある。 反応温度はカツプリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきで あり、 好ましくは室温〜 100 °Cである。 本反応は好ましくは不活性ガス雰 囲気下で行い、 より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。 好まし い反応条件では、 この反応は 1〜 2 4時間で完了し、 反応の進行は公知のク 口マトグラフィ一技術で監視できる。 遷移金属触媒は好ましくは公知のパラ ジゥム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム（I I )、ジクロロビス（ト リフエニルホスフィン) パラジウム （ 1 1 )、 テトラキス (トリフエニルホス フィン） パラジウム （0 ) またはトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラ ジゥム （0 ) 等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。 さらに本反応は良好 な結果 （必要な反応温度の低減、 反応時間短縮または収率向上等） を得るた め、 燐配位子 （好ましくはトリフヱニルホスフィン、 トリ一 o—トリールホ スフインまたはトリ _ t e r t一プチルホスフィン等) を添加してもよい。 また本反応は、 ハロゲン化金属または 4級アンモニゥム塩等、 好ましくは塩 化銅 （1 )、 ようィ匕銅 （1 )、 塩ィ匕リチウムまたは塩ィ匕テトラプチルアンモニ ゥム等を添加してもよく、具体的には下記実施例 1に記述するとおりである。
X 1と X 1， が相異なって、 ボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはハロ ゲン原子もしくはトリフレートのいずれかの場合、 当業者には公知の反応で ある遷移金属触媒を用いた鈴木一宮浦カップリング反応により化合物 （3 ) が得られる。 本反応の反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によって 異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手法 を用いることができる。 好ましい溶媒としては、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 2—メ トキ シェチノレエーテノレ、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 1ーメチノレ一 2—ピロ リ ドンまたは N, N—ジメチルホルムアミ ドであり、 より好ましくはテトラ ヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トルエン、 1—メチル一 2—ピロリ ドンまたは N, N—ジメチルホルムアミ ドである。 反応温度はカツプリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜 1 0 0 °Cである。 本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下 で行い、 より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。 好ましい反応 条件では、 この反応は 1〜 24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマト グラフィー技術で監視できる。 遷移金属触媒は好ましくは公知のパラジウム 錯体であり、 より好ましくは酢酸パラジウム （I I )、 ジクロロビス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （I I )、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム (0) またはトリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジゥ ム （0) 等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。 さらに本反応は良好な結 果 （必要な反応温度の低減、 反応時間短縮または収率向上等） を得るため、 燐配位子 （好ましくはトリフエニルホスフイン、 トリー o—トリールホスフ ィンまたはトリ _ t e r t—ブチルホスフィン等) を添加してもよい。 また 本反応は良好な結果を得るため、 4級アンモニゥム塩、 好ましくは塩ィヒもし くは臭化テトラプチルアンモニゥム等を添加してもよい。 本反応は塩基の存 在下において好ましい結果を得ることができ、 この際、 使用する塩基は、 出 発原料、 使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、 好ま しくは水酸化ナトリウム、 水酸化バリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシゥ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムまたはリン酸カリウム等 であり、 具体的には下記製造例 79もしくは下記実施例 24に記述するとお りである。
また、 X1と X1' が相異なって、 ボロン酸もしくはボロン酸エステルまた はジァゾ二ゥム塩 （N2 + X，， -； X" はクロリ ド、 プロミ ドまたはテトラ フルォロボレートであり、 最も好適にはテトラフルォロボレートである） の いずれかの場合、 J一 P. Ge n e tら、 「Te t r a h e d r o n L e t t.J、 1996年、 37卷、 22号、 p. 3857— 3860に記載されて いる手法を用い、 遷移金属触媒を用いた鈴木一宮浦カツプリング反応様の条 件にて、 化合物 （3) が製造できる。 具体的には下記製造例 1 14に記述す るとおりである。
[化合物 （3) から化合物 （3')] 化合物 （3 ) から化合物 （3 ' ) を製造する工程は、 R ' 及ぴノまたは R ' ' を官能基変換する工程である。 本発明にかかる化合物 （3 ' ) における R ' 及 び/または R ' 'の置換基は当業者に公知の種々の反応により変換することが できる。
即ち、① R，及び/または R ' ' がアルコキシ基の場合、 アルコキシ基から の官能基変換としては、 例えば脱保護によりアルコールもしくはフエノール 誘導体に変換する方法が挙げられ、 前記に述べたようにヒドロキシ保護基の 脱離については多くの公知の文献、 例えば、 合成参考文献 1等に数多く記載 されている。 本法により生じるアルコールもしくはフエノール誘導体は、 さ らに前記に述べたようなカルボン誘導体との脱水縮合やカルボン酸もしくは スルホン酸クロリ ドとの反応により対応するエステル化合物に変換すること ができるし、 光延反応ゃハ口ゲン化合物との縮合反応によりエーテル化合物 等が容易に得られる。
② R '及び/または R ' ' がニトロ基の場合、 ニトロ基からの官能基変換と しては種々の反応が知られており、 その方法おょぴ変換による結果物は特に 限定されないが、 例えば還元反応によりアミン誘導体に変換する方法が挙げ られる。 還元条件は、 通常特に限定されないが、 好ましい条件としては鉄、 亜鉛またはすずを酸性条件にて作用させる方法、 ニッケル、 パラジウム、 口 ジゥム、 ルテニウム、 白金あるいはそれらの錯体を触媒とする接触水素化法 等が挙げられる。 本還元反応により生じるァミン誘導体を用いれば、 さらに アミド化合物、 力ルバメート化合物、 スルホンアミド化合物、 ハロゲン化合 物または置換ァミン化合物等に容易に変換することができる。
③ R '及び/または R " がホルミル基の場合、 ホルミル基からの官能基変 換としては種々の反応が知られており、 その方法および変換による結果物は 特に限定されないが、 例えば酸化反応によりカルボン酸誘導体に変換する方 法が挙げられる。 本法により生じるカルボン酸誘導体は、 さらに、 公知の方 法等によって容易にエステル化合物、 ケトン化合物等に変換することができ る。 また、 当該カルボン酸誘導体からは、 還元反応により対応するアルコー ル誘導体を、 また還元的ァミノ化反応により対応するァミン誘導体を、 そし て有機金属試薬の付加反応により 2級アルコール化合物を、 さらには W i t t i g反応により多様なアルキル誘導体等を容易に製造することができる。
④ R，及び/または R ' ' がハロゲン原子の場合、置換基としてのハロゲン 原子の官能基変換法としては、 例えば遷移金属触媒を用いた置換反応により 二トリル誘導体に変換する方法が挙げられる。その他、例えば有機リチウム、 有機マグネシウム、 有機すず、.有機亜鉛、 有機ボロン酸誘導体等を経由して 容易に多種多様な化合物に変換することができる。
[一般的製造法 2 ]
本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。
一般的製造法 2
Figure imgf000099_0001
(式中、 環 G、 Q Q2、 Ra、 Rb、 R、 R，、 R，，、 W、 L、 X1および X
13 は前記定義と同意義である。）
前記製造法 2は、 一般的製造法 1で得られる化合物 （l a) とニトロ化合 物 （4 a) の遷移金属触媒を用いたカップリング反応で Q2と Lを結合させ るかまたは、 化合物 （l b) とニトロ化合物 （4 b) のカップリング反応で Rおよび R'，で置換されたベンゼン環と Wを結合させることにより-トロ化 合物（15) を製造し、ニトロ基を還元してァミン化合物（5 a) に変換後、 一般的製造法 1に示したような工程に従い Q1に隣接する窒素原子の置換基 を修飾して化合物 （5 b) を経て、 さらに一般的製造法 1で示した工程に従 い R， 及び/または R" を修飾し、 本発明にかかる化合物 （5 b') を製造 する方法である。
[化合物 （l b) の調製]
化合物 （l b) は、 市販されているかまたは、 一般的製造法 1で示した化 合物 （l a) を製造するのと同様の技術を用いて、 所望のハロゲン化物、 ス ルホネート誘導体（好ましくはトリフレート）、 ジァゾニゥム塩類、 ボロン酸 もしくはボロン酸エステル類またはトリアルキルすず誘導体等を得ることが できる。 例えば化合物 （l b) が R" が 2以上で R'' が互いに結合して 5 〜 8員環を形成する場合、 好ましくは市販されているブロモインダノン誘導 体等を出発物質として、 下記実施例 78に記述する手法で製造できる。 また、 好ましい ]3—ハロスチレン化合物 （l a ； Wは一 CH=CH—であ り、 Lは単結合であり、 X1はハロゲン原子である） は、 S. Ro yら、 「J. Or g. Ch em.」、 1 997年、 62巻、 1号、 p. 199— 200に記 載されているような、 酢酸リチウムを触媒に用いた N—ハロこはく酸イミド による a, i3—不飽和カルボン酸 （好ましくは桂皮酸類） のハロ脱カルボキ シル化反応によつて製造可能であり、 具体的には下記製造例 1 1 1に記述す るとおりである。 [化合物 （4 a) の調製]
化合物 （4 a) は、 市販されているかまたは、 一般的製造法 1で示した化 合物 （2 a) を製造するのと同様の技術を用いて、 所望のハロゲン化物、 ス ルホネート誘導体（好ましくはトリフレート）、 ジァゾニゥム塩類、 ボ口ン酸 もしくはボロン酸エステル類またはトリアルキルすず誘導体等として得るこ とができる。 例えば化合物 （4 a) の好適な例の 1つである化合物 （4 a ； X1' はハロゲン原子、 好ましくは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子） は、 市販で入手可能であるか、 対応するァミン化合物を当業者に公知の S a n dme y e r反応に付すことで得ることができる。 また、 対応するァミン 化合物は当業者に公知のジァゾ化反応を用レ、れば、所望のジァゾ二ゥム塩（ 4 a ； X1' は N2 + X，， —； X，， はクロリ ド、 ブロミドまたはテトラフルォロ ボレー,トである） として得ることもできる。 好ましい化合物 （4 a) の 1つ である化合物 (4 a ； X1' はスルホネート、好ましくはトリフレート) は、 対応するフ ノール誘導体に対して一般的合成法 1で述べたような手法を用 いて容易に得ることができる。 また、 前記のハロゲン化物もしくはトリフレ ートは、 一般的合成法 1で述べたような手法を用いてボロン酸もしくはポロ ン酸エステル類またはトリアルキルすず誘導体に変換することが可能である • (下記製造例 76参照)。
[化合物 （4 b) の調製]
化合物 （4 b) は、 市販で入手可能であるか、 または、 当業者に公知の方 法で製造することができ、 好ましい化合物 （4 b) の 1つである化合物 （4 b ； Wは一CH = CH—であり、 Lは単結合である） は当業者に公知の S t i 1 1 eカツプリング反応を用いることで、 対応する化合物 （4 a ； X1' はハロゲン原子もしくはトリフレート） と市販のトリブチル （ビュル） すず 等から合成可能であり、別の好ましい化合物（4 b； Wは一 C≡C—であり、 Lは単結合である） は当業者に公知の園頭反応を用いることで合成でき、 代 表的には下記製造例 1 17に記述するとおりである。 また、 別の好ましい化 合物 （4 b ; Wは式
Figure imgf000102_0001
であり、 Lは単結合である） は、 前記の化合物 （4 a ； X1' はハロゲン原 子、 好ましくは臭素原子もしくはヨウ素原子） を出発原料として、 当業者に 公知の S t i l l eカップリング反応でビュル誘導体 （4 a ； X1' は CH2 =CH—である） に変換し、 K. Ac h i waら、 「Ch em. P h a r m. Bu l l .」 （1 985年、 33卷、 7号、 p. 2762— 2766) の記載 に準じて 1 , 3—双極子付加反応を行って N—ベンジルピロリジン環を形成 した後、 N—べンジル基の脱離反応を行うことにより製造することができる。 前記の 1, 3—双極子付加反応は、 当業者に公知であり、 出発原料のビュル 誘導体 （4 a) に対し、 市販で入手可能な N—べンジルー N— （メトキシメ チル） 一N—トリメチルシリルメチルァミンを少なくとも 1当量用い、 酸触 媒、 最も好適にはトリフルォロ酢酸を加え、 ジクロロメタン等の不活性溶媒 中室温で反応させ、 酸性条件下で反応系内に生成するァゾメチンイリ ドと化 合物 （4 a) のビュル基の間で 1， 3—双極子付加環化が生じ、 対応するピ 口リジン環を形成するものである。本反応は、 E. La b o r d e、 「Te t r a h e d r o n L e t t.」、 1992年、 33卷、 44号、 p. 660 7-6610に教示されているように、 環化に必要なフロンティア電子軌道 エネルギー上の理由により、 ビュル基と結合する芳香環上に電子求引性官能 基を有することが環化に有利であることから、 ビュル基の o—位にニトロ基 をもつ化合物（4 a)を用いた場合、所望の反応を達成するのに都合がよレ、。 具体的には、 下記製造例 103に記述するとおりである。 N—ベンジル基の 脱離反応は、 当業者に公知の反応で行うことができ、 例えば、 ニッケル、 ノ ラジウムまたは白金などの貴金属触媒を用いた接触水素化等が挙げられるが、 ニトロ基が還元されるのを防ぐため、 R. A. O 1 o f s o nら、 「 J . Or g. Ch em.J, 1984年、 49巻、 11号、 p. 2081— 2082に 記載されているような 3級ァミンで有用な脱アルキル化剤 （好ましくはクロ 口ぎ酸 1一クロ口ェチル（ACE— C 1)) を用いることが好ましい。反応温 度は脱アルキル化に伴って起こる 1,—クロ口エトキシカルボニル化反応を完 結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは 60°C〜150°Cであ る。 本反応で用いる溶媒 出発原料、 試薬等によって異なるが、 好ましい溶 媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムまたは 1, 2—ジクロロェタン 等のハロゲン溶媒や、ベンゼンもしくはトルエン等の炭化水素系溶媒であり、 より好ましくは、 1, 2—ジクロロェタンもしくはトルエンである。 1—ク ロロエトキシカルボニル基は、 メタノールを加えて加熱 （好ましくは 60°C 〜150°C) することにより、 ァセトアルデヒドジメチルァセタールと炭酸 ガスを発生して分解するため、 所望の脱べンジル化が達成できる。 ピロリジ ン化合物 （4 b) の水溶性が高く抽出操作による精製 ·単離が困難な場合に は、粗生成物を当業者に公知の方法で N— t e r t—プトキシカルボ-ル（B o c) ィ匕 （下記製造例 19参照） して公知のカラムクロマトグラフィー操作 によって精製してから、 酸性溶媒、 好ましくはトリフルォロ酢酸を用いた当 業者に公知の脱 B o c化反応 （下記実施例 215参照） を行うことにより純 度の高い所望のピロリジン化合物 （4 b) が得られる。 具体的には下記製造 例 104に記述するとおりである。
[化合物 （15) の製造]
化合物 （l a) と化合物 （4 a) から化合物 （15) を製造するカツプリ ング反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、 本反応 様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手法を用いることがで き、 好ましくは一般的製造法 1で説明したような条件下での、 鈴木—宫浦カ ップリング反応、 園頭反応、 溝呂木— He c k反応または N—ァリール化反 応等が挙げられる。
好ましい出発原料として一般的製造法 1で述べた 2位にプロモ基を有する ジヒ ドロナフタレン誘導体 （l a ； Wは一 CH=CX—であり、 Rは置換さ れてもよい C 2アルキル基で、 Xと一緒になつて 6員環を形成し、 Lは単結 合であり、 X1は臭素原子である） を用いた場合、 ハロゲン化ニトロ化合物 (4 a ；好適には X1は臭素原子である） とのパラジウム触媒と銅錯体等を 用いたクロスカップリング反応により、 公知の U 1 l ma nn反応様の炭素 一炭素結合反応が達成され、 対応する 3 _ァリ一ルー 1, 2—ジヒドロナフ タレン誘導体 （1 5 ；環 G、 Q Q2、 R、 R' および R'' は前記定義と 同意義であり、 Wは一CH=CX—であり、 Rは置換されてもよい C 2アル キル基で、 Xと一緒になつて 6'員環を形成し、 Lは単結合である） を製造で ざる。 本反 J心は、 N. Sh i m i z uら、 「 Te t r a h e d r o n L e t t.」、 1 993年、 34巻、 21号、 p. 3421 _ 3424の記載にある ように、 1当量の化合物 （l a) と、 2当量以上の化合物 （4 a) と、 少な くとも 4当量以上の銅と適当な溶媒の存在下で行うことが好ましい。 反応に 用いる好ましい溶媒はジメチルスルホキシドであり、 反応温度はカツプリン グ反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは 100°C〜 150°Cである。 本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、 より好ま しくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。 好ましい反応条件では、 この反 応は 0. 5〜24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技 術で監視できる。 好ましい遷移金属触媒としてはパラジウム錯体であり、 よ り好ましくは塩化パラジウム （I I )、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （I I) またはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラ ジゥム （0) 等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。 本反応様の条件を用 いることにより、 前記の 3—プロモー 1， 2—ジヒドロナフタレン （l a) と類似の構造を有するプロモォレフイン誘導体 （好ましくは、 クロメンもし くはべンゾシクロヘプテン誘導体） から、 対応する所望の化合物 （15) を 製造することができる。 また、 2， 2—ジメチル一 3 _ブロモ _ 1！ 2—ジ ヒドロナフタレン誘導体 （l a) のような出発原料を用いた場合にも反応が 良好に進行するため、 より嵩高い化合物 （15) を製造することも可能であ る。 本反応で用いる化合物 （4 a) において、 ブロモ基はニトロ基の o—位 にあることが好ましい。 望ましくない副生成物は、 公知のクロマトグラフィ 一技術により除去することができる。 具体的には、 下記製造例 107に記述 するとおりである。
好ましい化合物 （15) を製造する際に用いられる、 2位にニトロ基を有 するトリアルキルすず誘導体 （4 a ； X1' は Sn (R1) 3； R1は低級アル キル基であり最も好適にはメチル基もしくは n—プチル基である） を用いた S t i l l eカップリング反応は当業者に公知の手法を用いることができる。 この際原料として用いられる好ましい化合物 （l a) は、 市販で入手できる 2—ブロモナフタレン、 2—クロ口べンゾチアゾールまたは一般的製造法 1 で述べた 3， 4ージヒドロナフタレン _ 2—ィル トリフレート等が挙げら れる。 本反応は、 一般的には 1当量の化合物 （l a) と、 1. 1当量以上の 化合物 （4 a) と、 少なくとも 3当量以上の塩化銅 （I) および塩化リチウ ムを用い、適当な溶媒の存在下で行う。反応に用いる好ましい溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1—メチ ルー 2—ピロリ ドンまたはジメチルスルホキシドであり、 より好ましくはジ メチルスルホキシドである。 反応温度はカツプリング反応を完結させるのに 足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜 100°Cである。 好ましい遷 移金属触媒としてはパラジウム錯体であり、 好ましくは酢酸パラジウム （I 1)、 ジクロロビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （I 1)、 テトラ キス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) またはトリス (ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、 最も好適にはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) もし くはトリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (0) である。 本反応 は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、 より好ましくは窒素またはァルゴ ン雰囲気下で行う。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜 2.4時間で完了 し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 本反応と同 様の反応条件を用いることにより、 化合物 （l a ; X1は S n (R1) 3 ； 1 は低級アルキル基、 好ましくはメチル基である） と化合物 （4 a ； X1' は ハロゲン原子 （好ましくは臭素原子） もしくはトリフレートである） から、 対応する化合物 （15) を製造することができる。 具体的には、 下記製造例 77に記述するとおりである。
また、 好ましい化合物 (l a) の 1つである βーハロスチレン化合物 (1 a ； Wは一 CH=CH—であり、 Lは単結合であり、 X1はハロゲン原子、 最も好適にはヨウ素原子である） と、 好ましい化合物 （4 a) の 1つである トリアルキルすず誘導体 （4 a ； X1， は Sn (R1) 3 ； R1は低級アルキル 基であり最も好適にはメチル基もしくは n—ブチル基である） から、 S. L i e b e s k i n dら、 「J. Am. C h e m. S o c.」 （1996年、 1 1 8卷、 1 1号、 p. 2748-2749) の記載に準じて所望のスチルベン 誘導体 （1 5) を得ることができる。 本反応は、 一般的には 1当量の化合物 (1 a) と、 少なくとも 1当量以上の化合物 （4 a) と、 少なくとも 1当量 以上の市販で入手可能であるか当業者に公知の方法で調製できる銅 （I) 力 ルポキシレート類 （最も好適にはチォフェン _ 2—カルボン酸銅 （I) であ る） を用い、 適当な溶媒 （最も好適には 1ーメチルー 2—ピロリ ドン） の存 在下で行う。 反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とす べきであり、 好ましくは 0°C〜室温である。 本反応は好ましくは不活性ガス 雰囲気下で行い、 より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。 好ま しい反応条件では、 通常 0. 1〜1時間で完了し、 反応の進行は公知のクロ マトグラフィー技術で監視できる。 具体的には下記製造例 1 1 1に記述した とおりである。
化合物 （l b) と化合物 （4 b) から化合物 （15) を製造するカツプリ ング反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、 本反応 様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手法を用いることがで き、 好ましくは一般的製造法 1で述べた条件下での、 園頭反応、 溝呂木ー H e c k反応または N—ァリール化反応等が挙げられる。
[化合物 （5 a) の製造]
化合物 （5 a) は化合物 （15) のニトロ基を還元することにより製造で きる。本工程は、一般的製造法 1における化合物（4 a) から化合物（4 a') を製造する工程と同様であり、 前記で述べたような条件下で行われるが、 例 えば、 ォレフィンを還元せずにニトロ基のみを還元する場合は下記実施例 5 7の手法等を用い、ォレフィンも-トロ基と同時に還元する場合はニッケル、 パラジウムまたは白金等の貴金属触媒を用いた接触水素化 （下記実施例 22 を参照） を行うことが好ましい。
[化合物 （5 b) の製造]
化合物 （5 b) は当業者に公知の手法で Q1に隣接する窒素の置換基を修 飾することで製造でき、 好ましくは、 一般的製造法 1一 1の工程 2で示した 手法に従い製造可能である。 すなわち、 N—ァシル化、 N—ァシル化の後に カルボン酸アミドを還元する二段階法、 還元的ァミノ化または N—アルキル 化が好ましく、 これらの変換を二度連続して行うと R aおよび Rbが水素原子 でない化合物 （5 b) が製造でき、 一度行うと Raまたは Rbが水素原子でな い化合物 （5 b) を製造することができる。
N—ァシル化の際に、 市販されているハロゲン化ハロアシル試薬 （好まし くは塩化ク口ロアセチルもしくは臭化ク口口ァセチル） を用いることで得ら れる （下記製造例 88を参照） クロ口もしくはブロモアセチル体（ 5 b )は、 ァミン、 好ましくは 2級ァミンと反応させることで対応するァミノァセチル 誘導体 （5 b) に変換することができる （下記製造例 89を参照） し、 さら にカルボン酸アミ ドを還元することにより対応するァミノアルキル誘導体
(5 b) を得ることも可能である。
[化合物 （5 b') の製造]
化合物 （5 b') は一般的製造法 1で示した工程に従い、化合物 （5 b) の R， 及ぴ Zまたは R'' を修飾することで製造できる。
[一般的製造法 3]
本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。
Figure imgf000109_0001
(式中、 Τ、 Ζ、 Α、 Υ 環 G、 Q Q2、 Ra、 Rb、 Rc、 R、 R，、 R，，、
W、 L、 X1および X2は前記定義と同意義である。）
前記製造法 3は一般的製造法 2で得られる化合物 （5 a) から一般的製造 法 1一 1で示した工程 1に従い化合物 （5 c) もしくは化合物 （5 e) を製 造し、 一般的製造法 1一 1で示した工程 2に従い Q1に隣接する窒素の置換 基を修飾して化合物 （5 d) もしくは化合物 （5 f ) に変換後、 さらに一般 的製造法 1で示した工程に従い R'及び/または R'' を修飾し、本発明にか かる化合物（5 d') もしくは化合物（5 f ') を製造する方法である。 また、 化合物 （5 a) を出発原料として、 化合物 （5 c) もしくは化合物 （5 e) を経由することなく化合物 （5 d) もしくは化合物 （5 f) を製造する方法 である。
[化合物 （6 a) もしくは （6 b) の調製]
化合物 （5 c) もしくは化合物 （5 e) の製造に使用する化合物 （6 a) もしくは化合物 （6 b) は一般的製造法 1― 1で述べた同様の手法で調製で きる。
[化合物 （5 c) の製造]
化合物 （5 a) から工程 1に従って化合物 （5 c) を製造する手法として は、 化合物 （6 a ； X2は水素原子） を用いた還元的ァミノ化反応や、 化合 物 （6 a ； X 2は水酸基もしくは塩素原子） による N_ァシル化の後にカル ボン酸ァミド官能基を還元する二段階法等が挙げられ、 一般的製造法 1一 1 で述べた同様の手法を用いることができる。
[化合物 （ 5 e ) の製造]
化合物 （5 a) 力 ら工程 1に従って化合物 （5 e) を製造する手法として は、 化合物 （6 b ； X1は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲ ン原子またはトリフレート） を用いた遷移金属触媒によるカップリング反応 等があげられ、 一般的製造法 1一 1で述べた同様の手法を用いることができ る。
[化合物 （5 d) もしくは （5 f ) の製造]
化合物 （5 c) もしくは化合物 （5 e) から化合物 （5 d) もしくは化合 物 （5 f ) を製造する工程 2は、 Q1に隣接する窒素の置換基を修飾するェ 程であり、 当業者に公知の条件を用いることができ、 好ましくは一般的製造 法 1 _ 1で示した同様の手法を用いることができる。 より好ましくは N—ァ シル化と還元を連続して行う二段階法、 アルデヒド類による還元的ァミノ化 またはハロゲン化アルキルもしくはアルキルスルホネート類による N—アル キル化等の手法が使用できる。 また、 化合物 （5 a) を出発原料として、 ま ず工程 2に示した製造法を適用し、 引き続いて工程 1に示した製造法を適用 することによつても化合物 （5 d) もしくは化合物 （5 f ) を製造できる。 また、 化合物.（5 a) を出発原料として、 好ましいフタル酸誘導体 （6 a ； Aはカルボキシル基、 アルコキシカルボニル基またはクロロカルボニル基で 置換される 6員芳香環式基であり、 Y1は単結合、 X2は水酸基もしくは塩素 原子である） を用いると、 いくつかの当業者に公知の N—フタロイル化反応 によって Aと Reが環を形成する環状イミドを経由後、 還元反応に供するこ とで化合物 （5 d) を製造できる。 N—フタロイル化反応は、 多くの公知の 文献、例えば、合成参考文献 1や、 T. To r uら、 「J. O r g. Ch em.J (1 997年、 62卷、 8号、 p . 2652— 2654) 等に記載されてい る手法を用いることができる。 より好ましくは、 化合物 （5 a) とフタル酸 誘導体 （6 a) を酢酸中で加熱して脱水縮合する常法があり、 具体的には下 記製造例 1 1 2に記述するとおりである。 Aと R。が環を形成するフタルイ ミド誘導体は、 当業者に公知の還元反応に供することで、 好ましいイソイン ドリン誘導体 （5 d ； Aは置換されてもよい 6員芳香式基環であり、 尺。は 置換されてもよい C 1アルキル基で Aと結合して環を形成し、 Y1は単結合 である） に変換できる。 [化合物 （5 d，） もしくは （5 f ，） の製造]
化合物 （5 cT) もしくは化合物 （5 f ') は一般的製造法 1で示した工程 に従い、 化合物 （5 d) もしくは化合物 （5 f ) の R' 及ぴノまたは R" を 修飾することで製造できる。
[一般的製造法 4]
本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。
一般的製造法 4
Figure imgf000113_0001
(式中、 T、 Α、環 G、 Q1, Q2、 Ra、 Rb、 R，、 R，，、 W、 R、 R L、 X1、 X2および X3は前記定義と同意義を、 Z1は V' (1 =0) と同意義を、 Pは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子の保護基をそれぞれ示し、 本製造法 において V' の最も好適な基は酸素原子および窒素原子であり、 Pの最も好 適な基は① V' が酸素原子の場合ベンジル基またはアルキルシリル基② V' が窒素原子の場合べンジル基またはアルキルカルパモイル基である。） 前記製造法 4は一般的製造法 2で得られる化合物 （5 a) をジァゾ化また は S a n dme y e r反応で （ 5 a，） とした後、 ァリールボロン酸誘導体ま たはァリールすず誘導体 （6 d) と遷移金属触媒を用いたカップリング反応 で Q1と Aを結合させ、 適切な脱保護反応により得られる化合物 （7 a) を 経て、 化合物 (8 a) によるアルキル化により化合物 (5 h) を得て、 さら に一般的製造法 1で示した工程に従い R'及び Zまたは R'' を修飾し、化合 物 （5 h') を製造する方法であるか、 または、 化合物 （5 a') とアルキニ ル化合物（6 c) のカツプリング反応で Q1と Aを結合させた化合物（7 a') を経て、 前記同様アルキル化による化合物 （5 i) を経て一般的製造法 1で 示した工程に従い R' 及ぴ Zまたは R" を修飾することで化合物 (5 i，) を製造する方法である。
[化合物 （5 a ') の製造]
化合物（5 a ')を製造するジァゾ化または S a n dme y e r反応条件は ァミンの性質によって著しく異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて限 定されるものではないが、 公知の方法 （例えば 「日本化学会編新実験化学講 座（第 14巻）有機化合物の合成と反応 I」、丸善株式会社、 1 977年 1 1 月、 p. 383— 388など） を用いることができる。
[化合物 （6 d) の調製]
化合物 （7 a) を製造する反応において使用する好ましいァリールボロン 酸誘導体またはァリールすず誘導体 （6 d) は、 市販されているものでもよ いし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で合成してもよい。 ァリ 一ルポ口ン酸誘導体は、 トリアルキルボレート、 好ましくはトリメチルボレ ートまたはトリイソプロピルボレートと、 対応するァリールリチウム誘導体 またはァリールマグネシウム誘導体を一 5 0 °C〜一 1 0 0 °Cで混合し、 酸水 溶液で精製することによって調製される。 ァリールすず誘導体は、 ハロトリ アルキルすず、好ましくは塩化トリメチルすずまたは塩化トリブチルすずと、 対応するァリールリチウム誘導体を一 5 0 °C〜一 1 0 0 °Cで混合することに よって調製される。 市販されていないァリールリチウム誘導体は、 n—プチ ルリチウムまたは t e r t一ブチルリチウムと対応するハロゲン化物、 好ま しくは臭化物とをハロゲン金属交換させることによって調製される。 市販さ れていないァリールマグネシゥム誘導体は、 金属マグネシゥムまたはグリニ ヤール試薬と対応するハロゲン化物、 好ましくは臭化物とをハロゲン金属交 換させることによって調製される。 ァリールすず誘導体は、 ビストリアルキ ルすず、 好ましくはビス (トリプチル) すずまたはビス （トリメチル） すず と対応するハロゲン化物、 好ましくは臭化物を遷移金属触媒の存在下で力ッ プリング反応に供しても調製される。 好ましい遷移金属触媒としてはパラジ ゥムまたはニッケル触媒であり、 より好ましくはテトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム ( 0 ) などの公知のパラジゥム錯体が挙げられる。
[化合物 （7 a ) の製造]
化合物 （7 a ) を製造する第一段階の力ップリング反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によつて異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定 はされず、 当業者に公知の手法を用いることができる。 好ましい溶媒として は、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1 , 2— ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 N, N—ジメチノレホノレ ムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、 より好ましくは 1、 4ージォ キサン、 キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ シドである。 反応温度はカツプリング反応を完結させるのに足りる温度とす べきであり、 好ましくは室温〜 1 0 o °cである。 本反応は不活性ガス雰囲気 下で行うことが好ましく、 より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行 う。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜2 4時間で完了し、 反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 好ましい遷移金属触媒とし てはパラジウムまたはエツケル触媒であり、 より好ましくは酢酸パラジウム ( 1 1 )、 ジクロロビス (トリフエニルホスフィン) パラジウム （I 1 )、 テ トラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム ( 0 ) またはトリス (ジべ ンジリデンァセトン) ジパラジウム ( 0 ) などの公知のパラジウム錯体が挙 げられる。 本反応は良好な結果を得るため、 燐配位子、 好ましくはトリフエ 二ノレホスフィン、 トリ _ o _トリ一ノレホスフィンまたはトリ t e r t—プチ ルホスフィンを添加してもよい。 本反応は、 出発原料としてァリールすず誘 導体を用いる場合、 良好な結果を得るため、 ハロゲン化金属または 4級アン モニゥム塩、 好ましくはヨウ化銅、 塩ィ匕リチウムまたはテトラプチルアンモ ニゥムフルオリ ドを添加してもよい。 本反応は、 出発原料としてァリールポ 口ン酸誘導体を用いた場合、 塩基の存在下において好ましい結果を得ること ができ、 この際、 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり 特に限定されるものではないが、 好ましくは水酸化ナトリウム、 水酸化パリ ゥム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどである。
本反応工程の 2段階目の脱保護反応は、公知の方法で行うことができる（例 , えば合成参考文献 1など）。ベンジル基もしくはべンジルカルパモイル基の貴 金属触媒の存在下で反応不活性溶媒中水素雰囲気下における脱保護反応、 あ るいは、 t e r t —プチルカルパモイル基もしくはアルキルシリル基の酸性 条件における脱保護反応が好ましい。
[化合物 （5 h ) の製造] 化合物 （5 h) は化合物 （7 a) とアルキル化剤 （8 a) を塩基性条件で 反応させることにより製造することができる。 本反応に用いるァルキル化剤 (8 a) は、 市販されているものでもよいし、 当業者に公知の手段で合成し てもよく、 合成する場合、 対応するアルコール誘導体の水酸基を、 ハロゲン 化剤、 好ましくは三臭化燐、 塩化チォニル、 臭化チォニルまたはトリフエ二 ルホスフィン共存下における N—プロモこはく酸ィミ ドなどのプロモ化剤も しくは四塩化炭素などでハロゲン化して得る方法や、 あるいは、 対応するァ ルコール誘導体の水酸基をスルホ -ルハロゲニド、 好ましくはメタンスルホ ユルクロリ ドまたは p—トルエンスルホエルクロリ ドで、 スルホン酸エステ ルとして得る方法などがある。
本反応は、 一般的には 1当量の化合物 （7 a) と、 1. 5当量以上のアル キル化剤 （8 a) と、 少なくとも 2当量以上の炭酸アルカリ金属、 好ましく は炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥムまたは炭酸セシウムと適当な溶媒の存在下 で行う。 この反応溶媒は、 反応中常に不活性なままである溶媒またはその混 合物であり、 好ましくはテトラヒドロフラン、 メチルェチルケトン、 ァセト ンまたは N, N—ジメチルホルムアミドである。 反応温度は好ましくない副 生成物の形成を促進することなくアルキル化を完結させるのに足りる温度と すべきであり、 好ましくは室温〜 100°Cであり、 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。
[化合物 （7 a') の製造]
化合物（7 a') は第一段階として化合物（5 a ') とアルキニル化合物（6 c) を遷移金属触媒の存在下でカップリング反応に供し、 第二段階として貴 金属触媒を使用する接触水素化に供することで得られる。 本反応に用いるァ ルキ-ル化合物 （6 c) は、 公知の方法で得られ （例えば R. P. H s u n gら、「Te t r a h e d r o n L e t t.」、 1 995年、 36卷、 26号、 p . 4 5 2 5— 4 5 2 8 )、具体的には対応するハロゲン化ァリール誘導体と トリメチルシリルアセチレンとの園頭反応によつて調製することができる。 化合物 （7 a ' ) を製造する第一段階のカップリング反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によつて異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定 はされず、 当業者に公知の手法を用いることができる。 好ましい溶媒として は、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 1， 2— ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 N, N—ジメチルホル ムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、 より好ましくはテトラヒドロ フラン、 1 , 4一ジォキサンまたは N, N—ジメチルホルムアミ ドである。 反応温度はカツプリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜 1 0 o °cである。 本反応は不活性ガス雰囲気下で行うこと が好ましく、 より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。 好ましい 反応条件では、 この反応は 1〜 2 4時間で完了し、 反応の進行は公知のク口 マトグラフィー技術で監視できる。 好ましい遷移金属触媒としてはパラジゥ ム触媒であり、 より好ましくは酢酸パラジウム （I I )、 ジクロロビス （トリ フエ二 ホスフィン） パラジウム （1 1 )、 テトラキス （トリフエ二 ホスフ イン） パラジウム ( 0 ) またはトリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジ ゥム （0 ) などの公知のパラジウム錯体が挙げられる。 本反応は良好な結果 を得る為、 ハロゲン化金属または 4級アンモニゥム塩など、 好ましくはヨウ ィ匕銅、 塩ィ匕リチウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドまたは酸化銀を 添カロしてもよい。 または、 塩基の存在下でも好ましい結果を与えることがで き、 この際、 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり特に 限定されるものではないが、 好ましくはトリエチルァミン、 Ν， Ν—ジイソ プロピルェチルァミンまたはピリジンなどである。
化合物（7 a ' ) を製造する第二段階目の還元及び脱保護反応は、 当業者に 公知の手法を用いることができ、 ベンジル基が保護基として好ましく、 パラ ジゥム、 白金またはニッケル等の触媒を使用する接触水素化で都合よく行わ れる。
[化合物 （ 5 i ) の製造]
化合物 （5 i) は上述の化合物 （5 h) と同様に製造することができ、 化 合物 （7 a') とアルキル化剤 （8 a) を塩基性条件下で反応させて得ること ができる。
[化合物 （5 i ') 及び化合物 （5 h') の製造]
化合物 （5 i ') 及び化合物 （5 h') は一般的製造法 1で示した工程に従 い R， 及び/または R'' を修飾することで製造できる。
[一般的製造法 5 ]
• 本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。
一般的製造法 5
Figure imgf000120_0001
(式中、 T、 Α、 環 G、 Q Q Ra、 Rb、 R，、 R，，、 W、 R、 Rc、 R L、 X1、 X2および X3は前記定義と同意義を、 Y1は Yと同意義を、 Z 1は V' (k = 0) と同意義を、 Pは酸素原子の保護基をそれぞれ示し、 本製 造法において V' の最も好適な基は酸素原子おょぴ窒素原子であり、 Pの最 も好適な基はべンジル基、 アルキルシリル基またはァシル基である。） 前記製造法 5は一般的製造法 2で得られる化合物 （5 a) のァミン置換基 を修飾し化合物 （5 g) とした後、 化合物 （6 e) とのァシル化反応で化合 物 （7 b) を経て、 化合物 （8 b) との遷移金属触媒を用いたカップリング 反応で Aと Z1を結合させ化合物 （5 j ) に変換し、 さらに一般的製造法 1 で示した工程に従い R， 及び/または R'' を修飾し化合物 （5 j ') を製造 する方法であるか、 または、 化合物 （5 g) を適切な保護基を有する化合物
(6 f )でァシル化反応および脱保護反応で得られる化合物（7 c)を経て、 アルキル化剤 （8 a)、 （8 c) または （8 d) との反応後、 適切な変換に供 し化合物 （5 j ) に変換し、 さらに一般的製造法 1で示した工程に従い R' 及び/または R''を修飾することで化合物（5 j ')を製造する方法である。 また、 化合物 （7 b) は、 化合物 （7 c) の水酸基を X1に変換し、 製造す ることもできる。
[化合物 （ 5 g ) の調製]
化合物 （5 g) は化合物 （5 a) を一般的製造法 1に示した同様の方法で アミン置換基を修飾することで製造することができる。
[化合物 （ 6 e ) の調製]
化合物 （7 b) を製造する反応において使用する好ましい化合物 （6 e) は市販されているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の 手段で合成してもよい。 例えば、 X2が塩素原子である化合物 （6 e) は対 応するカルボン酸誘導体 （X2は水酸基） にハロゲン化剤、 好ましくは塩ィ匕 チォニルまたは塩化ォキサリルを公知の方法を用いて反応させることにより 製造することができる。 対応するカルボン酸誘導体 （X2は水酸基） は市販 されているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で 合成してもよく、 ①対応するハロゲン誘導体をカルボン酸誘導体に変換する 方法、 ②対応するアルコール誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法、 ③ 対応するアルデヒド誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法等で製造する ことができる。
[化合物 （5 g) から化合物 （7 b) の製造]
化合物 （5 g) から化合物 （7 b) を製造する反応条件は、 当業者に公知 の手法を用いることができる。 好ましくは、 化合物 （6 e ; X2は塩素原子） の場合、 塩基性条件で化合物 （5 g) と混合することで都合よく化合物 （7 b) を製造でき、 この際、 使用する塩基、 溶媒および反応温度は、 出発原料 により異なり特に限定されるものではないが、 好ましくは①ピリジン、 ルチ ジン、キノリンまたはィソキノリン等を溶媒として用いる手法、②ピリジン、 トリェチルァミンまたは N, N—ジィソプロピルェチルァミンなどを塩基と し、 反応中常に不活性なままである溶媒もしくはその混合物、 好ましくはテ トラヒドロフランもしくは 1， 4一ジォキサンなどを用いる手法、 ③ァルカ' リ水溶液、 好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウムなどの水溶 液を塩基とし、 ハロゲン化溶媒、 好ましくはジクロロメタンもしくは 1, 2 ージクロ口エタン等の 2層分配系を用いる手法がある。 反応温度は好ましく ない副生成物の形成を促進することなくァシルイ匕を完結させるのに足りる温 度とすべきであり、 好ましくは室温〜 10 o°cである。 好ましい反応条件で は、 この反応は 1〜24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフ ィー技術で監視できる。
化合物 （5 g) から化合物 （7 b) を製造する好ましい化合物 （6 e ; X 2は水酸基） の場合、 当業者に公知の手法を用いることができる。 好ましく は、 化合物 （6 e) を、 適当なカルボン酸の混合酸無水物もしくは活性エス テルで活性化し、 化合物 （5 g) と混合することで都合よく化合物 （7 b) を製造でき、 この際、 使用する試薬、 溶媒および反応温度は、 出発原料によ り異なり特に限定されるものではないが、 好ましい活性化剤としてはク口口 炭酸ェチル、 ジシク口へキシルカルボジィミ ド、 ァシルイミダゾール、 二ト 口フエノーノレ、 ペンタクロロフエノーノレ、 N—ヒ ドロキシスクシンィミ ドま たは 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の公知の試薬が用いられる。 好ま しい溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフランまたは N, N—ジ メチルホルムァミドであり、 反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進 することなくァシル化を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好まし くは室温〜 100°Cである。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜24時 間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[化合物 （8 b) の調製]
化合物 （7 b) から化合物 （5 j ) を製造する反応において使用する好ま しい化合物 （8 b) は市販されているものでもよいし、 市販されていない場 合、 当業者に公知の手段で合成してもよい。 例えば、 Z1が酸素原子である アルコール化合物 （8 b) は対応するカルボン酸誘導体もしくはアルデヒ ド 誘導体を当業者に公知の還元反応に供することでアルコール体を製造できる。
Z1が窒素原子であるアミン化合物 （8 b) は、 ①対応する二トリル誘導体 等を当業者に公知の還元反応に供することでアミン体へと変換する方法、 ② 対応するアルコール体を当業者に公知の手法でアミン体へと変換する方法、 ③対応するハロゲン化誘導体を当業者に公知の手法でアミン体へと変換する 方法など多くの標準的な書物に記述されている手法で製造できる（例えば「日 本化学会編新実験化学講座（第 14卷）有機化合物の合成と反応 I I I」、丸 善株式会社、 1977年 1 1月、 p. 1332— 1 399および 「有機化学 実験のてびき （第 3巻） 合成反応 I」、 化学同人、 1990年 8月、 p. 12 8- 134など）。 [化合物 （7 b) から化合物 （5 j ) の製造]
化合物 （7 b) から化合物 （5 j ) を製造する反応条件は、 当業者に公知 の手法を用いることができ、 第一段階として Aと Z1を結合させ、 第二段階 として還元反応に付しカルボン酸アミ ド官能基をァミン官能基へと変換する ことで化合物 （5 j ) を製造できる。 Aと Z1を結合する第一段階目の反応 条件は、 出発原料により異なり特に限定されるものではないが、 化合物 （8 b) の Z1が酸素原子の場合、 化合物 （7 b) の X1を脱離基とした塩基性条 件下における置換反応が好ましい。 この際、 使用する塩基、 溶媒おょぴ反応 温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、 水素化カリウム、 水素化ナトリウムまたは n—プチルリチウムを塩基とし、 反応中常に不活性なままである溶媒もしくはその混合物、 好ましくはテトラ ヒ ドロフランもしくは Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドを用いることができる。 反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させ るのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜 200°Cであり、 より 好ましくは 50°C〜 150°Cである。 好ましい反応条件では、 この反応は 1 〜 24時間で完了し、 反応の進行は公知のク口マトグラフィ一技術で監視で ぎる。
好ましい Aと Z1を結合する第一段階目の反応条件は、 化合物 （8 b) の Z1が酸素原子または窒素原子の場合、 遷移金属触媒を用いたカツプリング 反応が良好である。 本反応の反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒に よって異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知 の手法を用いることができる。 好ましい溶媒としては、 ァセトニトリル、 テ トラヒ ドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ドまたはジメチル スルホキシドであり、 より好ましくはテトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキ サン、 ベンゼンまたはトルエンである。 反応温度はカップリング反応を完結 させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは 6 0°C〜1 2 0°Cである。 本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、 より好ましくは窒素ま たはアルゴン雰囲気下で行う。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜 24 時間で完了し、 反応の進行は公知のク口マトグラフィー技術で監視できる。 好ましい遷移金属触媒は公知のパラジウム錯体であり、 より好ましくは酢酸 パラジウム（1 1)、ジクロロビス （トリフエニルホスフィン）パラジウム（I 1)、 テトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （0) またはトリス (ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) などの公知のパラジウム錯 体が挙げられる。 さらに本反応は良好な結果 （必要な反応温度の低減、 反応 時間短縮または収率向上） を得るため、 燐配位子 （好ましくはトリフエニル ホスフィン、 トリ一 o _トリーノレホスフィン、 トリー t e r t—プチノレホス フィン、 2, 2， 一ビス （ジフェニ^/ホスフイノ） _ 1， 1， ービナフチル、 2— （ジー t e r t—プチルホスフイノ） 一 1 , 1， 一ビナフチル、 2— (ジ — t e r tーブチルホスフイノ） — 2 , ― (ジメチルァミノ） — 1 , 1， 一 ビナフチル、 1， 1， —ビス (ジフエニルホスフイノ） フエ口センまたは X a n t p h o s (. . W. N. M. v a n L e e uw e nら、 「T e t r a h e d r o n L e t t .」、 1 9 9 9年、 4 0巻、 1 9号、 p . 3 7 8 9 - 3 7 9 0を参照） 等） もしくはイミダゾリゥム型カルベン配位子 （例えば、 S. P. N o l a nら、 「O r g . L e t t .」、 1 9 9 9年、 1卷、 8号、 p . 1 3 0 7 - 1 3 0 9に記載） を添加してもよレ、。 また本反応は、 塩基の存在 下で好ましい結果を与えることができ、 この際使用する塩基は、 本反応様の カツプリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、 好ましく は、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 リン酸カリウム、 ナト リウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドまたはリチウ ムへキサメチルジシラジド等がある (例えば、 S. L. B u c hw a l dら、 「J . Am. C h e m. S o c .」、 2 0 0 1年、 1 2 3卷、 p . 1 0 7 7 0 一 1 0 7 7 1 )。
化合物 （5 j ) を製造する工程の第二段階目の還元反応は、 当業者に公知 の手段を用いることができる。 反応溶媒は、 出発原料、 使用する試薬等によ り異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する不活性溶媒であ れば特に限定はされないが、 好ましくは、 ジェチルエーテルもしくはテトラ ヒドロフランである。 好ましい還元剤は公知のボランもしくは水素化リチウ ムアルミニウムである。 本反応で用いる反応温度は好ましくない副生成物の 形成を促進することなく還元反応を完結させるのに足りる温度とすべきであ り、 好ましくは 0 °C〜室温である。 好ましい反応条件では、 本反応は 0 . 1 〜 1 2時間で完了し、 反応の進行は公知のク口マトグラフィ一技術で監視で きる。 本還元反応は、 出発原料のアミド官能基 1モル当量に対して 3当量以 上の水素化リチウムアルミニウムを不活性溶媒、 好ましくはジェチルエーテ ルもしくはテトラヒドロフランに懸濁後、 0 °Cで水素化リチウムアルミユウ ムと同一当量の塩ィ匕アルミニウムを加えた後、 好ましくは 0 . 1〜1時間攪 拌の後、 出発原料を加える手順がより好ましく、 良好な結果 （反応時間短縮 および収率向上等） を得ることができる。
[化合物 （ 6 f ) の調製]
化合物 （7 c ) を製造する反応において使用する好ましい化合物 （6 f ) は市販されているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の 手段で合成してもよい。 例えば、 X 2が塩素原子である化合物 （6 f ) は対 応するカルボン酸誘導体 （X 2は水酸基） にハロゲン化剤、 好ましくは塩化 チォニルまたは塩化ォキサリルを公知の方法を用いて反応させることにより 製造することができる。 対応するカルボン酸誘導体 （X 2は水酸基） は市販 されているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で 合成してもよく、 ①対応するハロゲン誘導体をカルボン酸誘導体に変換する 方法、 ②対応するアルコール誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法、 ③ 対応するアルデヒド誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法などで製造す ることができる。 化合物 （6 f ) のヒドロキシ保護基 Pは本反応条件に許容 できるものであれば特に限定されるものではないが、 合成参考文献 1の第三 章に記載されている置換基などを用いることができ、好ましくはアルキル基、 ベンジル基、 アルキルシリル基、 ァシル基などであり、 より好ましくは、 ベ ンジル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基またはァセチル基である。
[化合物 （7 c) の製造]
化合物 （5 g) から化合物 （7 c) を製造する第一段階目のァシル化反応 は、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、前記化合物（7 b) を製造する反応条件と同様の手法で都合よく化合物 （7 c) を製造でき る。
化合物（5 g)から化合物（7 c)を製造する第二段階目の脱保護反応は、 当業者に公知の手法を用いることができ、 出発原料により異なり特に限定さ れるものではないが、 例えば合成参考文献 1の第三章に記載されている手法 を用いることができる。 好ましくは、 保護基 Pがべンジルエーテル基である 場合、 貴金属触媒を用いた水素雰囲気下における脱保護反応、 あるいは、 保 護基 Pが t e r t—プチルジメチルシリル基である場合、 酸性条件下もしく はテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドを用いる脱保護反応、 あるいは、 保 護基 Pがァセチル基である場合、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化力 リゥムまたは水酸化ナトリゥム等を用いた脱保護反応が都合がよい。
[化合物 （8 a)、 （8 c) または （8 d) の調製]
化合物 （7 c) から化合物 （5 j ) を製造する反応において使用する好ま しいアルキル化剤 （8 a)， (8 c) または （8 d) は市販されているもので もよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で合成してもよい。 例えば、 アルキル化剤 （8 a) は一般的製造法 4で述べた同様の手法で製造 することができる。 アルキル化剤 （8 c) は公知の対応するァミンを α ロゲノハロゲン化ァセチルでァシル化する手法や、 または α—ヒドロキシハ 口ゲン化ァセチルでァシル化後水酸基をスルホン酸ェステルへ変換する手法 で製造することができる。 好ましいアルキル化剤 （8 d) はプロモ酢酸ェチ ノレもしくはプロモ酢酸 t e r t一プチノレである。
[化合物 （7 c) から化合物 （5 j ) の製造]
化合物 （7 c) から化合物 （5 j ) を製造する第一段階目のアルキル化の 反応条件は、 当業者に公知の手法を用いることができ、 好ましくは、 一般的 製造法 4で述べた同様の手法を用いることができる。
アルキル化剤 （8 a) もしくは （8 c) を用いた場合、 化合物 （5 j ) を 製造する二段階目の反応としては還元反応が好ましい。 この際、 使用する試 薬、 溶媒および反応温度は、 出発原料により異なり特に限定されるものでは ないが、 好ましくは、 前述の化合物 （7 b) から化合物 （5 j ) を製造する 第二段階目の還元反応と同様の条件を用いることができる。
アルキル化剤 （8 d) を用いた場合、 化合物 （5 j ) は、 前述のアルキル 化を行い、 二段階目の反応として公知の手法でアルカリ加水分解に付し、 三 段階目として市販されているかまたは公知のァミン化合物と公知の方法でァ ミド結合を形成し、 四段階目で前記記載と同様の還元反応に供することでも 製造できる。
[化合物 （7 c) から化合物 （7 b) の製造]
化合物 （7 c) から化合物 （7 b) を製造する工程は、 出発原料により異 なり特に限定されるものではないが、 例えば、 一般的製造法 1の化合物 （6 b) の合成方法と同様の手法を用いることができる。
[化合物 （5 j ') の製造]
化合物（5 j ')は一般的製造法 1で示した工程に従い R '及び/または R'' を修飾することで化合物 （5 j ) から製造できる。
[一般的製造法 6] 本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。
一般的製造法 6
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ik' (式中、 A、 環 G、 Q\ Q2、 Ra、 Rb、 R，、 R"、 W、 R、 Rcおよび L は前記定義' 同意義を、 Y1は Yと同意義である。）
前記製造法 6は一般的製造法 5で得られる化合物 （5 g) とホルミルカル ボン酸誘導体 （6 g) の還元的ァミノ化反応により化合物 （7 d) とし、 ァ ミン化合物とアミド結合を形成後還元反応に付し化合物 （5 k) を経て、 一 般的製造法 1で示した工程に従い R'及び/または R''を修飾することで化 合物 （5 k') を製造する方法である。
[化合物 （ 6 g ) の調製]
化合物 （7 d) を製造する反応において使用する好ましい化合物 （6 g) は市販されているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の 手段で合成してもよい。 例えば、 対応するヒドロキシメチルカルボン酸エス テル誘導体を当業者に公知の手段で酸化反応後加水分解しホルミルカルボン 酸へ変換する方法で製造できる。 酸化反応は二酸化マンガンを酸化剤として 用いる酸化、 あるいは塩化ォキサリル、 トリフルォロ無水酢酸または三酸ィ匕 硫黄一ピリジン錯体などを親電子剤とするジメチルスルホキシド酸化が好ま しい。 好ましい化合物 （6 g) はハロメチルカルボン酸誘導体を公知の酸化 反応に供することでも製造できる （例えば、 「Or g. S yn t h.」、 1 96 3年、 4巻、 p. 690— 693)。 具体的には下記製造例 1 70に記述する とおりである。
[化合物 （7 d) の製造]
化合物 （5 g) から化合物 （7 d) を製造する還元的ァミノ化反応は、 当 業者に公知の手法を用いることができる。 好ましくは、 一般的製造法 1で述 ベた還元的ァミノ化反応と同様の手法を用いることができる。
化合物 （5 k) を製造する反応において使用する好ましいァミン誘導体は 市販されているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手 段で合成してもよい。 例えば、 2級ァミン誘導体は市販の 1級ァミン誘導体 を当業者に公知の手法、 好ましくはァシル化と還元反応の 2段階の反応また は還元的ァミノ化で 2級ァミンへと変換し製造することができる。 また、 ァ ミン誘導体はハロゲン誘導体もしくはアルコール誘導体から製造することが でき、 多くの標準的な書物に記述されている手法で製造できる （例えば 「日 本化学会編新実験化学講座（第 14巻）有機化合物の合成と反応 I I I」、丸 善株式会社、 1977年 11月、 p. 1332— 1399および 「有機化学 実験のてびき （第 3巻） 合成反応 I」、 化学同人、 1990年 8月、 p. 12 8-134など）。
[化合物 （5 k) の製造]
化合物 （7 d) から化合物 （5 k) を製造するアミド化反応および還元反 応は、 当業者に公知の手法を用いることができ、 好ましくは、 一般的製造法 1で述べた化合物 （2 a) の製造法と同様の手法を用いることができる。 す なわち、 化合物 （7 d) のカルボン酸官能基を、 ハロゲン化剤で酸ハロゲン 化物に変換後、 塩基性条件下ァミン誘導体とアミド結合を形成し、 還元反応 に供する手法が好ましい。 具体的には下記実施例 715に記述するとおりで あ 。
化合物 （5 k) を製造する手法は、 化合物 （7 d) のカルボン酸官能基を 混合酸無水物もしくは活性エステルで活性化し、 ァミン誘導体とァミド結合 を形成後、還元反応に供する手法も好ましい。第一段階目のアミ ド化反応は、 使用する試薬、 溶媒、 反応温度および出発原料により異なり特に限定される ものではないが、 好ましい活性化剤としてはクロ口炭酸ェチル、 ジシクロへ キシルカルボジィミ ド、 アシノレイミダゾーノレ、 ニトロフエノ一ノレ、 ペンタク ロロフエノ一ノレ、 N—ヒ ドロキシスクシンィミ ドまたは 1—ヒ ドロキシベン ゾトリァゾール等の公知の試薬が用いられる。 好ましい溶媒としては、 ジク ロロメタン、 テトラヒドロフランまたは N， N—ジメチルホルムアミドであ り、 反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなくァシル化を 完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜 1 oo°cであ る。 好ましい反応条件では、 この反応は 1〜24時間で完了し、 反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 第二段階目の還元反応は、 当業者に公知の手法を用いることができ、 前記で述べた同様の手法が好まし い。
[化合物 （5 k') の製造]
化合物（ 5 k ' )は一般的製造法 1で示した工程に従い R '及ぴ Zまたは R ' ' を修飾することで化合物 （5 k) から製造できる。
[一般的製造法 7 ]
本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。
一般的製造法 7
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(式中、 L、 W、 T、 A、 環 G、 Q\ Q Ra、 Rb、 R'、 R，，、 R、 R\ X、 X1および X3は前記定義と同意義であり、 Xは環 Gと結合して環を形成 してもよい。 Pは酸素原子の保護基を示す。 本製造法における Lの好適な置 換基は単結合であり、 Wの好適な置換基は一 CHX— CH2—もしくは一 C HX-C (=0) 一であり、 Pの好適な置換基はベンジル基もしくはアルキ ルシリル基である。）
前記製造法 7は一般的製造法 2で得られる化合物（l b) と化合物（4 c) を遷移金属触媒を用いたカップリング反応後、 脱メチル化反応に付し、 適宜 置換基変換を経て化合物（9 a)に変換し、ァリ一ルポロン酸誘導体（ 6 d ') とのカップリング反応と、 保護基 Pの脱保護反応の 2段階反応で化合物 （7 e) とし、 化合物 （8 a) によるアルキル化により化合物 （5 m) を得て、 さらに一般的製造法 1で示した工程に従い R'及ぴノまたは R''を修飾する ことで化合物 （5m') を製造する方法である。
[化合物 （4 c) の調製]
化合物 （9 a) の製造に使用する好ましい化合物 （4 c) は市販されてい るものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で合成して もよい。 例えば、 4—フエニル酪酸誘導体を出発原料とし、 当業者に公知の F r i e d e l -C r a f t sァシル化反応を鍵反応とする分子内環化反応 により、 1ーテトラロン誘導体 （4 c) を合成することができる。 3—フエ -ルプロピオン酸誘導体を出発原料とすると 1一インダノン誘導体 （4 c) を合成することができる（例えば、 R. J. He f f n e rら、「S y n t h. Commun.」、 1 991年、 21巻、 21号、 p. 2231— 2256)。 具体的には下記製造例 1 75に記述するとおりである。
[化合物 （9 a) の製造]
化合物 （9 a) は、 当業者に公知の手法を用いることで製造することがで き、 化合物 （l b) と化合物 （4 c) の遷移金属触媒を用いたカップリング 反応後、 脱メチル化反応、 還元反応の三段階の手法を経て製造することがで きる。化合物（1 b) と化合物（4 c) のカップリング反応条件は出発原料、 溶媒及び遷移金属触媒によつて異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定 はされず、 当業者に公知の手法を用いることができ、 好ましくは、 一般的製 造法 1で述べたような条件を用いることができる。より好ましくは、 S. L. B u c h w a 1 dら、 「J. Am. Ch em. S o c.」、 2000年、 122 卷、 p. 1 360-1370または、 J. F. H a r t w i gら、 「J. Am. Ch em. S o c.」、 1999年、 121卷、 p. 1473— 1478に記 載されているような反応条件を用いることができる。 化合物 （9 a) の製造 における第二段階目の脱メチルイ匕反応条件は、 出発原料おょぴ溶媒などによ つて異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の 条件を用いることができ、好ましくは、一般的製造法 1一 1の化合物（6 b) の調製で述べた同様の条件を用いることができる。より好ましくは、 J. S. Ya d a vら、 「Ch em. L e t t.J、 2000年、 p. 738— 739に 記載されている条件であり、 塩ィ匕セリウムとヨウ化ナトリウムの共存下ァセ トニト.リル溶媒にて加熱還流すると都合よく脱メチル化反応が進行する。 具 体的には下記製造例 192に記述するとおりである。 化合物 （9 a) の製造 における第三段階目の還元反応条件は、 出発原料および溶媒などによつて異 なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の条件を 用いることができ、 好ましくは、 一般的製造法 1一 2の化合物 （2 f ) の調 製で述べた同様の条件を用いることができる。 より好ましくは、 カルボニル 基を金属還元試薬で還元後、 貴金属触媒を使用する接触水素化に付す条件で あり、 具体的には下記製造例 178に記述するとおりである。
[化合物 （6 d') の調製]
化合物（ 7 e )の製造に使用する好ましいァリ一ルポロン酸誘導体（ 6 d ') は市販されているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の 手段で合成してもよレ、。 市販されていないァリールポロン酸誘導体 （6 d') は、 一般的製造法 4の化合物 （6 d) の調製で述べた同様の手法で合成でき る。
[化合物 （ 7 e ) の製造]
化合物 （7 e) は、 当業者に公知の手法を用いることで製造することがで き、 ァリールボロン酸誘導体（6 d') との遷移金属を用いたカップリング反 応と、 保護基 Pの脱保護反応の二段階反応で製造することができる。 化合物 (9 a) と化合物 （6 d') のカツプリング反応条件は出発原料、溶媒及ぴ遷 移金属触媒によつて異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手法を用いることができ、 好ましくは、 一般的製造法 1で述 ベたような条件を用いることができる。 より好ましくは、 D. M. T. Ch a nら、 「Te t r a h e d r o n L e t t.」、 1 998年、 39卷、 p. 2933-2936または、 D. A. Ev a n sら、 「T e t r a h e d r o n L e t t.」、 1998年、 39卷、 p. 2937— 2940に記載され ているような反応条件を用いることができる。 化合物 （7 e) の製造におけ る第二段階目の脱保護反応条件は、 出発原料および溶媒などによつて異なる 力 本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の条件を用い ることができ、 好ましくは、 一般的製造法 4の化合物 （7 a) の製造で述べ た同様の条件を用いることができる。
[化合物 （5 m) の製造]
化合物 （5 m) は、 当業者に公知の手法を用いることで製造することがで き、 化合物 （7 e) と一般的製造法 4で述べた化合物 （8 a) を公知のアル キル化反応に供することで製造できる。 好ましくは、 一般的製造法 4の化合 物 （5 h) の製造法で述べた同様の手法で製造できる。
[化合物 （5m') の製造]
化合物 （5m') は一般的製造法 1で示した工程に従い、化合物 （5m) の R ' 及び/または R ' ' を修飾することで製造できる。
[一般的製造法 8 ]
本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。 一般的製造法 8-1
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一般的製造法 8-2
R'
Figure imgf000138_0001
一般的製造法 8-3
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Figure imgf000139_0002
5r! (式中、 T、 Α、 環 G、 Q Q2、 Ra、 Rb、 Rc、 R，、 R，，、 W、 R、 R \ X2、 X3、 Zおよび Y1は前記定義と同意義を、 L1は Lと同意義を、 Z 1は V' ( 1 = 0) と同意義を、 Pは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子の保 護基をそれぞれ示し、 本製造法において V' の最も好適な基は酸素原子およ ぴ窒素原子であり、 Pの最も好適な基は① V' が酸素原子の場合ァシル基、 ベンジル基またはアルキルシリル基② V' が窒素原子の場合ベンジル基また はアルキルカルパモイル基である。）
前記製造法 8はカルボン酸誘導体 （1 0) とメトキシァリール誘導体 （1 1 ) との F r i e d e l — C r a f t sァシル化反応で Q 2をァシル化した 化合物 （1 2) とした後、 メ トキシ基の脱メチル化反応及ぴカルポニル基の 還元反応により化合物 （9 b) を経て、 フルォロアリールアルデヒド誘導体 によるァリール化及ぴ酸化による減炭反応で Q 1と Aをエーテル結合させた 化合物 (7 f ) とした後、化合物（8 a) によるアルキル化により化合物 (5 n)を得て、さらに一般的製造法 1で示した工程に従い R '及びノまたは R' ' を修飾し、化合物（5 η') を製造する方法である力 または、化合物（9 b) をトリフルォロメタンスルホニル化して得られる化合物 (9 c) とァリール ボ口ン酸誘導体またはァリールすず誘導体 （6 d) とのカップリング反応で Q1と Aを結合させた化合物 （7 g) を経て、 前記同様アルキル化による化 合物 （5 p) を得て、 一般的製造法 1で示した工程に従い R' 及び/または R" を修飾することで化合物 （5 ρ ') を製造する方法であるか、 または、 化合物 (9 c) とァミンとのカツプリング反応で化合物 (5 q) とした後、 カルボン酸誘導体 （6 a ； X 2は水酸基もしくは塩素原子） により N—ァシ ル化して、 さらにカルボン酸アミドを還元するか、 もしくはアルデヒド誘導 体 （6 a ; X 2は水素原子） による還元的ァミノ化反応により化合物 （5 r ) を得て、一般的製造法 1で示した工程に従い R，及ぴ Zまたは R' ' を修飾す ることで化合物 （5 r ') を製造する方法である。 [化合物 （10) の調製]
化合物（12) を製造する反応において使用するカルボン酸誘導体（10) は、 市販で入手可能であるか、 または、 当業者に公知の手段により製造され る。 好ましくは、 対応するアルコール誘導体もしくはアルデヒ ド誘導体を過 マンガン酸カリウム、 酸化銀、 活性二酸化マンガン、 ニクロム酸ピリジニゥ ムなどの酸化剤により酸化する方法や、 対応するエステルを酸またはアル力 リにより加水分解する方法などが挙げられる。具体的には、「第 4版実験化学 講座 第 22巻 有機合成 I V 酸 ·アミノ酸 'ペプチド」、 日本化学会編、 丸善株式会社、 1 992年 1 1月、 p. 1— 14などに記載されている手法 で調製できる。
[化合物 （1 1) の調製]
メトキシァリール誘導体 （1 1) は、 市販で入手可能であるか、 または、 当業者に公知の手段により製造される。 例えば、 対応するハロゲン化ァリー ルとメタノールとの塩基性条件下での置換反応や、 ハ口ゲン化ァリールとメ タノールとの遷移金属触媒存在下でのカツプリング反応などが挙げられる。 好ましいメ トキシァリール誘導体 （1 1) は、 ァニソールもしくは 1, 3— ジメトキシベンゼンである。
[化合物 （1 2) の製造]
化合物 （12) は公知の F r i e d e l -C r a f t sァシル化反応にて 製造できる。 好ましくは、 一般的製造法 1一 2で述べた化合物 （2 e) の調 製と同様の方法を用いることができる。
[化合物 （9 b) の製造]
化合物（9 b)は第一段階として化合物（12)を脱メチル化反応に供し、 第二段階としてカルボ-ル基をメチレン基に還元することで製造できる。 化 合物 （9 b) を製造する第一段階の脱メチル化反応の条件は、 当業者に公知 の条件を用いることができ、 多くの公知の文献、 例えば、 T. G r e e n e ら、「 P r o t e c t i v e G r o u p s i n Or g a n i c S y n t h e s i s 2 n d e d i t i o n」、 J o hn Wi l e y & S o n s . I n c., ニューヨーク、 1 991年、 p. 15— 1 7などに数多く記 載されている条件を用いることができる。 好ましくは、 J. S. Y a d a V ら、 「Ch em. L e t t.」、 2000年、 7号、 p. 738— 739などに 記載されている、 ァセトニトリル中、 塩ィヒセリウム及ぴヨウ化ナトリウムを 用い、 加熱還流して反応させる手法である。 具体的には製造例 1 92に記述 するとおりである。 化合物 （9 b) を製造する第二段階はカルポニル基のメ チレン基への還元反応であり、 当業者に公知の方法を用いることができる。 好ましくは、 一般的製造法 1において述べた方法を用いることができる。 本 工程では、 D.M i t c h e l l ら、「Te t r a h e d r o n L e t t.」、 1 995年、 36卷、 30号、 p. 5335 _ 5338に記載されている手 法が好適であり、 具体的には製造例 185に示すとおりである。 本工程にお いて、 第一段階の脱メチル化反応に供する前に、 当業者に公知の手法で適宜 L 1の修飾が可能であり、 具体的には製造例 181に示すとおりである。
[化合物 （ 7 f ) の製造]
化合物 （7 f ) は第一段階として化合物 （9 b) をフルォロアリールアル デヒド誘導体によりァリール化した後、 第二段階としてホルミル基を酸化し て水酸基に変換することにより製造できる。 化合物 （7 f ) を製造する第一 段階に用いるフルォロアリールアルデヒド誘導体は、 市販で入手可能である 力 または、 当業者に公知の手段により製造される。 例えば、 対応するアル コール誘導体をクロ口クロム酸ピリジニゥム、 活性二酸化マンガン、 ジメチ ルスルホキシド一塩化ォキサリル （Swe r n酸化） などの酸化剤により酸 化する方法、 対応するハロゲン化ァリールをブチルリチウムなどのアルキル Vチウム誘導体でリチォ化した後、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのホ ルミル化剤を作用させる方法、 または、 遷移金属触媒存在下で対応するハロ ゲン化ァリールと一酸化炭素とをカップリングさせる方法などが挙げられる。 具体的には、 「第 4版実験化学講座 第 2 1卷 有機合成 I I I アルデヒ ド 'ケトン * キノン」、 日本化学会編、 丸善株式会社、 1991年 2月、 p.
1一 148などに記載されている手法で調製できる。 化合物 （7 f ) を製造 する第一段階はフルォロアリ一ルアルデヒド誘導体を用いた化合物 （9 b) の O—ァリール化反応である。 本工程は、 当業者に公知の方法を用いること ができ、 例えば、 アルカリ金属炭酸塩を塩基として用い加熱する方法が好ま しい。 化合物 （7 f ) を製造する第二段階はホルミル基を水酸基に変換する 反応である。 本工程は当業者に公知の方法により行うことができ、 好ましく は、 アルデヒド誘導体に塩基性条件下で過酸化水素を反応させて得られるァ リールホルメ一トを加水分解する方法や、 アルデヒド誘導体を過酢酸、 トリ フルォロ過酢酸または m—クロ口過安息香酸などの過酸によりフヱノールェ ステルに酸化し（B a e y e r— V i 1 1 i g e r酸化）、得られたエステル を加水分解する方法などが挙げられる。 好ましくは、 G. W. Ye a g e r ら、 「 S yn t h e s i s J、 1991年、 1号、 p. 63— 68などに記载 されている手法を用いることができ、 具体的には、 製造例 190に示すとお りである。
[化合物 （5 n) の製造]
化合物 （5 n) は化合物 （7 f ) と一般的製造法 4で述べたアルキル化剤 (8 a) を塩基性条件下で反応させることにより製造することができる。 ィ匕 合物 （7 f ) とアルキル化剤 （8 a) との反応条件は、 当業者に公知の手法 を用いることができ、 好ましくは一般的製造法 1において述べた条件を用い ることができる。 より好ましくは、 アルカリ金属水素化物を塩基として用い る方法が挙げられ、 具体的には、 製造例 40に記述するとおりである。
[化合物 （5 η') の製造]
化合物（ 5 η ' )は一般的製造法 1で示した工程に従 、 R '及ぴノまたは R '， を修飾することにより製造できる。
[化合物 （9 c) の製造]
化合物 （9 b) をトリフルォロメタンスルホニル化して化合物 （9 c) を 得る工程は、 当業者に公知の手段により達成される。 好ましくは、 一般的製 造法 1で述べた方法を用いることができ、 より好ましくは、 市販で入手可能 なトリフルォロメタンスルホン酸無水物をピリジン、 ルチジンなどの塩基存 在下に反応させる方法や、 N—フヱニルトリフルォロメタンスルホンイミド などのスルホン酸誘導体を塩基性条件下で反応させる方法などを用いること ができる。
[化合物 （7 g) の製造]
化合物 （7 g) は第一段階として化合物 （9 c) を一般的製造法 4で示し た方法を用いて調製したァリールボロン酸誘導体またはァリールすず誘導体 (6 d) とのカップリング反応に供し、 第二段階として適切な脱保護反応を 行うことにより製造できる。 化合物 （7 g) を製造する第一段階は、 当業者 に公知の方法を用いることができ、 好ましくは、 一般的製造法 4において述 ベた方法を用いることができる。例えば、酢酸パラジウム （1 1)、 テトラキ ス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （0)、 トリス （ジベンジリデンァ セトン） ジパラジウム （0) などのパラジウム錯体を触媒として用いるカツ プリング反応などが好ましい。 化合物 （7 g) を製造する第二段階の脱保護 反応は、 当業者に公知の方法を用いることができ、 多くの公知の文献、 例え ば、 丄、. Gr e e n eら、 「 P r o t e c t i v e Gr o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s 2 n d e d i t i o n」、 J o hn Wi l e y & S o n s. I n c.、 ニューヨーク、 1991年などに数多 く記載されている公知の方法で行うことができる。 好ましくは、 ベンジル基 もしくはべンジルカルバモイル基の貴金属触媒存在下での接触水素化による 脱保護反応、 あるいは、 t e r t—プチルカルバモイル基もしくはアルキル シリル基の酸性条件における脱保護反応を用いることができる。
[化合物 （ 5 p ) の製造]
化合物 （5 p) は上述の化合物 （5 n) の製造と同様に、 化合物 （7 g) をアルキル化剤 （8 a) と塩基性条件で反応させることにより製造すること ができる。
[化合物 （5 ρ') の製造]
化合物 （5 ρ') は上述の化合物 （5 η') の製造と同様に、 一般的製造法 1で示した工程に従い R'及び/または R"を修飾することにより製造でき る。
[化合物 (5 q) の製造]
化合物 （5 q) は第一段階として化合物 （9 c) をァミン誘導体とのカツ プリング反応に供し、 第二段階として Q1に隣接する窒素原子の置換基に適 切な修飾を加えることにより製造できる。 化合物 （5 q) を製造する第一段 階に用いるァミン誘導体は、 市販で入手可能であるか、 または、 当業者に公 知の手段により製造される。例えば、「第 4版実験化学講座 第 20卷 有機 合成 I I アルコール ·ァミン」、 日本化学会編、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 279— 318などに記載されている方法で調製できる。 化合物 (5 q) を製造する第一段階は化合物 （9 c) とァミン誘導体とのカツプリ ング反応である。 本工程は、 当業者に公知の方法を用いることができ、 好ま しくは、 一般的製造法 1において述べた方法を用いることができる。 より好 ましくは、 J. P. Wo l f eら、 「Te t r a h e d r o n L e t t.」、 1997年、 38卷、 36号、 ρ· 6367— 6370に記載されている方 法である。 化合物 （5 q) を製造する第二段階は Q1に隣接する窒素原子の 置換基を修飾するものである。 本工程における修飾が脱保護反応である場合 には、 多くの公知の文献、 例えば、 T. Gr e e n eら、 「P r o t e c t i V e Gr o u p s i n Or g a n i c S y n t h e s i s 2 n d e d i t i o n」、 J o hn Wi l e y & S o n s. I n c.、 ニュー ヨーク、 1 991年などに数多く記載されている公知の方法で行うことがで きる。 また、 一般的製造法 1で述べたように、 N—ァシル化とそれに引き続 くカルボン酸アミド官能基の還元、 還元的ァミノ化、 または N—アルキル化 などの方法により窒素原子を修飾してもよい。
[化合物 （ 5 r ) の製造]
化合物 （5 r) は化合物 （5 q) と化合物 （6 a) との反応により得られ る。 本工程に用いる化合物 （6 a) は、 市販で入手可能であるか、 または、 当業者に公知の手段により製造され、 好ましくは、 一般的製造法 1で示した 方法で調製できる。 化合物 （5 q) から化合物 （5 r) を製造する工程は、 当業者に公知の方法を用いることができ、 好ましくは一般的製造法 1で示し た方法を用いることができる。 すなわち、 化合物 （6 a ; X2は水素原子） を用いた還元的ァミノ化や、化合物（6 a ； X 2は水酸基もしくは塩素原子） による N—ァシル化の後にカルボン酸ァミド官能基を還元する二段階法など が挙げられる。
[化合物 （5 r ') の製造]
化合物 （5 r ') は上述の化合物 （5 η') の製造と同様に、 一般的製造法 1で示した工程に従い R'及ぴ または R' 'を修飾することにより製造でき る。
[一般的製造法 9]
本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物の代表的な製造法につい て以下に示す。 -
Figure imgf000147_0001
5t 還元的ァミノ化
or アルキル化 (式中、 T、 Α、 環 G、 Q Q2、 R、 Ra、 Rb、 Rc、 R，、 R，，、 Xおよ ぴ Zは前記定義と同意義であり、 Y 1は Yと同意義である。）
前記製造法 9は化合物 （13) と 2—ホルミル一 1ーヒドロキシ環状化合 物 （14) を脱水縮合後、 還元反応に付し、 トリフルォロメタンスルホ-ル 化反応で化合物 （9 d) を製造し、 ァミン誘導体 （6 h) と遷移金属触媒を 用いたカップリング反応で化合物 （5 s) に変換後、 適宜窒素原子を修飾す ることで化合物 （5 t) を経て、 R' 及ぴノまたは R'' を修飾し化合物 （5 t') を製造する方法である。
[化合物 （1 3) の調製]
化合物 （9 d) の製造に使用する好ましい化合物 （1 3) は市販されてい るものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で合成して もよい。 好ましい化合物 （13 ； Rは Xと一緒になつて環を形成する） は一 般的製造法 7の化合物 （4 c) の調製で述べたと同様の手法で調製すること ができる。 すなわち、 4一フエニル酪酸誘導体もしくは 3—フエニルプロピ オン酸誘導体を出発原料とし、 当業者に公知の F r i e d e l—C r a f t sァシル化反応を鍵反応とする分子内環化反応により、 化合物 （13) を合 成することができる。 （例えば、 E. L. Ma r.t i nら、 「J. Am. Ch em. S o c.J, 1 952年、 74巻、 p. 4721または、 G. J. Qu a l l i c hら、 「J. Or g. Ch em.」、 1990年、 55巻、 p. 49 71 -4973)。従って、 当業者には明白であるが、本反応で調製できる化 合物群は本発明にかかる前記式 （I) の製造において有用性が高く、 出発原 料のみならず環 Gを構成する構造としても用いることができる。
[化合物 （14) の調製]
化合物 （9 d) の製造に使用する好ましい 2—ホルミル一 1ーヒドロキシ 環状化合物 （14) は市販されているものでもよいし、 市販されていない場 合、 当業者に公知の手段で合成してもよい。 市販されていない場合、 2—ヒ ドロキシー 1—カルボン酸誘導体を公知の手法で 2—ヒ ドロキシー 1ーヒド ロキシメチル誘導体に還元後、 公知の酸化反応で調製できる （例えば、 M. Mi r z a— Ag h a y a nら、「Syn t h. C o mm u n .」、 1 999年、 29卷、 p. 785— 789)。
[化合物 (9 d) の製造]
化合物 （9 d) は、 当業者に公知の手法を用いることで製造することがで き、 化合物 (1 3) と 2—ホルミル一 1—ヒ ドロキシ環状化合物 (14) を 公知の脱水縮合反応後、 還元反応に付し、 トリフルォロメタンスルホニル化 反応を経て製造できる。 第一段階目の脱水縮合反応は、 公知の手法を用いる ことができ、 好ましくは酸性条件下もしくは塩基性条件下で適当な溶媒中加 熱還流処理することで脱水縮合反応が完了する。 より好ましくは A. K. S i nh aら、 「 I n d i a n. J - Ch em. S e c t B」、 1 991年、 30卷、 p. 684-692または、 A. R i a h iら、 「 S yn t h. C o mmun.」、 1998年、 28卷、 p. 4339— 4344に記載されてい るような反応条件を用いることができる。 化合物 （9 d) の製造における第 二段階目の還元反応は、 出発原料および溶媒等によって異なるが、 本反応様 の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の条件を用いることができ るが、 好ましくは一般的製造法 1_ 2の化合物 （2 f ) の調製で述べた同様 の条件を用いることができる。 より好ましくは、 貴金属触媒を使用する接触 水素化に付する条件である。 第三段階目のトリフルォロメタンスルホニル化 反応は、 当業者に公知の手法を用いることができ、 好ましくは一般的製造法 1一 1の化合物 （6 b) の調製で述べた同様の条件を用いることができる。
[化合物 （6 h) の調製]
化合物 （5 s) の製造に使用する好ましいァミン誘導体 （6 h) は市販さ れているものでもよいし、 市販されていない場合、 当業者に公知の手段で合 成してもよい。 好ましくは一般的製造法 5の化合物 （8 b) の調製で述べた 同様の条件で調製することができる。
[化合物 （5 s ) の製造]
化合物 （5 s ) は、 当業者に公知の手法を用いることで製造することがで き、 化合物 （9 d ) と化合物 （6 h ) の遷移金属触媒を用いたカップリング 反応で製造することができる。 カップリング反応条件は出発原料、 溶媒及び 遷移金属触媒によつて異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、 当業者に公知の手法を用いることができ、 好ましくは、 一般的製造法 1で述 ベた同様の条件を用いることができる。
[化合物 （ 5 t ) の製造]
化合物 （5 t ) は、 当業者に公知の手法を用いることで製造することがで き、 好ましくは、 化合物 （5 s ) に対して一般的製造法 1一 1で述べた工程 2の手法に従い製造することができる。
[化合物 （5 t ' ) の製造]
化合物 （5 t ' ) は一般的製造法 1で示した工程に従い、 化合物 （5 t ) の R ' 及び/または R " を修飾することで製造できる。
以上が、 本発明に係る化合物の製造方法の代表例であるが、 これらの製造 方法における原料化合物や各種試薬は、 塩、 水和物、 または溶媒和物を形成 していてもよく、 出発原料や使用する溶媒によつて適宜選択できる。
• また、 本発明に係る化合物が遊離体として得られた場合は、 常法で塩又は それらの水和物に変換するころができる。
ここで、 本発明にかる 「塩」 とは、 本発明に係る化合物と塩を形成し、 か つ薬理学的に許容されるものであれば限定されないが、 好適な例としては、 ハロゲン化水素酸塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等）、 無機酸塩 (例えば、 硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭 酸塩等）、 有機カルボン酸塩 （例えば、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フ マル酸塩、クェン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カン ファースルホン酸塩等）、 アミノ酸（例えば、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン 酸塩等）、 四級アンモ-ゥム塩、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナトリゥム塩、 力 リウム塩等）、 アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、 カルシウム塩等） 等が 挙げられる。 また、 本発明に係る化合物の 「薬理学的に許容できる塩」 とし ては、 塩酸塩、 硫酸塩、 メタンスルホン酸塩、 酢酸塩等が好ましい。
さらに、 本発明に係る化合物が、 各種の異性体 （例えば、 幾何異性体、 ェ 学異性体、 回転異性体、 互変異性体等） をとり得る場合には、 通常の分離手 段、 例えば、 再結晶、 ジァステレオマー塩法等の光学分割、 酵素分割法、 各 種のクロマトグラフィー （例えば、 薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマ トグラフィー、 ガラスクロマトグラフィー等) を用いることにより、 精製し て単一の異性体とすることもできる。ただし、ここでいう単一の異性体とは、 1 0 0 %の純度を有するもののみではなく、 通常の精製操作を経てもなお残 存する目的以外の異性体を含有する場合をも含む。 また、 医薬の原料として 本発明に係る化合物を用いる場合には、前述の単一の異性体を用いてもよく、 また、 任意の割合における異性体の混合物を用いてもよレ、。
本発明に係る化合物、 その塩、 またはそれらの水和物には、 結晶多形が存 在することがあるが、 本発明にはそれらのすべての結晶多形が含まれる。 結 晶多形については単一である場合と混合物である場合とがあり、'いずれも本 発明に含まれる。
さらに、 本発明に係る化合物が生体内で酸化、 加水分解等の代謝を受けて もなお所望の薬理活性を示す化合物についても本発明に含まれる。
くわえて、 本発明には、 生体内で酸化、 還元、 加水分解等の代謝を受けて 本発明に係る化合物を生成するような化合物、 いわゆるプロドラッグも含ま れる。
本発明に係る化合物もしくはその塩、 またはそれらの水和物は、 慣用され る方法により製剤化することが可能である。 好ましい剤形としては、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パッ プ剤、 ローション剤等が挙げられる。 製剤化には、 通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 必要により安定化剤、 乳 化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などの添加 剤を使用することができる。 さらに、 一般に医薬品製剤の原料として用いら れる成分を配合して、 常法により製剤化することも可能である。 これらの成 分としては、例えば、 （1 )大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動物油；（2 ) 流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素；（3 ) ミ リスチ ン酸ォクチルドデシル、 ミ リスチン酸ィソプロピル等のエステル油； （4 ) セ トステアリルアルコール、 ベへ-ルアルコール等の高級アルコール； ( 5 ) シ リコン樹脂； （6 ) シリコン油 ； （7 ) ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキ シエチレンポリオキシプロピレンブブロックコポリマー等の界面活性剤； ( 8 ) ヒ ドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシビ二ルポ リマー、 ポリエチレングリコーノレ、 ポリビュルピロリ ドン、 メチルセルロー スなどの水溶性高分子；（ 9 ) ェタノール、 イソプロパノールなどの低級アル コーノレ ； （ 1 0 ) グリセリン、 プロピレンダルコール、 ジプロピレングリコー ル、 ソルビトールなどの多価アルコール； （1 1 ) グルコース、 ショ糖などの 糖；（1 2 ) 無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミ二 ゥムなどの無機粉体； （1 3 ) 精製水などが挙げられる。
前述の添加剤のうち、 1 ) 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスター チ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化 ケィ素糖； 2 ) 結合剤としては、 例えば、 ポリビエルアルコール、 ポリビニ ノレエーテノレ、 メチノレセノレロース、 ェチノレセノレロース、 アラビアゴム、 トラガ ント、 ゼラチン、 シュラック、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリプロピレングリコ ール ' ポリオキシエチレン ' プロックコポリマー、 メダルミン、 クェン酸力 ルシゥム、デキストリン、ぺクチン等； 3 )崩壊剤としては、例えば、澱粉、 寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリゥム、 クェン酸カノレシゥム、 デキス トリン、 ぺクチン、 カノレボキシメチノレセノレロー ス 'カルシウム等； 4 ) 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化植物油等； 5 ) 着色剤 としては、 医薬品に添加することが許可されているものであれば、 いかなる ものでもよく ； 6 ) 矯味矯臭剤としては、 例えば、 ココア末、 ハツ力のう、 芳香剤、 ハツ力油、 桂皮末当； 7 ) 抗酸化剤としては、 例えば、 ァスコルビ ン酸、 a—トコフエノール等の医薬品に添加することが許可されているもの 力 それぞれ用いられる。
本発明に係る医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態 や塩の種類、 薬剤に対する感受性差、 疾患の具体的な種類等に応じて異なる 力 通常、 成人の場合は、 1日当たり経口投与で約 3 0 gないし 1 0 0 0 m g、 好ましくは l O O ^ gないし 5 0 0 m g、 さらに好ましくは 1 0 0 μ gないし 1◦ 0 m gを、 注射投与で約 1ないし 3 0 0 0 g Z k g、 好まし くは 3ないし 1 0 0 0 μ g / k gを、 それぞれ 1回又は数回に分けて投与す ればよい。
以下に本願発明の詳細かつ具体的な説明として実施例を示すが、 本願発明 がこれら実施例に限られないことはいうまでもない。 製造例 1
4一 (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ) 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000154_0001
4ーヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 5. O gを N， N—ジメチルホルム アミド 50mlに溶解し、炭酸カリゥム 6. 2 g、 1一 （2—クロロェチル） ピぺリジン 8. 3 gを順次カ卩え、 60。Cで 1. 5時間撹拌した。 セライトろ 過し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 4_ (2—ピペリジン 一 1ーィルエトキシ） 安息香酸ェチルエステルを 8. 3 g得た。 4一 (2 - ピペリジン一 1一ィルェトキシ） 安息香酸ェチルエステル 34 gをエタノー ル 200 m 1に溶解し、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 100mlを加え、 1 時間加熱還流した。 エタノールを減圧留去後、 水を加え撹拌し、 2N塩酸 1 80mlを加えて析出した固体をろ取し、 標題化合物を 28. 2 g得た。 一画 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.31—1.48 (m， 1H), 1.60—1.83 (m， 5H), 2.85-3.60 (m, 6H), 4.46 (t, 2H), 7.07 (d， 2H)， 7.91 (d, 2H)， 10.29 (brs, 1H), 12.68 (brs, 1H). 製造例 2
4- (2—ァゼパン— 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000154_0002
4ーヒ ドロキシ安息香酸ェチノレエステノレ 19 gと、 1ー（2—クロロェチノレ） ァゼパン 25 gから、 上記製造例 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 7. 4 g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.52—1.68 (m, 4H), 1.77—1.86 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 2H)， 3.36-3.46 (m， 2H), 3.49—3.56 (m, 2H), 4.45 (t, 2H)， 7.07 (d, 2H), 7.91 (d， 2H), 10.46 (brs, 1H), 12.70 (brs， 1H). 製造例 3
4一 ( 2—ジイソプロピルァミノエトキシ) 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000155_0001
4—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 7. 5 gと、 （2—クロロェチル） ジイソプロピルァミン 10. 2 gから、 上記製造例 1の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 1 1. 2 g得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30 (d, 6H), 1.35 (d, 6H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.98 (s, 1H), 12.71 (s, 1H). 製造例 4
3一フルォロー 4—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル
Figure imgf000155_0002
3—フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸 5.0 g、エタノール 10 Om 1、 濃硫酸 lm 1の混合物を 1日間加熱還流した。 反応液を氷水に注ぎ、 析出し た結晶をろ取後乾燥し、 標題化合物を 24. 3 g得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1.38 (m, 3H), 4.34 (q, 2H)， 5.75 (brs, 1H)， 7.01 (t， 1H), 7.75-7.80 (m， 2H). 製造例 5
3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000156_0001
3—フルオロー 4—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 8. 2 gと、 1_ (2—クロロェチル） ピぺリジン 12. 2 gから、 上記製造例 1の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 17. 3 g得た。
-匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ·， δ (ppm) 1.30-1.41 (m, 1H)， 1.61-1.82 (m， 5H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 4H), 4.55-4.61 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). 製造例 6
4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ) 一 3—フルォロ安息香酸塩酸塩
Figure imgf000156_0002
3—フルオロー 4ーヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 7. O gと、 1一 ( 2—クロロェチル） ァゼパン 11. 3 g力、ら、 上記製造例 1の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 11. 1 g得た。
-丽 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.55-1.66 (m， 4H), 1.78-1.86 (m, 4H), 3.25-3.38 (in, 4H), 3.51-3.58 (m, 2H), 4.55 (t， 2H), 7.32 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (d, 1H). 製造例 7
4- (2—ジイソプロピルアミノエトキシ） 一3—フルォロ安息香酸塩酸塩
Figure imgf000157_0001
3—フルオロー 4—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 7. O gと、 （2— クロ口ェチル） ジイソプロピルァミン 1 1. 4 gから、 上記製造例 1の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 9. 7 g得た。
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.29 (d, 6H)， 1.33 (d， 6H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.28 (t, 1H)， 7.71 (d, 1H), 7.77 (d， 1H)， 9.27 (brs, 1H)， 13.03 (brs, 1H). 製造例 8
3— （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000157_0002
3—ヒドロキシ安息香酸ェチルエステル 16. 6 gと、 1一 （2—クロ口 ェチル） ピぺリジン 25 gから、 上記製造例 1の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 28. 6 g得た。
- NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.32-1.41 (m, 1H), 1.51-1.83 (m， 5H), 2.91-3.05 (m， 2H), 3.43—3.53 (m， 4H), 4.44 (t, 2H), 7.24 (d， 1H), 7.44 (t， 1H)， 7.49 (s, 1H)， 7.56 (d, 1H). 製造例 9
[3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) フエニル] 酢 酸塩酸塩
Figure imgf000158_0001
(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシフヱ-ル） 酢酸ェチルエステル 2. 9 g と、 1一 (2—クロロェチル) ピぺリジン 4. l gから、 上記製造例 1の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 3. 7 g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.42 (m, 1H), 1.63—1.84 (m, 5H)， 2.94-3.05 (m, 2H), 3.45—3.55 (m， 6H)， 4.44 (t, 2H)， 7.00-7.04 (m, 1H)， 7.12-7.18 (m, 2H), 10.24 (brs, 1H)， 12.37 (brs, 1H) . 製造例 10
[4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） フヱニル] 酢酸塩酸塩
Figure imgf000158_0002
(4—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチルエステル 5. O gと、 1一 （2— クロ口ェチル） ピぺリジン 8. 3 g力ゝら、 上記製造例 1の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 8. 8 g得た。
-匪 R (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 1.30-1.42 (m, 1H), 1.62—1.82 (m, 5H), 2.90—3.02 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 6H)， 4.33 (t， 2H), 6.92 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 9.90 (brs, 1H)， 12.25 (brs, 1H). 製造例 11 [4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ) フエニル] 酢酸塩酸塩
Figure imgf000159_0001
(4ーヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチルエステル 5. O gと、 1一 （2— クロ口ェチル） ァゼパン 8. 9 gから、 上記製造例 1の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 6. 4 g得た。
-丽 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.50-1.70 (m， 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 3.15-3.45 (m， 2H)， 3.36—3.45 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 4H), 4.34 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 10.19 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H). 製造例 12
[4— (2—ジイソプロピルアミノエトキシ） フエニル] 酢酸塩酸塩
Figure imgf000159_0002
(4—ヒ ドロキシフヱニル）酢酸メチルエステル 5. O gと、 （2—クロ口 ェチル） ジイソプロピルァミン 9. 0 gから、 上記製造例 1の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 9. 1 g得た。
H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 1.29 (d， 6H), 1.32 (d， 6H), 3.33—3.52 (m, 4H), 3.60-3.72 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.19 (d, 2H)， 9.33 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H). 製造例 13
4― (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ) ド、
Figure imgf000159_0003
窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム 1. 5 gをテトラヒドロフラ ン 5 Omlに懸濁し、 氷冷下で 4一 （2—ピペリジン _ 1ーィルエトキシ） 安息香酸ェチルェステル 5. 0 gを加え、 1時間加熱還流した。 水冷下で濃 アンモニア水を加え、セライトろ過後に溶媒を減圧留去し、 [4— (2—ピぺ リジン一 1—ィルエトキシ） フエニル] メタノールを 3. 5 g得た。 この化 合物 1. 7 gをクロ口ホルム 30m 1に溶解し、 酸化マンガン （I V) 7. 5 gを加え、 室温でー晚時間撹拌後ろ過し、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物 を 1. 7 g得た。
—雇 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42-1.54 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 4H)， 2.47-2.62 (m， 4H), 2.85 (t， 2H), 4.24 (t, 2H), 7.06 (d, 2H)， 7.88 (d, 2H), 9.93 (s, 1H). 製造例 14
4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000160_0001
4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸ェチルエステル 6. 0 gをテトラヒドロフラン 60mlに溶解し、 窒素雰囲気下、 水素化リチウム アルミニウム 1. 5 gを加え、 室温でー晚時間撹拌した後、 氷冷下で、 テト ラヒドロフラン、 アンモニア水を順次加えてセライトろ過し、 溶媒を減圧留 去し、 [4— (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ）フエニル]メタノールを 3. 6 g得た。 この化合物 20 Omgから、 上記製造例 13の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 1 94 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 1.58-1.67 (m, 8H), 2.75-2.79 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 4.14 (t， 2H)， 7.00 (d， 2H)， 7.81 (d, 2H), 9.86 (s, 1H). 製造例 1 5
4- (8—メチルー 8—ァザビシク口 [3. 2. 1] オタター 3—ィルォキ シ） ベンゾニトリノレ
Figure imgf000161_0001
標題化合物は、 Te t r a h e dr on, 1 9 9 8, 54, 1 3 3 7 1を参考にして合成した。トロピン水和物 1. 0 gをエタノールに溶解し、 溶媒を減圧留去し、 トルエンを加えて溶媒を減圧留去して得た、 トロピン（無 水） 980 m gを、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド 1 Om lに溶解し、 4—フルォ口べンゾニトリル 1. 3 g、 6 0%水素化ナトリウム 5 6 Omg を順次加え、 室温で 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え撹 拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルーメタノール系） で精製し、 標題化合物を 1. 4 g得た。
¾-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.89-2.04 (m, 6H)， 2.13-2.20 (m， 2H), 2.30 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 4.57 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). 製造例;！ 6
4— (8—メチルー 8—ァザビシク口 [3. 2. 1] ォクタ _ 3—ィルォキ シ） ベンズアルデヒド
Figure imgf000162_0001
標題化合物は、 Ch em. Ph a r m. Bu l l., 1991, 3 9， 1440を参考にして合成した。 4— (8—メチルー 8—ァザビシク 口 [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィルォキシ) ベンゾ-トリル 30 Omgをぎ 酸 5 mlに溶解し、 ラネーニッケル （50%水懸濁液） 1m lを加え、 10 0°Cで 2時間撹拌した。 セライトろ過し、 テトラヒ ドロフラン、 メタノール で順次洗浄した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて中和した。 クロ口ホルムで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を 266mg得た。 — NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.95-2.09 (m， 6H), 2.22-2.32 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H), 3.17-3.25 (m， 2H)， 4.65 (t, 1H), 6.92 (d， 2H), 7.83 (d， 2H)， 9.88 (s， 1H). 製造例 17
4— (2—ァミノ一 2—メチルプロポキシ） ベンゾニトリル
Figure imgf000162_0002
2—アミノー 2—メチノレプロパン一 1ーォーノレ 2. O gと、 4—フノレオ口 ベンゾニトリル 3. 8 gから、 上記製造例 15の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 3. 2 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.24 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 6.95 (d， 2H)， 7.57 (d, 2H). 製造例 18
4— (2—ジメチルァミノ一 2—メチルプロポキシ) ベンゾニトリル
Figure imgf000163_0001
4— (2—ァミノ一2—メチルプロポキシ） ベンゾニトリノレ 1. 1 gをテ トラヒ ドロフラン 5 Om 1に溶解し、 35%ホルムアルデヒ ド溶液 2. 5 m 1、 酢酸 3. 3m 1、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 6. O gを順 次加え、 室温で 3日間撹拌した。 濃アンモニア水で中和し、 酢酸ェチルで抽 出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマ小グラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1. O g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.17 (s， 6H)， 2.34 (s, 6H), 3.85 (s, 2H)， 6.98 (d， 2H)， 7.57 (d， 2H). 製造例 19
t e r t一ブチル [2— （4—シァノフエノキシ） 一 1 , 1—ジメチルェ チル] カルパメート
Figure imgf000163_0002
4 - (2—ァミノ一 2—メチルプロポキシ) ベンゾニトリノレ 3. 2 gをジ クロロメタン 50m lおよびトリェチルァミン 6 m 1に溶解し、 氷冷下で、 二炭酸ジ一 t e r t—ブチル 4. 5 gを加え、 室温まで昇温しながらー晚時 間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NH シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 標題化合物を 4. 2 g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40 (s, 15H), 4.07 (s， 2H), 4.62 (s， 1H), 6.96 (d， 2H)， 7.56 (d, 2H). 製造例 20
t e r t—ブチル [2— (4—ホルミルフエノキシ） 一1, 1ージメチル ェチル] カルバメート
Figure imgf000164_0001
標題化合物は、 J · Ch em. S o c, 1962， 3961を参 考にして合成した。 次亜りん酸ナトリウム一水和物 1. 5 gを水 3 mlに溶 解し、 t e r t一プチル [2 - (4ーシァノフエノキシ) 一 1 , 1—ジメ チルェチル] カルバメート 500mg、 ピリジン 10 m 1、 酢酸 5 m 1を順 次加え、 室温で撹拌しながら、 ラネーニッケル （50%水懸濁液） 2m lを 滴下し、 室温で 15分間、 40°Cで 1時間撹拌した。 セライトろ過し、 テト ラヒドロフラン、 メタノールで順次洗浄した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で 精製し、 標題化合物を 443 m g得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41 (s, 15H), 4.09 (s, 2H), 4.66 (s, 1H)， 7.02 (d， 2H), 7.81 (d, 2H)， 9.87 (s, 1H). 製造例 21
4— (2—ジメチルァミノ _ 2—メチルプロポキシ） ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000165_0001
4- (2—ジメチルアミノー 2 _メチルプロポキシ） ベンゾニトリル 50 0 m g力ゝら、 上記製造例 16の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 387 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.20 (s， 6H)， 2.36 (s， 6H)， 3.90 (s, 2H), 7.04 (d, 2H)， 7.82 (d， 2H), 9.87 (s, 1H).
製造例 22
4一 （4—シァノフエノキシ） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チノレエステノレ
Figure imgf000165_0002
4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル 4. O gと、 4—フルォ口べンゾニトリル 3. 4 gから、 上記製造例 15の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4. 3 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.47 (s, 9H)， 1.72—1.81 (m， 2H), 1.89—1.98 (m, 2H)， 3.36 (ddd, 2H), 3.68 (ddd, 2H), 4.54 (tt, 1H), 6.94 (d， 2H), 7.57 (d， 2H). 製造例 23
4— (4—ホルミルフヱノキシ） ピぺリジン一 1—カルボン酸
ブチノレエステノレ
Figure imgf000166_0001
4— (4—シァノフエノキシ） ピぺリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t— プチルエステル 1. O gから、 上記製造例 20の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 898 m g得た。
XH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 1.74—1.83 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H)， 3.38 (ddd, 2H)， 3.69 (ddd, 2H)， 4.60 (tt， 1H), 6.99 (d, 2H)， 7.82 (d, 2H), 9.86 (s, 1H) . 製造例 24
4 - ( 1—ァセチルピペリジン一 4一ィルォキシ) ベンゾニトリル
Figure imgf000166_0002
4一 (4—シァノフエノキシ） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t - プチルエステル 1.5 gから、下記実施例 215の合成法に準じて合成した、 4 - (ピペリジン一 4一ィルォキシ） ベンゾ-トリルの粗生成物全量を無水 酢酸 20 m 1およぴピリジン 20 m 1に溶解し、 室温でー晚時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1. l g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.76—2.02 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.40-3.47 (m， 1H), 3.63-3.78 (m, 3H)， 4.62 (tt, 1H), 6.95 (d， 2H)， 7.58 (d， 2H). ァセチルピペリジン一 4一イノレオキシ） ベンズァノレデヒ ド
Figure imgf000167_0001
4一 （ 1ーァセチノレビペリジン一 4一ィルォキシ） ベンゾニトリノレ 1. 0 gから、 上記製造例 20の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 805mg 得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.79-2.03 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H)， 3.65-3.80 (m, 3H), 4.68 (tt， 1H), 7.00 (d, 2H), 7.83 (d, 2H)， 9.87 (s， 1H). 製造例 26
4— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィルォキシ） ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000167_0002
4ーヒ ドロキシ一 1ーメチルピペリジンと、 4一フルォロベンゾニトリル 力 ら、 上記製造例 1 5の合成法に準じて合成した、 ' 4一 （1ーメチルビペリ ジン一 4—ィルォキシ） ベンゾニトリノレ 500mgから、 上記製造例 16の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 35 Omg得た。
-匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppra) 1.83-1.93 (m， 2H)， 2.00-2.08 (in, 2H), 2.29-2.36 (m, 5H)， 2.65-2.74 (m, 2H)， 4.41-4.49 (m, 1H)， 6.98 (d, 2H)， 7.81 (d， 2H)， 9.86 (s， 1H). 製造例 27
4— (1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 4_ィルメ トキシ） ベンズ アルデヒド
Figure imgf000168_0001
(1ーァザビシク口 [2. 2. 2] ォクタ一 4—ィル) メタノールと、 4 一フルォロベンゾニトリルから、上記製造例 15の合成法に準じて合成した、 4一 （1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 4—ィルメ トキシ） ベンゾ 二トリル 200mgから、 上記製造例 16の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 120m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.60 (t, 6H), 3.01 (t, 6H), 3.70 (s， 2H), 6.98 (d， 2H)， 7.82 (d， 2H), 9.87 (s, 1H). 製造例 28
4— (1—アミノシクロペンチルメ トキシ） ベンゾニトリノレ
Figure imgf000168_0002
(1—アミノシクロペンチル） メタノール 1. 4 gと、 4—フルォロベン ゾニトリル 2. 1 gから、 上記製造例 15の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 2. 3 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.50—1.90 (m， 8H), 3.84 (s, 2H)， 6.96 (d, 2H)， 7.57 (d, 2H). 製造例 29 4一 ( 1—ジメチルアミノシクロペンチルメ トキシ） ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000169_0001
4— (1—アミノシクロペンチルメ トキシ） ベンゾ-トリルから、 上記製 造例 1 8の合成法に準じて合成した、 4_ (1—ジメチルアミノシクロペン チルメトキシ） ベンゾ-トリル 1. 2 gから、 上記製造例 16の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 1. 2 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.60—1.88 (m, 8H), 2.47 (s， 6H)， 4.00 (s, 2H)， 7.03 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 9.88 (s， 1H). 製造例 30
t e r t—プチル [ 1一 (4—ホルミルフエノキシメチノレ） シク口ペンチ ル] カルパメート
Figure imgf000169_0002
4 - ( 1—アミノシクロペンチルメ トキシ) ベンゾニトリルから、 上記製 造例 19の合成法に準じて合成した、 t e r t—プチル [1— (4ーシァ ノフエノキシメチル） シクロペンチル] 力ルバメート 1. 0 gから、 上記製 造例 20の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 688 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 1.39 (s, 9H)， 1.64-1.98 (m, 8H)， 4.17 (s， 2H), 4.69 (s， 1H), 7.01 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 9.86 (s, 1H) . 製造例 31
4 - (2—ァミノ一 2—メチルプロポキシ） - 3—フルォ口べンゾニトリノレ
Figure imgf000170_0001
2 _アミノー 2—メチルプロパン一 1—オール 2. 0 gと、 3， 4—ジフ ルォ口べンゾニトリル 4. 4 g力、ら、 上記製造例 1 5の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 4. 5 g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.26 (s, 6H)， 3.80 (s, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.37 (dd, .1H)， 7.41 (ddd, 1H) . 製造例 32
4— ( 2—ジメチルァミノー 2—メチルプロポキシ) 一 3—フルォロベンズ. アルデヒ ド
Figure imgf000170_0002
4一 （2—ァミノ一 2 _メチルプロポキシ） 一 3—フルォロベンゾニトリ ルから、 上記製造例 18の合成法に準じて合成した、 4一 （2—ジメチルァ ミノ一 2—メチルプロポキシ）一 3一フルォロベンゾニトリル 1.4 gから、 上記製造例 16の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 965 m g得た。 一腿 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.29 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 4.04 (s， 2H)， 7.08 (t, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 9.85 (s, 1H). 製造例 33 ' t e r t—ブチノレ [2—（2—フノレオ口一 4ーホノレミノレフエノキシ）一 1， 1ージメチルェチル] カルパメート
Figure imgf000171_0001
4— (2—アミノー 2—メチルプロポキシ） 一 3 _フルォロベンゾ-トリ ルから、上記製造例 19の合成法に準じて合成した、 t e r t—プチル [2 - (4ーシァノ一 2—フルオロフエノキシ) - 1 , 1ージメチノレエチノレ] 力 ルバメート 1. 0 g力ゝら、 上記製造例 20の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 71 5mg得た。
—画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.39 (s， 9H)， 1.42 (s, 6H), 4.19 (s， 2H), 4.66 (s, 1H)， 7.10 (t, 1H), 7.56-7.62 (m， 2H), 9.84 (s， 1H). 製造例 34
4 - (4—シァノー 2—フノレオロフエノキシ） ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t一プチノレエステノレ .
Figure imgf000171_0002
4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 4. O gと、 3， 4ージフルォロベンゾニトリル 3. 9 gから、 上記製造例 15の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 6. 1 g得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 1.76—1.85 (m, 2H)， 1.89-1.98 (m， 2H), 3.38 (ddd, 2H)， 3.69 (ddd, 2H)， 4.59 (tt, 1H)， 7.02 (t， 1H), 7.34-7.41 (m, 2H). 製造例 35
4― ( 2—フノレオ口一 4ーホノレミノレフエノキシ) ピペリジン一 1一力ノレボン 酸 t e r t ブチノレエステノレ
Figure imgf000172_0001
4— (4—シァノー 2—フルオロフエノキシ） ピペリジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチル 1. 0 gから、 上記製造例 20の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 750 m g得た。
—腿 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H)， 3.39 (ddd, 2H), 3.70 (ddd, 2H)， 4.64 (tt, 1H), 7.08 (t， 1H), 7.58—7.63 (m, 2H), 9.85 (s, 1H). 製造例 36
4 - (1—ァセチルビペリジン一 4一ィルォキシ） _ 3—フルォロベンゾニ トリル
Figure imgf000172_0002
4— (4—シァノ一2—フルオロフエノキシ） ピペリジン一 1一力ルボン 酸 t e r t—プチルエステル 2. 8 gから、 下記実施例 21 5の合成法に 準じて合成した、 3_フルオロー 4一 (ピペリジン一 4一ィルォキシ) ベン ゾニドリルの粗生成物全量を、 無水酢酸 30 m 1およびピリジン 30 m 1に 溶解し、室温で一晩時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 2. 2 g得た。 -丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.80-2.02 (m， 4H)， 2.12 (s， 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.67—3.74 (m, 3H)， 4.67 (tt, 1H), 7.03 (t， 1H), 7.36-7.42 (m, 2H) . 製造例 37
4 - (1 _ァセチルビペリジン一4 _ィルォキシ） 一 3—フルォ口べンズァ ルデヒド
Figure imgf000173_0001
4― ( 1—ァセチノレピペリジン一 4一イノレオキシ) 一 3—フルォ口べンゾ 二トリル 1. O gから、 上記製造例 20の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 809 mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.82-2.03 (m， 4H), 2.13 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.68—3.76 (m, 3H)， 4.71 (tt, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.60—7.65 (m, 2H), 9.85 (s, 1H). 製造例 38
3—フルォロ一4一 (1ーメチルビペリジン一 4—ィルォキシ） ベンズアル デヒド
Figure imgf000173_0002
4ーヒ ドロキシ一 1—メナノレピペリジンと、 3， 4—ジフノレ才口べンゾニ トリル力 ら、 上記製造例 15の合成法に準じて合成した、 3—フルオロー 4 - (1—メチルビペリジン一 4一ィルォキシ）ベンゾニトリル 1. 1 gから、 上記製造例 16の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 1 g得た。
薩 R (400MHz, CDC13) ； 8 (ppm) 1.85—2.10 (m， 4H), 2.28—2.40 (m， 5H)，
2.65-2.77 (m， 4H)， 4.46-4.53 (m, IH) , 7.06 (t， IH) , 7.58—7.62 (m, 2H) , 9.84 (s， IH). 製造例 39
4 - (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000174_0001
4—フルォロベンゾニトリル 2. 0 gおよび 1ーメチルビペラジン 2. 5 gをジメチルスルホキシド 3 Omlに溶解し、炭酸カリゥム 4.6 gを加え、 120°Cで 1時阇撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチ ル系） で精製し、 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） ベンゾュトリル を 2. 34 g得た。 この化合物 1. 1 gを用い、 上記製造例 16の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 1. l g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.35 (s, 3H) , 2.55 (t, 4Η)， 3.41 (t， 4H) , 6.91 (d， 2Η), 7.74 (d， 2H), 9.77 (s, IH). 製造例 40
1— [2— （4ーブロモフエノキシ） ェチル] ァゼパン
Figure imgf000175_0001
窒素雰囲気下、 60%水素化ナトリウム 1. 6 gをN, N—ジメチルホル ムアミ ド 5 Om 1に懸濁し、 4—プロモフエノール 3. O gを加え、 室温で 10分間撹拌した後、 1— (2—クロロェチル） ァゼパン塩酸塩 4. 0 g、 ヨウ化ナトリウム （触媒量） を順次加え、 80°Cで一晩時間撹拌した。 水を 加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗净し、 溶媒を減 圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一 酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 5. O g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.58-1.67 (m， 8H)，— 2.73-2.79 (m, 4H), 2.93 (t， 2H), 4.02 (t， 2H), 6.79 (d， 2H), 7.36 (d, 2H) . 製造例 41
1 - [2 - (4一ブロモ _ 2—フノレオロフエノキシ） ェチル] ピぺリジン
Figure imgf000175_0002
4—ブロモ 2—フノレオロフエノーノレ 3. 4 gと、 1_ (2—クロロェチ ル） ピぺリジン塩酸塩 4. O gから、 上記製造例 40の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 5. 1 g得た。
-匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 1.41-1.48 (m， 2H), 1.56-1.64 (m, 4H), 2.44-2.55 (m, 4H), 2.79 (t, 2H)， 4.14 (t, 2H), 6.86 (t， 1H)， 7.17 (ddd, 1H), 7.23 (dd, 1H). 製造例 42
1 _ 「2— (4—プロモ一 2—フルオロフエノキシ) ェチル] ァゼパン
Figure imgf000176_0001
4—ブロモ一 2—フノレオロフエノーノレ 3. 4 gと、 1一 （2—クロロェチ ル）ァゼパン塩酸塩 4. 0 gから、上記製造例 40の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 5. 4 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.54 - 1.69 (m, 8H), 2.74-2.78 (m, 4H), 2.96 (t， 2H), 4.10 (t, 2H), 6.86 (t, 1H)， 7.17 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H). 製造例 43
[2— (4一プロモー 2—フルオロフエノキシ) ェチル] ジイソプロピルァ ミン
Figure imgf000176_0002
4一ブロモ一 2—フノレオロフエノーノレ 3. 4 gと、 (2—クロロェチノレ） ジ イソプロピルアミン塩酸塩 4. O g力ゝら、 上記製造例 40の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 5. 6 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.03(d， 12H), 2.85 (t， 2H), 3.04 (hept, 2H), 3.91 (t， 2H), 6.85 (t, 1H)， 7.17 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H). 製造例 44
1一プロパー 2—ィ二/レビペリジン
Figure imgf000177_0001
ピペリジン 8. 5m lをジェチルエーテル 100m lに溶解し、 氷冷下、 臭化プロパルギル 3m 1を加え、 室温で一晩時間撹拌した後、 ジェチルエー テノレをカ卩えてろ過し、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 6. 0 g得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.39—1.47 (m, 2H), 1.58—1.66 (m, 4H), 2.23 (t， 1H), 2.45-2.56 (m, 4H), 3.28 (d， 2H). 製造例 45
1— [3— (4—ブロモ一 2—フルオロフェュル） プロパー 2—ィル] ピペリ ジン
Figure imgf000177_0002
窒素雰囲気下、 1一ブロモ一3—フルオロー 4—ョードベンゼン 2.5 g、 1一プロパー 2—イェルビペリジン 1. 5 g、 ジクロロビス （トリフエニル ホスフィン; Kパラジウム （I I) 30 Omg.およぴョウイ匕銅 （ I ) 4 Omg を N， N—ジメチルホルムアミ K 20 m 1に溶解し、 トリエチルァミン 10 m 1を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1. 1 g得た。 XH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.49 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 4H), 2.48-2.62 (m, 4H), 3.51" (s, 2H)， 7.21—7.31 (m， 3H) . 製造例 46
3—フルオロー 4 _ (3—ピぺリジン— 1—ィルプロピル） 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000178_0001
3—フノレオロー 4ーヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 1. 5 gをジクロ ロメタン 50 m 1に溶解し、 ピリジン 1 m 1を加え、 氷冷下、 無水トリフル ォロメタンスルホン酸 1. 5m lを滴下し、 室温でー晚時間撹拌した。 水を 加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 3—フルォロー 4—トリ フルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸ェチルエステル 2. 6 gと、 1 _ プロパー 2—ィ-ルビペリジン 2. 0 g力ゝら、 上記製造例 45の合成法に準 じて合成して得た、 3一フルオロー 4 _ (3—ピペリジン一 1—ィルプロパ — 1—ィニル） 安息香酸ェチルエステル 2. 3 gをメタノール 40m 1に溶 解し、 10%パラジウム—活性炭 50 Omgを加え、 水素常圧雰囲気下、 室 温で一晩時間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を減圧留去して得た、 3—フ ルオロー 4 _ (3—ピぺリジン一 1—ィルプロピル） 安息香酸ェチルエステ ル 1. .8 gをェタノール 20mlに溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 1 Om lを加え、 1時間加熱還流した。 エタノールを減圧留去後、 水を加え撹 拌し、 2N塩酸 12 mlを加えて析出した固体をろ取して、標題化合物を 2. 0 g得た。
—匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.26—1.42 (m， 1H)， 1.60—1.80 (m， 5H), 1.95-2.06 (m， 2H)， 2.71 (t, 2H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.00 (t, 2H)， 3.22-3.46 (m, 2H)， 7.47 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H). 製造例 47
4ーァゼパン一 1一ィルメチル安息香酸塩酸塩
Figure imgf000179_0001
4—ホルミル安息香酸メチルエステルと、 へキサメチレンィミンから、 下 記実施例 38の合成法に準じて合成した、 4—ァゼパン一 1一ィルメチル安 息香酸メチルエステル 3. 2 gをメタノール 4 Om lに溶解し、 2N水酸化 ナトリウム水溶液 2 Om 1を加え、 80°〇で1. 5時間撹拌した。 メタノー ルを減圧留去した後、 水、 2 N塩酸を順次加えて析出した固体をろ取し、 標 題化合物を 2. 3 g得た。
-匪 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.50-1.70 (m, 4H)， 1.75-1.86 (m， 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.18-3.30 (m， 2H) , 4.37 (s, 2H), 7.74 (d， 2H) , 7.97 (d， 2H)， 10.72 (brs, 1H)， 13.12 (brs, 1H). 製造例 48
4 - ( 2—ァゼパン— 1一ィルェチル) 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000179_0002
窒素雰囲気下、 塩ィ匕 （メ トキシメチル） トリフヱニルホスホ-ゥム 1 2. 5 gをテトラヒ ドロフラン 5 Omlに懸濁し、 氷冷下でカリゥム t e r t— ブトキシド （1. OMテトラヒ ドロフラン溶液） 4 Om lを滴下し、 そのま ま 20分間撹拌した後、 4—ホルミル安息香酸メチルエステル 5， O gのテ トラヒドロフラン （16m l) 溶液を滴下し、 室温で一晩時間撹拌した。 飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェ.チル系） で精製して得た、 4— (2—メ トキシビュル） 安息香酸メチルエステル 5. 2 gをジクロロメタン 30m lに溶解し、 ぎ酸 20mlを加え、 室温でー晚 時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 ：飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去し、 4一 （2—ォキソェチル） 安息香酸メチルエステルを 4. 6 g得た。 この化合物と、 へキサメチレンィミンから、 下記実施例 38の合 成法に準じて合成した、 4_ (2—ァゼパン一 1一ィルェチル） 安息香酸メ チルエステル 3. 7 gをメタノール 40m 1に溶解し、 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 20 m 1を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 メタノールを減圧留去 した後、水、 2 N塩酸を順次カ卩えて析出した固体をろ取し、標題化合物を 3. 4 g得た。
¾ -匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.55—1.64 (m， 4H)， 1.78-1.88 (m, 4H), 3.13-3.18 (m， 2H)， 3.20-3.35 (m, 6H), 7.40 (d， 2H)， 7.88 (d， 2H) . 製造例 49
4- (3ーァゼパン— 1—ィルプロピル） 安息香酸塩酸塩
Figure imgf000180_0001
へキサメチレンィミンから、 上記製造例 44の合成法に準じて合成した、 1一プロパー 2—ィニルァゼパン 6. O gと、 4—ョード安息香酸ェチルェ ステル 7. O g力ゝら、 上記製造例 46の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 3. 3 g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 1.50-1.65 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 4H)，
1.98-2.07 (m, 2H)， 2.68 (t， 2H) , 2.99-3.10 (m， 4H), 3.24-3.36 (m， 2H), 7.35 (d， 2H), 7.86 (d, 2H), 10.42 (brs, 1H)， 12.81 (brs， 1H).. 製造例 50
1 - [2— (5—ブロモピリジン一 2—ィルォキシ) ェチル] ァゼパン
Figure imgf000181_0001
窒素雰囲気下、 2—ァゼパン一 1 fルエタノール 5. 0 gを N, N—ジ メチルホルムァミ ド 100 m 1に溶解し、 60 %水素化ナトリウム 1. 5 g を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 2， 5—ジブロモピリジン 7. 5 gをカロ え、室温で 4. 5時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸ェチルで抽出後、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル系） で精製し、 標題化合物を 9. l g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.56—1.66 (m， 8H), 2.77 (t， 4H), 2.92 (t, 2H), 4.36 (t, 2H)， 6.67 (d, 1H)， 8.17 (d, 1H). 製造例 51
6 - (2.—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ニコチン酸塩酸塩
Figure imgf000181_0002
窒素雰囲気下、 1一 [2— （5—ブロモピリジン— 2—ィルォキシ） ェチ ル] ァゼパン 4. 0 gをテトラヒドロフラン 4 Omlに溶解し、 一 78°Cに 冷却した後、ブチルリチウム（2. 46 Mへキサン溶液） 6mlを滴下した。 そのまま 20分間撹拌した後、 炭酸ガスを吹き込み、 _78°Cから室温まで 昇温しながら一晩時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 テトラヒドロフランを減 圧留去した後、 5 N塩酸 5m 1を加えて生じた固体をろ取して、 標題化合物 を 2. 3 g得た。
一匪 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.49—1.70 (m, 4H), 1.73—1.92 (m, 4H), 3.10-3.58 (m, 6H)， 4.72 (t， 2H), 6.96 (d, 1H), 8.17 (dd， 1H), 8.71 (d， 1H), 10.87 (s, 1H), 13.13 (brs, 1H). 製造例 52
5一ベンジルォキシピリジン一 2一カルバルデヒド
Figure imgf000182_0001
標題化合物は、 Te t r a h e dr on, 2001, 57， 347 9を参考にして合成した。 3—ヒドロキシ一 6—メチルピリジン 5. O gを メタノール 10 Om 1に溶解し、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 9. 2m lを 加え、 室温で 15分間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 トルエンを加えて溶媒 を減圧留去して得た残渣に、 窒素雰囲気下、 N, N—ジメチルホルムアミド 100 m 1、 臭化べンジル 5. 5mlを順次カ卩え、 60 で 30分間撹拌し た。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 5—べンジ ルォキシー 2—メチルピリジンを 7. 4 g得た。 65 % 3—クロ口過安息香 酸 13 gをジクロロメタン 200mlに溶解し、 氷冷下で 5—べンジルォキ シー 2—メチルピリジン 9. 7 gのジクロロメタン （16m l) 溶液を滴下 し、 室温で 5. 5時間撹拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し た。 ジクロロメタンで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 5—ベンジルォキシー 2—メ チルピリジン 1ーォキシド 10. 4 gを無水酢酸 120m lに溶解し、 1 20°(で1. 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得た残渣に、 5N水酸化 ナトリゥム水溶液 50 m 1、 ェタノール 1 50mlを順次加え、 90 で 3 0分間撹拌した。 不溶物をセライトろ過し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系 ) で 精製し、 (5—ベンジルォキシピリジン一 2—ィル) メタノール 7. 2 gを得 た。 この化合物 5. 0 gをクロ口ホルム 100m 1に溶解し、 トリェチルァ ミン 1 3 m 1、 ジメチルスルホキシド 26 m 1を順次加え撹拌し、 氷冷下で 三酸化硫黄ピリジン錯体 1 1 gを加え、 室温まで昇温しながら 10時間撹拌 した。 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次カ卩えて撹拌し、 酢酸ェチル で抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン—酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 3. 8 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 5.20 (s, 2H) , 7.32-7.44 (m, 6H) , 7.94 (d， 1H), 8.49 (d, 1H)， 9.97 (s， 1H). 製造例 53
5一べンジルォキシピリジン一 2一力ルボン酸
Figure imgf000184_0001
5一べンジルォキシピリジン一 2一カルバルデヒ ド 3. 8 gをァセトン 5 0mlに溶解し、 水 50mlを加え、 氷冷下でスルファミン酸 2. 4 g、 亜 塩素酸ナトリウム 2. 2 gを順次加え、 室温で 6時間撹拌した。 析出した固 体をろ取、 水洗し、 標題化合物を 3. 0 g得た。
¾ -匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppra) 5.26 (s, 2H)， 7.32-7.48 (m, 5H) , 7.57 (dd, 1H)， 8.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.85 (brs, 1H). 製造例 54
5— （2—ァゼパン一 1一ィルエトキシ） ピリジン一 2—力ルポン酸ナトリ ゥム
Figure imgf000184_0002
5—べンジルォキシピリジン一 2—カルボン酸 68 Omgを塩化チォニル 10mlに溶解し、 80°Cで 50分間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た 残渣に、 エタノール 10m 1を加え、 室温でー晚時間撹拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥.後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 5一べンジルォキシピリジン一 2—力ルボン酸ェチルエス テル 69 lmgをメタノール 1 Omlに溶解し、 10%パラジウム一活性炭 15 Omgを加え、 水素常圧雰囲気下、 室温で 1. 5時間撹拌した。 セライ トろ過後、 溶媒を減圧留去して得た、 5—ヒドロキシピリジン一 2—カルボ ン酸ェチルエステル 4151118を^^， N—ジメチルホルムアミ ド 10mlに 溶解し、 炭酸カリウム 510mg、 1— (2—クロロェチル） ァゼパン 64 Omgを順次加え、 60°Cで 30分間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチ ルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 5— (2—ァゼパン _ 1—ィルェ トキシ） ピリジン一 2—力ルボン酸ェチルエステル 526m gをエタノール 6 m 1に溶解し、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 3 m 1を加え、 45分間加熱 還流した。 エタノールを減圧留去後、 水を加え氷冷し、 析出した固体をろ取 し、 標題化合物を 270 m g得た。
XH-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.48—1.61 (m, 8H)， 2.64-2.70 (m, 4H) , 2.84 (t, 2H)， 4.08 (t， 2H), .7.31 (dd， 1H)， 7.86 (d, 1H)， 8.06 (d, 1H). 製造例 55
6—プロモピリジン一 3—カルパルデヒド
Figure imgf000185_0001
窒素雰囲気下、 2， 5—ジブロモピリジン 5. 4 gをジェチルエーテル 1 00mlに溶解し、 一 78°Cに冷却した後、 プチルリチウム （2. 66 Mへ キサン溶液） 8. 5mlを滴下し、 そのまま 20分間撹拌した後、 N, N— ジメチルホルムアミ ド 4. Omlを滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 飽 和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、水を順次カ卩ぇ撹拌し、酢酸ェチルで抽出後、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 系） で精製し、 標題化合物を 2. 2 g得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 7.68 (d, 1H)， 8.01 (dd, 1H) , 8.82 (d, 1H)， 10.08 (s, 1H). 製造例 56
(6 _ブロモピリジン一 3—ィル） ァセトアルデヒ ド
Figure imgf000186_0001
窒素雰囲気下、 塩ィ匕 （メ トキシメチル） トリフエ-ルホスホニゥム 4. 6 5 gを、 テトラヒドロフラン 2 Om 1に懸濁し、 氷冷下で力リウム t e r t —ブトキシド （1. OMテトラヒ ドロフラン溶液） 14. 6m lを滴下し、 そのまま 20分間撹拌した後、 6—ブロモピリジン一 3—カルバルデヒド 2. l gのテトラヒドロフラン （16ml) 溶液を滴下し、 室温で一晩時間撹拌 した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え撹拌し、酢酸ェチルで抽出後、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル系） で精製して得た、 2—プロモー 5_ (2—メトキシビュル） ピリジ ン 2. 2 gをアセトン 20mlに溶解し、 水 10 m、 濃硫酸 1 m 1を順次加 え、 80°Cで 1. 5時間撹拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和 した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 1. ち g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.73 (s， 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H)， 8.22 (d, 1H)， 9.79 (s， 1H).
製造例 57
1一 [2— (6 _ブロモピリジン一 3—イスレ） ェチノレ] ァゼパン
Figure imgf000187_0001
(6—ブロモピリジン— 3—ィル) ァセトアルデヒ ド 1. .5 gと、 へキサ メチレンィミン lm lから、 下記実施例 38の合成法に準じて合成し、 標題 化合物を 1. 5 g得た。'
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.56—1.66 (m, 8H), 2.67 (t, 4H), 2.69-2.72 (m, 4H)， 7.37 (dd， 1H), 7.40 (dd， 1H), 8.21 (d, 1H).
製造例 58
1 - [2 - (5—プロモチォフェン一 2—ィノレ） ェチル] ァゼパン
Figure imgf000187_0002
5—プロモ一 2—チォフェンカルボキシアルデヒ ドから、 上記製造例 56 の合成法に準じて合成した、 (5—ブロモチォフェン一 2—ィル）ァセトアル デヒド 2. 2 gと、 へキサメチレンィミン 1. 5m 1から、 下記実施例 38 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 568mg得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.58—1.70 (m, 8H), 2.65 - 2> 72 (m， 6H), 2.88 (t, 2H), 6,55 (dt， 1H), 6.82 (d, 1H).
ESI— Mass; 288 [M++E], 290 [M++H+2] 製造例 59
5— （2—ァゼパン一 一ィルェチル） チォフェン一 2—カルボン酸リチウ ム
Figure imgf000187_0003
1 -[2 - (5—ブロモチォフェン一 2—ィル） ェチル]ァゼパン 565m gから、 上記製造例 5 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 41 Omg 得た。 .
¾ー丽 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.51-1.62 (m, 8H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.68 (t， 2H), 2.84 (t, 2H)， 6.71 (s, 1H)， 7.14 (s， 1H).
ESI-Mass; 254 [M++H] 製造例 60
4一 （2—ピペリジン _ 1—ィルエトキシ） ナフタレン _ 1一力ルボン酸塩 酸塩
Figure imgf000188_0001
4—ブロモナフタレン一 1—オール 1. 1 gを N, N—ジメチノレホノレムァ ミ ド 3 Omlに溶解し、 炭酸カリウム 1. 0 g、 1— (2—クロロェチル） ピぺリジン 1. 1 gを順次カ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した。水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 1一 [2— （4一プロモナフ タレン一 1一ィルォキシ） ェチル] ピぺリジンを 1. 59 g得た。 この化合 物 80 Omgを用い、 上記製造例 51の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 518 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 1.35—1.50 (m， 1H), 1.64—1.89 (m, 5H), 3.00—3.16 (m， 2H), 3.47-3.70 (m, 4H), 4.66 (ΐ, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.59 (t， 1H)， 7.67 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.35 (d， 1H), 9.01 (d, 1H), 10.49 (brs, 1H), 12.81 (brs,' 1H). 製造例 6 1
N- (2—プロモー 5—メ トキシフエニル） 一3—フルオロー 4— (2—ピ ペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンズアミ ド
Figure imgf000189_0001
3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸 塩 4. 0 g、 塩化チォニル 8 m 1およびトルエン 1 Om 1の混合物を 30分 間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮して得た残渣に、 2—プロモー 5—メ トキシァニリン 2. 0 gおよぴピリジン 10 m 1を氷冷下加え、 室温で一昼 夜撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標 題化合物を 2. 9 g得た。
—醒 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1. 0-1.49 (m, 2H), 1.60—1.63 (m， 4H)， 2.50-2.58 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 3.82 (s, 3H)， 4.25 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.42 (d, 1H)， 7.61-7.70 (m， 2H) 8.21 (d, 1H), 8.39 (brs, 1H). 製造例 62
(2—ブロモー 5—メ トキシフエ-ル） [3—フノレオロー 4一 （2—ピペリジ ンー 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン
Figure imgf000190_0001
N— (2—ブロモー 5—メ トキシフエニル） 一3—フノレオ口一 4— (2— ピぺリジン一 1—ィルェトキシ） ベンズァミド 1 · 0 gから、 下記実施例 3 37の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 74 Omg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.49 (m, 2H), 1.55—1.69 (m, 4H), 2.46-2.58 (m, 4H), 2.80 (t, 2H)， 3.70 (s, 3H)， 4.16 (t, 2H)， 4.29 (d, 2H), 4.69 (brs, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.16 (d， 1H), 6.94 (t， 1H), 7.01-7.10 (m, 2H) 7.30 (d, 1H). 製造例 63
N— (2—ブロモー 5—メ トキシフエ二ノレ） -N- [3—フノレオ口一4— (2 ーピペリジン一 1—イノレエトキシ) ベンジル] ァセトアミ ド
Figure imgf000190_0002
(2—プロモー 5—メ トキシフエニル） [3—フルォロ一 4— (2—ピペリ ジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 69 Omg、 ピリジン 2 m 1お ょぴ無水酢酸 2 m 1の混合物を 80 °Cで 4時間撹拌した。 反応液を 1 N水酸 化ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を N Hシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題ィ匕 合物を 530m g得た。 - NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42-1.50 (m， 2H)，， 1.60-1.69 (m， 4H), 1.83 (s， 3H)， 2.52-2.62 (m， 4H), 2.89 (t， 2H), 3.62 (s, 3H), 3.95 (d， 1H), 4.19 (t, 2H), 5. 2 (d, 1H), 6.33 (s， 1H), 6.76 (d, 1H), 6.80-6.90 (m， 2H), 7.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H). 製造例 64 ·
酢酸 3— {ァセチル一 [3—フルォロ一4— (2—ピペリジン一 1 fル エトキシ） ベンジノレ] アミノ} —4—ブロモフエ二ノレ エステノレ
Figure imgf000191_0001
N- (2—プロモ一 5—メ トキシフエ二ノレ） -N- L3—フノレオロー 4 (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァセトアミ ド 380mg から、 下記実施例 364の合成法に準じて合成した、 N— （2—プロモー 5 ーヒ ドロキシフエニル） -N- [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1 —ィルエトキシ） ベンジル] ァセトアミ ドの粗生成物全量にピリジン 2m 1 およぴ無水酢酸 2 m 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減庄留去した。 残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール系） で精製し、 標題化合 物を 350mg得た。 '
NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.85 (s， 3H)， 2.26 (s, 3H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.16 (t， 2H), 5.41 (d, 1H), 6.61 (s， 1H), 6.83—6.86 (m, 2H)， 6.97-7.03 (m, 2H), 7.66 (d, 1H). 製造例 65
酢酸 4—プロモ一 3— {ェチノレ [3—フノレオロー 4— (2—ピぺリジン一 1 _イノレエトキシ） ベンジル] アミノ} フエニル エステノレ
Figure imgf000192_0001
酢酸 3— {ァセチルー [3—フルオロー 4_ (2—ピペリジン一 1—ィ ルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4一ブロモフエ二ノレ エステル 300m gから、下記実施例 337の合成法に準じて合成した、 4一ブロモ—3— {ェ チル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ) ベンジル] アミノ } フエノ一ルの粗生成物全量にピリジン 3 m 1およぴ無水酢酸 3 m 1 を加え、 室温で一昼夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール系） で精製し、 標題化合物を 20 Omg得た。 ¾— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.00 (t, 3H), 1.40—1.49 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.80 (t, 2H)， 3.00 (q, 2H), 4.10 (s， 2H), 4.15 (t, 2H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.18 (d, 1H)， 7.58 (d, 1H). 製造例 66
(2—ブロモー 4—メ トキシフエ二ル） [4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェ トキシ） フエニル] メタノン
【化 1】
Figure imgf000193_0001
4— (2—ピペリジン— 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩 7. O gを塩 化チォニル 7 Om 1に溶解し、 トルエン 7 Om lを加え、 1 10でで1. 5' 時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た、 塩化 4— (2—ピペリジン一 1 ーィルエトキシ） ベンゾィル塩酸塩 4. 5 gを、 窒素雰囲気下、 ジクロロメ タン 100mlに懸濁し、 氷冷下で 3 _プロモア二ソール 1. 7m 1、 塩ィ匕 アルミニウム 4. 1 gを順次加え、 室温で一晩時間撹拌した。 氷冷下でテト ラヒ ドロフラン、 アンモニア水を順次力卩ぇセライ トろ過し、 無水硫酸マグネ シゥムを加えて撹拌した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標 題化合物を 2. 8 g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.50 (m, 2H)， 1.57-1.64 (in, 4H), 2.46-2.54 (ra, 4H), 2.79 (t， 2H), 3.86 (s, 3H)， 4.17 (t， 2H)， 6.92 (dd, 1H), 6.93 (d， 2H)， 7.17 (d， 1H)， 7.29 (d， 1H), 7.77 (d, 2H). 製造例 67
(2—ブロモ一4ーメ トキシフエ-ル） [3—フ/レオロー 4 _ (2—ピペリジ ンー 1一イノレエトキシ） フエ二ノレ] メタノン
Figure imgf000194_0001
3—プロモア-ソール 1. 1 m l と、 3—フルオロー 4一 （ 2—ピベリジ ンー 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩 3. 3 g力ゝら、 上記製造例 6 6の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 6 g得た。 ' -丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.49 (m, 2H)， 1.56—1.64 (m, 4H), 2.48-2.56 (m, 4H), 2.84 (t, 2H)， 3.87 (s， 3H)， 4.24 (t, 2H), 6.93 (dd， 1H)， 6.98 (t, 1H)， 7.18 (d， 1H)， 7.29 (d， 1H) , 7.52 (ddd, 1H) , 7, 58 (dd， 1H).
製造例 68
1 - ( 4—ベンジノレォキシべンジノレ) 一 6—ブロモ一 1 H—ピリジン一 2— オン
Figure imgf000194_0002
Syn t h e s i s, 1 9 74, 70 7の合成法を参考にして、 2， 6一ジブロモピリジン 5. 0 gを t e r t—プタノール 1 0 0m lに溶角军し、 カリウム t e r t一ブトキシド 2 5 gを加え、 1 00°Cで一晚時間撹拌した 後、 反応液に氷を加え、 5 N塩酸で p HIにした後、 室温で一晚時間撹拌し た。 クロ口ホルムで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 6—プロモー 1 H—ピリジン一 2— オンを 2. 5 g得た。 ： Te r a A e r σ Λ L e t t., 1 995， 3 6， 89 1 7の合成法を参考にして、 窒素雰囲気下、 6—プロモー 1H— ピリジン一 2_オン 1.9 gを 1 , 2—ジメ トキシェタン 27mlおよび N, N—ジメチルホルムァミ ド 3 m 1に溶解し、 氷冷下で 60 %水素化ナトリウ ム 47 Omgを加え、 そのまま 15分間撹拌した後、 臭化リチウム 3. 85 gを加え、 室温で 25分間撹拌し、 塩化 4 _ベンジルォキシベンジル 5. 4 gを加え、 70°Cで一晩時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出 後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢 酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 2. 3 g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 5.04 (s, 2H) , 5.46 (s， 2Η) , 6.48 (dd, 1Η)， 6.56 (dd, 1Η)， 6.92 (d， 2Η), 7.15 (dd, 1H)， 7.29 (d, 2H)， 7.30-7. 3 (m, 5H). 製造例 69
(6—メ トキシー 3, 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル) トリメチルすず
Figure imgf000195_0001
標題化合物は、 J. Org. Ch em., 1986， 51， 27 7を参考にして合成した。 窒素雰囲気下、 6—メ トキシ一 3, 4—ジヒ ドロ ナフタレン一2—ィル トリフルォロメタンスノレホネート 1. 5 g、ビス（ト リメチル） すず 1. 7 g、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0) 1 7 Omgおよび塩化リチウム 1. 0 gをテトラヒ ドロフラン 20 m 1に溶解し、 60 °Cで 1. 5時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒 を減圧留去し、 標題化合物を 1. 6 g得た。
—固 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.18 (s, 9H)， 2.30 (t, 2H), 2.72 (t, 2H)， 3.79 (s， 3H), 6.58 (s， 1H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (dd， 1H), 6.93 (d， 1H). 実施例 1
[4ーメ トキシ一 2— (6—メ トキシー 3 , 4—ジヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニル] [4一 ( 2―ピぺリジン一 1一ィルェトキシ) フエニル] メ タノン
Figure imgf000196_0001
(2 _ブロモ一4—メ トキシフエニル） [4 _ (2—ピぺリジン一 1—ィル エトキシ） フエニル] メタノン 570mg、 (6—メ トキシ一 3， 4ージヒ ド ロナフタレン一 2—ィル) トリメチルすず 542 m g、 テトラキス (トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （0) 80mgおよびヨウ化銅 （I) 25m gをトルエン 10 m 1に懸濁し、窒素雰囲気下、 100 °Cで 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを加えて不溶物をろ去し、 溶媒を減圧留去して得た残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 檫題化合物を 263 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.49 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 4H), 2.39-2.55 (m, 8H), 2.74 (t， 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 6.37 (s, 1H)， 6.58 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H)， 6.82 (d, 2H), 6.86-6.93 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.68 (d, 2H). 実施例 2
6— {5—ヒ ドロキシ一2 _ [4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] フエ二ル} —5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—才
Figure imgf000197_0001
[4ーメ トキシ一 2— (6—メ トキシー 3 , 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 一ィル) フエニル] [4— (2—ピペリジン一 1一^ fノレェトキシ) フエ二ノレ] メタノンから、下記実施例 337の合成法に準じて合成した、 1- {2- {4 — [4ーメ トキシー 2— (6—メ トキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 —ィル) ベンジル] フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 228mgから、 下記 実施例 30の合成法に準じて合成し、 1一 {2_ {4- [4ーメ トキシー 2 ― (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 fル） ベンジル] フエノキシ } ェチル } ピぺリジンを 1 90 m g得た。 この化合物 1 88mgを用い、 下記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 104 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.31-1.39 (m, 2H)， 1.42-1.50 (m, 4H), 1.55-1.76 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 4H), 2.51-2.75 (m, 6H)， 2.91-2.99 (m, 1H)， 3.82 (dd, 2H)， 3.96 (t, 2H) , 6.42-6.48 (m, 2H)， 6.54 (dd， 1H) , 6.65 (d， 1H)， 6.74 (d, 1H)， 6.77 (d, 2H), 6.92-6.96 (ra, 3H)， 9.00 (s, 1H)， 9.12 (s, 1H). ESI-Mass; 458 [M++H] 実施例 3
[4—メ トキシ一2— (7—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2— ィル) フエニル] [4 - (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） フエニル] メ タノン
Figure imgf000198_0001
7—メ トキシ一 2—テトラロンから、 下記製造例 82の合成法に準じて合 成した、 7—メ トキシ一 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル トリフル ォロメタンスルホネート 40 Omgから、 上記製造例 69の合成法に準じて 合成し、 （7—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロ.ナフタレン一 2—ィル) トリメチ ルすずを 416mg得た。 この化合物全量と、 （2—ブロモー 4ーメトキシフ ェニル) [4 - (2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ) フエニル] メタノン 4 2 Omgから、 上記実施例 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 320 m g得た。
¾—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1. 8 (m, 2H)， 1.56-1.63 (m, 4H), 2.41-2.52 (m, 8H), 2.74 (t， 2H), 3.76 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H), 4.11 (t, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.55 (d， 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.83 (d， 2H), 6.88—6.93 (m， 3H)， 7.43 (d, 1H), 7.69 (d, 2H). 実施例 4 (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ）
8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ
Figure imgf000199_0001
[4ーメ トキシ一 2— (7—メ トキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル] [4 - (2—ピペリジン _1一^ fルェトキシ) フエニル] メタノンから、下記実施例 337の合成法に準じて合成した、 1_ {2— {4 - [4ーメトキシ _2— (7—メ トキシ一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2 一ィル） ベンジル] フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 274mgから、 下記 実施例 30の合成法に準じて合成し、 1 _ {2— {4一. [4—メ トキシ一 2 - (7—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ベンジル] フエノキシ } ェチル } ピぺリジンを 238mg得た。 この化合物 236mgを用い、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 75 m g得た。
ー丽 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1,30-1.37 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 4H)， 1.56-1.63 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 6H)， 2.92-3.02 (m, 1H)， 3.82 (dd, 2H), 3.96 (t， 2H), 6.44-6.95 (m, 10H), 8.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
ESI-Mass; 458 [M++H] (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] [4 ーメ トキシー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル)
Figure imgf000200_0001
(2—ブロモ一4—メ トキシフエニル） [3—フルォロ一4— (2—ピペリ ジン一 1一イノレエトキシ） フエニル] メタノン 42 Omgと、 (6—メ トキシ -3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 fル) トリメチルすず 352mgから、 上記実施例 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 295 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.48 (m, 2H)， 1.55-1.64 (m, 4H)， 2.41-2.58 (m， 8H)， 2.77 (t, 2H), 3.77 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H)， 4.16 (t, 2H)， 6.34 (s， 1H)， 6.59 (d, 1H)， 6.63 (dd, 1H)， 6.84—6.92 (m, 4H), 7.42-7.47 (m, 3H). '実施例 6
6 - { 2 - [3—フノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1—イノレエトキシ） ベ ンジル] — 5—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000201_0001
[3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) フエニル] [4ーメ トキシ _ 2— (6—メ トキシー3， 4ージヒ ドロナフタレン一2— ィル) フエニル] メタノンから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し た、 1一 {2— { 2—フノレオロー 4 _ [4—メ トキシー 2— （6—メ トキシ —3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） ベンジル] フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 228mgから、 下記実施例 30の合成法に準じて合成し、 1一 {2— {2—フルォロ一 4— [4—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) ベンジル] フエノキシ } ェチ ル} ピぺリジンを 200 m g得た。 この化合物 1 97 m gを用い、 下記実施 例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 18 Omg得た。
¾ -匪 R (400MHz, DMS'O- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H), 1.42-1.49 (m， 4H), 1.52-1.68 (m, 2H), 2.34-2.43 (m， 4H), 2.50-2.70 (ra, 6H)， 2.87-2.97 (m, 1H), 3.83 (dd, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.42-6.48 (m， 2H), 6.55 (dd， 1H)， 6.66 (d, 1H)， 6.74 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.84 (dd, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.02 (t， 1H), 9.00 (s, 1H)， 9.16 (s, 1H).
ESI-Mass; 476 [M++H] 製造例 70
(4一二トロべンジノレ) フエニルエーテル
Figure imgf000202_0001
フエノール 1 1. 3 g、 臭化 4—ニトロべンジル 25. 9 g、 炭酸力リウ ム 16.6 gおよぴメチルェチルケトン 100 m 1の混合物を 80 で 1 5.
5時間撹拌した。 酢酸ェチルを加えて不溶物をろ去し、 溶媒を減圧留去して 得た残渣をへキサン一酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物 （淡黄色粉末） を 24. 9 g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 5.18 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.61 (d, 2H)， 8.25 (d, 2H). 製造例 71
(2—ブロモ一 5—メ トキシフエ二ル） [4— (4一二トロベンジルォキシ） フエ-ノレ] メタノン
Figure imgf000202_0002
2—プロモー 5—メ トキシ安息香酸 8. 0 g、 塩化チォニル 20 m 1の混 合物を 2. 5時間加熱還流し、 反応液を減圧下濃縮して得た、 塩ィヒ 2—プロ モ一 5—メ トキシベンゾィルの粗生成物全量をジクロロメタン 50m lに溶 解し、 （4一二トロベンジル） フエニルエーテル 8. 0 g、 塩化アルミニウム 4. 6 gを順次加え、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応液に氷を加え、 ジクロ ロメタンで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た粗結晶をへキサン—酢酸ェチルで洗浄し、 標題化合物 （淡灰色粉末） を 1 3. 1 g得た。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.80 (s， 3H)， 5.25 (s， 2H)， 6.85 (d， 1H)， 6.89 (dd， 1H)， 7.01 (d, 2H)， 7.50 (d, 1H), 7.61 (d， 2H)， 7.82 (2H, d), 8.26 (2H， d). 製造例 7 2
(4ーヒドロキシフエニル） [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレン
— 2—ィル) フエニル] メタノン
Figure imgf000203_0001
(6—メトキシナフタレン一 2—ィノレ) ボロン酸をジェチルエーテル 6 0 m lに溶解し、 1, 3—プロパンジオール 2. 3m 1を加え、 室温で 1 5分 間撹拌後、 酢酸ェチル 7 Om lを加え、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応液に 無水硫酸マグネシウムを加え撹拌後、 不溶物をろ去し、 溶媒を減圧留去して 得た、 2 - (6—メ トキシナフタレン _ 2—ィル) [1. 3. 2] ジォキサボ リナンの粗生成物全量に、 （2 _ブロモ一 5—メ トキシフエニル） [4— (4 一二トロベンジルォキシ） フエニル]メタノン 6. 9 g、炭酸セシゥム 1 0. 2 g、 N， N-ジメチルホルムアミ ド 8 Om 1、 テトラキス （トリフエ レホ スフイン） パラジウム （0) 900mgを順次カロえ、 80°Cで 1 0. 5時間 撹拌した。 酢酸ェチルおよび水を加え、 不溶物をろ去し、 酢酸ェチルで抽出 後、 希食塩水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物 （褐色非晶質） を 4. l g得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.87 (s， 6H)， 5.69 (brs, 1H)， 6.60 (d, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.10-7.13 (m， 1H), 7.32 (d， 1H)， 7.46-7.49 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58-7.60 (m, 4H).
ESI- Mass; 385 [M++H] 実施例 7
[5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] [4 一 (2—ピペリジン一 1一ィル一ェトキシ) フエニル] メタノン
Figure imgf000204_0001
(4—ヒ ドロキシフエ-ル） [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシナフタレ ンー 2—ィノレ） フエニル] メタノン 1. 3 gと、 1— (2—クロロェチノレ） ピぺリジン塩酸塩 970 m g力 ら、 下記実施例 383の合成法に準じて合成 し、 標題化合物 （黄色粘稠油状物） を 1. 4 g得た。
—丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.39—1.46 (m, 2H)， 1.53—1.60 (m, 4H), 2.44 (brs, 4H), 2.68 (t, 2H), 3.88 (s, 6H)， 4.02 (t, 2H), 6.69 (2H, d), 7.01-7.02 (m, 2H)， 7.07 (dd, 1H), 7.12 (dd， 1H), 7.34 (dd， 1H)， 7.48 (d， 1H), 7.54 (d， 1H)， 7.60-7.65 (m, 4H). 実施例 8
[5—ヒ ドロキシ一 2— (6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルーエトキシ） フエニル] メタノン
Figure imgf000205_0001
[5—メ トキシー 2 - (6—メ トキシナフタレン一 2 _ィル) フエニル] [4 - (2—ピペリジン一 1—ィル一ェトキシ) フエニル] メタノン 220 mgから、 下記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物 （淡黄色 非晶質） を 80 m g得た。
¾ -匪 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.34-1.38 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 4H)， 2.37 (brs, 4H), 2.57 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.57 (d, 1H)， 6.72-6.77 (m, 4H), 6.94 (dd, 1H)， 7.07 (d, 2H), 7.17 (d， 1H)， 7.57 (d， 1H), 7.62 (d， 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 9.48 (s， 1H)， 9.67 (s, 1H) 実施例 9
1一 {2- {4— [5—メ トキシー2_ (6—メ トキシナフタレン一 2—ィ ノレ） ベンジル] フエノキシ } ェチル } ピぺリジン
Figure imgf000205_0002
[5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエエル]
[4— (2—ピペリジン一 1—ィルーェトキシ) フエニル] メタノン 530 mgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物 （無色粘 稠油状物） を 230 m g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.46 (m, 2H), 1.57—1.62 (m, 4H),
2.48 (brs, 4H)， 2.73 (t, 2H), 3.79 (s, 3H)， 3.89 (s, 2H)， 3.92 (s, 3H),
4.04 (t, 2H), 6.74 (d， 2H)， 6.77 (d, 1H), 6.83 (dd， 1H), 6.89 (d， 2H),
7.13-7.16 (m, 2H) , 7.25 (d， 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.66 (d， 1H), 7.70 (d, 1H). 実施例 10
6一 { 4—ヒ ドロキシ一 2 - { 4 - [2 - (ピペリジン一 1一ィル) ェトキ シ] ベンジル } フエ二ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000206_0001
1— {2- {4- [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレンー2— ィル) ベンジル] フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 22 Omgから、 下記実 施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物 （淡黄色非晶質） を 70m g得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.32—1.38 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 4H)， 2.39 (brs, 4H), 2.60 (t, 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.97 (t, 2H)， 6.58 (d， 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.88 (d, 2H)， 7.08-7.14 (m, " 3H) , 7.29 (dd, 1H), 7.61 (brs, 1H)， 7.67 (d， 1H), 7.71 (d， 1H), 9.36 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H). 実施例 1 1
[4 - (2—ジイソプロピルアミノエトキシ) フエニル] [5— トキシ一 2 一 (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] メタノン
Figure imgf000207_0001
(4ーヒ ドロキシフエニル) [5—メ トキシ _2_ (6—メ トキシナフタレ ンー 2—ィル) フエニル] メタノン 1. 3 gと、 (2 _クロロェチル) ジィソ プロピルァミン塩酸塩 787 m gから、 上記製造例 40の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 1. 6 g得た。
¾一匪 R (400MHz, CDC13) ； 6 (ppm) 0.98 (s， 6H) , 0.99 (s, 6Η) , 2.73 (t, 2Η) , 2.95-3.03 (m, 2Η), 3.82 (t, 2H)， 3.88 (s, 3H) , 6.65-6.70 (m， 2H), 7.01 (d, 1H)， 7.07 (dd, 1H)， 7.11 (dd， 1H), 7.34 (dd, 1H)， 7.48 (d， 1H)， 7.54 (d, 1H), 7.61 (d, 1H)， 7.62-7.676 (m, 6H). 実施例 12
6― {2- [4 - ( 2—ジイソプロピルァミノエトキシ) ベンジル] —4一 ヒ ドロキシフエ二ノレ } ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000208_0001
[4 - (2—ジイソプロピルアミフエトキシ） フエニル] [5—メ トキシー 2 - (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] メタノンから、 下記 実施例 337の合成法に準じて合成した、 ジイソプロピル {2— {4- [5 ーメ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィノレ) ベンジル] フエノ キシ } ェチル } ァミン 398mgから、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 80 m g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.03 (s， 6H), 1.04 (s， 6H), 2.80 (t, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.86 (t, 2H)， 6.65 (d, 1H), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H)， 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.59 (s， 1H), 7.66 (dd, 1H).
ESI-Mass; 470 [M++H] 実施例 13
6 - { 2 - [4一 （2—ァゼパン一 1 _イノレエトキシ） ベンジル] ドロキシフエ二ノレ } ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000209_0001
(4—ヒ ドロキシフエエル） [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシナフタレ ン一 2—ィル） フエニル] メタノンと、 1 - (2—クロロェチル) ァゼパン. 塩酸塩から、上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 [4一 （2—ァゼパ ン一 1—ィルエトキシ） フエニル] [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフ タレン _ 2 _ィル） フエニル] メタノン 1. 0 gから、 下記実施例 337の 合成法に準じて合成し、 1_ {2_ {4_ [5—メ トキシー 2— （6—メト キシナフタレン一 2—ィノレ) ベンジル] フエノキシ } ェチル } ァゼパンを 7 0 Omg得た。 この化合物 42 lmgを用い、 下記実施例 1 1 1の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 105mg得た。
¾ -匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.57-1.63 (s, 8H), 2.79 (t, 4H)， 2.91 (t, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.98 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H)， 7.08 (dd, 1H)， 7.12-7.19 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.57 (s， 2H), 7.62 (dd, 2H).
ESI-Mass; 468 [M++H] 実施例 14
[4 - ( 2—ジイソプロピルァミノエトキシ) フエニル] [5—ヒ ドロキシー 2— (6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] メタノン
Figure imgf000210_0001
[4— (2—ジィソプロピルァミノエトキシ) フエニル] [5—メ トキシ一 2― (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエニル] メタノン 61 5mg から、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 213mg 得た。 '
— NMR (400MHz, CD30D) ； δ (ppm) 0.98 (s, 6H), 0.99 (s， 6H), 2.75 (t， 2H)， 2.96-3.05 (m, 2H)， 3.85 (t, 2H)， 6.69—6.74 (m, 2H), 6.87 (d, 1H)， 6.94-7.00 (m, 2H)， 7.04 (dd, IH) , 7.22 (dd, IH) , 7.41 (dd, IH)， 7.49—7.60 (m， 4H).
ESI- Mass; 484 [M++H] 製造例 73
1 - (4—ヒ ドロキシベンジノレ） - 6 - (2—メ トキシー 8， 9—ジヒ ドロ ― 7 H—ベンゾシク口ヘプテン一 6—ィノレ） - 1 H—ピリジン一 2—オン
Figure imgf000211_0001
2—メ トキシー 8， 9ージヒドロ _ 7H—ベンゾシクロヘプテン一 6—ィ ル トリフルォロメタンスルホネートから、 上記製造例 69の合成法に準じ て合成した、 (2—メ トキシ一 8, 9—ジヒ ドロー 7H—べンゾシクロへプテ ン一 6—ィル） トリメチルすず 3. 25 gと、 1 - (4一べンジルオ^シべ ンジル） 一 6—プロモ一 1 H—ピリジン一 2—オン 2. 2 gから、 上記実施 例 1の合成法に準じて合成し、 1 - ( 4一ベンジルォキシべンジル) - 6 - (2—メ トキシ一 8 , 9—ジヒドロ一 7 H—ベンゾシク口ヘプテン一 6—ィ ル）一 1H—ピリジン一 2—オンを 646 mg得た。この化合物全量を用い、 下記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 404mg得た。
-匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.80-1.88 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H)， 2.72-2.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 5.08 (s, 2H)， 6.14 (dd, 1H), 6.31 (s， 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.58-6.74 (m， 4H)， 6.85 (d， 2H)， 6.96 (d, 1H), 7. 0 (d， 1H), 9.28 (s, 1H). 実施例 15
1一 [4- (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ) ベンジル] - 6 - (2—ヒ ドロキシー 8， 9—ジヒ ドロ一 7 H—ベンゾシク口ヘプテン一 6—ィノレ) ― 1 H—ピリジン一 2—オン
Figure imgf000212_0001
1一 (4ーヒ ドロキシベンジル) - 6 - (2—メ トキシー 8, 9一ジヒ ド 口一 7H_^ ンゾシクロヘプテン一 6—ィル） 一 1H—ピリジン一2—オン と、 1— (2—クロロェチル） ァゼパンから、 下記実施例 383の合成法に 準じて合成した、 1 - [4- (2—ァゼパン一 1 fルエトキシ） ベンジル] - 6 - (2—メ トキシ一8, 9—ジヒ ドロー 7H—べンゾシクロヘプテン一 6—ィル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン 31 7mgから、 下記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 222mg得た。
一匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.47—1.58 (m, 8H)， 1.79-1.88 (m, 2H) , 2.20-2.27 (m, 2H)， 2.61-2.64 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 5.11 (s， 2H)， 6.13 (dd， 1H)， 6.23 (s, 1H), 6.38 (dd， 1H)， 6.52 (dd， 1H), 6.54 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.81 (d， 1H), 6.95 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 9.51 (s, 1H).
ESI-Mass; 485 +Η] 製造例 74
2—トリプチルスタニルベンゾチアゾール
Figure imgf000212_0002
窒素雰囲気下、 ベンゾチアゾール 30. 7 gをテトラヒドロフラン 700 m lに溶解し、 一 7 8°Cに冷却した後、 プチルリチウム （2. 5 Mへキサン 溶液） 1 0 0m lを滴下し、 一 7 8 °Cで 1 0分間撹拌した。 塩化トリブチル すず 7 7. 9 gを滴下し、 _ 7 8°じで1. 5時間撹拌した後、 _ 7 8°Cから 室温まで昇温しながら 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジェチルェ 一テル 4 0 0m lを加え、 不溶物をろ去した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 を減圧蒸留 （0. 5mmH g， 1 7 0〜1 8 4°C) で精製し、 標題化合物 を 7 3. 0 g得た。
¾ー醒 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.90 (t, 9H), 1.27-1.41 (m, 12H), 1.58-1.67 (m, 6H), 7.37 (brt, 1H)， 7.46 (brt, 1H)， 7.96 (brd， 1H), 8.17 (brd, 1H). 実施例 1 6
N— (2—ベンゾチアゾーノレー 2—ィルー 5—メ トキシフエ-ノレ） ノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ) ベンズアミ ド
Figure imgf000213_0001
N— (2—プロモー 5—メトキシフエニル） 一 3 _フルオロー 4 _ ( 2 - ピぺリジン一 1—イノレエトキシ） ベンズァミ ド 1. 0 g、 ジクロロビス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （ I I ) 1 5 0mg、 キシレン 3 0 m 1 および 2—トリプチルスタニルベンゾチアゾール 1. 9 gの混合物を 2時間 加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮して得た残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 8 1 Omg得た。
¾-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42—1.53 (m, 2H), 1.60-1.71 (m， 4H)， 2.51-2.68 (m, 4H), 2.91 (t, 2H)， 3.96 (s, 3H)， 4.32 (t， 2H), 6.72 (d， 1H), 7.11 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.51 (t, 1H)， 7.75 (d， 1H), 7.86 (d， 1H), 7.99 (d, 2H)， 8.02 (d, 1H), 8.64 (s, 1H)， 13.46 (s, 1H). 実施例 1 7
(2—ベンゾチアゾール一 2—ィル一 5—メ トキシフエニル） [ 3—フルォロ - 4 - (2—ピぺリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ァミン
Figure imgf000214_0001
水素化リチウムアルミニウム 9 Omgをテトラヒ ドロフラン 5mlに懸濁 し、 氷冷下、 N— (2—ベンゾチアゾールー 2—ィル一 5—メ トキシフエ二 ル） 一3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンズァ ミ ド 300mgのテトラヒ ドロフラン （1ml) 溶液を滴下し、 室温で 4時 間撹拌した。 氷冷下、 反応液にテトラヒドロフラン 10ml、 水 0. 14m 1、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 0. 14ml、 水 0. 42mlを順次加え て得た懸濁液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮.した。 残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン一クロ口ホルム系） で精製し、 標題化合物 を 120 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.50 (m， 2H)， 1.59-1.66 (m, 4H), 2.50-2.60 (111, 4H)， 2.81 (t， 2H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (t， 2H), 4. 9 (d, 2H), 6.17 (s, 1H)， 6.30 (d， 1H)， 6.97 (t, 1H), 7.10 (d， 1H), 7.19 (d，
1H), 7.30 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.81 (d， 2H), 9.53 (t, 1H). 実施例 18
4一べンゾチアゾールー 2—ィル一 3— [3—フルオロー 4 _ (2—ピペリ ジン一 1 fノレーエトキシ) ペンジノレアミノ] フエノ一ノレ
Figure imgf000215_0001
(2—べンゾチアゾールー 2一ィル一 5—メ トキシフエニル）[3 _フルォ 口一 4一 (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ァミン 120m g力、ら、 下記実施例 364.の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 23mg 得た。
— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.30—1.50 (m， 2H), 1.52—1.75 (m, 4H)， 2.45-2.59 (m, 4H), 3.16-3.35 (m, 2H), 4.30-4.39 (m， 2H), 4.47 (d, 2H), 6.07 (s, 1H)， 6.18 (d， 1H)， 7.11-7.28 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7. 5 (t， 1H), 7.54 (d, 1H), 7.84 (d， 1H), 8.02 (d， 1H), 9.40 (t, 1H), 9.93 (s, 1H).
ESI- Mass; 478 +Η] 実施例 19
N— （2—べンゾチアゾーノレ一 2—イノレー 5—ヒ ドロキシフエ二ノレ） -N- [3 _フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァ セトアミド
Figure imgf000216_0001
酢酸—' 3 - {ァセチルー [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1ーィ ノレエトキシ） ベンジノレ] アミノ} —4一ブロモフエ二ノレ エステノレ 50mg と、 ジクロロビス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (I I) 7m g、 キシレン 1 m 1および 2—トリブチルスタニノレべンゾチアゾーノレ 84mgの 混合物を 1. 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 メタノール 2 ml、 水 1 m 1および炭酸カリウム 5 Omgを加え、 室温で 15分間激しく 撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチルーメタノール系） で精製し、 標題化合物を 2 Omg得 た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.45—1.53 (m， 2H)， 1.60-1.70 (m, 4H), 1.87 (s， 3H), 2.55-2.70 (m, 4H)， 2.80-2.88 (m, 2H)， 3.67 (d, 1H), 4.17 (t， 2H)， 5.73 (d, 1H), 6.11 (s， 1H)， 6.76 (t, 1H)， 6.85 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H)， 7.01 (d， 1H), 7.38 (t， 1H)， 7.49 (t, 1H), 7.89 (d， 1H), 8.05 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).
ESI- Mass; 520 [M++H] 実施例 20 4 _ベンゾチアゾーノレ一 2—ィルー 3— {ェチルー [3—フノレオ口一 4— (2 ーピペリジン _ 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} フエノール
Figure imgf000217_0001
酢酸 4—ブロモー 3— {ェテル一 [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジ ン一 1—ィルェトキシ）ベンジル]アミノ}フエ二ノレ エステル 5 Omgと、 2 _トリプチルスタエルベンゾチアゾール 100 m gから、 上記実施例 19 ' の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3 m g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.04 (t, 3H), 1.45—1.57 (m， 2H), 1.71—1.80 (m, 4H)， 2.75-2.80 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 4H), 4.00 (s, 2H)， 4.20 (t， 2H), 6.40 (s, 1H), 6.60—6.72 (m， 3H)， 6.91 (d, 1H)， 7.33 (t, 1H)， 7.43 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d， 1H), 8.17 (d， 1H).
ESI- Mass; 506 [!^+H] 製造例 75
7—メ トキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—べンゾ [d] ァゼピ ン
Figure imgf000217_0002
標題化合物は、 EP 285287の合成法を参考にして合成した。 窒素雰 囲気下、 （3—メ トキシフエニル）酢酸 16 gをテトラヒ ドロフラン 150m 1に溶解し、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 0. 1m 1、 塩化ォキサリル 1 Omlを順次加え、 室温で 5時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮し、 塩化 (3—メ トキシフエ-ル） ァセチルを 18. 8 g得た。 アミノアセトアルデ ヒドジメチルァセタール 1 1 gおよぴトリェチルァミン 1 1 gをクロロホル ム 150mlに溶解し、 氷冷下、 塩化 （3—メ トキシフエ二ル） ァセチル 1 8. 8 gをカロえ、 室温で 9. 5時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチル で抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し て得た、 N— (2, 2—ジメ トキシェチル) _2_ (3—メ トキシフエニル) ァセトアミド 24. 9 gの酢酸 （75ml) 溶液を、 濃塩酸 50mlに滴下 し、 室温で一晩時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフランを順次カ卩え、 不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣 に水を加え、 生じた固体をろ取して得た、 8—メトキシ一 1, 3—ジヒドロ ベンゾ [ d ]ァゼピン一 2—オン 6. 3 gを酢酸 100m lに溶解し、 1◦ % パラジウム一活性炭 1. 5 gを加え、 水素 4気圧雰囲気下、 室温にて 23時 間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を減圧留去し、 水、 アンモニア水を順次 加えて中和した。 生じた固体をろ取し、 8—メトキシ一 1, 3， 4， 5—テ トラヒ ドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オンを 5. 6 g得た。 この化合物 1. 5 gをテトラヒ ドロフラン 1 5m lに懸濁し、 ボランーテトラヒ ドロフラン 錯体 （1. 0Mテトラヒドロフラン溶液） 15m lを滴下し、 2時間加熱還 流した。 氷冷下で 5 N塩酸 5 m 1を加え、 45分間加熱還流した後、 ァンモ ニァ水で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶 媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン—酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 752mg得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.84—2.98 (m, 8H), 3.78 (s, 3H)， 6.64 (dd， 1H)， 6.67 (d， 1H), 7.01 (d， 1H). 実施例 21 3— {5—ヒ ドロキシ一 2 _ [4— （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] フエ-ル} —2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H—べンゾ [d] ァゼピン一 7—オール
Figure imgf000219_0001
7—メ トキシ一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [d] ァゼ ピンと、 （2—ブロモ一4ーメ トキシフエ二ル） [4— (2—ピペリジン一 1 ーィルエトキシ) フエニル] メタノンから、 下記実施例 1 16の合成法に準 じて合成した、 [4ーメ トキシ一 2— （7—メ トキシー 1 , 2, 4, 5—テト ラヒドロべンゾ [d] ァゼピン一 3—ィル） フエ-ル] [4— (2—ピペリジ ン一 1—ィルエトキシ） フエニル] メタノン 632mgから、 下記実施例 3 37の合成法に準じて合成し、 7—メ トキシ一 3— {5—メ トキシ一 2— ['4 一 （2—ピペリジン _ 1—ィルエトキシ） ベンジル] フエ二ル} 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H—ベンゾ [d] ァゼピンを 514mg得た。 こ の化合物全量を用い、 下記実施例 11 1の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 355mg得た。
¾— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H), 1.41—1.50 (m, 4H), 2.33-2. 3 (m, 4H)， 2.59 (t， 2H), 2.72—2.83 (m, 8H)， 3.87 (s, 2H), 3.98 (t， 2H), 6.39 (dd， 1H)， 6.41 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.53 (d， 1H), 6.81 (d, 2H)， 6.85 (d, 1H), 6.88 (d， 1H), 7.08 (d, 2H), 9.09 (s, 2H) . ESI-Mass; 473 [M++H] 製造例 76
トリブチル （4—メ トキシー 2—二トロフエ ル） すず
Figure imgf000220_0001
4—プロモ— 3—二トロア二ソール 1 1. 6 g、 ビス （トリブチル） すず 32 gおよびテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 1. 2 gをキシレン 100mlに懸濁し、 140でで 1時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル系） で精製し、 標題化合物を 12. -7 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.87 (t， 9H)， 1.07-1.12 (m, 6H), 1.26-1.35 (m, 6H)， 1,44—1.50 (m， 6H)， 3.89 (s， 3H), 7.19 (dd， 1H), 7.54 (d， 1H), 7.84 (d， 1H). 製造例 77
2—メ トキシー 6— （4—メ トキシー 2—二トロフエ-ル） ナフタレン
Figure imgf000220_0002
標題化合物は、 J. Am. Ch em. S o c, 1999, 12 1， 7600を参考にして合成した。 6—メ トキシー 2 _プロモナフタレ ン 500mg、 トリブチル （4ーメ トキシー 2—二トロフエニル） すず 1. l g、 テトラキス （トリフエニルホスフィン）パラジウム (0) 250mg、 塩化銅 （I) 1. 0 gおよぴ塩ィ匕リチウム 54 Omgをジメチルスルホキシ ド 15 m 1に懸濁し、窒素雰囲気下、 60 °Cで 5時間撹拌した。酢酸ェチル、 アンモニア水を順次加え、 セライトろ過し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をへキサン一ジェチルエーテル系で洗浄して、 標題化合物を 412mg 得た。'
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.92 (s， 3H)， 3.94 (s， 3H)， 7.16—7.20 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.70 (s， 1H), 7.74 (d， 1H), 7.76 (d， 1H). 実施例 22
5—メ トキシー2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィノレ） フエニルァ
Figure imgf000221_0001
2—メ トキシー6— (4—メ トキシ一 2—二トロフエニル) ナフタレン 3 90mgをテトラヒ ドロフラン 6 m 1およびメタノール 6 m 1に溶解し、 1 0%パラジウム一活性炭 10 Omgを加え、 水素常圧雰囲気下、 室温でー晚 時間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を減圧留去して得た固体をへキサン一 ジェチルエーテル系で洗浄して、 標題化合物を 285mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.83 (s, 5H) , 3.95 (s， 3H)， 6.38 (dd, 1H) , 6.46 (dd, 1H) , 7.14-7.20 (m, 3H)， 7.54 (dd, 1H)， 7.75-7.82 (m, 3H) · 製造例 78
(6—メ トキシナフタレン一 2—^ ノレ） ボロン酸
Figure imgf000221_0002
窒素雰囲気下、 6—メ トキシ _ 2 _プロモナフタレン 25 gをテトラヒド 口フラン 30 Om 1に溶解し、 一 78°Cに冷却した。 ブチルリチウム （2. 66 Mへキサン溶液） 42m lを 1. 5時間かけて滴下し、 そのまま 30分 間撹拌した。ほう酸トリイソプロピル 26.5mlを 30分間で滴下した後、 一 78 °Cから 0 °Cまで昇温しながら 40分間撹拌した。 1 N塩酸 200 m 1、 酢酸ェチル 20 Omlを順次加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た固体を、 へキサンージェチルエーテル系で洗浄し、 標題化合物を 18 g得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 3.86 (s， 3H), 7.12 (d, 1H)， 7.26 (s, 1H)， 7.72 (d, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.07 (brs, 2H), 8.27 (s, 1H). 製造例 79
2—メ トキシ
Figure imgf000222_0001
窒素雰囲気下、 2—ョードー 1 トロベンゼン 2. 5 g.、 （6—メ トキシ ナフタレン一 2_ィル） ボロン酸 2. 9 gおよぴテトラキス （トリフエ-ル ホスフィン） パラジウム （0) 60 Omgをトルエン 5 Om 1に懸濁し、 2 N炭酸ナトリゥム水溶液 1 5mlを加え、 1 10°Cで 7時間撹拌した。 酢酸 ェチルを加え、 セライ トろ過し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1. 2 g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.95 (s, 3H)， 7.16-7.21 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.50 (ddd， 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.74-7,79 (m, 3H)， 7.89 (dd, 1H). 実施例 23
(6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニルァミン
Figure imgf000223_0001
2 _メ トキシー 6一 (2 トロフエニル） ナフタレン 1. 6 gから、 下 記実施例 63の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 1 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.80 (brs， 2H)， 3.95 (s, 3H), 6.81 (d， 1H)， 6.86 (dt, 1H)， 7.16-7.23 (m, 4H)， 7.55 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)， 7.85 (s, 1H). 実施例 24
5—フルオロー 2 - (6—メ トキシナフタレン _ 2—ィノレ) フエニノレアミン
Figure imgf000223_0002
4一フルオロー 2—二トロフエノール 3. 0 gから、 下記製造例 80の合 成法に準じて合成し、 4一フルオロー 2—二トロフエニル トリフルォロメ タンスルホネートを 5. 5 g得た。 (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） ボ ロン酸 2. 5 gをジェチルエーテル 6 Om 1に懸濁し、 1， 3—プロパンジ オール 0. 9 m 1を加え、 室温で 2時間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 無 水硫酸マグネシゥムを順次カ卩えて撹拌後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得た、 2 - (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) ― [1， 3， 2] ジォキサポリ ナン 3. 1 gおよぴ 4 _フルオロー 2—ニトロフエニル トリフルォロメタ ンスルホネート 2.8 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 Om 1に溶解し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 350mgおよび 炭酸セシゥム 6. 0 gを加え、 窒素雰囲気下 100でで 2時間撹拌した。 酢 酸ェチル、 テトラヒ ドロフランを順次加え撹拌後、 不溶物をろ去し 酢酸ェ チルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去して得た固体を、 へキサン一ジェチルエーテル系で洗浄 し、 2— （4一フルオロー 2—ニトロフエ-ル） 一6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレンを 2. 4 g得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 6 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.90 (brs, 2H)， 3.95 (s， 3H)， 6.50 (dd, 1H)， 6.54 (dt, 1H), 7.14 (dd, 1H)， 7.16-7.20 (m, 2H)， 7.49 (dd, 1H)， 7.75 (d, 1H)， 7.78-7.82 (m, 2H) . 製造例 80
5—フノレ才ロー 2—二トロフエ二ノレ トリフノレ才ロメタンスノレホネート
Figure imgf000224_0001
5—フノレオローニト口フエノーノレ 3. 0 gをジクロロメタン 50m lに溶 解し、 ピリジン 5 mlを加え、 氷冷下で無水トリフルォロメタンスルホン酸 3. 5m lを滴下した。 室温でー晚時間撹拌した後、 水を加え撹拌し、 酢酸 ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 5. 4 g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 7.21 (dd, 1H), 7.30 (ddd， 1H), 8.28 (dd, 1H). 実施例 25
4一フルォロ一 2— (6—メ トキシナフタレン一 2 _ィル) フエニルァミン
Figure imgf000225_0001
(6—メ トキシナフタレン一 2—ィノレ) ボロン酸と、 5一フルオロー 2—二 トロフエニル トリフルォロメタンスルホネートから、 上記実施例 24の合 成法に準じて合成した、 2— （5—フルオロー 2—二トロフエニル） 一 6— メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン 1. 3 gから、 上記実 施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 1 g得た。
¾— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.95 (s, 5H)， 6.73 (dd, 1H) , 6.89 (dt, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H)， 7.76 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H). 実施例 26
5—メ トキシ一 （2—ナフタレン一 2—ィル） フエニルァ
Figure imgf000225_0002
2 _ナフチルポロン酸と、 4一プロモー 3—二トロア二ソールから、 上記 製造例 79の合成法に準じて合成した、 2— (4—メ トキシ一 2—ニトロフ ヱ-ル）ナフタレン 2. 3 g力ゝら、上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 4 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.82 (s， 5H)， 6.37 (d， 1H) , 6.45 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.46—7.53 (m， 2H), 7.57 (dd, 1H)， 7.82-7.92 (ra, 4H). 製造例 81
4ーブロモー 3 トロピリジン
Figure imgf000226_0001
4ーメ トキシ一 3—二トロピリジン 3. 5 gに 48%臭化水素酸 3 Om 1 を加え、 80°Cでー晚時間撹拌した。 トルエンを加え撹拌し、 溶媒を減圧留 去して得た、 3 _ニトロピリジン— 4一オール （粗生成物） 全量に、 ォキシ 臭化リン 20 gおよぴクロロホルム 3 Omlを加え、 1 10°Cで 2時間撹拌 した。反応液に氷を加え、アンモニア水で中和し、酢酸ェチルで抽出後、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルろ過 し、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 2. 6 g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 7.74 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H)， ·9· 08 (s, 1H) . 実施例 27
4— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) ピリジン一 3—ィルァミン
Figure imgf000226_0002
(6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） ボロン酸と、 4—プロモ一 3—二 トロピリジンから、 上記製造例 79の合成法に準じて合成した、 4一 （6— メ トキシナフタレン一 2—ィル) — 3 _ニトロピリジン 2. 1 gから、 上記 実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 7 g得た。
—匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 3.85 (brs， 2H), 3.96 (s, 3H), 7.12 (d, 1H) , 7.19 (d， 1H)， 7.22 (dd, 1H) , 7.54 (dd, 1H)， 7.78 (d， 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.87 (s, 1H)， 8.10 (d, 1H), 8.19 (s, 1H). 製造例 82
6—メ トキシ一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—ィル トリフルォロメ.タ ンスノレホネート
Figure imgf000227_0001
窒素雰囲気下、 6—メ トキシ一 2—テトラロン 2. 0 gをテトラヒ ドロフ ラン 3 Om 1に溶解し、 一 78 °Cに冷却した後に、 リチウムへキサメチルジ シラジド（1. OMテトラ七 ドロフラン溶液） 12. 5mlを滴下し、 そのま ま 30分間撹拌後、 N—フエ-ルトリフルォロメタンスルホンイミ ド 4. 3 gを加え、 一 78°Cから室温まで昇温しながら 30分間撹拌した。 飽和塩化 アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題 化合物を 2. 7 g得た。
—腿 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.67 (t， 2H), 3.04 (t，， 2H), 3.81 (s， 3H)， 6.44 (s, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H)， 7.01 (d, 1H). 製造例 83
7—メ トキシー3— （4—メ トキシー2_ニトロフエニル） _1， 2—ジヒ ドロナフタレン
Figure imgf000227_0002
6ーメ トキシー 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ トリフノレオロメ タンスノレホネート 2. 3 gと、 トリブチル （4ーメ トキシー 2 _ニトロフエ ニル） すず 3. 9 g力 ら、 上記製造例 77の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 1. 7 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.45 (t, 2H)， 2.94 (t, 2H), 3.82 (s, 3H)， 3.88 (s， 3H), 6.43 (s， 1H)， 6.69—6.74 (m， 2H), 7.02 (d, 1H)， 7.12 (dd, 1H)， 7.32 (d， 1H), 7.43 (d, 1H). 実施例 28
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ
Figure imgf000228_0001
7—メ トキシー3_ (4—メ トキシー2_ニトロフエニル） _1， 2—ジ ヒドロナフタレン 60 Omgから、上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 333 m g得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.88-1.98 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H)， 2.72-2.78 (m, 1H)， 2.83-3.03 (m, 4H) , 3.70 (brs, 2H) , 3.77 (s, 3H)， 3.79 (s， 3H)， 6.29 (d， 1H)， 6.37 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H)， 6.71 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.04 (d， 1H). 製造例 84
6—メ トキシ一 3 - (4ーメ トキシ一 2_ニトロフエ二ノレ） - 2—ジヒ ドロナフタレン.
Figure imgf000229_0001
7—メ トキシ一 2—テトラロンから、 上記製造例 82に準じて合^した、 7—メ トキシ一 3 , 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ トリフノレオ口メタ ンスルホネート 3. 5 gと、 トリブチル （4ーメ トキシ _ 2 _ニトロフエ二 ル） すず 18 gから、 上記製造例 77の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 1. 9 g得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.47 (t, 2H), 2.90 (t, 2H)， 3.80 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H)， 6.43 (s, 1H)， 6.66 (s, 1H)， 6.71 (d, 1H)， 7.07 (d, 1H), 7.12 (d， 1H), 7.32 (d, 1H)， 7.46 (s, 1H). 実施例 29
メ トキシ _2_ (7—メ トキシ一 1
ナフタレン一2—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000229_0002
6—メ トキシー 3— （4—メ トキシ一2—ニトロフエニル） 一1, 2—ジ ヒ ドロナフタレン 1. 9 g力 ら、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 1 g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.88—2.00 (m, 1H), 2.08—2.15 (m, 1H), 2.74-2.94 (m, 4H)， 3.00-3.08 (m, 1H)， 3.71 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.35—6.39 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02-7.08 (m， 2H) . 製造例 85
7—メトキシー 3— （2—二トロフエ二ノレ） 一 1， 2—ジヒ ドロナフタレン
Figure imgf000230_0001
1一プロモー 2—二トロベンゼンから、 上記製造例 76の合成法に準じて 合成した、 トリプチル （2—ニトロフエニル） すず 7. 3 gと、 6—メ トキ シ一 3, 4—ジヒドロナフタレン _ 2—ィノレ トリフノレオロメタンスノレホネ ート 2. 2 g力 ら、 上記製造例 77の合成法に準じて合成し、 標題化合物を
5 g得た。
—醒 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.50 (t, 2H) , 2.95 (t, 2Η) , 3.82 (s, 3Η)， 6. 9 (s， 1H)， 6.70-6.74 (m, 2H), 7.03 (d, 1H)， 7.39-7.45 (m, 2H), 7.57 (dt， 1H)， 7.90 (dd, 1H). 実施例 3' 0
2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニルァミン
Figure imgf000230_0002
7—メトキシ一3— (2—二トロフエニル） 一 1， 2—ジヒドロナフタレ ン 1. 5 gを、 テトラヒ ドロフラン 1 Om lおよびメタノール 1 Onxlに溶 解し、 10 %パラジゥムー活性炭 300 m g、濃塩酸 0. 8m lを順次カロえ、 水素 4気圧雰囲気下、 室温で 25時間撹拌した。 セライトろ過後、 濃アンモ ニァ水で中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た固体を、 へキサンージ ェチルエーテル系で洗浄し、 標題化合物を 949mg得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.91—2.02 (m, IH), 2.09—2.16 (m, 1H)， 2.78 (dd, IH), 2.88-3.06 (m, 4H), 3.68 (brs, 2H)， 3.79 (s, 3H)， 6.68 (d， IH), 6.71 (d, IH), 6.72 (d， IH), 6.80 (dt, 1H)， 7.01 (d, IH), 7.06 (dt, IH), 7.14 (dd, IH). 実施例 31
5—フルオロー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ） フエニルァミン
Figure imgf000231_0001
1—ブロモ一 4 _フルオロー 2—二トロベンゼンから、 上記製造例 76の 合成法に準じて合成した、 トリプチル (4—フルオロー 2—二トロフエニル) すず 7. 1 gと、 6—メ トキシ一 3 , 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—イノレ ト リフルォロメタンスルホネート 2. 2 gから、 上記製造例 77の合成法に準 じて合成し、 3_ (4—フルオロー 2—ニトロフエニル） _7—メ トキシー 1， 2—ジヒドロナフタレンを 1. 4 g得た。 この化合物全量を用い、 上記 実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. l g得た。
-應 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.88—1.98 (m, IH), 2.06-2.13 (ra, 1H)， 2.73 (dd, IH)， 2.82-2.90 (m， IH)， 2.92-3.04 (m, 3H)， 3.78 (brs, 2H)， 3.79 (s， 3H), 6.41 (dd, IH), 6.47 (ddd, IH), 6.68 (d， IH), 6.72 (dd, IH), 7.01 (d， 1H)， 7.05 (dd, IH). 実施例 32
6—メ トキシー2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル) ピリジン一 3—イノレアミン
Figure imgf000232_0001
2 _クロロー 6—メ トキシー 3—二トロピリジンから、 上記製造例 76の 合成法に準じて合成した、 6—メ トキシ一 3—ニトロ一2—トリプチルスタ 二ルビリジン 5. 5 gと、 6—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 ーィル トリフルォロメタンスルホネート 1. 5 gから、 上記製造例 77の 合成法に準じて合成し、 6—メトキシ一 2— (6—メトキシ一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一 3—二トロピリジンを 933 m g得た。 この 化合物 930 m gを用い、 上記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 340m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.03-2.18 (m, 2H) , 2.84-2.97 (m, 3H)， 2..99-3.07 (m, IH), 3.16 (dd, IH), 3.33 (brs, 2H)， 3.80 (s, 3H), 3.82 (s， 3H)， 6.46 (d, IH), 6.68 (d， IH), 6.71 (dd, IH), 7.00 (d, 1H)， 7.04 (d, IH). 実施例 33
2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一 5 _トリフルォロメチルフエニルァミン
Figure imgf000232_0002
1—プロモー 2—二トロー 4一トリフルォ口メチルべンゼンから、 上記製 造例 76の合成法に準じて合成した、 トリプチル （2—二トロー 4一トリフ ルォロメチルフエニル） すず 7. 4 gと、 6—メ トキシ一 3, 4—ジヒ ドロ ナフタレン _2—ィル トリフルォロメタンスルホネート 2. 2 gから、 上 記製造例 77の合成法に準じて合成し、 7—メ トキシ— 3— （2—ニトロ一 4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロナフタレンを 1. 5 g得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 0 g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.92—2.05 (m， 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.77 (dd， 1H)， 2 90-3.07 (m, 4H), 3.80 (s, 3H)， 3.86 (brs, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.73 (dd， 1H), 6.93 (s, 1H), 7.02 (d, 2H)， 7.22 (d, 1H). 実施例 34
4—フルオロー 2— (6—メ トキシー1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル) フエ二/レアミン
Figure imgf000233_0001
5—フルオロー 2—二ト口フエ二ノレ トリフノレオ口メタンスノレホネートと (6—メ トキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル） トリメチルすず から、 上記製造例 77の合成法に準じて合成した、 3— （5—フルオロー 2 一二トロフエニル) _ 7—メ トキシ一 1， 2—ジヒ ドロナフタレン 396m gから、 上記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 286mg 得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.86-1.97 (m， 1H), 2,08-2.15 (m, 1H)， 2.73 (dd， 1H)， 2.88-3.05 (m， 4H)， 3, 55 (brs, 2H)， 3.80 (s， 3H)， 6.65 (dd， 1H), 6.68 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.76 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H). 実施例 35
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ タレン _ 2 _ィル） フエニル] メチルァミン
Figure imgf000234_0001
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ルァミン 23 lmgから、 下記実施例 1 19の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 105mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.93—2.18 (m, 2H), 2.70—3.07 (m, 5H)， 2.93 (s, 3H), 3.81 (brs, 1H)， 3.86 (s， 3H), 3.87 (s, 3H), 6.31 (d， 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H)， 7.10 (d， 1H). 実'施例 36
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000234_0002
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ タレン一 2_ィル） フエニルァミン 1. 0 gをピリジン 5m 1に溶解し、 無 水酢酸 5m lを加え、 室温で 10分間撹拌した。 氷水を加え撹拌し、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で中和して生じた固体をろ取し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 N— [5—メ ト キシ一 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2 一ィル） フエュル] ァセトアミドを 1. 1 g得た。 窒素雰囲気下、 水素化リ チウムアルミニウム 4 O Omgをテトラヒドロフラン 20m lに懸濁し、 氷 冷下で塩化アルミニウム 1. 4 gを加え、 室温で 1 5分間撹拌した後、 N—
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） フエニル] ァセトアミ ド 1. l gを加え、 室温で 1時間 撹拌した。 テトラヒ ドロフラン、 アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセ ライトろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムグロマトグ ラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 604mg得 た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.27 (t, 3H), 1.89—2.00 (m， 1H)， 2.05-2.12 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H)， 2.77-2.86 (m， 1H)， 2.92-3.03 (m， 3H), 3.17 (q, 2H), 3.62 (brs, 1H), 3.80 (s， 6H)， 6.25 (d， 1H), 6.29 (dd， 1H)， 6.69 (d， 1H)， 6.72 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.03 (d, 1H) . 実施例 37
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチルァミン
Figure imgf000235_0001
ェチル [5—メ トキシー2_ (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 3 O Omgから、 上記製造例 18の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 259mg得た。
¾-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.04 (t， 3H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.62 (s， 3H), 2.73-3.02 (m, 6H)， 3.45-3.55 (m, 1H)， 3.80 (s, 6H)， 6.64-6.72 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 7.17 (d, 1H). 実施例 38
イソプロピル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1,
ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000236_0001
5—メ トキシ一 2_ (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミン 30 Omgをテトラヒドロフラン 8ml に溶解し、 アセトン 0. 4m l、 酢酸 0. lml、 トリァセトキシ水素化ほ う素ナトリウム 78 Omgを順次加え、 室温で 2日間撹拌した。 濃アンモニ ァ水で中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 30 9 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.22 (d， 3H), 1.23 (d, 3H), 1.88—1.96 (m， 1H) , 2.05-2.12 (m， 1H) , 2.68-2.83 (m, 2H)， 2.92-3.02 (m, 3H)， 3.55 (br.s, 1H), 3.60-3.71 (m， 1H)， 3.79 (s, 3H)， 3.80 (s, 3H)， 6.24-6.28 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H)， 7.01 (s, 1H)， 7.03 (d, 1H). 実施例 39
6— (2—ァミノ _4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000236_0002
5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミン 20 Omgから、 下記実施例 364の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 145mg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.59—1.71 (m, IH), 1.80—1.88 (m, IH),
2.45-2.53 (m， 1H)， 2.65-2.89 (m， 4H), 4.74 (s, 2H), 5.94 (dd， IH), 6.06 (d, IH), 6.45-6.50 (m, 2H), 6.73 (d, 1H)， 6.83 (d， IH), 8.65 (s, IH), 8.95 (s, IH).
ESト Mass; 256 [M++H] 実施例 40
6― (4—ヒ ドロキシ一 2—メチルァミノフエニル) -5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000237_0001
[5—メ トキシー2_ (6—メ トキシー1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル) フエニル] メチルァミン 195mgから、 下記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 77mg得た。
- NMR (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 1.63—1.75 (m, IH), 1.78-1.86 (m, IH), 2.42-2.51 (m, IH), 2.62 (d, 3H), 2.66—2.88 (m, 4H), 5.14 (q, IH) , 5.91 (d, IH), 5.96 (dd, 1H)， 6.45—6.50 (m, 2H)， 6.77 (d, IH), 6.82 (d, IH), 8.75 (s， 1H)， 8.96 (s, IH) .
ESI-Mass; 270 [M++H] 実施例 41
6― (2—ェチルァミノ _4—ヒ ドロキシフエニル） - 5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000238_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 250m gから、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 227mg得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.13 (t, 3H), 1.64—1.86 (m, ,2H)， 2.66-2.92 (m, 4H), 2.97-3.03 (m， 2H)， 3.34-3.37 (m, IH), 4.84 (t, 1H)， 5.95-5.98 (m， 2H)， 6.46-6.50 (m, 2H)， 6.77 (d， IH), 6.83 (d， IH), 8.75 (brs, IH), 8.98 (brs, IH).
ESト Mass; 284 [ +H] 実施例 42
6— （2—ジメチルァミノ _ 4—ヒドロキシフエ-ル） 一 5， 6， 7, 8 - テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000238_0002
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミンから、 上記製造例 1 8の令成法に準じて 合成した、 [5—メ トキシ _2_ (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ジメチルァミン 12 Omgから、 下 記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 96 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.71-1.79 (m, 2H)， 2.53 (s， 6H)， 2.56-2.67 (m， 2H) , 2.70-2.83 (m, 2H) , 3.19-3.27 (m, IH) , 6.43 (dd, IH) , 6.45-6.50 (m, 2H), 6.51 (d, IH), 6.81 (d, IH), 7.01 (d， IH), 8.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
ESI- Mass; 284 [M++H] 実施例 43
6 - [2- (ェチルメチルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフ
7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000239_0001
ェチル [5—メ トキシー 2 _ ( 6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミン 239m gから、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 21 9mg得た。
¾—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.94 (t， 3H), 1.70—1.78 (m， 2H), 2.51 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.71-2.80 (m， 4H), 3.22-3.29 (m， 1H), 6.44-6.49 (m, 3H)， 6.52 (s, 1H), 6.81 (d， 1H), 7.02 (d， 1H), 8.99 (brs， 1H), 9.08 (brs, 1H).
ESI- ass; 298 [lf+H] 実施例 44
6— （2—ジェチルァミノ _4—ヒ ドロキシフエニル） 一5, 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000239_0002
ェテル [5—メ トキシー 2— ( 6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミンから、 上記実施例 36の合成 法に準じて合成した、 ジェチノレ [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ _1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル） フエニル] アミン 288 mgから、 下記実施例 111の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 210 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.85 (t， 6H), 1.67—1.76 (m, 2H)， 2.55-2.62 (m, 2H)， 2.70-2.78 (m, 2H)， 2.82 (q, 4H), 3.40-3.48 (m, 1H)， 6.45-6.53 (m, 3H) , 6.55 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H)， 7.04 (d, 1H) , 8.99 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H).
ESI- Mass; 312 [M++H] 製造例 86
N—ェチルー N— [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2, 3， 4— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ) フエ二ノレ] ベンズアミ ド
Figure imgf000240_0001
ェチル [5—メトキシー 2— (6—メ トキシ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン l O Omgを 1, 4_ジォキ サン 3 mlに溶解し、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 34ml、 塩化ベンゾィル 0. 05mlを順次加え、 100°Cで 1時間撹拌した。 放冷 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 10%ク ェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン一酢酸ェチルーテトラヒドロフラン系） で精製し、 標題化合物を 1 33m g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ. (ppm) 0.52—0.61 (m, 0.5H) , 1.21-1.29 (m, 3Η), 1.44-1.90 (m, 2.5H) , 2.37-2.46 (m, 0.5H) , 2.61-2.91 (m, 4H)， 3.77-3.82 (m, 6H)， 3.88-3.98 (m， 1.5H), 6.60—7.34 (m, 11H). 実施例 45
6 - [2- (ベンジルェチルァミノ） —4—ヒ ドロキシフエ二ノレ] -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000241_0001
N—ェチル一N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一2—ィル) フエニル] ベンズァミ ドから下記実 施例 337の合成法に準じて合成した、 ベンジルェチル [5—メ トキシ一 2 - (6—メ トキシー 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエエル] ァミン 1 5 lmgから、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 90 m g得た。
¾ー丽 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H), 1.52—1.70 (m, 2H)， 2.51-2.58 (m, 2H)， 2.69-2.75 (m， 2H), 2.82 (q, 2H), 3.43-3.53 (m, 1H)， 3.95 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.79 (d， 1H)， 7.01 (d， 1H), 7.12-7.24 (m, 5H), 9.00 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H).
ESI— Mass; 374 [M++H] 製造例 87 N—ェチル一 N— [5—メ トキシー 2— （ρ—メ トキシー 1， 2， 3, 4— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] _ 2—フエ二ルァセトアミ ド、
Figure imgf000242_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ fル) フエニル] アミン 10 Omgをジクロロメタン 3 m 1に溶解し、 氷冷下で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 1 m 1、 塩ィ匕フエ二 ルァセチル 0. 06mlを順次加え、 室温まで昇温しながらー晚時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を 14 Omg得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.16 (t, 3H)， 1.66-1.73 (m, 0.5H) , 1.79-1.92 (m, 1.5H), 2.58-2.66 (m, 0.5H) , 2.75-3.20 (m, 5.5H)， 3.33-3.47 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 3H)， 3.80 (s, 3H), 4.14-4.29 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 6.89-7.09 (m, 4H), 7.19-7.32 (m, 4H). 実施例 46
6一 [2 - (ェチノレフエネチノレアミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル] -5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000243_0001
N—ェチルー N_ [5—メ トキシ一2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2一^ fル) フエニル] 一 2 _フエ二ルァセトァ ミ ドから下記実施例 337の合成法に準じて合成した、 ェチル [5—メ トキ シ一 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル) フエニル] フエネチルァミン 1 37mgから、 下記実施例 1 1 1の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 77mg得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (t， 3H), 1.58—1.76 (m， 2H), 2.54-2.70 (m， 6H), 2.84-2· 94 (m， 2H), 3.04 (t, 2H), 3.25-3.30 (m， 1H)， 6.43-6.53 (m, 3H), 6.63 (s， 1H)， 6.79 (d, 1H)， 7.01-7.19 (m, 6H)， 8.98 (brs, 1H), 9.11 (brs, 1H).
ESI- Mass; 388 [M++H] 実施例 47
[5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニル] [2- (4—メ トキシフエニル) ェチル] アミ ン
Figure imgf000244_0001
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ルァミン 70 Omg、 塩化 4—メ トキシフエ-ル ァセチル 680 m gおよぴピリジン 10 m 1の混合物を室温で 2時間撹拌し た。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈後、 析出した結晶をろ取 し、 水洗後、 50°Cで一昼夜乾燥して得た、 N— [5—メ トキシー 2— (6 —メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ二 ル] —2— (4—メ トキシフエ-ル） ァセトアミ ド （粗生成物） 全量から、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 69 Omg得た。 —匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.78—1.89 (m， 1H), 1.91—1.99 (m, 1H)， 2.55-2.68 (m, 2H), 2.76-2.92 (m， 5H), 3.37 (t, 2H), 3.76 (s, 3H)， 3.80 (s, 6H), 6.26-6.30 (m, 2H)， 6.65 (s, 1H)， 6.70 (d, 1H), 6.79 (d, 1H)， 6.94 (d, 1H)， 7.01 (d, 1H), 7.11 (d, 1H). 実施例 48
6— {4—ヒ ドロキシ一2— {[2- (4—ヒ ドロキシフエニル） ェチル] メ チルァミノ } フエエル } — 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— 才ーノレ
Figure imgf000245_0001
[5—メ トキシ _2_ (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル) フエニル] [2 - (4ーメ トキシフエニル) ェチル] ァ ミン 25 Omgカ ら、上記製造例 18の合成法に準じて合成し、 [5—メ トキ シ一 2_ (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一2— ィル) フエニル] [2 - (4—メ トキシフエニル) ェチル] メチルァミン （粗 生成物） を得た。 この化合物全量から、 下記実施例 364の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 50 m g得た。
¾一 NMR (400fflz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.64-1.78 (m, 2H)， 2.52—2.64 (in, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.68-2.75 (m， 2H)， 2.86-2.95 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 6.44-6.51 (m, 3H), 6.54-6.60 (m, 3H)， 6.80 (d, 1H), 6.88 (d， 2H), 7.02 (d, 1H)， 8.98 (brs, 1H), 9.09 (brs, 2H). 実施例 49
6— { 2 - {ェチル [2 - (4—ヒ ドロキシフエニル) ェチル] アミノ} — 4—ヒ ドロキシフエエル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一オール
Figure imgf000246_0001
[5—メ トキシ一 2_ (6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ) フエニル] [2— (4—メトキシフエニル) ェチル] ァ ミン 250mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 ェチル [5 ーメ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィル) フエニル] [2 - (4—メ トキシフエ-ル) ェチル] ァミン（粗 生成物） を得た。 この化合物全量から、 下記実施例 364の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 12 Omg得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.62—1.76 (m， 2H), 2.42-2.50 (m, 2H)， 2.55-2.62 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.87 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 6.45-6.53 (m, 3H), 6.56-6.64 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.05 (d， 1H)， 8.98 (brs, 1H), 9.09 (brs, 2H). 製造例 8 8
2 _クロ口一 N_ェチル一 N— [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一2—ィル） フエニル] ァセトアミ ド
Figure imgf000247_0001
ェチル [5—メ トキシ一2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フェニル] ァミン l O Omgと、 塩化クロロア セチル 0. 04 m 1から、 上記製造例 87の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 133mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.19 (t， 3H) , 1.86—1.93 (m, 2Η), 2.73-3.02 (m, 5H), 3.10-3.23 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 5H), 3.83 (s, 3H)， 4.15-4.27 (m, 1H), 6.64-6.67 (m， 2H)， 6.70 (d, 1H)， 6.95 (d, 1H), 6.99 (dd， 1H), 7.32 (d, 1H). 製造例 89
N—ェチル一 N— [5—メ トキシ一 2_ (6—メ トキシ一1, 2， 3， 4— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フェニル] _ 2—ピペリジン一 1ーィ ルァセトアミ ド
Figure imgf000247_0002
2—クロ口一 N—ェチルー N— [5—メ トキシ一 2_(6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2一/ fル) フエエル] ァセトアミ ド 129mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解し、ピぺリジン 0.
07ml、炭酸力リウム 184 m gを順次加え、 60 °Cでー晚時間撹拌した。 放冷後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した ς 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 標題化合物を 1 39mg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.16 (t, 3H), 1.33—1.42 (m, 2H)， 1.50-1.58 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.65-3.10 (m, 8H)， 3.79 (s, 3H)， 3.82 (s, 3H), 4.10-4.26 (m， 1H)， 6.60-6.72 (m, 3H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.29 (s， 1H). 実施例 50
6— { 2 - [ェチル （2—ピぺリジン _ 1 _ィルェチル） ァミノ] —4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000248_0001
N—ェチル一 N— [5—メ トキシー2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] 一 2—ピペリジン一 1一 ィルァセトアミドから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成した、 ェチ ル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル) フエニル] (2—ピペリジン _ 1—ィルェチル） ァミン 108mgから、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 84 m g得た。
—匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.85 (t， 3H), 1.24—1.32 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 4H), 1.65-1.76 (m， 2H), 2.15-2.27 (m, 6H)， 2.59 (d, 2H),
2.70-2.78 (m, 2H), 2.84 (q, 2H), 2.90 (t， 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 6.44-6.51 (m, 3H)， 6.58 (d, 1H), 6.80 (d， 1H), 7.03 (d, 1H), 8.99 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H).
ESI-Mass; 395 [M++H] 実施例 51
6 - { 2- [ェチル （2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ァミノ] —4ーヒ ドロキシフエ二ル} — 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000249_0001
2_クロ口一N—ェチルー N— L5—メ トキシー 2—（6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエニル] ァセトアミ ド とピロリジンから、 上記製造例 89の合成法に準じて合成した、 N—ェチル -N- [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ） フエニル] _ 2—ピロリジン一 1ーィルァセトァ ミ ド 119mgから、下記実施例 337の合成法に準じて合成し、ェチル [ 5 —メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィル） フエニル] (2—ピロリジン一 1一ィルェチル） アミンを 96 m g得た。 この化合物 95 m gを用い、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 92m g得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H), 1.52—1.60 (m， 4H),
1.65-1.78 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 6H), 2.58 (d, 2H), 2.70-2.78 (m， 2H)，
2.84 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.37-3.47 (m， 1H), 6.44-6.51 (m, 3H), 6.58
(d, 1H), 6.80 (d， 1H), 7.04 (d， 1H), 8.99 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H). ESI-Mass; 381 [Ilf+H] 実施例 52
6— {2- [ェチル （ピリジン一 2—ィルメチル） ァミノ] —4—ヒ ドロキ シフエ二ル} _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—オール
Figure imgf000250_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエ-ル] ァミンと塩化ピコリノィル塩酸塩か ら、 上記製造例 87の合成法に準じて合成した、 ピリジン一 2 _カルボン酸 ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミ ド 129mgから、 下記実施例 3 37の合成法に準じて合成し、 ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ ル） フエニル] ピリジ ンー 2—ィルメチルァミンを 10 Omg得た。 この化合物 93mgを用い、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 108mg得た。 ー麗 R (400MHz, DMS0-d6) -, δ (ppm) 0.90 (t, 3H)， 1.57—1.71 (m， 2H), 2.55-2.62 (m， 2H), 2.68—2.75 (m， 2H) ,· 2.88 (q, 2H) , 3.41—3.52 (ra, 1H), 4.09 (s, 2H)， 6.45-6.50 (m， 3H)， 6.62 (d, 1H), 6.80 (d， 1H), 6.85 (s， 1H), 7.03 (d, 1H), 7.15二 7.19 (m， 1H), 7.26 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.39—8.43 (m， 1H) , 8.99 (brs, 1H)， 9.10 (brs, 1H) .
ESI-Mass; 375 [M++H] 実施例 53
6 - {2— [ェチル （ピリジン一 3 _ィルメチル） ァミノ] _4ーヒ ドロキ シフエ二ノレ } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000251_0001
ェチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミンと塩化ニコチノィル塩酸塩か ら、 上記製造例 86の合成法に準じて合成した、 ピリジン一 3—カルボン酸 ェチル [5—メ トキシ一 2 _ (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィル) フエニル] アミ ド 162mgから、 下記実施例 3 37の合成法に準じて合成し、 ェチル [5—メ トキシー 2 _ (6—メ トキシ ー1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエ-ル] ピリジ ン一 3—ィルメチルァミンを 3 Omg得た。 この化合物全量を用い、 下記実 施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 23 m g得た。
腿 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.89 (t， 3H)， 1.40—1.50 (m, 1H), 1.58—1.70 (m， 1H), 2.50—2.58 (m, 2H), 2.67—2.74 (m, 2H), 2.85 (q, 2H), 3.35-3.45 (ra, 1H), 4.00 (q, 2H)， 6.44-6.51 (m， 3H)， 6.64 (d, 1H)， 6.78 (d, 1H)， 7.00 (d， 1H), 7.24 (dd, 1H)， 7.54 (dd, 1H)， 8.33-8.38 (ra, 2H), 9.00 (brs, 1H) , 9.13 (brs， 1H) .
ESI- Mass; 375 [Rf+H] 実施例 54
6- {2- [ェチル （ピリジン一 4一ィルメチル） ァミノ] —4—ヒ ドロキ シフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール .
Figure imgf000252_0001
ェチル [5—メ トキシ _ 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—^ fル） フエ-ル] ァミンと塩化イソニコチノィル塩酸 塩から、 上記製造例 86の合成法に準じて合成した、 ピリジン一 4一力ルポ ン酸 ェチル [5—メ トキシ一 2 _ (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテト ラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエニル] アミ ド 163mgから、 下記実 施例 337の合成法に準じて合成し、 ェチル [5—メ トキシ一2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ピリジン一 4一ィルメチルァミンを 43mg得た。 この化合物全量を用い、 下記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 42mg得た。 —匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.90 (t， 3H), 1.53—1.71 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.70-2.77 (m， 2H)， 2.85 (q, 2H), 3.37-3.48 (ra, 1H), 4.01 (s， 2H), 6.45—6.51 (m, 3H), 6.62 (d， 1H), 6.80 (d, 1H)， 7.03 (d， 1H), 7.21 (d, 2H)， 8.40 (dd, 2H), 9.00 (brs, 1H), 9.13 (brs, 1H). ESI- Mass; 375 [M++H] 製造例 90
1—ェチルー 4ーメ トキシ一 7— (6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル） _ 1H_インドール一 2， 3—ジオン
Figure imgf000253_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル） フエニル] ァミン 26 Om gをジェチルエーテ ル 30 m 1に溶解し、 氷冷下、 塩化ォキサリル 0. 21mlを滴下し、 室温 で 30分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得た、 塩化 {ェチルー [5— メ トキシ _ 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィル) フエエル] ァミノ） ォキソァセチル （粗生成物) 全量をジク口 ロメタン 5 mlに溶解し、塩化アルミニウム 22 Omgのジクロロメタン（2 Oml ) 溶液に氷冷下で滴下し、 室温で一昼夜撹拌した。 反応液を氷水で希 釈し、 クロ口ホルムで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 16 Omg得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.29 (t， 3H)， 1.89-2.12 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 1H)， 3.79 (s, 3H), 3.72-3.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.00-4.16 (m, 1H), 6.61-6.78 (m， 3H)， 7.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H). 実施例 55
1ーェチルー 7— （6—ヒドロキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ） 一 1 H—インドーメレー 4一才一ノレ
Figure imgf000254_0001
1一ェチル _4—メ トキシ一 7— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテト ラヒドロナフタレン一 2—ィル） 一 1H—インドールー 2， 3—ジオン 1 6 Omg、 ボランーテトラヒ ドロフラン錯体 （1. 0Mテトラヒ ドロフラン溶 液） 1. 8mlおよびテトラヒドロフラン 10mlの混合物を 1時間加熱還 流した。 氷水で希釈後、 濃アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し て得た、 1ーェチルー 4—メ トキシ一 7— (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） _ 1 H—インドーノレ 58mg力、ら、 下記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 7mg得た。
¾—丽 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.28 (t, 3H)， 1.81—1.95 (m， 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.75-2.96 (m, 5H)， 4.25 (q, 2H)， 6.36 (d, 1H), 6.46-6.57 (m, 3H)， 6.84 (d， 1H), 6.90 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 9.06 (brs, 1H)， 9.16 (brs, 1H). 製造例 91
2—メ トキシー 5， 7, 8, 9—テトラヒ ドロベンゾシク口ヘプテン一 6— オン
Figure imgf000254_0002
標題化合物は、 ： Te r a A e r o L e t t., 1 977, 2 1， 1827を参考にして合成した。 窒素雰囲気下、 臭化メチルトリフエ -ルホスホユウム 1 1. 5 gをテトラヒ ドロフラン 50m lに懸濁し、 氷冷 下でカリウム t e r t—ブトキシド （1. OMテトラヒドロフラン溶液） 4 Omlを滴下し、 そのまま 1時間撹拌した後、 6—メ トキシ一 1—テトラロ ン 4, 74 gのテトラヒドロフラン （26m l) 溶液を滴下し、 室温で 2. 5時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 6—メ トキシ一 1—メチレン一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレンを 4. 4 g得た。硝酸タリウム （ I ) 4. 5 gをメタノール 4 Om lに溶角 し、 氷冷下で 6—メ トキシ一 1ーメチレン一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン 1 :，_ 7 gのメタノール （ 1 3 m 1 ) 溶液を滴下し、 室温で 10分間撹 拌した。 クロ口ホルムを加えて撹拌後、 セライトろ過し、 ジェチルエーテル で抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1. 7 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.99 (pent, 2H)， 2.55 (t, 2H) , 2.91 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)， 6.70—6.74 (m, 2H), 7.06 (d, 1H). 製造例 92
3—メ トキシー 8— （4—メ トキシ一 2—二トロフエニル） 一6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—ベンゾシク口ヘプテン
Figure imgf000255_0001
2—メ トキシー 5, 7, 8, 9ーテトラヒ ドロべンゾシクロヘプテン一 6 一オンから、上記製造例 82の合成法に準じて合成した、 2—メ トキシー 8, 9ージヒ ドロー 7 H—ベンゾシク口ヘプテン一 6—ィノレ トリフノレオ口メタ ンスルホネート 3. O gと、 トリブチル （4ーメ トキシー 2—二トロフエ二 ル） すず 1 0. 8 g力 ら、 上記製造例 77の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 2. 8 g得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.09—2.16 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.87-2.91 (m， 2H), 3.81 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H), 6.31 (s， 1H)， 6.68-6.72 (m, 2H)， 7.03 (d, 1H), 7.10 (dd， 1H)， 7.31 (d， 1H), 7.40 (d， 1H). 実施例 56
5—メ トキシ一2 _ (2—メ トキシ一 6, 7， 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5H 一ベンゾシク口ヘプテン一 6—ィル) フエニノレアミン
Figure imgf000256_0001
3—メ トキシ一8— (4—メトキシ一 2_ニトロフエニル） 一 6, 7—ジ ヒドロー 5 H—ベンゾシクロヘプテン 1. 4 gから、 上記実施例 30の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 520 m g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.46-1.59 (m， 1H)， 1.82-1.92 (m, 1H)， 2.07-2.18 (m, 2H)， 2.45 (t, 1H)， 2.73-2.82 (m, 2H) , 2.92 (t， 1H)， 3.09 (dd, 1H)， 3.63 (brs， 2H), 3.77 (s， 3H), 3.80 (s， 3H)， 6.28 (d， 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H)， 6.73 (d， 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10 (d， 1H). 実施例 57
5—メ トキシー 2_ (6—メ トキシ一 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） フエニルァミン
Figure imgf000257_0001
7—メ トキシー3— （4ーメ トキシー 2—二トロフエニル） 一 1， 2—ジ ヒドロナフタレン 6 0 0mg、 鉄 4 3 Omgおよび塩化アンモ -ゥム 8 3 0 m gをメタノール 1 5m lに懸濁し、 水 6 m 1を加え、 8 0 で 6時間撹拌 した。セライ トろ過し、酢酸ェチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 3 5 6mg得た。
—醒 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.59 (t， 2H), 2.93 (t, 2H), 3.79 (s， 3H), 3.82 (s, 3H)， 6.31 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.69-6.76 (m， 2H), 7.00 (d， 1H), 7.04 (d, 1H). 実施例 5 8
5—メ トキシー 2— （2—メ トキシ一 8, 9—ジヒ ドロ _ 7 H—ベンゾシク 口ヘプテン一 6—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000257_0002
3—メ トキシ一 8 _ (4—メ トキシ一 2—ニトロフエニル） ー6， 7—ジ ヒ ドロ一 5 H—ベンゾシクロヘプテン 1. 4 gから、 上記実施例 5 7の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 7 5 7m g得た。
—匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 2.08-2.16 (m, 2H) , 2.55 (t， 2Η)， 2.85-2.89 (m, 2H)， 3.78 (s, 3H)， 3.81 (s, 3H), 3.85 (brs, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H)， 6.45 (s, 1H)， 6.70-6.73 (m, 2H), 7.01 (d， 1H), 7.07 (d， 1H). 実施例 59
2— （2—メ トキシ一 6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—ベンゾシクロ ヘプテン一 6—ィル) フエニルァミン
Figure imgf000258_0001
2—メ トキシー 8, 9—ジヒ ドロ一 7 H—ベンゾシクロヘプテン一 6—ィ ル トリフルォロメタンスルホネートと、 トリブチル（2—二ト口フエニル) すずから、 上記製造例 77の合成法に準じて合成した、 3—メ トキシー 8— (2—ニトロフエ二ノレ） 一6, 7—ジヒ.ドロー 5 H—ベンゾシクロヘプテン 850 m gから、 上記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 5 00 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.46-1.60 (m， 1H), 1.84-1.95 (m， 1H), 2.09-2.22 (m， 2H)， 2.52 (t, 1H) , 2.74-2.84 (m, 2H) , 2.94 (t， 1H)， 3.12 (dd， 1H), 3.61 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.66 (dd, 1H)， 6.71 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.81 (dt， 1H)， 7.02—7.07 (m, 2H)， 7.20 (dd, 1H). 実施例 β 0
2 - (2—メ トキシー 8， 9—ジヒ ドロー 7 Η—べンゾシクロヘプテン一 6 一ィル） フエニルァミン
Figure imgf000258_0002
2—メ トキシー 8， 9—ジヒ ドロー 7 Η—ベンゾシクロヘプテン _ 6—ィ ル トリフルォロメタンスルホネートと、 トリブチル（2—エトロフエニル) すずから、 上記製造例 77の合成法に準じて合成した、 3—メ トキシ一 8— (2—ニトロフエニル） 一6, 7—ジヒ ドロー 5 H—べンゾシクロヘプテン 83 Omg力 ら、 上記実施例 57の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4 42 m g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.10—2.16 (m， 2H)， 2.58 (t， 2H)， 2.87-2.91 (m, 2H), 3.82 (s, 5H)， 6.47 (s， 1H), 6.70-6.79 (m， 4H), 7.06-7.11 (m, 3H). 実施例 61
6 - (2 _アミノー 4ーメ トキシフエニル） - 6 , 7, 8， 9—テトラヒド ロー 5 H—べンゾシク口へプテン一 2—才一ノレ
Figure imgf000259_0001
6一ベンジルォキシー 3， 4—ジヒドロー 2 H—ナフタレン一 1一オンか ら、 上記製造例 91の合成法に準じて合成した、 2—ベンジルォキシー 5 , 7, 8, 9—テトラヒ ドロベンゾシク口ヘプテン一 6—オン 7. 2 gから、 上記製造例 82の合成法に準じて合成し、 2—べンジルォキシ _ 8， 9—ジ ヒドロー 7 H—ベンゾシク口ヘプテン一 6—ィノレ トリフノレ才ロメタンスノレ ホネートを 6. 7 g得た。 この化合物と、 トリブチル （4ーメ トキシ一 2— ニトロフヱニル） すずから、 上記製造例 77の合成法に準じて合成した、 3 —ペンジノレオキシー 8— （4ーメ トキシ一 2—二トロフエ二ノレ） -6, 7 - ジヒ ドロ _ 5H—ベンゾシクロヘプテン 4. 7 g力、ら、 上記実施例 30の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 4 g得た。
— NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 1.38—1.48 (m, 1H)， 1.52—1.63 (m, 1H)， 1.88-1.99 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H)， 2.54-2.62 (m, 2H)， 2.78 (t, 1H), 3.03 (dd, IH) , 3.62 (s, 3H) , 4.72 (brs, 2H)， 6.12 (dd, IH) , 6.20 (d, IH)， 6.44 (d, 1H)， 6.53 (d， 1H)， 6.86 (d, IH), 6.91 (d， IH), 9.00 (s， IH). 実施例 62
{ 2 - [2— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ) 一 6 , 7, 8, 9 ーテトラヒ ドロー 5 H—ベンゾシクロヘプテン一 6—ィル] 一 5—メ トキシ フエ二ル} ェチルァミン
Figure imgf000260_0001
6— (2—アミノー 4—メ トキシフエ二ル） 一 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ド 口一 5 H—べンゾシクロヘプテン一 2—オールから,、 下記実施例 201の合 成法に準じて合成した、 2— [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキ シ） 一6, 7, 8, 9ーテトラヒ ドロ一 5 H—ベンゾシクロヘプテン一 6— ィル] 一 5—メ トキシフエ二ルァミン 1. 3 gから、 上記実施例 36の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 1. l g得た。
¾一雇 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.20 (s, 6H), 0.98 (s， 9H)， 1.43—1.53 (m, IH), 1.80-1.91 (m, IH), 2.04-2.17 (m, 2H)， 2.41-2.47 (m, IH), 2.70 (dd, 1H)， 2.76 (d， IH), 2.88 (t, IH), 3.06 (dd, 1H)， 3.63 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.27 (d, IH), 6.36 (dd, 1H)， 6.56 (dd, IH), 6.63 (d, IH), 6.95 (d， 1H)， 7.08 (d, IH). 製造例 93
6—メ トキシー 2— （4ーメ トキシー 2—二トロフエニル） _ 1， 1—ジメ チノレー 1, 4—ジヒドロナフタレン
Figure imgf000261_0001
窒素雰囲気下、 60%水素化ナトリゥム 68 Omgをテトラヒ ドロフラン 25m lに懸濁し、 氷冷下で 6—メ トキシ一 2—テトラロン 700 m gのテ トラヒ ドロフラン （5ml) 溶液を滴下し、 室温で 10分間撹拌した後、 ョ ゥ化メチル 2. 5m lを滴下し、 5時間加熱還流した。 1 N塩酸を加え撹拌 し、 酢酸ェチル抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 6—メ トキシー 1, 1一ジメチ ルー 3， 4—ジヒ ドロー 1H—ナフタレン一 2—オンを 1. 2 g得た。 この 化合物 696 mgを用い、 上記製造例 82の合成法に準じて合成し、 6—メ トキシー 1 , 1一ジメチルー 1， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル トリ フ /レオロメタンスルホネートを 93 Omg得た。 この化合物 926mgと、 トリプチル (4ーメ トキシー 2—ニトロフエニル) すず 1. 5 gから、 上記 製造例 77の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 559mg得た。
¾— MR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.48 (d, 2H), 3.81 (s， 3H), 3.88 (s， 3H), 5.80 (t， 1H), 6.68 (d， 1H), 6.80 (dd， 1H), 7.08 (dd， 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (d， 1H), 7.36 (d， 1H). 実施例 63
5—メ トキシー2— （6—メ トキシ一 1, 1—ジメチルー 1, 2, 3, 4— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニルァミン
^^0ゝ 6—メ トキシ一 2— （4—メトキシー 2—二トロフエニル） 一1, 1ージ メチル一 1, 4ージヒ ドロナフタレン 433mgをテトラヒ ドロフラン 6m 1およびメタノール 6 m 1に溶解し、 10%パラ'ジゥム一活性炭 200 m g を加え、水素 4気圧雰囲気下、室温で 3. 5時間撹拌した。セライトろ過後、 溶媒を減圧留去して得た固体をへキサン一ジェチルエーテル系で洗浄し、 標 題化合物を 314mg得た。
¾—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.16 (s， 3H), 1.31 (s, 3H)， 1.82-1.90 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.80-3.01 (m, 3H), 3.69 (brs, 2H)， 3.77 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H)， 6.27 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.76 (dd， 1H), 6.97 (d, 1H)， 7.30 (d, 1H) . 実施例 64
5—メ トキシ一 2 - (6—メ トキシー 1 , 1ージメチル一 1, 4ージヒドロ ナフタレン一2—ィノレ） フエニルアミン
Figure imgf000262_0001
6—メ トキシ一 2— (4—メ トキシ _ 2—ニトロフエニル） 一1, 1—ジ メチル一 1， 4—ジヒ ドロナフタレン 2. 6 gから、 上記実施例 57の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 1. l g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.34 (s， 3H), 1.38 (s， 3H), 3.51 (dd, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.78 (s, 3H)， 3.82 (s, 3H), 5.82 (t, IH), 6.28 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.36 (d, 1H). 製造例 94 6—メ トキシー 3, 3—ジメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ナフタレン一 1—オン
Figure imgf000263_0001
標題化合物は、 J . Org. Ch em., 1 971, 36， 32 60を参考にして合成した。 窒素雰囲気下、 マグネシウム 2. 7 gをジェチ ルエーテル 5 m 1に懸濁し、 氷冷下で塩化 3—メ トキシベンジル 15 m 1の ジェチルエーテル（90ml)溶液を滴下し、室温で 20分間撹拌して得た、 塩ィ匕 3—メ トキシベ
Figure imgf000263_0002
チルエーテル溶液を氷冷し、
2—イソプロピリデンマロン酸ジェチル 14. 8 gのジェチルエーテル （9 ml) 溶液を滴下後、 ジェチルエーテル 3 Om lを加え、 室温でー晚時間撹 拌した。 氷冷下で 5 N塩酸を加え pH 2にし、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系) で精製し、 2- [2- (3—メ トキシフエニル） ― 1 , 1ージメチルェチル] マロン酸ジェチルを 1 9. 7 g得た。 この化合物全量をエタノール 200m 1に溶解し、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 4 Om lを加え、 ー晚時間加熱還 流した。 水を加え撹拌した後、 エタノールを減圧留去し、 ジェチルエーテル で洗浄後得た水溶液を、 濃塩酸で p HIにした。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。残渣をへキサンージェチルエーテル系で洗浄して得た、 2— [2— (3 —メ トキシフェ^ル） - 1 , 1—ジメチルェチル] マロン酸 1 3. 4 gを、 180°Cで 30分間加熱し、 4一 （3—メ トキシフエ-ル） 一3, 3—ジメ チル酪酸を 1 1. 2 g得た。 この化合物全量をトルエン 7 Om lに溶解し、 塩化チォニル 1 5m lを加え、 100でで 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧留 去して得た、 塩化 4一 （3—メトキシフエ-ル） 一3, 3—ジメチルプチリ ル 12. 5 g力 ら、 上記製造例 66の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 8. 0 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.07 (s， 6H)， 2.45 (s， 2H), 2.80 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.68 (d, 1H)， 6.82 (dd, 1H)， 8.00 (d, 1H).
2—ジヒドロナフタレ
Figure imgf000264_0001
J . C h e m. S o c . P e r k i n Tr a n s. 1 , 1 9 95, 1 97の合成法を参考にして、 臭化銅 （ I I ) 26. 5 gを酢酸ェ チル 120mlおよぴクロロホルム 120m lに懸濁し、 6—メ トキシ一 3, 3—ジメチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ナフタレン一 1一オン 12 gの酢 酸ェチル （14m l ) 溶液を加え、 80°〇で1. 5時間撹拌した。 ジェチル エーテルを加え撹拌した後、 セライトろ過し、 ジェチルエーテルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 シリカゲルろ過し、 溶媒を減圧留去して得た、 2—ブ 口モー 6—メ トキシ一 3， 3—ジメチノレー 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ナフタ レン一 1一オン 16. 9 gにェタノ"ル 200m lを加え撹拌し、 水素化ほ う素ナトリウム 2. 3 gを加え、 室温で一晩時間撹拌した。 氷水を加え撹拌 し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 2—プロモー 6—メ トキシ一 3， 3—ジ メチル— 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 1—オールを 15. 8 g得た。 この化合物全量をトルエン 20 Om 1に懸濁し、 p -トノレエンスノレ ホン酸一水和物 1. l gを加え、 1時間加熱還流した。 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化 合物を 12. 8 g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.13 (s, 6H), 2.82 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (d， 1H)， 6.67 (dd， 1H), 6.69 (s， 1H), 6.90 (d, 1H). 実施例 65
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 3， 3—ジメチル一1, 2, 3, 4— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニルァミン
Figure imgf000265_0001
3—プロモー 7—メ トキシ一 2, 2 _ジメチルー 1, 2—ジヒ ドロナフタ レンと、 4—プロモ _ 3 _二トロア-ソールから、 下記製造例 107の合成 法に準じて合成した、 7—メ トキシー 3— (4—メ トキシ一 2—二トロフエ ニル） —2， 2—ジメチルー 1， 2—ジヒ ドロナフタレン 1. 9 gから、 上 記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 5 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.94 (s, 3H)， 0.98 (s, 3H) , 2.62 (d, 1H) , 2.74 (d, 1H)， 2.83-2.92 (m, 2H)， 3.06 (dd, 1H)， 3.68 (brs, 2H) , 3.75 (s, 3H), 3.79 (s， 3H)， 6.26 (d， 1H)， 6.31 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.00 (d， 2H). 実施例 66
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 3, 3—ジメチル一 3， 4ージヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル) フエニルァミン
Figure imgf000266_0001
3—ブロモー 7—メ トキシー 2, 2—ジメチルー 1, 2—ジヒ ドロナフタ レンと、 4一プロモー 3—二トロア二ソールから、 下記製造例 107の合成 法に準じて合成した、 7—メ トキシ一 3— (4—メ トキシ一 2—二トロフエ ニル） 一2, 2—ジメチルー 1， 2—ジヒ ドロナフタレン 1. 9 g力 ら、 上 記実施例 57の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 3 g得た。
¾—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.02 (s, 3H)， 1.09 (s， 3H), 2.69 (d， 1H), 2.91 (d， 1H), 3.78 (s， 3H), 3.79 (brs, 2H)， 3.82 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.29-6.33 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H)， 6.73 (s, 1H), 6.90 (d, 1H)， 6.98 (d， 1H). 実施例 67
2— （6—メ トキシ一 3， 3_ジメチルー
フタレン一 2—ィノレ） フエニノレアミン
Figure imgf000266_0002
3—ブロモ _ 7—メ トキシー 2, 2—ジメチルー 1 , 2—ジヒ ドロナフタ レンと、 1ーブロモー 2—二トロベンゼンから、 下記製造例 107の合成法 に準じて合成した、 7—メ トキシ一 2， 2—ジメチルー 3— (2—ニトロフ ェニル） 一 1, 2—ジヒ ドロナフタレン 1. 4 gから、 上記実施例 30の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 948mg得た。
¾一匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 0.96 (s, 3H)， 0.99 (s, 3H) , 2.64 (d, 1Η) , 2.76 (d， 1H)， 2.86-2.98 (m, 2H)， 3.10 (dd， 1H), 3.67 (brs， 2H), 3.79 (s, 3H), 6.63 (d， 1H), 6.68-6.76 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.11 (dd， 1H). 実施例 68
2— (6—メ トキシ一3, 3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 —ィル） フエニルァミン
Figure imgf000267_0001
3—プロモ一 7—メ トキシー 2， 2—ジメチルー 1， 2ージヒ ドロナフタ レンと、 1ーブロモー 2—ニトロベンゼンから、 下記製造例 107の合成法 に準じて合成した、 7—メ トキシ一 2， 2—ジメチルー 3— (2—ニトロフ ェ -ル） _ 1， 2—ジヒ ドロナフタレン 1. 4 gから、 上記実施例 57の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 676mg得た。
¾—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.03 (s, 3H)， 1.10 (s, 3H), 2.69 (d， 1H), 2.93 (d， 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.82 (s， 3H), 6.29 (s, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H)， 6.98 (d, 2H), 7.08 (ddd, 1H). 製造例 96
7—メ トキシ一 2, 2—ジメチノレクロマン一 4一オン
Figure imgf000267_0002
標題化合物は、 Ch em. Ph a rm. Bu l l., 1977, 2 5， 2788を参考にして合成した。 3ーメ トキシフエノール 8. 5 gお ょぴ 3, 3—ジメチルアクリル酸 7. 5 gにポリリン酸 8 Om 1を加え、 1 00でで 2時間撹拌した。 反応液を氷水に注いで撹拌し、 ジェチルエーテル で抽出後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 N Hシリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去した。 残渣をへキサン—ジェチルエーテル系で洗浄し、 標題化合物を 10. 6 g得 た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.45 (s, 6H)， 2.67 (s, 2H)， 3.82 (s， 3H), 6.37 (d， 1H), 6.53 (dd， 2H)， 7.79 (d, 1H). 製造例 97
3—ブロモ一 7—メ トキシ一 2， 2—ジメチル _ 2 H—クロメン
Figure imgf000268_0001
7—メ トキシ _2, 2—ジメチルクロマン _4—オン 14. 5 gから、 上 記製造例 95の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 7. O g得た。
¾— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.54 (s， 6H), 3.76 (s, 3H), 6.37 (d， 1H), 6.42 (dd， 1H), 6.63 (s， 1H), 6.83 (d， 1H). 実施例 69
5—メ トキシー 2— (7—メ トキシ一 2， 2—ジメチルクロマン一 3—ィル) フエニルァミン
Figure imgf000268_0002
3—ブロモー 7—メ トキシー 2， 2—ジメチノレー 2H—クロメンと、 4一 プロモー 3—二トロア二ソールから、 下記製造例 107の合成法に準じて合 成した、 7—メ トキシ _3_ (4—メトキシ一2—ニトロフエニル） 一2, 2—ジメチルー 2H—クロメン 1. 2 gから、 上記実施例 30の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 988 m g得た。
—雇 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.27 (s, 3H), 1.36 (s， 3H)， 2.78 (dd, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H)， 3.73 (brs, 2H)， 3.75 (s, 3H), 3.77 (s， 3H), 6.26 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H)， 6.41 (d, 1H), 6. 6 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (d, 1H). 実施例 70
2 - (7—メ トキシ一 2， 2—ジメチルクロマン一 3—ィル） フエ-ルアミ
Figure imgf000269_0001
3—ブロモ _ 7—メ トキシー 2， 2—ジメチルー 2H—クロメンと、 1一 ブロモー 2—二トロベンゼンから、 下記製造 l 07の合成法に準じて合成 した、 7—メ トキシ一 2， 2—ジメチルー 3 - (2—二トロフエニル） 一 2 H—クロメン 79 Omgから、 上記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 580 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.29 (s, 3H), 1.37 (s， 3H), 2.82 (dd, 1H)， 3.05-3.15 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.77 (s， 3H)， 6.42 (d， 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.75 (dt， 1H)， 6.95 (d， 1H), 7.05 (ddd, 1H)， 7.15 (dd, 1H). 製造例 98
1一ベンゼンスルホ二ルー 6—メ トキシー 2— （4—メ トキシ一 2—ニトロ フエニル） 一 1H—インドール
Figure imgf000270_0001
標題化合物は、 ： Te r a e ί/ _r σ 22， 1 994, 50 .(6), 1 899を参考にして合成した。 1一ベンゼンスルホニル一 6—メ トキシー 2 一トリプチルスタ-ルー 1 Η—インドール 1 2. 1 g、 4—プロモー 3—二 トロア二ソール 4. 6 g、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0) 1. l g、 ヨウ化銅 （I) 76 Omgおよびトルエン 90m 1の混 合物を 100°Cで 1時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 NHシリカゲ ルを 20 g加えて減圧下濃縮して得た残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 4. 9 g 得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.91 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)， 6.49 (s, 1H), 6.91 (d, 1H)， 7.09 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.30-7.51 (m， 6H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). 製造例 99
6—メ トキシー 2— （4ーメ トキシ一 2
Figure imgf000270_0002
1一ベンゼンスノレホニノレ一 6ーメ トキシー 2— （4ーメ トキシー 2—二ト 口フエニル） 一 1H—インドール 2. O g、 フッ化テトラプチルアンモニゥ ム （1. OMテトラヒ ドロフラン溶液） 11. 4m 1およぴテトラヒドロフ ラン 40 m 1の混合物を 80 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1. O g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.53. (s, 1H), 6.80 (d, 1H)， 6.89 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (s, 1H)， 7.48 (d, 1H)， 7.59 (d， 1H)， 8.46 (brs, 1H). 実施例 71 .
5—メ トキシ一 2— （6—メトキシー 1ーメチ /レー 1 H—インドール一 2― ィル) フエニルァミン
Figure imgf000271_0001
6—メ トキシ一 2— （4—メ トキシー 2—二トロフエニル） 一 1H—イン ドーノレ 1. 0 を1^， N—ジメチルホルムアミド 1 Om 1に溶解し、 氷冷下 で 60 %水素化ナトリウム 160 m gを力 tlえた。 室温で 20分間撹拌後、 氷 冷下でヨウ化メチル 570 m gを滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 6—メ トキシー 2 一 （4ーメ トキシー 2 _ニトロフエニル） 一 1一メチル一 1H—インドール 全量から、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 720m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.53 (s， 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)， 6.34 (s, 1H), 6.38-6.42 (m, 2H)， 6.80—6.82 (in, 2H), 7.07 (d， 1H)， 7.49
(d, 1H). 実施例 72
ジェチル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1一メチル一 1 H—インド 一ルー 2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000272_0001
5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1ーメチルー 1 H—インドールー 2 —ィル） フエ-ルァミン 20 Omgから、 下記実施例 786の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 11 Omg得た。
ー丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.88 (t， 6H) , 2.93 (q, 4Η) , 3.49 (s， 3Η)， 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.54 (d, 1H)， 6,60 (s， 1H)， 6.77-6.80 (ra, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.48 (d, 1H). 実施例 73
[2 - (3—クロロー 6—メ トキシー 1一メチル一 1 H—インドールー 2— ィル） 一 5—メ トキシフエ二ル] ジェチノレアミン
Figure imgf000272_0002
ジェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1—メチルー 1H—イン ドール一 2—ィル） フエエル] ァミン l l Omgをテトラヒ ドロフラン 5m 1に溶解し、 N—クロ口こはく酸イミ ド 5 Omgを加え、 室温で 1時間撹拌 した。.反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール系） で精製し、 標題化合物を 96 m g得た。
NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.86 (t, 6H) , 2.82-2.98 (m, 4Η) , 3.46 (s, 3Η), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.63 (s， 1H), 6.78 (s， 1H), 6.85 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.50 (d, 1H). 実施例 74
3—クロ口一 2— (2—ジェチルアミノー 4ーヒ ドロキシフエ-ル） 一 1一 メチルー 1 H—インドール一 6一オールおよび
3—クロ口一 2— （2—ジェチノレアミノ一 4ーメ トキシフエュノレ） ー1ーメ テル一 1 H—インドール一 6—オール
Figure imgf000273_0001
[2— （3—クロ口一 6—メ トキシー 1—メチルー 1 H—インドールー 2 —ィル） ー5—メ トキシフエニル] ジェチルァミン 96mgから、 下記実施 例 364の合成法に準じて合成し、 3—クロ口一 2— （2—ジェチルァミノ —4—ヒドロキシフエ二ノレ） 一 1ーメチノレ一 1 H—インド ノレ一 6—オール 37m gおよび 3—クロロー 2— (2—ジェチルアミノー 4ーメ トキシフエ -ル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 6—オール 35 m gを得た。
3—クロロー 2— (2—ジェチノレアミノー 4—ヒ ドロキシフエ'ニル） 一 1一 メチノレー 1 H—インドーノレ一 6—ォ一/レ：
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.77 (t, 6H) , 2.71-2.86 (m, 4H) , 3, 33 (s， 3H)， 6.43 (d, 1H), 6.51 (s, 1H)， 6.64 (d， 1H)， 6.74 (s, 1H), 6.96 (d， 1H), 7.23 (d， 1H), 9.21 (brs, 1H), 9.55 (brs, 1H).
ESI- Mass; 345 [If+H]
3—クロロー 2— （2—ジェチルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル） ー1ーメ チルー 1 H—インドール— 6—オール：
—匪 R (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 0.77 (t， 6H) , 2.74-2.90 (m, 4H)， 3.33 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.59-6.67 (m, 3H)， 6.75 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 9.24 (brs, 1H).
ESI- Mass; 359 [^+Η] 実施例 75
5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシべンゾチアゾールー 2—ィル） フエニル ァミン
Figure imgf000274_0001
2—クロロー 6—メ トキシベンゾチアゾールと、 トリブチル （4—メ トキ シ一 2—二トロフエ-ル) すずから、 上記製造例 77の合成法に準じて合成 した、 6—メ トキシ一 2— (4—メ トキシ一 2—二トロフエニル） ベンゾチ ァゾール 695mgを、 エタノール 1 Om lおよぴ濃塩酸 2m 1に懸濁し、 塩化すず （I I) 二水和物 1. 3 gを加え、 室温で 7時間撹拌した。 水冷下 濃アンモニア水で中和した後、 セライ トろ過し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去して得た固体をへキサン一ジェチ ルエーテル系で洗浄し、 標題化合物を' 475mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.83 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H)， 6.26 (s, 1H) 6.34 (dd, 1H)， 6.40 (brs, 2H)， 7.02 (dd， 1H), 7,32 (s, 1H)， 7.56 (d, 1H)， 7.80 (d， 1H). 製造例 100
6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン
Figure imgf000275_0001
標題化合物は、 J . Me d. Ch em., 1989, 32， 25 48を参考にして合成した。 3—メ トキシベンゼンチオール 26. 9 gをァ セトン 10 Om 1に溶解し、 炭酸カリウム 27 gを加えた後、 2—プロモー 1， 1ージェトキシェタン 29m lを滴下し、 室温で一晩時間撹拌した。 反 応液にアセトンを加えてろ過し、 溶媒を減圧留去して得た残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 1—(2, 2—ジェトキシェチ ス ファニノレ） 一3—メ トキシベンゼンを 39. 1 g 得た。 窒素雰囲気下、 ジクロロメタン 2 1に、 三フッ化ほう素ージェチルェ 一テル錯体 1 2. 7m lを加えた後、 1— (2, 2—ジェトキシェチルスル ファニノレ） 一 3—メ トキシベンゼン 25. 6 gのジクロロメタン （200m 1) 溶液を 1. 5時間で滴下し、 室温で 40分間撹拌した後、 飽和炭酸ナト リゥム水溶液 1 1を加え、室温で 1時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化 合物を 10. 8 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.88 (s， 3H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.23-7.27 (m， 2H), 7.35 (d, 1H), 7.69 (d, 1H). 実施例 76
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） フ ェ-ルァミン
Figure imgf000276_0001
6—メ トキシベンゾ [b] チォフェンから、 上記製造例 78の合成法に準 じて合成した、 （6—メトキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） ボロン酸 3. 2 gと、 4一プロモー 3—二トロア二ソール 3 · 4 gから、 上記製造例 79の合成法に準じて合成し、 6—メ トキシ一 2— （4—メ トキシ一2—二 トロフエニル） ベンゾ [b] チォフェンを 1. 7 g得た。 この化合物 1. 9 gから、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 6 g得 た。
^-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.80 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H) , 3.90-4.10 (brs, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H)， 7.24 (s， 1H), 7.25 (d, 1H)， 7.31 (d, 1H), 7.63 (d， 1H). 製造例 101
5—メ トキシベンゾ [b] チォフェン
Figure imgf000276_0002
4一ブロモベンゼンチオール 24. 7 gをァセトン 10 Om 1に溶角军し、 炭酸カリウム 18. 5 gを加えた後、 2—プロモー 1, 1ージエトキシエタ JP2003/016808
ン 19. 5mlを滴下し、 室温でー晚時間撹拌した後、 ァセトンを加えてろ 過し、溶媒を減圧留去した。.残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 1—プロモー 4一 （2， 2—ジェ トキシェチルスノレファ二ノレ) ベンゼン 32. 5 gをクロ口ベンゼン 350m 1に溶解し、 ポリリン酸 60 m 1を加えた後、 140 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を氷に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 アンモニア水、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） で精製し、 5—プロ モベンゾ [b] チォフェンを 13. 7 g得た。 Te t r a h e dr on L e t t., 1993， 34， 1007の合成法を参考にして、 5—プロ モベンゾ [b] チオフヱン 1 3. 7 gに、 ナトリゥムメ トキシド (28%メ タノール溶液） 200mlを加え、 臭化銅 （ I ) 1 3. 5 g、 酢酸ェチル 4 0mlを順次加えた後、 80°Cで 4. 5時間撹拌した。 酢酸ェチル、 水を順 次加えて撹拌後セライトろ過し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 標題化合物を 9. 2 g得た。
一蘭 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.87 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.73 (d, 1H).
(5—メトキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル)
Figure imgf000277_0001
5—メトキシベンゾ [b] チォフェンから、 上記製造例 78の合成法に準 じて合成した、 （5—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） ボロン酸 6. 2 gと、 4一プロモー 3—二トロア二ソール 5. 5 gから、 上記製造例 79の合成法に準じて合成し、 5—メ トキシー 2— （4—メ トキシ一 2—二 トロフエニル） ベンゾ [b] チオフヱンを 2. 7 g得た。 この化合物全量を 用い、上記実施例 22の合成法に準じて合成し、標題化合物を 2. 3 g得た。 ¾一顧 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.81 (s， 3H), 3.88 (s, 3H)， 4.14 (brs, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.40 (dd， IH), 6.97 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H)， 7.25—7.28 (m， 2H)， 7.68 (d， IH). 製造例 102
5 - ( t e r t— ' 'ォキシ） 一 2— [ 1 - ( t e r t ォキシ） インダン一 5—ィル] フエ-ルァミン
Figure imgf000278_0001
4—プロモー 3—二トロア-ソールから、 下記実施例 364の合成法に準 じて合成した、 4一プロモー 3—ニトロフエノール 2. O gから、 下記実施 例 201の合成法に準じて合成し、 （4—プロモー 3—エトロフエノキシ） t e r t—プチルジメチルシランを 2. 1 g得た。 5—ブロモ _ 1 _インダノ ン 1. 3 gをメタノール 25m lに溶解し、 氷冷下で水素化ほう素ナトリウ ム 350mgを加え、 そのまま 40分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 5—ブロモインダン一 1 一オールを 1. 4 g得た。 窒素雰囲気下、 5—ブロモインダン一 1—オール から下記実施例 201の合成法に準じて合成した、（5—ブロモインダン一 1 —ィルォキシ） t e r t—ブチルジメチルシラン 1. 9 gをテトラヒドロフ ラン 3 Om lに溶解し、 一 78°Cに冷却した後に、 プチルリチウム （2. 4 6Mへキサン溶液） 2. 5m lを 20分間で滴下し、 そのまま 40分間撹拌 した。 ほう酸トリメチル 0. 75mlを力 Πえ、 一 78°Cから室温まで昇温し ながら 2時間撹拌した後、 水 0. 5 m 1を加え、 室温で 2時間撹拌した。 1 0%クェン酸水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た残渣に、 ジェチルエーテル 25mlを加え、 1, 3—プロパンジオール 0. 43m l を滴下し、 室温で 25分間撹拌した。 無水硫酸マグネシウムを加え、 室温で 40分間撹拌後、 シリカゲルろ過し、 溶媒を減圧留去し、 2_ [1— (t e r t一ブチルジメチルシリルォキシ) ィンダン一 5—ィル] 一 [ 1 , 3， 2] ジォキサボリナンを 1. 8 g得た。窒素雰囲気下、 （4一プロモー 3—二トロ フエノキシ） t e r t—ブチルジメチルシラン 1. 2 gおよび 2— [1 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） インダン一 5—ィル] 一 [1， 3， 2] ジォキサボリナン 1. 8 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 30m 1に 溶解し、 炭酸セシウム 2. 4 g、 テトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パ ラジウム （0) 210mgを順次カ卩え、 80°Cで一晩時間撹拌した。 酢酸ェ チルを加え撹拌後、 セライトろ過し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精 製し、 4— [1一 ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） インダン一 5 一ィル] 一 3—二トロフエノールを 1. 4 g得た。 この化合物を用い、 下記 実施例 201の合成法に準じて合成し、 1一 （t e r t—ブチルジメチルシ リルォキシ） 一 5— [4一 (t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 —ニト口フエニル]ィンダンを 1. 6 g得た後、上記実施例 57の合成法に準 じて、 標題化合物を 1. 2 g得た。 P T/JP2003/016808
278 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.19 (s, 3H)， 0.22 (s, 3H) , 0.24 (s, 6H) , 0.99 (s, 9H), 1.01 (s, 9H)， 1.92—2.02 (m, 1H)， 2.44-2.53 (m, IH),
2.76-2.86 (m, IH), 2.97-3.06 (m, IH), 3.72 (brs, 2H), 5.32 (t, IH), 6.28 (d, IH), 6.32 (dd， 1H)， 6.96 (d, IH), 7.23—7.28 (m， 3H). 実施例 78
2 - [ 1 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） インダン一 5—^ ル] 一 5—メ トキシフエ二ルァミン
Figure imgf000280_0001
5—プロモー 1一インダノンと、 トリプチノレ （4ーメ トキシ一 2—-トロ フエエル） すずから、 上記製造例 77の合成法に準じて合成した、 5— （4 ーメ トキシ一 2一二トロフエニル) ィンダン一 1一オン 1. 3 gをメタノー ノレ 40 m 1に懸濁し、 氷冷下で水素化ほう素ナトリウム 350 m gを加え、 そのまま 2. 5時間撹拌した。 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 5— （4ーメトキシ一 2— エトロフエニル） インダン一 1一オール 1. l g力 ら、 下記実施例 201の 合成法に準じて合成し、 t e r t—ブチル [5— （4ーメトキシー 2—ニト 口フエ二ノレ）インダン一 1—イノレオキシ]ジメチノレシランを 91 Omg得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 57の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 729mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.18 (s， 3H) , 0.20 (s, 3H)， 0.97 (s, 9H) , 2003/016808
279
1.91-2.05 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H)， 2.80 (dt, 1H)， 3.01 (ddd, 1H), 3.77
(brs, 2H), 3.80 (s， 3H), 5.30 (t， 1H), 6.32 (d, 1H)， 6.39 (dd， 1H)， 7.02 (d， 1H), 7.23-7.29 (m, 2H)， 7.36 (d, 1H). 製造例 103
1一べンジルー 3— (4—メ トキシー 2—ニトロフエ-ノレ） ピロリジン
Figure imgf000281_0001
標題化合物は、 Ch em. Ph a r m. Bu l l., 1985, 3 3， 2762を参考にして合成した。 窒素雰囲気下、 4一プロモー 3—二 トロア二ソール 1. 7 g、 トリブチル （ビエル） すず 2. 5 gおよぴテトラ キス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) 27 Omgをトルエン 3 0 mlに懸濁し、 120°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得た残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精 製して得た、 4ーメ トキシー 2—-トロー 1—ビニルベンゼン 1. 3 gをジ クロロメタン 15m 1に溶解し、 トリフノレオ口酢酸 0. 2m lを加え、 N— ベンジル一 N—（メ トキシメチル）一 N—トリメチルシリルメチルァミン 2. l gのジクロロメタン （2. 5m l) 溶液を滴下し、 室温で 1週間撹拌した 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムーメタノ ール系） で精製し、 標題化合物を 65 Omg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.81 (ddd, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.54 (m， 1H)， 2.70 (dd， 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.90 (ddd, 1H), 3.66 (dd, 2H)， TJP2003/016808
3.66-3.72 (m, 1H), 3.82 (s， 3H), 7.09 (dd， 1H), 7.18 (d， 1H), 7.21-7.36 (m， 5H), 7.63 (d, 1H).
製造例 104
3— （4ーメ トキシー 2—二トロフエニル） ピロリジン
Figure imgf000282_0001
J . Or g. Ch em., 1984, 49, 2081の合成法を 参考にし、 1一べンジルー 3— (4ーメ トキシー 2—二トロフエニル) ピロ リジン 647mgを 1, 2—ジクロロェタン 1 5m lに溶解し、 氷冷下でク ロロぎ酸 1一クロ口ェチル 0. 33m lを加え、 80°Cで 2時間撹拌後、 1 00 で 2. 5時間撹拌した。 メタノール 5 m 1を加え、 80 °Cで 3時間撹 拌した後、 氷冷下でトリェチルァミン 1 m 1、 二炭酸ジー t e r t—ブチル 0. 7m lを順次カ卩え、 室温で 40分間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェ チルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 3— （4ーメ トキシー 2—-トロ フエ二ノレ） ピロリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t一プチノレエステル 436 mgをトリフルォロ酢酸 2mlに溶解し、 室温で 1時間撹拌し、 濃アンモニ ァ水で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 207mg得 ノこ
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.80-1.87 (m, 1H)， 2.22-2.32 (m, 1H), 2.85 (dd， 1H), 3.06-3.20 (m, 2H), 3.40 (dd， 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.84 (s， 3H), 7.09 (dd, 1H)， 7.24 (d, 1H), 7.39 (d， 1H). P T/JP2003/016808
実施例 79
5—メ トキシー 2— [1一 （3—メ トキシフエニル） ピロリジン一 3—ィル] フエ二/レアミン
Figure imgf000283_0001
3— （4ーメ トキシー 2_ニトロフエニル） ピロリジンと、 3—ブロモア 二ソールから、 下記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 3— （4ーメ トキシー 2—-トロフエニル） 一 1— (3—メ トキシフエ-ル） ピロリジン 156mgから、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 45 m g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.09-2.18 (m, 1H)， 2.27-2.37 (m， 1H), 3.33-3.43 (m, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.61-3.69 (m， 1H)， 3.75 (s, 3H), 3.77 (brs, 2H) , 3.80 (s, 3H)， 6.15 (t, 1H)， 6.23 (dd， 1H) , 6.26—6.32 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (t, 1H) . 実施例 80
2- [1 - (3—メ トキシフエニル） ピロリジン一 3—ィル] フエニルアミ ン
Figure imgf000283_0002
1—プロモー 2—二ト口ベンゼンから、 上記製造例 103の合成法に準じ て合成した、 1—ベンジルー 3— （2—-トロフエニル） ピロリジン 1. 0 から、 上記製造例 1 04の合成法に準じて合成し、 3— (2—ニトロフエ ニル） ピロリジンを 184m g得た。 3— （2—二トロフエ-ル） ピロリジ ンと、 3—プロモア-ソールから.、 下記実施例 1 1 6の合成法に準じて合成 した、 1一 （3—メ トキシフエ二ル） 一 3— (2—ニトロフエニル） ピロリ ジン 141 mgから、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 126 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.12-2.21 (m, 1H), 2.32-2.40 (m， 1H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.68 (dd， 1H), 3.75 (brs, 2H)， 3.80 (s, 3H), 6.16 (t， 1H)， 6.24 (dd， 1H)， 6.28 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.74 (dt, 1H)， 7.05 (dt, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.15 (t, 1H). 製造例 105
6一ペンジノレオキシー 3， 4ージヒドロー 2 H—ナフタレン一 1—オン
Figure imgf000284_0001
6—メトキシー 1—テトラロン 99 gを 48%臭化水素酸 80 Om 1に懸 濁し、 120 °Cで一晩時間撹拌した。反応液を水水に注ぎ、生じた固体を水、 へキサンージェチルエーテル系で順次洗浄して得た、 6—ヒドロキシ一 3, 4ージヒドロ一 2H—ナフタレン一 1一オン 76 gを N, N—ジメチルホル ムアミ ド 400m lに溶解し、 炭酸力リウム 76 g、 臭化べンジル 59ml を順次加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 生じた固体を水、 へキサン—ジェチルエーテル系で順次洗浄して、標題化合物を 1 10 g得た。 — NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 2.12 (pent, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 8.01 (d, 1H). 製造例 106
7—べンジ /レオキシー 3—プロモー 1 , 2—ジヒドロナフタレン
Figure imgf000285_0001
標題化合物は、 J. Or g. Ch e m., 1 984, 49 (22), 4 226を参考にして合成した。 6一ベンジルォキシー 3， 4—ジヒドロー 2 H—ナフタレン一 1一オン 200 gをジェチルエーテル 2 1に懸濁し、 氷冷 下で臭素 60m lを滴下し、室温で一晩時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 N Hシリカゲルろ過し、 溶媒を減圧留去して得た、 6 _ベンジルォキシー 2—プロモー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ナフタレン一 1一オン 250 gにエタノール 2. 5 1を加え撹 拌し、 氷冷下で水素化ほう素ナトリウム 25 gを加え、 室温で一晩時間撹拌 した。 反応液を氷水に注ぎ、 生じた固体を水で洗浄し、 6—べンジルォキシ —2—ブロモー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 1一オールを 2 90 g得た。 この化合物 260 gをトルエン 800m 1に懸濁し、 p—トル エンスルホン酸一水和物 6. 0 gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を氷 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄,.し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 NHシリカゲルろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精 製し、 標題化合物を 34 g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm).2.73 (t, 2H), 2.92 (t， 2H), 5.04 (s， 2H), 6.72-6.76 (m， 3H)， 6.90 (d， 1H)， 7.30-7.44 (ra, 5H). 製造例 107 2003/016808
7—ペンジノレオキシー 3一 （4ーメ トキシ一 2—-トロフエ二ノレ） 一 1， 2 ージヒ ドロナフタレン
Figure imgf000286_0001
標題化合物は、 Te t r a h e dr on L e t t., 1 993, 34 (21)， 3421を参考にして合成した。窒素雰囲気下、 7—ベンジルォ キシー 3—ブロモー 1, 2—ジヒ ドロナフタレン 38 g、 4ーブロモー 3— 二トロアニソーノレ 59 g、 ジクロロビス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジ ゥム （I I) 4. 5 gおよぴ銅 32 gをジメチルスルホキシド 40 Om 1に 懸濁し、 1 20°Cで 1時間撹拌した。 酢酸ェチルおよび水を加えセライトろ 過し、 酢酸ェチルで抽出後、 アンモニア水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物 を 1 9 g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 2.45 (t, 2H), 2.93 (t, 2H)， 3.88 (s, 3H), 5.08 (s, 2H)， 6.43 (s， 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.81 (s， 1H), 7.01 (d， 1H)， 7.11 (dd, 1H)， 7.30-7.46 (m, 7H). 実施例 81
6 - (2—アミノー 4ーメ トキシフエ-ル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000286_0002
7—ベンジルォキシー 3— （4ーメ トキシー 2—二トロフエエル） 一 1, 2—ジヒドロナフタレン 1 9 gから、 上記実施例 30の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 8. 0 g得た。
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.68 (ddd, IH), 1.81-1.89 (m, IH), 2.52 (dd, 1H)， 2.65-2.90 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.09 (dd, IH), 6.20 (d, IH), 6. 5-6.52 (m, 2H), 6.83 (d， IH), 6.85 (d， IH), 8.97 (s， IH). 実施例 82
6 - (4—メ トキシー 2—メチルァミノフエニル） 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000287_0001
6— （2—アミノー 4ーメ トキシフエ二ル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 80 Omgおよびギ酸 8m 1の混合物を一昼夜 加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去して得た残渣から、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 73 Omg得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.85-1.99 (m, IH), 2.01-2.10 (m, IH), 2.65-3.00 (m, 5H)， 2.86 (s， 3H), 3.80 (s, 3H)， 4.70 (brs, IH), 6.23 (s, IH), 6,28 (d, IH), 6.58—6.63 (m, 2H), 6.94 (d, 1H)， 7.01 (d, IH). 実施例 83
ピパリン酸 6 - (4ーメ トキシー 2—メチルァミノフエ-ル） 一 5, 6 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000288_0001
6 - (4ーメ トキシー 2—メチルァミノフエ-ル） 一5, 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—オール 73 Omgから、 下記実施例 85の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 81 Omg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.36 (s， 9H), 1.89—2.00 (m, 1H)， 2.04-2.14 (m, IH), 2.72-2.84 (m, 2H)， 2.87 (s， 3H), 2.91-3.06 (m, 3H), 3.81 (s, 3H)， 6.25 (s， IH), 6.29 (d， IH), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.02 (d， IH), 7.07 (d， IH). 実施例 84
6一 ( 2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ二ル) 一 5 , 6 , 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2ーォーノレ
Figure imgf000288_0002
6— （2—アミノー 4ーメ トキシフエエル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 1. 5 gから、 上記実施例 36の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 1. O g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.27 (t， 3H), 1.88-1.98 (m, IH), 2.04-2.11 (m， IH), 2.70 (dd， IH), 2.76-2.84 (m, IH), 2.87-3.01 (m， 3H), 3.17 (q, 2H), 3.61 (brs, IH), 3.79 (s， 3H), 4.53 (s, 1H)， 6.24 (d， IH), 6.27 (dd, IH), 6.60-6.64 (m, 2H)， 6.96 (d， 1H)， 7.01 (d， IH). ESI-Mass; 298 [M++H] 実施例 85
ビバリン酸 6— （2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ二ル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル エステル
Figure imgf000289_0001
窒素雰囲気下、 6— (2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル） ー5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ 50 Omgをテトラヒ ド 口フラン 1 5mlに溶解し、 60 %水素化ナトリウム 75 m gを加え、 室温 で 30分間撹拌した後、 氷冷下で 2， 2—ジメチルー 1一 （2—チォキソチ ァゾリジン一 3 _ィル） プロパン一 1一オン 38 Omgを加え、 そのまま 2 5分間撹拌した。 飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液を加え撹拌し、 酢酸ェチルで 抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 64 Omg得た。
一雇 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.28 (t， 3H), 1.35 (s, 9H)， 1.89—2.00 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 3H)， 3.17 (q, 2H)， 3.60 (brs， 1H)， 3.79 (s, 3H)， 6.24 (d, 1H) , 6.27 (dd， 1H)， 6.79 - (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (d， 1H), 7.07 (d， 1H). 実施例 86
ビバリン酸 （S) —および （R) —6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキ シフエ二ノレ） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エス テル
Figure imgf000290_0001
下記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短いビバリン酸 （ S ) - 6 - (2—ェチルァミノ _4ーメ トキシフエニル） 一 5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルおょぴ保持時間の長いビバリン 酸 （R) - 6 - (2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ-ル） 一5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルを得た。
ビバリン酸 (S) —6— （2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ-ル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—^ ル エステル： 保持時間： 1 1. 8分
ビバリン酸 (R) —6— （2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ-ル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステノレ ： 保持時間： 1 3. 9分 実施例 87
6— （4ーメ トキシ一 2—プロピルアミノフエニル） 一 5, 6， 7， 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ 6808
289
Figure imgf000291_0001
6 - (2—ァミノ一 4ーメ トキシフエニル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 50 Omgおよび無水プロピオン酸 1 m 1から、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 270 m g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.00 (t, 3H), 1.62-1.69 (m, 2H)， 1.88 - 1.99 (m, 1H)， 2.05-2.11 (m, 1H)， 2.67-3.15 (m, 7H), 3.71 (brs, IH), 3.79 (s， 3H), 4.60 (s， IH), 6.22—6.29 (m, 2H), 6.60—6,68 (m, 2H), 6.92-7.40 (m, 2H). 実施例 88
ピバリン酸 6— (4—メ トキシー 2—プロピルアミノフエニル）一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000291_0002
6— （4ーメ トキシー2—プロピルアミノフエニル） 一 5, 6， 7, 8 - テトラヒドロナフタレン一 2—オール 1 1 Omgから、 上記実施例 85の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 2 Omg得た。
一匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 1.01 (t， 3H), 1.36 (s， 9H), 1.63—1.70 (ra, 2H), 1.90 - 1.99 (m, IH), 2.07—2.13 (m, IH), 2.74—3.14 (m， 7H), 3.70 (brs, IH) , 3.80 (s， 3H)， 6.24-6.30 (m， 2H)， 6.78—6.84 (m， 2H)， 7.02 (d， 1H)， 7.08 (d， IH). 実施例 89
6— (2—イソプロピルアミノー 4—メ トキシフエ-ル） 一5， 6, 7, 8 ーテトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000292_0001
6 - (2—ァミノ一 4ーメ トキシフエニル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _オール 1. 4 gとアセトン 1. 5 m 1から、 上記実施 例 38の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 2 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.18-1.25 (m， 6H), 1.85—1.96 (ra, lHj, 2.04-2.10 (m, IH), 2.66-2.81 (m, 2H), 2,85—2.98 (ra, 3H), 3.53 (brs, IH), 3.59-3.68 (m， IH), 3.78 (s, 3H), 4.61 (brs, IH), 6.22—6,27 (m， 2H), 6.58-6.65 (m, 2H)， 6.96 (d, 1H)， 7.01 (d, IH). 実施例 90
ピバリン酸 6—（2—イソプロピルァミノ一 4ーメ トキシフエ-ル）一 5 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000292_0002
6— （2—イソプロピルアミノー 4—メ トキシフエニル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール 1. 2 g力 ら、 上記実施例 85の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 4 g得た。
JH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.20-1.25 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.87 - 1.98 (m, IH), 2.06-2.12 (m, IH), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 6808
291
3H)， 3.52 (brs, 1H)， 3.59-3.69 (m， 1H)， 3.78 (s, 3H)， 6.23-6.28 (m, 2H): 6.78-6.83 Cm, 2H)， 7.00 (d, 1H), 7.07 (d， 1H). 実施例 91
ビバリン酸 （ S ) および （R) — 6— (2一^ f ソプロピルアミノー 4— メ トキシフエニル) ■5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
(S)
Figure imgf000293_0001
(R)
Figure imgf000293_0002
下記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短いビバリン酸 （ S ) —6— (2—イソプロピルアミノー 4—メ トキシフエニル） ー5， 6 , 7， 8—テトラヒドロナフタレン _ 2—ィル エステルおょぴ保持時間の長いピ バリン酸 （R) —6— （2—イソプロピルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル） —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルを得た。 ピパリン酸 (S) - 6 - (2—イソプロピルアミノ _4ーメ トキシフエ二 ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル： 保持時間： 9. 9分
ビバリン酸 (R) —6— （2—イソプロピルアミノー 4ーメ トキシフエ二 ノレ） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 保持時間： 1 1. 5分 実施例 92
6— （2—ェチルァミノフエニル） -5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ォーノレ
Figure imgf000294_0001
2— (6—メ トキシー 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） フエエルアミン 3. 7 g、 無水酢酸 1 9m 1およびピリジン 1 9m 1の 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 酢酸ェチル 20m 1およびクロ口ホルム 5m 1を加え、 析出した結晶をろ取し乾燥して得た、 N— [2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル] ァセトアミド全量から、 下記実施例 364の合成法に準 じて合成した、 N— [2— (6—ヒ ドロキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フヱニル] ァセトアミ ド全量を用い、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 3 g得た。
-腿 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.28 (t, 3H)， 1.90-2.04 (m, IH), 2.06-2.14 (m, IH) , 2.68-2.78 (m， IH) , 2.84-2.94 (m, 3H)， 2.96-3.04 (m, 1H)， 3.19 (q, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.67 (d, IH), 6.73 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.10—7.16 (m, 2H). 実施例 93
ピパリン酸 6— （2—ェチルァミノフエニル） 一5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 3
Figure imgf000295_0001
6— （2—ェチルァミノフエ-ル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—オール 2.3 gから、上記実施例 85の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 5 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.89 (t, 3H)， 1.29 (s， 9H), 1.92—2.05 (m, 1H)， 2.06-2.15 (m, IH), 2.74-2.85 (m, 3H)， 3.02-3.10 (m, 1H)， 3.19 (q, 2H), 6.69 (d, IH), 6.75 (t， IH), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H). 実施例 94
ピパリン酸 (S) 一および （R) - 6 - (2—ェチルアミノフヱ-ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル
(S)
Figure imgf000295_0002
下記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短いピパリン酸 2003/016808
—6— (2—ェチルァミノフエニル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—^ ル エステルおよび保持時間の長いビバリン酸 （R) — 6 一 （2—ェチルァミノフエ-ル） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレ ン一 2—ィル エステルを得た。
ビバリン酸 (S) 一 6— （2—ェチルァミノフエニル） 一 5， 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ ：
保持時間： 9. 6分
ビバリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルァミノフエニル） 一5, 6·, 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル：
保持時間： 1 1. 5分 製造例 108
3—プロモ一 4一 -トロフエノーノレ
Figure imgf000296_0001
3一プロモフエノーノレ 10 gをクロロホノレム 50m lおよぴ酢酸 50m 1 に溶解し、水冷下で 70%硝酸 60m lを滴下し、そのまま 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル系） で精製し、 標題化合物 4. 1 gおよび 5—プロモー 2—二トロフエ ノール 1. 8 gを得た。
—顧 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 6.91 (d， 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H), 11.19 (s， 1H). 6808
295 実施例 95
6 - (2—アミノー 5—メ トキシフエ-ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000297_0001
3—プロモー 4一-トロフエノーノレ 4. l gを N， N—ジメチノレホノレムァ ミ ド 4 Om.lに溶解し、 炭酸セシウム 9. 2 g、 ヨウ化メチル 1. 5mlを 順次加え、室温で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル系） で精製し、 2—プロモー 4ーメ トキシー 1一二トロベンゼンを 4. 1 g得た。 7一ベンジルォキシー 3—ブロモー 1， 2—ジヒ ドロナフタレン と、 2—ブロモー 4ーメ トキシー 1一-トロベンゼンから、 上記製造例 10 7の合成法に準じて合成した、 7—ベンジルォキシー 3— (5—メ トキシー 2—-トロフエニル） 一1, 2—ジヒ ドロナフタレン 3. 4 gから、 上記実 施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 6 g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.74 (ddd, IH), 1.85—1.92 (m, IH), 2.56 (dd， IH) , 2.68-2.75 (m, IH) , 2.78—2.98 (m, 3H) , 3.60 (s， 3H) , 4.44 (brs, 2H)， 6.48-6.59 (m, 5H), 6.84 (d， IH), 8.97 (s, IH). 実施例 96
6— （2—ェチノレアミノー 5—メ トキシフエ二ル） 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ 8
296
Figure imgf000298_0001
6— (2—アミノー 5—メ トキシフエ-ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 54 Omg力ゝら、 上記実施例 36の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 463mg得た。
—匪 R (400MHz, DMS0~d6) ； δ (ppm) 1.14 (t, 3H)， 1.72—1.90 (m, 2H), 2.52 (dd, IH), 2.68-2.89 (m, 3H), 2.95-3.07 (m , 3H) , 3.61 (s， 3H), 4.48 (brs， IH), 6.46-6.50 (ra, 3H), 6.60-6.65 (m， 2H) 6.84 (d, IH), 8.97 (s, IH). 実施例 97
ビバリン酸 6— （2—ェチルアミノー 5—メ トキシフエ-ル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000298_0002
6— (2—ェチルアミノー 5—メ トキシフエ-ノレ） 一 5, 6 , 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—オール 40 Omgから、 上記実施例 85の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 38 Omg得た。
¾ー丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.27 (t, 3H)， 1.35 (s, 9H)， 1.90—2.01 (m， IH), 2.07-2.14 (m, IH), 2.77 (dd, IH), 2.89-2.99 (m, 3H)， 3.00-3.08 (ra, IH), 3.14 (dq， 2H), 3.25 (brs， IH), 3.75 (s, 3H), 6.63 (d， IH), 6.72 (dd, IH), 6.75-6.82 (m, 3H), 7.07 (d, IH). 実施例 98 8
297
6— （2—アミノー 4, 5—ジメ トキシフエニル) 一 5， 6, 7， 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000299_0001
1一プロモ—3， 4ージメ トキシベンゼンから、 上記製造例 108の合成 法に準じて合成した、 1ーブロモー 4, 5—ジメトキシー 2—ニトロべンゼ ン 7. 5 gと、 7—ベンジルォキシー 3—プロモー 1， 2—ジヒ ドロナフタ レン 4. 5 gから、 上記製造例 107の合成法に準じて合成し、 7—ベンジ ルォキシ一 3— （4, 5—ジメ トキシ一 2 _ニトロフエニル） 一 1， 2—ジ ヒドロナフタレンを 1. 3 g得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 30 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 822 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.72 (ddd, IH), 1.82—1.89 (m， IH), 2.56 (dd， IH), 2.64-2.92 (m, 4H), 3.58 (s, 3H)， 3.64 (s, 3H)， 4.49 (brs, 2H), 6.32 (s, 1H)， 6.47 (s, IH), 6.48 (d, 1H)， 6.60 (s, 1H)， 6.84 (d, IH), 8.96 (s, IH). 実施例 99
6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ-ル） 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000299_0002
6 - (2—ァミノ一 4, 5—ジメ トキシフエニル） 一 5， 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—オール 445m g力ゝら、 上記実施例 36の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 352mg得た。 P T/JP2003/016808
298 -画 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.15 (t， 3H)， 1.77 (ddd, IH), 1.78-1.88 (m， 1H)， 2.54 (dd, 1H)， 2.67-2.90 (m, 3H), 2.93-3.08 (m, 3H)， 3.60 (s， 3H)， 3.71 (s， 3H), 4.57 (t, 1H)， 6.22 (s, 1H)， 6.48 (s， 1H)， 6.49 (d， 1H)， 6.68 (s， IH), 6.84 (d, IH), 8.96 (s, IH). 実施例 100'
ピパリン酸 6—（2—ェチノレアミノ一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000300_0001
6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 278mg力、ら、 上記実施例 85 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 307mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.28 (t, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.89—2.00 (m， IH), 2.05-2.12 (m, IH), 2.77 (dd, IH), 2.86-3.06 (m, 4H), 3.18 (dq, 2H), 3.30 (brs, IH), 3.79 (s, 3H), 3.88 (s， 3H)， 6.34 (s, IH), 6.73 (s, 1H)， 6.79 (dd, IH), 6.81 (d, 1H)， 7.08 (d, IH). 実施例 101
ピパリン酸 (S) —および （R) —6— （2—ェチルアミノー 4, 5—ジ メ トキシフエニル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 ル エステノレ
(S) P T/JP2003/016808
299
Figure imgf000301_0001
下記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短いピパリン酸 （ S ) - 6 - (2—ェチルァミノ— 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステルおよび保持時間の長いピ バリン酸 （R) —6— （2—ェチルアミノー 4, 5—ジメ トキシフエ-ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルを得た。 ピパリン酸 (S) _6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ二 ノレ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ ： 保持時間： 10. 6分
ピパリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4, 5—ジメ トキシフエ二 ル） 一5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル： 保持時間： 14. 9分 製造例 109
5— （6—ベンジルォキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） - 6 一二トロべンゾ [1， 3] ジォキソール T/JP2003/016808
300
Figure imgf000302_0001
4一プロキー 1， 2— （メチレンジォキシ） ベンゼンから、 上記製造例 1 08の合成法に準じて合成した、 5—プロモー 6—ニトロべンゾ [1, 3] ジォキソール 9. 4 gと、 7—べンジ /レオキシ一 3—ブロモー 1 , 2—ジヒ ドロナフタレン 6. 0 gから、 上記製造例 107の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 834 m g得た。
ー丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.45 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.10 (s, 2H)， 6.38 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H)， 6.76 (s, 1H), 6.79 (s， 1H), 6.99 (d, 1H)， 7.29-7.44 (m, 5H), 7.49 (s， 1H). 実施例 102
6— （6—ァミノべンゾ [1， 3] ジォキソールー 5—ィル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000302_0002
5— (6 _ベンジルォキシー 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一 6—二トロべンゾ [1, 3] ジォキソール 832m gを酢酸 1 Om Uこ溶解 し、 20%水酸化パラジウム一活性炭 20 Omgを加え、 水素 4気圧雰囲気 下、 室温で 13時間撹拌した。 セライトろ過後、 濃アンモニア水で中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、標題化合物を 240 m g得た。 2003/016808
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.71 (ddd, IH), 1.79-1.87 (m, IH), 2.52 (dd, IH), 2.66-2.93 (m, 4H)， 4.59 (brs, 2H), 5.76 (s， 2H)， 6.30 (s,.lH), 6.47-6.50 (m, 2H), 6.58 (s, IH), 6.83 (d, IH), 8.96 (s, IH). 実施例 103
ピバリン酸 6— （6—ェチルァミノべンゾ [1, 3] ジォキソール一5— ィル） 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000303_0001
6— （6—ァミノべンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン _ 2—オールから、 上記実施例 36の合成 法に準じて合成した、 6— （6—ェチルァミノべンゾ [1， 3] ジォキソー ノレ _5—ィノレ） 一 5, 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ 2 22m から、 上記実施例 85の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 25 2 m g得た。
-顧 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.26 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.86—1.96 (m, 1H)， 2.02-2.09 (m, IH), 2.72 (dd, IH), 2.83-2.91 (m, IH), 2.92-3.04 (ra, 3H), 3.12 (dq, 2H)， 3.31 (brs, 1H)， 5.84 (dd, 2H), 6.35 (s, IH), 6.68 (s， IH), 6.79 (dd, 1H)， 6.81 (s, 1H)， 7.07 (d, IH). 実施例 104
2— (6—メ トキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル) 一 3—メチルフエニルァミン
Figure imgf000304_0001
6—メトキシ一 1ーテトラロンから、 上記製造例 106の合成法に準じて 合成した、 3—プロモー 7—メ トキシ一 1, 2—ジヒ ドロナフタレン 2. 7 gと、 2—ブロモ一3—二トロトルエン 4. 8 gから、 上記製造例 107の 合成法に準じて合成し、 7—メ トキシー 3— （2—メチルー 6—二トロフエ ニル） 一 1， 2—ジヒ ドロナフタレンを 925m g得た。 この化合物 920 mgを用い、 上記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 740 m g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.00-2.07 (m, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)， 2.82—2.94 (m, 3H)， 3.20—3.56 (m, 2H), 3.64 (brs, 2H)， 3.80 (s, 3H), 6.55 (d， 1H), 6.63 (d, 1H), 6.70 (d， 1H), 6.73 (dd， 1H), 6.93 (t， 1H)， 7.04 (d, 1H). 製造例 110
4ーメ トキシー 1一 [2— （4ーメ トキシフエ二ル） ビニル] 一 2—二トロ ぺンゼン
Figure imgf000304_0002
1一プロモー 4—メ トキシー 2—ニト口ベンゼン 2. 3 gをァセトニトリ ル 2 Omlに溶解し、 4ーメ トキシスチレン 1. 5 g、 N， N—ジイソプロ ピルェチルァミン 3. 9 g、 2— （ジ一 t e r t—プチルホスフイノ） ビフ ェ-ル 145mg、 酢酸パラジウム （I I) 1 12m gを順次加え、 80°C で 15時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物 を 1. 4 g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.84 (s, 3H)， 3.88 (s， 3H), 6.88-6.93 (ra， 2H)， 6.95 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H)， 7.41 (d, 1H), 7. 2-7. 8 (m， 4H), 7.66 (d, 1H). 実施例 1 05
5ーメ トキシー 2— [2— （4ーメ トキシフエ-ル） ェチル] フエニルアミ
Figure imgf000305_0001
4ーメ トキシー 1一 [2— （4—メ トキシフエ-ル） ビュル] 一 2—二ト 口ベンゼン 1. 4 g力ゝら、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 1. 0 g得た。
-雇 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.54-2.60 (m, 2H), 2.64—2.71 (m, 2H), 3.61 (s， 3H)， 3.69 (s, 3H), 4.84 (s, 2H)， 6.01—6.06 (m， 1H), 6.18-6.22 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.78—6.84 (m, 2H), 7.12-7.18 (ra, 2H). 製造例 1 11
4ーメ トキシー 1— [2— （4ーメ トキシフエニル） ビニル] —2—二トロ ベンゼン
Figure imgf000305_0002
J. Org. Ch em., 1997, 62， 1 9' 9の合成法を参 考にして、 酢酸リチウム 28 Omgを水 3m 1に溶解し、 ァセトニトリル 9 Omlを加え室温で撹拌した後、 4—メ トキシけい皮酸 7. 5 g、 N—ョー ドこはく酸イミ ド 10 gを順次加え、 室温で 2時間撹拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 1一 （2—ョードビュル） 一 4ーメ トキシベンゼンを 8. O g得た。 J . A m. Ch em. S o c, 1996, 1 18, 2748の合成法を 参考にして、 窒素雰囲気下、 1一 （2—ョードビュル） 一 4ーメ トキシベン ゼン 7. l gおよびトリプチル （4—メ トキシー 2—二トロフエニル） すず 10 gを 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 100 m 1に溶解し、 氷冷下でチオフ ェンー 2—力ルボン酸銅 (I) 6. 6 gを加え、 室温で 25分間撹拌した。 テトラヒドロフラ を加え撹拌後アルミナろ過し、酢酸ェチルで抽出後、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 系） で精 し、 標題化合物を 4. 7 g得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.84 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H)， 6.91 (d, 2H)， 6.96 (d， 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.45 (d， 1H), 7.46 (d, 2H), 7.67 (d, 1H). 実施例 106
5—メ トキシ一 2— [2— （4—メ トキシフエ-ル） ビュル] フエ-ルアミ ン
Figure imgf000307_0001
4—メ トキシー 1一 [2— (4—メ トキシフエ-ル） ビュル] 一 2—二ト 口ベンゼン 1. 5 g力 ら、 上記実施例 57の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 1. 2 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.78 (s， 3H)， 3.83 (s, 5H) , 6.26 (d, 1H)， 6.38 (dd， 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (d， 2H)， 6.95 (d， 1H), 7.30 (d， 1H)， 7.42 (d, 2H). 実施例 107
酢酸 4一 [2— （2—ァミノフエニル） ビ-ノレ] フエ-ル エステノレ
Figure imgf000307_0002
窒素雰囲気下、 1ーブロモー 2_ニトロベンゼン 2. O g、 酢酸パラジゥ ム （ I I ) 1 1 2 mgおよび 2— （ジー t e r t—プチルホスフイノ） ビフ ェニノレ 15 Omgをァセトニトリノレ 20m lに溶解し、 4ーァセトキシスチ レン 1. 7ml、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 5 m 1を順次加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 酢酸 4一 [2— (2—ニトロフエ二ノレ） ビニノレ] フエニル エステノレ 84 Omg力 ら、 上記実施例 57の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 330 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 2.31 (s， 3H)， 3.83 (brs, 2H)， 6.73 (dd, 1H)， 6.81 (t， 1H)， 6.97 (d， 1H)， 7.06-7.14 (m， 4H)， 7.39 (dd， 1H), 7.51
(d, 2H). 実施例 108
酢酸 4一 [2— （2—ァミノ一 4—メ トキシフエ二ル） ビュル] フエニル エステル
Figure imgf000308_0001
4—ブロモー 3—-トロア二ソール 2. 3 gと、 4ーァセトキシスチレン 1. 7ml力 ら、 上記実施例 107の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 2 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (brs, 2H)， 6.27 (d， 1H), 6.39 (dd， 1H), 6.86 (d, 1H)， 7.04 (d, 1H), 7.07 (d, 2H)， 7.32 (d, 1H), 7.48 (d， 2H). 実施例 109
酢酸 4一 [2— （4ーァセトキシー 2—ァミノフエニル） ビュル] フエ二 ノレ エステル
Figure imgf000308_0002
4—プロモー 3—-トロア二ソールから、 下記実施例 364の合成法に準 じて合成した、 4ーブロモー 3—ニトロフエノール 2. O gに、 ピリジン 2 Omlおよび無水酢酸 2 Omlを加え、 室温でー晚時間撹拌した。 反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出後、 1 N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 酢酸 4一ブロモ一3—二トロフエェノレ エステル 1. 8 gと、 4ーァセトキシス チレン 1. 2ml力 ら、 上記実施例 107の合成法に準じて合成し、 標題ィ匕 合物を 302m g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.46 (d, 1H)， 6.53 (dd， 1H), 6.91 (d, 1H)， 7.03 (d, 1H)， 7.08 (d, 2H)， 7.36 (d, 1H), 7.49 (d, 2H). 実施例 1 10
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] [4 - (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン
〜0
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエニルアミ ン 275m gをテトラヒ ドロフラン 8 m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1. 3ml、 Ν,Ν—ジイソプロピルェチルァミン lml、塩ィ匕 4一 （2—ピペリ ジン一 1一ィルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩 1. 1 gを順次加え、 60°Cで 2日間撹拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢 酸ェチル系） で精製し、 N— [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレ ン一 2—ィル） フエニル] -4- (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンズアミ ドを 234mg得た。 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム 5 Omgをテトラヒ ドロフラン 4m 1に懸濁し、 氷冷下で塩化アルミニウム 1 76mgを加え、 室温で 20分間撹拌し、 N— [5—メ トキシー 2— (6 ーメ トキシナフタレン一 2—ィノレ） フエュノレ] 一 4一 （2—ピペリジン一 1 一ィルェトキシ）ベンズァミ ド 226 m gを加え、室温で一晚時間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 アンモユア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過 し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 21 3mg得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40—1.47 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.75 (t， 2H)， 3.79 (s, 3H)， 3.94 (s, 3H), 4.07 (t， 2H), 4.24 (s， 2H)， 4.39 (brs, 1H)， 6.28 (d, 1H)， 6.36 (dd, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.11 (d, 1H)， 7.15-7.18 (m, 2H), 7.21 (d, 2H)， 7.51 (dd, 1H) , 7.71-7.80 (m, 3H). 実施例 1 1 1
6 - { 4ーヒ ドロキシー 2— [4 - (2—ピペリジン一 1一^ fル ェトキシ) ペンジノレアミノ] フエエル } ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000310_0001
[5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエニル] [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 1 98mg をジクロロメタン 4m 1に溶解し、 塩化アルミニウム 32 Omg、 エタンチ オール 0. 15m lを順次加え、 窒素雰囲気下、 室温で 25分間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチルーメタノール系） で精製し、 標題化合物を 164m g得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H)， 1.41-1.50 (m， 4H) ,
2.33-2.43 (m, 4H)， 2.60 (t， 2H)， 3.99 (t， 2H), 4.14 (s, 2H), 5.14 (brs,
1H), 5.97 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.11
(s， 1H), 7.21 (d, 2H), 7.39 (d， 1H), 7.68-7.76 (m, 3H)， 9.03 (s， 1H)， 9.70 (s， 1H).
ESI-Mass; 469 [If+H]
実施例 1 1 2
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレン一 2 fル） フエエル] メ チル [4 - (2—ピペリジン一 1 fルェトキシ) ベンジル] ァミン
Figure imgf000311_0001
[5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン 147mg から、上記製造例 18の合成法に準じて合成し、標題化合物を 93mg得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40—1.47 (m, 2H)， 1.56-1.63 (m， 4H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.52 (m， 4H), 2.73 (t, 2H), 3.84 (s， 5H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (t， 2H), 6.62-6.66 (m, 2H)， 6.72 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H)， 7.24-7.29 (m, 1H), 7.72-7.76 (m， 3H), 7.89 (s， 1H). 実施例 1 1 3
6 - {4ーヒ ドロキシー 2— {メチル [4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェ トキシ） ベンジル] アミノ} フエ-ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000312_0001
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチル [4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 93 mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 64m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.30-1.37 (m, 2H)， 1.42-1.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.41 (m, 4H), 2.57 (t， 2H), 3.73 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.43-6.49 (m, 2H)， 6.74 (d， 2H)， 6.92 (d， 2H), 7.01-7.11 (m， 3H), 7.63 (dd， 2H), 7.73 (d， 1H), 7.81 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.66 (s, 1H) . ESI-Mass; 483 [M++H] 実施例 1 14
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ） ベンジル] [5 ーメ トキシ一 2— （6—メ トキシナフタレン一 2-ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000313_0001
3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸 塩 2. 5 gを塩化チォニル 25m 1に溶解し、 トルエン 25m lを加え、 1 10°Cで 1. 5時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮し、 塩ィヒ 3—フルォロ ー4一 （2—ピペリジン一 1一^ t レエトキシ） ベンゾィル塩酸塩を 2. 2 g 得た。 5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル ァミン 280mgをピリジン 3mlに溶解し、 塩ィ匕 3—フルオロー 4一 （2 ーピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンゾィル塩酸塩 42 Omgを加え、 室 温で一晩時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、 酢酸 ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 3—フルオロー N— [5—メ トキ シー 2一 (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] —4一 （3—ピ ペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンズアミ'ドを 448 m g得た。 窒素雰囲気 下、 水素化リチウムアルミニウム 13 Omgをテトラヒ ドロフラン 3m lに 懸濁し、 氷冷下で塩化アルミニゥム 455mgを加え、 室温で 30分間撹拌 した後、 3—フルオロー N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシナフタレ ン— 2—ィル） フエ-ル] ー4一 （2—どペリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンズァミ ド 446 m gを加え、 室温でー晚時間撹拌した。 テトラヒ ドロフラ ン、 アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過した後、 ろ液を減 圧下濃縮し、 標題化合物を 396mg得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.50 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 2.45-2.56 (m， 4H), 2.78 (t， 2H)， 3.78 (s， 3H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (t， 2H), 4.23 (d， 2H), 4.43 (t, 1H), 6.21 (d， 1H), 6.37 (dd， 1H), 6.89 (t， 1H)， 6.96-7.01 (m， 1H), 7.03 (dd, 1H)， 7.11 (d, 1H)， 7.16-7.19.(m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.74 (d， 1H), 7.77-7.81 (m, 2H). 実施例 1 1 5
6 - { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエト キシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} ナフタレン一 2—才 一ノレ
Figure imgf000314_0001
[3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンシル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシナフタレン一 2 fル） フエ-ル] ァ ミンから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成した、 ェチル [ 3—フルォ ロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンジノレ] [5—メ トキシー 2 - (6—メ トキシナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] ァミン 297mgか ら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 227mg得 た。
匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.80 (t, 3H)， 1.31-1.39 (m, 2H), 1. 1-1.49 (m， 4H), 2.34-2.43 (m, 4H), 2.60 (t， 2H)， 2.66 (q, 2H), 3.83 (s， 2H), 4.04 (t， 2H)， 6.46-6.52 (m, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.98—7.10 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.65 (d， 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (s， 1H), 9.32 (s, 1H), 9.65 (s， 1H). ESI- Mass; 515 [M++H] 実施例 1 1 6
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニル] [4 一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエエル] ァミン
Figure imgf000315_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエ-ルアミ ン 25 Omg、 1一 [2— (4一プロモフエノキシ） ェチル]ピぺリジン 25 Omg、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 46mg、 トリー t e r t—ブチノレホスフィン 14m gおよびナトリウム t e r t—ブ トキシド 1 3 Omgをトルエン 2m 1に懸濁し、 窒素雰囲気下、 100°Cで 2. 5時間撹拌した。 飽和塩化アンモェゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 415mg得た。
-丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.50 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 4H), 2.45-2.55 (m， 4H), 2.76 (t， 2H), 3.77 (s, 3H)， 3.94 (s， 3H)， 4.08 (t, 2H)， 5.60 (s, 1H)， 6.48 (dd, 1H), 6.68—6.72 (m, 1H), 6.85 (d, 2H)， 7.05 (d， 2H)， 7.15-7.22 (m, 3H)， 7.54 (dd, 1H)， 7.55 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (s， 1H). 実施例 1 1 7
6 - { 4—ヒ ドロキシ一 2— [4— （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ) フエニルァミノ] フエ二ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000316_0001
[5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フェニル] [4一 （2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ） フエ-ノレ] ァミン 1 8 lmg から、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 144mg 得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ ( pm) 1.40—1.50 (m， 2H),、 1.60-1.68 (m, 4H)， 2.50—2.60 (m, 4H), 2.79 (t, 2H)， 4.06 (t, 2H)， 5.57 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.54-6.58 (m, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H)， 7.68 (d， 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (s, 1H).
ESI - Mass; 455 U +Hl 実施例 1 18
6— {2— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン _ 1ーィルエトキシ） フ ェニノレアミノ] 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000317_0001
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエニルアミ ンと、 1一 [2— （4ーブロモー 2—フノレオロフエノキシ） ェチノレ] ピペリ ジンから、上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4 一（2—ピペリジン一 1—イノレエトキシ）フエ-ノレ] [5—メ トキシー 2—（6 ーメ トキシナフタレン _ 2—ィル) フエニル] ァミン 425mgから、 上記 実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 288mg得た。
ー丽 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.31—1.39 (m, 2H), 1.42—1.50 (m, 4H), 2.34-2.43 (m， 4H), 2.58 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 6. 5 (dd, IH), 6.65 (d， IH), 6.68 (ddd, IH), 6.75 (dd, IH), 6.96 (t, IH), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.10 (d, 1H)， 7.38 (dd, 1H)， 7.60 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.71 (s, 1H)， 9.34 (s, IH), 9.66 (s， IH).
ESI-Mass; 473 [¾Γ+Η] 実施例 1 19
[5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] メ チルァミン
Figure imgf000317_0002
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—^ I レ） フエニルアミ 3016808
316 ン 28 Omgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、 水酸化ナトリゥム 16 Omg、炭酸力リウム 14 Omg、塩化テトラプチルアンモニゥム（触媒量）、 ジメチル硫酸 140 m gを順次加え、 70 °Cでー晚時間撹拌した。 シリ力ゲ ルろ過し、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 89mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.79 (s, 3H), 3.86 (s， 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (brs, 1H) , 6.28 (d, 1H) , 6.36 (dd, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.15—7.19 (m， 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.72-7.80 (ra, 3H). 実施例 120
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレン一 2」ィル） フエ-ル] メ チル 「4一 （2—ピペリジン一 1一^ ルエトキシ） フエ-ル] ァミン
Figure imgf000318_0001
[5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエニル] メチルァミン 85mgと、 1一 [2— (4—ブロモフエノキシ） ェチル] ピ ペリジン 87m gから、 上記実施例 1 16の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 124m g得た。
一匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 1.41—1.51 (m, 2H), 1.53—1.67 (m, 4H), 2.47-2.58 (m, 4H), 2.72-2.82 (m， 5H)， 3.79 (s, 3H)， 3.92 (s, 3H), 4.06 (t， 2H), 6.71-6.87 (m, 6H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 3H). T/JP2003/016808
317
実施例 1 21
6— {4ーヒ ドロキシー 2— {メチル [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェ トキシ） フエニル] アミノ} フエ二ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000319_0001
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシナフタレン _ 2—ィル) フエエル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエ二ノレ] ァミン 1 1 8mg力ゝら、 上記実施例 11 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 99 m g得た o
— NMR (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 1.29-1.39 (m， 2H), 1.42—1.50 (m, 4H), 2.33-2.42 (in, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.74 (s， 3H), 3.90 (t， 2H), 6.51-6.61 (m, 3H)， 6.68-6.77 (m, 3H) , 6.98-7.03 (m， 2H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 (d, 1H)， 7.62-7.68 (m, 2H)， 9.52 (s, 1H)， 9.67 (s, 1H).
ESI-Mass; 469 +Η] 実施例 122
6— {2— [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1一^ fルエトキシ） フ ェニルァミノ] フエ二ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000320_0001
2一 (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニノレアミンと、 1一 [2 一 （4ーブロモー 2—フルオロフエノキシ） ェチル] ピぺリジンから、 上記 実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [ 3—フルオロー 4一 （ 2—ピペリ ジン一 1一イノレエトキシ） フエエル] [2— （6—メ トキシナフタレン一 2— ィル） フエエル] ァミン 408mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 365 m g得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H), 1.41-1.50 (m， 4H), 2.32-2.43 (m, 4H), 2.57 (t， 2H), 3.97 (t， 2H)， 6.64 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.02-7.10 (m， 3H), 7.17 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.64 (d， 1H), 7.73 (d, 1H), 7.79 (s， 1H), 9.73 (s， 1H).
ESI-Mass; 457 Df+H] 実施例 123
6— { 4ーフノレオロー 2— [3—フノレオロー 4一 （2—ピペリジン ルエトキシ） フエニルァミノ] フエ二ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000321_0001
5—フルオロー 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエニルアミ ンと、 1― [2 - (4—ブロモー 2—フルオロフエノキシ) ェチル] ピペリ ジンから、上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [5—フルオロー 2 一（6—メ トキシナフタレン一 2—ィル)フエニル] [3—フルオロー 4一 (2 ーピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] ァミン 406 mgから、 上記 実施例 1 11の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 38 lmg得た。
— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.31-1.38 (m, 2H) , 1.42—1.49 (m, 4Η), 2.33-2.43 (m, 4H), 2.59 (ΐ, 2H), 4.01 (t， 2H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H)， 7.01 (t, 1H), 7.06 (dd， 1H), 7.10 (d， 1H), 7.26 (d, 1H), 7.29 (d， 1H), 7.40 (dd, 1H)， 7.66 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.78 (s， 1H)， 9.73 (s， 1H).
ESI-Mass; 475 [M++H] 実施例 124
6— { 5—フルオロー 2— [3-フルオロー 4— (2—ピぺリジン一 1—ィ ルエトキシ） フエニルァミノ] フエ二ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000322_0001
4—フルオロー 2— (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエ-ルアミ ンと、 1— [2— （4一プロモー 2—フルオロフエノキシ） ェチル] ピペリ ジンから、上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [4一フルオロー 2 一（6—メ トキシナフタレン一 2一ィル）フエ二ノレ] [3—フルオロー 4一 (2 ーピペリジン一 1一^ fルエトキシ） フエ-ル] ァミン 404m gから、 上記 実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 324m g得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； 6 (ppra) 1.29-1.38 (m, 2H)， 1.41-1.49 (m, 4H), 2.32-2.42 (m， 4H), 2.55 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.52 (d， 1H), 6.59 (dd， 1H)， 6.91 (t， 1H), 7.04-7.15 (m， 3H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H)， 7.63 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)， 7.82 (s， 1H), 9.76 (s, 1H).
Figure imgf000322_0002
実施例 125
3— [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル ァミノ] ー4一ナフタレン一 2—ィルフエノール
Figure imgf000323_0001
5ーメ トキシー 2—ナフタレン一 2—ィルァミンと、 1— [2— （4ーブ 口モー 2—フルオロフエノキシ) ェチル] ピぺリジンから、 上記実施例 1 1 6の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一（2—ピペリジン一 1一 ィルェトキシ) フエニル] (5—メ トキシー 2—ナフタレン一 2—ィルフエ二 ル） ァミン 350m gから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 293 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.31-1.38 (m, 2H)， 1.42-1,49 (m， 4H)， 2.33-2.42 (m， 4H)， 2.57 (t, 2H)， 3.98 (t， 2H), 6. 8 (dd， 1H)， 6.65-6.71 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H)， 7.13-7.17 (m， 2H)， 7.41-7.48 (m， 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.81—7.88 (m, 4H), 9.41 (s， 1H).
ESI- Mass; 457 [ΛΓ+Η] 実施例 126
6— {3— [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ) ェニルァミノ] ピリジン一 4ーィル } ナフタレン一 2—オール T/JP2003/016808
322
Figure imgf000324_0001
4一（6—メ トキシナフタレン一 2—ィル）ピリジン一 3—ィルァミンと、 1 - [2 - (4ーブロモー 2—フノレオロフエノキシ） ェチノレ] ピぺリジンか ら、上記実施例 1 1 6の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一 （2 —ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] [4- (6—メ トキシナフタレ ン一 2—ィル） ピリジン一 3—ィル] ァミン 343mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 248 m g得た。
— NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.29-1.37 (m, 2H)， 1.41-1.49 (m, 4H), 2.32-2.42 (m， 4H), 2.55 (t, 2H), 3.96 (t， 2H), 6.60 (d， 1H)， 6.66 (dd， 1H), 6.93 (t, 1H)， 7.05-7.11 (m， 2H)， 7.35 (d， 1H), 7.48 (dd， 1H)， 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.91 (s， 1H)， 8.24 (d, 1H), 8.44 (s, 1H)， 9.83 (s， 1H).
ESI-Mass; 458 [M++H] 実施例 127
6— { 2 - {ェチノレ [3—フノレオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィノレエト キシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000325_0001
2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） フエ-ルァミンと、 3—フル オロー 4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上 記実施例 1 14の合成法に準じて合成した、 [ 3―フルオロー 4一（ 2—ピぺ リジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] [2— （6—メ トキシナフタレン一 2 一ィル） フユエル] ァミン 36.2mgから、 上記実施例 36の合成法に準じ て合成し、 ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキ シ） ベンジル] [2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエエル] アミ ンを 310 m g得た。 この化合物 308 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 205mg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0-d6) ； 8 (ppm) 0.79 (t, 3H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.42—1.50 (m, 4H), 2.33-2.43 (m, 4H)， 2.59 (t, 2H)， 2.69 (q, 2H)， 3.87 (s, 2H), 4.03 (t， 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.04-7.09 (m， 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.62 (dd， 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (d， 1H), 7.84 (s， 1H), 9.73 (s， 1H).
ESI-Mass; 499 [Μ*+Η] 実施例 128
3— {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ) ベンジル] ァミノ） 一 4一ナフタレン一 2—ィルフエノーノレ
Figure imgf000326_0001
5ーメ トキシー 2—ナフタレン一 2—イノレアミンと、 3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 1 14の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1 —ィルエトキシ）ベンジル] (5—メ トキシ一 2—ナフタレン一 2—ィルフエ ニル） ァミン 290mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 ェ チル [3—フルオロー 4 - (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンジル] (5—メ トキシー 2—ナフタレン一 2—イノレフェニノレ) アミンを 252mg 得た。 この化合物 25 Omgを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 222 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； 6 (ppm) 0.83 (t, 3H)， 1.32-1.40 (m, 2H)， 1.44-1.52 (m, 4H)， 2.35-2.44 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.68 (q, 2H), 3.86 (s， 2H), 4.05 (t, 2H), 6.53 (dd， 1H), 6.57 (d， 1H)， 6.85-6.91 (m, 2H), 7.02 (t， 1H)， 7.12 (d, 1H)， 7.45-7.52 (m, 2H) , 7.74 (dd， 1H) , 7.88—7.95 (m, 4H)， 9.42 (s， 1H).
ESI-Mass; 499 [M++H] 実施例 129 .
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニル] [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァ ミン
Figure imgf000327_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 一^ ル） フエエルアミン 34 lmgと、 塩化 4一 （2—ピペリジン一 1ーィ ルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩 990 m gから、 上記実施例 1 10の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 1 1 3mg得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.48 (m, 2H), 1.56—1.63 (m, 4H)， 2.47-2.53 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.76 (t， 2H)， 2.88 (t， 2H), 3.76 (s， 3H)， 3.80 (s, 3H), 4.09 (t， 2H)， 4.25 (s, 2H) , 4.46 (brs, 1H), 6.23 (d， 1H), 6.27 (dd, 1H)， 6.55 (s， 1H)， 6.68-6.72 (m， 2H), 6.86 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)， 7,25 (d, 2H). 実施例 130
6— {4ーヒドロキシー 2— [4 - (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジルァミノ] フエ-ル} 一 7, 8—ジヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000327_0002
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2 一^ ル） フエニル] [4— (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 106mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題ィ匕 合物を 89mg得た。
-顧 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1,30-1.38 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H)，
2.36-2.42 (m， 4H)， 2.43 (t， 2H)， 2.60 (t, 2H), 2.78 (t， 2H), 3.99 (t， 2H), 4.17 (s, 2H)， 5.23 (t, 1H)， 5,88 (d， 1H), 5.97 (dd， 1H)， 6.39 (s, 1H), 6.52 (dd， 1H)， 6.56 (s, 1H)， 6.75 (d， 1H), 6.82-6.90 (m, 3H)， 7.21 (d, 2H), 8.94 (s， 1H), 9.28 - (s, 1H).
ESI- Mass; 471 [M++H] 実施例 13 1
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1一^ fルエトキシ） ベン ジル] ァミン
Figure imgf000328_0001
[5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル] [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 290mgから、 上記製造例 1 8の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 1 76mg得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.50 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 4H), 2.47-2.55 (m, 4H)， 2.60 (s， 3H)， 2.72-2.80 (m， 4H), 2.91 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.09. (t， 2H)， 4.17 (s, 2H), 6.51-6.58 (m， 3H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.81 (d， 2H), 7.03 (d, 1H)， 7.09 (d, 2H)， 7.21 (d， 1H). 実施例 132
6— {4—ヒ ドロキシ一 2— {メチル [4— (2—ピぺリジン一 1—ィルェ トキシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} 一 7， 8—ジヒ ドロナフタレン一 2 一オール
Figure imgf000329_0001
[5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエ-ル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンジル]ァミン 173m gから、上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 157 m g得た。
一匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.62—1.78 (m， 6H), 2.47 (s, 3H), 2.56-2.63 (m， 2H), 2.70-2.76 (m, 2H)， 2.90-3.02 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.58 (t, 3H), 4.10 (s， 2H), 4.28-4.34 (ra, 2H)， 6.29-6.37 (m, 2H), 6.45 (s， 1H), 6.50-6.58 (m， 2H), 6.82-6.91 (m, 3H)， 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 9.25 (s， 1H), 9.96 (s， 1H).
ESI- Mass; 485 [M++H] 実施例 13 3
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニル] [4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] ァ ミン
Figure imgf000330_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエ-ルァミン 15 Omgと、 1一 [2— （4一プロモフエノキシ） ェチル] ピぺリジン 155m gから、 上記実施例 1 16の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 22 Omg得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1. 1-1. 9 (m， 2H), 1.55-1.65 (m， 4H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.59 (t， 2H), 2.77 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)， 3.73 (s, 3H)， 3.82 (s， 3H), 4.09 (t, 2H), 5.73 (s, 1H)， 6.41 (dd, 1H), 6.56-6.75 (m, 4H)， 6.86 (d, 2H), 6.98-7.12 (m, 4H). 実施例 134 '
6— {4ーヒ ドロキシー 2— [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フエ-ルァミノ Ί フエ-ノレ） -7, 8—ジヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000330_0002
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエ-ル] [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フヱ -ル] P T/JP2003/016808
329 ァミン 21 7mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題ィ匕 合物を 1 1 8mg得た。
¾ -雇 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.60 (ra， 6H), 2.30-2.50 (m， 8H), 2.63 (t, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.39 (s， 1H), 6.46-6.54 (m, 3H)， 6.75-7.00 (m, 7H), 9.17 (s， 1H), 9.24 (s, 1H).
ESI-Mass; 457 [M++H] 実施例 1 35
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ _ 3, 4ージヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニル] メチルァミン
Figure imgf000331_0001
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニルァミン 40 Omgをテトラヒ ドロフラン 10mlおよび N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 5m lに溶解し、 氷冷下でクロ口炭酸 ェチル 0. 2m 1を加え、 室温でー晚時間撹拌した。 飽和塩化アンモ-ゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチル抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル系） で精製し、 ェチル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ二ノレ] カノレバメートを 445mg 得た。 この化合物 438 m gを用い、 下記実施例 337の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 286 m g得た。
JH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.55 (t, 2H), 2.83 (s， 3H), 2.91 (t， 2H), 3.82 (s, 3H), 4.26 (brs, 1H), 6.22 (d， 1H), 6.27 (dd， 1H), 6.53 (s， 1H), 6.70-6.75 (m, 2H)， 6,99 (d, 1H), 7.00 (d， 1H). P T/JP2003/016808
330
実施例 136
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエエル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエ ニル] ァミン
Figure imgf000332_0001
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 3, 4ージヒドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル] メチルァミン 285m gと、 1— [2— （4一プロモフ エノキシ） ェチル] ピぺリジン 285 m gから、 上記実施例 1 1 6の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 228mg得た。
一画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.38-1.49 (m, 2H)， 1.51—1.64 (m, 4H), 2.41-2.53 (m, 6H)， 2.55-2.76 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)， 3.80 (s, 3H), 4.04 (t, 2H)， 6.46 (s， 1H), 6.64—6.80 (m， 7H), 6.68 (d, 1H), 7.20-7.32 (m， 2H) . 実施例 137
6 - {4—ヒドロキシ一 2— {メチル [4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェ トキシ） フエニル] アミノ} フエ二ル} -7, 8—ジヒドロナフタレン一 2 一オール
Figure imgf000333_0001
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 3 , 4ージヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フ ェニル]ァミン 225mgから、上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 76 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m， 2H)， 1.42-1.49 (m, 4H), 2.31 (t, 2H)， 2.31—2.39 (m， 4H), 2.49—2.57 (m, 4H), 3.00 (s， 3H), 3.91 (t, 2H)， 6.33 (s, 1H), 6.40-6.60 (m, 6H), 6.73 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.15 (d， 1H), 9.26 (s, 1H), 9.41 (s， 1H).
ESI-Mass; 471 [ + ] 実施例 ·1 38
[5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニル] [4一 (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) フエニル] ァミン
Figure imgf000333_0002
6808
332
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ タレン一 2—^ ル） フエニノレアミン 15 Omgと、 1一 [2— （4一ブロモ フエノキシ） ェチル] ピぺリジン 15 Omgから、 上記実施例 1 16の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 186 m g得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.49 (m, 2H), 1.56—1.65 (m， 4H), 1.90-2.03 (m， 1H)， 2.07-2.15 (m, 1H)， 2.46-2.55 (m, 4H)， 2.77 (t, 2H)， 2.78-3.07 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s， 3H)， 4.08 (t, 2H), 5.36 (s, 1H)， 6.48 (dd， 1H), 6.62-6.73 (m, 3H)， 6.85 (d, 2H), 6.95-7, 05 (m, 3H)， 7.14 (d, 1H). 実施例 139
6 - {4ーヒ ドロキシー 2— [4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） フエニルァミノ] フエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000334_0001
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナ フタレン一 2一ィル）フエニル] [4— (2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ） フエニル] ァミン 183mg力ゝら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 99mg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.30-1.60 (m， 6H), 1.69-1.88 (m, 2H)， 2.30—2.82 (m, 10H), 3.03—3.13 (m, 1H), 3.91—4.03 (m， 2H)， 6.28 (dd， 1H)， 6.41-6.49 (m, 3H), 6.77-6.88 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (s， 1H).
ESI-Mass; 459 +Η] 実施例 140
6— { 2 - [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） フエニルァミノ] 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} _ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーォ1 ~ノレ
Figure imgf000335_0001
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ タレンー2—ィノレ） フエェ /レアミンと、 1— [2— （4—ブロモフエノキシ） ェチル]ァゼパンから、上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [4一 (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） フエ-ル] [5—メ トキシー 2— （6— メ トキシ一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 86mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 28mg得た。
¾ -匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.46-1.59 (m, 8H), 1.66-1.88 (m, 2H), 2.49-2.77 (m, 8H)， 2.79 (t, 2H) , 3.04-3.12 (m, 1H), 3.93 (t, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.37-6.52 (m, 3H), 6.76-7.00 (m, 7H), 8.91 (s， 1H), 8.96 (s, 1H). '
ESI-Mass; 473 Dif+H] 実施例 141
6- {2- [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フ ヱ-ノレァミノ] — 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォ一ノレ
Figure imgf000336_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ルァミンと、 1一 [2— （4—プロモー 2—フノレオ ロフエノキシ）ェチル]ピペリジンから、上記実施例 1 16の合成法に準じて 合成した、 [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） フエ ニル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 84m gから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 42mg得た。
ー丽 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.30—1.38 (in, 2H)， 1.42—1.50 (m, 4H), 1.67-1.84 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.67-2.76 (m， 3H)， 3.00—3.10 (m, 1H), 4.00 (t， 2H), 6.38 (d, 1H), 6.44-6. 8 (m, 2H), 6.52 (d， 1H), 6.59 (d, 1H)， 6.66 (dd， 1H)， 6.79 (d, 1H), 6.98 (t， 1H), 7.03 (d， 1H), 7.24 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.06 (s， 1H).
ESI - Mass; 477 [M^H] 3016808
実施例 142
6一 { 2一 [4 - (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) - 3—フノレオロフェ ニルァミノ] — 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000337_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ルァミンと、 1一 [2— （4一プロモー 2—フル オロフエノキシ） ェチル] ァゼパンから、 上記実施例 1 16の合成法に準じ て合成した、 [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） 一 3—フルオロフェ -ル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミン 146mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 66mg得た。
ー歷 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.46-1.58 (m， 8H), 1.68-1.85 (m, 2H)， 2.48-2.59 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.68-2.77 (m, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.00-3.10 (m， 1H), 3.97 (t, 2H), 6.38 (dd， 1H), 6.43—6.48 (m, 2H), 6.52 (d， 1H)， 6.59 (d， 1H)， 6.66 (dd， 1H), 6.79 (d， 1H), 6.98 (t, 1H), 7.03 (d， 1H)， 7.24 (s， 1H), 8.97 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
ESI-Mass; 491 [M++H] 実施例 143
6— {2- [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） 一 3—フルオロフ ェニルァミノ] — 4—ヒドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2一才一ノレ
Figure imgf000338_0001
5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—^ ίル) フエニノレアミンと、 [ 2 - (4—ブロモー 2—フルオロフ エノキシ） ェチル] ジィソプロピルァミンから、 上記実施例 1 1 6の合成法 に準じて合成した、 [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） 一 3—フル オロフェニル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1 , 2， 3, 4ーテト ラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 1 33mgから、 上記実 施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 28mg得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.95 (d, 12H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.66-2.77 (m， 5H)， 2.92-3.09 (m, 3H)， 3.81 (t, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.44-6. 8 (m， 2H), 6.52 (d， 1H), 6.59 (d, 1H)， 6.66 (dd， 1H), 6.79 (d, 1H), 6.96 (t， 1H)， 7.03 (d, 1H), 7.23 (d， 1H), 8.97 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
ESI- Mass; 493 [^+Η] 実施例 144
6— { 2 - [3—フルオロー 4— (3—ピぺリジン一 1ーィルプロピル） フ ェニルァミノ] 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000339_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレンー2—ィノレ） フエ-ノレァミンと、 1一 [3— (4—プロモー 2—フノレ オロフェニル） プロパー 2—ィル] ピぺリジンから、 上記実施例 1 16の合 成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一 （3—ピペリジン一 1一ィルプ 口パー 1一^ f -ル）フエニル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 281mg から、上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 [3—フルオロー 4一 （3— ピぺリジン一 1—ィルプロピル） フエニル] [5—メ トキシー 2— （6—メ ト キシ一1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ァ ミンを 235 m g得た。 この化合物 233 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 122mg得た。
¾一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.29—1.38 (m， 2H)， 1.41-1.49 (m， 4H), 1.60 (pent, 2H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.19 (t， 2H), 2.19—2.30 (m， 4H), 2.43 (t， 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.65-2.74 (m， 3H), 2.99-3.09 (m, 1H), 6.43-6.51 (m, 4H), 6.55 (dd， 1H), 6.58 (d, 1H), 6.78 (d, 1H)， 6.99 (t, 1H), 7.07 (d， 1H), 7. 5 (s， 1H)， 8.97 (s， 1H)， 9.12 (s, 1H).
ESI- Mass; 475 [¾f+H] 実施例 145
6— {2- [6— （2—ァゼパン— 1一^ fルエトキシ） ピリジン一 3—ィル P T/JP2003/016808
338 ァミノ] 一 4—ヒ ドロキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一/レ
Figure imgf000340_0001
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミンと、 1— [2— (5—プロモピリジン一 2—ィルォキシ） ェチル] ァゼパンから、 上記実施例 1 16の合成法に準じ て合成した、 [6—（2—ァゼパン一 1一^ fルエトキシ） ピリジン一 3—ィル] [5—メ トキシー2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ル] ァミン 308mgから、 上記実施例 1 1 1の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 94mg得た。
¾ -腿 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.46-1.59 (m, 8H)， 1.68-1.89 (m， 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.64 (t, 4H), 2.69-2.84 (m, 5H), 3.03-3.13 (m， 1H), 4.22 (t, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.44-6.50 (m， 2H)， 6.68 (d, 1H), 6.82 (d， 1H), 6.99 (d， 1H), 7.11 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H)， 7.78 (d， 1H), 8.97 (s， 2H).
ESI - Mass; 47 +H] 実施例 146
[5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェ トキシ） フエニル] ァミン
Figure imgf000341_0001
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル） フエ二ノレ] メチルァミン 96 m gと、 1 - [2 - (4 一プロモフエノキシ） ェチル] ピぺリジン 96mgから、 上記実施例 1 16 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 108mg得た。
—丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40—1.48 (m, 2H), 1.55—1.63 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 6H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.16 (s, 3H)， 3.76 (s, 6H), 4.03 (t， 2H)， 6.50 (d, 2H), 6.60-6.68 (m, 3H), 6.75 (d, 2H), 6.84 (d， 1H), 6.93 (d， 1H)， 7.27 (d, 1H) . 実施例 147
6— { 4—ヒドロキシー 2— {メチル [4— (2—ピペリジン一 1一ィルェ トキシ） フエニル] アミノ} フエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—オール
Figure imgf000341_0002
[5—メ トキシー2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナ T/JP2003/016808
340 フタレン一 2—ィル） フエニル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1ーィル エトキシ） フェュル] ァミン 107mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 96mg得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.31-1.37 (m, 2H), 1.42—1.49 (m, 4H), 1.68-1.76 (m， 2H), 2.33-2.41 (m， 4H), 2.55 (t, 2H), 2.55-2.70 (ra, 4H), 2.84-2.94 (m， 1H), 3.03 (s, 3H)， 3.90 (t, 2H)， 6.39-6.47 (m, 5H)， 6.67 (dd, 1H)， 6.69-6.77 (m， 3H)， 7.18 (d， 1H) , 8.97 (s, 1H)， 9.28 (s， 1H) . ESI - Mass; 474 [M++H] 実施例 148
ェチル [3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエ- ル] [5—メ トキシー 2—'（6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ) フエ二ノレ] ァミン
Figure imgf000342_0001
ェチル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ァミン 200mgと、 1— [2— （4 —プロモー 2—フノレオロフエノキシ） ェチノレ] ピぺリジン 238mg力、ら、 上記実施例; 11 6の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 8 lmg得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.20 (t, 3H)， 1.38-1.47 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.44-2.54 (m, 4H), 2.69-2.84 (m, 6H), 2.98-3.09 (m， 1H), 3.53-3.59 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.78 (s, 3H), 4.06 (t， 2H), 6.14-6.18 (m, 1H)， 6.25 (dd, 1H), 6.61 (d, IH), 6.66 (dd, 2H)， 6.79 (t, IH), 6.87-6.94 (m， 2H)， 7.29 (d, IH). 実施例 149
6— {2— {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエト キシ） フエニル] アミノ} _4ーヒ ドロキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000343_0001
ェチル [3—フルオロー 4 _ (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) フエ -ル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミン 1 50mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 106mg得た。
-丽 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppra) 1.07 (t, 3H), 1.29—1.38 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 2H)， 2.33-2.41 (m， 4H), 2.50-2.57 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.75-2.84 (m， 1H)， 3.44-3.52 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.11-6.16 (m, IH), 6.25 (dd, 1H)， 6.38-6.47 (m, 3H)， 6.74 (dd, 2H), 6.92 (t, 1H)， 7.24 (d， 1H)， 8.98 (brs, IH), 9.38 (brs， IH).
ESト Mass; 505 [M++H] 実施例 150
[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 2, 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） フエニル] [4 - (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ) ベンジル] ァミン
Figure imgf000344_0001
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミン 312m gと、 塩化 4一 （2—ピペリジ ン一 1ーィルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩 1. 0 g力ゝら、 上記実施例 1 10 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 36 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.48 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 4H), 1,88—1.98 (m, 1H)， 2.05-2.12 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.71-3.02 (m， 7H)， 3.76 (s, 3H)， 3.78 (s， 3H), 4.01 (brs, 1H)， 4.09 (t, 2H) , 4.26 (s, 2H), 6.27 (d, 1H)， 6.30 (dd， 1H)， 6.65 (d, 1H), 6.70 (dd， 1H)， 6.87 (d, 2H), 7.00 (d, 1H)， 7.05 (d， 1H), 7.27 (d, 2H). 実施例 151
6— {4—ヒ ドロキシ一 2— [4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジルァミノ] フエ-ル} 一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2一オール
Figure imgf000344_0002
[5—メトキシ一 2— （6—メトキシー1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル） フエニル] [4一（2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンジル] ァミン 350mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 248 m g得た。
ー丽 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.30—1.40 (m， 2H)， 1.40—1.50 (m, 4H)， 1.65-1.80 (m, 1H)， 1.80-1.95 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 4H), 2.50-3.00 (m， 7H), 4.00 (t, 2H), 4.17 (s， 2H), 5.71 (brs, 1H), 5.82 (s， 1H), 5.93 (d， 1H), 6.42-6.52 (m, 2H), 6.70 - 6.88 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 8.67 (s, 1H)， 8.98 (s, 1H).
ESI-Mass; 473 [M++H] 実施例 1 52
[4 - (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フ
Figure imgf000345_0001
4一（2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ）安息香酸塩酸塩 30 Omgを 1， 2—ジクロロェタン 15m 1に懸濁し、 塩ィ匕チォニル 0. 3m lを加え、 4 0分間加熱還流した後、 反応液を減圧下濃縮して得た、 塩化 4一 （2—ァゼ パン一 1ーィルエトキシ） ベンゾィル塩酸塩を 1, 4一ジォキサン 4mlに 懸濁し、 5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一1, 2, 3, 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一2—ィル） フエニルァミン 1 5 Omg、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン 1 m 1を加え、 90-°Cで 1. 5時間攪拌した。 水を加ぇ攪 拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して、 4一 （2—ァゼパン ー1ーィルエトキシ） 一N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ベンズアミ ドを 1 56mg得た。 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム 33mgをテト ラヒドロフラン 1. 5mlに懸濁し、 氷冷下で塩化アルミニウム 1 16m g を加え、室温にて 10分間攪拌し、 4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） 一 N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ベンズアミ ド 1 53m gを加え、 室温 にて 2時間攪拌した。 テトラヒドロフラン、 アンモニア水を順次加え、 セラ ィ トろ過の後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物を 1 1 6m g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.55-1.70 (m, 8H)， 1.88-2.00 (ra, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H)， 2.70-3.04 (m, 11H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.03 (brs, 1H)， 4.05 (t, 2H) , 4.26 (s， 2H)， 6.26-6: 32 (m, 2H)， 6.66 (d， 1H)， 6.70 (dd, 1H)， 6.88 (d, 2H), 7.00 (d， 1H)， 7.05 (d， 1H), 7.24-7.28 (m， 2H). 実施例 153
3 - [4 - (2—ァゼパン一 1—ィルェトキシ）ベンジルァミノ] —4一 (6 —メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエノ 一ノレ
Figure imgf000347_0001
[4- (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2 一 (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル]ァミン 43mgから、上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 18 m g得た。
¾一 MR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.48-1.58 (m, 8H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H)， 2.50-2.60 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 4H), 2.80 (t, 2H)， 2.81-3.01 (m, 4H), 3.69 (s, 3H)， 3.97 (t， 2H), 4.17 (d， 2H), 5.72 (t, 1H), 5.83 (d， 1H), 5.91-5.94 (m, 1H)， 6.63-6.68 (m, 2H)， 6.77 (d, 1H), 6.84-6.87 (m， 2H)， 6.98 (d, 1H)， 7.21 (d， 2H)， 8.67 (s， 1H).
ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 154
[4一 （2—ジィソプロピルアミノエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2 一 （6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ァミン
Figure imgf000347_0002
4一（ 2—ジィソプロピルァミノエトキシ）安息香酸塩酸塩 240 m gと、 5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタ レン一 2—ィル） フエ-ルァミン 15 Omgから、 上記実施例 152の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 264mg得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.04 (d, 12H), 1.88—1.98 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.71-3.08 (m, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s， 3H), 3.86 (t, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.26-6.32 (m， 2H)， 6.65 (d, 1H)， 6.69 (dd， 1H)， 6.86 (d， 2H)， 7.00 (d， 1H), 7.05 (d, 1H)， 7.23-7.28 (m, 2H). 実施例 155
3— [4— (2—ジィソプロピルアミノエトキシ) ベンジルァミノ] 一 4一 (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フ ェノールおよび 6— { 2 - [4- (2—ジイソプロピルアミノエトキシ） ベ ンジノレアミノ] 一 4ーヒドロキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000348_0001
[4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジル] [5〜メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—^ fル） フエニル] ァミン 70mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 3— [4一 （2—ジイソプロピルァ ミノエトキシ） ベンジルァミノ] —4— (6—メ トキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエノールを 25m gおよび 6— {2- [4— (2—ジイソプロピルアミノエトキシ） ペンジノレアミノ] — 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ } —5， 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—オールを 29mg得た。
3— [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） ベンジルアミ ノ] — 4一 （6—メ トキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル） フエノーノレ
— NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.95 (d, 12H), 1.68-1.80 (m, 1H)， 1.87-1.94 (m, 1H), 2.51-2.59 (m， 1H), 2.71 (t， 2H)， 2.74—3.02 (m, 6H), 3.69 (s， 3H)， 3.81 (t, 2H), 4.17 (t, 2H)， 5.72 (t， 1H), 5.82 (d, 1H), 5.93 (dd, 1H), 6.64-6.69 (m， 2H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.98 (d， 1H), 7.21 (d, 2H), 8.67 (s, 1H).
ESI-Mass; 503 [M++H]
6— {2- [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） ベンジルァミノ] —4ーヒドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
一画 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.95 (d， 12H), 1.65-1.78 (m, 1H)， 1.83-1.93 (ra, 1H)， 2.45-2.55 (m， 1H)， 2.71 (t, 2H), 2.73-3.02 (m， 6H), 3.81 (t, 2H), 4.17 (d, 2H)， 5.71 (t, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H)， 6.47-6.51 (m, 2H), 6.77 (d， 1H)， 6.80-6.87 (m, 3H)， 7.21 (d， 2H), 8.66 (s， 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 156
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ）ベンジル] [5 ーメ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレ ンー 2 fル） フエニル] ァミン
Figure imgf000350_0001
3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸 塩 1. 2 gと、 5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ルァミン 60 Omgから、 上記実施 例 152の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 770 m g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 1.30-1.39 (m, 2H), 1.56—1.64 (m, 4H), 1.90 - 2.02 (m, 1H)， 2.06—2.16 (m, 1H)， 2.46—2.56 (m， 4H)， 2.74-3.04 (m, 7H), 3.74 (s， 3H), 3.79 (s, 3H), 4.09 (brs, 1H)， 4.15 (t， 2H), 4.27 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H)， 6.67 (d， 1H) , 6.71 (dd， 1H), 6.93 (t， 1H), 7.00-7.11 (m, 4H). 実施例 1 57
6- {2- [3—フノレオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1一イノレエトキシ） ベ ンジルァミノ] 一 4ーヒドロキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—才一ノレ P T/JP2003/016808
Figure imgf000351_0001
[3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン— 1ーィルエトキシ) ベンジル] [5—メ トキシ一2— (6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエエル] ァミン l l Omgから、 上記実施例 1 1 1の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 69mg得た。
一腿 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.30-1.39 (m, 2H)， 1.42-1.50 (m, 4H), 1.67 - 1.80 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 4H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.62 (t, 2H)， 2.69-3.01 (m, 4H), 4.07 (t， 2H), 4.17 (d， 2H), 5.77-5.84 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H)， 6.46-6.53 (m， 2H)， 6.78 (d, 1H), 6.85 (d， 1H), 7.03-7.14 (m, 3H)， 8.68 (s, IH), 8.97 (s， 1H).
ESI - Mass; 491 [M++H]
'実施例 158
[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フ ヱエル] ァミン
Figure imgf000351_0002
5—メトキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ P T/JP2003/016808
350 タレン一 2—ィノレ） フエニルァミン 70 Omgと、 4一 （2—ァゼパン一 1 ーィルェトキシ） 安息香酸塩酸塩 960 m gから、 上記実施例 152の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 2 g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.54 - 1:70 (m, 8H), 1.88—2.00 (m, 1H)， 2.04-2.14 (m, 1H)， 2.71-2.84 (m, 7H), 2.87-3.04 (m, 4H), 3.76 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H)， 3.99-4.02 (m, 1H)， 4.06 (t， 2H), 4.26 (s, 2H)， 6.27-6.33 (m, 2H)， 6.64-6.72 (m， 2H), 6.87 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) 7.05 (d, 1H)， 7.24-7.30 (m, 2H) . 実施例 1 59
6 - {2- [4一 （2—ァゼパン一 1一^ fルエトキシ） ベンジルァミノ] 4ーヒ ドロキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 —オール
Figure imgf000352_0001
[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルーエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシ一
2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, .4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル]ァミン 1. 0 gから、上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 960 m g得た。
NMR (400MHz, DMSO- d6) ; δ (ppra) 1.49-1.61 (m, 8H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.86-1.95 (m， 1H)， 2.46-2.58 (m, 1H)， 2.66 (t， 4H), 2.70-3.00 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 3.99 (t, 2H)， 4.19 (s, 1H), 5.73 (t, 1H), 5.84 (s， 1H), 5.94 (d, 1H), 6.47-6.52 (m， 2H)， 6.78 (d, 1H), 6.85—6.90 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 8.69 (brs, 1H)， 9.00 (brs, 1H). 実施例 160
6- {2- {ェチル [4一 （2—ピペリジン一
アミノ} 一 4—ヒドロキシフエ二ル} —5, 6
タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000353_0001
4- ( 2—ピペリジン _ 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩 1. 0 gをジ クロロメタン溶液 20mlに溶解し、 塩化ォキサリル 0. 4ml、 N, N— ジメチルホルムァミド 0. 05mlを順次加え、 室温で 2時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にテトラヒドロフラン 20m I、 N， N—ジイソ プロピルェチルァミン 5m 1、 6 - (2—アミノー 4—メ トキシフエニル） 一 2—メ トキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 80 Omgを順 次加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 N— [5—メ トキシ一 2- (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] 一 4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンズアミ ド 1. 1 gをテトラヒドロフラン 3 Omlに溶解し、 水素化リチウムアルミニウム 0. 4 gを加え、 20分間加熱還流した。 氷冷後、 濃アンモニア水 1 m 1お よび無水硫酸マグネシウムを加えてろ過した後、 溶媒を減圧留去して得た、 [5—メ トキシ一2— (6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエエル] [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン （粗生成物） 全量をジクロロメタン 1 5m 1に溶解し、 ピ リジン 0. 5 m 1および無水酢酸 0. 4 m 1を加え、室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、 N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] 一 N— [4— （2—ピペリジン一 1ーィ ルェトキシ） ベンジル] ァセトアミ ド 1. 3 gをテトラヒ ドロフラン 30m 1に溶解し、 水素化リチウムアルミニウム 0. 4 gを加え、 20分間加熱還 流した。 氷冷後、 濃アンモニア水 lm 1および無水硫酸マグネシウムを加え てろ過した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 ェチル [5—メ ト キシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ） フエニル] [4一 （2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ） ベンジル] ァミン 570mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 480m g得た。
ー丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.93 (t, 3H), 1.44-1.47 (ra， 2H), 1.62-1.75 (m, 6H)， 2.21—2.63 (m， 6H)， 2.77-2.80 (m， 4H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.07 (t， 2H)， 6.57-6.61 (m，. 3H), 6.66 (d， 1H), 6.69 (d, 2H), 6.86 (d, 2H)， 7.05 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). 実施例 16 1
[5—メ トキシー2— （6-メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一2—ィル） フエニル] メチル [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェ トキシ） ベンジル] ァミン '
Figure imgf000355_0001
[5—メトキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル）フエニル] [4一（2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ） ベンジル]ァミン 295mgから、上記製造例 18の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 236 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41—1.48 (m, 2H), 1.57-1.64 (m， 4H), 1.79-1.97 (m， 2H), 2.46 - 2.54 (m， 4H), 2.54 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.77-2.98 (m, 4H), 3.58—3.68 (ra, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s， 3H), 3.93 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.66-6.77 (m， 4H), 6.80 (d， 2H)， 6.99 (d, 1H)， 7.16-7.21 (m, 3H). 実施例 162
6— {4—ヒドロキシー 2 _ {メチル [4一 （2—ピペリジン一 1一^ fルェ トキシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000355_0002
[5—メ トキシー2— （6—メ トキシ一1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナ フタレンー2—^ ノレ） フエ-ノレ] メチノレ [4一 （2—ピペリジン一 1ーィル ェトキシ） ベンジル] ァミン 233mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 125mg得た。
-匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (pp.m) 1.30-1.40 (m, 1H), 1.61-1.80 (m， 7H)，
2.44 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 2H)， 2.90-3.01 (m, 2H),
3.38-3.50 (m, 5H)， 3.86 (s, 2H)， 4.29—4.32 (m， 2H)， 6.45—6.51 (ra, 3H)，
6.58 (d， 1H), 6.82 (d, 1H), 6.88 (d， 2H), 7.03 (d， 1H), 7.19 (d, 2H), 9.02 (s， 1H), 9.12 (s， 1H).
ESI-Mass; 487 [Μ"+Η] 実施例 163
6— { 2一 {[4一 (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] メチルァ ミノ } 一 4一ヒ ドロキシフエエル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000356_0001
[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル」 [5—メ トキシー 2 ― (6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ァミン 74mgから、 上記製造例 18の合成法に準じて合成し、 [4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フ ヱニル] メチルァミンを 49m g得た。 この化合物 48 mgを用い、 上記実 施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4 Omg得た。
- NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.46—1.58 (m， 8H), 1.66—1.76 (m, 2H)， 2.43 (s， 3H)， 2.55-2.77 (m, 8H)， 2.79 (t， 2H), 3.36—3.46 (m， 1H)， 3.83 (s， 2H), 3.95 (t, 2H), 6.44-6.51 (m， 3H)， 6.57 (d， 1H), 6.78-6.84 (m, 3H)， 7.02 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.08 (s， 1H).
ESI-Mass; 501 +Η] 実施例 1 64
6— {2— {[4- (2—ジイソプロピルアミノエトキシ） ベンジル] メチル ァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000357_0001
[4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル]ァミン 10 lmgから、上記製造例 18の合成法に準じて合成し、 [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2 一 （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] メチルァミンを 92m g得た。 この化合物 91 mgを用い、 上記 実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 7 lmg得た。
-丽 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.95 (d, 12H), 1.68-1.76 (m, 2H)， 2.43 (s, 3H), 2.58-2.79 (m， 6H)， 2.91-3.02 (m, 2H)， 3.35—3.46 (m， 1H), 3.79 (t, 2H), 3.83 (s， 2H), 6.44-6.50 (m, 3H), 6.57 (d, 1H)， 6.78 (d, 2H), 6.81 (d， 2H), 7.02 (d， 1H), 7.12 (d, 2H), 8.98 (s， 1H), 9.08 (s, 1H). ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 165
6— {2— {[3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンジノレ] メチノレアミノ） 一4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } 一 5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000358_0001
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一^ ルェトキシ） ベンジ /レ] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ル] ァミンから、 上記製造例 18の合成法に準じ て合成した、 〔3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンジル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチルァミン 385mgから、 上記実 施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 224mg得た。
-飄 (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.29-1.38 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 4H), 1.64-1.76 (m， 2H)， 2.34-2.43 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.58—2.68 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.34-3. 4 (m， 1H), 3.86 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 6. 4-6.51 (m， 3H)， 6.57 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.84-7.08 (m， 4H)， 8.99 (s, 1H)， 9.11 (s， 1H).
ES Mass; 505 +Η] 実施例 166
N— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1 ルェトキシ） ベンジル] 一 N— [5—ヒ ドロキシー 2— （6 ヒ ドロキシ一 1，
ヒドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァセトアミ ド
Figure imgf000359_0001
[3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ タレン一 2—^ ル） フエ二ノレ] ァミン 386mgをジクロロメタン 7m 1に 溶解し、 塩化ァセチル 0. 1m lを加え、 室温で 20分間撹拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 N— [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1 fルェ トキシ） ベンジル] 一 N— [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレンー2—ィル） フエニル] ァセトアミ ド 24 3mg力 ら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 18 6mg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.40 (m, 2H), 1.43—1.51 (m， 4H), 1.55-1.70 (m, 0.5H) , 1.72 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H) , 1.74-1.85 (ra， 0.5H), 1.99—2.06 (ra, 0.5H), 2.36-2.46 (m, 4H), 2.46-2.75 (m, 7.5H)， 4.00-4.11 (m, 2H), 4.41 (d, 0.5H), 4.43 (d, 0.5H) , 4.77 (d， 0.5H) , 4.80 (d, 0.5H), 6.34 (d, 1H)， 6.40-6.50 (m, 2H)， 6.63 (d， 0.5H) , 6.76 (dt, 1H), 6.80 (d, 0.5H) , 6.89 (t, 1H), 6.93-7.03 (m, 1.5H)， 7.08 (t, 0.5H)， 7.20 (d， 0.5H)， 7.21 (d, 0.5H) , 8.99 (s, 0.5H) , 9.01 (s， 0.5H) , 9.49 (s, 1H). P T/JP2003/016808
ESI-Mass; 533 [Jf+H] 実施例 167
6— {2— {[3—フルオロー 4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロピル） ベ ンジル] メチルァミノ } 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000360_0001
3―フルォロ一 4一 （ 3—ピペリジン一 1ーィルプロピル） 安息香酸塩酸 塩と、 5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル) フエニルァミンから、 下記実施例 337の合成法に 準じて合成した、 [3—フルオロー 4一（3—ピペリジン一 1—ィルプロピル） ベンジル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル'] ァミン 31 1mgから、 上記製造例 18の合成法に準じて合成し、 [3—フルオロー 4一 （3—ピペリジン一 1一 ィルプロピル）ベンジル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] メチルァミンを 272 mg得た。 この化合物 27 Omgを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 147 m g得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppra) 1.28—1.36 (m, 2H), 1.40-1.48 (m， 4H), 1.62 (pent, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H)， 2.18 (t, 2H), 2.20-2.28 (m， 4H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (t， 2H)， 2.56—2.69 (m, 2H)， 2.70-2.78 (m, 2H), 3.34-3.44 (m， 1H), 3.91 (s， 2H)， 6.46-6.51 (m， 3H), 6.59 (d， 1H), 6.81 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H)， 7.03 (d， 1H)， 7.15 (t, 1H), 8.99 (s， 1H)， 9.11 (s， 1H).
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 168
6 - { 2 - {[6 - (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ピリジン一 3—ィル メチノレ] メチノレアミノ } 一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } 一 5 , 6, 7 , 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000361_0001
6— (2—ァゼパン— 1一ィルェトキシ) ニコチン酸塩酸塩と、 5—メ ト キシー 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 一ィル）フエ-ルァミンから、下記実施例 337の合成法に準じて合成した、 [6— （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ピリジン一 3—ィルメチル] [5 —メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—^ fル） フエニル] ァミン 274mgから、 上記製造例 18の合成法 に準じて合成し、 [6— （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン一 3— ィルメチル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] メチルァミンを 264m g得た。 この化合物 262m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 22 m g得た。
-匿 (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.44-1.57 (m, 8H), 1.62-1.76 (m, 2H)， 2.46 (s, 3H)， 2.54-2.66 (m, 6H)， 2.70—2.81 (m, 4H)， 3.31-3.41 (m, 1H), 3.86 (dd, 2H)， 4.24 (t, 2H), 6. 5-6.51 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.67 (d，
1H)， 6.80 (d, 1H)， 7.02 (d， 1H)， 7.46 (dd, 1H)， 7.93 (d， 1H), 8.99 (s， 1H)， 9.12 (s, 1H).
ESI-Mass; 502 [M++H] 実施例 169
6— { 2 - {[4— (2—ジイソプロピルアミノエトキシ） 一 3—フルォ口べ ンジノレ] ェチルアミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } 一 5， 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000362_0001
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ タレンー2—ィル） フエニルァミンと、 4― (2—ジィソプロピルアミノエ トキシ） 一 3—フルォロ安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 1 52の合成法に 準じて合成した、 [4— (2—ジイソプロピルアミノエトキシ） 一3—フルォ 口ベンジル] [5—メトキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 459 mgから、 上記実施 例 36の合成法に準じて合成し、 [4一（2—ジイソプロピルァミノエトキシ） 一 3—フルォロベンジル]ェチル [5—メ トキシー 2_ (6—メ トキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレンー2—ィル） フエニル] アミンを 42 9mg得た。 この化合物 427 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 303mg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H), 0.94 (d， 12H), 1.50—1.57 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H) , 2.44—2.59 (m, 2H)， 2.68-2.76 (m, 4H), 2.82
(q, 2H), 2.97 (hept, 2H)， 3.39-3.48 (m, 1H)， 3.86 (t， 2H)， 3.89 (dd, 2H)，
6.45-6.52 (m, 3H), 6.61 (d, 1H)， 6.78 (d, 1H)， 6.88-7.02 (m, 4H), 8.98 (s， 1H), 9.07 (s, 1H).
ESI-Mass; 535 [if+H] 実施例 170
7- {2- {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエト キシ） ベンジ 7レ] アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } 一 5， 6, 7， 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000363_0001
5—メ トキシー 2— （7—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ルァミン 42 Omgと、 3—フルオロー 4— (2 一ピぺリジンー1一ィルェトキシ）安息香酸塩酸塩 610 m gから、上記実施 例 169の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 30 m g得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.30—1.39 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 4H), 1.51-1.72 (m, 2H), 2.34—2.43 (m, 4H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.61 (t， 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.82 (q, 2H), 3.40—3.50 (m， 1H)， 3.89 (s， 2H), 4.05 (t, 2H)， 6. 0 (s， 1H)， 6.46-6.52 (m, 2H), 6.61 (s, 1H)， 6.86 (d, 1H), 6.90—7.03 (m, 4H), 9.00 (brs， 1H), 9.09 (brs, 1H). ESI-Mass; 519 +H] 実施例 1 71
{ 5— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 2— [6— （t e r t 一プチルジメチルシリルォキシ） 一1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—ィノレ] フエ二ル} [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィノレ ーェトキシ) ベンジル] ァミン
Figure imgf000364_0001
6- { 2- [3—フノレオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1 _イノレエトキシ） ベンジルァミノ] 一 4ーヒドロキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 24 Omgと、 塩化 t e r t—ブチルジメチル シリル 220 m gから、 下記実施例 201の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 30 Omg得た。
一画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.10 (s, 6H)， 0.20 (s， 6H), 0.92 (s, 9H), 0.99 (s, 9H)， 1.39 - 1.48 (m, 2H)， 1.50-1.64 (m， 4H), 1.88—1.99 (m， 1H), 2.05—2.12 (m, 1H)， 2.47-2.55 (m, 4H), 2.70-3.01 (m, 6H)， 4.06-4.10 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.25 (d, 2H)， 6.08 (s， 1H), 6.23 (d, 1H), 6.59-6.63 (m， 2H), 6,91-6.98 (m, 3H) 7.01—7.10 (m, 2H). 実施例 1 72
{ 5 - (t e r tーブチノレジメチルシリゾレオキシ） 一 2— [6— (t e r t —プチルジメチルシリルォキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 2—ィル] フエ二ル} (2—フルォロェチル） 「3—フルオロー 4一 (2 ―ピぺリジン一 1一^ ルェトキシ） ベンジル] ァミン
Figure imgf000365_0001
フルォロ酢酸ナトリゥム塩 42 Omgのジクロロメタン溶液 2 Om lに、 氷冷下で N， N—ジメチルホルムアミド 1滴および塩ィ匕ォキサリル 0. 48 m 1を滴下し、 室温で 20分間撹拌し、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え 室温で 1分間撹拌した後、 {5— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2— [6 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ] フエ二ノレ } [3—フルオロー 4— (2 ーピペリジン一 1ーィルーエトキシ） ベンジノレ] ァミン 30 Omgのジクロ ロメタン （5ml) 溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。 ジクロロメタンで 抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得た残渣から、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 20 Omg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.18 (s， 6H)， 0.21 (s， 6H)， 0.98 (s, 9H), 1.00 (s， 9H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.56-1.80 (m, 6H), 2.45-2.55 (m， 4H), 2.66-2.93 (m, 6H)， 3.16 (t, 1H)， 3.23 (t， 1H)， 3.56-3.66 (m, 1H)， 4.04 (s, 2H), 4.12 (t, 2H)， 4, 32 (t, 1H), 4.44 (t, 1H)， 6.58-6.65 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.81 (t, 1H)， 6.86-6.96 (m, 3H) 7.06 (d, 1H) . 実施例 173
6- {2- {(2—フルォロェチル） [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン — 1ーィルーエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーヒドロキシフエ-ル} 一 5, 6 , 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000366_0001
{ 5 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2— [6— （t e r t一プチルジメチルシリルォキシ) 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル]フエ二ル} (2—フルォロェチル） [3—フルオロー 4一 （2 一ピぺリジン一 1一^ fルェトキシ） ベンジル] ァミン 200mgをテトラヒ ドロフラン 10m lに溶解し、氷冷下でフッ化テトラブチルアンモニゥム（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液） 1 m 1、 塩化水素ーメタノール溶液 1 m 1を 順次加え、 50°Cで 8時間撹拌した。 反応液にアンモニア水を加えアルカリ 性にし、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン一酢酸ェチルーメタノール系） で精製し、 標題化合物を 1 4 Omg得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.30—1.39 (m, 2H), 1.40—1.69 (m, 6H), 2.33-2.41 (m， 4H) , 2.45-2.64 (m, 4H), 2.67-2.75 (m， 2H), 3.07 (t， 1H), 3.14 (t, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.98 (s， 2H), 4.05 (t, 2H), 4, 28 (t, 1H), 4.40 (t, 1H), 6.45-6.54 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (d， 1H)， 6.89 (d, 1H), 6.93-7.05 (m, 3H)， 8.98 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H).
ESI - Mass; 537 [tf+H] 実施例 174 [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] { 5— （ t e r t—プ
Figure imgf000367_0001
2— [6 - (t e r t—ブチノレジメチルシリ ルォキシ） 一1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフダレン一 2—ィル] フエ- ル} ァミン
Figure imgf000367_0002
6 - { 2 - [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジルァミノ」 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 96 Omgから、 下記実施例 201の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 1. 2 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.12 (s, 6H), 0.18 (s， 6H)， 0.94 (s， 9H), 0.98 (s, 9H), 1.51-1.70 (m， 8H), 1.85—1.96 (m, IH), 2.04-2.11 (m， IH), 2.68-3.01 (m, 11H), 3.98 (t, 1H)， 4.06 (t， 2H), 4.24 (s, 2H), 6.17 (s, IH), 6.22 (d， IH), 6.57-6.62 (m, 2H)， 6.85-6.97 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 2H). 実施例 1 75
[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] (2—べンジルォキシ ェチル） { 5 - (. t e r t
Figure imgf000367_0003
一 2— [6 e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ] フエ ノレ } ァミン T/JP2003/016808
366
Figure imgf000368_0001
[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルェトキシ） ベンジル] { 5 - ( t e r t - プチルジメチルシリノレ才キシ) - 2 - [6― (t e r t—ブチルジメチルシ リルォキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] フエ 二ル} ァミン 400mgと、 塩化ベンジルォキシァセチル 52 Omgから、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 45 Omg得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.16 (s, 6H), 0.21 (s, 6H)， 0.96 (s， 9H), 0.99 (s, 9H), 1.51-1.76 (m, 10H)， 2.62-2.85 (m， 8H), 2.93 (t, 2H), 3.13 (t, 2H)， 3.45 (ΐ, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.99 (s， 2H), 4.01 (t, 2H), 4.39 (s， 2H), 6.57-6.63 (m, 3H)， 6.68 (s， 1H)， 6.73 (d, 2H), 6.84 (d， 1H), 7.02-7.09 (m, 4H), 7.20-7.30 (m, 4H). 実施例 1 76
2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] {5— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2— [6— (t e r tーブチルジメチ ルシリルォキシ） 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] フエ-ル} アミノ} エタノール 16808
367
Figure imgf000369_0001
[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] (2—ペンジノレオキ シェチル） {5- (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 2— [ 6—（ t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィル] フエ二ル} ァミン 45 Omgをジクロロメタン 23m 1に溶解し、 一 78°Cで三塩化ほう素 （1. 0Mジクロロメタン溶液） 4. 2mlを滴下し、 そのまま 30分間撹拌した。 一 78°Cで反応液にメタノー ル 2m 1を加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した。 クロロホルム で抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一 酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 24 Omg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.16 (s, 6H)， 0.21 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.99 (s, 9H)， 1.45-1.78 (m, 9H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.53-2.99 (m, 11H), 3.04-3.20 (m, 2H)， 3. 6-3.56 (m， 2H), 3.84—3.92 (m， 1H), 3.94 (s, 2H)， 4.02 (t， 2H)， 6.56-6.72 (m, 4H), 6.74 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.98 (d, 2H)， 7.06 (d， 1H). 実施例 1 77
6 - {2- {[4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] (2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} —4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6， 7， 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000370_0001
2— {[4一 (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] { 5 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ) 一 2— [6— ( t e r t一プチルジメ チルシリルォキシ） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] フヱ-ル} アミノ} エタノール 24 Omgから、 上記実施例 1 73の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 105mg得た。
ー丽 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.50—1.68 (m, 10H), 2.44—2.57 (m， 2H), 2.64-2.78 (m， 6H)， 2.81 (t, 2H), 2.88 (t， 2H), 3.25-3.52 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.97 (t, 2H)， 4.40 (t， 1H), 6.46-6.53 (m， 3H), 6.68 (s， 1H), 6.76-6.80 (m, 3H), 7.00 (d， 1H), 7.08 (d， 2H).
ESI-Mass; 531 [tf+H] 実施例 1 78
[4一 （2—ァゼノ ンー 1一ィルェトキシ） べンジル] { 5 - ( t e r tープ チルジメチルシリルォキシ） 一 2— [6— （ t e r t—ブチルジメチルシリ ノレォキシ） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] フエ二 ル} (2， 2, 2—トリフルォロェチル） ァミン
Figure imgf000371_0001
[4一 （2ーァゼパン一 1一イノレエトキシ） ベンジル] { 5— ( t e r t - プチルジメチルシリルォキシ) 一 2— [6 - ( t e r t一プチルジメチルシ リルォキシ） 一1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] フエ 二ル} ァミン 35 Omg、 無水トリフルォロ酢酸 lmlおよぴピリジン lm 1の混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をテトラヒドロフ ラン 10 m 1に溶解し、 ボラン一硫化メチル錯体 0. 25 m 1を加え 5時間 加熱還流した後、 水水、 ジェチルエーテルおよび濃塩酸 0· 5mlを加え、 室温で一昼夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えァノレ カリ性とし、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、標題化合物を 1 3 Omg得た。 ー匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.18 (s， 6H)， 0.21 (s， 6H), 0.98 (s, 9H)， 1.00 (s, 9H), 1.55-1.78 (m, 10H), 1.83—1.92 (m, 2H)， 2.50-2.71 (m， 2H)， 2.76-2.80 (m， 2H), 2.97—3.05 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 4H)， 3.45-3.55 (m, 3H)， 4.11 (s， 2H), 4.42 (t， 2H), 6.59-6.63 (m, 3H)， 6.66 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6,86 (d， 1H), 7.04—7.10 (m, 3H). 実施例 179 6— { 2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] (2, 2—トリフルォロェチル） アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5，
7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000372_0001
[4一 （2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ） ベンジル」 { 5— （ t e r t— ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2— [6 - (t e r t—プチルジメチルシ リルォキシ） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] フエ 二ル} (2, 2， 2—トリフルォロェチル） ァミン 13 Omgから、 上記実施 例 173の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 63mg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； 5 (ppm) 1.49-1.71 (m, 12H), 2.31-2.90 (m, 8H)， 3.11-3.20 (m, IH), 3.61-3.73 (m, 2H), 3.94-4.10 (m, 4H), 6.46-6.52 (m, 2H)， 6.57 (d, IH), 6.69-6.84 (m， 4H), 7.00-7.08 (m, 3H), 8.99 (brs, IH), 9.20 (brs, IH).
ESI-Mass; 569 [¾f+H] 実施例 180
シクロプロピルメチノレ [3—フルオロー 4— (2—ピぺリジン一 1—イノレエ トキシ） ベンジル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4- テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000373_0001
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシ一 2— （6—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—イ^^) フエ二ノレ] ァミン 450mgと、 塩^ f匕シグロプロパン力 ルポ-ル 0. 47m 1から、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 43 Omg得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) —0.06—0.02 (m, 2H) , 0.34-0.39 (m, 2H) , 0.78-0.85 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 2H)， 1.52-1.65 (m， 4H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 6H)， 2.85-3.01 (m, 2H), 3.69—3.78 (m， 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)， 4.05 (s, 2H), 4.12 (t， 2H)， 6.67-6.73 (m, 3H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.92 (d, 1H)， 6.96-7.02 (m, 2H)， 7.14 (d, 1H). 実施例 1 81
6- {2- {シクロプロピルメチル [3—フルオロー 4 _ (2—ピぺリジン 一 1—ィルエトキシ）ベンジル]ァミノ）一 4ーヒドロキシフエ二ル}一 5,
6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000373_0002
シクロプロピルメチル [3—フルォロ一 4一 （2—ピペリジン一 1ーィル 一エトキシ） ベンジル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ）フエェノレ]ァミン 23 Omg力 ら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 8 Omg得た。 ^-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.01 (d, 2H)， 0.40 (d, 2H)， 0.77-0.89 (m, 1H), 1.36-1. 6 (m, 2H), 1.50—1.58 (m, 4H), 1.60—1.81 (m， 2H), 2. 1-2.52 (m， 4H), 2.55—2.75 (m， 6H), 2.81-2.89 (ra, 2H), 3.56-3.67 (m， 1H), 4.07 (s, 2H), 4.13 (ΐ, 2H), 6.55-6.60 (m, 3H), 6.76 (s, 1H)， 6.86 (d， 1H)， 6.98-7.12 (m, 4H)， 9.07 (brs, 1H), 9.15 (brs, 1H). 実施例 182
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ( 2 —メ トキシェチル） [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4 - テトラヒドロナフタレン一 2一^ ル） フエエル] ァミン
Figure imgf000374_0001
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジノレ] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 45 Omgと、 塩ィ匕メ トキシァセチル 0. 48m 1から、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 400 m g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.48 (m， 2H)， 1.54-1.64 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.46—2.54 (m, 4H)， 2.69-2.75 (m， 2H), 2.78 (t, 2H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.35 (t, 2H)， 3.60-3.68 (m, 1H), 3.79 (s， 3H)， 3.80 (s, 3H)， 4.03 (s， 2H), 4.12 (t， 2H), 6.68-6.72 (m， 3H)， 6.77 (s, 1H)， 6.81 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.14 (d， 1H). 実施例 183
6- {2- {[3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルェトキシ） ベ ンジル] (2—メ トキシェチル） ァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000375_0001
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一：！ーィルエトキシ） ベンジル] (2—メ トキシェチル） [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル）フエ-ル]ァミン 20 Omgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 0 omg得た。 一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.30—1.38 (m, 2H), 1.42—1.50 (m， 4H), 1.51-1.71 (m, 2H) , 2.35-2.44 (m, 4H), 2.46-2.65 (m, 4H), 2.66-2.76 (m， 2H), 2.95 (t， 2H), 3.11 (s, 3H) , 3.25 (t， 2H), 3.40-3.50 (m, 1H)， 3.95 (s, 2H), 4.05 (t， 2H), 6.45-6.52 (ra, 3H)， 6.65 (s， 1H), 6.77 (d, 1H), 6.88-7.04 (m, 4H), 8.98 (brs, 1H), 9.11 (brs， 1H). 実施例 184
6- {2- [[3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベ ンジル〕（2—ヒ ドロキシェチル）ァミノ]— 4ーヒドロキシフエ-ル}一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000376_0001
[3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ) ベンジル] (2—メ トキシェチル） [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—イスレ）フエ二/レ]ァミン 25 Omg力、ら、 下記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 78mg得た。 ¾— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 4H)， 1.52-1.70 (m, 2H)， 2.33-2.56 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.69-2.76 (ra, 2H)， 2.88 (t, 2H), 3.40-3.50 (m， 1H)， 3.95 (s, 2H)， 4.00-4.12 (m, 4H), 4.42 (t, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H)， 6.65 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (d, 1H)， 6.95-7.04 (m, 3H)， 8.99 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H).
ESI - Mass; 535 [^+H] 実施例 185
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンジル] [5 ーメ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレ ンー 2—ィル） フエニル] プロピルアミン
Figure imgf000377_0001
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ タレン一 2—ィル) フエ-ル] ァミン 450mgと、 無水プロピオン酸 0. 67m lから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 37 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.79 (t, 3H)， 1.34-1.48 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H)， 2.46-2.55 (m, 4H), 2.70-2.81 (m, 6H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 1H)， 3.78 (s, 3H)， 3.80 (s, 3H), 3.93 (s， 2H), 4.12 (t, 2H), 6.67-6.72 (m, 3H)， 6.74 (s, 1H)， 6.81 (t， 1H), 6.88 (d, 1H)， 6.92-6.99 (m， 2H)， 7.14 (d， 1H) . 実施例 186
6 - { 2 - {[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベ ンジノレ] プロピノレアミノ } —4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000377_0002
フノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1一^ ルェトキシ） ベンジノレ] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ル] プロピルアミン 37 Omgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 23 Omg得た。
— NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 0.74 (t, 3H)， 1.25—1.71 (m， 10H), 2.30-2.64 (m, 8H)， 2.72 (t, 4H), 3.40-3.51 (m， 1H)， 3.87 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.45-6.50 (m, 3H), 6.60 (s， 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86-7.04 (m， 4H), 8.99 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H). 実施例 18 7
6 - { 2- {ェチノレ [3—フノレオロー 4— (2—ピぺリジン一 1ーィノレエト キシ) ベンジル] アミノ } —4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 5， 6 , 7 , 8一 テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000378_0001
ェチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミンと、 3—フルオロー 4一 (2 ーピペリジン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 実施例 1 52の合 成法に準じて合成した、 ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1 —ィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 276mg 力 ら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 242mg 得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H)， 1.29-1.37 (ra, 2H) 1.41-1. 9 (ra, 4H), 1.50-1.59 (m, IH), 1.60-1.72 (m, IH), 2.32-2.43 (m, 4H), 2. 6-2.57 (m, 2H) , 2.60 (t, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H)， 2.82 (q, 2H)， 3.38-3.49 (m, IH), 3.88 (dd， 2H), 4.05 (t， 2H), 6.46-6.51 (m, 3H), 6.61 (d, 1H)， 6.78 (d， 1H)， 6.89-7.03 (m, 4H), 8.99 (s， IH), 9.08 (s， IH). ESI-Mass; 519 [ H] 実施例 188
(S) - 6 - { 2 - {ェチルー [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1 ーィルエトキシ）ベンジル] アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _オールおよび（R) — 6— {2— {ェ チルー [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン— 1—ィルエトキシ） ベンジ ル] ァミノ } —4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000379_0001
ラセミ体の 6— {2— {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 1. O gを、 キラルカラ ム （ダイセル化学） を用いた高速液体クロマトグラフィーで光学分割し、 保 持時間の短い （S) — 6— {2— {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピぺ リジン一 1一^ ルェトキシ）ベンジル] アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 35 Omgおよび 保持時間の長い （R) — 6— {2- {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピ ペリジン一 1一^ {ルエトキシ） ベンジル] ァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエ- ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 35 Omgを 得た。
(S) —6— {2— {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一 ィルェトキシ) ベンジル] アミノ} 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
保持時間： 1 5. 7分
(R) ー6— {2- {ェチル [3—フルォロ一 4一 (2—ピペリジン一 1一 ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
保持時間： 18. 0分 実施例 189
6— {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } 一 4ーヒドロキシフエ二ル} 一 5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000380_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 400mgと、 塩化 4一 （2 ーァゼパン— 1一ィルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩 53 Omg力ゝら、 上記実 施例 1 87の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 39 Omg得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H)， 1.45-1.70 (m， 10H), 2.41-2.58 (m, 2H), 2.60-2.85 (m， 10H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.86 (s， 2H), 3.95 (t, 2H)， 6.45-6.50 (m, 3H), 6.62 (s， 1H)， 6.74-6.80 (m， 3H)， 6.99 (d, 1H)， 7.06 (d, 2H)， 8.99 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H).
ESI-Mass; 515 Df+H] 実施例 190
(S) - 6 - {2- {[4一 (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—オールおょぴ （R) — 6— { 2 - {[4 - (2—ァゼパン 一 1一ィルェトキシ）ベンジル]ェチルアミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ-ル} - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000381_0001
上記実施例 188に準じ、 ラセミ体の 6— {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 2. O gから、 保 持時間の短い （S) — 6— {2— {[4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} —5, 6 , 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 60 Omgおよび保持時間の長い（R) 一 6— { 2一 {[4一 (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ェチル アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—オール 75 Omgを得た。
(S) — 6— {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ-ル} 一 5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォ一ノレ
保持時間： 13. 9分
La] D -27. 0° (c = l. 01、 メタノール）
(R) - 6 - {2— {[4一 (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ォーノレ
保持時間： 15. 7分
[a] D +26. 3° (c = l. 01、 メタノール） 実施例 191
6 - { 2 - {[4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 一 3—フルォロベン ジル] ェチルアミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000383_0001
ェチル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ァミン 40 Omgと、 4一 （2—ァ ゼパン一 1一ィルェトキシ） 一 3—フルォロベンゾィル塩酸塩 56 Omg力、 ら、 上記実施例 187の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 34 Omg得 た。
¾一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H)， 1.45—1.71 (m, 10H)， 2.45-2.60 (m, 2H), 2.64 (t, 4H), 2.70-2.75 (m, 2H)， 2.81 (t， 4H), 3.39-3.50 (m， IH), 3.89 (s, 2H)， 4.02 (t， 2H), 6.45-6.50 (m, 3H), 6.61 (s， IH), 6.78 (d, 1H)， 6.88-7.04 (m, 4H)， 8.99 (brs, 1H)， 9.09 (brs, IH). ESI-Mass; 533 [^+H] 実施例 192
6— {2— {ェチノレ [3—フルオロー 4一 （3—ピペリジン一 1ーィノレプロ ピル） ベンジル] アミノ} —4ーヒドロキシフエ二ル} 一 5， 6, 7 , 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000383_0002
ェチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエニル] ァミンと、 3—フルオロー 4一 (3 ーピペリジン一 1ーィルプロピル） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152 の合成法に準じて合成した、 ェチル [3—フルオロー 4一 （3—ピペリジン 一 1ーィルプロピル） ベンジル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 377 mgから、 上記実施例 111の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 320 m gネ守に。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； 6 (ppm) 0.87 (t， 3H), 1.29—1.38 (m, 2H), 1. 1-1.49 (m， 4H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 3H), 2.18 (t, 2H), 2.18-2.30 (m， 4H), 2.50—2.61 (in, 4H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.93 (dd， 2H), 6.46-6.51 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.90 (d， 1H), 6.91-6.94 (m, 1H)， 7.00 (d, 1H), 7.11 (t， 1H), 8.99 (s， 1H)， 9.09 (s, 1H).
ESI-Mass; 517 [M++H] 実施例 193
6— {2— {[6— (2—ァゼパン— 1ーィルエトキシ） ピリジン一 3—ィル メチル] ェチルアミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000384_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ I レ） フエニル] ァミンと、 6— （2—ァゼパン一 1 —ィルエトキシ） ニコチン酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法に準じ て合成した、 [6— （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン一 3—ィル メチル] ェチル [5—メ トキシー 2_ (6—メ トキシー 1, 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2一^ fル) フエエル] ァミン 287mgから、 上記 実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 23 Omg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H)， 1.39—1.68 (m, 10H)， 2.35-2.53 (m, 2H), 2.63 (t, 4H), 2.65-2.73 (m, 2H)， 2.77 (t, 2H), 2.83 (q, 2H)， 3.33-3.43 (m, 1H), 3.88 (dd， 2H)， 4.23 (t, 2H), 6.45-6.52 (m， 3H), 6.61-6.65 (m, 2H), 6.76 (d, 1H)， 6.98 (d， 1H), 7. 0 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.11 (s， 1H).
ESI - Mass; 516 [M++H] 実施例 1 94
6 - { 2 - {[3—フノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベ
Figure imgf000385_0001
イソプロピル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1 , 2, 3， 4—テ トラヒ ドロナフタレン一 2_ィル） フエ-ル] ァミンと、 3—フルオロー 4 一 （ 2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一（2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] イソプロピル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 402mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 262m g得た。
NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.03 (d， 3H)， 1.09 (d, 3H)， 1.29-1.37 (m， 2H)， 1.40-1.50 (m， 5H), 1.54-1.70 (m， IH), 2.32-2.55 (m, 6H), 2.59 (t， 2H) , 2.70-2.79 (m, 2H)， 3.07 (hept, IH) , 3.33—3.44 (m， IH)， 3.93-4.05 (m, 4H), 6.41 (dd, IH) , 6.46-6.52 (m, 2H), 6.64 (d, IH) , 6.77 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.91-6.98 (m, 3H)， 9.00 (s, 2H).
ESI-Mass; 533 [ +H] 実施例 195
シクロプロピルメチル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ノレ] [4一 （2—ピロリジン 一 1一ィルェトキシ） ベンジル] ァミン
Figure imgf000386_0001
. 4一 （2—ピロリジン一 1一^ Tルエトキシ） 安息香酸塩酸塩 815mgを トルェン 5 m 1に懸濁し、 塩化チォニル 5 m 1を加え、 85でで 40分間撹 拌した。 反応液を減圧下濃縮して得た残渣をテトラヒドロフラン 1 5m lに 溶解し、 5—メ トキシ一 2— （6—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フエ-ルァミン 567mg、 N， N—ジイソプロ ピルェチルァミン 2. 1 gを順次加え、 70。Cで 30分間撹拌した。 酢酸ェ チルで抽出後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 水素化リチウムアルミ ニゥム 380mgをテトラヒドロフラン 50mlに懸濁し、 氷冷下、 塩ィ匕ァ ルミニゥム 1. 33 gを加えて得た懸濁液に、 前記の残渣のテトラヒドロフ ラン 1 Oml溶液を滴下した。 反応液をテトラヒドロフランで希釈し、 濃ァ ンモニァ水を加えて得た懸濁液をろ過し、 ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後ろ過した。ろ液に N， N—ジイソプロピルェチルァミン 1. 0 gを加え、 氷冷下、 塩化シクロプロパンカルボニル 627m gを滴下し、 室温で 2時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで抽出後、 2 N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去して得た、 シクロプロパンカルボン酸 [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フ ェニル] 一 [4 - (2—ピロリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] アミ ド の粗生成物全量から、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 877mg得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) -0.04-0.04 (ra, 2H), 0.35-0.43 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.75-1.94 (m, 6H), 2.53-2.90 (m， 10H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.66-3.76 (m， 1H), 4.02 (s， 2H), 4.08-4.14 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 3H)， 6.72-6.77 (m, 2H)， 6.79 (d, 1H)， 6.90-6.94 (m， 2H), 7.08 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H) . 実施例 196
6- {2- {シクロプロピルメチル [4一 （2—ピロリジン一 1ーィルエト キシ） ベンジル] ァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000388_0001
シクロプロピルメチル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2一^ ル） フエ二ノレ] [4一 (2—ピロリジン - 1—イノレエトキシ） ベンジル] ァミン 877mgから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 568mg得た。
一画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) —0.04-0.04 (m, 2H)， 0.36-0.42 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m， 1Η), 1.80-1.90 (m, 6H)， 2.63-2.80 (m, 8H), 2.94-2.98 (m, 4H), 3.84 (s, 3H)， 3.86(s， 3H), 4.08-4.14 (m, 4H), 6.72-6.90 (m， 6H)， 7.02 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H).
ESI-Mass; 513 [M++H] 実施例 1 97
シクロプロピルメチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—^ ル） フエ-ル] [4一 （2—ピペリジン 一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン
Figure imgf000388_0002
5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミン 567m gと、 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ） 安息香酸塩酸塩 857 m gから、 上記実施例 195の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 888mg得た。
匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) —0.04-0.04 (m, 2H)， 0.38-0.44 (m, 2H)，
0.82-0.90 (m, 1H)， 1.48-1.56 (m, 2H), 1.62-1.72 (m， 4H), 1.82-1.92 (m，
2H)， 2.58 (s， 4H), 2.70—2.84 (m, 6H), 2.88-3.06 (m, 3H), 3.84 (s， 3H),
3.86 (s， 3H), 4.08-4.18 (m, 4H), 6.72-6.86 (m, 5H)， 6.90 (s， 1H), 7.03 (d, IH), 7.18-7.24 (m, 3H). 実施例 1 98
6- {2- {シクロプロピルメチル [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエト キシ) ベンジル] アミノ } 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 5 , 6 , 7, 8一 テトラヒ ドロナフタレン一 2一オール
Figure imgf000389_0001
シクロプロピルメチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] [4 - (2—ピペリジン - 1一ィルェトキシ） ベンジル] ァミン 888mgから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 707mg得た。
—雇 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) —0.04—0.06 (m, 2H) , 0.36—0.42 (m, 2Η) , 0.82-0.92 (m， IH), 1.48—1.58 (m, 2H), 1.68—1.84 (m， 6H), 2.60-2.78 (in, 8H), 2.82-2.96 (m， 4H)， 3.70— 3.80 (m， IH), 4.02 (s, 2H)， 4.10-4.16 (m, 2H), 6.62-6.70 (m, 3H)， 6.72-6.78 (m, 2H)， 6.80 (s， 1H)， 6.94 (d， IH), 7.08 (d, IH), 7.14-7.20 (m, 2H). ESI- Mass; 527 [M++H] 実施例 199
[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] シクロプロピルメチ ル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ) フエニル] ァミン
Figure imgf000390_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニノレアミン 567m gと、 4一 （2—ァゼパン一 1 一ィルェトキシ） 安息香酸塩酸塩 899 m gから、 上記実施例 1 95の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 863mg得た。
-顧 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) —0.04-0.04 (m, 2H)， 0.36-0.42 (m， 2H)， 0.82-0.88 (m， 1H), 1.60-1.76 (m, 10H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.74-2.86 (m, 6H), 2.94-3.02 (m， 4H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H)， 4.04-4.14 (m, 4H)， 6.72—6.86 (m， 5H)， 6.90 (s， 1H)， 7.02 (d， 1H), 7.14-7.22 (m, 3H). 実施例 200
6 - {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] シクロプ 口ピノレメチルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} ー5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000391_0001
[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] シクロプロピルメチ ル [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナ フタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 863m gから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 472m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) -0.06-0.00 (m, 2H)， 0.31-0.38 (m, 2H)， 0.74-0.84 (m, 1H) , 1.54-1.80 (m, 10H), 2.52-3.00 (m， 12H), 3.63-3.73 (m, 1H)， 4.00-4.10 (m， 4H), 6.56-6.63 (m, 3H)， 6.70-6.77 (m, 3H), 6.89 (d, 1H)， 7.06 (d, 1H) , 7.10-7.14 (m, 2H) .
ESI-Mass; 541 +Η] 実施例 20 1
2— [6— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ー 1， 2, 3, 4— テトラヒドロナフタレン一 2 fル] — 5—メ トキシフエ二ルァミン
Figure imgf000391_0002
6— （2—ァミノ一 4ーメ トキシフエエル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 85 Omgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 0 m 1に溶解し、 ィミダゾール 500 m g、 塩化 t e r t—プチルジメチル シリル 48 Omgを順次加え、室温で 1時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル系） で精製し、 標題化合物を 805m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.19 (s， 6H)， 0.99 (s, 9H)， 1.83—1.97 (m, IH)， 2.04-2.12 (ra, IH) , 2.73 (dd， IH)， 2.82-2.93 (m, 3H)， 2.95-3.02 (m, IH), 3.71 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.29 (d, 1H)， 6.36 (dd, 1H)， 6.59—6.63 (m， 2H)， 6.93 (d， IH), 7.03 (d， IH). 実施例 202
6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1一ィルェト キシ） ベンジル] アミノ} ー4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000392_0001
2— [6— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ー 1， 2， 3, 4 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル〕 一 5—メ トキシフエニルァミンと、 塩ィ匕 3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) ベンゾィル 塩酸塩から、上記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 {2— [6— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナ フタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフエ二ル} [3—フルオロー 4一 （2— ピぺリジン一 1一^ fルェトキシ) ベンジル] ァミン 480mgから、 上記実 施例 36の合成法に準じて合成し、 {2— [6— (t e r t—プチルジメチル シリルォキシ） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフエ二ル} ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1 P T/JP2003/016808
391 ーィルエトキシ） ベンジル] アミンを 405 mg得た。 この化合物 403m gを用い、 下記実施例 325の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 293 m g 7 0
!H-NMR (400MHZ, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.30—1.38 (m, 2H)， 1.40-1.50 (m， 4H), 1.50-1.58 (m， 1H), 1.62-1.74 (m， 1H), 2.34—2.43 (m， 4H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 2H)， 2.86 (q, 2H)， 3.42-3.52 (m, 1H), 3.69 (s， 3H), 3.94 (dd, 2H)， 4.04 (t, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H)， 6.65 (dd, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H) , 6.91 (d, 1H)， 6.97 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).
ESI- Mass; 533 [Rf+H] 実施例 203
6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルェ.トキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2一オール
Figure imgf000393_0001
2— [6— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一1, 2, 3， 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフエニルァミンと、 塩化 4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンゾィル塩酸塩から、 上記 実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 [4一（2—ァゼパン一 1一ィルェ トキシ） ベンジル] {2— [6— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル] — 5—メ トキシフ P T/JP2003/016808
392 ヱ-ル} ァミン 448mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4一 （2—ァゼパン一 1一イノレエトキシ） ベンジノレ] { 2— [6— （ t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル ]ー 5—メ トキシフエ二ル}ェチルァミンを 392mg得た。 この化合物 39 Om gを用い、 下記実施例 325の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 254 m g得た。
—丽 R (400MHz, DMS0~d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H), 1.46-1.59 (m, 9H), 1.60 - 1.72 (m, 1H) , 2.44-2.60 (m， 2H), 2.61—2.66 (m, 4H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.85 (q, 2H)， 3.44-3.54 (m, 1H), 3.69 (s， 3H)， 3.92 (dd, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.46-6.51 (ra, 2H)， 6.65 (dd, 1H)， 6.74-6.81 (m， 4H), 7.07 (d, 2H), 7.12 (d， 1H)， 9.00 (s, 1H).
ESI-Mass; 529 [M++H] 実施例 204
{ 2 - [6 - （t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） - 1 , 2， 3, 4 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフエ二ル} ェチルァ ミン '
Figure imgf000394_0001
2— [6— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1， 2， 3， 4 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル] —5—メ トキシフエニルァミン 66 3mg力 ら、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 490 m g得た o
一画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.19 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.27 (t, 3H), 1.87-1.98 (m, 1H)， 2.02-2.10 (m, 1H), 2.67—3.00 (m， 5H), 3.17 (q, 2H) , 3.63 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H)， 6.24 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.59-6.62 (m, 2H), 6.92 (d， 1H), 7.02 (d, 1H). 実施例 205
6 - { 2 - [(4—ァゼパン一 1ーィルメチルベンジル） ェチルァミノ] 一 4 ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ
' ~ノレ
Figure imgf000395_0001
{ 2一 [6 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフエ二ル} ェチル ァミンと、 4ーァゼパン一 1一ィルメチル安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 ( 4ーァゼパン一 1ーィルメチルベンジ ル） {2— [6— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—^ ル] — 5—メ トキシフエ二ル} ェチル ァミン 67mgから、 下記実施例 325の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 48 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.88 (t， 3H), 1.48—1.55 (m, 9H), 1.58-1.71 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 6H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.87 (q, 2H), 3.46-3.54 (m, 3H), 3.70 (s, 3H)， 3.97 (dd, 2H), 6.46-6.50 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H)， 7.09—7.15 (m， 5H), 8.98 (s， 1H).
ESI- Mass; 499 [!if+H] 実施例 206
6- {2~ {[4- (2- 一 1一イノレエチノレ） ベンジノレ] ェチノレアミ ノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—オ ル
Figure imgf000396_0001
4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ] 一 5—メ トキシフエ二ル} ェチル ァミンと、 4一 （2—ァゼパン一 1一ィルェチル） 安息香酸塩酸塩から、 上 記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 4— (2—ァゼパン一 1—ィル ェチル） ベンジル] { 2 - [6— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフ ヱ-ル} ェチルァミン 59mgから、 下記実施例 325の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 38mg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.46-1.58 (m, 9H), 1.61-1.72 (m， 1H)， 2.52-2.62 (m, 10H)， 2.68-2.76 (m， 2H), 2.86 (q, 2H), 3.44-3.54 (m， 1H), 3.69 (s, 3H), 3.95 (dd, 2H), 6.46-6.50 (in, 2H), 6.64 (dd， 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.12 (d, 1H)， 8.98 (s, 1H).
ESI-Mass; 513 [M"+H] 実施例 207
6— { 2 - {[4一 （3—ァゼパン一 1一^ ルプロピル） ベンジル] ェチルァ 4ーメ トキシフエエル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ォーノレ
Figure imgf000397_0001
{2— [6— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ] 一 5—メ トキシフエ二ル} ェチノレ ァミンと、 4一 （3—ァゼパン一 1ーィルプロピル） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 [4一 （3—ァゼパンー 1ーィ ノレプロピル) ベンジル] { 2— [6— （ t e r tーブチノレジメチルシリノレオキ シ） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] —5—メ トキ シフヱ二ル} ェチルァミン 60mgから、 下記実施例 325の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 37mg得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ ( pm) 0.87 (t， 3H)， 1.46-1.72 (m, 12H), 2.31-2.39 (m, 2H)， 2.40-2.61 (m, 8H)， 2.67-2.76 (m， 2H) , 2.87 (q, 2H)， 3.45-3.54 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (dd， 2H), 6. 6-6.51 (m， 2H)， 6.64 (dd, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.11 (d， 1H)， 8.98 (s, 1H).
ESI-Mass; 527 [Rf+H] 実施例 208
6 - {2- {ェチル [4— (1—メチルビペリジン一 4一^ fル） ベンジル] アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2一才一ノレ
Figure imgf000398_0001
ピバリン酸 6 - (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエエル）一 5, 6, 7, 8—.テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 100m gと、 4一 (4—カルボキシフエニル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチ ノレエステル 12 Omgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 37mg得た。
— NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H), 1.45—1.70 (m, 6H), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.30-2.40 (m， 1H)， 2.52-2.59 (m, 2H)， 2.66-2.76 (m, 2H)， 2.80-2.89 (m, 4H), 3.45-3.54 (m， 1H), 3.70 (s， 3H)， 3.95 (dd, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H)， 6.65 (dd, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 5H), 8.98 (s， 1H) .
ESI - Mass; 485 [M++H] 実施例 209
6- {2- [ェチル （4ーピペリジン一 4ーィルベンジル） ァミノ] 一 4一 メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォー ノレ
Figure imgf000398_0002
4一 （4—カルボキシフエニル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t 一ブチルエステル 12 Omgをテトラヒドロフラン 3m 1に溶解し、 N， N ージメチルホルムァミド (触媒量）、塩ィ匕ォキサリル 0.04 m 1を順次加え、 室温で 3時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た、 4一 （4一クロ口カル ポニノレフエニル） ピぺリジン一 1 _力ノレボン酸 t e r t—プチノレエステノレ 120111§を1， 4ージォキサン 3m 1に溶解し、 ビバリン酸 6— （2— ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ-ル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル エステル 100m g、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミン 0. 15mlを順次加え、 80 で 10分間撹拌した。 水を加え撹拌 し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 4一 {4一 {{2- [6 - (2, 2—ジメチルプロピオニルォキシ) 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ] 一 5—メ トキシフエエル } ェチルカルバモイル} フ ェニル } ピペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t一ブチルエステルを 172 mg得た。 この化合物 9 Omgをジクロロメタン lm 1に溶解し、 トリフル ォロ酢酸 0. 1mlを加え、 室温で 2時間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 アンモニア水を順次加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 ビバリン酸 6— {2— [ェチルー （4—ピぺリジン一 4ーィルベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 77m gから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 35mg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.38—1.53 (m, 3H), 1.56 - 1.72 (m, 3H), 2.42-2.58 (m, 5H), 2.68—2.75 (m， 2H), 2.86 (q, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H)， 3.45-3.54 (m, 1H), 3.70 (s, 3H)， 3.95 (dd， 2H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.65 (dd， 1H)， 6.76-6.81 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 5H)， 8.99 (s, 1H). ,
ESI-Mass; 471 [M++H] 実施例 210
6- {2- {ェチル [3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ベンジル] アミノ } 一 4一メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—オール
Figure imgf000400_0001
ピパリン酸 6— (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 8 Omgと、 4一 （3 —カルボキシフエ二ノレ） ピペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r tープチノレエ ステル 10 Omg力ゝら、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 39mg得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； 8 (ppm) 0.89 (t, 3H), 1.22-1.58 (m, 4H)， 1.60 - 1.78 (m， 2H)， 1.81-1.89 (m, 2H)， 2.16 (s， 3H), 2.21-2.29 (ra, 1H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.70—2,80 (m, 4H), 2.87 (q, 2H), 3.48-3.58 (m， 1H), 3.69 (s， 3H), 3.97 (s， 2H)， 6.45-6.50 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.76 (d， 1H), 6,79 (d, 1H)， 7.00—7.16 (m, 5H), 8.97 (s, 1H) .
ESI-Mass; 485 +Η] 実施例 21 1
6 - { 2 - [ェチル (3—ピペリジン一 4ーィルベンジル) ァミノ] 一 4一 メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000401_0001
ピパリン酸 6—（2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル） -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 8 Omgと、 4一（3 一カルボキシフエニル） ピペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r tーブチルェ ステル 10 Omgから、 上記実施例 209の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 25mg得た。
—匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.89 (ΐ, 3Η), 1.22-1.36 (m， 2Η), 1. 5-1.55 (m, 2H), 1.61-1.78 (m， 2H), 2.31-2.48 (m, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 4H)， 3.51-3.59 (m, 1H), 3.70 (s, 3H)， 3.97 (s, 2H) , 6.46—6.50 (m， 2H)， 6.65 (dd， 1H)， 6.76 (d, 1H)， 6.79 (d, 1H), 6.98-7.16 (m, 5H), 8.99 (brs, 1H).
ESI-Mass; 471 [M++H] 実施例 212
ピパリン酸 6— {2— {ェチル [4一（8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 6808
400
2. 1] ォクター 3—ィルォキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフ: 二ノレ } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000402_0001
窒素雰囲気下、 ピノ リン酸 6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ エル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 6 5mgおよび 4一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィルォキシ） ベンズァノレデヒ ド 65mgを 1， 2—ジクロロェタン 2 m 1に溶解し、 酢酸 0. 07ml、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 1 20mgを順次加え、 室温でー晚時間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 アン モニァ水を順次加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 58mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 0.92 (t, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.64—1.82 (m, 2H)， 1.89-2.12 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.81-2.96 (m， 4H)， 3.07-3.12 (m, 2H)， 3.64-3.73 (m， 1H)， 3.79 (s, 3H)， 3.92 (s， 2H)， 4.46 (t, 1H) , 6.68 (d, 2H)， 6.69 (dd, 1H) , 6.75-6.81 (m, 3H)， 7.01 (d, 1H), 7.09 (d， 2H)， 7.12 (d, 1H).
ESI-Mass; 611 [Nf+H] 2003/016808
401 実施例 213
6— {2— {ェチル [4一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィルォキシ） ベンジル] アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000403_0001
ピパリン酸 6— {2— {ェチル [4一 （8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィルォキシ） ベンジル] アミノ} —4ーメ トキ 、ンフエニル -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エス テル 1 9 m gをェタノール 1 m 1に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0. 2 m 1を加え、 60 °Cで 1. 5時間撹拌した。 1 N塩酸で中和し、 酢酸ェチ ルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチルーメタノール系） で精製し、 標題化合物を 12mg得た。
別法として、 ピパリン酸 6— {2— {ェチル [4— ( 8—メチル _ 8— ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィルォキシ） ベンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ-ル } ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 56 mgから、下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 43 m g得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 3H)， 1.84-1.98 (ra, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.46-2.60 (m, 2H)， 2.67-2.74 (m， 2H), 2.87 (q， 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3. 3-3.52 (m， 1H)， 3.70 (s， 3H)， 3.90 (dd， 2H), 4.46 (t, 1H), 6.46—6,51 (m, 2H)， 6.65 (dd， 1H), 6.68 (d， 2H), 6.75-6.80 (m, 2H)， 7.05 (d, 2H)， 7.12 (d, 1H), 8.98 (s， 1H).
ES Mass; 527 [M++H] 実施例 214
ピパリン酸 6— {2— {[4_ (2_ t e r t—ブトキシカルポ二ルァミノ 一 2—メチルプロポキシ） ベンジル] ェチルアミノ} — 4ーメ トキシフエ二 一 5, 6， 7 , 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル
Figure imgf000404_0001
ビバリン酸 6—（2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル）一 5, 6， 7, 8 テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 58mgと、 t e r t—ブチル [2— （4ーホ ミルフエノキシ） 一 1, 1ージメチルェチル] 力ルバメート 222 m g力ゝら、 上記実施例 212の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 92 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.92 (t, 3H)， 1.36 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)， 1.41 (s， 9H)， 1.73-1.79 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H)， 2.85-2.95 (m, 4H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.79 (s， 3H)， 3.87 (s， 2H)， 3.94 (s, 2H), 4.75 (s， 1H), 6.68 (dd, 1H)， 6.75-6.82 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.12 (d， 1H). 実施例 2 1 5
ピパリン酸 6— { 2 - {[4一 （2—アミノー 2—メチルプロポキシ） ベン ジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2ーィノレ エステノレ
Figure imgf000405_0001
ピバリン酸 6— { 2— {[4一 （2— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノー 2—メチルプロポキシ） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ 二ル} — 5 , 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 9 Omgをジクロロメタン 1. 5m lに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 2m l を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 アンモニア水を 順次加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を N Hシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合 物を 7 2mg得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.93 (t, 3H)， 1.21 (s, 6H)， 1.36 (s， 9H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H)， 2.84-2.98 (m, 4H)， 3.64 (s， 2H), 3.64-3.73 (m, 1H)， 3.79 (s， 3H)， 3.94 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H)， 6.74-6.82 (m， 5H), 7.01 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.12 (d， 1H). 実施例 2 1 6
6 - { 2 - {[4一 （2—アミノー 2—メチルプロポキシ） ベンジル] ェチル アミノ} 一 4—メ トキシフエ-ル} ー5， 6 , 7， 8—テトラヒドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000406_0001
ビバリン酸 6— { 2 - {[4一 （2—アミノー 2—メチルプロポキシ） ベ ンジル] ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 35m gから、 上記実施例 21 3 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 22mg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.54—1.74 (m, 2H), 2. 8-2.62 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.86 (q, 2H)， 3.45-3.56 (m, 1H)， 3.56 (s， 2H), 3.70 (s， 3H), 3.93 (s, 2H)， 6.46—6.51 (m， 2H), 6.64 (dd， 1H)， 6.75-6.81 (m， 4H), 7.08 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.99 (s, 1H).
ESI- Mass; 475 [If+H] 実施例 21 7
6- {2- {[4- (2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ）ベンジル] ェチルアミノ} 一 4一メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000406_0002
ピパリン酸 6— (2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル） -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ ル エステルと、 4一 （2—ジメ チルアミノー 2—メチルプロポキシ） ベンズアルデヒドから、 上記実施例 2 1 2の合成法に準じて合成した、 ビバリン酸 6— {2— {[4一 （2—ジメ チルアミノー 2—メチルプロポキシ） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ ト キシ'フエ二/レ} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ fノレ ェ ステル 73mgをテトラヒドロフラン 1. 5mlに溶解し、 水素化リチウム アルミニウム 2 Omgを加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 テトラヒ ドロフ ラン、 アンモニア水を順次加えて撹拌後、 セライ トろ過して得た残渣を、 N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール系） で精 製し、 標題化合物を 45 m g得た。
XH-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； S (ppm) 0.87 (t， 3H)， 1.05 (s, 6H), 1.53—1.61 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H)， 2.20 (s， 6H)， 2.45-2.61 (m, 2H)， 2.71-2.78 (m， 2H)， 2.87 (q, 2H)， 3.44—3.55 (m, 1H)， 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H)， 6.74-6.81 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 7.12 (d， 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 21 8
6- {2- {ェチル [4一 （1—メチルビペリジン一 4一ィルォキシ） ベン ジル] アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000408_0001
ピパリン酸 6— (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル）一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルと、 4一 （1ーメチ ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ベンズアルデヒ ドから、 上記実施例 21 2 の合成法に準じて合成した、 ビバリン酸 6- {2- {ェチル [4— (1一 メチルビペリジン一 4—ィルォキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフ ェニル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 70mgから、 上記実施例 2 1 7の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3 7 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMS0—d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H), 1.50— 1.72 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H)， 2.07-2.16 (m, 5H), 2.46-2.61 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 2H)， 2.86 (q, 2H), 3.43-3.53 (m, 1H)， 3.70 (s， 3H), 3.91 (dd, 2H), 4.22-4.31 (m, IH), 6.46-6.50 (m， 2H), 6.65 (dd, IH), 6.74-6.80 (m, 4H), 7.05 (d， 2H), 7.12 (d, IH), 8.98 (s， IH).
ESI-Mass; 502 [M++H] 実施例 219
6— { 2— {[4一 （1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 4—ィルメ ト キシ） ベンジル] ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール. 8
407
Figure imgf000409_0001
ピパリン酸 6—（2 _ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ-ル） _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルと、 4一 （1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2]ォクター 4 _ィルメ トキシ）ベンズアルデヒドから、 上記実施例 212の合成法に準じて合成した、 ピパリン酸 6— { 2— {[4 - (1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オタター 4一ィルメ トキシ） ベンジル] ェチルァミノ） 一 4一メ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 30m gから、 上記実施例 21 7の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 18mg得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (t， 3H) , 1.40 (t， 6H) , 1.57—1.74 (m， 2H)， 2.44-2.60 (ra, 2H), 2.70-2.78 (m, 8H)， 2.85 (q, 2H), 3.44-3.54 (m, 1H)， 3.52 (s, 2H)， 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 6.46—6.50 (m, 2H), 6.64 (dd， 1H), 6.72-6.80 (m, 4H)， 7.06 (d, 2H)， 7.12 (d， 1H), 8.98 (s， 1H).
ESI-Mass; 527 [Hf+H] 実施例 220
6 - { 2 - {[5— （2—ァゼパン一 1—ィルェチル） ピリジン一 2—ィルメ チル] ェチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—オール 3016808
408
Figure imgf000410_0001
1一 [2— (6—プロモピリジン一 3—ィル) ェチル] ァゼパン 400m gから、 上記製造例 51の合成法に準じて合成した、 5— (2—ァゼパン一 1一ィルェチル） ピリジン _ 2—力ルボン酸リチウムの粗生成物全量に、 塩 化チォ-ル 8 m 1を加え、 90°Cで 30分間撹拌した後、 反応液を減圧下濃 縮し、 塩ィ匕 5— （2—ァゼパン一 1—ィルェチル） ピリジン一 2—カルボ二 ル塩酸塩 64 Omgを得た。この化合物 320 m gと、ピパリン酸 6— ( 2 —ェチルァミノ一 4ーメ トキシフエ-ル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 4 Omgから、 上記実施例 1 52の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 7mg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.90 (t， 3H)， 1.45—1.76 (m， 10H), 2.55-2.78 (m, 12H), 2.92 (q, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.69 (s， 3H)， 4.09 (dd, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H)， 6.65 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H)， 7.15 (d, 2H)， 7.50 (dd, 1H), 8.28 (d， 1H), 8.99 (s， 1H).
ESI-Mass; 514 [M++H] 実施例 221
6 - { 2 - {[5 - (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン一 2—ィル メチル] ェチルァミノ; [ 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000411_0001
ピパリン酸 6― (2—ェチルァミノー 4ーメ トキシフエニル）一5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 4 Omgと、 5—（2 ーァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン一 2—力ルボン酸ナトリウム 1 2 Omg力 ら、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 28 m g得に。
—薩 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.90 (t, 3H)， 1.48—1.77 (m, 10H), 2.48-2.68 (m， 6H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 3.44-3.54 (m， 1H), 3.70 (s, 3H)， 4.04 (t, 2H)， 4.06 (s, 2H) , 6.46-6.52 (m, 2H)， 6.65 (dd, 1H)， 6.76 (d， 1H)， 6.80 (d, 1H), 7.13 (d， 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.99 (s, 1H).
ESI-Mass; 530 [M++H] 実施例 222
6— {2- {[6— （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン
メチル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7
ラヒ ドロナフタレン一 2—ォ ル
Figure imgf000411_0002
ピバリン酸 6—（2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル）一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ノレ エステノレ 4 Omgと、 6— (2 ーァゼパン— 1ーィルエトキシ） -コチン酸塩酸塩 12 Omgから、 下記実 施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 23mg得た。
-匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.89 (t, 3H), 1. 2-1.58 (m， 9H), 1.60-1.72 (m, IH), 2.39-2.47 (m, IH), 2.50-2.61 (m, IH), 2.62-2,68 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 2H)， 2.78 (t, 2H), 2.90 (q, 2H)， 3.39-3.49 (m, IH), 3.72 (s， 3H)， 3.96 (dd， 2H)， 4.25 (t, 2H)， 6.47—6.52 (m， 2H), 6.65 (d, IH), 6.68 (dd， 1H)， 6.79 (d， IH), 6.82 (d, 1H)， 7.13 (d， IH), 7.43 (dd, IH), 7.88 (d， 1H)， 9.00 (s， IH).
ESI-Mass; 530 [Iif+H] 実施例 223
6— { 2 - {[5— （2—ァゼパン一 1_ィルェチル） チォフェン一 2—ィル メチル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7， 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォ一レ
Figure imgf000412_0001
ピパリン酸 6—（2—ェチノレアミノー 4ーメ トキシフエニル）一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 4 Omgと、 5—（2 ーァゼパン一 1一ィルェチル） チォフェン— 2—力ルボン酸リチウム 1 10 mgから、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 47 m g得た。 一 NMR (400MHz, DMSO- d6) ·， δ (ppm) 0.86 (t, 3H), 1.46-1.57 (m， 8H)，
1.65-1.79 (m, 2H)， 2.52-2.64 (m, 8H), 2.70-2.85 (m, 4H), 2.90 (q, 2H)，
3.51-3.60 (m， 1H), 3.71 (s， 3H)， 4.09 (dd, 2H), 6.46-6.50 (m, 2H), 6.58
(d, 1H)， 6.63 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H)， 6.80 (d, 1H), 7.17 (d， 1H)， 8.98 (s, 1H).
ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 224
6 - { 2 - {ェチル [3— （2—ピペリジン一 1—イノレエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才ーノレ
Figure imgf000413_0001
ピパリン酸 6一（2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル）一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 6 Omgと、 3—（2 ーピペリジン— 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩 85mgより、 上記実施 例 152の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 70 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.89 (t， 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1. 4-1.51 (m, 4H), 1.59—1.78 (ra, 2H), 2.32—2.42 (m, 4H)， 2.53 (t， 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.87 (q， 2H), 3.51-3.60 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H)， 3.79-3.88 (m， 2H)， 3.98 (s, 2H), 6.46—6.51 (m， 2H)， 6.66 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.76—6.82 (m， 4H), 7.11 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI- Mass; 515 [M++H] 実施例 225
6- {2- {ェチル [4一 （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ベンジル] ァミノ } —4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才ーノレ
Figure imgf000414_0001
ピバリン酸 6—（2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ-ル）一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルと、 4一 （4—メチ ルビペラジン一 1一ィル） ベンズアルデヒ ドから、 上記実施例 212の合成 法に準じて合成した、 ピパリン酸 6- {2- {ェチル [4— (4一メチル ピぺラジン一 1—ィル）ベンジル]アミノ}ー4ーメ トキシフエ-ル}—5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 71mgから、 上記実施例 213の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 50 m g得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - ) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H), 1.54-1.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)， 2.41 (t, 4H), 2.50-2.62 (m， 2H), 2.71-2.78 (ra, 2H)， 2.85 (q， 2H)， 3.05 (t, 4H), 3. 6-3.56 (m, 1H)， 3.70 (s， 3H)， 3.89 (dd, 2H)， 6.47-6.52 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.76—6.82 (m, 4H), 7.02 (d， 2H), 7.13 (d, 1H), 9.01 (s， 1H).
ESI— Mass; 486 [M++H] 実施例 2 2 6
6一 { 2- {ェチル [4- (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ナフタレ ン一 1一ィルメチル] アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ '
Figure imgf000415_0001
ピパリン酸 6—（2—ェチルァミノ _4ーメ トキシフエニル)一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ ェ テル 6 Omgと、 4一 （2 ーピペリジン一 1一ィルェトキシ） ナフタレン一 1一力ルボン酸塩酸塩 1 0 Omg力ゝら、 上記実施例 1 5 2の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 7 8 m g得た。
ー醒 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.93 (t， 3H), 1.32—1.55 (m， 8H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.40—2.58 (m, 6H), 2.78 (t， 2H), 2.94 (q, 2H)， 3.22-3.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.34 (d, 1H), 4. 6 (d， 1H), 6.36 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.96 (d, 1H)， 7.05 (d, 1H), 7.18 (d， 1H), 7.34 (t， 1H), 7.40 (t， 1H), 8.11 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.93 (s， 1H).
ESI - Mass; 565 [W+R 実施例 2 2 7
(R) — 6— {2— {[5— （2—ァゼパン— 1—ィルェチル） チォフェン一 2—ィルメチル] ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエエル } 一 5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール P T/JP2003/016808
Figure imgf000416_0001
ピパリン酸 (R) —6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 30mg と、 5— ( 2—ァゼパン一 1一ィルェチル) チォフェン一 2—力ルボン酸リ チウム 60mgから、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し、 LC一 M Sで精製して、 標題化合物を 29 m g得た。
ESI- Mass; 519 [^+Η] 実施例 228
(R) 一 6— {2- {[6— （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ピリジン一 3一ィルメチル] ェチルアミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8ーテトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000416_0002
ピパリン酸 （R) —6— (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエュル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレンー2—ィル エステル 30mg と、 6— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ェコチン酸塩酸塩 6 Omgか ら、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標 題化合物を 34 m g得た。 P T/JP2003/016808
415
ESI-Mass; 530 [M++H] 実施例 229
(R) —6— {2— {ェチル [4一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ベ ンジル] アミノ} 一 4 _メ トキシフエ二ル } —5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000417_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ-ル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 100m gと、 4一 （4—カルボキシフエ-ル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル 25 Omg力 ら、 下記実施例 337の合成法に準じて 合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 32mg得た。
ESI-Mass; 485 [ΛΓ+Η] 実施例 230
( ) - 6 - {2— [ェチル （4—ピぺリジン一 4ーィルベンジル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —オール
Figure imgf000418_0001
(R) — 4一 {4- {{2— [6 - (2， 2—ジメチルプロピオニルォキシ) 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフ ェ-ル } ェチルカルバモイル} フエ二ル} ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t一ブチルエステル 1 1 2mg力ゝら、 上記実施例 215の合成法に準じ て合成し、 ビバリン酸 (R) —6— {2— [ェチル一 （4ーピペリジン一 4ーィルベンゾィル) ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステルを 7 Omg得た。 この化合 物 35mgを用い、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 36 m g得た。
ESI-Mass; 471 f+H] 実施例 231
(R) - 6 - {2— {ェチル [4一 （1—ェチルビペリジン一 4一ィル） ベ ンジル] ァミノ） 一 4ーメ トキシフエ-ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2一オール
Figure imgf000418_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— {2— 「ェチル （4—ピぺリジン一 4—ィルべ ンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 35mgから、 上記実施例 36の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 36mg得た。 ESI-Mass; 499 [M++H] 実施例 232
(R) —6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4— (1ーメチルピペリジン 一 4一ィルォキシ）ベンジル]アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} _5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000419_0001
ピパリン酸 (R) —6— （2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ二ル） - 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—ィル エステル 20mg と、 3—フルオロー 4一 （1ーメチノレピペリジン一4—イノレオキシ） ベンズ アルデヒ ド 55 m gから、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 L C 一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 7mg得た。
ESI-Mass; 519 [Rf+H] 実施例 233
(R) - 6 - {2- {ェチル [4一 （1ーメチルビペリジン _ 4ーィルォキ シ） ベンジル].アミノ} 一 4ーメ トキシラエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ 03016808
418
Figure imgf000420_0001
ピパリン酸 (R) —6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ-ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 33mg と、 4一 （ 1ーメチルビペリジン一 4一ィルォキシ） ベンズアルデヒ ド 94 m gから、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製し て、 標題化合物を 31 m g得た。
ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 234
(S) 一 6— {2— {[4 - (2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ） ベンジル] ェチルアミノ} ー4ーメ トキシフエエル） -5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000420_0002
ビバリン酸 （S) — 6— （2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエ-ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 34mg と、 4一 （2—ジメチルァミノ一 2—メチルプロポキシ） ベンズアルデヒド 10 Omgから、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC— MSで 精製して、 標題化合物を 50 m g得た。 ESI- Mass; 503 [M^+H] 実施例 235
(R) 一 6— {2- {[4一 （2—ジメチルアミノー 2—メチルプロボキシ) ベンジル] ェチルアミノ} ー4ーメ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000421_0001
ピパリン酸 (R) ー6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—^ ノレ エステノレ 34mg と、 4一 （2—ジメチルァミノ一 2—メチルプロポキシ） ベンズアルデヒ ド l O Omgから、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC—MSで 精製して、 標題化合物を 33mg得た。
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 236
(R) 一 6— {2- {[4一 （2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ） 一 3—フルォロベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000422_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルァミノ一 4ーメ トキシフエエル） 一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mg と、 4 - (2—ジメチノレアミノー 2—メチノレプロポキシ） ― 3—フルォ口べ ンズアルデヒド 55m gから、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. 6mg得た。
ESI-Mass; 521 [M++H] 実施例 237
(R) - 6 - {2- {[4一 (1—ジメチルアミノシクロペンチルメ トキシ) ベンジル] ェチルアミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} - 5 , 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000422_0002
ビバリン酸 (R) -6- (2—ェチルァミノ一 4ーメ トキシフエ-ル） —5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ル エステル 20mg と、 4一 （2—ジメチルァミノ一 2—メチルプロポキシ） 一3—フルォ口べ ンズアルデヒド 57m g力ゝら、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 14m g得た。 ESI-Mass; 529 [M++H] 実施例 238
(R) —6— {2- {ェチル [4— (ピペリジン
ル] アミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6
フタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000423_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - (2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル） —5, 6， 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 20mg と、 4一 （4—ホルミルフエノキシ） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 72mgから、 上記実施例 21 2の合成法に準じて合成 した、 （R) —4— {4- {{{2- [6— (2, 2—ジメチルプロピオニルォ キシ） 一 1, 2, 3, 4—テ'トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ ト キシフエ二ル} ェチルァミノ） メチル } フエノキシ } ピぺリジン一 1—カル ボン酸 t e r t—プチルエステルの粗生成物全量をジクロロメタン 0. 5 m 1に溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 5 m 1を加え、 室温で 30分間放置し た後、 濃アンモニア水で中和し、 クロ口ホルムで抽出後、 窒素気流下で濃縮 して得た、 ピパリン酸 （R) -6- {2- {ェチル一 [4一 （ピペリジン —4一ィルォキシ）ベンジル]アミノ}—4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルの粗生成物全量から、 上記実施例 213の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 5. Omg得た。 ESト Mass; 487 [M++H] 実施例 239
(R) —6— { 2 - {ェチル [3 _フルオロー 4一 （ピペリジン一 4ーィル 才キシ) ベンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7 , 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000424_0001
ピパリン酸 （R) —6— (2—ェチルァミノ一 4—メ トキシフエニル） -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 20mg と、 4— (2—フルオロー 4一ホルミルフエノキシ） ピぺリジン一 1一カル ボン酸 t e r t—プチルエステル 75 m gから、 上記実施例 238の合成 法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 5. lmg得た。 ESI-Mass; 505 [ΐΤ+Η] 実施例 240
(R) —6— { 2 - {ェチル [4— (1ーェチルビペリジン一 4—ィルォキ シ） ベンジル] ァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000425_0001
ピパリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル） -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mg と、 4— (1一ァセチルビペリジン _4一ィルォキシ） ベンズアルデヒ ド 5 7mg力ゝら、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 9. 2mg得た。
ESI-Mass; 515 [M++H] 実施例 241
(R) - 6 - {2— {ェチル [4— (1ーェチルビペリジン一 4ーィルォキ シ） 一3—フルォロベンジル]アミノ}一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000425_0002
ビバリン酸 （R) —6— (2—ェチルァミノ一4ーメ トキシフエ-ル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 20mg と、 4一 （ 1一ァセチルビペリジン一 4—ィルォキシ） ベンズアルデヒ ド 6 lmgから、 下記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 8. 2mg得た。 ESI - Mass; 533 [if+H] 実施例 24 2
(R) — 6— { 2 _ {[4 ~ (2—アミノー 2—メチルプロポキシ) ルォロベンジル] ェチルァミノ } 一 4ーメ トキシフエ-ル} — 5 ,
8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000426_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル） 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 2 0 m g と、 t e r t—ブチル [2— (2—フノレオ口一4 _ホルミルフエノキシ） 一 1 , 1ージメチルェチル] カルパメート 7 2mgから、 上記実施例 2 3 8 の合成法に準じて合成し、 L C—MSで精製して、 標題化合物を 1 9mg得 た。
ESI-Mass; 493 +Η] 実施例 24 3
(R) 一 6— { 2 - {[4 - (2—アミノー 2—メチルプロポキシ） ベンジル] ェチルァミノ） _ 4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000427_0001
ピパリン酸 (R) —6— (2—ェチルァミノ一4ーメ トキシフヱニル） -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 33mg と、 t e r t—プチル [2 - (4—ホルミルフエノキシ） 一 1, 1ージメ チルェチル] カルパメート 1 25mgから、 上記実施例 238の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 5mg得た。
ESI- Mass; 475 [^+Η] 実施例 244
(R) -6- {2- {[4- (1一アミノシクロペンチルメ トキシ）ベンジル] ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエエル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2一オール
Figure imgf000427_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mg と、 t e r t—ブチル [1— (4 _ホルミルフエノキシメチル） シクロべ ンチル] 力ルバメート 74m から、 上記実施例 238の合成法に準じて合 成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 16mg得た。 ESI- Mass; 501 [iT+H] 実施例 245
(R) —6— {2- {[4一 （2—ジメチルアミノー 2—メチルプロボキシ) 一 3—フルォロベンジル] イソプロピルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル}
6， 7, テトラヒ ドロナフタレン一 2一オール
Figure imgf000428_0001
t e r t—プチル [2— （2—フルオロー 4一ホルミルフエノキシ） 一 1 , 1—ジメチルェチル] カルバメートカ ら、 上記製造例 53の合成法に準 じて合成した、 4一 （2— t e r t—プトキシカルポニルアミノー 2—メチ ルプロボキシ） 一 3—フルォロ安息香酸 8 Omgをテトラヒ ドロフラン 2m 1に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 塩化ォキサリル 0. 026mlを順次加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して 得た残渣を 1, 4—ジォキサン 1. 5m lに溶解し、 ピパリン酸 (R) 一 6 - (2—イソプロピルアミノー 4ーメ トキシフエニル） 一 5， 6, 7, 8 ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 70mg、 N， N—ジイソ プロピルェチルァミン 0. 2m lを順次加え、 90でで 2時間撹拌した。 酢 酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 ピパリン酸 (R) -6 — {2— {[4— (2— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2—メチルプ ロポキシ） 一 3—フルォロベンゾィル] イソプロピルアミノ} —4—メ トキ シフエエル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エス テル 72mgから、 上記実施例 21 5の合成法に準じて合成し、 ビバリン酸 (R) -6 - {2— {[4一 （2—アミノー 2—メチノレプロポキシ） 一 3—フ ルォ口べンゾィル] イソプロピルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィノレ エステノレを 56mg得た。 この化合物全量を用い、 上記製造例 18の合成法に準じて合成した、 ピパリ ン酸 （R) — 6— { 2_ {[4— （2—ジメチルァミノ一 2—メチルプロボ キシ） 一 3—フルォ口べンゾィル] イソプロピルアミノ } 一 4ーメ トキシフ ェニル } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 21 m gから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精 製して、 標題化合物を 1 Omg得た。
ESI - Mass; 535 [If+H] 実施例 246
6- { 2- {[4一 (2- 1—イノレエトキシ) ベンジル] ェチノレア ミノ } ー5—メ トキシフェ
Figure imgf000429_0001
5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—オール
Figure imgf000429_0002
6 - (2—ェチルアミノー 5—メ トキシフエニル） 一 5， 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—オールから、 上記実施例 36の合成法に準じて 合成した、 6— （2—ェチルァミノ一 5—メ トキシフエニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 4 Omgと、 4一 （2—ァゼパン 一 i一ィルェトキシ） ベンズアルデヒ ド 202mgから、 上記実施例 38の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 32 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 0.82 (t, 3H)， 1.42-1.72 (m, 10H)， 2.37-2.61 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 6H)， 2.79 (t, 2H), 2.83 (q, 2H), 3.55-3.64 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 3.86 (dd, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.70-6.79 (m， 5H)， 7.01 (d， 2H)， 7.21 (d, IH), 8.99 (s, IH). ESI - Mass; 529 [^+H] 実施例 247
6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼパン— 1一ィルェチル） ベンジル] ェチルアミ ノ} 一 5—メ トキシフエ二ル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン — 2—オール
Figure imgf000430_0001
ピパリン酸 6—（2—ェチルアミノー 5—メ トキシフエニル）一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 5 Omgと、 4一（2 ーァゼパン— 1—ィルェチル） 安息香酸塩酸塩 10 Omgから、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4 Omg得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； 5 (ppm) 0.83 (t, 3H), 1.39-1.58 (m， 9H)， 1.60-1.72 (m， IH), 2.42-2.48 (m, IH), 2.52-2.64 (m, 9H)， 2.68-2.77 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 3.56—3.65 (m， IH), 3.68 (s, 3H)， 3.89 (dd, 2H), 6.46-6.52 (m， 2H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 4H), 7.02 (d, 1H)， 8.99 (s， 1H).
ESI - Mass; 513 [¾f+H] 実施例 248
6 - { 2 - {ェチル [4 - (1ーメチルビペリジン一4—ィル) ベンジル] アミノ} 一 5—メ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才ーノレ ·
Figure imgf000431_0001
ピバリン酸 6 - (2—ェチノレアミノ _ 5—メ トキシフエ-ル）一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 5 Omgと、 4— (4 一力ノレボキシフエニル） ピぺリジン一 1一力ノレボン酸 t e r tーブチノレエ ステル 10 Omgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 5 Omg得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.82 (t, 3H), 1.33-1. 4 (m， 1H), 1.52-1.70 (m, 5H), 1,86—1.95 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)， 2.31-2.41 (m, 1H), 2.42-2.62 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H)， 2.78-2.87 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 1H)， 3.68 (s, 3H)， 3.88 (dd, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H)， 6.70-6.79 (m, 3H), 7.03-7.07 (m, 4H), 7.24 (d, 1H)， 8.99 (s, 1H).
ESI-Mass; 485 [IT+H] 実施例 249
6— {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } — 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5，
フタレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000432_0001
6一 (2—ァミノ一 4， 5—ジメ トキシフエニル) —5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オールから、 上記実施例 36の合成法に準じて 合成した、 6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ-ル） 一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 55mgと、 4— (2— ァゼパン一 1—ィルェトキシ) ベンズアルデヒド 1 92 m gから、 上記実施 例 38の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 63mg得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.83 (s, 3H)， 1.38—1.47 (m， 1H)， 1. 8-1.60 (m, 8H)， 1.60-1.74 (m， IH), 2.36-2.42 (m， IH), 2.56-2.88 (m, 11H), 3.53-3.62 (m, IH), 3.67 (s， 3H)， 3.72 (s， 3H)， 3.88 (dd, 2H), 3.96 (t, 2H), 6.46-6.51 (m， 2H)， 6.71—6.79 (m， 3H)， 6.85 (s， IH), 7.04 (d， 2H), 8.97 (s， IH).
ESI - Mass; 559 [M++H] 実施例 250
6 - { 2 - [(4—ァゼパン一 1ーィルメチルベンジル）ェチルアミノ]一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —オール
Figure imgf000433_0001
ピパリン酸 6 - (2—ェチルァミノ _4， 5—ジメ トキシフエ-ル） 一 5, 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 5 Omgと、 4ーァゼパン一 1—ィルメチル安息香酸塩酸塩 100 m gから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 52 m g得た。
-匪 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H)， 1.33-1.41 (m， 1H)， 1.50-1.56 (m, 8H), 1.60-1.72 (m， 1H), 2.40-2.72 (m, 8H)， 2.86 (q， 2H), 3.50 (s, 2H), 3.55—3.65 (m, 1H)， 3.67 (s， 3H), 3.71 (s， 3H), 3.92 (dd, 2H)， 6. 6-6.50 (ra, 2H)， 6.71 (s， 1H), 6.77 (d, 1H)， 6.86 (s， 1H)， 7.08 (d， 2H), 7.13 (d, 2H), 8.97 (s， 1H).
ESI-Mass; 529 +Η] 実施例 251
6— { 2 - {[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルェチル） ベンジル] ェチルアミ ノ} — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5 , 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000433_0002
ビバリン酸 6 - (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一
5 , 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 5 Omgと、 4一 (2—ァゼパン一 1一ィルェチル) 安息香酸塩酸塩 10 Omgから、 下 記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 32mg得た。
— NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 0.84 (t, 3H)， 1.35—1.44 (m, IH), 1.47-1.59 (m, 8H), 1.62—1.72 (m， IH), 2.38-2.47 (m, IH), 2.57-2.65 (m, 9H)， 2.66-2.74 (m， 2H)， 2.84 (q, 2H), 3.55-3.64 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.71 (s， 3H)， 3.90 (dd, 2H), 6.46-6.50 (m, 2H), 6.71 (s， IH), 6.77 (d， 1H)， 6.85 (s, IH), 7.02—7.07 (m， 4H)， 8.97 (s, IH).
ESI- Mass; 543 [IT+H] 実施例 252
6 - { 2 - {[4— (3—ァゼパン— 1ーィルプロピル) ベンジル] ェチルァ ミノ } -4, 5—ジメ トキシフエエル } 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000434_0001
ピパリン酸 6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 5 Omgと、 4— (3—ァゼパン一 1—ィルプロピル） 安息香酸塩酸塩 10 Omgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 30 m g得た。 H-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.84 (t, 3H), 1.33-1.42 (m， 1H)， 1. 8-1.57 (m, 8H), 1.58—1.70 (m， 3H)， 2.36 (t, 2H)， 2.40—2.63 (ra, 8H)， T/JP2003/016808
433
2.66-2.73 (m, 2H)， 2.85 (q, 2H)， 3.54—3.63 (m， 1H)， 3.67 (s， 3H), 3.72 (s， 3H)， 3.91 (dd, 2H), 6.46-6.51 (m， 2H), 6.70 (s， 1H)， 6.77 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.01 (d, 2H)， 7.04 (d, 2H)， 8.97 (s， 1H).
ESI-Mass; 557 [M++H] 実施例 253
6— { 2 - {ェチル [4 - ( 1—メチルビペリジン一 4一^ ル） ベンジル] ァミノ } ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000435_0001
ピパリン酸 6 - (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ ノレ エステノレ 5 Omgと、 4一 （4一カルボキシフエ-ル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t— ブチルエステル 10 Omgから、下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題ィヒ合物を 44m g得た。
一画 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H)， 1.30-1.39 (m, 1H), 1.53-1.70 (m， 5H)， 1.87-1.95 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H)， 2.41-2.49 (in, 1H), 2.57-2.72 (m， 3H), 2.79-2.87 (m, 4H), 3.54—3.63 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)， 3.90 (dd, 2H), 6.46-6.50 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (d, 1H)， 6.85 (s， 1H)， 7.04-7.09 (m, 4H), 8.97 (s， 1H). ESI-Mass; 515 [M++H] 実施例 254
6- {2- [ェチル （4ーピペリジン一 4ーィルベンジル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一オール
Figure imgf000436_0001
ピパリン酸 6 - (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 5 Omgと、 4— (4—カノレポキシフエュノレ） ピぺリジン一 1 _力ノレボン酸 t e r t— ブチルエステル 10 Omgから、上記実施例 209の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 22 m g得た。
一顧 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H)， 1.30—1.49 (m, 3H), 1.56-1.71 (m, 3H), 2.40-2.62 (m， 5H)， 2.63-2.72 (m， 2H), 2.85 (q, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.67 (s, 3H)， 3.71 (s, 3H)， 3.90 (dd， 2H)， 6.46-6.51 (m, 2H)， 6.71 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (s， 1H), 7.04 (d， 2H), 7.07 (d, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI-Mass; 501 実施例 255
6 - { 2 - {[5 - (2—ァゼパン一 1—ィルェチル） ピリジン一 2—イノレメ チル] ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000437_0001
ピノくリン酸 6— （2—ェチノレアミノー 4, 5—ジメ トキシフエ二ノレ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—イスレ エステル 4 Omgと、 塩ィ匕 5— （2—ァゼパン一 1一ィルェチル） ピリジン一 2—カルボニル塩酸 塩 320mgから、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 10 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H)， 1.43—1.58 (m， 9H)， 1.65-1.78 (m, IH), 2.43-2.50 (m, IH), 2.56-2.76 (m, 11H)， 2.90 (q, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H)， 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.05 (dd, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H)， 6.75 (s, IH), 6.79 (d， 1H)， 6.86 (s, IH), 7.12 (d, 1H)， 7.49 (dd, 1H)， 8.27 (d, 1H)， 8.98 (s， IH).
ESト Mass; 544 [^+H] 実施例 256
6 - { 2 - {[5 - (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ピリジン一 2—ィノレ メチル] ェチルアミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000438_0001
ピパリン酸 6— (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 25 m gと、 5— （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン一 2 _カルボン酸ナトリ ゥム 60mgから、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 16 m g得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H), 1.45-1.60 (m， 9H), 1.66-1.79 (m， IH) , 2.36-2.46 (m, 1H)， 2.57-2.69 (m， 5H)， 2.70-2.77 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.90 (q, 2H)， 3.53-3.64 (m, IH), 3.68 (s， 3H), 3.71 (s, 3H)， 4.02 (dd， 2H), 4.04 (t， 2H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.74 (s, IH), 6.78 (d, IH), 6.85 (s, IH), 7.10 (d, IH), 7.25 (dd, 1H)， 8.10 (d, IH), 8.98 (s， IH).
ESI-Mass; 560 [M++H] 実施例 257
6— {2— {[6— （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン一 3—ィル メチル] ェチルアミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000439_0001
ビバリン酸 6— （2—ェチノレアミノー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ ル エステノレ 25mgと、 6— （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ニコチン酸塩酸塩 8 Omgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 22mg得た。 一顧 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H), 1.48—1.59 (m， 9H)， 1.60-1.73 (m, 1H), 2.27—2.37 (m， 1H)， 2.54—2.61 (m, 1H)， 2.61—2.74 (m, 6H)， 2.79 (t， 2H), 2.89 (q, 2H), 3.46—3.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (dd, 2H), 4.25 (t， 2H), 6. 7-6.51 (m, 2H), 6.63 (d, 1H)， 6.71 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (s, 1H)， 7.40 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H)， 8.99 (s, 1H).
Figure imgf000439_0002
実施例 258
6 - { 2 - {[5- (2—ァゼパン一 1—ィルェチル） チォフェン— 2—ィル メチル] ェチルアミノ} —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000439_0003
ビバリン酸 6— (2—ェチルァミノ一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル） 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 4 Omgと、 5— (2—ァゼパン一 1一ィルェチル) チォフェン一 2—力ルボン酸リチウ ム 10 Omgから、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 40 m g得た。
¾—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.83 (t， 3H)， 1.46—1.65 (m, 9H), 1.71-1.82 (m， 1H), 2.51-2.82 (m, 12H), 2.87 (q, 2H)， 3.62-3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.05 (dd, 2H)， 6.46—6.51 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 8.97 (s, 1H) .
ESI-Mass; 549 [i +H] 実施例 259
(R) -6- { 2 - {[5 - (2—ァゼパン一 1一ィルェチル） チォフェン一 2—ィルメチル]ェチルアミノ}ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル}一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000440_0001
ビバリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ ニル） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 3 Omgと、 5— （2—ァゼパン _ 1 ルェチル） チォフェン一 2_カルボ ン酸リチウム 6 Omgから、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し、 L C— MSで精製して、 標題化合物を 39mg得た。
ESI-Mass; 549 [M++H] 実施例 260
(R) - 6 - { 2 - {[6 - (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ピリジン一 3—ィルメチル]ェチルアミノ}—4， 5—ジメ トキシフエ-ル}一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000441_0001
ビバリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ ニル） 一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 3 Omgと、 6— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ニコチン酸塩酸塩 60 mgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製し て、 標題化合物を 26 m g得た。
ESI- Mass; 560 [ΙΐΤ+Η] 実施例 26 1
(R) - 6 - { 2 - {ェチル [4一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ベ ンジル] アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000442_0001
二ノレ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 00mg、 4一 （4一クロ口カルボ-ルフエ二ル） ピぺリジン一 1—カルボ ン酸 t e r t_ブチルエステル 125mgを 1， 4—ジォキサン 2mlに 溶解し、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 45mlを加え、 90°C で 4時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で 精製し、 （R) _4_ {4— {{2- [6- (2， 2—ジメチルプロピオニル ォキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] —4， 5 —ジメ トキシフエ二ル} ェチルカルパモイル} フエ-ル} ピぺリジン一 1— カノレポン酸 t e r t—ブチノレエステノレを 189mg得た。 この化合物 60 mgを用い、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 29 m g得た。
ESI-Mass; 515 [M++H] 実施例 262
(R) 一 6— {2- [ェチル （4ーピペリジン一 4—ィルベンジル） ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 2—オール
Figure imgf000443_0001
(R) -4- {4- {{2- [6- (2， 2—ジメチルプロピオニルォキシ) — 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 fル] 一 4， 5—ジメ ト キシフエ-ノレ } ェチノレカルパモイル} フエ-/レ} ピぺリジン一 1一力ノレボン 酸 t e r t—プチルエステル 129 m から、 上記実施例 21 5の合成法 に準じて合成し、 ビバリン酸 (R) _6_ {2- [ェチルー （4ーピペリ ジン _ 4ーィルベンゾィル）ァミノ] _4， 5—ジメ トキシフエ二ル}一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルを l O Omg得 た。この化合物 5 Omgを用い、下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 28mg得た。
ESI-Mass; 501 +Η] 実施例 263
(R) - 6 - {2- {ェチル [4一 （1ーェチルビペリジン一 4 fル） ベ ンジル] アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000443_0002
ピパリン酸 (R) - 6 - {2— [ェチル （4ーピペリジン一 4一ィルべ ンゾィル） ァミノ] 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 50mgから、 上記実施例 36 の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 23mg得 た。
ESI-Mass; 529 [M++H]
実施例 264
(R) -6 - {2- {[4_ (2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ） ベンジル] ェチルアミノ} —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール '
Figure imgf000444_0001
ビバリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ ニル） 一5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 Oirigと、 4— (2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ） ベンズアル デヒド 50mgから、 上記実施例 21 2の合成法に準じて合成した、 ピパリ ン酸 （R) —6— {2— {[4— (2—ジメチルアミノー 2—メチルプロボ キシ） ベンジル]ェチルァミノ } — 4 , 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステルの粗生成物全量から、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化 合物を 21 mg得た。
ESI-Mass; 533 [ +H] 実施例 265
(R) 一 6— {2— {ェチル [4一 （1ーメチルビペリジン一 4ーィルォキ シ） ベンジル] アミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000445_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4, 5—ジメ トキシフエ -ル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ fル エステル 3 5mgと、 4一 ( 1ーメチルビペリジン一 4 _ィルォキシ) ベンズアルデヒ ド 94m g力ゝら、 上記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC— MSで 精製して、 標題化合物を 37mg得た。
ESI- Mass; 531 [lif+H] 実施例 266
(R) 一 6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4一 （1ーメチルピペリジン —4一ィルォキシ） ベンジル] アミノ} _4， 5—ジメ トキシフエ-ル} - 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000445_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4, 5—ジメ トキシフエ 二ノレ） 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 2 Omgと、 3—フルオロー 4一 （ 1—メチルピペリジン一 4一ィルォキシ） ベンズアルデヒド 55 mgから、上記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 9. 2mg得た。
ESI-Mass; 549 [^+Η] 実施例 267
(R) - 6 - {2- {[4一 ( 2—ジメチルァミノー 2—メチルプ口ポキシ) 一 3—フルォロベンジル] ェチノレアミノ） -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000446_0001
ピパリン酸 (R) -6- (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ 二ノレ） -5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 2 Omgと、 4_ (2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ） 一 3—フル ォ口べンズアルデヒド 55mg力ゝら、 上記実施例 264の合成法に準じて合 成し、 LC— MSで精製して、 標題ィヒ合物を 1 Omg得た。
ESI-Mass; 551 [M++H] 実施例 268
(R) — 6— {2— {[4— （1ージメチルアミノシクロペンチルメ トキシ） ベンジル] ェチルアミノ} —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ 3016808
445
Figure imgf000447_0001
ピパ、リン酸 (R) ー6— （2—ェチ /レアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ ニル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 4一 （2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ） 一 3—フル ォ口べンズアルデ.ヒド 57mg力ゝら、 上記実施例 264の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 lmg得た。
ESト Mass; 559 +Η] 実施例 269
(R) —6— {2- {ェチル [4一 （ピペリジン一 4一ィルォキシ） ベンジ ル] アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000447_0002
ピパリン酸 (R) -6- (2—ェチルァミノ一 4， 5—ジメ トキシフエ -ル） 一 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 fル エステル 2 Omgと、 4一 （2—ジメチルァミノ一 2—メチルプロポキシ） 一3—フル ォ口べンズアルデヒド 72m g力ゝら、 上記実施例 238の合成法に準じて合 成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 6. lmg得た。 ESI- Mass; 517 [M++H] 実施例 270
(R) 一 6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4— (ピペリジン一 4ーィル ォキシ） ベンジル] アミノ} —4, 5—ジメ トキシフエニル } — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000448_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ ニル） - 5 , 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 4— (2—フルオロー 4_ホルミルフエノキシ） ピぺリジン一 1 一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 75mgから、 上記実施例 238 の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 7mg 得た。
ESI-Mass; 535 [M++H] 実施例 27 1
(R) —6— {2- {ェチル [4— (1ーェチルビペリジン一 4ーィルォキ シ） ベンジル] ァミノ） -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000449_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルァミノ一 4, 5—ジメ トキシフエ 二ノレ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 2 Omgと、 4― (1—ァセチルビペリジン一 4一ィルォキシ） ベンズアルデ ヒド 57mgから、 上記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 545 [M++H] 実施例 272
(R) - 6 - {2— {ェチル [4— (1ーェチルビペリジン— 4ーィルォキ シ） 一 3—フノレオ口べンジノレ] アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ-ノレ } ― 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000449_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ 二ノレ） 一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィノレ エステノレ 2 Omgと、 4一 （ 1—ァセチノレビペリジン一 4一ィルォキシ） ベンズァノレデ ヒ ド 61mgから、 上記実施例 264の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 16mg得た。 3016808
448
ESI - Mass; 563 [M++H] 実施例 273
(R) 一 6— {2- {[4- (2—アミノー 2—メチルプロボキシ） 一 3—フ ルォ口べンジル]ェチルアミノ}一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000450_0001
ビバリン酸 （R) -6- (2—ェチルアミノー 4, 5—ジメ トキシフエ -ノレ） 一5， 6， 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 2 Omgと、 t e r t—ブチル [2— （ 2—フルオロー 4一ホルミルフエノ キシ） 一 1， 1ージメチルェチル] カルパメート 72mgから、 上記実施例 238の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 3 m gネ寻た o
ESI-Mass; 523 [M++H] 実施例 274
(R) — 6— {2— {[4_ (2—ァミノ一 2—メチルプロポキシ）ベンジル] ェチルアミノ} — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000451_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ 二ノレ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 3 5mgと、 t e r t—ブチル [2— （4—ホノレミルフエノキシ） 一 1, 1 一ジメチルェチル] カルバメート 125mgから、 上記実施例 238の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 32m g得た。 ESI-Mass; 505 [lT+Η] 実施例 275
(R) —6— {2— {[4— (1—アミノシクロペンチルメ トキシ）ベンジル] ェチルアミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000451_0002
ピノ リン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ ニル） 一5, 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 t e r t—ブチル [1— (4一ホルミルフエノキシメチル） シ クロペンチル] カルパメート 74mgから、 上記実施例 238の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 24 m g得た。 ESI- Mass; 531 Qf+H] 実施例 276
6— { 6 - { [ 4 - (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ） ベンゾ [1， 3] ジォキソールー 5—ィル } 一 5， 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000452_0001
ピバリン酸 6一 (6—ェチルァミノべンゾ [1, 3] ジォキソールー 5 ーィノレ） 一5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 40mgと、 4一 (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ) 安息香酸塩酸塩 80 mgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 42m g得た。
一 NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H), 1.32-1.43 (m， 1H), 1.48-1.69 (m, 9H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.58-2.74 (m， 7H), 2.75-2.86 (m, 4H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H)， 5.94 (s, 2H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 4H)， 6.94 (s， 1H), 7.02 (d， 2H), 8.98 (s， 1H).
ESI-Mass; 543 [^+H] 実施例 277
6- {6- [(4—ァゼパン一 1ーィルメチルベンジル） ェチルァミノ]ベン ゾ [1， 3] ジォキソールー 5—ィル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000453_0001
ピパリン酸 6 - (6—ェチルァミノべンゾ [1， 3] ジォキソールー 5 一ィル） _5., 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 40mgと、 4ーァゼパン一 1—ィルメチル安息香酸塩酸塩 8 Omgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 14mg得た。H-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.84 (t, 3H), 1.50—1.64 (m, 10H), 2.34-2.56 (m, 6H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 3.51 (s， 2H)， 3.56-3.64 (m, 1H)， 3.89 (dd， 2H), 5.94 (s, 2H), 6.46—6.51 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.13 (d， 2H)， 8.98 (s， 1H).
ESI - Mass; 513 [M++H] 実施例 278
6- {6- {[4- (2—ァゼパン一 1—ィルェチル） ベンジル] ェチルアミ ノ} ベンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィル } — 5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000453_0002
ピパリン酸 6 - (6—ェチルアミノベンゾ [1, 3] ジォキソールー 5 一ィル） 一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 40mgと、 4— (2—ァゼパン一 1一ィルェチル） 安息香酸塩酸塩 80m gから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 34mg 得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.84 (t, 3H)， 1.30—1.39 (m， 1H), 1.49—1.68 (m, 9H), 2.36-2.44 (m， 1H), 2.56-2.76 (m， 11H), 2.82 (q， 2H)， 3.56—3.65 (m, 1H), 3.88 (dd, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.47—6.51 (in, 2H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.96 (s， 1H), 7.02—7.08 (m, 4H)， 8.99 (s， 1H) . ESI- Mass; 527 [M++H] 実施例 279
6 - { 6― {[4一 (3—ァゼパン一 1ーィルプロピノレ) ベンジル] ェチルァ ミノ } ベンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィル } _5， 6 , 7， 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000454_0001
ピパリン酸 6_ (6—ェチルァミノべンゾ [1, 3] ジォキソール一5 —ィル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—ィル エステル 40mgと、 4一 （3—ァゼパン一 1—ィルプロピル） 安息香酸塩酸塩 80 m gから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 32m g得た。
— NMR (400MHz， DMSO - d6) ； δ (ppm) 0.84 (t， 3H), 1.28—1.38 (m, 1H), 1.49 - 1.70 (m, 11H), 2.32-2.62 (m, 10H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.83 (q, 2H)， 3.56-3.65 (m, 1H), 3.88 (dd, 2H)， 5.95 (s， 2H)， 6.47-6.52 (m, 2H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.97 (s， 1H), 7.01-7.07 (m， 4H)， 8.99 (s， 1H).
ESト Mass; 541 [If+H] 実施例 280
6 - { 6 - {ェチル [4一 （ 1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ベンジル] ァミノ） ベンゾ [1， 3] ジォキソール一 5—ィル } — 5， 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000455_0001
ビバリン酸 6— （6—ェチルァミノべンゾ [1， 3] ジォキソールー 5 一ィル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 40mgと、 4一 （4一力ルポキシフエニル） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル 6 Omg力 ら、 下記実施例 337の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 35 m g得た。
XH-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H)， 1.24-1.32 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 5H), 1.88—1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)， 2.33-2.56 (m, 3H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 4H)， 3.54—3.64 (m， 1H), 3.87 (dd, 2H)， 5.95 (s， 2H)， 6.46-6.51 (ra， 2H), 6.74-6.79 (m， 2H), 6.98 (s, 1H)， 7.04-7.11 (m, 4H)， 8.99 (s, 1H).
ESI-Mass; 499 +Η] 実施例 281
6 - { 6 - [ェチル (4ーピペリジン一 4ーィルベンジル) ァミノ] ベンゾ [1， 3] ジォキソール一5—ィル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000456_0001
ピバリン酸 6 - (6—ェチルァミノべンゾ [1, 3] ジォキソールー 5 ーィノレ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレンー2—ィノレ エステノレ 40mgと、 4— (4—カルボキシフエニル） ピぺリジン一 1 _カルボン酸 t e r t一プチルエステル 6 Omg力 ら、 上記実施例 209の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 20 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.84 (t， 3H) , 1.38—1.51 (m， 3H) , 1.56-1.65 (m, 3H), 2.36-2.58 (m， 5H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.55—3.64 (m, 1H)， 3.87 (dd， 2H)， 5.95 (s, 2H)， 6.46-6.52 (m, 2H), 6.74-6.79 (m， 2H), 6.98 (s, 1H)， 7.04-7.08 (m, 4H), 9.00 (s, 1H).
ESI- Mass; 485 [M++H] 実施例 282
[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ） ベンジル] [2 - (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ドロナフタレン一2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000457_0001
3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸 塩 2. 0 gを塩化チォニル 2 Om 1に溶解し、 トルエン 2 Omlを加え、 1 00°Cで 30分間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮し、 塩化 3_フルオロー 4— （2—ピペリジン— 1ーィルエトキシ） ベンゾィル塩酸塩を 2. O g得 た。 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2— ィル） フエエルアミン 253mgをジクロロメタン 8mlに溶解し、 1 N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 4m 1、 塩化 3—フルオロー 4— (2—ピぺリジン一 1一ィルェトキシ) ベンゾィル塩酸塩 40 Omgを順次加え、 室温でー晚時 間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 3—フルオロー N— [2 一 （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ー4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） ベンズアミ ド 42 3mgから、 下記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 41 8 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.50 (m, 2H)， 1.55-1.65 (m, 4H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.46-2.55 (in, 4H), 2.75-2.82 (m, 3H), 2.87-2.98 (m, 3H)， 3.00-3.07 (m, 1H)， 3.79 (s, 3H), 4.07 (brs, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.29 (s， 2H), 6.63 (dd， 1H), 6.68 (d, 1H), 6.71 (dd， 1H), 6.77 (dt， 1H), 6.93 (t， 1H)， 7.00—7.14 (in, 4H), 7.17 (dd, 1H). 実施例 283 6- {2- {ェチル [3—フルオロー 4一 (2
キシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} 一 5, 6
タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000458_0001
[3—フノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジノレ]
[2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） フエニル] ァミンから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成した、 ェ チル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル]
[2 - (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） フエニル] ァミン 332mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 280 m g得た。
一画 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H)， 1.30—1.39 (m， 2H), 1.42-1.49 (m, 4H), 1.52-1.60 (m， IH), 1.66-1.78 (m, IH), 2.34-2.43 (m, 4H), 2.51-2.64 (m， 4H), 2.71—2.79 (m, 2H)， 2.88 (q, 2H), 3.55-3.64 (m, IH), 3.95 (dd， 2H)， 4.04 (t， 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 6.80 (d, IH), 6.89 (d, IH), 6.95 (dd， 1H)， 7.00 (t, IH), 7.06 (dt， 1H)， 7.15 (dt, 1H)， 7.22-7.26 (m, 2H)， 9.02 (s， IH) .
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 284
ェチル [2— (6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2一ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000459_0001
2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル）フエニルァミン 1. 0 gから、上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 998 m g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.28 (t， 3H), 1.84—2.06 (m， 1H)， 2.08-2.15 (m, 1H)， 2.75 (dd， 1H) , 2.85-3.06 (m， 4H), 3.20 (q, 2H), 3.59 (brs, 1H)， 3.80 (s, 3H)， 6.66-6.77 (m, 4H)， 7.02 (d， 1H), 7.14 (d, 1H), 7.16 (dd， 1H). 実施例 285
6- {2- {ェチル [4 _ (2—ピロリジン一 1—イノレエトキシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000459_0002
ェチル [2— （6—メ トキシー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル） フエニル] ァミンと、 4— (2—ピロリジン一 1—ィルェトキ シ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法に準じて合成した、 ェ チル [2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィル） フエニル] [4一 （2—ピロリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン 446mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題ィヒ 合物を 303mg得た。
¾ー醒 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.84 (t， 3H), 1.51—1.59 (m， 1H), 1.60-1.85 (m， 5H)， 2.41-2.62 (m, 6H)， 2.66-2.77 (m， 4H)， 2.87 (q, 2H), 3.56—3.65 (m， 1H)， 3.92 (dd, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.46—6.51 (m, 2H),
6.73-6.81 (m, 3H), 7.02-7.08 (m， 3H)， 7.15 (dt， 1H), 7.22 (dd, 1H)， 7.24 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI-Mass; 471 [M++H] 実施例 286
6 - { 2 - {ェチル [4_ (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000460_0001
ェチル [2— (6—メ トキシー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル） フエニル] ァミンと、 4— (2—ピぺリジン一 1一ィルェトキ シ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 ェ チル [2— （6—メ トキシ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル] [4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン 507mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 394m g得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.84 (t, 3H), 1.30—1.38 (m, 2H)， 1.41-1.50 (m， 4H), 1.50-1.59 (m, 1H)， 1.64—1.75 (m, 1H)， 2.33-2.42 (m， 4H), 2.45-2.62 (m, 4H)， 2.67-2.77 (m, 2H)， 2.87 (q, 2H)， 3.56-3.65 (m， 1H), 3.92 (dd, 2H)， 3.96 (t, 2H)， 6.46—6.51 (m, 2H), 6.73—6.81 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.15 (dt, 1H)， 7.22 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H)， 9.01 (s, 1H).
ESI-Mass; 485 [M++H]
実施例 287
6- {2- {[4 ァゼパン— 1一ィルェトキシ) ベンジル] ェチルァ
、 フエ二ル} 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000461_0001
ェチル [2— （6—メ トキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン —2—ィル） フエニル] ァミンと、 4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、上記実施例 152の合成法に準じて合成した、 [4一（2 ーァゼパン _ 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチル [2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ァミン 5 04mg力ゝら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3 94 m g得た。
- NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.84 (t, 3H), 1.47-1.59 (m， 9H)， 1.64-1.75 (m, 1H)， 2.45-2.67 (m， 6H)， 2.69-2.78 (m， 2H), 2.78 (t， 2H), 2.87 (q, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H)， 3.92 (dd, 2H)， 3.94 (t, 2H)， 6.45-6.51 (m, 2H), 6.73—6.81 (m, 3H)， 7.02-7.08 (ra, 3H), 7.15 (dt, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H)， 9.01 (s, 1H). ESI- Mass; 499 [If+H] 実施例 288
6— {2— {ェチル {2— [3—フルォロ一 4— (2—ピぺリジン一 1ーィ ルエトキシ） フエニル] ェチル } ァミノ） フエ二ル} —5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000462_0001
ェチル [2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィノレ） フエニル] ァミンと、 [3—フノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] 酢酸塩酸塩から、 下記実施例 337の合成法 に準じて合成した、 ェチル {2— [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] ェチル } [2 - (6—メ トキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル）フエニル]ァミン 302 m g力 ら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 233mg得た。 —匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0,86 (t, 3H)， 1.30—1.39 (m， 2H)， 1.41-1.50 (m， 4H)， 1.59-1.80 (m, 2H)， 2.33—2.43 (m, 4H)， 2.47-2.73 (m, 8H), 2.92 (q, 2H), 3.09 (t， 2H) , 3.35-3.45 (m, 1H)， 3.99 (t， 2H)， 6.44-6.51 (d， 2H), 6.79 (t, 2H), 6.89-6.96 (m, 2H)， 7.08 (dt, 1H), 7.17 (dt， 1H), 7.23 (dd, 1H)， 7.27 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI-Mass; 517 [M++E] 実施例 289
(R) —6— {2— {ェチル [4一 （1ーメチルビペリジン _ 4ーィルォキ シ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—オール
Figure imgf000463_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— (2—ェチルァミノフエニル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 30mgと、 4— (1一 メチルビペリジン— 4一ィルォキシ) ベンズアルデヒ ド 94m gから、 上記 実施例 264の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製して、 標題化合物 を 24 m g得た。
ESI-Mass; 471 +Η] 実施例 290
(R) - 6 - { 2 - {[4 - (2—ァミノ一 2 _メチルプロポキシ）ベンジル] ェチルアミノ} フエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレンー2 ""オール
Figure imgf000463_0002
ピパリン酸 (R) - 6 - (2—ェチルァミノフエ-ル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—イスレ エステノレ 30mgと、 t e r t— ブチル [2— (4—ホルミルフエノキシ） 一1， 1—ジメチルェチル] 力 ルバメート 125m gから、 上記実施例 238の合成法に準じて合成し、 L C— MSで精製して、 標題化合物を 1 lmg得た。
ESI-Mass; 445 [M++H] 実施例 291
(S) _6— {2_ {[4— (2—アミノー 2—メチルプロポキシ）ベンジル] ェチルアミノ} フエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _ォール
Figure imgf000464_0001
ビバリン酸 (S) —6— (2—ェチルァミノフエニル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 30mgと、 t e r t— プチル [2— （4—ホルミルフエノキシ） 一 1, 1—ジメチルェチル] 力 ルパメート 125m gから、 上記実施例 238の合成法に準じて合成し、 L C— MSで精製して、 標題化合物を 2 Omg得た。
ESI-Mass； 445 [M"+H] 実施例 292
6- {2- {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピぺリジン一 1—ィルエト キシ） ベンジル] アミノ} 一 6—メチルフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000465_0001
2- (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） 一 3—メチルフエ-ルァミンと、 塩化 3—フルオロー 4一 （2—ピペリ ジン一 1 fルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩から、 上記実施例 152の合成 法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4 - (2—ピペリジン— 1—ィルェト キシ） ベンジル] [2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） 一3—メチルフエ-ル] ァミン 578m gから、 上記実 施例 36の合成法に準じて合成し、 ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピぺ リジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [2— (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ) — 3—メチノレフエ二ノレ] アミンを 449mg得た。 この化合物 447 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 317mg得た。
JH-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.84 (t, 3H), 1.29—1.37 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 4H), 2.00-2.25 (m, 2H)， 2.32 (s, 3H)， 2.33-2.45 (m, 4H), 2.60 (t, 2H)， 2.60-2.81 (m, 3H), 2.82 (q, 2H)， 2.85—3.10 (m, 1H)， 3.91 (s, 2H)， 4.04 (t, 2H)， 4.12—4.34 (m, 1H)， 6.47-6.52 (m, 2H)， 6.76—7.02 (ra， 5H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.00 (s， IH).
ESI- Mass; 517 [M++H] 実施例 293
6- { 2 - {[4— (2—ァゼパン— 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } 一 6—メチルフエニル } 一 5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン 一 2—オール
Figure imgf000466_0001
2— (6—メ トキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） 一 3—メチルフエニルァミンと、 塩化 4— (2—ァゼパン一 1—ィルェ トキシ） ベンゾィル塩酸塩から、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成し た、 [4一 （2—ァゼパン— 1ーィルエトキシ） ベンジル] [2— (6—メ ト キシー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一3—メチノレ フエニル]ァミン 565 mgから、上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4— (2—ァゼパン一 1一^ fノレェトキシ) ベンジル] ェチノレ [2 - (6 - メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一3—メ チルフエニル] アミンを 437m g得た。 この化合物 435mgを用レ、、 上 記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 253mg得た。 — NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.82 (t， 3H), 1.45-1.59 (m, 8H)， 2.00-2.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.58-3.05 (m, 12H)， 3.87 (s, 2H), 3.94 (t, 2H)， 4.15-4.35 (m， 1H), 6.47-6.52 (m, 2H)， 6.64-6.88 (m, 4H)， 7.01 (d, 2H), 7.06 (t， 1H), 7.12 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI- Mass; 513 [M++H] 実施例 294
6 - { 2 - {ェチノレ [3—フノレオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一イノレエト キシ） ベンジル] ァミノ） 一4—フルオロフェニル } —5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン - 2—オール
Figure imgf000467_0001
5—フルォロ一 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィノレ） フエニルァミンと、 3—フルオロー 4― (2—ピペリジ ンー 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 282の合成法に 準じて合成した、 [5—フルオロー 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロナフタレン一2—ィル） フエニル] [3—フルォロ一 4— (2—ピ ペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 376 mgから、 上記実施 例 36の合成法に準じて合成し、 ェチル [5—フルオロー 2— （6—メ トキ シ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] [3— フノレオ口一 4— (2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ） ベンジノレ] アミンを 317mg得た。 この化合物 31 5 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 265mg得た。
— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； β (ppm) 0.88 (t, 3H)， 1.30—1.39 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 4H)， 1.51-1.60 (m， IH), 1.66—1.78 (m, 1H)， 2.33—2.42 (m， 4H), 2.50-2.64 (ra， 4H), 2.70-2,79 (m, 2H), 2.88 (q, 2H), 3.45-3.55 (m, IH), 3.97 (dd, 2H)， 4.04 (t， 2H), 6.46—6.51 (ra, 2H), 6.79 (d, 1H)， 6.84-6.92 (m, 2H)， 6.96 (dd, 1H)， 7.01 (t, IH) , 7.07 (dd, IH), 7.25 (dd, 1H)， 9.02 (s， IH).
ESI-Mass; 521 +Η] 実施例 295 6 - { 2 - {ェチノレ [3—フノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1—ィノレエト キシ） ベンジル] アミノ} —5—フルオロフェニル } -5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000468_0001
4—フルオロー 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィノレ） フエニノレアミンと、 3—フルオロー 4— ( 2―ピぺリジ ンー 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 1 52の合成法に 準じて合成した、 [4—フルオロー 2— （6—メトキシ一 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] [3—フルオロー 4— (2—ピ ペリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ァミン 448mgから、 上記実施 例 36の合成法に準じて合成し、 ェチル [4—フルオロー 2— （6—メ トキ シ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエニル] [3— フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミンを 395mg得た。 この化合物 393 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 30 Omg得た。
-匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H) , 1.30—1.39 (m, 2Η)， 1.41-1.52 (m, 5Η)， 1.64-1.75 (m, IH), 2.34-2.50 (m， 5H), 2.52-2.63 (m, 3H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.86 (q, 2H)， 3.52-3.63 (m, IH), 3.92 (dd, 2H), 4.04 (t， 2H), 6.46-6.52 (m, 2H), 6.78 (d， 1H)， 6.85 (d, IH), 6.90-7.06 (m， 4H), 7.31 (dd, IH), 9.03 (s， IH).
ESI-Mass; 521 [M++H] 実施例 296
6— {3— {ェチノレ [3—フノレオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1ーィノレエ ト キシ） 'ベンジル] アミノ} 一 6—メ トキシピリジン一 2—ィル } 一 5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレおよび 5— {ェチノレ [3—フ ルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 6 - (6—ヒ ドロキシ _1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル) ピリジン一 2—オール
Figure imgf000469_0001
6—メ トキシー 2_ (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） ピリジン一 3—ィルァミンと、 3—フルオロー 4— (2 ーピペリジン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 282 の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1—ィ ルエトキシ） ベンジル] ― [6—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ピリジン _ 3—ィル] ァミン 548mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 ェチル— [3— フルオロー 4一 （2—ピペリジン— 1—ィルエトキシ） ベンジル] — [6— メ トキシー2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル） ピリジン一 3—ィル] アミンを 454mg得た。 この化合物 4 52mgを用い、上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 6— {3— {ェ チル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一^ ルエトキシ） ベンジル] アミノ } 一 6—メ トキシピリジン一 2—ィル } 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—オール 14 Omgおよび 5 _ {ェチル [3—フノレオ口 一 4一 (2 -ピぺリジン一 1一ィルェトキシ)ベンジル]アミノ } _ 6— (6 ーヒ ドロキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ピリ ジン一 2—オール 6 Omgを得た。
6 - { 3 - {ェチル [3—フノレオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一イノレエ トキシ）ベンジル]ァミノ）一 6—メ トキシピリジン一 2—ィル } —5, 6, 7 , 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H), 1.30—1.50 (m， 7H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 5H), 2.62 (t， 2H)， 2.67-2.75 (m, 2H), 2.80-2.90 (m， 3H), 3.59—3.68 (m, 1H), 3.74 (s， 3H)， 3.91 (dd, 2H), 4.05 (t, 2H)， 6.46-6.51 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.78 (d, 1H)， 6.86 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H)， 7.01 (t， 1H)， 7.67 (d, 1H)， 8.99 (s， 1H).
ESI- Mass; 534 [^+H]
5一 {ェチル [3 _フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンジル] アミノ} 一 6— （6—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） ピリジン一 2—オール
¾—匪 R (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H), 1.30—1.39 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 5H), 1.76-1.93 (m， 1H)， 2.34—2.44 (ra, 5H), 2.50-2.70 (m, 4H)， 2.70-2.90 (m， 3H)， 3.41-3.52 (m, 1H), 3.69-3.85 (ra, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.21 (d， 1H)， 6.42-6.48 (m, 2H), 6.65-6.76 (ra, 1H)， 6.77 (d， 1H), 6.90 (d， 1H), 7.01 (t， 1H)， 7.60 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)， 11.03 (brs, 1H). ESI- Mass; 520 [^+H] 実施例 297
6- {2- {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピぺリジン _ 1ーィルエト キシ) ベンジル] アミノ} —4一トリフルォロメチルフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000471_0001
2 - (6—メトキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィ ル） 一 5—トリフルォロメチルフエニルァミンと、 3—フルォロ一 4— (2 一ピぺリジン— 1—ィルェトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 282 の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一（2—ピペリジン一 1—ィ ルエトキシ） ベンジル] [2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル) _ 5—トリフルォロメチルフエニル] アミン 40 7m.g力 ら、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 ェチル [3—フルォ ロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [2— (6—メ ト キシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一5—トリフ ルォロメチルフエニル] アミンを 343m g得た。 この化合物 341 mgを 用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 29mg得 た。 '
—匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.88 (t, 3H), 1.29—1.38 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 4H)， 1.55-1.64 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 4H), 2.50-2.69 (m， 4H), 2.72—2.80 (m, 2H), 2.93 (q, 2H)， 3.55-3.65 (m, 1H), 3.99-4.07 (m， 4H), 6.47—6.52 (m, 2H)， 6.81 (d, 1H), 6.88 (d, 1H)， 6.96 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H)， 7.38-7.52 (m, 3H), 9.04 (s, 1H).
ESI-Mass; 571 [M++H] 実施例 298
6- {2- {[4- (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } —4ーヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロー 5 H 一べンゾシクロヘプテン一 2—ォーノレ
Figure imgf000472_0001
5ーメ トキシ一 2— (2—メ トキシ一 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ _ 5 H—ベンゾシク口ヘプテン一 6—ィル) フエ-ルァミンと、 4一 （2—ァゼ パン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法 に準じて合成した、 [4一（2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ）ベンジル] [5 ーメ トキシー 2— （2—メ トキシー 6, 7， 8, 9ーテトラヒ ドロー 5H— ベンゾシクロヘプテン一 6—ィル） フエニル] ァミン 485 m g力、ら、 上記 実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4一（2—ァゼパン一 1 _ィルェトキ シ） ベンジル] ェチル [5—メ トキシー 2— （2—メ トキシー 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロー 5 H—ベンゾシクロヘプテン一 6—ィル） フエニル] ァ ミンを 459mg得た。 この化合物 457 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 394m g得た。
應 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H), 1.22—1.35 (m, 1H)， 1. 6-1.78 (m， 雇）， 1.89—1,98 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.56-2.69 (ra, 5H), 2.71-2.85 (m， 5H)， 2.98—3.10 (m， 1H)， 3.20 (t， 1H)， 3.85 (dd, 2H)， 3.96 (t， 2H), 6.45 (dd, 1H)， 6.49 (dd, 1H), 6.55 (d， 1H), 6.56 (d, 1H)，
6.75 (d， 2H), 6.79 (d， 1H), 7.05 (d， 2H), 7.06 (d, 1H)， 9.03 (s， 1H), 9.05 (s, 1H).
ESト Mass; 529 [M++H] 実施例 299
6― { 2 - {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} -8, 9ージヒ ドロ一 7 H—ベンゾシク 口ヘプテン一 2—ォーノレ
Figure imgf000473_0001
5—メ トキシ一2— (2—メ トキシ一 8, 9—ジヒ ドロ一 7H—ベンゾシ クロヘプテン一 6—ィル） フエニノレアミンと、 4 - (2—ァゼパン一 1ーィ ルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法に準じて合成 した、 [4 - (2—ァゼパン— 1—ィルェトキシ) ベンジル] [5—メ トキシ —2— （2—メ トキシー8， 9ージヒ ドロー 7H—べンゾシクロヘプテン一 6—ィル） フエニル] ァミン 458mgから、 上記実施例 36の合成法に準 じて合成し、 [4 _ (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ）ベンジル]ェチル [5 —メ トキシー 2— （2—メ トキシー 8， 9ージヒ ドロ _ 7H—べンゾシクロ ヘプテン一 6—ィル） フエニル] アミンを 324m g得た。 この化合物 32 2m gを用い、 上記実施例 111の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2 80 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMS0—d6) ； δ (ppm) 0.90 (t, 3H), 1.48—1.60 (m， 8H)， 1.96-2.03 (m, 2H), 2.61—2.75 (m, 8H)， 2.80 (t, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.96
(t, 2H), 4.07 (s， 2H)， 6.34 (s, 1H)， 6.36 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.54
(dd， 1H)， 6.56 (d, 1H), 6.80 (d， 2H), 6.95 (d, 1H), 6.96 (d， 1H), 7.10 (d, 2H), 9.15 (s， 1H)， 9.30 (s, 1H).
ESI-Mass; 527 [iT+H] 実施例 300
6— {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } フエ二ル} 一 6, 7， 8, 9—テトラヒドロー 5 H—べンゾシクロへ プテン一 2—オール
Figure imgf000474_0001
2— （2—メ トキシ一 6， 7, 8， 9—テトラヒドロー 5 H—ベンゾシク 口ヘプテン一 6—ィル) フエ-ノレァミンと、 4 - (2—ァゼパン一 1ーィノレ エトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し た、 [4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] [2— (2—メ ト キシー 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロー 5H—べンゾシクロヘプテン一 6— ィル） フヱニル] ァミン 477mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて 合成し、 [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチル [2— (2—メ トキシ一 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロー 5 H—ベンゾシクロヘプ テン一 6—ィル） フエニル] アミンを 431 mg得た。 この化合物 429m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 371 m g得た。 ¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H), 1.27-1.37 (m, 1H)， 1.48-1.82 (ra, 10H), 1.91-2.00 (m, IH), 2.34-2.41 (m， IH), 2.59-2.70 (m， 5H), 2.76-2.89 (m, 5H), 3.07-3.14 (m, IH), 3.29-3.40 (m, IH), 3.91 (dd, 2H) , 3.95 (t， 2H)， 6.46 (dd, IH) , 6.57 (d， IH)， 6.74 (d， 2H) , 6.80 (d, IH), 7.04 (d, 2H)， 7.07 (dt， IH), 7.12 (dt, IH), 7.19 (dd, IH), 7.29 (dd, IH), 9.07 (s, IH).
ESI-Mass; 513 [M++H] 実施例 301
6— {2— {[4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } フエ-ル} 一 8， 9ージヒ ドロー 7H—ベンゾシクロヘプテン一 2— ォーノレ
Figure imgf000475_0001
2 - (2—メ トキシー 8， 9—ジヒドロー 7 H—べンゾシクロヘプテン一 6—ィル） フエニルァミンと、 4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） 安 息香酸塩酸塩から、上記実施例 152の合成法に準じて合成した、 [4一 （2 ーァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [2— (2—メ トキシ一 8, 9— ジヒ ドロー 7 H—べンゾシクロヘプテン一 6—ィノレ） フエ二ノレ] ァミン 45 4 nig力 ら、上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4一 （2—ァゼパン 一 1一イノレエトキシ） ベンジル] ェチル [2— （2—メ トキシー 8， 9ージ ヒ ドロ一 7 H—べンゾシクロヘプテン一 6—^ fル） フエニル] アミンを 34 5mg得た。 この化合物 343 m gを用い、 上記実施例 111の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 309 m g得た。
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.90 (t, 3H)， 1.46—1.60 (m, 8H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 6H), 2.73-2.81 (m, 4H), 3.00 (q， 2H), 3.96 (t, 2H)， 4.10 (s, 2H)， 6.38 (s， 1H)， 6.55 (dd， 1H)， 6.58 (d, 1H), 6.79 (d， 2H), 6.93—7.01 (m, 3H), 7.10 (d， 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).
ESI-Mass; 511 QT+H] 実施例 302
6— { 2— {ェチル [4- (2—ピロリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} —6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5 H 一ベンゾシク口ヘプテン一 2ーォーノレ
Figure imgf000476_0001
{2- [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ) —6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロー 5 H—べンゾシクロヘプテン一 6—ィル] —5—メ トキ シフエ二ル} ェチルァミンと、 4一 （2—ピロリジン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、上記実施例 152の合成法に準じて合成した、 { 2— [2 ― ( t e r t—プチノレジメチノレシリノレオキシ） 一6， 7 , 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5 H—ベンゾシクロヘプテン _ 6—ィノレ] —5—メ トキシフエ二ノレ } ェチル [4一 （2—ピロリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン 48 4mgから、 下記実施例 325の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 34 5mg得た。 一画 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H) , 1.24—1.35 (m， 1H)， 1.60-1.79 (m, 6H), 1.89-1.97 (m， 1H)， 2.35 (d, 1H)， 2.42—2.51 (m, 4H)， 2.60 (dd, 1H)， 2.72 (t， 2H), 2.75-2.85 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H)， 3.19-3.25 (m， 1H) , 3.68 (s， 3H)， 3.89 (dd, 2H)， 3, 97 (t, 2H)， 6.44 (dd, 1H)， 6.54 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.68 (d， 1H), 6.73 (d, 2H), 6.78 (d， 1H)， 7.03 (d， 2H)， 7.16 (d， 1H)， 9.03 (s， 1H).
ESI-Mass; 515 [M++H] 実施例 303
6- {2- {ェチル [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル]
6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 5H
Figure imgf000477_0001
{2— [2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロ一 5 H—ンゾシクロヘプテン一 6 _ィル] 一 5—メ トキシ フエ二ル} ェチルァミンと、 4一 （2—ピペリジン一 1一^ fルエトキシ） 安 息香酸塩酸塩から、上記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 {2— [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロ _ 5 H—べンゾシクロヘプテン一 6—ィル] —5—メ トキシフエエル } ェチル [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 48 lmg力 ら、 下記実施例 325の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 35 7 m g得た。 ¾-NMR (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H)， 1.25—1.39 (ra, 3H), 1.43-1.49 (m, 4H), 1.59-1.79 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H)， 2.33-2.40 (m, 5H), 2.58 (t, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.19—3.25 (m， 1H)， 3.68 (s, 3H)， 3.89 (dd, 2H), 3.96 (t， 2H), 6. 5 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.68 (d, IH), 6.73 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (d, 1H)， 9.03 (s, IH).
ESI- Mass; 529 [M++H] 実施例 304
6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5H— ベンゾシク口ヘプテン一 2ーォーノレ
Figure imgf000478_0001
{ 2 - [2- (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5 H—べンゾシクロヘプテン一 6—ィル] —5—メ トキ シフエ二ル} ェチルァミンと、 4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 安 息香酸塩酸塩から、上記実施例 152の合成法に準じて合成した、 [4一 （2 —ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] {2— [2— （t e r t—ブチル ジメチルシリルォキシ） 一6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5 H—べンゾシ クロヘプテン一 6—ィル] 一 5—メ トキシフエエル） ェチルァミン 584m gから、 下記実施例 325の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 426 m g得た。 ¾-NMR (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 0.8∑ (t, 3H), 1.29 (dd, 1H), 1.48—1.79 (m, 10H), 1.89-1.97 (m， 1H)， 2.35 (d, 1H), 2.57-2.66 (m, 5H)， 2.74-2.85 (m, 5H)， 3.05 (dd, 1H), 3.22 (t， 1H), 3.68 (s， 3H)， 3.89 (dd, 2H), 3.94 (t， 2H), 6. 4 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.68 (d， 1H), 6.73 (d, 2H)， 6.78 (d, 1H), 7.03 (d， 2H)， 7.16 (d, 1H)， 9.03 (s, 1H). ESI- Mass; 543 [M++H] 実施例 305
6 - { 2 - [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） フ ェ-ルァミノ] ー4ーヒドロキシフエ二ル} -5, 5—ジメチノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000479_0001
5—メ トキシ一2— (6—メ トキシ一 1, 1一ジメチルー 1, 2， 3, 4 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニルァミンと、 1一 [2— (4 —プロモ一2—フルオロフエノキシ） ェチル] ピぺリジンから、 上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエエル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 1 —ジメチル一1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ二 ル] ァミン 348mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 279mg得た。
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.97 (s, 3H)， 1.02 (s， 3H), 1.30—1.38 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 4H), 1.56—1.66 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H)， 2.33-2.43 (m, 4H), 2.58 (t， 2H)， 2.63-2.79 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 1H)， 3.98 (t， 2H), 6.36-6.40 (m, 2H), 6,48—6.56 (m, 3H)， 6.59 (dd, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.08 (d， 1H), 7.26 (s, 1H), 8.98 (s， 1H), 9.09 (s， 1H).
ESI-Mass; 505 [M++H] 実施例 306
6 - { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエト キシ） ベンジノレ] アミノ} 一 4—ヒドロキシフエ二ノレ } 一 5， 5—ジメチノレ —5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000480_0001
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1， 1—ジメチルー 1, 2, 3， 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニノレアミンと、 3—フルオロー 4— （2—ピぺリジン— 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施 例 1 14の合成法に準じて合成した、 [ 3 -フルォロ一 4— ( 2—ピペリジン — 1ーィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 1—ジメチル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ ニル] ァミン 306mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 ェ チル [3—フルオロー 4— (2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 1—ジメチル一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル）フエニル]アミンを 253mg得た。 この化合物 25 lmgを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 228 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 0.88 (t, 3H), 0.98 (s， 3H), 1.11 (s, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H)， 1.41-1.49 (m,4H)， 1.50—1.58 (m， 1H), 1.85-1.96 (m， 1H)， 2.35-2.44 (m, 4H)， 2.60-2.68 (m, 4H), 2.74 (q, 2H)， 3.56 (dd, 1H), 3.81 (dd, 2H), 4.06 (t， 2H), 6.39 (d， 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H)， 6.60 (d, 1H), 6.85 (d， 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.00 (s， 1H), 9.11 (s, 1H) .
ESI- Mass; 547 [^+Η] 実施例 307
6- {2- [3—フルォロ— 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） フ ェニルァミノ] 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 8—ジヒ ドロナフタレン 一 2—オール
Figure imgf000481_0001
5—メ トキシ一 2_ (6—メ トキシ一 1， 1_ジメチルー 1， 4一ジヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ） フエニノレアミンと、 1— [2— （4ーブロモー 2 一フルオロフエノキシ） ェチル] ピぺリジンから、 上記実施例 1 16の合成 法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェト キシ） フエニル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1, 1一ジメチルー 1， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル）フエニル]ァミン 439mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 303mg得た。 _雇 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.12 (s, 3H)， 1.22 (s， 3H)， 1.29—1.38 (m, 2H), 1. 2-1.49 (m， 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 2.59 (t, 2H)， 3.38 (d， 2H)， 3.98-4.04 (m, 2H), 5.63 (t， 1H)， 6.25 (dd， 1H)， 6.47-6.51 (m, 2H), 6.54 (d， 1H)， 6.57 (dd， 1H), 6,75—6.81 (m, 2H)， 6.87 (dd， 1H)， 7.00 (t, 1H), 7.16 (d， 1H), 9.07 (s， 1H), 9.13 (s， 1H).
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 308
6 - { 2 - {ェチル [3—フノレオ口一 4一 （2—ピペリジン一 1一イノレエト キシ） ベンジル] ァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} - 5 , 5—ジメチル —5, 8—ジヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000482_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 1—ジメチル一 1， 4_ジヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フエニルァミンと、 3—フルオロー 4— (2—ピ ペリジン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 1 14の合 成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェ トキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 1ージメチル
4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミン 3 16mgか ら、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 ェチル [3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— （6 ーメ トキシ一 1， 1—ジメチルー 1, 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル） フエ二ノレ] アミンを 82mg得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 1 1
1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 62mg得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H), 1.10—1.50 (m, 12H),
2.35-2.43 (ra, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.27 (brs, 2H), 4.02 (t, 2H), 5.71 (t,
1H)， 6.38-6.42 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H)， 6.71-6.79 (m, 3H),
6.85 (t, 1H), 7.17 (d， 1H), 9.05 (s， 1H), 9.18 (s, 1H).
ESI-Mass; 545 +Η] 実施例 309
6— {2— { 2 - [4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） フエニル] ェ チル }メチルアミノ}ー4ーヒ ドロキシフエエル }一 5， 5—ジメチルー 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000483_0001
5—メ トキシ一2— (6—メ トキシ一 1, 1一ジメチルー 1， 2, 3， 4 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニルァミンと、 塩化 4一べンジ ルォキシフヱニルァセチルから、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成し た、 [2— (4—ベンジルォキシフエニル）ェチル] [5—メ トキシー 2— (6 —メ トキシ一 1， 1一ジメチルー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィル） フエニル] ァミン 89m gから、 上記製造例 18の合成法に準 じて合成し、 [2— （4—ベンジルォキシフエニル） ェチル] [5—メ トキシ 一 2— （ 6—メ トキシ一 1， 1一ジメチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチルァミンを 6 1 mg得た。 この化合 物 6 Omgを用い、上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 4-{2-{[5 ーメ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 1一ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル) フエニル] メチルァミノ } ェチル } フエ ノールを 5 Omg得た。 4一 {2- {[5—メトキシー 2— (6—メトキシ一 1， 1一ジメチルー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチルアミノ} ェチル } フエノールと、 1― (2—クロロェチノレ) ァゼパンから、'下記実施例 383の合成法に準じて合成した、 {2— [4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） フエニル]ェチル } [5—メ トキシー 2 - (6—メ トキシ一 1， 1—ジメチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエニル] メチルァミン 42m gから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 27mg得た。
一匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.94 (s, 3H)， 1.00 (s, 3H), 1.48—1.58 (m, 8H), 1.58-1.66 (m， 1H)， 1.89-2.02 (m, 1H), 2.55 (s， 3H), 2.56-2.72 (m, 9H), 2.79 (t, 2H), 2.80—2.89 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.90 (t， 2H)， 6.40 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H)， 6.74 (d, 2H)， 6.85 (d, 1H), 7.03 (d, 2H)， 7.08 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).
ESI-Mass; 543 [M++H] 実施例 310
6— { 2 - {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ } —7, 7—ジメチノレー 5, 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000485_0001
5ーメ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 3, 3一ジメチルー 1 , 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニルァミンと、 4— (2—ァゼ パン一 1一ィルェトキシ) 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法 に準じて合成した、 [4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ）ベンジル] [5 ーメ トキシー 2— （6—メ トキシ一3, 3—ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 522mgから、 上記 実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4一 (2—ァゼパン— 1一ィルェトキ シ） ベンジル] ェチル [5—メ トキシー 2 _ (6—メ トキシー 3, 3—ジメ チルー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァ ミンを 52 1 m g得た。 この化合物 5 19 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 365mg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.77 (s, 3H)， 0.80—0.88 (m, 6H)， 1.48-1.60 (m, 8H), 2.43—2.53 (m, 2H), 2.64—2.86 (m, 10H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.97 (t， 2H)， 6.45—6.52 (m, 3H)， 6.61 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H)， 7.03 (d， 1H)， 7.13-7.22 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).
ESI- Mass; 543 [ ^+H] 実施例 31 1
6 - {2- {[4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } —4—ヒ ドロキシフエ ノレ } 一 7， 7—ジメチノレー 7， 8—ジヒ ドロ ナフタレン一 2—才ール N〜。^ ^
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 3, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ド ロナフタレン一 2—ィル) フエニルァミンと、 4 - (2—ァゼパン一 1—ィ ルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法に準じて合成 した、 [4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシ - 2 - (6—メ トキシ一 3, 3—ジメチルー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フヱニル] ァミン 454m gから、 上記実施例 36の合成法に準 じて合成し、 [4 - (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ）ベンジル]ェチル [5 ーメ トキシー 2— (6—メ トキシ一 3， 3—ジメチル一 3， 4ージヒ ドロナ フタレン一 2—ィル） フエエル] アミンを 387m g得た。 この化合物 38 5mgを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3 45 m g得た。
:H-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.92 (t, 3H), 1.00 (brs, 6H)， 1.48-1.60 (m, 8H)， 2.61-2.70 (m， 6H)， 2.79 (t， 2H), 2.88 (brs, 2H)， 3.95 (t, 2H), 4.05 (brs, 2H)， 6.18 (s, 1H), 6.34-6.39 (m, 2H)， 6.51 (dd， 1H)， 6.57 (d， 1H), 6.75-6.80 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (d, 2H)， 9.13 (s， 1H), 9.26 (s, 1H). .
ESI-Mass; 541 [lif+H] 実施例 31 2
6— {2- {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } フエ二ル} _7， 7—ジメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ォ.一ノレ
Figure imgf000487_0001
2— (6—メ トキシ一 3， 3—ジメチル一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） フエニルァミンと、 4― (2—ァゼパン一 1ーィル エトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し た、 [4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] [2— (6—メ ト キシー 3, 3—ジメチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニル] ァミン 434mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて 合成し、 [4— (2—ァゼパン一 1 fルエトキシ） ベンジル] ェチル [2— (6—メ トキシ一 3， 3—ジメチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル） フエ-ル] アミンを 440 mg得た。 この化合物 438m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 370 m g得た。
¾一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppra) 0.78 (s, 3H), 0.81—0.88 (m， 6H), 1.49-1.60 (m, 8H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.64-2.90 (m, 10H), 3.78 (d, 1H)， 3.85-3.92 (m， 2H)， 3.97 (t， 2H), 6.46—6.52 (m, 2H)， 6.80—6.86 (m, 3H)， 7.08 (dt， 1H), 7.12-7.26 (m， 5H), 9.00 (s, 1H).
ESI- Mass; 527 [lT+H] 実施例 313
6— {2- {[4— (2—ァゼパン _ 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } フエ二ル} — 7， 7—ジメチルー 7, 8—ジヒ ドロナフタレン一 2— オール
Figure imgf000488_0001
2— (6—メ トキシー 3， 3—ジメチルー 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—^ Tル） フエニルァミンと、 4 - (2—ァゼパン一 1 fルェトキシ) 安 息香酸塩酸塩から、上記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 [4一 （2 ーァゼパン一 1—ィルェトキシ) ベンジル] [2 - (6—メ トキシー 3， 3一 ジメチノレー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—ィ /レ） フエ-ル] ァミン 45 lmgから、上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4一 （2—ァゼパン —1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチル [2— (6—メ トキシー 3， 3—ジ メチル一3, 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエ二ノレ] アミンを 42 3mg得た。 この化合物 42 lmgを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 355mg得た。
¾— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.91 (t， 3H)， 1.01 (brs, 6H) , 1.49—1.59 (ra, 8H), 2.62—2.68 (m， 6H), 2.79 (t, 2H), 2.93 (brs, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.08 (s， 2H), 6.23 (s， 1H), 6.53 (dd， 1H), 6.59 (d， 1H)， 6.76 (d, 2H), 6.89-7.04 (m, 6H), 7.18 (ddd, 1H), 9.31 (s， 1H).
ESl-Mass； 525 +Η] 実施例 314
3— {2— {[4一 （2—ァゼパン— 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} 一 2， 2—ジメチルクロマン一 7—ォー ル
Figure imgf000489_0001
5—メ トキシ一 2— （7—メ トキシー 2, 2—ジメチルクロマン一 3—ィ ル） フエ-ルァミンと、 4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸 塩酸塩から、上記実施例 152の合成法に準じて合成した、 [4一 （2—ァゼ パン一 1ーィルエトキシ)ベンジル] [5—メ トキシー 2— (7—メ トキシ一 2, 2—ジメチルクロマン _ 3—ィル) フエニル] アミン 493mgから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4一（2—ァゼパン一 1一ィルェ トキシ） ベンジル] ェチル [5—メ トキシー 2— （7—メトキシ一 2， 2— ジメチルクロマン一 3 _ィル） フエ-ル] アミンを 504m g得た。 この化 合物 502mgを用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 38 Omg得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.89 (t, 3H), 1.08 (s， 3H)， 1.17 (s, 3H), 1.49-1.60 (m, 8H), 2.52-2.69 (m, 6H), 2.75 (q, 2H)， 2.82 (t, 2H), 3.76-3.87 (m， 3H)， 3.98 (t, 2H)， 6.16 (d， 1H)， 6.24 (dd， 1H), 6.46 (dd， 1H), 6.62 (d, 1H)， 6.76 (d, 1H)， 6.82 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.11 (d， 2H)， 9.09 (s， 1H)， 9.17 (s, 1H).
ESI- Mass; 545 [ ^+H] 実施例 31 5
3— { 2 - {[4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ } フエ二ル} -2, 2—ジメチルクロマン一 7—オール
Figure imgf000490_0001
2— (7—メ トキシー 2, 2—ジメチルクロマン一 3—ィル) フエニルァ ミンと、 4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上 記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 [4— (2—ァゼパン一 1ーィル エトキシ） ベンジル] [2— （7—メ トキシ一 2, 2—ジメチルクロマン一 3 一ィル） フエニル] ァミン 473mgから、 上記実施例 36の合成法に準じ て合成し、 [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチル [2 一 (7—メ トキシー 2, 2—ジメチノレクロマン一 3—ィル) フエニル] アミ ンを 472 m g得た。 この化合物 470 m gを用い、 上記実施例 1 1 1の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 20 Omg得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.90 (t， 3H)， 1.09 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.50-1.61 (m， 8H), 2.56-2.69 (m， 6H)， 2.76-2.87 (m, 4H)， 3.81-3.97 (m, 3H), 3.98 (t， 2H), 6.18 (d, 1H), 6.25 (dd， 1H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (d， 2H), 7.03 (dt, 1H), 7.10 (d， 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.20 (dt, 1H), 7.25 (d, 1H)， 9.12 (s， 1H).
ESI- Mass; 529 +Η] 実施例 316
2- {2- [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンジルァミノ] 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 1—メチルー 1H—インドー ノレ一 6—才一ノレ
Figure imgf000491_0001
5ーメ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1 _メチルー 1 H—インドールー 2 —ィノレ） フエニノレアミン 50 Omgと、 3 _フルオロー 4 - ( 2 -ピぺリジ ンー 1一ィルェトキシ） 安息香酸塩酸塩 920 m gから、 上記実施例 1 14 の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィ ルェトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2― (6—メ トキシー 1ーメチル一 1 H— ンドール一 2 _ィル） フエニル] ァミン 21 Omgから、 下記実施 例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4 Omg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.33 - 1.40 (m, 2H), 1.44—1.52 (m， 4H), 2.36-2.45 (m, 4H), 2.64 (t, 2H)， 3.41 (s， 3H)， 4.09 (t, 2H), 4.16 (d， 2H), 5.30 (t， 1H), 5.95 (s, 1H), 6.07 (d, 1H)， 6.25 (s， 1H)， 6.57 (d, 1H), 6.74 (s， 1H), 6.83 (d， 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.31 (d， 1H), 8.99 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
ESト Mass; 490 [¾f+H] 実施例 31 7
2 - { 2 - [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） .フ ェニノレアミノ] 一 4ーヒ ドロキシフエ-ル} 一 1—メチル一 1 H—インドー ノレ一 6—オール
Figure imgf000492_0001
5—メ トキシー 2 _ (6—メ トキシー 1—メチル一 1 H—インドールー 2 ーィノレ） フエニルァミンと、 1一 [2 - (4—ブロモ一 2—フルオロフエノ キシ） ェチル] ピぺリジンから、 上記実施例 1 16の合成法に準じて合成し た、 [3—フルオロー 4— (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フエ-ル] [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1ーメチルー 1 H—インドールー 2 一ィル） フヱニル] ァミン 60mgから、 下記実施例 364の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 25mg得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.31-1.40 (m， 2H)， 1.41-1.49 (m, 4H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 6.25 (s， 1H)， 6.36 (d， 1H), 6.55 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.69 (s， 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.00-7.06 (m， 2H), 7.28 (d, 1H).
ESI-Mass; 476 [ΛΤ+Η] 実施例 318
[5—メ トキシー 2— (6—メ トキシベンゾチアゾール _ 2—ィル） ル] [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン
Figure imgf000493_0001
5—メ トキシ一 2 - (6—メ トキシベンゾチアゾールー 2—ィル） フエ- /レアミン 473 mgと、 4一 (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンズ ァノレデヒド 484mgを、 テトラヒ ドロフラン 6m l、 ジクロロメタン 4m 1および酢酸 4m 1に懸濁し、ポラン一硫化メチル錯体 0.18m lを加え、 室温で 6時間撹拌した。 氷冷下濃アンモニア水で中和し、 酢酸ェチルで抽出 後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題 化合物を 1 32mg得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.49 (m， 2H)， 1.57-1.65 (m, 4H)， 2.47-2.54 (m, 4H)， 2.78 (t, 2H), 3.78 (s, 1H)， 3.89 (s, 3H)， 4.12 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.20 (s， 1H)， 6.28 (d, 1H)， 6.91 (d, 2H)， 7.00 (d， 1H), 7.31-7.37 (m, 3H)， 7.61 (d， 1H), 7.70 (d， 1H), 9. 0 (brs, 1H) . 実施例 31 9
2— {4—ヒ ドロキシ一 2— [4— （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ペンジノレアミノ] フエ-ル} ベンゾチアゾール一 6—オール
N^^ ^ [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシベンゾチアゾールー 2—ィル） フエ ニル] [4- (2—ピペリジン一 1一^「ルェトキシ） ベンジル] ァミン 1 32 mgから、 下記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 14m g得た。 .
—匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.30-1.40 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 4H), 2.33-2.43 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 4.02 (t, 2H)， 4.40 (d, 2H), 6.08 (s, 1H)， 6.14 (dd, 1H)， 6.88 (dd， 1H), 6.92 (d, 2H)， 7.28 (d, 2H)， 7.30 (d， 1H), 7.43 (d, 1H)， 7.60 (d, 1H), 9.22 (brs, 1H).
ESI-Mass; 476 [^+H] 実施例 320
2 - { 2- [3 _フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） フ ェニノレアミノ] 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} ベンゾ [b] チォフェン一 6— オール
Figure imgf000494_0001
5—メトキシー 2— （6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） フエニルァミンと、 1— [2— （4—プロモ一 2—フルオロフエノキシ） ェ チル] ピぺリジンから、上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [3— フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） フエニル] [5—メ ト キシ一 2— (6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一2—ィル） フエニル] ァミン 322mgから、 上記実施例' 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題ィ匕 合物を 14 lmg得た。 ¾ー讓 R (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 1.30-1.39 (m, 2H) , 1.42—1.50 (m, 4H),
2.34-2.42 (m, 4H), 2.59 (t， 2H), 4.01 (t， 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H)， 6.67 (d, 1H)， 6.75 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.00 (t， 1H), 7.16 (d, 1H), 7.32-7.36 (m， 2H)， 7.42 (s， 1H)， 7.53 (d， 1H), 9.49 (s, 1H), 9.55
(s, 1H). '
ESI-Mass; 479 [M++H] 実施例 321
2- { 2- [3—フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) フ ヱ-ノレァミノ] 一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } ベンゾ [b] チォフェン一 5— オール
Figure imgf000495_0001
5—メ トキシー 2— （5—メ トキシベンゾ [b」 チォフェン一 2—ィル） フエ-ルァミンと、 1一 [2— （4一プロモー 2—フルオロフエノキシ） ェ チル] ピぺリジンから、上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 [ 3 - フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] [5—メ ト キシ一 2— （5—メ トキシベンゾ [b] チォフェンー2—ィル） フエニル] ァミン 300mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 216mg得た。
- NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 2.34-2. 4 (m, 4H), 2.59 (t, 2H)， 4.01 (t, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H)， 6.67 (d, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.00 (t, 1H)， 7.07 (d, 1H)， 7.35-7.45 (m， 3H), 7.60 (d, 1H)， 9.31 (s, 1H), 9.60 (s， 1H).
ESI-Mass; 479 +Η] 実施例 322
2— {2— {ェチノレ [3—フノレオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィノレエト キシ） ベンジル] アミノ} —4ーヒドロキシフエ二ル} ベンゾ [b] チオフ ェンー 6—オール
Figure imgf000496_0001
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシベンゾ Lb」 チォフェン一 2—ィル） フエニルァミンと、 3 _フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルェトキ シ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例 1 14の合成法に準じて合成した、 [3 ーフ /レオ口一 4一 （2—ピペリジン一 1—イノレエトキシ）ベンジル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） フエニル] ァミン 23 lmgから、上記実施例 36の合成法に準じて合成し、ェチル [3 —フノレオロー 4— (2—ピペリジン一 1—イノレエトキシ）ベンジル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） フエニル] アミンを 1 95 m g得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 1 1 1の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 17 Omg得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.91 (t, 3H)， 1.31—1.39 (m， 2H)， 1.42-1.50 (m， 4H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.86 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H)， 7.03-7.08 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.54 (d， 1H)， 9.49 (s， 2H).
ESI-Mass; 521 +Η] 実施例 323
2 - { 2 - {ェチノレ [3—フルオロー 4一 (2—ピぺリジン一 1—イノレエト キシ） ベンジ^^] アミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ-ル} ベンゾ [b] チオフ 工ンー 5—ォ1 ~ノレ
Figure imgf000497_0001
5—メ トキシ一 2— (5—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） フエニルァミンと、 3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン _ 1一ィルェトキ シ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例 1 14の合成法に準じて合成した、 [3 一フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ）ベンジノレ] [ 5—メ トキシー 2— （5—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） フエニル] ァミン 236mgから、上記実施例 36の合成法に準じて合成し、ェチノレ [3 —フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1一^ ルエトキシ） ベンジル] [5—メ トキシー 2— (5—メ トキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィノレ） フエニル] アミンを 202mg得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 1 1 1の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 136mg得た。
¾— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.91 (t， 3H), 1.30—1.39 (ra, 2H), 1.42-1.49 (m, 4H), 2.34-2. 3 (m， 4H)， 2.61 (t, 2H), 2.86 (q, 2H), 4.02 (s， 2H), 4.05 (t， 2H), 6.45 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H)， 6.98-7.09 (m, 4H)， 7.41 (d, 1H), 7.45 (s， 1H), 7.62 (d, 1H), 9.30 (s， 1H), 9.54 (s, 1H).
ESI-Mass; 521 [M++H] 実施例 324
{ 5 - ( t e r t—プチノレジメチノレシリルォキシ） — 2— [1— ( t e r t 一ブチルジメチルシリルォキシ) インダン一 5—ィル] フエエル) [4一 （2 ーピペリジン一 1—ィルエトキシ） フエ-ル] ァミン
Figure imgf000498_0001
5 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） _2_ [1— (t e r t 一プチルジメチルシリルォキシ） インダン一 5—ィル] フエニルァミン 63 5mgと、 1一 [2— （4—プロモフエノキシ） ェチル] ピぺリジン 385 mgから、 上記実施例 1 16の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 593 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.16-0.21 (m， 12H), 0.94-0.99 (m， 18H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.54-1.65 (m， 4H), 1.90-2.02 (m, 1H)， 2.42-2.57 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 2.77-2.84 (m， 1H)， 2.96-3.04 (m， 1H), 4.09 (t, 2H)， 5.31 (t， 1H), 5.50 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.86 (d， 2H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.23—7.37 (m， 3H). 実施例 325
5— {4—ヒ ドロキシ一 2— [4 - (2—ピペリジン一 1ーィル エトキシ） フエニルァミノ] フエ二ノレ } インダン一 1一オール
Figure imgf000499_0001
{ 5一 ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） - 2 - [1— (t e r tーブチルジメチルシリルォキシ)ィンダン一 5—ィル]フエ二ル} [4一 (2 —ピペリジン一 1—ィルェトキシ) フエニル] ァミン 59 Omgをテトラヒ ドロフラン 8m 1に溶解し、 フッ化テトラプチルアンモニゥム （1. 0Mテ トラヒドロフラン溶液） 3 m 1を加え、 室温で 3時間撹拌した。 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル一メタノール系） で精 製し、 標題化合物を 308 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.28—1.52 (m, 6H)， 1.70—1.82 (m, 1H), 2.22-2.50 (m, 5H), 2.60 (t， 2H), 2.51-2.63 (m, 1H)， 2.81-2.94 (m， 1H)， 3.97 (t, 2H), 5.03 (t, 1H), 5.19 (brs, 1H)， 6.25-7.32 (m, 11H), 9.20 (s, 1H).
ESI- Mass; 445 [If+H] 実施例 326
5— {4ーヒ ドロキシ一 2— [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ) フエニノレアミノ] フエ二ノレ } インダン一 1一オン
Figure imgf000500_0001
窒素雰囲気下、 ジクロロメタン 2mlに塩化ォキサリル 0. 22m lを加 え、 一 78°Cに冷却し、 ジメチルスルホキシド 245m gのジクロロメタン (2m l) 溶液を 10分間で滴下した後、 そのまま 45分間撹拌した。 5— {4ーメ トキシ一 2— [4- (2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） フエ二 ルァミノ]フエ二ル}ィンダン一 1—オール 552 m gのジクロロメタン（4 m 1 ) 溶液を 25分間で滴下し、 そのまま 4◦分間撹拌した後、 トリェチル ァミン 0. 85m lを滴下し、 一 78°Cから室温まで昇温しながら 20分間 撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 5— {4ーメトキシー 2— [4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） フエニルァミノ] フエ二ル} インダン一 1—オン 1 18 mgをメタンスルホン酸 3m 1に溶解し、 DL— メチォニン 1 1 Otngを加え、 80°Cで 5時間撹拌した後、水を加え撹拌し、 アンモニア水で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル一メタノール系） で精製し、 標題化合物を 42 m g得た。 ¾-NMR (400MHz, DMSO - d6) ； δ (ppm) 1.31-1.39 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H),
2.32-2.43 (m, 4H), 2.54—2.64 (m， 4H), 3.04-3.09 (m, 2H)， 3.96 (t, 2H),
6.35 (dd, 1H)， 6.51-6.54 (m， 1H)， 6.76—6.81 (m, 3H), 6.90—6.94 (m, 3H)， 7.03 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)， 7.57 (s, 1H) .
ESI-Mass; 443 [^+H] 実施例 327
5 - {4—ヒドロキシ一 2— [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） フエ-/レアミノ] フエ-ル} インダン一 1一オン ォキシム
Figure imgf000501_0001
5— {4—ヒドロキシ一 2— [4— （2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ） フエニルァミノ] フエ二ル} インダン一 1一オン 28mgをエタノール lm 1およびテトラヒドロフラン 0. 2m lに溶解し、 塩ィ匕ヒドロキシルアンモ ニゥム 43mg、 ピリジン 0. 2mlを順次カ卩え、 60 °Cでー晚時間撹拌し た。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で 次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル一メタノール系） で精製し、 標題化合物を 6 m g得た。
-丽 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.31-1.39 (m, 2H)， 1.42-1.50 (m, 4H), 2.34-2.43 (m， 4H), 2.59 (t， 2H), 2.73-2.79 (m, 2H)， 2.93-2.99 (m, 2H)， 3.96 (t, 2H)， 6.31 (dd, 1H)， 6.49 (d, 1H), 6.72 (s, 1H)， 6.78 (d, 2H)， 6.92 (d， 2H), 6.97 (d, 1H), 7.27 (d， 1H)， 7.35 (d, 1H)， 7.50 (d, 1H)， 9.28 (s, 1H), 10.78 (s， 1H).
ESI-Mass; 458 +Η] 実施例 328
5 - {4ーメ トキシー 2— [4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フ ヱニノレアミノ] フエエノレ} インダン一 1一オール
Figure imgf000502_0001
2— [1— (t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） インダン一 5—ィ ル] 一 5—メ トキシフエ-ルァミンと、 1 - [2- (4—プロモフエノキシ） ェチル] ピぺリジンから、上記実施例 1 1 6の合成法に準じて合成した、 {2 一 [1 - (t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） インダン一5—ィル] 一 5—メ トキシフエ-ル} [4 - (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエ ニル] ァミン 1. 1 g力、ら、 上記実施例 325の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 608 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42-1.49 (m, 2H), 1.55—1.66 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.47-2.59 (m, 5H)， 2.78 (t, 2H), 2.81-2.91 (ra, 1H), 3.05-3.15 (m， 1H), 3.76 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 5.31 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.86 (d， 2H)， 7.06 (d, 2H)， 7.10 (d， 1H)， 7.31-7.36 (m, 2H)， 7.48 (d， 1H). ESI-Mass; 459 [if+H] 実施例 329
3— {[4ー (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} —4— [1 - (3—ヒ ドロキシフエニル） ピロリジン一 3—ィル] フエノー ル
Figure imgf000503_0001
ェニル） ピロリジン一 3—ィ ル] フエ-ルァミンと、 4_ (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） 安息香酸 塩酸塩から、実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 [4一 （2—ァゼパン 一 1—ィルエトキシ） ベンジル] {5—メ トキシー 2 _ [1— (3—メ トキシ フエニル） ピロリジン一 3—ィル] フエ二ル} ァミン 202mgから、 上記 実施例 36の合成法に準じて合成し、 [4— (2—ァゼパン一 1一ィルェトキ シ） ベンジル] ェチル {5—メ トキシ一 2 _ [1— （3—メ トキシフエ-ル） ピロリジン一 3—ィル] フエ二ル} アミンを 188mg得た。 この化合物全 量を用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 153 mg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.89 (t， 3H), 1.48—1.59 (m， 8H)， 1.84-1.94 (m, 1H), 2.04-2.12 (ra, 1H), 2.62-2.67 (m, 4H), 2.80 (t, 2H)， 2.85 (q, 2H), 2.93 (t， 1H), 3.24 (dd， 1H), 3.30—3.38 (ra, 2H), 3.90 (s， 2H), 3.96 (ΐ, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 5.90 (d， 1H)， 5.94 (d, 1H)， 6.01 (dd， 1H), 6.49 (dd， 1H), 6.63 (s， 1H), 6.81 (d， 2H), 6.90 (t, 1H)， 7.05 (d, 1H), 7.12 (d， 2H), 8.95 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
ESト Mass; 530 [lif+H] 実施例 330
3— {3— {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェ チノレアミノ） フエ-ノレ） ピロリジン一 1ーィノレ） フエノーノレ
Figure imgf000504_0001
ピロリジン— 3—ィル] フエニルァ ミンと、 4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 安息香酸塩酸塩から、 上 記実施例 1 52の合成法に準じて合成した、 [4一（2—ァゼパン一 1ーィル エトキシ） ベンジル] { 2— [1— (3—メ トキシフエ二ル） ピロリジン一 3 —ィル] フエ-ル} ァミン 1 80mgから、 上記実施例 36の合成法に準じ て合成し、 [4一 （2—ァゼパン _ 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチル {2 — [1一 （3—メ トキシフエニル） ピロリジン一 3—ィル] フエ-ル} アミ ンを 1 53 m g得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 140m g得た。
NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.89 (t, 3H), 1.48—1.58 (m, 8H), 1.88 - 1.99 (m， 1H)， 2.08—2.17 (ra, 1H)， 2.62—2.67 (m， 4H), 2.79 (t, 2H), 2.91 (q, 2H), 2.99 (t, 1H)， 3.23-3.30 (m, 1H)， 3.36—3.42 (m， 2H), 3.96 (s, 2H) , 4.13-4.22 (ra, 1H)， 5.92 (s, 1H) , 5.95 (dd, 1H) , 6.02 (dd, 1H)， 6.80 (d， 2H), 6.91 (t, 1H), 7.06 (dt, 1H)， 7.11 (d， 2H), 7.17 (dt， 1H)， 7.24-7.28 (m, 2H)， 8.96 (s, 1H). ESI-Mass; 514 [M++H] 実施例 331
{ 2 - [3—フルオロー 4_ (2—ピペリジン _ 1ーィルエトキシ） フエ- ル] ェチル } [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2 _ィル) フエエル] ァミン
Figure imgf000505_0001
[3—フノレオロー 4_ (2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ） フエ-ノレ] 酢酸塩酸塩 30 Omgをテトラヒドロフラン 5m 1に懸濁し、 塩化ォキサリ ル 0. 2ml、 N， N—ジメチルホルムアミド （触媒量） を順次加え、 室温 で 45分間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮して得た、 塩化 [3—フルォロ 一 4— (2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ） フエニル]ァセチル塩酸塩（粗 生成物）全量を 1， 4—ジォキサン 8 m 1に懸濁し、 5—メ トキシ一 2— (6 ーメ トキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ二 ルァミン 250m g、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 1 m 1を順次加 え、 100°Cで 20分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え撹拌 し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 2— [3—フルオロー 4 ― (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] —N— [5—メ トキシ -2- (6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィ ル） フエニル] ァセトアミドを 227mg得た。 窒素雰囲気下、 水素化リチ ゥムアルミニウム 5 Omgをテトラヒドロフラン 1. 5mlに懸濁し、 氷冷 下で塩化アルミニウム 175mgを加え、 室温で 1 5分間撹拌した後、 2_ [3—フルォロ一 4— (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] 一 N— [5—メトキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] ァセトアミ ド 225mgを加え、 室温で 一晩時間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 アンモニア水を順次加えて得た懸 濁液をセライトろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 224 m g得た。
JH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42-1.49 (m， 2H), 1.56—1.66 (m, 4H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H)， 2.45-2.57 (m, 4H), 2.59-2.72 (m， 2H), 2.79 (t， 2H)， 2.81-2.89 (m, 5H), 3.38 (t, 2H)， 3.73 (brs, 1H), 3.80 (s， 6H), 4.11 (t， 2H), 6.27-6.31 (m， 2H), 6.66 (d， 1H), 6.70 (dd， 1H), 6.81-7.03 (m, 5H). 実施例 332
6— {2- {[2— （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシフエニル） ェチル] メチ ルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000507_0001
{ 2 - [3—フルオロー 4 _ (2—ピペリジン _ 1一ィル一エトキシ） フ ェニル] ェチル } [5—メ トキシ _2_ (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエエル] ァミン 370mgから、 上記 実施例 48の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 16 Omg得た。
^-NMR (400MHz, DMSO- d6) ; δ (ppm) 1.60-1.75 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H)， 6.56 (s, 1H), 6.65-6.80 (m, 3H)， 6,86 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.98 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H), 9.40 (brs, 1H) . 実施例 333
6— {2— {{2— [3—フルォロ一 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキ シ） フエニル] ェチル } メチルアミノ} — 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000507_0002
{2- [3—フルオロー 4 _ (2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） フエ ニル] ェチル } [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2,' 3, 4—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル]ァミンから、上記製造例 1 8の合 成法に準じて合成した、 { 2— [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1一 ィルェトキシ）フエニル]ェチル } [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， .4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] メチルァミン 18 Omgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 1 Omg得た。
— NMR (400MHz, DMS0—d6) ； δ (ppm) 1.31-1.39 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 4H), 1.56-1.73 (m, 2H), 2.36-2.44 (m， 4H), 2.52-2.68 (m, 11H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 6.42-6.50 (m, 3H)， 6.56 (d, 1H)， 6.77 (d, 1H)， 6.82 (dd， 1H), 6.89 (t， 1H), 6.95 (dd， 1H), 7.00 (d, 1H)， 8.97 (s, 1H), 9.09 (s， 1H).
ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 334
6 - { 2― {ェチル [2— (3—フルオロー 4ーヒ ドロキシフエニル) ェチ ル] アミノ} —4—ヒドロキシフエ二ル} —5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オールおよび 6 _ { 2 - {ェチル {2— [3—フルオロー 4- (2—ピペリジン一 1ーィルーエトキシ） フエニル] ェチル } アミノ} 一 4ーヒドロキシフエ二ノレ } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2一オール
Figure imgf000509_0001
{ 2一 [3 _フルオロー 4一 (2—ピペリジン一 1一イノレーエトキシ) フ ェ -ル] ェチル } [5—メ トキシー 2 _ (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミン 50 Omgから、 上記 実施例 49の合成法に準じて合成し、 6— {2— {ェチル [2— （3—フル オロー 4ーヒドロキシフエ-ル） ェチル] アミノ} —4—ヒ ドロキシフエ二 ル} ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 18mgおよ び 6— {2— {ェチル {2— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一 イノレーエトキシ） フエ二ノレ] ェチノレ } アミノ } — 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ } —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 21 Omgを得た。
6- {2- {ェチル [2— (3—フルオロー 4ーヒ ドロキシフヱニル） ェ チル] アミノ} 一 4—ヒドロキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—オール： .¾一腿 (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H), 1.56—1.73 (m, 2H), 2.31-2.72 (m， 6H), 2.86 (q, 2H), 3.00 (t， 2H), 3.19-3.30 (m, 1H)， 6.46-6.52 (m, 3H), 6.60 (s, IH), 6.67-6.89 (m, 4H), 7.04 (d， IH), 8.97 (s, 1H)， 9.09 (s, IH), 9.50 (s， 2H).
6— {2— {ェチル {2— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一 ィルーエトキシ） フエニル] ェチル } アミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ ：
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ·， δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 4H), 1.55-1.68 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.50-2.55 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.87 (q, 2H), 3.03 (t, 2H)， 3.20-3.31 (m, IH), 4.00 (t, 2H)， 6.44—6.52 (m, 3H), 6.61 (s, IH), 6.76-6.83 (m， 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.03 (d, IH), 8.97 (brs, IH), 9.10 (brs, IH).
ES Mass; 533 [M++H] . 実施例 335
{ 2 - [4 - (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） フエ-ル] ェチル } [5— メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000511_0001
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ-ルァミン 425mgと、 [4一 （2—ァゼパン一 1 ーィルエトキシ） フエニル] 酢酸塩酸塩 70 Omgから、 上記実施例 337 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 14 Omg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.56—1.71 (m， 8H)， 1.77-1.88 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.60—2.70 (m， 2H)， 2.76—2.92 (m, 9H)， 2.94 (t， 2H)， 3.37 (t， 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.79 (s, 6H)， 4.01 (t, 2H), 6.26—6.30 (m, 2H), 6.66 (d, 1H)， 6.70 (dd, 1H), 6.80 (d， 2H)， 6.94 (d, 1H)， 7.01 (d, 1H)， 7.09 (d, 2H). 実施例 336
6— {2- {{ 2 - [4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） フエニル] ェ チル } ェチルアミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000512_0001
{ 2 - [4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） フエニル] ェチル } [5 ーメ トキシー 2— （6—メトキシ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2_ィル） フヱ -ル] ァミンから、 上記実施例 36の合成法に準じて合 成した、 {2— [4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） フエニル]ェチル } ェチル [5—メ トキシ一 2 _ (6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミン 1 30mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 95mg得た。
ー麗 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppra) 0.86 (t， 3H)， 1.47—1.58 (m, 8H)， 1.58-1.75 (m, 2H)， 2.46-2.76 (m, 11H), 2.79 (t， 2H)， 2.88 (q， 2H)， 3.00 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 6.43—6.53 (m, 3H)， 6.61 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.79 (d, 1H)， 6.98 (d, 2H), 7.04 (d， 1H), 8.97 (s, 1H)， 9.08 (s, 1H). ESI-Mass; 529 +Η] 製造例 1 1 2
5—ヒ ドロキシ一 2— [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1
4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二/レ] イソインド
3一ジ才ン
Figure imgf000513_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル） フエ二 ァミン 1. 0 gおよび 4ーヒ ドロキシフタノレ酸 1. 0 gを酢酸 1 Om lに懸濁し、 140 で 1時間撹拌した。 水を加え撹 拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、標題化合物を 1 · 5 g得た。 ¾— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.74-1.82 (m, 2H), 2.55—2.79 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)， 6.55-6.62 (m, 2H)， 6.88 (dd， 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H)， 7.11-7.19 (m, 2H), 7.41 (d， 1H), 7.74 (dd, 1H), 11.10 (brs, 1H). 実施例 33 7
2 - [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2 ル） フエ-ル] —2, 3—ジヒ ドロ一 1H—イソインド • ノレ一 5—才一ノレ
Figure imgf000513_0002
窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム 33 Omgをテトラヒドロフ ラン 9 m 1に懸濁し、 氷冷下で塩化アルミニゥム 1. 2 gを加え、 室温で 2 0分間撹拌した後、 氷冷下で、 5—ヒドロキシ一 2— [5—メトキシー 2—
(6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フ ェニル] ィソインドーノレ一 1， 3—ジオン 73 Omgのテトラヒ ドロフラン
(5m l) 溶液を滴下し、 室温で一晩時間撹拌した。 テトラヒドロフラン、 アンモエア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過し、 ろ液を減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 系） で精製し、 標題化合物を 58 Omg得た。
一画 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.80-1.90 (m, 2H), 2.68—2.88 (m, 4H), 3.23-3.30 (m, 1H)， 3.67 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 6.58-6.67 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 9.27 (brs, 1H) . 実施例 338
6 - {4—ヒ ドロキシ一 2— [5 - (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ) 一 1， 3—ジヒ ドロイソインドール一 2—ィル] フエ二ル} —5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000514_0001
2— [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] —2， 3—ジヒ ドロ _ 1 Η—イソイン ドール一 5—オールと、 1— (2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 2— [5—メ トキシ一 2— (6 ーメ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ- ノレ] —5— （2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イソインドール 218mg力ゝら、 上記実施例 1 11の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 123 m g得た。
-丽 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.31-1.39 (m, 2H)， 1.42-1.50 (m, 4H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.33-2.43 (m， 4H), 2.60 (t, 2H)， 2.66-2.84 (m, 4H), 3.17-3.26 (m， 1H), 4.01 (t, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.32 (d， 2H), 6.43-6.49 (m, 3H)， 6.65 (d, 1H)， 6.76 (dd, 1H), 6,82 (d， 1H)， 6.89 (d, 1H)， 7.06 (d， 1H), 7.15 (d, 1H), 8.98 (s， 1H), 9.12 (s, 1H).
ESI-Mass; 485 [M++H] 実施例 339
6— {2-'[5- (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） 一 1， 3
イソインドール一 2—ィル] 一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ } —5，
ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000515_0001
2- [5—メ トキシー 2— （ 6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ） フエ-ル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H— ^ ソイン ドール一 5—オールと、 1— (2—クロロェチル） ァゼパン塩酸塩から、 上 記製造例 40の合成法に準じて合成した、 5— （2—ァゼパン— 1一ィルェ トキシ） 一2— [5—メ トキシー2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2—イスレ） フエ-ル] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1H— イソインドール 223m gから、上記実施例 111の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 149 HI g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.47—1.58 (m, 8H)， 1.76—1.86 (m， 2H)， 2.62-2.82 (m, 10H), 3.17-3.26 (m， 1H), 3.98 (t, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.32 (d, 2H), 6. 4-6.49 (m, 3H), 6.65 (d, 1H)， 6.76 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.06 (d， 1H), 7.15 (d, 1H), 8.98 (s， 1H)， 9.12 (s, 1H). ESI-Mass; 499 [M++H] 実施例 340
6 - { 2 - [5— （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） 一 1, 3—ジヒ ド 口イソインドール一 2—ィル] —4—ヒドロキシフエ二ル} 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000516_0001
2— [5—メトキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2'—ィル） フエ-ル] —2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソイン ドール一 5—オールと、 （2—クロロェチル） ジイソプロピルアミン塩酸塩か ら、上記製造例 40の合成法に準じて合成した、ジイソプロピル一 {2— {2 — [5—メトキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナ フタレンー2—ィル） フエニル] —2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イソインドー ルー 5—ィルォキシ } ェチル } ァミン 126mg力 ら、 上記実施例 111の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 62 rug得た。
— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.95 (d， 12H), 1.76—1.85 (m, 2H)，
2.63-2.81 (m， 6H)， 2.98 (hept, 2H), 3.17—3.26 (m， 1H), 3.82 (t, 2H), 4.25
(d， 2H), 4.32 (d, 2H), 6.44—6.49 (m， 3H), 6.65 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H)， 6.82 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.06 (d， 1H), 7.15 (d, 1H), 8.98 (s, 1H)， 9.12 (s, 1H).
ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 341
{ 5—メ トキシ一 2 - [2— (4—メ トキシフエニル） ェチル] フエ二ル} [4— (2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン
Figure imgf000517_0001
5—メ トキシ一 2— [2 - (4ーメ トキシフエエル） ェチル」 フエニルァ ミン 643mgと、 塩化 4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンゾ ィル塩酸塩 989 m gから、 上記実施例 152の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 868mg得た。
¾— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.48 (m, 2H)， 1.57—1.65 (m， 4H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 2H)， 2.77 (t, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)， 3.78 (s, 3H), 4.10 (t, 2H)， 4.18 (s, 2H), 6.21-6.27 (ra, 2H), 6.77-6.82 (m， 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.02-7.08 (m， 2H), 7.20-7.26 (m， 2H). 実施例 342
4一 [2— （4ーヒ ドロキシフエュル） ェチル] —3— [4一 （2—ピペリ ジン一 1ーィルエトキシ） ベンジルァミノ] フエノール
Figure imgf000518_0001
{5—メ トキシー 2— [2 - (4—メ トキシフエニル） ェチル] フエ-ル} [4一 （2—ピペリジン _ 1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン 356mg 力 ら、 下記実施例 779の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 Omg得 た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42—1.50 (m, 2H), 1.62—1.70 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 4H), 2.76-2.89 (m, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.49 (dd, IH), 6.59 (d， IH), 6.61-6.66 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.04-7.12 (m， 3H). 実施例 343
4— [2— （4—ヒ ドロキシフエニル） ェチル] —3— {メチル一 [4— (2 ーピペリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} フエノール
Figure imgf000518_0002
{5—メ トキシ _2_ [2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチル] フエ二ル} [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ) ベンジル] ァミン 780mg 力 ら、上記製造例 18の合成法に準じて合成した、 {5—メトキシー 2— [2 一 （4ーメ トキシフヱニル） ェチル] フエ二ル} メチル [4一 （2—ピペリ ジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 380mgから、 上記寒施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 316 m g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 1.62-1.70 (m， 4H)， 2.54 (s, 3H), 2.57-2.65 (m, 4H)， 2.76-2.89 (m, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.09 (t， 2H)， 6.49 (dd, 1H), 6.59 (d， 1H)， 6.61-6.66 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 2H)， 6.84-6.89 (m， 2H), 7.04-7.12 (m, 3H). 製造例 1 1 3
5—ヒ ドロキシ一 2— {5—メ トキシ一 2— [2— （4—メ トキシフエ-ル） ェチル] フエ二ノレ } イソインドール一 1, 3ージオン
Figure imgf000519_0001
5—メ トキシ _2— L2— (4—メ トキシフエニル） ェチル] フエニルァ ミン 1. 5 gと、 4ーヒドロキシフタル酸 1. 6 gから、 上記製造例 1 12 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 6 g得た。
XH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.65-2.78 (ra， 4H)， 3.74 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H)， 6.70-6.75 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H)， 7.13 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (d， 1H), 7.78 (d， 1H). 実施例 344 2— {5—メ トキシー 2— [2 - (4ーメ トキシフエ二ル） ェチル] フエ二 ル} 一 5— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） 一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィソィンドール
Figure imgf000520_0001
5—ヒ ドロキシ一 2— {5—メ トキシ一 2— [2 - (4—メ トキシフエ二 ノレ） ェチル] フエ-ル} ィソィンドール一 1， 3—ジオンと、 1— (2 _クロ ロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 下記実施例 383の合成法に準じて合成 した、 2— {5—メ トキシ一2— [2 - (4—メ トキシフエニル） ェチル] フエ二ノレ） - 5 - (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） イソインドール一 1 , 3—ジオン 772mgから、上記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 630 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.41-1.49 (m, 2H)， 1.57-1.66 (m, 4H), 2.48-2.59 (m， 4H), 2,79 (t， 2H), 2.80—3.02 (m， 4H), 3.77 (s， 3H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.53 (d, 4H)， 6.49-6.53 (m, 1H)， 6.69 (s, 1H)， 6.79—6.85 (m, 4H), 7.09—7.13 (m, 4H). 実施例 345
4— [2 - (4—ヒ ドロキシフエニル） ェチル] —3— [5— （2—ピペリ ジン一 1ーィルエトキシ） 一 1， 3—ジヒ ドロイソインドールー 2—ィル] フエノール
Figure imgf000521_0001
2- {5—メ トキシー 2— [2— （4ーメ トキシフエニル） ェチル] フエ -ル } 一 5— (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） 一2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール 464m gから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 304m g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42—1.53 (m, 2H), 1.62—1.72 (m, 4H), 2.52-2.68 (m, 4H), 2.77-2.93 (ra, 6H), 4.11 (t, 2H), 4.36 (d, 4H)， 6.41 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H)， 6.66-6.72 (m， 4H)， 6.96-7.08 (ra, 4H). 実施例 346
3— [ 3 _フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエ-ル ァミノ] —4— (4ーヒ ドロキシフエ二ルェチ二ノレ） フエノーノレ
Figure imgf000521_0002
5—メ トキシー 2— [2- (4—メ トキシフエニル) ビュル] フエニルァ ミンと、 1— [2— （4ーブロモー 2—フノレオロフエノキシ） ェチノレ] ピぺ リジンから、上記実施例 11 6の合成法に準じて合成した、 [3—フルオロー 4 - (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） フエニル] [5—メ トキシー 2— (4—メ トキシフエ二ルェチュル） フエニル] ァミン 1 24mgから、 上記 実施例 1 1 1の合成 ί¾に準じて合成し、 標題化合物を 66mg得た。
- NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.32-1.40 (m, 2H), 1.44 - 1.52 (m, 4H)， 2.37-2.46 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.48 (d, IH), 6.52 (s, 1H), 6.59 (dd, IH), 6.65 (d, 2H), 6.94 (d, IH), 7.02 (d， 2H)， 7.17 (dd， 1H)， 7.24 (t, 1H)， 7.34 (d, 1H)，. 9.02 (s， 1H)， 9.51 (s, IH).
ESI-Mass; 447 [M++H] 実施例 347
4— { 2 - { 2 - [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1一^ fルェトキ シ） ペンジノレアミノ] フエ二ル} ビュル } フエノーノレ
Figure imgf000522_0001
酢酸 4一 [2— （2—アミノフヱニル） ビュル] フエニル エステル 3 28mgと、塩化 3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩 50 Omgから、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 365 m g得た。
- NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H)， 1.41-1.49 (m， 4H), 2.39-2.44 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 4.06 (t， 2H), 4.28 (d, 2H), 6.26 (t， 1H)， 6.39 (d, IH), 6.53 (t， IH), 6.75 (d, 2H)， 6.89 (d, IH), 6.92 (ddd, 1H)， 7.07-7.17 (m， 3H), 7.25 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.45 (d， 2H), 9.51 (s, 1H).
ES Mass; 447 [M++H] 実施例 348
4一 {2— {2— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1一ィルェトキ シ） ベンジルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} ビュル } フエノール
Figure imgf000523_0001
酢酸 4一 [2— (2—アミノー 4—メ トキシフエニル） ビニル] フエ二 ル エステル 24 Omgと、 塩化 3—フルオロー 4_ (2—ピぺリジン一 1 一ィルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩 660 m gから、 上記実施例 1 52の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 273mg得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.31-1.38 (ra, 2H)， 1.42-1.49 (m, 4H), 2.34-2.42 (m, 4H)， 2.61 (t， 2H), 3.58 (s, 3H)， 4.07 (t, 2H), 4.26 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 6.14 (dd, 1H)， 6.33 (t， 1H), 6.73 (d， 2H), 6.76 (d, 1H), 7.07-7.18 (m， 3H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 1H)， 7.41 (d, 2H)， 9.44 (s, 1H).
ESI— Mass; 477 [^+H] 実施例 349
3— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ンジル ァミノ] 一 4一 [2— (4—ヒ ドロキシフエニル) ビニノレ] フエノーノレ
Figure imgf000524_0001
酢酸 4一 [2— (4—ァセトキシ一 2—ァミノフエニル） ビュル] フエ ニル エステル 30 Omgと、 塩化 3—フルオロー 4— (2—ピぺリジン一 1一ィルェトキシ） ベンゾィル塩酸塩 370 m gから、 上記実施例 152の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 89mg得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 4H), 2.34-2.44 (m， 4H), 2.62 (t, 2H), 4.07 (t， 2H)， 4.22 (d， 2H)， 5.81 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 6.21 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.04-7.20 (m, 5H), 7.39 (d， 2H)， 9.01 (s, 1H)， 9.40 (s, 1H).
ESI-Mass; 463 [M++H] 実施例 350
4— {2- { 2 - {ェチル [3_フルォロ_4ー （2—ピぺリジン一 1—ィ ルエトキシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} ビュル } フエノール
Figure imgf000524_0002
4- {2— {2- [3—フルォロ _4一 （2—ピペリジン _ 1—ィルエト キシ） ペンジノレアミノ] フエエル） ビュル } フエノール 285m gから、 上 記実施例 36の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 258mg得た。 一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.95 (t, 3H)， 1.29—1.38 (m， 2H),
1.41-1.49 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 2.60 (t， 2H), 2.97 (q， 2H), 4.05
(t, 2H)， 4.08 (s, 2H)， 6.75 (d， 2H), 6.97-7.15 (m, 7H)， 7.34 (d, 2H)， 7.35 (d, 1H)， 7.58 (dd， 1H), 9.55 (s， 1H).
ESI-Mass; 475 [Rf+H] ' 実施例 35 1
4— {2- { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4 _ (2—ピペリジン一 1—ィ ルエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} ビニル } フエノ 一ノレ
Figure imgf000525_0001
4一 { 2 - { 2 - [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエト キシ） ベンジルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} ビニル } フエノール 20 Omg力ゝら、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 79 m g得た。
— NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 0.96 (t， 3H), 1.30—1.39 (m， 2H), 1. 0-1.49 (m， 4H)， 2.33—2.43 (m, 4H), 2.61 (t， 2H), 2.97 (q, 2H), 3.69 (s， 3H), 4.04 (t, 2H)， 4.09 (s, 2H), 6.57—6.62 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.89 (d， 1H)， 7.03-7.13 (m, 3H)， 7.24 (d， 1H)， 7.30 (d, 2H), 7.50 (d， 1H), 9.50 (s， 1H).
ESI-Mass; 505 [M++H] 実施例 352
3— {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4一 [2— (4—ヒ ドロキシフエニル） ビュル] フエ ノール
Figure imgf000526_0001
3— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン— 1ーィルエトキシ） ベンジ ルァミノ] —4— [2— (4—ヒ ドロキシフエニル） ビニル] フエノール 7 7mg力ゝら、 上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 59m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.95 (t， 3H), 1.30—1.38 (m, 2H)， 1.42-1.50 (m, 4H), 2.34-2.42 (m， 4H), 2.61 (t， 2H), 2.92 (q, 2H)， 4.03 (s， 2H), 4.06 (t, 2H)， 6.43 (dd， 1H), 6.46 (d, 1H)， 6.71 (d, 2H), 6.82 (d， 1H), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.22 (d, 1H)， 7.27 (d, 2H)， 7.39 (d, 1H), 9.33 (brs， 1H), 9.45 (brs, 1H).
ESI-Mass; 491 [M++H] 製造例 114
2— (3 ' 一ベンジルォキシ一 5—メ トキシビフエニル _ 2—ィル） 一6— メ トキシナフタレン
Figure imgf000527_0001
標題化合物は、： Te f r a e r o L e t t., 1996， 37, 3857を参考にして合成した。 窒素雰囲気下、 5—メ トキシー 2— （6— メ トキシナフタレン一 2—ィル) フエニルァミン 34 Omgをテトラヒ ドロ フラン 8m 1に溶解し、 テトラフルォロほう酸 （42%水溶液） 0. 22m 1を加え、一 40°Cに冷却した後に、亜硝酸ィソァミル 2. 4mlを滴下し、 一 40°Cで 2時聞撹拌した。 ジェチルエーテル 20m lを加え、 析出した固 体をろ取して得た、 5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィ ノレ） ベンゼンジァゾニゥム テトラフゾレオロボレ一ト 32 Omg、 3—ベン ジルォキシフヱ二ルポロン酸 235mgおよび酢酸パラジウム （ I I ) 10 mgを 1, 4一ジォキサン 4m 1に懸濁し、 窒素雰囲気下、 室温でー晚時間 撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 181 m g得た。
一画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)， 4.73 (s, 2H), 6.76-7.65 (m, 18H) . 実施例 353
1一 {2— [5， ーメ トキシ一 2， 一 （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル) ビフエ.ニル一 3—ィルォキシ] ェチル } ピぺリジン
Figure imgf000528_0001
2― (3， —ペンジノレオキシー 5—メ トキシビフエニル一 2一ィル) - 6 —メ トキシナフタレン 205mgから、 上記実施例 22の合成法に準じて合 成し、 5， 一メ トキシー 2' - (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） ビフ ェニルー 3—オールを 1 76mg得た。 5， ーメ トキシー 2， - (6—メ ト キシナフタレン一 2—ィル) ビフエ二ルー 3—オール 276mgを N， N— ジメチルホルムアミ ド 7m 1に溶解し、 炭酸カリウム 220mg、 1ー （2 一クロロェチル） ピぺリジン 280 m gを順次加え、 60 で 2時間撹拌し た。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン—酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 31 9mg得た。
-匪 R (400MHz, CDClg) ； δ (ppm) 1.35-1.43 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 4H) , 2.54 (t, 2H)， 3.78 (t, 2H)， 3.89 (s, 6H)， 6.69-6.81 (m， 4H), 6.98-7.11 (m, 5H), 7.42 (dd, 1H), 7.48 (d， 1H)， 7.63—7.66 (m, 2H) . 実施例 354
6— [5—ヒ ドロキシー 3' — （2—ピペリジン _ 1ーィルエトキシ） ビフ ェ二/レー 2—ィノレ] ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000529_0001
1一 {2- [5， ーメ トキシー 2， 一 （6—メ トキシナフタレン一 2—ィ ル） ビフエ二ルー 3 _ィルォキシ] ェチル } ピぺリジン 31 7mgから、 上 記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 208mg得た。 ¾—丽 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.35-1.42 (m, 6H), 2.08—2.18 (m, 4H)， 2.34 (t， 2H), 3.66 (t, 2H)， 6.54 (s， 1H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.79 6.89 (m, 3H)， 6.98-7.03 (m， 2H), 7.11 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (s， 1H), 7.62 (d, 1H), 9.64 (brs, 2H) .
ESI-Mass; 440 [If+H] 製造例 1 15
2— （2—ョードー 4ーメ トキシフエニル） 一6—メ トキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン
Figure imgf000529_0002
標題化合物は、 J. Org. Ch em., 1 984， 49, 29 6を参考にして合成した。 5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニルァミン 5. O gを、 酢酸 5 Om lおよび濃硫酸 2 m 1に溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 1. 3 g の水 （20ml) 溶液を 30分間で滴下し、 そのまま 30分間撹拌した。 ョ ゥ化カリゥム 3. 5 gおよびヨウ素 2. '7 gの水 （30ml) 溶液を 30分 間で滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 氷冷下、 濃アンモニア水おょぴ飽和炭 酸ナトリウム水溶液で反応液を中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 チォ硫酸ナト リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 3. l g得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.90 (ddd, IH), 2.02-2.10 (m, IH), 2.69 (dd， IH)， 2.86-2.92 (ra, IH)， 2.95-3.05 (m， 2H) , 3.19 (dddd, IH) , 3.78 (s， 3H), 3.79 (s, 3H), 6.68 (d, 1H)， 6.72 (dd, IH), 6.90 (dd， IH), 7.02 (d， IH), 7.12 (d, IH), 7.41 (d， IH). 製造例 1 1 6
4 - {2_ [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ) フエ二ノレ] ェチル } フエノーノレ
Figure imgf000530_0001
4—プロモフエノールから、下記製造例 1 1 7の合成法に準じて合成した、 1一ベンジルォキシ一 4—ェチュルベンゼン 47 Om gと、 2— (2—ョー ド一4ーメ トキシフエニル） 一6—メ トキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ド ロナフタレン 69 Omgから、 上記製造例 45の合成法に準じて合成し、 2 一 [2— （4一べンジルォキシフエニルェチュル） 一4—メ トキシフエニル] —6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレンを 559mg得 た。この化合物 557 mgを用レ、、上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 482 m g得た。
—蘭 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.72—1.86 (m， 2H), 2.59—2.74 (m, 4H),
2.76—2.85 (m， 4H), 2.90-2.99 (m， 1H), 3.69 (s, 6H), 6.60 (d， 2H)， 6.62-6.68 (m， 2H)， 6.70-6.75 (m， 2H)， 6.89—6.96 (m, 3H)， 7.16 (d, 1H)， 9.11 (s, 1H). 実施例 355
6— {4—ヒ ドロキシー 2— {2— [4- (2—ピぺリジン一 1—ィルェト キシ） フエニル] ェチル } フエ-ル} —5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000531_0001
4一 {2— [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテト ラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエ-ル]ェチル } フエノールと、 1一 （2 —クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて 合成した、 1— {2— {4— { 2 - [5—メ トキシ一 2— (6—メトキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] ェチノレ } フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 167m から、 上記実施例 1 1 1の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 1 16mg得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1,30-1.38 (in, 2H), 1. 2-1. 9 (m, 4H)， 1.64 - 1.80 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 4H), 2.53—2.62 (m, 4H), 2.63-2.78 (m, 6H)， 2.81-2.90 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 6.44-6.49 (m， 2H), 6.4-6.59 (m， 2H)， 6.75-6.82 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 3H), 8.99 (s， 1H)， 9.03 (s, 1H). ESI-Mass; 472 [tf+H] 実施例 356
6 - { 2 - { 2 - [4一 （2—ァゼパン _ 1ーィルエトキシ） フエニル] ェ チル } —4一ヒ ドロキシフエ-ル } _ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000532_0001
4- {2- [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] ェチル } フエノーノレと、 1— (2 —クロロェチル） ァゼパン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合 成した、 1 _ {2— {4— {2- [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエ二ノレ] ェチノレ） フエ ノキシ } ェチル } ァゼパン 1 74m gから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 1 12mg得た。
- NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.47-1.58 (m, 8H)， 1.63-1.81 (m, 2H)， 2.53-2.90 (m, 15H), 3.96 (t, 2H), 6.44-6.49 (m, 2H), 6.53-6.59 (m, 2H), 6.74-6.81 (m, 3H), 6.98-7.04 (m， 3H), 8.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). ESI-Mass; 486 [M++H] 実施例 357
6— {2- {2— [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） フエニル] ェチル } —4—ヒ ドロキシフエ二ル} —5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000533_0001
4— {2- [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテト ラヒドロナフタレン一 2—ィル) フェニル] ェチル } フエノールと、 （2—ク 口ロェチル） ジイソプロピルァミン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に 準じて合成した、 ジイソプロピル一 {2— {4一 {2- [5—メ トキシー 2 ― (6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ェチル } フエノキシ } ェチル } ァミン 183mgから、 上記実施 例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 62mg得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.95 (d， 12H), 1.63-1.81 (m， 2H),
2.53-2.60 (m, 2H) , 2.64-2.78 (m, 8H) , 2.80-2, 89 (m, 1H) , 2.98 (hept, 2H) ,
3.79 (t， 2H), 6. 4-6.49 (m, 2H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.75 (d, 2H)， 6.79 (d， 1H)， 6.98-7.04 (m, 3H), 8.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
ESト Mass; 488 [M++H] 製造例 1 1 7
1—ペンジノレオキシ一 4ーェチニノレー 2—フノレオ口ベンゼン
Figure imgf000533_0002
4—プロモ一 2—フルオロフェノール 2. 0 gをァセトン 4 Omlに溶解 し、 炭酸力リウム 2. 0 g、 臭化べンジル 1. 5mlを順次カ卩え、 50でで 2時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 1 一べンジノレオキシー 4—ブロモー 2—フノレオ口ベンゼン 3. 3 g、 （トリメチ ノレシリスレ) アセチレン 1. 5 g、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I) 37 Omgおよぴョウイ匕銅 （ I ) 50mgを、 トリェチ ルァミン 30m 1およびピリジン 15m 1に懸濁し、 窒素雰囲気下、 80°C で 1. 5時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を 5 N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た残渣に、 メタノール 40 m 1、 2 N水酸 化ナトリゥム水溶液 5m 1を順次加え、 80°Cで 45分間撹拌した後、 1 N 塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物 を 2. 2 g得た。
—醒 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.01 (s, 1H)， 5.15 (s, 2H), 6.92 (t， 1H)， 7.18 (ddd, 1H), 7.22 (dd， 1H), 7.31-7.44 (m, 5H). 製造例 1 18
2—フルオロー 4一 { 2 - [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ェチル } フエノー ル
Figure imgf000534_0001
1—ペンジノレオキシ一 4ーェチニノレー 2—フノレオ口ベンゼンと、 2— （2 ーョードー 4ーメ トキシフエニル） 一 6—メ トキシ一1, 2， 3, 4—テト ラヒドロナフタレンから、 上記製造例 45の合成法に準じて合成した、 2— [2 - (4—ペンジノレオキシー 3—フノレオロフェニノレエチニノレ） 一 4—メ ト キシフエ二ル] — 6—メ トキシー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン 776mgから、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 5 46 m g得た。
—麗 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.68—1.86 (m, 2H), 2.59—2.86 (m, 8H)， 2.89-2.98 (m, 1H)， 3.69 (s, 6H), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 4H)， 6.88-6.95 (m, 2H), 7.15 (d， 1H), 9.53 (s, 1H). 実施例 358
6— { 2 - {2— [3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1 _ィルェトキ シ） フエ二ノレ] ェチル } _4—ヒ ドロキシフエ二ル} - 5, 6， 7 , 8—テ
Figure imgf000535_0001
2—フルオロー- 4— { 2 - [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィノレ) フエ二ノレ] ェチノレ } フエノー ルと、 1一 （2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の 合成法に準じて合成した、 1 _ {2— {2—フルオロー 4— { 2 - [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ェチル } フエノキシ } ェチル } ピペリジン 1 75mg から、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 123mg 得た。
¾ -匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m， 2H)， 1.42-1.50 (m, 4H)， 1.60 - 1.80 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 4H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.64-2.89 (m，
7H)， 4.04 (t, 2H), 6.45-6.50 (m, 2H)， 6.54-6.58 (m, 2H), 6.79 (d, 1H)， 6.83 (d, 1H)， 6.96-7.04 (m, 3H)， 8.99 (s， 1H), 9.04 (s, 1H).
ESI-Mass; 490 [M++H] 実施例 359
6— { 2 - { 2 - [4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） _3_フルォ 口フエ二ノレ] ェチノレ } —4—ヒ ドロキシフエ二ノレ } - 5 , 6， 7 , 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2ーォーノレ
Figure imgf000536_0001
2 _フルオロー 4— {2_ [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ェチル } フエノー ルと、 1一 (2—クロロェチル) ァゼパン塩酸塩から、 上記製造例 40の合 成法に準じて合成した、 1一 {2- {2—フルオロー 4一 {2— [5—メト キシ _2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル]ェチル } フエノキシ }ェチル } ァゼパン 203mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 19mg得た。 一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.46—1.58 (m, 8H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.52-2.89 (m, 15H), 4.01 (t, 2H), 6.44-6.49 (m, 2H), 6.53-6.59 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.83 (d， 1H), 6.93-7.04 (m, 3H)， 8.99 (s, 1H), 9.04 (s， 1H).
ESI-Mass; 504 [If+H] 実施例 360
6 - {2_ {2- [4 - (2—ジィソプロピルアミノエトキシ) 一 3一フル ォロフエ-ノレ] ェチル } —4—ヒ ドロキシフエ二ル} - 5, 6， 7, 8 _テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000537_0001
2—フルオロー 4 _ {2_ [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエ-ノレ] ェチル } フエノー ルと、 (2—クロロェチル) ジイソプロピルアミン塩酸塩から、 上記製造例 4 0の合成法に準じて合成した、 { 2― {2—フルォロ一 4一 {2— [5—メ ト キシ一2— (6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一ィル） フエニル] ェチル } フエノキシ } ェチル } ジイソプロピルァゼパン 1 99mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 104 m g得た。
— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.95 (d， 12H), 1.62—1.79 (m, 2H), 2.50—2.62 (m, 2H)， 2.64—2.88 (m, 9H), 2.98 (hept, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.44-6.49 (m, 2H), 6.52—6.58 (m, 2H), 6.79 (d， 1H), 6.83 (d, 1H)， 6.92—7.03 (m, 3H)， 8.99 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
ESI-Mass; 506 [M++H] 製造例 1 1 9
2 _クロロー N—ェチルァセトアミ ド
Figure imgf000538_0001
ェチルァミン塩酸塩 5. 0 gを、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 35 m 1に 溶解し、 ジクロロメタン 50m 1を加え、 氷冷下で、 塩ィヒクロロアセチル 6 mlを滴下し、 室温で 1. 5時間撹拌した。 ジェチルエーテルで抽出後、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 標 題化合物を 6. 0 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.20 (t， 3H)， 3.36 (dt， 2H)， 4.04 (s， 2H), 6.55 (brs, 1H). 製造例 120
2—クロ口一 N—ィソプロピルァセトアミ ド
Figure imgf000538_0002
イソプロピルァミン 3. 0 g力ゝら、 上記製造例 1 19の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 4. 2 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.20 (d, 6H), 4.02 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H). 製造例 121
2 _クロ口一 N—シクロプロピルァセトアミ ド
Figure imgf000538_0003
シクロプロピルァミン 5. 0 gから、 上記製造例 1 19の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 8. 5 g得た。
H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.56—0.60 (m, 2H)， 0.81—0.86 (m， 2H), 2.72-2.78 (m， 1H), 4.02 (s, 2H)， 6.62 (brs, 1H). 製造例 122
2—クロロー N—シクロへキシルァセトアミ ド
Figure imgf000539_0001
シクロへキシルァミン 5. 0 g力 ら、 上記製造例 1 19の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 7. O g得た。
—麗 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.14—1.25 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.59 - 1.67 (m, 1H), 1.69-1.76 (m， 2H)， 1.89—1.96 (m, 2H), 3.74—3.84 (m， 1H)， 4.02 (s， 2H), 6.42 (brs, 1H). 製造例 123
2—クロ口一 N— (2—メ トキシェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000539_0002
2—メ トキシェチルァミン 5. 0 gから、 上記製造例 1 19の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 7. O g得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 3.23 (s, 3H)， 3.21-3.36 (m, 4H), 4.04 (s， 2H), 8.25 (s, 1H). 製造例 124
2—クロ口一N— (2—メチルスルファ -ルェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000540_0001
2— （メチルチオ） ェチルァミン 3. 0 g力、ら、 上記製造例 1 19の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 3. 5 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.13 (s， 3H), 2.68 (t, 2H)， 3.53 (dt， 2H)， 4.07 (s, 2H), 6.98 (brs, 1H). 製造例 125
2—クロ口 _N— (2—フルォロェチル) ァセトアミ ド
Figure imgf000540_0002
2—フルォロェチルァミン塩酸塩 2. 2 gから、 上記製造例 1 19の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 3 g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.60 (dt， 1H)， 3.67 (dt, 1H)， 4.08 (s， 2H)， 4.47 (t, 1H)， 4.59 (t， 1H), 6.96 (brs, 1H). 製造例 126
2—クロロー N—フエ-ルァセトァ
Figure imgf000540_0003
ァニリン 5. O g力 ら、 上記製造例 1 1 9の合成法に準じて合成し、 標題 化合物を 8. 2 g得た。
一匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.53 (d, 2H)， 8.22 (brs, 1H) . 製造例 127 2—クロロー N— （1， 2, 2, 6, 6—ペンタメチルピペリジン一 4ーィ ル） ァセトアミド
Figure imgf000541_0001
4一アミノー 1, 2, 2, 6, 6—ペンタメチルピペリジン 3. O g力、ら、 上記製造例 1 19の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 5 g得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.08 (s， 6H), 1.16 (s, 6H), 1.32 (dd, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H)， 2.25 (s, 3H)， 4.02 (s, 2H), 4.10-4.21 (m， 1H), 6.29 (brs, 1H). 製造例 128
2—クロ口一 1 _ (1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカ _8 一ィル） エタノン
Figure imgf000541_0002
1， 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 3. 3m l力、ら、 上 記製造例 1 19の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3. 8 g得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.72 (t, 2H), 1.79 (t， 2H), 3.59 (t, 2H)， 3.72 (t， 2H), 4.00 (s, 4H), 4.09 (s, 2H). 製造例 1 29
2—クロロー N— （2—メ トキシェチル） 一N—メチルァセトアミ ド
Figure imgf000541_0003
N- (2—メ トキシェチル) メチルァミン 41 Omgから、 上記製造例 1 19の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 585mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.99 (s, 1.5H), 3.16 (s, 1.5H), 3.35 (s, 3H)， 3.49-3.60 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 4.19 (s, 1H). 製造例 130
4— (2—クロロアセチル） 一 [1, 4] ジァゼパン _ 1一力ルボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000542_0001
[1， 4] ジァゼパン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 4.
9ml力 ら、 上記製造例 1 1 9の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 6. 5 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.45 (s， 4.5H) , 1.46 (s， 4.5H) , 1.81—1.97 (m, 2H), 3.35-3.69 (m, 8H), 4.09 (s, 1H)， 4.10 (s, 1H). 製造例 131
1一ァゼノ ン一 1一イノレー 2—クロ口エタノン
Figure imgf000542_0002
へキサメチレンィミン 2.9m 1をテトラヒドロフラン 25m 1に溶解し、 トリェチルァミン 3. 5m 1を加えた。 氷冷下で塩化クロロアセチル 2. 0 m 1を加え、 室温まで昇温しながら 1. 5時間撹拌した。 1 0 %クェン酸水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精 製し、 標題化合物を 3. 5 g得た。
H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.55-1.65 (m, 4H), 1.70-1.82 (m， 4H), 3.48-3.58 (m, 4H), 4.09 (s, 2H). 製造例 132
1—ァゾカン一 1一ィル一 2—クロ口エタノン
Figure imgf000543_0001
ヘプタメチレンィミン 3. 2m l力ゝら、 上記製造例 1 31の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 4. 4 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.50—1.57 (m， 4H)， 1.60—1.68 (m, 2H)， 1.72 - 1.82 (m, 4H), 3.43—3.51 (m, 4H), 4.09 (s， 2H). 製造例 133
2—クロロ一 1 (4—メチノレビペリジン一 1一ィル） エタノン
Figure imgf000543_0002
4ーメチルビペリジン 3. Om l力ゝら、 上記製造例 1 31の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 3. 7 g得た。
-醒 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.97 (d, 3H), 1.07-1.28 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 3H)， 2.63 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 3.82 (ddd, 1H), 4.07 (dd， 2H)， 4.52 (ddd, 1H). 製造例 1 34
2 _クロロー N シク口へキシルー N—メチルァセトアミ ド
Figure imgf000544_0001
N—メチルシクロへキシルァミン 3. 3ml力 ら、 上記製造例 131の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 3. 7 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.02-1.18 (m, 1H), 1.30—1.47 (m, 3H)， 1.49-1.58 (m, 1H), 1.64-1.92 (m， 5H), 2.84 (s， 1.5H), 2.92 (s， 1.5H)， 3.51-3.60 (m, 0.5H)， 4.07 (s, 1H), 4.10 (s， 1H), 4.33-4.43 (m, 0.5H). 製造例 1 35
2—クロロー N, N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000544_0002
ビス （2—メ トキシェチル） ァミン 3. 8ml力、ら、 上記製造例 1 31の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3. 8 g得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.33 (s, 6H), 3.51 (t, 2H), 3.56 (s， 4H), 3.62 (t, 2H)， 4.24 (s， 2H). 製造例 136
1一ァゼチジン一 1一イノレー 2—クロ口エタノン
N J ァゼチジン塩酸塩 2. 4 g力ゝら、 上記製造例 131の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 822mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.29-2.39 (m, 2H)， 3.88 (s, 2H)， 4.10 (t, 2H)， 4.30 (t, 2H). 製造例 137
1 - (3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナー 3—ィル) - 2 _クロ口エタ ノン
Figure imgf000545_0001
3ーァザビシク口 [3 2. 2] ノナン 1. 2 g力 ら、 上記製造例 131 の合成法に準じて合成し . 標題化合物を 1. 6 g得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.59-1.77 (m, 8H), 2.06—2.14 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.73 (d, 2H)， 4.14 (s, 2H). 製造例 138
2—プロモー 1一 （3， 3 ジメチノレビペリジン一 1一ィル） エタノン
Figure imgf000545_0002
3， 3—ジメチルビペリジン 25 Omgをジクロロメタン 3m 1に溶角旱し、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 1. 1m lを加え、 氷冷下で塩化プロモアセチ ル 0. 2m lを滴下し、室温で 1時間撹拌した。ジェチルエーテルで抽出後、 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ：
乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 42 Omg得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.94 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)， 1.40—1.45 (m, 2H), 1.56-1.62 (m， 1H), 1.68—1.76 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.39 (t， 1H), 3.53 (t, 1H)， 3.87 (d, 2H). 製造例 139
1一 (7—ァザビシクロ [2. 2. 1+] ヘプター 7—ィル) ― 2—プロモェ タノン
Figure imgf000546_0001
7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン塩酸塩 25 Omgから、 上記製 造例 1 38の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 32 Omg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.45-1.58 (m， 4H), 1.79-1.96 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.24 (t， 1H), 4.64 (t, 1H). 製造例 140
2—ブロモー 1 _ (2， 2, 6， 6—テトラメチルピペリ.ジン一 1 _ィル) エタノン
Figure imgf000546_0002
2， 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン 4. 1mlから、 上記製造例 1 38の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4. 8 g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.48 (s， 12H), 1.78 (s， 6H)， 3.99 (s， 2H). 製造例 141 t e r t -ブチル (2—ェトキシェチル) メチルカルバメート
Figure imgf000547_0001
2—エトキシェチルァミン 502m gを水 4mlに溶解し、 1， 4ージォ キサン 10 m 1を加え、 氷冷下、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 6 m 1、 二炭 酸ジ _ t e r t—プチル 1. 4 gを順次カ卩えた。 室温まで昇温しながらー晚 時間撹拌した。水を加え、ジェチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 t e r t—ブチル （2 ーェトキシェチル） カルパメートを 1. 1 g得た。 60 %水素化ナトリウム 253mgをテトラヒドロフラン 2m lに懸濁し、 氷冷下、 t e r t—プチ ル （2—エトキシェチル）カルパメート 1. 1 gのテトラヒ ドロフラン（8 ml) 溶液を滴下した。 室温まで昇温しながら 30分間撹拌した後、 氷冷下 でヨウ化メチル 0.7m 1を加え、室温まで昇温しながらー晚時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 1. 2 g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.19 (t， 3H)， 1.46 (s, 9H)， 2.91 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 4H).
製造例 142
2—クロロー N— (2—エトキシェチル） 一N—メチルァセトアミ ド
I
。ΓγΝ^Όへ
0
t e r t—ブチノレ (2—ェトキシェチル) メチノレカルバメート 1. 2 g をジクロロメタン 6m 1に溶解し、 氷冷下でトリフルォロ酢酸 6m 1を加え た。 室温まで昇温しながら 30分間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た、 ( 2—エトキシェチル） メチルァミントリフルォロ酢酸塩 （粗生成物） 2. 3 g力ゝら、 上記製造例 11 9の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 799 mg得た。
¾— NMR (400MHz, CDC13) ； 6 (ppm) 1.14-1.21 (m, 3H), 2.99 (s, 1.5H)， 3.16 (s, 1.5H), 3.43-3.61 (m, 6H)， 4.09 (s, 1H)， 4.21 (s, 1H). 製造例 143
2—クロロー N—シクロプチルー N—メチルァセトアミ ド
Figure imgf000548_0001
シクロブチルァミンから、 上記製造例 141の合成法に準じて合成した、 t e r t—ブチル シクロプチルメチルカルバメ一ト 1. 0 gから、 上記製 造例 142の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 801 m g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.62—1.80 (m, 2H)， 2.05-2.35 (m, 4H), 2.96 (s， 1.5H), 3.02 (s, 1.5H), 4.07 (s, 1H), 4.10 (s， 1H), 4.28-4.43 (ra, 0.5H) , 4.84-4.94 (m， 0.5H) . 製造例 144
2—クロ口一 N— (3—メ トキシプロピル） 一N—メチルァセトアミ ド
Figure imgf000548_0002
3—メ トキシプロピルァミンから、 上記製造例 141の合成法に準じて合 成した、 t e r t—ブチル （3—メ トキシプロピル） メチルカルバメート 1. 2 g力ゝら、 上記製造例 142の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 5 8 1 m g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； β (ppm) 1.79—1.89 (m, 2H) , 2.94 (s， 1.5H)， 3.09 (s， 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 3.35—3.48 (m， 4H), 4.06 (s， 1H)， 4.15 (s， 1H). 製造例 145
2—クロロー N—メチル一N_ [(S) ーテトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチ ル] ァセトアミ ド
Figure imgf000549_0001
(S) ーテトラヒ ドロフルフリルァミンから、 上記製造例 141の合成法 に準じて合成した、 t e r t—プチル メチル [(S) —テトラヒ ドロフラン 一 2—ィルメチル] カルバメート 1. 3 gから、 上記製造例 142の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 859mg得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.46-1.58 (m， 1H), 1.81—2.08 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.14-3.22 (m, 2.5H)， 3.35 (dd, 0.5H)， 3.50 (dd, 0.5H)， 3.71-3.80 (m, 1.5H), 3.82-3.89 (m， 1H), 4.00-4.14 (m， 2.5H) , 4.27 (d, 0.5H) .
メチルー N— [(R) —テトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチ
Figure imgf000549_0002
(R) ーテトラヒ ドロフルフリルァミンから、 上記製造例 141の合成法 に準じて合成した、 t e r t—プチル メチル [(R) —テトラヒ ドロフラン — 2—ィルメチル] カルパメート 1 · 3 g力ゝら、 上記製造例 142の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 909mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.46—1,58 (m, 1H), 1.81—2.08 (m, 3H)， 3.02 (s, 1H), 3.14-3.22 (m, 2.5H) , 3.35 (dd, 0.5H) , 3.50 (dd, 0.5H) , 3.71-3.80 (m, 1.5H), 3.82—3.89 (m, 1H), 4.00—4.14 (m, 2.5H) , 4.27 (d, 0.5H) . 製造例 147
2—クロ口一 N—'メチルー N— (テトラヒ ドロピラン一4—ィル） ァセトァ
Figure imgf000550_0001
4ーテトラヒ ドロビラ-ルァミンから、 上記製造例 141の合成法に準じ て合成した、 t e r t—ブチル メチル （テトラヒ ドロピラン一4 _ィル） カルパメート 376mgから、 上記製造例 142の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 198 m g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.51—1.82 (m, 4H), 1.88—1.97 (m, 1H), 2.86 (s， 1H), 2.95 (s, 2H), 3.45—3.54 (m, 2H), 3.97-4.12 (m, 3.5H), 4.60-4.70 (m, 0.5H) . 製造例 148
2—クロロー N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ァ セトアミ ド
Figure imgf000550_0002
4—アミノメチルテトラヒ ドロビランから、 上記製造例 141の合成法に 準じて合成した、 t e r t—プチル メチル （テトラヒ ドロピラン一 4ーィ ルメチル） カルパメート 249mgから、 上記製造例 1.42の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 100 m g得た。
XH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.27-1.43 (m, 2H)， 1.52—1.62 (m, 2H)，
1.74-2.02 (m, 1H), 2.97 (s， 1H), 3.11 (s， 2H)， 3.19-3.42 (m， 4H)， 3.93-4.03 (m, 2H)， 4.05-4.11 (m, 2H). 実施例 36 1
N—ェチルー N_ [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] - 4 - (2—ピぺリジン一 1—ィルェチルァミノ） ベンズアミ ド
Figure imgf000551_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミンと、 塩化 4 _ブロモベンゾィ ルから、 上記製造例 86の合成法に準じて合成した、 4一プロモー N—ェチ ル一 N— [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2 fル） フエニル] ベンズアミ ド 299 mgを 1， 4― ジォキサン 1 Om 1に懸濁し、 1 _ (2—アミノエチル） ピぺリジン 0. 1 3ml、 ナトリウム t e r t—ブトキシド 88mg、 （土） 一2, 2 ' —ビス (ジフエニルホスフイノ） - 1 , 1 ' ービナフチル 23mg、 トリス （ジべ ンジリデンアセトン) ジパラジウム (0) 一クロ口ホルム付加物 1 3 m gを 順次カ卩え、 100°Cで一晚時間撹拌した。放冷後、不溶物をセライ トろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサ 一酢酸ェチルーテトラヒドロフラン系） で精製し、 標題化合物を 25 3 m g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.21 (t, 3H)， 1.40—1.47 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 4H)， 1.71-1.89 (m， 1H)， 2.32-2.42 (m， 4H), 2.49-2.56 (ra, 2H), 2.64-2.90 (m， 4H), 3.07-3.15 (m, 2H)， 3.75-4.00 (m, 8H), 4.54 (brs, 1H), 6.30-6.37 (m, 2H), 6.59-6.71 (m, 3H), 6.77-6.94 (m， 3H)， 7.07-7.22 (m, 4H). 実施例 362
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ) フエニル] [4— (2—ピペリジン一 1—ィルェチ ルァミノ） ベンジル] ァミン
Figure imgf000552_0001
N—ェチル _N_ L5—メ トキシ一 2_ (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4 ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル) フエニル] -4 - (2—ピぺリジン 一 1一ィルェチルァミノ） ベンズアミド 237mgから、 上記実施例 337 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 225mg得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.91 (t, 3H), 1.40—1.47 (m, 2H), 1.53-1.58 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 2H)， 2.34-2.43 (m, 4H), 2.55 (t, 2H)， 2.66-2.80 (m, 2H), 2.83-3.00 (m, 4H), 3.11 (t， 2H)， 3.68-3.77 (m, 1H), 3.79 (s， 3H)， 3.80 (s， 3H)， 3.89 (s， 2H)， 6.51 (dd， 2H)， 6.67-6.72 (m, 3H), 6.77 (d， 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (d， 2H)， 7.14 (d， 1H). 実施例 363
ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒド ロナフタレン _ 2—ィル） フエ-ル] {4— [メチル （2—ピペリジン一 1— ィルェチル) ァミノ] ベンジル } ァミン
Figure imgf000553_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] [4— (2—ピぺリジン一 1一ィルェ チルァミノ） ベンジル] ァミン 123mgから、 上記製造例 18の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 1 1 8mg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.91 (t, 3H), 1.40—1.47 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.74—1.82 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 6H), 2.68-2.80 (m, 2H)， 2.82-2.99 (m, 7H), 3.45 (t, 2H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.80 (s， 3H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 2H) , 6.58 (d, 2H)， 6.67—6.73 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.07.(d, 2H)， 7.15 (d, 1H). 実施例 364
6— {2— {ェチル {4- [メチル (2—ピペリジン一 1一ィルェチル) 了 ミノ] ベンジル } ァミノ; [ 一 4ーヒドロキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000554_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエニル] { 4 - [メチル (2—ピペリジン一 1 一ィルェチル） ァミノ] ベンジル } ァミン 108mgをジクロロメタン 5m 1に溶解し、 水冷下、 三臭化ほう素 （ 1. 0 Mジクロロメタン溶液） 1 · 0 m lを加えた。 室温まで昇温しながら 30分間撹拌した後、 氷冷下でメタノ ール 2 m 1を加えた。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一 メタノール系） で精製し、 標題化合物を 58 m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.83 (t， 3H)， 1.30—1.37 (m, 2H), 1. 0-1. 8 (m， 4H)， 1.50-1.70 (m, 2H)， 2.26-2.35 (m, 6H)， 2.49-2.56 (m, 2H), 2.65-2.84 (m, 9H), 3.43-3.52 (m， 1H), 3.78 (s, 2H)， 6. 4-6.53 (m, 5H), 6.62 (d, 1H), 6.78 (d， 1H), 6.95 (d， 2H), 6.99 (d, 1H), 9.00 (brs， 1H), 9.06 (brs, 1H).
ESI- Mass; 514 [If+H] 実施例 365
6- {2- {ェチル [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルェチルァミノ） ベン ジル] アミノ} —4—ヒドロキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000555_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエニル] [4 - (2—ピペリジン一 1—ィルェ チルァミノ ) ベンジル] ァミン 213mgから、 上記実施例 364の合成法 に準じて合成し、 標題化合物を 142mg得た。
¾— NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 0.83 (t, 3H)， 1.31-1.39 (m， 2H), 1.43-1.51 (m， 4H), 1.54-1.70 (ra, 2H) , 2.28-2.37 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 4H), 3.02 (q， 2H) , 3.42—3.53 (m, 1H), 3.75 (s, 2H) , 5.17 (t， 1H) , 6.41 (d， 2H) , 6.45—6.50 (m， 3H) , 6.59 (d, 1H)， 6.78 (d， 1H), 6.87 (d, 2H), 6.99 (d， 1H)， 9.00 (brs, 1H)， 9.04 (brs, 1H).
ESI- Mass; 500 [If+H] 実施例 366
N—ェチルー 3 _フルオロー N— [5—メ トキシ一 2—（6—メ トキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン _ 2—ィノレ） フエ二ノレ] 一 4一 （8— メチルー 8—ァザビシク口 [3. 2. 1] オタター 3—ィルォキシ） ベンズ アミ ド
Figure imgf000556_0001
60%水素化ナトリウム 187mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 m 1に懸濁し、 氷冷下でトロピン 599 m gを加えた。 室温まで昇温しながら 30分間撹拌した後、ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル） フエニル]ァミンと、塩化 3, 4ージフルォロベンゾィルから、上記製造例 87の合成法に準じて合成した、 N—ェチルー 3, 4—ジフ /レオ口一N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキ シー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ベン ズアミ ド 383mgの N, N—ジメチルホルムアミ ド（5m 1 )溶液を加え、 80 °Cで一晩時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム—メタノール系）で精製し、標題化合物を 143mg得た。
¾— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.66—0.74 (m, 0.5H) , 1.23 (t, 3H), 1.83 - 2.16 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 0.5H) , 2.66-2.91 (m, 4H), 3.08-3.14 (m, 2H) , 3.77—3.83 (m， 6H)， 3.85— 3.96 (m， 2H) , 4.48-4.55 (m, 1H), 6.57-7.15 (m, 10H). 実施例 367
6 - { 2 - {ェチノレ [3—フノレオロー 4 _ (8—メチノレ _ 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィルォキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーヒ キシフエ二ル} —5， 6， 7 , 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォー
Figure imgf000557_0001
N—ェチルー 3—フルオロー N— [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィノレ） フエ-ノレ] —4一 (8 ーメチル一 8—ァザビシク口 [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィルォキシ） ベン ズアミ ドから、 上記実施例 337の合成法に準じて合成した、 ェチル [3— フルオロー 4— (8 _メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3 一^ ίルォキシ)ベンジル] [5—メ トキシー 2 - (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4 _テトラヒドロナフタレン一 2—ィル）フエニル]アミン 123mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 08mg得た。 — NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H)， 1.44-1.53 (m, 1H) , 1.58 - 1.74 (m, 3H)， 1.83—2.00 (m, 6H), 2.14 (s， 3H)， 2.49-2.59 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.82 (q, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.37-3.48 (m， 1H)， 3.87 (dd， 2H), 4.51 (t, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.98 (dd， 2H), 8.98 (brs, 1H), 9.09 (brs, 1H). ESI - Mass; 531 +Η] 実施例 368
6— { 2— {ェチル [4— (2—ピロリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} ー4ーヒドロキシフエ二ノレ } _5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000558_0001
4—ベンジルォキシ安息香酸 1.2 gをジクロロメタン 20m lに溶解し、 塩化ォキサリル 0. 7ml と N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 05m lを 加え、 室温で一晩時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た、 塩ィヒ 4—ベン ジルォキシベンゾィル全量にテトラヒ ドロフラン 30m l、 N, N_ジィソ プロピルェチルァミン 5 m 1、 5—メ トキシ一 2—（6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニルァミン 1. 0 gを順 次加え、 室温で' 15分間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで 抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 4一べンジ ルォキシー N— [5—メ トキシ一2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ベンズアミ ド 2. 0 gを、 メ タノール 40m 1 とテトラヒ ドロフラン 20m 1に溶解し、 10%パラジゥ ムー活性炭 0. 3 §をカロぇ、 水素常圧雰囲気下で 1時間撹拌した後、 反応液 をろ過し、 溶媒を減圧留去して得た、 4—ヒ ドロキシー N— [5—メ トキシ - 2 - (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） フエニル] ベンズアミ ド全量を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 3 Om 1に溶解し、 炭酸セシウム 3. 4 g、 1 - (2—クロロェチル） ピロリジン 塩酸塩 773 m gを順次加え、 80 °Cで一晩時間撹拌した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を N Hシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） フエ-ル] —4— (2—ピロリジン一 1ーィルエト キシ） ベンズアミド 1. 3 g力、ら、 上記実施例 160の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 243 m g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.92 (t, 3H), 1.28—1.75 (m, 2H), 1.83-1.88 (m， 4H), 2.62-2.77 (m， 8H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.54—6.59 (m, 3H), 6.65 (d， 1H), 6.69 (d, 2H), 6.85 (d, 2H)， 7.03 (d， 2H)， 7.07 (d, 2H).
ESI-Mass; 487 [M++H] 実施例 369
6- {2- {ェチル [3—フルオロー 4 _ (2—ピロリジン— 1—ィルエト キシ） ベンジル] アミノ} —4—ヒ ドロキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000559_0001
5—メ トキシー 2_ (6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—イスレ） フエニノレアミン 1. 3 gと、 4—ペンジノレオキシー 3一 フルォロ安息香酸 1.0 gから、上記実施例 368の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 460 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.94 (t， 3H)， 1.68—1.77 (m， 2H)， 1.83 - 1.86 (m, 4H), 2.64 (d, 2H), 2.75-2.83 (m, 6H), 2.93-3.04 (m, 4H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.92 (s， 2H)， 4.14 (t, 2H), 6.55-6.61 (m, 3H), 6.65 (d, 1H)， 6.70 (t， 1H)， 6.84 (d, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.98 (s, 1H)， 7.06 (d, 1H).
ESI-Mass; 505 [M++H] 製造例 149
N—ェチルー 4ーヒ ドロキシー N— [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ベンズァ ミ ド
Figure imgf000560_0001
5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミン 9. 3 gをテトラヒ ドロフラン 10 Om 1に溶解し、 ピリジン 8. 0 m 1、 無水酢酸 6. 2m lを順次加え、 室温で —晩時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 N— [5—メ トキシー 2— （6—メト キシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィノレ） フエ二ノレ] ァ セトアミド 9. 1 gをテトラヒドロフラン 10 Om 1に溶解し、 水素化リチ ゥムアルミニウム 2. 7 gを加え、 2時間加熱還流した。 氷冷下で濃アンモ ニァ水 lmlと無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、 溶媒を減圧留去し、 ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] アミンを 8. 8 g得た。 4一べンジル ォキシ安息香酸 9. l gをジクロロメタン 80m lに溶解し、 塩化ォキサリ ル 5. lm l、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 05m lを順次加え、 室 温で一晩時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た、 塩化 4一べンジルォキ シベンゾィル全量に、 1， 4_ジォキサン 100m 1、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン 1 5m 1、 ェチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン 8. 3 gを順次加え、 30分間加熱還流した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェ チルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 4一ベンジルォ キシ _N—ェチル一N— [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ベンズアミ ド （粗生成 物） 全量から、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 13 g得た。
一画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.21-1.28 (m， 3H), 1.57-1.70 (m, 2H)， 2. 0-2.50 (m, 1H), 2.60-2.90 (m， 6H), 3.76-4.00 (m, 6H)， 6.56 (d, 2H), 6.60-6.74 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H)， 7.16 (d, 1H) , 7.20 (d， 1H) . 実施例 370
6- {2- {ェチル [4_ (2—モルホリン _ 4—ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4ーヒドロキシフエ二ル} —5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ タレン一 2一才一ノレ
Figure imgf000562_0001
N—ェチル一4ーヒ ドロキシ一N— [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ) フエ二ノレ] ベンズ アミド 250mgと、 4— (2—クロ口ェチノレ） モノレホリン塩酸塩 140m g力ゝら、 上記実施例 36· 8の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 225m g得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.93 (t, 3H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 6H), 2.79-2.91 (m, 6H)， 3.58-3.65 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.93(s, 2H)， 4.07 (t， 2H)， 6.57-6.62 (m, 3H), 6.68 (d， 1H), 6.74 (d, 2H)， 6.89 (d, 1H)， 7.06 (d, 1H)， 7.11 (d, 2H). 実施例 371
6 - { 2一 {ェチル [4 - (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ) ベンジ ル] アミノ} —4—ヒ ドロキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一2—オール
Figure imgf000562_0002
N—ェチル一4—ヒ ドロキシ _N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] ベンズ アミ ド 500mgと、 1_ (3—クロ口プロピル） ピぺリジン塩酸塩 298 mgから、 上記実施例 368の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 410 mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.96 (t, 3H), 1.63—1.67 (m, 6H)， 1.73-1.76 (m, 2H)， 1.91-1.96 (m， 2H)， 2.45-2.65 (m, 8H), 2.72-2.78 (m， 2H)， 2.89-2.98 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.93—3.97 (ra, 4H)， 6.53 (s， 1H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.61 (s， 1H)， 6.68 (d, 2H), 6.84 (d， 1H)， 7.06-7.08 (m, 3H) . 実施例 372
6 - {2— {ェチル [4一 (2—ピペラジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル]
8—テトラヒ ドロナフ
Figure imgf000563_0001
N—ェチル _4ーヒ ドロキシ一 N— [5—メ トキシー 2_ (6—メ トキシ —1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエニル] ベンズ アミ ド 1. O gと、 4— (2—クロロアセチル） ピペラジン一 1一力ルボン 酸 ベンジルエステル 83 Omgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 Om 1 に溶解し、 炭酸セシウム 1. O gを加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液 に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル系） で精製し、 4一 {2_ {4— {ェチル [5—メトキ シー 2_ (6—メ トキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一2— ィル) フエニル] 力ルバモイル} フエノキシ } ァセチル} ピぺラジン一 1一 カルボン酸 ベンジルエステルを 2. 2 g得た。 この化合物全量を用い、 上 記実施例 22の合成法に準じて合成した、 N—ェチルー N— [5—メ トキシ 一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） フエ-ル] 一 4— (2—ォキソ一 2—ピペラジン一 1ーィルエトキシ） ベンズアミ ド 1. 5 gから、 上記実施例 160の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 30 Omg得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.95 (t, 3H)， 1.69—1.79 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H)， 2.55-2.60 (m, 4H), 2.66-2.68 (m, 2H)， 2.76-2.82 (m, 4H)， 2.86-2.96 (m, 6H)， 3.57-3.72 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.57-6.61 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.06 (d， 1H), 7.11 (d, 2H).
ESI-Mass; 502 [Rf+H] 実施例 373
6 - { 2 - {ェチル {4- [2— (4—ェチルビペラジン一 1—ィル) エト キシ] ベンジル } アミノ} —4—ヒドロキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000564_0001
6- {2- {ェチル [4一 （2—ピペラジン一 1ーィルエトキシ） ベンジ ル] アミノ} —4—ヒ ドロキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン _ 2 _オール 20 Omg力ゝら、 下記実施例 786の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 102mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.94 (t, 3H), 1.11 (t， 3H)， 1.67-1.77 (m, 2H)， 2.49 (q, 2H), 2.60-2.70 (m, 8H), 2.77-2.81 (m, 4H)， 2.88—2.97 (m, 4H), 3.51-3.57 (m， 1H)， 3.91 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.56 - 6.59 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (d， 2H), 6.86 (d, 1H)， 7.06 (d， 1H), 7.10 (d， 2H). 実施例 374
6- {2- {ェチル {4— [2— （4—メチルビペラジン一 1一ィル） エト キシ] ベンジル } アミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8― テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000565_0001
N—ェチル一 N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] —4— (2—ォキソ一 2 ーピペラジン _ 1—ィルエトキシ） ベンズアミ ドから、 上記実施例 3.37の 合成法に準じて合成した、ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] [4 - (2—ピ ペラジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ァミン 650m gから、 上記製造 例 18の合成法に準じて合成し、 ェチル [5—メ トキシ一 2 _ (6—メ トキ シ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一2—ィル） フエニル] {4— [2 - (4—メチルビペラジン一 1一ィル) ェトキシ] ベンジル } アミンを 49 Omg得た。 この化合物全量を用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 7 Qmg得た。
JH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ ( pm) 0.97 (t, 3H), 1.71-1.77 (m， 2H)， 2.32 (s, 3H), 2.50-2.68 (m, IIH), 2.76-2.82 (m, 4H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.93 (s, 2H)， 4.07 (t， 2H), 6.54-6.60 (m, 3H)， 6.67 (d, 1H), 6.72 (d， 2H), 6.86 (d， 1H)， 7.07 (d, 1H)， 7,11 (d, 2H). 実施例 375
6— { 2— {ェチノレ { 4― [2— (4ーィソブチルピペラジン一 1—ィル) エトキシ] ベンジル } アミノ} —4—ヒ ドロキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000566_0001
N—ェチルー N— [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4 —テトラヒ ドロナフタレン一2—ィル） フエニル] —4— (2—ォキソ一2 ーピペラジン一 1一ィルェトキシ) ベンズアミ ド 65 Omgをテトラヒドロ フラン 20 m 1に溶解し、酢酸（触媒量）、 トリァセトキシ水素化ほう素ナト リウム 760mg、 ィソブチルアルデヒ ド 260 m gを順次加え、 室温で一 晚時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで ¾燥後、 溶媒を 減圧留去して得た、 N—ェチルー 4一 [2 - (4一イソブチルビペラジン一 1—ィル） ー2—ォキソエトキシ] —N— [5—メ トキシ一 2— （6—メ ト キシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ベ ンズァミド 560mgから、 上記実施例 160の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 12 Omg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.89 (s, 3H), 0.90 (s， 3H)， 0.94 (t， 3H)， 1.70-1.78 (m, 1H)， 1.84—1.87 (m, 2H), 2.11 (d， '2Η) , 2.47-2.50 (m, 4H), 2.64-2.69 (m， 4H), 2.77-2.81 (m, 4H)， 2.90 (q, 2H)， 3.54-3.60 (m, 1H)， 3.74-3.77 (m, 2H), 3.91 (s， 2H)， 4.06 (t, 2H), 6.56-6.60 (m, 3H), 6.66 (d， 1H), 6.70 (d, 2H)， 6.87 (d, 1H), 7.05 (d， 1H), 7.09 (d, 2H). 実施例 376
4— (2—ジェチルアミノエトキシ） 一 N—ェチルー N— [5—メ トキシ一 2― (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ベンズアミ ド
Figure imgf000567_0001
N—ェチルー 4—ヒ ドロキシ一N— [5—メ トキシ一 2_ (6—メ トキシ 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] ベンズ アミ ド 25 Omgと、塩化 2—ジェチルアミノエチル塩酸塩 13 Omg力、ら、 上記製造例 40の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 223mg得た。 一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.56—0.65 (m, 0.5H) , 1.02-1.08 (m， 6Η), 1.23 (t， 3H), 1.42-1.52 (m, 0.5H)， 1.65—1.89 (m, 1.5H), 2.37-2.47 (m, 0.5H)， 2.56-2.90 (m， 10H), 3.77-3.83 (m， 6H)， 3.84-4.08 (m， 4H), 6.59-6.97 (m, 7H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.20—7.31 (m， 2H). 実施例 377
6- {2- {[4- (2—ジェチルアミノエトキシ) ベンジル] ェチルアミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} —5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2―オール
Figure imgf000568_0001
4— (2—ジェチルアミノエトキシ） 一 N—ェチルー N— L5—メ トキシ -2- (6—メ トキシ _1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） フエニル] ベンズァミ ドから、 上記実施例 337の合成法に準じて合成 した、 [4- (2—ジェチルアミノエトキシ) ベンジル] ェチル [5—メ トキ シ一2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル） フエニル] ァミン 149mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 159 m g得た。
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H), 0.94 (t, 6H), 1.50—1.70 (m, 2H)， 2.49-2.55 (ra, 6H), 2.68-2.76 (m, 4H), 2.80 (q, 2H), 3.39-3.50 (m， IH), 3.86 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.45-6.50 (m, 3H)， 6.61 (d, IH), 6.73—6.80 (m, 3H) , 7.00 (d， IH)， 7.06 (d， 2H) , 9.00 (brs, IH)， 9.07 (brs, IH).
ESI-Mass; 489 [I^+H] 製造例 150
{4- {ェチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ) フエニル] カノレパモイノレ } フエノキシ } 酢酸
Figure imgf000569_0001
N—ェチルー 4—ヒ ドロキシ一 N— [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ — 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエェノレ] ベンズ アミドと、 クロ口酢酸ェチルから、 上記製造例 40の合成法に準じて合成し た、 {4_ {ェチル [5—メ トキシ一 2 _ (6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4一 テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] 力ルバモイル} フエノキシ } 酢酸 ェチルエステル 275mgをテ 卜ラヒ ドロフラン 5m 1に溶解し、 氷 冷下で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5 m 1を加えた。 室温まで昇温しながら 1. 5時間撹拌した後、 氷冷下で 2 N塩酸を加えて反応液を酸性にした。 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物を 246 mg得た。
XH- MR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.48—0.57 (m, 0.5H) , 1.23 (t, 3H), 1.42 - 1.88 (m， 2H), 2.38-2.46 (m， 0.5H)， 2.60-2.89 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 6H), 3.84-4.00 (m, 2H)， 4.53-4.64 (m, 2H), 6.58-6.93 (ra， 7H), 7.07 (t， 1H), 7.22-7.35 (m, 2H). 実施例 378
N—ェチノレ一 4ーェチノレカノレバモイノレメ トキシ一 N— [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フ ェニノレ] ベンズアミ ド
Figure imgf000570_0001
{4一 {ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4一 テトラヒ ドロナフタレン一 2一ィル） フエ二ノレ] カノレバモイノレ } フエノキシ } 酢酸 244mgをテトラヒ ドロフラン 8m 1に溶解し、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド 1滴を加え、 塩化ォキサリル 0. 06m 1を滴下した。 室温で 2 0分間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た、 塩ィヒ {4一 {ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2一ィル) フェニル] カルパモイル} フエノキシ } ァセチル 31 Omgを、 氷冷下、 ェチルァミン （2· OMテトラヒ ドロフラン溶液) 3. 1m lに加 え、 室温まで昇温しながら 2時間撹拌した。 0. 1N塩酸を加え、 酢酸ェチ ルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン系） で精製し、 標題化合物を 269m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.55-0.64 (m， 0.5H) , 1.13—1.29 (m, 6H)， 1.47-1.90 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 0.5H) , 2.65-2.92 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 2H) , 3.76-3.83 (m， 6H)， 3.88—3.96 (m， 2H)， 4.39-4.46 (m, 2H)， 6.39-6.50 (m, 1H)， 6.59-6.95 (m， 7H)， 7.06-7.11 (m, 1H)， 7.22-7.35 (m, 2H). 実施例 379
6 - { 2 - {ェチル [4 - (2—ェチルアミノエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000571_0001
_ェチル _ 4—ェチノレカノレバモイノレメ トキシ一N— [5—メ トキシ一 2 ― (6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル]ベンズアミ ドから、上記実施例 337の合成法に準じて合成した、 ェチル [4 - ( 2—ェチノレアミノエトキシ) ベンジル] [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フ ヱニル]ァミン 143mgから、上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 38mg得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.85 (t， 3H)， 0.99 (t， 3H)， 1,51—1.69 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 5H)， 2.66—2.83 (m， 6H), 3.41—3.50 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (t， 2H), 6.44—6.50 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.74-6.80 (m， 3H)， 7.00 (d, 1H)， 7.07 (d, 2H)， 9.00 (brs， 1H), 9.07 (brs, 1H). ESI- Mass; 461 [If+H] 実施例 380
6― { 2一 {[4— (2—ァゾカン一 1—ィルェトキシ) ベンジル] ェチルァ ミノ } —4—ヒ ドロキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000572_0001
{4— {ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4一 テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二ノレ]カルパモイル} フエノキシ } 酢酸と、 ヘプタメチレンィミンから、 上記実施例 378の合成法に準じて合 成した、 4— (2—ァゾカン一 1—ィル一 2—ォキソエトキシ） 一 N—ェチ ル一 N— [5—メ トキシ _2_ (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—^ ^ル） フエニル] ベンズアミ ド 262m gから、 上記 実施例 337の合成法に準じて合成し、 [4— (2—ァゾカン一 1一ィルェト キシ） ベンジル]ェチル [5—メ トキシー 2— （6 メ トキシー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミンを 226mg得 た。この化合物 218mgから、上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 168mg得た。
—匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； 5 (ppm) 0.84 (t, 3H), 1.42—1.68 (m, 12H), 2.43-2.63 (m, 6H), 2.68-2.85 (m, 6H)， 3.40-3.50 (m, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.93 (t， 2H), 6. 4-6.51 (m, 3H)， 6.62 (d， 1H), 6.73—6.79 (m, 3H), 6.99 (d， 1H), 7.06 (d， 2H), 8.99 (brs, 1H), 9.07 (brs， 1H).
ESI-Mass; 529 [M++H] 実¾例 381 ·
[2 - (4 _ベンジルォキシフエニル） ェチル] [5—メ トキシー 2— (6 - メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000573_0001
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィノレ） フェニルァミン 400mgと、 塩ィ匕 4一ペンジノレオキシ フエニルァセチル 70 Omgから、 上記実施例 152の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 591 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.76-1.88 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 3H)， 2.90 (t, 2H)， 3.33-3.42 (m, 2H)， 3.74 (brs, 1H)， 3.77 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H), 5.00 (s， 2H), 6.26—6.31 (m, 2H), 6.65 (d, 1H)， 6.69 (dd， 1H)， 6.86 (d， 2H), 6.94 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)， 7.11 (d, 2H)， 7.30-7.46 (m, 5H). 実施例 382
4— {2- {[5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラ ヒ ドロナフタレン— 2—ィル) フエニル] メチルアミノ} ェチル } フエノー ル
Figure imgf000573_0002
[2— (4—ペンジノレオキシフヱ二ノレ） ェチノレ] [5—メ トキシー 2— (6 ーメ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _ィル） フエ二 ル] ァミンから、 上記製造例 18の合成法に準じて合成した、 [2— （4一べ ンジルォキシフエニル) ェチル] [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチルァミン 367mgから、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3 20 m g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.66—1.83 (d， 2H), 2.52—2.59 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.90—3.01 (m， 2H), 3.24-3.30 (m, 1H)， 3.70 (s， 3H), 3.71 (s, 3H)， 6.55 (d, 2H)， 6.62—6.70 (m， 4H)， 6.87 (d, 2H), 6.93 (d， 1H), 7.16 (d, 1H), 9.08 (s, 1H). 実施例 383
{ 2 - [4 - (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） フエニル] ェチル } [5— メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン - 2—ィル) フエ-ノレ] メチルァミン
Figure imgf000574_0001
4_ { 2 - {[5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチルアミノ} ェチル } フエノ ール 1 60mgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 m 1に溶解し、 炭酸カリ ゥム 100mg、 l一（2—クロロェチル）ァゼパン 1 1 Omgを順次カロえ、
60°Cで 2時間撹拌した。 水を加え撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1 5
7 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.57-1.70 (m, 8H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 13H), 2.93 (t， 2H), 3.02-3.09 (m, 2H)， 3.37-3.47 (ra, 1H)， 3.80 (s， 6H), 3.99 (t， 2H)， 6.64-6.76 (m， 6H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.16 (d, 1H). 実施例 384 .
6 - {2_ {{2— [4- (2—ァゼパン _ 1—ィルエトキシ） フエ-ル] ェ チル } メチルァミノ } _4ーヒ ドロキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000575_0001
{2- [4 - (2—ァゼパン一 1—ィルェトキシ) フエニル] ェチル } [5 —メ トキシ一2— (6—メ トキシ _ 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィル） フエニル] メチルァミン 154m gから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 108mg得た。
^-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.47-1.58 (m, 8H), 1.60-1.78 (m， 2H), 2.52-2.73 (m， 13H)， 2.79 (t, 2H)， 2.86—3.00 (m， 2H)， 3.11-3.21 (m, 1H)， 3.91 (t, 2H), 6.43-6.51 (ra, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.69 (d, 2H)， 6.79 (d, 1H), 6.96-7.03 (m, 3H), 8.97 (s, 1H)， 9.08 (s, 1H).
ESI- Mass; 515 [M H] 実施例 385
6 - {2- {{2— [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） フエニル] ェチル } メチノレアミノ } 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オースレ
Figure imgf000576_0001
4一 { 2 - {[5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1, 2, 3， 4ーテト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエエル] メチルアミノ} ェチル } フエノ ールと、 （ 2—クロ口ェチル） ジイソプロピルァミンから、 上記実施例 383 の合成法に準じて合成した、 {2— [4— (2—ジイソプロピルアミノエトキ シ） フエニル] ェチル } [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] メチルァミン 1 77m g力、ら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 3 Om g得た。
'H-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.96 (d, 12H), 1.58-1.76 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 9H), 2.71 (t, 2H)， 2.89-3.03 (m， 4H)， 3.12-3.22 (m, 1H)， 3.76 (t, 2H), 6.43-6.50 (m， 3H)， 6.56 (d, 1H), 6.68 (d, 2H)， 6.79 (d, 1H), 6.96-7.02 (m, 3H)， 8.97 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
ESI-Mass; 517 [M++H] 製造例 15 1
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 N— [5—メ トキシ一 2 - (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ) フエ-ノレ] ァセ小アミ ド
Figure imgf000577_0001
5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ タレン一 2—ィル） フエニルァミン 1. 1 gと、 塩化 4—ベンジルォキシフ ヱニルァセチル 1. 3 gから、 上記製造例 87の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 1. 6 g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.68-1.84 (m， 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.51-2.70 (m, 3H)， 2.76-2.84 (m， 1H), 3.68 (s, 3H), 3.70 (s， 2H), 3.80 (s， 3H), 4.79 (s, 2H)， 6.62 (d， 1H)， 6.65 - 6.74 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.65 (d, 1H). 実擊 386
4一 {2— {ェチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミノ} ェチル } フエノ -ル
Figure imgf000578_0001
2 - (4—ペンジノレオキシフエ-ノレ） 一 N— [5—メ トキシ一 2_ (6— メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァセトアミドから、上記実施例 337の合成法に準じて合成した、 [2— （4 —ベンジルォキシフエニル） ェチル] [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシー 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2 _ィル） フエニル] ァミン 1. 3 gから、上記実施例 36の合成法に準じて合成し、 [2— （4一ベンジルォ キシフエ-ル） ェチル] ェチル [5—メ トキシー 2 - (6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミンを 1. 2 g得た。この化合物全量を用い、上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 920 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.97 (t, 3H)， 1.76—1.86 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H)， 2.65-2.79 (m， 2H), 2.82-2.90 (m, 2H)， 2.92-3.03 (m, 2H)， 3.04-3.14 (m， 2H), 3.46—3.56 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)， 3.81 (s, 3H), 4.64 (s， 1H), 6.61-6.73 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.17 (d, 1H). 実施例 387
ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ _1, 2， 3, 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] {2— [4— （2—ピロリジン一 1—ィ
Figure imgf000579_0001
4- {2— {ェチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2 fル) フエニル] ァミノ） ェチル } フエ ノール 302mgと、 1一 （2—クロロェチル） ピロリジン塩酸塩 155 m g力 ら、 上記製造例 40の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 314mg 得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.97 (t， 3H), 1.75-1.87 (m, 6H)， 2.58-2.66 (m, 6H)， 2.67-3.02 (m, 8H)， 3.06-3.14 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H)， 3.79 (s， 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04 (t， 2H)， 6.66—6.72 (m, 3H), 6.74-6.80 (m, 3H)， 6.95-7.04 (m, 3H)， 7.18 (d, 1H) . 実施例 388
6 - { 2- {ェチル {2— [4— （2—ピロリジン一 1ーィルエトキシ） フ ェニル] ェチル } アミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7, 8 - テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000580_0001
ェチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] { 2一 [4 - (2—ピロリジン一 1一 ィルェトキシ) フエニル] ェチル } ァミン 314m gから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 235mg得た。
-丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.95 (ΐ, 3Η), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.86 - 1.98 (m, 5H), 2.44—3.12 (m, 14H), 3.74-3.84 (m, 2H), 6.34 (d, 1H)， 6.36-6.41 (m, 2H), 6.58—6.63. (m, 2H)， 6.74 (d, 1H), 6.81 (d, 1H)， 6.95-7.01 (m， 2H), 7.04 (d, 1H).
ESI-Mass; 501 [If+H] 実施例 389
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] { 2― [4 - (2—ピぺリジン一 1ーィ ノレェトキシ) フエニル] ェチル } ァミン
Figure imgf000581_0001
4一 { 2 - {ェチル [5—メ トキシー 2 - (6—メ トキシ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル) フエニル] アミノ } ェチル } フエ ノール 3 0 2mgと、 1— (2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩 1 6 8m gから、 上記製造例 4 0の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3 6 4mg 得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.97 (t, 3H)， 1.38-1.47 (m， 2H), 1.55-1.63 (m, 4H), 1.80—1.90 (m， 2H), 2.40-3.03 (m, 14H), 3.06—3.14 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)， 4.01-4.05 (m, 2H), 6.66—6.79 (m, 6H), 6.97 (d， 1H), 6.99—7.04 (m, 2H), 7.18 (d, 1H). 実施例 3 9 0 '
6— { 2 _ {ェチル { 2— [4一 （2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ェニル] ェチル } アミノ} 一 4—ヒ ドロキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8 テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000582_0001
ェチル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] { 2一 [4 - (2—ピペリジン一 1— ィルエトキシ） フエ-ル] ェチル } ァミン 364mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 265mg得た。
—應 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.95 (t, 3H), 1.30—1.38 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.58—1.70 (m, 2H), 2.30—2.72 (m, 14H), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.96-3.02 (m， 2H), 3.90-3.96 (m， 2H)， 6.43-6.62 (m, 3H), 6.68-6.80 (m, 3H), 6.95-7.05 (m, 3H), 9.00 (s, 1H), 9.10 (s， 1H).
ESI- Mass; 515 [ +H] 実施例 391
6— { 2 - {{2— [4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） フヱニル] ェチル } ェチルアミノ} —4ーヒ ドロキシフエエル） 一5， 6, 7， 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000583_0001
4— {2- {ェチル [5—メ トキシ一 2一 (6—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミノ） ェチル } フエ ノール 324mgと、 （2—クロ口ェチル） ジェチルァミン塩酸塩 168 m g から、上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 {2— [4一 （2—ジェチ ノレアミノエトキシ) フエニル] ェチル } ェチル [5—メ トキシ一 2— (6 - メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2 _ィル） フエニル] ァミン全量を用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 212 m g得た。
¾—匪 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppra) 0.95 (t， 3H), 1.16 (t, 3H)， 1.25 (t, 3H), 1.43-1.52 (m, 4H), 2.54-3.16 (in, 15H), 3.78-3.82 (m, 2H), 6.40-6.46 (m, 3H), 6.58—6.63 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.81—6.84 (m, 1H), 6.86-7.00 (m， 2H)， 7.05-7.08 (m, 1H).
ESI— Mass; 503 [I^+H] 実施例 392
4— {2- [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ） フエ二 ^ /レアミノ] ェチノレ } フエノーノレ
Figure imgf000584_0001
2— (4一べンジルォキシフエニル) -N- [5—メ トキシー 2— (6 - メ トキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン _2—^ fル） フエ-ル] ァセトアミ ドカ ら、上記実施例 337の合成法に準じて合成した、 [2— (4 一べンジルォキシフエニル） ェチル] [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル]ァミン 2. 3 gから、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 9 g 得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.75—1.89 (m, 1H), 1.92—2.00 (m, 1H), 2.56-2.68 (m， 2H), 2.73-2.93 (m, 5H)， 3.28-3.42 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.26—6.31 (m, 2H), 6.65—6.74 (m, 4H), 6.94 (d， 1H)， 6.97-7.08 (m, 3H). 製造例 152
シクロプロパンカルボン酸 {2— [4一 （ t e r t—プチノレジメチノレシリ ノレォキシ)フエニル]ェチル } [5—メ トキシー 2—（6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミ ド
Figure imgf000585_0001
4一 {2- [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3， 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル)フエニルァミノ]ェチノレ }フエノールから、 上記実施例 201の合成法に準じて合成した、 { 2— [4一 （ t e r t—ブチ ルジメチルシリルォキシ） フェニル] ェチル } [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1, 2， 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミン 2. 3 gをテトラヒ ドロフラン 5 Om 1に溶解し、 トリェチルァミン 895mgを加え、 氷冷下、 塩化シクロプロパンカルボニル 693 mgを滴 下し、 室温で 30分間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 2. 3 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.10 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.55—0.68 (ra, 2H)， 0.92 (s, 9H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.72-2.95 (m, 6H), 2.97-3.08 (m， 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.78 (s， 6H), 4.18-4.27 (m， 1H), 6.59 (dd， 1H), 6.64 (d, 1H)， 6.66-6.71 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H)， 7.01-7.07 (m， 1H), 7.29 (dd, 1H). 実施例 393
4- {2- {シクロプロピルメチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2_ィル） フエニル] アミノ} ェチノレ } フエノーノレ
Figure imgf000586_0001
シクロプロパンカルボン酸 { 2一 [4一 （ t e r t—ブチルジメチルシ リルォキシ） フエニル] ェチル } [5—メ トキシー2— （6—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) フエニル] アミ ド 2. 3 g力、ら、 上記実施例 337の合成法に準じて合成した、 {2— [4— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） フエニル] ェチル } シクロプロピルメチ ル [5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル） フエニル] ァミンのろ液に、 フッ化テトラプチルアン モニゥム （1Mテトラヒドロフラン溶液） 4m lを加え、 室温で 20分間撹 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 1. 7 g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.02-0.14 (m, 2H), 0.37-0.44 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 1H)， 1.75-1.88 (m, 2H), 2.56-2.90 (m, 8H), 3.14-3.25 (m， 2H), 3.53-3.63 (m， 1H), 3.80 (s, 6H), 6.61—6.73 (m, 5H), 6.82 (d, 1H)， 6.95-7.00 (m, 3H), 7.17 (d, 1H). 実施例 394 6- {2- {シクロプロピルメチル {2— [4— （2—ピぺリジン一 1—ィ ルェトキシ） フエニル]ェチル }アミノ}一 4ーヒ ドロキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000587_0001
4— { 2 - ンクロプロピルメチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミノ} ェチル } フエノールと、 1一 （2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 シク口プロピルメチル [ 5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ _ 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] { 2― [4 - (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フ ヱニル] ェチル } ァミン 35 lmg力ゝら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 1 59 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.04—0.16 (m， 2H)， 0.32-0.44 (m， 2H)， 0.72-0.80 (m, 1H)， 1.48-1.82 (m, 10H), 2.54-2.92 (m, 12H)， 2.96-3.16 (m, 3H) , 3.76-3.88 (m， 2H) , 6.36-6.42 (m, 3H)， 6.58-6.64 (m， 2H)， 6.78-6.82 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.16 (d, 1H) .
ESI- Mass; 541 [M++H] 実施例 395
6— { 2 - {{2— [4一 （2—ァゼパン一 ーィルエトキシ） フエ二ノレ， ェ チル }シクロプロピルメチルアミノ}一 4ーヒ ドロキシフエ二ル} -5, 6 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000588_0001
4 - { 2 - {シクロプロピルメチル [5—メ トキシ一 2— (6—メ トキシ —1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエュル] アミノ} ェチル } フエノールと、 1一 （2—クロロェチル） ァゼパン塩酸塩から、 上 記製造例 40の合成法に準じて合成した、 {2— [4一 （2—ァゼパン一 1一 イノレエトキシ） フエ: =■ル] ェチノレ } 、ンクロプロピルメチル [5—メ，トキシ一
2— （6—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フヱ-ル] ァミン 392mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 188 m g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.02—0.06 (m, 2H)， 0.37-0.42 (m, 2H)， 0.82-0.88 (m, 1H)， 1.58 - 1.82 (m, 12H), 2.57—2.68 (m, 4H), 2.76-2.94 (m, 8H)， 3.02-3.12 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H)， 3.78-3.86 (m, 2H), 6.42-6.46 (m, 3H), 6,58—6.63 (m, 2H), 6.78 (s, 1H)， 6.82 (d， 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.06 (d, 1H).
ESI-Mass; 555 [M++H] 実施例 396
6- {2- {シクロプロピルメチル {2— [4一 （2—ピロリジン一 1ーィ ルェトキシ） フエニル]ェチル }アミノ} 一, 4ーヒ ドロキシフエ二ル} - 5 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2_オール
Figure imgf000589_0001
4- { 2 - {シクロプロピルメチル [5—メ トキシー 2— (6—メ トキシ —1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミノ} ェチル } フエノールと、 1一 （2—クロロェチル） ピロリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 シクロプロピルメチル [5—メ トキ、ンー 2— (6—メ トキシー1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] { 2 - [4 - (2—ピロリジン一 1—ィルェトキシ) フ ヱ -ル] ェチル } ァミン 284mgから、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 241 m g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.02-0.06 (m, 2H)， 0.37-0.42 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1Η), 1.50-1.62 (m, 6H), 2.52-2.90 (m, 14H), 2.96-3.06 (m, 3H)， 3.74-3.84 (m, 2H), 6.36-6.40 (ra, 3H), 6.68-6.62 (m， 2H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.08 (d, 1H).
ESト Mass; 527 [M++H] 実施例 397
[2— （4一べンジルォキシフエ-ル） ェチル] [2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミン
Figure imgf000590_0001
塩化 4一べンジルォキシフエニルァセチル 2. 3 gと、 2— （6—メ トキ シー 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） フエニルァミン 1. 5 gから、上記実施例 152の合成法に準じて合成し、標題化合物を 1. 0 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.81-1.92 (m, 1H)， 1.93—2.01 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 3H), 2.90 (t， 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.72 (brs, 1H), 3.77 (s, 3H)， 5.00 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.71-6.78 (m， 2H), 6.86 (d， 2H), 6.95 (d， 1H)， 7.09—7.13 (m, 3H), 7.16 (dt, 1H), 7.30-7.45 (m， 5H). 実施例 398
4— {2— {ェチル [2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミノ } ェチル } フエノール
Figure imgf000590_0002
[2 - (4 _ベンジルォキシフエニル)ェチル ] [2 _ (6—メ トキシ 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） フエニル] ァミンから、 上記実施例 36の合成法に準じて合成した、 [2— （4一べンジルォキシフエ ニル） ェチル] ェチル [2— （6—メ トキシ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一2—ィル） フエニル] ァミン 976 mgから、 上記実施例 2 2の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 835mg得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.87 (t, 3H), 1.69—1.86 (m, 2H)， 2.42-2.50 (m, 2H), 2.64-2.88 (m, 4H), 2.93 (q, 2H), 3.03 (t, 2H)， 3.50-3.58 (m， 1H)， 3.69 (s, 3H)， 6.57 (d， 2H), 6.63-6.68 (m， 2H), 6.87 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.09 (dt， 1H), 7.19 (dt， 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 9.10 (s， 1H). 実施例 399
6— {2_ {ェチル {2_ [4- (2—ピロリジン一 1ーィルエトキシ） フ ェニル] ェチル } ァミノ } フエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000591_0001
4一 {2— {ェチル L2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] アミノ} ェチル } フエノールと、 1 - ( 2—クロロェチル） ピロリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準 じて合成した、 ェチル [2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル） フエニル] { 2— [4 - (2—ピロリジン一 1ーィ ルエトキシ） フエエル] ェチル } ァミン 2 3 0mgから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 1 6 mg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H)， 1.60—1.82 (m, 6H)， 2.43-2.75 (m, 12H), 2.93 (q, 2H) , 3.06 (t， 2H), 3.41-3.50 (m, 1H)， 3.93 (t， 2H)， 6.45-6.51 (m, 2H)， 6.71 (d, 2H), 6.80 (d， 1H), 6.98 (d， 2H)， 7.08 (dt， 1H)， 7.18 (dt， 1H), 7.23 (dd， 1H), 7.27 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H) . ESI-Mass; 485 [M++H] 実施例 4 0 0
6— { 2 - {ェチル { 2 - [4 - (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) フ ェ -ル] ェチル } ァミノ } フエ-ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2一才一ノレ
Figure imgf000592_0001
4 - { 2 - {ェチル [2— (6—メ トキシー 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル) フエニル] ァミノ） ェチル } フエノールと、 1 - ( 2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 4 0の合成法に準 じて合成した、 ェチル [2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラ ド ロナフタレン一 2—イスレ） フエ二ノレ] { 2 - [4一 （2—ピペリジン _ 1ーィ ルエトキシ） フエ-ル] ェチル } ァミン 3 0 8mgから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 26 Omg得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t, 3H), 1.31—1.39 (m, 2H), 1.42-1.50 (ra, 4H), 1.62-1.82 (m， 2H), 2.33-2.44 (m, 4H), 2. 8-2.76 (m, 8H)， 2.93 (q, 2H) , 3.06 (t, 2H), 3.41—3.50 (m， 1H)， 3.93 (t， 2H), 6.45-6.51 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.80 (d， 1H), 6.98 (d， 2H)， 7.08 (dt， 1H)， 7.18 (dt, 1H), 7.23 (dd, 1H)， 7.28 (dd, 1H) , 9.01 (s, 1H) .
ESI-Mass; 499 [M++H] 実施例 401
6― {2- {{ 2 - [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） フエニル] ェ
—5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ
Figure imgf000593_0001
4- {2- {ェチル [2— (6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル) フェニル] アミノ} ェチル } フエノールと、 1一 (2—クロロェチル) ァゼパン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じ て合成した、 {2— [4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） フヱニル] ェ チル } ェチル [2— （6—メ トキシ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル） フエニル] ァミン 298m gから、 上記実施例 1 1 1の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 255 m g得た。 — NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H)， 1.47—1.59 (m, 8H), 1.62-1.82 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 2H)， 2.54-2.72 (m， 8H), 2.78 (t， 2H)， 2.93 (q, 2H)， 3.06 (t， 2H)， 3.41-3.51 (m, 1H)， 3.90 (t, 2H), 6.45—6.51 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.80 (d， 1H)， 6.97 (d, 2H), 7.08 (dt, 1H)， 7.18 (dt, 1H), 7.23 (dd， 1H), 7.28 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI-Mass; 513 [i +H] 製造例 153
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （5—ヒ ドロキシピリジン一 2—カルボ- ル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000594_0001
ピバリン酸 6—（2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル） 一5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルと、 5—ペンジノレオ キシピリジン一 2—力ルボン酸から、 上記実施例 1 52の合成法に準じて合 成した、 ピパリン酸 6— {2— [(5—べンジルォキシピリジン一 2—カル ボニル） ェチルァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} —5， 6， 7， 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 163mgから、 上記実施例 22 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 124m g得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ (ppm) 1.06-1.15 (m， 3H)， 1.29 (s， 9H), 1.56-1.86 (m, 2H), 2.58-3.02 (m， 5H), 3.44-3.62 (m, 1H), 3.66 (s， 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.86-4.00 (ra, 1H), 6.62 (d， 0.5H) , 6.71 (d, 0.5H) , 6.76-6.82 (m, 3H), 6.92 (d, 0.5H) , 7.01-7.07 (m, 1.5H) , 7.17 (d， 0.5H) , 7.21 (d， 0.5H)， 7.32 (d， 0.5H) , 7.41 (d, 0.5H) , 7.73 (d, 0.5H)， 7.76 (d, 0.5H) , 10.28 (brs， 1H). 実施例 402
6— {2— {[5— (2—ジメチルアミノエトキシ） ピリジン一 2—^ fルメチ ル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2一オール
Figure imgf000595_0001
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （5—ヒ ドロキシピリジン一 2—カルボ ュル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 2—クロ口一 N, N—ジメチ ルァセトアミ ド 12mgから、 下記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 24m g得た。
ESI - Mass; 476 [M++H] 実施例 403 '
6- {2- {ェチル [5— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ） ピリジン 一 2—ィルメチル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} ー5， 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000596_0001
ビバリン酸 6— { 2 - [ェチル （5—ヒ ドロキシピリジン一 2—力ルポ ニル） ァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25 mgと、 2—クロロー 1—ピペリジン _ 1ーィルエタノン 16mgから、 下記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1 2mg得た。
ESI- Mass; 516 [^+Η] 製造例 1 54
ピパリン酸 6— { 2— [(4—ァセトキシー 3—フルォロベンゾィル） イソ プロピルアミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7， 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000596_0002
4ーァセトキシ一 3—フルォロ安息香酸 45 Imgをテトラヒドロフラン 8m lに溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 3滴を加え、 塩化ォキサリ ル 0. 24mlを滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して 得た、 塩化 4ーァセトキシー 3—フルォロベンゾィル 583 mgと、 ピパリ ン酸 6_ (2—イソプロピルァミノ一 4ーメ トキシフエニル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 60 Omgから、 上 記製造例 86の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. l g得た。
-讓 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.81 - 0.91 (m， 0.5H) , 1.04-1.14 (m, 3H)， 1.35 (s, 9H), 1.36-1.52 (m, 4.5H), 1.70-1.89 (m, 1H), 2.26-2.40 (m， 0.5H)， 2.63-2.91 (m, 4H), 3.71 (s, 3H)， 3.85 (s, 3H), 4.82-4.96 (m， 0.5H)， 6.74-7.37 (m， 8H) , 7.91—7.99 (m, 1H). 製造例 155
ピパリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） イソ プロピルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000597_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [(4—ァセトキシー 3—フルォロベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1. 1 gをメタノール 18m 1に溶解 し、水 2 m 1、炭酸力リウム 32 lmgを順次加え、室温で 1時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン—酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 637mg得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.34-0.48 (m, 0.5H) , 1.09 (t， 3H), 1.35 (s, 9H)， 1.36-1.55 (m， 4.5H) , 1.71-1.91 (m， 1H), 2.31-2.44 (m， 0.5H) , 2.56-2.94 (m， 4H), 3.83-3.88 (m, 3H), 4.79-4.94 (m, 1H), 5.52-5.60 (m, 0.5H) , 6.68-7.16 (m, 9H). 製造例 156
ピバリン酸 （R) - 6 - { 2 - [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィ ル） イソブロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ-ル} _5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000598_0001
ビバリン酸 （R) _6— （2—イソプロピルァミノ一 4—メ トキシフエ エル) 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 52 m gから、 上記製造例 1 54およぴ上記製造例 155の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 184 m g得た。 製造例 157
ビバリン酸 6— {2— [(4ーヒ ドロキシベンゾィル）イソプロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ノレ } 一 5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ
Figure imgf000599_0001
ビバリン酸 6— (2—イソプロピルアミノー 4—メ トキシフエ二ル） 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 7 0mg から、 上記製造例 1 5 4および上記製造例 1 5 5の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2 6 6 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.01-1.10 (m， 3H)， 1.36 (s, 9H)， 1.41-1.48 (m， 4H), 1.80-1.91 (m, IH), 2.21—2.30 (m， IH), 2.58-2.89 (m, 5H), 3.82 (s， 3H)， 5.84-5.90 (m, 1H)， 6.50-6.60 (m， 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.98—7.00 (m, 1H)， 7.01-7.10 (m, IH), 7.12 (d， 1H)， 7.13-7.21 (m, IH). 製造例 1 5 8
ビバリン酸 6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィノレ エステノレ
Figure imgf000599_0002
ピパリン酸 6— (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエニル）一5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステ と、 4ーァセトキシ 安息香酸から、上記製造例 1 54の合成法に準じて合成した、ピパリン酸 6 一 {2— [(4—ァセトキシベンゾィル） ェチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ 二ル}一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 3. 2 gから、 上記製造例 1 55の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 1 g得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.57-0.66 (m， 0.5H), 1.16-1.27 (m, 3H)， 1.35 (s, 9H)， 1.39-1.90 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 0.5H)， 2.57-2.90 (m, 4H), 3.76-4.03 (m, 5H), 5.97-6.05 (m, 1H)， 6.54 (d, 2H)， 6.71-7.22 (m, 8H). 製造例 1 59
ピパリン酸 (R) —および （S) -6- {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシ ベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
(R)
Figure imgf000600_0001
上記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短い、ピパリン酸 （R) - 6 - {2- [ェチル （4—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキ シフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エス テルと、 保持時間の長い、 ピパリン酸 （S) — 6— {2— [ェチル （4一 ヒドロキシベンゾィノレ） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ノレ } —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルを得た。
ピパリン酸 (R) - 6 - {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァ ミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} _ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 2—ィル エステル
保持時間： 8. 5分
ビバリン酸 (S) - 6 - {2— [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァ ミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—ィル エステル - 保持時間： 14. 6分 製造例 160
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィ ル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000601_0001
ピパリン酸 6— (2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル）一5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルと、 4ーァセトキシ 一 3—フルォロ安息香酸から、 上記製造例 1 54に準じて合成した、 ピパリ ン酸 6— {2— [(4—ァセトキシ一 3—フルォ口べンゾィル） ェチルアミ ノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル エステル 3. 8 g力ゝら、 上記製造例 1 55の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 2. 3 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.70—0.79 (m， 0.5H) , 1.18—1.27 (m, 3H), 1.35 (s， 9H), 1.50-1.91 (m， 2H) , 2.48-2.58 (m, 0.5H) , 2.62-2.91 (m, 4H), 3.78-3.95 (m, 5H)， 5.44-5.51 (m, 1H), 6.71-7.14 (m, 9H). 製造例 161
ビバリン酸 (R) 一おょぴ （S) — 6— {2_ [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] _ 4ーメ トキシフエ-ノレ } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィノレ エステノレ
(R)
Figure imgf000602_0001
Figure imgf000603_0001
上記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短い、ピパリン酸 （R) 一 6— { 2 - [ェチル (3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 ーィル ，エステルと、保持時間の長い、 ビバリン酸 （S) — 6— {2— [ェ チノレ (3—フノレオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] _ 4ーメ トキシ フエ二ノレ } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステ ルを得た。
ビバリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （3—フルォロ一 4—ヒ ドロキシ ベンゾィル） ァミノ] _4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
保持時間： 8. 8分
ピパリン酸 (S) 一 6— {2- [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシ ベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
保持時間： 13. 5分 製造例 1 62
ビバリン酸 6_ {2— [(4—ヒドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4 —メ トキシフエニル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ノレ エステル
Figure imgf000604_0001
ピパリン酸 6—（4ーメ トキシー 2—メチルァミノフエニル）一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 400m gから、 上 記製造例 1 54および上記製造例 1 55の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 51 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.35 (s， 9H) , 1.52—2.01 (m， 2H), 2.50-2.95 (m, 5H)， 3.38 (s， 1.5H), 3.41 (s, 1.5H)， 3.76 (s， 1.5H), 3.79 (s， 1.5H), 6.48-6.54 (m, 2H), 6.71-6.86 (m, 5H), 6.94-7.18 (m, 3H). 製造例 163
ピバリン酸 6— {2— [(3_フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチ ルァミノ] 一 4ーメ トキシフエニル } — 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000604_0002
ピバリン酸 6—（4ーメ トキシー 2—メチルァミノフエニル）一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 40 Omgから、 上 記製造例 154および上記製造例 155の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 61 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.35 (s, 9H)， 1.50—2.16 (m, 2H)， 2.58-2.90 (m， 5H), 3.37 (s， 1.5H), 3.40 (s, 1.5H)， 3.77 (s, 1.5H) , 3.80 (s, 1.5H)， 5.61 (brs, 1H), 6.68-6.80 (m， 2H), 6.81-6.88 (m， 2H), 6.95—7.02 (m, 2H)， 7.04—7.12 (m, 2H) . 製造例 164
ピバリン酸 （R) —および （S) - 6 - { 2 - [(3—フルオロー 4ーヒ ド ロキシベンゾィル） メチルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
(R)
Figure imgf000605_0001
上記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短い、ビバリン酸 （R) —6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレンー2 ーィル エステルと、保持時間の長い、 ピパリン酸 （S) — 6— {2— [(3 ーフノレオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） メチノレアミノ] 一 4ーメ トキシフ ェニノレ } —5, 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ を得た。
ピバリン酸 （R) - 6 - { 2 - [(3—フルォロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィ ル） メチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
保持時間： 9. 0分
ピパリン酸 （S) —6— {2- [(3—フルォロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィ ル） メチルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
保持時間： 1 1. 7分 製造例 165
ピパリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルアミノ] ― 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル
Figure imgf000606_0001
ビバリン酸 6— （4ーメ トキシ一 2—プロピルアミノフエ二ル） 一 5 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 2 Omg力 ら 上記製造例 154および上記製造例 155の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 157mg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.84—0.99 (m, 3H)， 1.36 (s, 9H), 1.48-1.90 (m， 4H), 2.60-2.91 (m， 5H), 3.69—3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.50-6.58 (m, 2H), 6.71-6.89 (m, 4H), 6.95-7.18 (m, 4H). 製造例 166
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル (4—ヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] フ ェ-ル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ
Figure imgf000607_0001
ピパリン酸 6— （2—ェチルァミノフエニル） 一5， 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル エステ^^ 1. 0 gから、 上記製造例 154 および上記製造例 1 55の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 4 g得
/ ο
ー應 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.03—1.30 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)， 1.52-1.90 (m, 2H), 2.04-2.96 (ra, 5H), 3.82-3.99 (m， 2H), 6.48-6.54 (m， 2H)， 6.62-6.65 (m, 0.5H) , 6.71-6.84 (m, 3H)， 6.96—7.01 (m, 0.5H)， 7.06-7.32 (m, 5H). 製造例 167
ビバリン酸 (R) 一おょぴ （S) — 6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシ ベンゾィル） ァミノ] フエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステノレ
(R)
Figure imgf000608_0001
上記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間の短い、ビバリン酸 （R) 一 6— { 2 - [ェチル (4—ヒ ドロキシベンゾィノレ) ァミノ] フエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルと、 保持時 間の長いビバリン酸 (S) - 6 - {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] フエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレを得た。
ピパリン酸 (R) -6- {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァ ミノ] フエ二ル}— 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル ェ ステル
保持時間： 8. 1分
ピパリン酸 (S) 一 6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァ ミノ] フエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル ェ ステル 保持時間： 9. 5分 製造例 168
ピバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァ ミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィ/レ エステノレ
Figure imgf000609_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ -ル） 一 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 fノレ エステノレと、 4—ァセトキシ安息香酸から、上記製造例 1 54の合成法に準じて合成した、 ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [(4—ァセトキシベンゾィル） ェチルアミ ノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエエル } 一 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 471 m gから、 上記製造例 1 55の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 31 lmg得た。
-画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.55-0.64 (m, 0.5H) , 1.17-1.23 (m, 3H), 1.35 (s， 9H)， 1.39 - 1.91 (m, 2H), 2.35-2.46 (m, 0.5H) , 2.60-2.90 (m， 4H), 3.71-3.89 (m， 7H), 3.93-4.07 (m, 1H)， 5.96-6.03 (m， 1H)， 6.51-6.59 (m, 3H)， 6.71-6.78 (m， 3.5H) , 6.96—7.00 (m， 0.5H) , 7.10—7.19 (m, 2H). 製造例 1.69
ビバリン酸 (R) 一 6— {2- [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシ ベンゾィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000610_0001
ピバリン酸 (R) —6— （2—ェチルアミノー 4, 5—ジメ トキシフエ ニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステルと、 4—ァセトキシー 3—フルォロ安息香酸から、 上記製造例 1 54の合成法に 準じて合成した、 ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [(4ーァセトキシー 3— フルォロベンゾィル)ェチルアミノ]— 4， 5—ジメ トキシフエ二ル}—5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 537m gから、 上記製造例 155の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 298 m g得た。 —匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 0.68—0.76 (m, 0.5H) , 1.16—1.24 (m, 3Η)， 1.35 (s， 9Η)， 1. 9-1.93 (m, 2Η), 2.45-2.55 (m, 0.5H) , 2.61-2.92 (m, 4H), 3.76-3.96 (m, 8H) , 5.49-5.57 (m, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.65—6.82 (m， 4.5H)， 6.93-7.13 (in, 2.5H) . 実施例 404
6— { 2— {[4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） - 3—フルォロベンジル] イソプロピルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000611_0001
炭酸セシウム 36mgとヨウ化カリウム 5. Omgに、 ピパリン酸 6 - {2— [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィル エステル 25 mgのテトラヒ ドロフラン （0. 8m l) 溶液、 2— クロ口一 N， N—ジメチルァセトアミ ド 1 lmgのテトラヒ ドロフラン（0. 2ml) 溶液を順次加え、 60でで1. 5時間撹拌した。 反応液を放冷後、 水素化リチウムアルミニウム一塩化アルミニウム （1. 0Mテトラヒ ドロフ ラン溶液） 0. 57m lを滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 テトラヒドロフ ラン、 濃アンモニア水を順次加えてセライトろ過し、 窒素気流下で濃縮して 得た残渣を N , N—ジメチルホルムアミドに溶解し、 L C _ M Sで精製して、 標題化合物を 9. lmg得た。
ESI-Mass; 507 [M++H] 実施例 405
6 - { 2 - {[4 - (2—ジェチルアミノエトキシ） 一 3 _フルォロベンジル] イソプロピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7 , 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000612_0001
ピバリン酸 6— { 2— [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] — 4—メ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ ル エステル 25mgと、 2—クロロー N， N—ジ ェチルァセトアミド 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 7. 9mg得た。
ESI - Mass; 535 [MT+H] 実施例 406
6 - { 2 - {[4— (2—ァゼチジン一 1ーィルエトキシ） 一 3—フルォ口べ ンジル] イソプロピルァミノ） 一4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000612_0002
ピパリン酸 6 - { 2 - [(3—フルォロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] —4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—,テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 1一ァゼチジン一 1ーィ ルー 2—クロ口エタノン 13mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 lmg得た。 ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 4 0 7
6 - { 2 - {[3—フルオロー 4— (2—ピロリジン一 1一ィルェトキシ） ベ ンジル] ィソプロピルアミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} - 5, 6, 7， 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000613_0001
ピバリン酸 6— { 2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 2 5 m gと、 2—クロロー 1 _ピロリ ジン一 1一^ fルエタノン 1 4m gから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて 合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 1 9mg得た。
ESI-Mass; 533 [λΤ+Η] 実施例 4 0 8
6— { 2— {{ 3—フルオロー 4— [2— （4—メチルビペリジン一 1一ィル） エトキシ]ベンジル }イソプロピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000614_0001
ピバリン酸 6— {2— [(3—フノレオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） ィ ソプロピルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン _2—ィル エステノレ 25mgと、 2_クロロー 1_ (4一 メチルビペリジン一 1 _ィル） エタノン 17mgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 4. 2mg得 た。
ESI- Mass; 561 [ΐΤ+Η] 実施例 409
6 - { 2 - {[4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） 一3—フルォロベン ジル] イソプロピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7， 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000614_0002
ピバリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル } —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン—2—ィル エステル 25mgと、 1—ァゼパン一 1ーィル —2—クロ口エタノン 17mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 4. 2mg得た。
ESI-Mass; 561 [ +U] 実施例 410
6— {2— {[4一 （2—ァゾカン一 1 _イノレエトキシ） _ 3—フノレオ口ベン ジル] イソプロピルアミノ} ー4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール ·
Figure imgf000615_0001
ピバリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 25mgと、 1ーァゾカン一 1ーィル 一 2 _クロ口エタノン 18mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 9. 5mg得た。
ESI-Mass; 575 [M++H] 実施例 41 1
6 - { 2 - {[3—フルォロ一 4一 （2—ピペリジン _ 1—イノレエトキシ） ベ ンジル] イソプロピルアミノ} 一 4_メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000616_0001
ピバリン酸 6— { 2 - [(3ーフノレオロー 4—ヒドロキシベンゾィノレ） ィ ソプロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル } —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 25mgと、 2—クロ口一 1—ピペリ ジン一 1ーィルエタノン 1 5mg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 9mg得た。
ESI-Mass; 547 +Η] 実施例 41 2
6 - {2— {{4一 [2- (3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナー 3—ィル） ェトキシ] - 3—フルォ口べンジル } イソプロピルアミノ} 一 4ーメ トキシ フエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000616_0002
ピパリン酸 6 _ { 2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} _ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 1一 （3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナー 3—ィル） 一2—クロ口エダノン 19mgから、 上記 実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製して、 標題化合物 を 3. 3mg得た。
ESト Mass; 587 [M++H] 実施例 41 3
6 - {2- {{4一 [2 - (1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4·· 5] デ カー 8—ィル) ェトキシ] 一 3—フルォ口べンジル } イソプロピルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} _ 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2 一オール
Figure imgf000617_0001
ピパリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5 , 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 25mgと、 2_クロ口一 1一 （1， 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカ一8—ィル） エタノン 21m gから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. 2mg得た。
ESI-Mass; 605 +H] 実施例 414
6— { 2 - {[3—フノレオロー 4— (2—モノレホリン一 4一イノレエトキシ） ベ ンジル] ィソプロピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000618_0001
ピバリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4—ヒドロキシベンゾィノレ） ィ ソプロピルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロ口一 1一モノレホ リンー 4ーィルエタノン丄 5mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1.2 m g得た。
ESI— Mass; 549 [M++H] ,. 実施例 41 5
6- {2- {{4一 {2- [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] エトキシ } 一 3—フルォ口べンジル } ィソプロピルァミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ノレ } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000618_0002
ビバリン酸 6— { 2 - [(3—フルオロー 4ーヒドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25mgと、 2_クロロー N， N—ビ ス （2—メ トキシェチル） ァセトアミ ド 2 Omgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 8mg得 た。
ESI-Mass; 595 [W+E] 実施例 41 6
6 - {2— {{3—フルオロー 4一 {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァ ミノ] エトキシ }ベンジル }イソプロピルアミノ} 一 4—メ トキシフエエル）' 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000619_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [(3 _フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 2—クロロー N— （2— メ トキシェチル） 一N—メチルァセトアミ ド 1 6mgから、 上記実施例 40 4の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 4m g得た。
ESI-Mass; 551 [M++H] 実施例 41 7
6— { 2 - {{4- [2— (シクロへキシルメチルァミノ） エトキシ] 一 3— フルォ口べンジル } ィソプロピルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000620_0001
ピパリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4—ヒドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] — 4ーメ トキシフエ-ル厂 _ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 25mgと、 2—クロ口一 N—シクロ へキシル一 N—メチルァセトアミ ド 1 8mg力 ら、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 4mg得た。 ESト Mass; 575 [Rf+H] 実施例 41 8
6— {2— {{3—フルオロー 4 _ [2 - (4ーメチル一 [1, 4] ジァゼパ ン一 1一ィル） ェトキシ] ベンジル } イソプロピルアミノ} _4—メ トキシ フエ-ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000620_0002
ピバリン酸 6— { 2— [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 4— (2—クロロアセチ ル） 一 [1， 4] ジァゼパン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 26mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精 製して、 標題化合物を 16mg得た。
ESI-Mass; 576 [If+H] 実施例 41 9
6 - { 2 - {[4- (2—ジメチノレアミノエトキシ) ベンジル] イソプロピル アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才—ノレ
Figure imgf000621_0001
ピバリン酸 6— { 2 - [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィノレ エステル 30mgと、 2—クロロー N， N—ジメチノレアセトァ ミド 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 420
6 - {2- {[4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） ベンジル] イソプロピル アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000622_0001
ピパリン酸 6— { 2— [(4—ヒドロキシベンゾィル） ィソプロピルァミ ノ] _4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン - 2一^ ル エステル 30mgと、 2—クロ口一 N, N—ジェチルァセトァ ミド 18m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MS で精製して、 標題化合物を 22m g得た。
ESI-Mass; 517 [M++H] 実施例 421
6- {2- {[4一 （2—ァゼチジン一 1一^ fルエトキシ） ベンジル] イソプ 口ピルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000622_0002
ピパリン酸 6— { 2— [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） ィソプロピルアミ ノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィノレ エステノレ 27m gと、 1一ァゼチジン一 1ーィルー 2 _クロ口 エタノン 1 5mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. 3mg得た。 ' ESI-Mass; 501 +Η] 実施例 422
6- {2- {イソプロピル [4一 （2—ピロリジン一 1 fルエトキシ） ベ ンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000623_0001
ピパリン酸 6 - {2- [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィノレ エステノレ 30m gと、 2—クロロー 1一ピロリジン一 1ーィノレ エタノン 1 7mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 24mg得た。
ESI-Mass; 515 [M++H] 実施例 423
6— { 2 - {ィソプロピル [4- (2—ピペリジン一 1—ィルェトキシ) ベ ンジル] アミノ} 一 4_メ トキシフエ二ル } 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000624_0001
ピバリン酸 6— { 2 - [(4ーヒドロキシベンゾィル） ィソプロピルアミ ノ] 一 4—メ トキシフエ二ノレ } -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル エステル 3 Omgと、 2 _クロロー 1ーピペリジン一 1ーィル エタノン 1 9mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— M Sで精製して、 標題化合物を 24 m g得た。
ESI - Mass; 529 [M.'.+H] 実施例 424
6 - { 2— {ィソプロピル {4一 [2— (4ーメチルビペリジン一 1一ィル） エトキシ] ベンジル] アミノ} 一 4—メ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000624_0002
ビバリン酸 6— {2— [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] 一 4—メ トキシフエエル） 一 5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィノレ エステノレ 3 Omgと、 2—クロロー 1一 （4ーメチノレピペリジ ンー 1 fル） エタノン 21 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 2 lmg得た。 ESI-Mass; 543 [Rf+H] 実施例 425
6 - {2— {[4— （2—ァゼパン一 1一ィル一エトキシ） ベンジル] イソプ 口ピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000625_0001
ピバリン酸 6— { 2 - [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） ィソプロピルアミ ノ] 一 4ーメ トキシフエ-ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィノレ エステル 3 Omgと、 1一 (2—クロロェチノレ） ァゼパン 23 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 N Hシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物 を 6. Omg得た。
-丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.09 (d, 3H), 1.15 (d， 3H), 1.50—1.71 (m， 12H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 6H)， 2.92 (t, 2H)， 3.15-3.24 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H)， 3.80 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.04 (d， 2H), 6.59-6.64 (m， 3H), 6.67—6.73 (m， 2H), 6.82 (d， 1H)， 6.87 (d， 1H)， 7.03-7.08 (m， 3H).
ESI-Mass; 543 [if+H] 実施例 426
6— { 2 - {[4_ (2—ァゾカン一 1—ィルエトキシ） ベンジル 1イソプロ ピルアミノ} _4—メ トキシフエ
フタレン一 2—才一/レ
Figure imgf000626_0001
ピパリン酸 6_ {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン ー2—ィノレ エステノレ 30mgと、 1—ァゾカン一 1—ィノレ一 2—クロロェ タノン 22mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—M Sで精製して、 標題化合物を 2 Omg得た。
ESI-Mass; 557 [M++H] 実施例 427
6- {2- {イソプロピル [4一 （1—メチル一2—ピペリジン一 1—ィル エトキシ） ベンジル] アミノ} —4—メ トキシフエエル） -5, 6, 7， 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000626_0002
ピパリン酸 6 - {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィル エステル 30mgと、 2—クロ口 _ 1ーピペリジン一 1ーィル プロパン一 l一オン 2 Omg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1 9mg得た。
ESI-Mass; 543 [M++H] 実施例 428
6 - { 2 - {イソプロピル [4一 （2—モルホリン一 4ーィルエトキシ） ベ ンジル] アミノ} —4ーメ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2一才一ノレ
Figure imgf000627_0001
ピパリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ ] ー4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン _2—ィノレ エステノレ 30mgと、 2 _クロ口一 1—モノレホリン一 4ーィノレ エタノン 1 9mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 22mg得た。
ESI-Mass; 531 [M++H] 実施例 429
6— { 2 - {{4一 [2— (3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一3—ィル） エトキシ]ベンジル }ィソプロピノレアミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000628_0001
ピバリン酸 6— { 2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） ィソプロピルアミ ノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル エステル 21mgと、 1一 （3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナー 3—ィル） 一 2 _クロ口エタノン 1 7mgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 8. Omg得 た。
ESI-Mass; 569 [M++H] 実施例 430
6— {2— {{4— [2— （4ーェチルビペラジン一 1一ィル） エトキシ] ベ ンジル } ィソプロピノレアミノ } _ 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000628_0002
ピパリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} _ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィノレ エステル 21 mgと、 2—クロ口一1— (4ーェチルビペラジ ンー 1—ィル） エタノン 16mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 12 m g得た。
ESI- Mass; 558. [M++H] 実施例 431
6— {2— {{4ー [2_ (1, 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4.· 5] デ 力一 8—ィル） エトキシ] ベンジル } イソプロピノレアミノ } —4ーメ トキシ フエ二ノレ } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000629_0001
ピバリン酸 6— { 2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） ィソプロピルアミ ノ ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン ー2—ィル エステル 21mgと、 2—クロロー 1一 （1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） エタノン 18mgから、 上記実 施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製して、 標題化合物を 4. 2mg得た。
ESI-Mass; 587 [M++H] 実施例 432
6— {2— {{4一 {2- [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] エトキシ } ベンジル } イソプロピルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000630_0001
ピパリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン - 2 fル エステル 21mgと、 2—クロロー N， N—ビス （2—メ トキ シェチル） ァセトアミド 1 7mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 4. 9mg得た。
ESI- Mass; 577 [ΐΤ+Η] 実施例 433
6一 { 2― {{ 4— [2 - (シクロへキシルメチルァミノ） ェトキシ] ベンジ ル} イソプロピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000630_0002
ピパリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィノレ エステノレ 21mgと、 2—クロロー N—シクロへキシノレ一 N— メチルァセトアミド 16mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. lmg得た。 ESI-Mass; 557 +Η] 実施例 434
6― {2— {ィソプロピル {4— { 2一 [(2—メ トキシェチル) メチルアミ ノ] ェトキシ}ベンジル } アミノ } — 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000631_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン —2—ィノレ エステノレ 22m gと、 2—クロロー N— (2—メ トキシェチル） —N—メチルァセトアミド 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 12mg得た。
ESI-Mass; 533 [Iif+H] 実施例 435
6— {2_ {[4— (2—ジェチルアミノエトキシ）ベンジル]ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ノレ } —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ォーノレ
Figure imgf000632_0001
ピパリン酸 6— {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 29 m gと、 2—クロロー N, N—ジェチルァセトアミ ド 18mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精 製して、 標題化合物を 27mg得た。
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 436
6 - { 2 - {[4_ (2—ァゼチジン一 1一イノレエトキシ) ベンジル] ェチル アミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000632_0002
ピパリン酸 6― { 2― [ェチル (4ーヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステノレ 26 mgと、 1一ァゼチジン一 1—イノレー 2—クロ口エタ ノン 1 5mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 4. 7mg得た。 ESI - Mass; 487 [M++H] 実施例 437
6 - { 2 - {ェチル [4 - (2—ピロリジン一 1一ィル一ェトキシ) ベンジ ル] アミノ} —4ーメ トキシフエニル } —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000633_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2 —ィノレ エステノレ 29 mgと、 2—クロ口一 1一ピロリジン一 1ーィノレエタ ノン 1 7mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MS で精製して、 標題化合物を 28mg得た。
ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 438
6- {2- {ェチル [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才ーノレ
Figure imgf000634_0001
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} _ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステノレ 29 mgと、 2 _クロ口一 1ーピペリジン一 1—ィノレエタ ノン 19mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 25 m g得た。
ESI-Mass; 515 +Η] 実施例 439
6 - { 2 - {ェチル [4 - (2—モルホリンー 4一ィルェトキシ） ベンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ-ル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000634_0002
ピパリン酸 6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 29mgと、 2 _クロロー 1一モノレホリ ン一 4—イノレエタ ノン 1 9mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 28m g得た。 ESI— Mass; 517 [M++H] 実施例 440
6― {2— {[4一 (2—ジメチルアミノエトキシ) ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一オール
Figure imgf000635_0001
ピパリン酸 6_ { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 29mgと、 2—クロロー N, N—ジメチルァセトアミ ド 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精 製して、 標題化合物を 1 7mg得た。
ESI- Mass; 475 [M++H] 実施例 441
6 - { 2 - {ェチル {4— [2- (4ーメチルピペリジン一 1一ィル） エト キシ] ベンジル } アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000636_0001
ビバリン酸 6— {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 29m gと、 2_クロ口一 1_ (4ーメチルピペリジン一 1一ィル） エタノン 21 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1 7mg得た。
ESI- Mass; 529 [M++H] 実施例 442
6 - { 2— {[4— (2—ァゾカン一 1—ィルェトキシ) ベンジル] ェチルァ ミノ } —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—オール
Figure imgf000636_0002
ビバリン酸 6- {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 29mgと、 1—ァゾカン一 1ーィルー 2—クロロェタノ ン 22mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで 精製して、 標題化合物を 2 Omg得た。 ESI-Mass; 543 +H] 実施例 443
6 - { 2 - {ェチル [4 - (1ーメチルー 2—ピぺリジン一 1一ィルェトキ シ） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8ーテト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000637_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチル (4—ヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一^ fル エステル 29 mgと、 2 _クロ口一 1ーピペリジン一 1—ィルプロ パン一 1一オン 2 Omg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 529 [M++H] 実施例 444
6 - { 2 - {ェチル {4 - [2 - (2， 2， 6， 6—テトラメチノレビペリジ ン一 1一ィル） エトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000638_0001
ピパリン酸 6— { 2― [ェチル (4ーヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2. ーィル エステル 25mgと、 2—プロモー 1一 （2, 2， 6, 6—テトラ メチルビペリジン一 1 _ィル） エタノン 26 mgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 8. 6mg得 た。
ESI-Mass; 571 iW+Rl 実施例 445
6 - { 2一 {{4— [2 - (3, 3—ジメチルビペリジン一 1 _ィル） ェトキ シ] ペンジノレ} ェチノレアミノ } —4—メ トキシフエ二ノレ } -5, 6 , 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000638_0002
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエニル } 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 ーィル エステル 20mgと、 2—プロモー 1一. （3， 3—ジメチルピペリ ジン一 1一ィル） エタノン 19m gから、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 17mg得た。
ESI- Mass; 543 [ϋΤ+Η] 実施例 446
6 - {2- {{4- [2— （7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター ル） エトキシ] ベンジル } ェチルアミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000639_0001
ビバリン酸 6- {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 2 Om gと、 1― (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプ ター 7—ィル） 一 2—プロモエタノン 18mgから、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 14mg得た。 ESI-Mass; 527 [Hf+H] 実施例 447
6— {2- {{4一 [2— （3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 3—ィル) エトキシ] ベンジル } ェチノレアミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000640_0001
ビバリン酸 6- {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 26 mgと、 1一 （3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ 一 3—ィル） 一 2—クロ口エタノン 2 lmgから、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1. 7mg得た。 ESI-Mass; 555 [¾f+H] 実施例 448
6 - { 2 - {ェチル {4一 [2 - (4—ェチルビペラジン _ 1—ィル） エト キシ] ベンジル } アミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000640_0002
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ-ノレ } - 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィル エステル 26 mgと、 2—クロロー 1— (4ーェチルピペラジン一 1一ィル） エタノン 20mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 5. 2mg得た。 ESI- Mass; 544 [M'+H] 実施例 449
6 - { 2 - {{4一 [2- (1, 4ージォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デ 力一 8—ィル） エトキシ] ベンジル } ェチノレアミノ } —4ーメ トキシフエ二 ル} _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—オール
Figure imgf000641_0001
ピパリン酸 6 - { 2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ノレ } —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _2 ーィル エステル 26 mgと、 2_クロ口一 1一 （1， 4ージォキサー 8— ァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） エタノン 23mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. 6 m g得た。
ESI-Mass; 573 [M++H] 実施例 450
6— { 2 - {ェチル { 4一 [2 - (ェチルメチルァミノ） エトキシ] ベンジ ル} アミノ} — 4ーメ トキシフエ-ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000642_0001
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエエル } —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 20mgと、 2 _クロロー N—ェチノレ一 N—メチルァセト アミド l lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C _M Sで精製して、 標題化合物を 8. 6mg得た。
ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 451
6 - {2- {{4 - [2- (ブチルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ェチ ルァミノ } —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000642_0002
ビバリン酸 6— {2— Lェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 20mgと、 N—ブチルー 2—クロ口一 N—メチルァセト アミド 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—M Sで精製して、 標題化合物を 4. 8mg得た。 ESI-Mass; 517 [M++H] 実施例 452
6- {2- {ェチル {4一 [2— （イソブチルメチルアミ
ンジル } アミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7
ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000643_0001
ピパリン酸 6 - {2_ [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステル 20m gと、 2—クロロー N—イソプチノレ一 N—メチノレア セトアミド 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC —MSで精製して、 標題化合物を 8. Omg得た。
ESI-Mass; 517 [M++H] 実施例 453
6一 { 2 - {{4一 [2- (t e r t一ブチルメチルアミノ） ェトキシ] ベン ジル } ェチルアミノ } —4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7， 8—テトラ ヒ.ドロナフタレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000644_0001
ビバリン酸 6— { 2— [ェチル （ 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル } 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ノレ エステノレ 2 Omgと、 Ν— t e r t—ブチノレー 2_クロ口一N—メ チルァセトアミ ド 13 mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC-MSで精製して、 標題化合物を 15 m g得た。
ESI-Mass; 517 [Μ"+Η] 実施例 454
6― { 2 - {{4一 [2— (シクロプロピルメチルァミノ） ェトキシ] ベンジ ル} ェチルアミノ} _4一メ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000644_0002
ビバリン酸 6— {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 2 Omgと、 2—クロロー N—シクロプロピノレー N—メチ ルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 3mg得た。 ES Mass; 501 [M++H] 実施例 455
6— {2- {ェチル {4— [2 - (4—メチルー [1， 4] ジァゼパン一 1 一ィル） ェトキシ]ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一' 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000645_0001
ビバリン酸 6— {2_ [ェチル （4—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 20 mgと、 4― (2 _クロロアセチル) 一 [1, 4] ジ ァゼパン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 22mgから、 上記 実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物 を 9. 6mg得た。
ES Mass; 544 [If+H] 実施例 456
6一 {2_ {{4— {2- [ビス (2—メ トキシェチル) ァミノ] ェトキシ} ベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000646_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 26mgと、 2_クロ口一 N， N—ビス （2—メ トキシェ チル） ァセトアミド 22 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 7mg得た。
ESI- Mass; 563 ftf+H] 実施例 457
6— { 2 - {ェチル {4一 [2- (メチルプロピルアミノ） ェトキシ] ベン ジル } アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000646_0002
ピパリン酸 6- {2— [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエニル } — 5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N—メチノレー N—プロピノレアセ トアミ ド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 5mg得た。 ESI- Mass; 503 [M++H] 実施例 458
6- {2- {ェチル {4一 [2— （イソプロピルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000647_0001
ビバリン酸 6 - {2- [ェチル (4—ヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N—イ ソプロピノレー N—メチノレ ァセトアミド 12 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 1 lmg得た。
Figure imgf000647_0002
実施例 459
6— {2- {{4一 [2- (ァリルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ェチ ルァミノ } —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000648_0001
ビバリン酸 6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィル エステル 20mgと、 N—ァリル一2—クロロー N—メチルァセト アミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—M Sで精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 501 [ +H] 実施例 460
6— {2— {ェチル {4_ {2- [(2—メ トキシェチル) メチノレアミノ ] ェ トキシ} ベンジル } アミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000648_0002
ピパリン酸 6— { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィル エステル 22mgと、 2_クロロー N— (2—メ トキシェチル） 一 N—メチルァセトアミド 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 14m g得た。 ESI-Mass; 519 +Η] 実施例 46 1
6 - {2- {{4 - [2 - (シクロへキシルメチルァ
ル} ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエ-ル} —5:
ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000649_0001
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィル エステル 26mgと、 2—クロ口一 N—シク口へキシル一N—メチ ルァセトアミド 20mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 3. 6mg得た。
ESI-Mass; 543 [If+H] 実施例 462
6— { 2— {[4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） 一 3—フルォロベンジル] ェチルアミノ} 一 4一メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000650_0001
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] _4ーメ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25mgと、 2_クロロー N, N—ジェチ ルァセトアミド 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 16mg得た。
ESI- Mass; 521 [^+Η] 実施例 463
6 - { 2 - {[4_ (2—ァゼチジン _ 1一ィルェトキシ） 一3—フルォロぺ ンジル] ェチルァミノ } —4—メ トキシフエ二ル} - 5， 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000650_0002
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 25 mgと、 1一ァゼチジン一 1一ィル一 2—クロ口エタノン 1 3mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2 lmg得た。 ESI- Mass; 505 [M++H] 実施例 464
6 - { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピロリジン一 1—イノレエト キシ） ベンジル] ァミノ） 一4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7； 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォ一ノレ
Figure imgf000651_0001
ピバリン酸 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 25 mgと、 2 _クロロー 1—ピロリジン - 1—ィルエタノン 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 23mg得た。
ESI- Mass; 519 [¾f+H] 実施例 465
6 - { 2 - {[4 - (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） _ 3—フルォロベン ジル] ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000652_0001
ピバリン酸 6— {2— [ェチノレ （3—フノレオ口 _ 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 1ーァゼパン _ 1一イノレー 2 一クロ口エタノン 1 7mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 547 [ + ] 実施例 466
6一 { 2 - {{4_ [2 - (3—ァザビシク口 [3. 2. 2] ノナー 3—ィル） エトキシ] —3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} ー4ーメ トキシフエ二 ノレ } — 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000652_0002
ピパリン酸 6 - { 2 - Lェチノレ （3—フノレオ口 _ 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 1― (3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナー3—ィル） 一 2—クロ口エタノン 1 9mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 24 m g得た o
ESI-Mass; 573 [^+H] 実施例 467
6- {2- {ェチル {4一 [2- (4—ェチルビペリジン _ 1—ィル） エト キシ] 一 3—フルォ口べンジル } アミノ} — 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ一/レ
Figure imgf000653_0001
ビバリン酸 6— { 2— [ェチル （ 3—フルォロ一 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロー 1— (4ーェチ ルビペラジン一 1一ィル） エタノン 18mgから.、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 22mg得た。 ESI-Mass; 562 [M++H] 実施例 468
6— {2— {{4— [2— （1, 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デ カー 8—ィル) エトキシ] 一 3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} -4- メ トキシフエニル } ー5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000654_0001
ピノ リン酸 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロー 1一 (1, 4一 ジォキサ _ 8—ァザスピロ [4. 5] デカ一8—ィル） エタノン 21m gか ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標 題化合物を 23mg得た。
ESI-Mass; 591 [M++H] 実施例 469
6— {2- {{4— {2- [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] エトキシ } —3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000654_0002
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （3 _フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 2—クロロー N， N—ビス（2 ーメ トキシェチル） ァセトアミ ド 20 m g力 ら、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 16mg得た。
ESI-Mass; 581 [M++H] 実施例 470
6- {2- {ェチル { 3—フルオロー 4 _ {2- [(2—メ トキシェチル） メ チルァミノ]エトキシ }ベンジル }アミノ}一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000655_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] _ 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 21mgと、 2—クロロー N— (2—メ ト キシェチル） 一 N—メチルァセトアミ ド 14mgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 6. Omg得 た。
ESI-Mass; 537 [M++H] 実施例 471
6— { 2— {[4— (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 3—フルォロベンジル] ェチノレアミノ } ー4ーメ トキシフエ二ノレ } ー5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000656_0001
ピノ リン酸 6— {2— [ェチル （3—フノレオ口一4—ヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 21 m gと、 2—クロ口一 N, N—ジメチ ルァセトアミド l lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 9. 5mg得た。
ESI- Mass; 493 [¾f+H] 実施例 472
6— {2— {ェチル { 3 _フルオロー 4一 [2— （4ーメチルビペリジン一 1一ィル) エトキシ] ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000656_0002
ピパリン酸 6— {2_ [ェチル （3—フルォロ一 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ-ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 21mgと、 2—クロ口一 1一 （4—メチ ルビペリジン一 1—ィル） エタノン 16 mgから、ノ上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 5mg得た。 ESI-Mass; 547 [if+H] 実施例 473
6 - { 2 - {[4一 （2—ァゾカン一 1ーィルエトキシ） 一 3—フルォロベン ジル] ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエ-ル} _5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000657_0001
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4—ヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ-ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 21 mgと、 1ーァゾカン一 1一ィル一 2 一クロ口エタノン 1 7m gから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC-MSで精製して、 標題化合物を 15 m g得た。
ESI-Mass; 561 [M++H] 実施例 474
6 - { 2 - {ェチル [3—フノレオロー 4一 （ 1ーメチノレー 2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ）ベンジル] ァミノ） 一 4ーメ トキシフエ-ル}—5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000658_0001
ピノ リン酸 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7 , 8ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステノレ 21 mgと、 2 _クロ口一 1ーピペリジン 一 1ーィルプロパン一 1一オン 16m g力ゝら、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 14mg得た。
ESI- Mass; 547 [ +H] 実施例 475 '
6— { 2 - {ェチノレ [3—フノレオ口一 4一 （2—モノレホリン一 4一イスレエト キシ） ベンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000658_0002
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレンー2 ノレ エステノレ 21mgと、 2—クロロー 1一モルホリン 一 4ーィルエタノン 1 5m g力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 7. 4mg得た。 ESI- Mass; 535 [M++H] 実施例 476
6 - { 2 - {{4— [2— （シクロへキシルメチルァミノ） エトキシ] 一 3— フルォロベンジル }ェチルアミノ} ー4ーメ トキシフェニル} ー5， '6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000659_0001
ピノ リン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン _2—ィノレ エステノレ 21mgと、 2—クロロー N—シクロへキ シルー N—メチルァセトアミド 1 7mg力、ら、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 4. 7mg得た。 ESI-Mass; 561 +Η] 実施例 477
6 - { 2 - {ェチノレ {3—フルォロ一 4一 [2— （4ーメチノレ一 [1， 4] ジァゼパン一 1一ィル） エトキシ] ベンジル } アミノ} _4ーメ トキシフエ -ル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000660_0001
ピバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルォロ一 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ-ル} 一 5 , 6， 7, 8ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステル 20mgと、 4一 （2—クロロアセチノレ） 一 [1, 4] ジァゼパン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 21 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製し て、 標題化合物を 9. 4mg得た。
ESI-Mass; 562 [^+Η] 実施例 478
6 - { 2 - {{4一 [2— (3, 3—ジメチルビペリジン一 1一ィル) ェトキ シ] 一 3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000660_0002
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フノレオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 2—プロモー 1一 （3, 3— ジメチルピペリジン一 1一ィル） エタノン 18mgから、 上記実施例 404 の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 8. lmg 得た。
ESI - Mass; 561 [IT+H] 実施例 479
6- {2- {ェチル { 3—フルオロー 4一 [2- (2, 2, 6， 6—テトラ メチルビペリジン一 1—ィル） エトキシ] ベンジル } ァミノ） —4ーメ トキ シフエ二ル} -5, 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000661_0001
ピバリン酸 6- {2- [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一2—ィル エステノレ 20mgと、 2—プロモ一 1— (2， 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1一ィル） エタノン 2 Omgから、 上記 実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製して、 標題化合物 を 6. 5mg得た。
ESI-Massi 589 [If+H] 実施例 480
6― {2— {{4— [2— (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—ィ ル） エトキシ] —3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} —4—メ トキシフ ェニノレ } 一 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000662_0001
ピパリン酸 6 - { 2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 1 _ (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7 _ィル） 一 2—プロモエタノン 17mgから、 上記実施 例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、標題化合物を 7. 6 m g得 7こ。
ESI- Mass; 545 [if+H] 実施例 481
6- {2- {ェチル {4一 [2— （ェチルメチルァミノ） エトキシ] 一 3_ フルォ口べンジル } ァミノ） 一 4—メ トキシフエ二ル} ― 5 , 6 , 7, 8一 テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000662_0002
ピバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステノレ 2 Omgと、 2 _クロロー N—ェチノレー N 一メチルァセトアミ ド 10mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 507 [M++H] 実施例 482
6— {2— {{4— [2— (ブチルメチルァミノ） エトキシ] 一 3 _プルォロ ベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000663_0001
ピバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ.] —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 N—プチノレ一 2 _クロロー N —メチルァセトアミ ド 1 3m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 8. lmg得た。
ESI-Mass; 535 [M++H] 実施例 483
6— {2— {ェチル { 3 _フルオロー 4— [2 - (イソプチルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ノレ } -5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000664_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フノレオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N—イソプチノレ 一 N—メチルァセトアミド 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 5mg得た。
ESI - Mass; 535 [M++H] 実施例 484
6— { 2 - {{4— [2— （t e r t—プチルメチルァミノ） ェトキシ] 一 3 一フルォロベンジル } ェチノレアミノ } —4ーメ トキシフエュル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000664_0002
ピパリン酸 6— {2_ Lェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 2 Omgと、 N— t e r t—プチルー 2— クロロー N—メチ^/レアセトアミド 13mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 9. 9mg得た。 ESI - Mass; 535 +Η] 実施例 485
6- {2- {{4一 [2- (シクロプロピルメチルァミノ） エトキシ] —3— フルォ口べンジル } ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} - 5 , '6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000665_0001
ピパリン酸 6_ { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン _2—ィル エステル 20mgと、 2—クロ口一 N—シクロプロ ピル一 N—メチルァセトアミド l lmgから、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 4. 8mg得た。 ESI-Mass; 519 [Iif+H] 実施例 486
6— {2_ {ェチル {3—フルオロー 4一 [2- (メチルプロピルァミノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000666_0001
ピパリン酸 6— { 2 - [ェチノレ （3—フノレオ口一 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレンー2—^ ノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N—メチノレー N 一プロピルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. lmg得た。
ESI - Mass; 521 [M++H] 実施例 487
6 - { 2- {ェチル { 3—フルオロー 4一 [2 - (イソプロピルメチルアミ ノ） エトキジ]ベンジル } アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000666_0002
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステノレ 20mgと、 2—クロロー N—イソプロピ ルー N—メチルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 3. 8mg得た。 ESI- Mass; 521 [^+H] 実施例 488
6 - { 2― {{4一 [2 - (ァリルメチルァミノ） ェトキシ] - 3—フルォロ ベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000667_0001
ビバリン酸 6— {2_ [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 N—ァリノレー 2—クロ口一N -メチルァセトアミド l lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 3. lmg得た。
ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 489
6— { 2— {[4一 (2—ジメチルアミノエトキシ)ベンジル] メチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一オール
Figure imgf000668_0001
ピパリン酸 6— {2- [(4—ヒドロキシベンゾィル） メチルァミノ] ― 4—メ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 25 m gと、 2—クロロー N， N—ジメチルァセトアミ ド 1 3 m g力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製 して、 標題化合物を 5. 4mg得た。
ESI- Mass; 461 f+H] . 実施例 490
6— {2— {[4一 （2—ジェチルァミノエトキシ）ベンジル] メチルァミ 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン- —オール
Figure imgf000668_0002
ピパリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロー N, N—ジェチノレアセトアミ ド 1 5mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 7. lmg得た。 ESI-Mass; 489 +Η] 実施例 491
6 - { 2 - {[4一 (2—ァゼチジン一 1 ルエトキシ） ベンジル] メチル アミノ} — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタ レン一 2—ォーノレ
Figure imgf000669_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] ― 4ーメ トキシフエ-ノレ } 一 5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 25mgと、 1—ァゼチジン一 1一ィル一 2—クロロェタノ ン 14m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで 精製して、 標題化合物を 4. 8mg得た。
ESI-Mass; 473 [M++H] 実施例 492
6— {4—メ トキシ一 2— {メチル [4— (2—ピロリジン一 1—ィルエト キシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} 一 5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000670_0001
ピパリン酸 6— { 2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル) メチノレアミノ ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 25mgと、 2—クロ口 _ 1一ピロリジン一 1—ィルェタノ ン 15mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで 精製して、 標題化合物を 6. l.mg得た。
ESI- Mass; 487 [If+H] ' 実施例 493
6 - {4—メ トキシ一 2— {メチル [4- (2—ピぺリジン一 1—ィルエト キシ） ベンジル] アミノ} フエ-ル} 一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000670_0002
ピパリン酸 6— {2— [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチノレアミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロー 1—ピぺリジン _ 1一イノレエタノ ン 1 7mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで 精製して、 標題化合物を 3. lmg得た。 ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 494
6 - {4—メ トキシー 2— {メチル {4一 [2- (4ーメチルビペリジン一 1—ィル） エトキシ] ベンジル } アミノ} フエ二ル} 一 5, 6， 7； 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000671_0001
ビバリン酸 6 - {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 - ィル エステル 25m gと、 2—クロロー 1— ( 4—メチルビペリジン一 1 —ィル）エタノン 18 mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. 4mg得た。
ESI-Mass; 515 [I +H] 実施例 495
6— {2- {[4一 （2—ァゼパン _ 1ーィルエトキシ） ベンジル] メチルァ ミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—オール
Figure imgf000672_0001
ピパリン酸 6 - {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィノレ エステノレ 25 m gと、 1—ァゼパン一 1ーィノレ一 2—クロ口エタノン 18m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精 製して、 標題化合物を 2. lmg得た。
ESI-Mass; 515 +Η] 実施例 496
6 - { 2 - {[4— (2—ァゾカン一 1—ィルェトキシ) ベンジル] メチルァ ミノ } —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—オール
Figure imgf000672_0002
ピパリン酸 6— { 2 - [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィノレ エステノレ 25mgと、 1—ァゾカン一 1一イノレー 2—クロ口エタノン 19 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精 製して、 標題化合物を 3. 5mg得た。 ESI-Mass; 529 +Η] 実施例 497
6 - {2- {{4- [2— （1, 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デ 力一 8—ィル） エトキシ] ベンジル } メチルアミノ} _4ーメ トキシフエ- ノレ } 一 5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000673_0001
ピパリン酸 6一 { 2 - [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] ― 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 25mgと、 2—クロロー 1_ (1, 4ージォキサー 8—ァ ザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） エタノン 22mgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 3m g得た。
ESI-Mass; 559 [M++H] - 実施例 498
6— {4—メ トキシ一 2— {メチル [4一 （2—モルホリン一 4ーィルエト キシ) ベンジル] アミノ} フエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000674_0001
ビバリン酸 6 - { 2- [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] ― 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 - ィル エステル 25mgと、 2—クロロー 1—モルホリンー 4一ィルェタノ ン 16mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで 精製して、 標題化合物を 20 m g得た。
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 499
6一 { 2― {{4- { 2 - [ビス (2—メ トキシェチル) ァ
ベンジル } メチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5,
トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000674_0002
ビバリン酸 6— {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエュル } — 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2— ィ /レ エステノレ 25mgと、 2—クロ口一 N， N—ビス （2—メ トキシェチ ル）ァセトアミ ド 2 lmgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 13mg得た。 ESI-Mass; 549 [M++H] 実施例 500
6— {4—メ トキシ一 2 _ {{4— {2- ミノ] エトキシ } ベンジル } メチルアミ
テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000675_0001
ビバリン酸 6 - { 2- [(4—ヒ ドロキシベンゾィル) メチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステノレ 25mgと、 2—クロ口一 N— (2—メ トキシェチノレ） 一 N —メチルァセトアミド 16mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 505 +Η] 実施例 501
6— { 2 - {{4_ [2— (シク口へキシルメチルァミノ） ェトキシ] ベンジ ル} メチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000676_0001
ピパリン酸 6 - { 2- [(4—ヒドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィノレ エステノレ 25 m gと、 2—クロロー N—シクロへキシノレ一 N—メチノレ ァセトアミド 19m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 3mg得た。
ESI-Mass; 529 [ ++H] 実施例 502
6 - {2- {{4_ [2— (3, 3—ジメチルビペリジン一 1—ィル） ェトキ シ] ベンジル } メチルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000676_0002
ビバリン酸 6— { 2 - [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエニル } 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 25mgと、 2_プロモー 1— (3， 3—ジメチルピペリジ ン一 1一ィル） エタノン 23 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 16mg得た。 ESI- Mass; 529 [Hf+H] 実施例 503
6 - {4ーメ トキシ一 2— {メチル {4一 [2- (2, 2
メチルビペリジン一 1一ィル） エトキシ] ベンジル } アミ
5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000677_0001
ビバリン酸 6- {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] ― 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 25mgと、 2—ブロモ一 1— (2， 2, 6， 6—テトラメ チルピペリジン一 1一ィル) エタノン 26 mgから、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1 3mg得た。 ESI-Mass; 557 [M++H] 実施例 504
6— {2— {{4— [2- (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 7—ィ ル） エトキシ] ベンジル } メチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000678_0001
ピパリン酸 6 - { 2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） メチルァミノ] ― 4ーメ トキシフエ二ル} _ 5 , 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 25mgと、 1一 (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ 一 7—ィル） 一 2—プロモエタノン 22m から、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 5mg得た。 ESI- Mass; 513 [M^H] 実施例 505
6- {2- {[4- ( 2—ジメチルァミノエトキシ) - 3—フルォロベンジル] メチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000678_0002
ビバリン酸 6— ί 2— [(3—フルオロー 4—ヒドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル エステル 2 Om gと、 2—クロロー N, N—ジメチル ァセトアミド 9. 6 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. lmg得た。 ES Mass; 479 [iT+H] 実施例 506
6 - { 2 - {[4 - (2—ジェチルアミノエトキシ)一 3—フルォロベンジル] メチルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7 , 8ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000679_0001
ピバリン酸 6_ {2_ [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N， N—ジェチル ァセトアミド 12 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C—MSで精製して、 標題化合物を 6. 7mg得た。
ESI- Mass; 507 +Η] 実施例 507
6― { 2 - {[4一 (2—ァゼチジン一 1一ィルェトキシ) - 3 _フルォ口べ ンジル] メチノレアミノ } —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000680_0001
ピバリン酸 6— {2_ [(3—フルォロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステル 20mgと、 1一ァゼチジン一 1 _イノレー 2 一クロ口エタノン 1 lmgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 7. 7mg得た。
ESI-Mass; 491 +Η] 実施例 508
6— {2— {[3 _フルオロー 4 _ (2—ピロリジン一 1一ィルェトキシ) ベ ンジル] メチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000680_0002
ピバリン酸 6— {2_ [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ ] 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー 1一ピロリジン一 1ーィルエタノン 12mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 7mg得た。 ESI-Mass; 505 [M++H] 実施例 509
6 - { 2 - {[3—フノレオ口 _4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンジル] メチルァミノ } 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000681_0001
ピバリン酸 6_ {2— [(.3—フルォロ _ 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 2—クロ口一 1ーピペリジン一 1ーィルエタノン 13mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. 2mg得た。
ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 510
6— { 2 - {{3—フルオロー 4一 [2- (4—メチルビペリジン一 1—ィル） エトキシ] ベンジル } メチルアミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000682_0001
ピバリン酸 6_ {2_ [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} _ 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロ口一 1— (4ーメチノレ ピぺリジン一 1一ィル） エタノン 14mgから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 7mg得た。 ESI-Mass; 533 [M++H] 実施例 51 1
6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） _3—フルォロベン ジル] メチルアミノ} _ 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォ—ノレ
Figure imgf000682_0002
ピパリン酸 6— { 2— [(3—フルオロー 4ーヒドロキシベンゾィル） メ チルァミノ ] —4—メ トキシフエ二ル} _ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 1ーァゼパン一 1一^ ルー 2— クロ口エタノン 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 5mg得た。 ESI-Mass; 533 実施例 512
6 - {2— {[4 - (2—ァゾカン一 1ーィルエトキシ） 一 3—フルォロベン ジル] メチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2ーォーノレ
Figure imgf000683_0001
ピパリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 1ーァゾカン一 1—ィル一 2— クロ口エタノン 15mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. 9mg得た。
ESI-Mass; 547 [M++H] 実施例 51 3
6— { 2 - {{4一 [2— （1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デ カー 8—ィル） エトキシ] —3—フルォロベンジル } メチルアミノ} 一 4一 メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000684_0001
ピパリン酸 6— {2_ [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2ーィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー 1一 （1, 4ージ ォキサ一8—ァザスピロ [4. 5]デカー 8 _ィル）エタノン 1 7mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 8. 4mg得た。
ESI-Mass; 577 [M++H] 実施例 514
6 - { 2 - {[3—フルォロ一 4一 （2—モルホリン一 4一^ fノレエトキシ） ベ ンジル] メチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000684_0002
ピパリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナ フタレン _2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー 1一モノレホリン一 4—ィルエタノン 1 3mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 2mg得た。
ESI-Mass; 521 [l^+H] 実施例 51 5
6— {2— {{4- {2- [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] ェ 'トキシ} 一 3—フルォロベンジル } メチルアミノ} _ 4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000685_0001
ピパリン酸 6— { 2— [(3 _フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 2_クロロー N, N—ビス （2 ーメトキシェチル） ァセトアミド 1 7mg力、ら、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. lmg得た。 ESI-Mass; 567 [I^+H] 実施例 516
6— { 2 - {{3—フルオロー 4一 { 2 - [(2—メ トキシェチル） メチルァ ミノ] エトキシ }ベンジル } メチルアミノ}—4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000686_0001
ピバリン酸 6— { 2— [(3—フノレオ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） メ チルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} _ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N— （2—メ トキ シェチル） 一 N—メチルァセトアミ ド 1 3mgから、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、標題化合物を 7. 3mg得た。 ESI-Mass; 523 [lif+H] 実施例 51 7
6一 { 2 - {{4— [2- (シク口へキシルメチルァミノ) ェトキシ] 一 3— フノレオ口べンジノレ } メチノレアミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000686_0002
ビバリン酸 6_ {2— [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2 _クロロー N—シクロへキシ ル一 N—メチルァセトアミド 1 5mg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 3. lmg得た。 ESI - Mass; 547 [M++H] 実施例 518
6— {2— {{4- [2— （3， 3—ジメチルビペリジン _ 1—ィル） ェトキ シ] —3—フルォロベンジル } メチルァミノ） ー4ーメ トキシフエ^ル } 一 5， .6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000687_0001
ピパリン酸 6_ {2— [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} _ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレンー2—ィノレ エステル 20mgと、 2_プロモ一 1一 （3， 3—ジ メチルビペリジン一 1一ィル） エタノン 1 9mgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製して、標題化合物を 1 1 m g得た。 ESI - Mass; 547 [ +Η] 実施例 51 9
6— {2— {{3—フルォロ一 4一 [2— (2， 2, 6, 6—テトラメチルピ ペリジン一 1一ィル) エトキシ] ベンジル } メチルアミノ} 一 4ーメ トキシ フエ二ノレ } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000688_0001
ピバリン酸 6 - { 2 - [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ ] ー4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステノレ 2 Omgと、 2—ブロモ一 1 _ (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1一ィル） エタノン 21mgから、 上記実施 例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、標題化合物を 7. 7mg得た。
ESI- Mass; 575 [ + ] 実施例 520
6— { 2 - {{4 - [2— (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 7—ィ ル） エトキシ] 一 3—フルォ口べンジル } メチルアミノ} 一 4—メ トキシフ ェニル } — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000688_0002
ビバリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ ] 一 4ーメ トキシフエュル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 1一 （7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—ィル） 一 2—ブロモエタノン 17mgから、 上記実施 例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 1 m g得た。
ESI-Mass; 531 [M÷+H] 実施例 521
6 - {2- {[4- (2—ジェチルアミノエトキシ) ベンジル] プロピルアミ ノ} _4_メ トキシフエ-ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—オール
Figure imgf000689_0001
ビバリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 30mgと、 2—クロ口一 N， N—ジェチノレアセトアミ ド 18mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精 製して、 標題化合物を 23mg得た。
ESI-Mass; 517 [M++H] 実施例 522
6— {4—メ トキシ一 2— {プロピル [4— (2—ピロリジン一 1—ィルェ トキシ) ベンジル] ァミノ） フエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000690_0001
ビバリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 30mgと、 2—クロ口一 1—ピロリジン一 1ーィルエタ ノン 1 7mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 24mg得た。
ESI-Mass; 515 [M++H] 実施例 523
6— {4ーメ トキシー 2— {[4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベ ンジル] プロピルァミノ） フエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000690_0002
ビバリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 30 mgと、 2—クロロー 1ーピペリジン一 1一イノレエタ ノン 1 9mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 24 m g得た。 ESI-Mass; 529 +Η] 実施例 524
6一 {4—メ トキシー 2一 {[4一 (2—モノレホリン一 4一ィルェトキシ） ベ ンジル] プロピルアミノ} フエ二ル} —5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000691_0001
ビバリン酸 6— {2_ [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィル エステル 30mgと、 2—クロロー 1—モルホリン _4—ィノレエタ ノン 1 9mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MS で精製して、 標題化合物を 27mg得た。
ESI-Mass; 531 +Η] 実施例 525
6— {4ーメ トキシー 2— {[4一 （1ーメチルー 2—ピペリジン一 1—ィル ェトキシ) ベンジル] プロピルアミノ} フエ二ル} 一 5 , 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000692_0001
ピパリン酸 6— {2— [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 一^ fル エステル 3 Omgと、 2—クロロー 1ーピペリジン一 1—ィルプロ パン一 1一オン 2 lmg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 9. 4mg得た。
ESI-Mass； 543 [M++H] 実施例 526
6一 { 2一 {[4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） ベンジル] プロピルアミ ノ} —4—メ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2一オール
Figure imgf000692_0002
ピパリン酸 6— { 2 - [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 3 Omgと、 2—クロロー N， N—ジメチノレアセトアミ ド 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精 製して、 標題化合物を 1 6mg得た。 ESI-Mass; 489 [Ilf+H] 実施例 527
6— {4—メ トキシー 2— {{4ー [2— (4ーメチルビペリジン一 1一ィル) エトキシ] ベンジル } プロピルァミノ } フエエル） 一 5 , 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000693_0001
ビバリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —イスレ エステノレ 30mgと、 2—クロロー 1一 （4ーメチノレピペリジン一 1一ィル） エタノン 21 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 9mg得た。
ESI— Mass; 543 [Hf+H] 実施例 528
6 - { 2 - {[4- (2—ァゼパン _ 1ーィルーエトキシ） ベンジル] プロピ 7レアミノ } 一 4—メ トキシフエ-ノレ } 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000694_0001
ビバリン酸 6— { 2 - [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） プロピルアミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 30mgと、 1一 （2—クロロェチル） ァゼパン 23m g から、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 NHシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物を 9 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.79 (t， 3H), 1.35—1.43 (m, 2H), 1.55-1.80 (m， 12H), 2.66 (d, 2H)， 2.74-2.85 (m， 6H), 2.94 (t, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)， 3.93 (s, 2H), 4.03 (t， 2H)， 6.58-6.62 (m, 2H), 6.68 (d， 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 3H).
ESI- Mass; 543 [f^+H] 実施例 529
6 - {2— {[4— (2—ァゾカン一 1一^ fルエトキシ） ベンジル] プロピル ァミノ） 一 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000695_0001
ピパリン酸 6— {2_ [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ノレ } —5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 30mgと、 1—ァゾカン一 1—イノレー 2—クロロェタノ ン 22 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで 精製して、 標題化合物を 2 lmg得た。
ESI-Mass; 557 [M++H] 実施例 530
6 - { 2— {[4— (2—ァゼチジン _ 1ーィルエトキシ） ベンジル] プロピ ルァミノ } 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000695_0002
ビバリン酸 6— {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル) プロピルァ.ミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 27mgと、 1—ァゼチジン _ 1—ィルー 2—クロ口エタ ノン 1 5mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 2. 3mg得た。 ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 531
6— { 2 - {{4- [2 - (3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 3—ィル) エトキシ]ベンジル }プロピルアミノ}ー4一メ トキシフエ-ル}—ち， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000696_0001
ビバリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル } _ 5, 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 21 mgと、 1— (3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ 一 3—ィル） 一 2—クロ口エタノン 1 7mgから、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 9. 7mg得た。 ESI-Mass; 569 実施例 532
6 - { 2 - {{4_ [2— （4ーェチルビペラジン一 1一ィル） エトキシ] ベ ンジル } プロピルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000697_0001
ビバリン酸 6- {2- [(4ーヒドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 21 mgと、 2—クロロー 1— (4ーェチノレピペラジン一 1一ィル） エタノン 16mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 12mg得た。
ESI-Mass; 558 +Η] 実施例 533
6 - {2- {{4- [2 - (1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デ カー 8—^ ル） エトキシ] ベンジル } プロピルアミノ} —4ーメ トキシフエ 二ノレ } — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000697_0002
ビバリン酸 6- {2- [(4—ヒドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステル 21mgと、 2—クロロー 1一 （1, 4ージォキサー 8— ァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィル） エタノン 18m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 9. 1 m g得た。
ESI-Mass; 587 [M++H] 実施例 534
6— {2— {{4一 {2— [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] エトキシ } ベンジル } プロピルアミノ} ー4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8 - テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000698_0001
ビバリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] —4—メ トキシフエエル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステル 21mgと、 2—クロロー N， N—ビス （2—メ トキシェ チル） ァセトアミ ド 1 7 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 3. 7mg得た。
ESI-Mass; 577 +Η] 実施例 535
6― { 2― {{4一 [2- (シク口へキシルメチルァミノ） エトキシ] ベンジ ル} プロピルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000699_0001
ビバリン酸 6 - {2- [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 21mgと、 2—クロロー N—シクロへキシノレ一 N—メチ ルァセトアミド 16mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. Omg得た。
ESI- Mass; 557 [M++H] 実施例 536
6— {4—メ トキシー 2— {{4- {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァ ミノ] エトキシ } ベンジル } プロピルアミノ} フエ-ル} 一 5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000699_0002
ビバリン酸 6— {2— [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） プロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ノレ } —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 21 mgと、 2—クロ口一 N— （2—メ トキシェチノレ） 一 N—メチルァセトアミド 14mgから、 上記実施例 .404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 15mg得た。 ESI - Mass; 533 +Η] 実施例 537
6— {2— {[4— （2—ジメチルアミノエトキシ）ベンジル]ェチルアミノ} — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—オール
Figure imgf000700_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィル エステル 19mgと、 2—クロ口一 N， N—ジメチルァセト アミド 8. 5mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 7mg得た。
ESI-Mass; 505 [If+H] 実施例 538
6— { 2 - {ェチル {4- [2— (ェチルメチルァミノ） ェトキシ] ベンジ ル} アミノ} — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000701_0001
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ノレ） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステノレ 1 9 mgと、 2 _クロロー N—ェチノレー N—メチノレ ァセトアミド 9. 5 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 6mg得た。
ESI-Mass; 519 [If+H] 実施例 539
6— { 2 - {ェチル {4- [2— (メチルプロピルァミノ) エトキシ] ベン ジル } アミノ } -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000701_0002
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 2—クロロー N—メチルー N—プロピ ルァセトアミ ド 1 lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 0. 9mg得た。 ESI-Mass; 533 [M++H] 実施例 540
6- {2- {ェチル {4一 [2- (イソプロピルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} ー4, 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7,· 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2_オール
Figure imgf000702_0001
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステ/レ 19mgと、 2—クロロー N—イソプロピノレー N— メチルァセトアミド 1 1 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. Img得た。
ESI-Mass; 533 [l^+H] 実施例 541
6— {2— {{4— [2- (ァリルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ェチ ルァミノ } 一 4， 5—ジメトキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000703_0001
ビバリン酸 6- {2- [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] -4, 5—ジメ トキシフエエル } _ 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレ ン一 2—ィル エステル 19mgと、 N—ァリル一 2 _クロロー N—メチル ァセトアミ ド 1 lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 7mg得た。
ESI-Mass; 531 [M++H] 実施例 542
6— {2- {{4一 [2— （プチルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ェチ ルァミノ } 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000703_0002
ビバリン酸 6— { 2— [ェチル （ 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} — 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 N—プチルー 2—クロロー N—メチノレ ァセトアミド 12m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 6mg得た。 ESI- Mass; 547 [If+H] 実施例 543
6- {2- {ェチル {4_ [2- (ィソブチルメチルァミノ） エトキシ] ベ ンジル } アミノ} 一 4， 5ージメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000704_0001
ビバリン酸 6一 { 2― [ェチル (4ーヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレ ンー 2—ィル エステル 1 9mgと、 2_クロ口一N—イソブチル一 N—メ チルァセトアミ ド 12m gから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. lmg得た。
ESI- Mass; 547 [M++H] 実施例 544
6— {2— {{4ー [2— (t e r t—プチルメチルァミノ） エトキシ] ベン ジル } ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8― テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000705_0001
ビバリン酸 6— { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステノレ 19mgと、 N— t e r t一プチノレ一 2—クロロー N—メチルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 4mg得た。
ESI-Mass； 547 [If+H] 実施例 545
6一 { 2一 {{4一 [2— (シクロプロピルメチルァミノ) ェトキシ] ベンジ ル} ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8 _テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000705_0002
ピパリン酸 6— { 2 - [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2—クロ口一N—シクロプロピノレー N 一メチルァセトアミ ド l Omgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 2. 4mg得た。 ESI-Mass; 531 [M++H] 実施例 546.
6— { 2— {[4— （2—ジェチルアミノエトキシ）ベンジル]ェチルアミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン _ 2—オール
Figure imgf000706_0001
ビバリン酸 6- {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステル 19 mgと、 2—クロロー N, N—ジェチルァセト アミド l lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C—M Sで精製して、 標題化合物を 1. 3mg得た。
ESI-Mass; 533 +Η] 実施例 547
6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼチジン— 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチル アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000707_0001
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィル エステノレ 1 9mgと、 1 _ァゼチジン一 1一イノレー 2—クロ 口エタノン 9. 4m g力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 0. 9mg得た。
ESI-Mass； 517 [M H] 実施例 548 '
6 - { 2 - {ェチル [4 - (2—ピロリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2一オール
Figure imgf000707_0002
ビバリン酸 6— {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—^ ノレ エステノレ 19mgと、 2—クロロー 1一ピロリジン一 1ーィ ルエタノン l Omgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC 一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 2mg得た。 ESI-Mass; 531 [M++H] 実施例 549
6— { 2— {ェチル [4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000708_0001
ピパリン酸 6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエエル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2—クロ口 _ 1—ピぺリジン一 1ーィ ルエタノン 1 Imgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC —MSで精製して、 標題化合物を 0. 7mg得た。
ESI-Mass; 545 [M++H] 実施例 550
6- { 2- {ェチル {4一 [2— (4—メチルビペリジン一 1一ィル） エト キシ] ベンジル } ァミノ） -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000709_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—ィル エステル 1 8. 6mgと、 2—クロロー 1一 （4—メチルビ ぺリジン一 1 _ィル） エタノン 12 m gから、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 2mg得た。
ESI-Mass; 559 [HT+H] 実施例 551
6― { 2一 {{4一 [2— （3， 3—ジメチルビペリジン一 1一ィル) ェトキ シ] ベンジル } ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ-ノレ } —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000709_0002
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2_ブロモ一 1— (3， 3—ジメチノレ ピぺリジン一 1—ィル） エタノン 16 m gから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. lmg得た。 ESI- Mass; 573 [M++H] 実施例 552
6- {2- {ェチル {4一 [2— (2, 2， 6, 6—テトラメチルピベリジ ンー 1 _ィル） エトキシ] ベンジル } アミノ} —4， 5—ジメ トキシフエ二 ノレ } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000710_0001
ビバリン酸 6— 12— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ンー2—ィノレ エステル 19mgと、 2—プロモー 1一 （2， 2, 6, 6 - テトラメチルピペリジン一 1—ィル） エタノン 18mgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 4 m gネ导に 0
ESI-Mass; 601 [M++H] 実施例 553
6— { 2 - {[4— (2—ァゾカン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルァ ミノ） 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ノレ } _ 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—オール
Figure imgf000711_0001
ビバリン酸 6 - {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—^ fノレ エステル 19mgと、 1ーァゾカン一 1一イノレー 2—クロ口 エタノン 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1. 2mg得た。
ESI- Mass; 573 [ ] 実施例 554
6— {2— {{4— [2— (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—ィ ル） エトキシ] ベンジル } ェチルアミノ} —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000711_0002
ピパリン酸 6- {2- Lェチル （4—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 2—ィル エステル 19m gと、 1— (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—^ fル） 一 2—ブロモエタノン 15mgから、 上記実施例 404 の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 7mg 得た。
ESI— Mass; 557 [^+H] 実施例 555
6— {2_ {ェチル {4一 {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァミノ] ェ トキシ}ベンジル } ァミノ） -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000712_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチル (4—ヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2一^ ル エステル 19 m gと、 2—クロロー N— (2—メ トキシェチ ル） 一 N—メチルァセトアミ ド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. lmg得た。
ESI-Mass; 549 [Hf+H] 実施例 556
6— {2— {[4— （2—ジメチルアミノエトキシ） 一3—フルォロベンジル] ェチノレアミノ } -4, 5—ジメ トキシフエ二ノレ } 一 5, 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン— 2—ォーノレ
Figure imgf000713_0001
ピバリン酸 6— {2— [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 19mgと、 2—クロロー N， N— ジメチルァセトアミド 8. 5mg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 3mg得た。
ESI-Mass; 523 [M++H] 実施例 557
6— {2- {ェチル {4- [2 - (ェチルメチルァミノ) エトキシ] 一 3— フルォ口べンジル } アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ノレ } - 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000713_0002
ピバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 19mgと、 2—クロロー N—ェチ ル一 N—メチルァセトアミド 9. 5mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 2mg得た。 ESI- Mass; 537 [M++H] 実施例 558
6— {2- {ェチル {3—フルオロー 4一 [2 - (メチルプロピルアミノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 ·5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000714_0001
ピバリン酸 6— {2— [ェチノレ （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 19mgと、 2—クロロー N—メチ ル一N—プロピルァセトアミド 1 lmg力 ら、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. Omg得た。 ESI-Mass; 551 [M++H] 実施例 559
6— {2_ {ェチル {3—フルオロー 4一 [2— （イソプロピルメチルアミ ノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} -4, 5—ジメ トキシフヱ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000715_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フノレオ口 _ 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} — 5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 1 9mgと、 2_クロ口一N—イソ プロピル一 N—メチルァセトアミド 1 lmgから、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1. 4mg得た。 ESI-Mass; 551 +Η] 実施例 560
6― { 2一 {{4— [2— (ァリルメチルァミノ） エトキシ] 一 3—フルォロ ベンジル } ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000715_0002
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン— 2—ィル エステノレ 1 9mgと、 N—ァリノレ一 2—クロ ロー N—メチルァセトアミド 1 Omgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 4mg得た。 ESI- Mass; 549 [If+H] 実施例 56 1
6— {2- {{4一 [2 - (プチルメチルァミノ） エトキシ] 一 3—フルォロ ベンジル } ェチルアミノ} -4, 5—ジメトキシフエエル） - 5 , 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000716_0001
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9m gと、 N—プチルー 2—クロ ロー N—メチルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1. 4mg得た。
ESI-Mass; 565 [M++H] 実施例 562
6— {2— {ェチル { 3—フルォロ一4— [2— (イソプチルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000717_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエエル） 一 5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 19mgと、 2—クロ口一 N—イソ プチルー N—メチルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1. 5mg得た。 ESI-Mass; 565 [M++H] 実施例 563
6— {2— {{4一 [2— (t e r t—ブチルメチルァミノ） エトキシ] 一 3 一フルォ口べンジル }ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル}一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000717_0002
ビバリン酸 6- {2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 N— t e r t一プチノレ 一 2—クロ口一 N—メチルァセトアミ ド 1 2mg力 ら、 上記実施例 4◦ 4の 合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 4mg得 た。
ESI- Mass; 565 [M] 実施例 564
6- {2- {{4- [2- (シクロプロピルメチルァミノ） エトキシ] 一 3— フルォロベンジル } ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000718_0001
ビバリン酸 6- {2- [ェチル （3—フルォロ一 4ーヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2—クロ口一N—シク 口プロピル一 N—メチルァセトアミ ド 1 Omg力 ら、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、標題化合物を 0. 9mg得た。 ESI-Mass; 549 [M++H] 実施例 565
6— {2_ {[4— （2—ジェチルアミノエトキシ）一 3—フルォロベンジル] ェチノレアミノ } —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000719_0001
ピパリン酸 6— '{ 2— [ェチノレ ( 3一フルォロ一 4ーヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2—クロ口 _N, N— ジェチルァセトアミド 11 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 8mg得た。
ESI- Mass; 551 [lif+H] 実施例 566
6 - { 2 - {[4— (2—ァゼチジン一 1ーィルエトキシ） 一3—フルォ口べ ンジル] ェチルアミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000719_0002
ピパリン酸 6— {2_ [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] _4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8'—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 1一ァゼチジン一 1一 ィルー 2—クロ口エタノン 9. 4mgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 0. 9mg得た。 ESI— Mass; 535 DvT+H] 実施例 567
6— {2— {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピロリジン一 1—ィルエト キシ） ベンジル] アミノ} —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _ォーノレ
Figure imgf000720_0001
ピノ リン酸 6— {2— [ェチル （3—フノレオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] _4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 19mgと、 2—クロロー 1一ピロ リジン一 1ーィルエタノン 1 Omg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 6mg得た。
ESI-Mass; 549 [¾Γ+Η] 実施例 568
6- {2- {ェチル [3—フノレオ口 _4一 （2—ピペリジン _ 1ーィノレエト キシ） ベンジル] アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000721_0001
ピノくリン酸 6— {2— [ェチル （3—フルォロ一 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエニル } 一 5， 6， 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 19mgと、 2—クロロー 1ーピぺ リジン一 1ーィルエタノン 1 1 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1. 7mg得た。
ESI-Mass; 563 [¾Γ+Η] 実施例 569
6- {2- {ェチル { 3—フルオロー 4一 [2- (4ーメチルビペリジン一 1一ィル) エトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ一/レ
Figure imgf000721_0002
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7， 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 19nigと、 2—クロロー 1一 （4 ーメチルビペリジン一 1ーィル） エタノン 12m gから、 上記実施例 404 の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 0. 8mg 得た。
ESI- Mass; 577 [fcf+H] 実施例 570
6- {2- {{4- [2- (3, 3—ジメチルビペリジン一 1—ィル) ェトキ シ] - 3—フルォロベンジル } ェチルァミノ } -4, 5—ジメ トキシフエェ ノレ } — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000722_0001
ビバリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 2—ブロモー 1— (3, 3—ジメチルビペリジン一 1一ィル） エタノン 16 mgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 2. 2 m g得た。
ESI-Mass; 591 [M++H] 実施例 571
6— {2— {ェチル { 3—フルオロー 4一 [2— (2, 2， 6, 6—テトラ メチルビペリジン一 1一ィル) エトキシ] ベンジル } アミノ} —4, 5—ジ メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000723_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチル （3 _フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2—ブロモ一 1一（2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン _ 1一ィル） エタノン 18mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化 合物を 1. 4mg得た。
ESI-Mass; 619 [M++H] 実施例 572
6 - { 2 - {[4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 一 3—フノレオ口ベン ジル] ェチルァミノ） 一4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8一 テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000723_0002
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6 , 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 1ーァゼパン一 1ーィ ルー 2—クロ口エタノン 12mgから、 上記実施例 40、4の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. Omg得た。
ESI-Mass; 577 [M++H] 実施例 573
6 - {2— {[4— (2—ァゾカン一 1—ィルエトキシ） 一 3—フルォロベン ジル] ェチルアミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000724_0001
ピパリン酸 6 - { 2― [ェチル (3—フルォロ一 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ノレ } 一 5, 6, 7, 8ーテトラ ヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 9mgと、 1—ァゾカン一 1ーィ ルー 2—クロ口エタノン 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. Omg得た。
ESI-Mass; 591 [M++H] 実施例 574
6— {2- {{4— [2— (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—ィ ノレ） エトキシ] 一 3一フルォロベンジル } ェチノレアミノ } 一 4, 5—ジメ ト キシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000725_0001
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] — 4 , 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 19m gと、 1 - (7—ァザビシク 口 [2. 2. 1] ヘプター 7—ィル） 一 2_プロモエタノン 15mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 1. lmg得た。
ESI-Mass; 575 [M++H] 実施例 575
6— { 2 - {ェチル { 3—フルオロー 4一 { 2 - [(2—メ トキシェチル) メ チルァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} - 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000725_0002
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2—クロロー N— (2 —メトキシェチル) 一 N—メチルァセトアミド 1 2mg力 ら、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1. 3 m g得た。
ESI-Mass; 567 [M++H] 実施例 576
6 - {2_ {[4— （2—ェチルアミノエトキシ） ベンジル] イソプロピルァ ミノ） 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ン一 2—オール
Figure imgf000726_0001
ピパリン酸 6— {2— [(4—ヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィノレ エステノレ 31m gと、 2—クロ口一 N—ェチノレアセトアミ ド 2 2mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 2. 2mg得た。
ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 577
6— {2— {イソプロピル [4一 （2—フエニルアミノエトキシ） ベンジル] アミノ} —4ーメ トキシフエ二ノレ } - 5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000727_0001
ピバリン酸 6 - { 2 - [(4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） イソプロピノレアミ ノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィノレ エステノレ 31mgと、 2—クロロー N—フエニノレアセトアミ ド 28mg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精 製して、 標題化合物を 18mg得た。
ESト Mass; 537 [M++H] 実施例 578
6- {2- {[4— (2—シクロプロピルアミノエトキシ） ベンジル] イソプ 口ピルアミノ} 一 4ーメ トキシフエニル } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000727_0002
ピバリン酸 6— { 2 - [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィノレ エステノレ 25m g、 2—クロ口一 N—シクロプロピノレアセトァ ミド 1 3mg、 炭酸セシウム 32mg、 ヨウ化カリウム 5. Omgおよびテ トラヒドロフラン 2mlの混合物を 60でで 5時間撹拌した。 反応液にボラ ンーテトラヒドロフラン錯体 （1. OMテトラヒドロフラン溶液） 0. 49 m lを滴下し、 60°Cで一昼夜撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 濃塩酸 0. 08 m 1を加え、 60 °Cで 1. 5時間撹拌後、 5 N水酸化ナトリウム水 溶液 1 m 1を加え、 60 °Cで 8時間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を窒素気流下で濃縮して得た残渣を N， N—ジ メチルホルムアミドに溶解し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 9. 0 m g得た。
ESI- Mass; 501 [M++H] 実施例 579
6― { 2 - {[4一 （2—シクロプロピルアミノエトキシ） 一 3—フルォ口べ ンジル] ィソプロピルアミノ} — 4—メ トキシフエュル} 一 5， 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000728_0001
ピパリン酸 6— {2— [(3—フルォロ一 4ーヒドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 26mgと、 2—クロロー N—シクロ プロピルァセトアミ ド 1 3mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 Omg得た。
ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 580 W
6 - { 2 - {{4一 [2— （2—フルォロェチルァミノ） ェトキシ]ベンジル } イソプロピルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000729_0001
ピパリン酸 6— { 2— [(4ーヒ ドロキシベンゾィル） イソプロピルアミ ノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—ィル エステル 25mgと、 2—クロ.ロー N—（2—フルォロェチル） ァセトアミ ド 14 m g力ゝら、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 9mg得た。
ESI-Mass; 507 [ϋΤ+Η] 実施例 581
6— { 2 - {{ 3 _フルオロー 4一 [2 - (2—フルォロェチルァミノ） エト キシ]ベンジル }イソプロピルアミノ}一 4ーメ トキシフエ二ル}—5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000729_0002
ピバリン酸 6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒドロキシベンゾィル） ィ ソプロピルアミノ] ー4ーメ トキシフエ-ル} ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 26mgと、 2—クロロー N— (2— フルォロェチル） ァセトアミ ド 14mgから、 上記実施例 567の合成法に 準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 5. 8mg得た。 ESI-Mass; 525 [lif+H] 実施例 582
6 - { 2― {[4— (2—シクロプロピルァミノエトキシ) 一 3—フルォ口べ ンジル] メチルアミノ } 一 4—メ トキシフエュル } 一 5, 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000730_0001
ピパリン酸 6— {2_ [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） メ チルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィノレ エステル 37mgと、 2—クロロー N—シクロプロピ ルァセトアミ ド 1 9mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 2mg得た。
ESI-Mass; 491 [M++H] 実施例 583
6— {2— {ェチル {4— [2 - (1， 2， 2, 6， 6—ペンタメチルピぺ Vジン一4—ィルァミノ) ェトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4ーメ トキシフ ェニル } ー5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000731_0001
ピパリン酸 6_ { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 25mgと、 2—クロロー N— （1, 2， 2， 6, 6—ぺ ンタメチルピぺリジン一 4一ィル） ァセトアミ ド 23 m gから、 上記実施例
567の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 4. 2mg得た。
ESI - Mass; 600 [M++H] 実施例 584
6— { 2 - {ェチル [4 - (2—ィソプロピルアミノエトキシ) ベンジル] アミノ} — 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—才 ノレ
Figure imgf000731_0002
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエエル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 25m gと、 2—クロロー N—イソプロピノレアセトァ $ ド 1 3mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精 製して、 標題化合物を 2. 7mg得た。
ESI- Mass; 489 [M++H] 実施例 585
6 - {2— {[4一 （2—シクロプロピルアミノエトキシ） ベンジル] ェチル アミノ} —4—メ トキシフエ二ル } _ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
Figure imgf000732_0001
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} _ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロ一 N—シクロプロピノレアセトアミ ド 1 3mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで 精製して、 標題化合物を 3. 9mg得た。
ESト Mass; 487 [M++H] 実施例 586
6 - {2— {[4一 （2—シクロへキシルアミノエトキシ） ベンジル] ェチル アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ォーノレ
Figure imgf000733_0001
ピパリン酸 6 - { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロー N—シク口へキシノレァセトアミ ド 1 7mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 L0—MSで 精製して、 標題化合物を 0. 8mg得た。
ESI-Mass; 529 [M++H] 実施例 587
6 - { 2― {ェチル {4- [2— (2—フルォロェチルアミノ） エトキシ] ベンジノレ } アミノ} —4ーメ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000733_0002
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィ ^ /レ） ァミノ] —4ーメトキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 25 mgと、 2—クロロー N— （2—フノレオロェチノレ） ァ セトアミ ド 13mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC 一 MSで精製して、 標題ィヒ合物を 1 Omg得た。 ESI- Mass; 493 [ ^+H]
[2— (2—メ トキシェチルアミ
メ トキシフエュル} 一 5， 6， 7
ノレ
Figure imgf000734_0001
ビバリン酸 6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエュル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステノレ 25 mgと、 2—クロロー N— (2—メ トキシェチル） ァ セトアミド 14mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 L C 一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 5mg得た。
ESト Mass; 505 +Η] 実施例 589
6— {2— {ェチル {4- [2— （2—メチルスルファニルェチルァミノ） ェトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000735_0001
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィノレ エステノレ 25mgと、 2_クロロー N— (2—メチノレスノレファニル ェチル） ァセトアミ ド 1 6mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 8mg得た。
ESI-Mass; 521 [M++H] 実施例 590
6- {2- {ェチル {3—フルオロー 4一 [2 - (1, 2， 2, 6, 6—ぺ ンタメチルピペリジン一 4—ィルァミノ） ェトキシ] ベンジル } アミノ } ― 4ーメ トキシフエニル } — 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— オール
Figure imgf000735_0002
ピパリン酸 6— {2— [ェチル （3—フノレオ口 _4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 25mgと、 2_クロロー N— （1， 2, 2， 6， 6—ペンタメチルピペリジン一 4一ィル） ァセトアミ ド 23mgか ら、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標 題化合物を 9. 6mg得た。
ESI-Mass; 618 [If+H] 実施例 59 1
6— {2— {ェチル [4 - (2—ェチルアミノエトキシ) _ 3—フルォ口べ ンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8ーテトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000736_0001
ピパリ ン酸 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フノレオロー 4—ヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレンー2—ィル エステノレ 25mgと、 2—クロロー N—ェチノレアセ トアミ ド l lmgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. Omg得た。
ESI-Mass; 493 [M++H] 実施例 592
6一 { 2一 {ェチル [3—フルオロー 4— (2—イソプロピルアミノエトキ シ） ベンジル] ァミノ） —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000737_0001
ビバリン酸 6— ί2— [ェチノレ （3—フノレオ口一 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレンー2—ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロー N—イソプロピ ルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 3. 9mg得た。
ESI - Mass; 507 [M++H] 実施例 593
6 - { 2 - {[4一 (2—シク口へキシルァミノエトキシ) - 3—フルォ口べ ンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000737_0002
ピパリン酸 6- {2- [ェチル （3—フルオロー 4—ヒドロキシベンゾ ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25mgと、 2—クロロー N—シクロへキ シルァセトアミ ド 16 mgから、上記実施例 567の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 9mg得た。 ESI- Mass; 547 [^+H] 実施例 594
(R) - 6 - {2— {[4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） ベンジル] ェチ ルァミノ } 4一メ トキシフエ-ル} —5， 6, 7， 8—テトラヒ'ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000738_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 2—クロロー N, N—ジメチルァセ トアミ ド 1 Omgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 9mg得た。
ESI-Mass; 475 [If+H] 実施例 595
(R) 一 6— {2— {[4— (2—ジェチルアミノエトキシ） ベンジル] ェチ ルァミノ } ー4一メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000739_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} ー5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィル エステル 20m gと、 2—クロロー N, N—ジェチルァセ トアミド 1 2mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. 6mg得た。
ESI— Mass; 503 [lif+H] 実施例 596
(R) — 6— {2— {[4一 （2—ァゼチジン一 1—ィルエトキシ）ベンジル] ェチルアミノ} ー4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7， 8ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000739_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 20mgと、 1 _ァゼチジン一 1ーィルー 2—ク ロロエタノン l lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C— MSで精製して、 標題化合物を 5. 8mg得た。 ESI-Mass; 487 +H] 実施例 597
(R) - 6 - { 2― {ェチル [4 - (2—ピロリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000740_0001
ビバリン酸 (R) ー6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステノレ 20mgと、 2—クロ口 _ 1一ピロリジン一 1一 ィルエタノン 12m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C—MSで精製して、 標題化合物を 7. 9mg得た。
ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 598
(R) - 6 - {2- {ェチル [4 - (2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ) ベンジル] アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000741_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 20m gと、 2—クロロー 1ーピペリジン一 1一 ィルエタノン 1 3mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 7mg得た。
ESI- Mass; 515 [lif+H] 実施例 599
(R) — 6— {2— {{4_ [2— (3， 3 _ジメチルビペリジン一 1一ィル) エトキシ] ベンジル } ェチノレアミノ } 一 4—メ トキシフエ二ノレ } —5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000741_0002
ビバリン酸 (R) —6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 20mgと、 2—プロモー 1一 （3, 3_ジメチ ルビペリジン一 1—ィル） エタノン 19mgから、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 Omg得た。 ESI-Mass; 543 +Η] 実施例 600
(R) - 6 - { 2一 {[4- (2—ァゼパン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] ェチルアミノ} _4ーメ トキシフエ-ル } — 5， 6， 7； 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000742_0001
ピパリン酸 （R) —6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 20m gと、 1ーァゼパン一 1一^ ルー 2—クロ 口エタノン 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC —MSで精製して、 標題化合物を 6. 9mg得た。
ESI-Mass; 529 [Hf+H] 実施例 60 1
(R) - 6 - {2- {[4一 （2—ァゾカン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} ー4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000743_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] _4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン _2—ィノレ エステノレ 20mgと、 1—ァゾカン一 1一^ ノレ一 2—クロ 口エタノン 15mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC 一 MSで精製して、 標題化合物を 9. 6mg得た。
ESト Mass; 543 [¾f+H] 実施例 602
(R) - 6 - { 2― {ェチル {4 - {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァ ミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000743_0002
ピパリン酸 (R) —6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタ レン _2—ィル エステル 20mgと、 2—クロロー N— （2—メ トキシェ チル） —N—メチルァセトアミ ド 13mgから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 6. 9mg得た。 ESI - Mass; 519 [^+H] 実施例 6 0 3
(S) - 6 - { 2— {[4— (2—ジメチルアミノエトキシ) ベンジル] ェチ ルァミノ } —4—メ トキシフエ二ル} 一 5 , 6, 7， 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—オール
Figure imgf000744_0001
ビバリン酸 (S) - 6 - { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 2 0m gと、 2—クロロー N, N—ジメチルァセ トアミド l Omgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 6. 9mg得た。
ESI- Mass; 475 [W+H] 実施例 6 04
(S) - 6 - { 2― {[4一 (2—ジェチルアミノエトキシ) ベンジル] ェチ ルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000745_0001
ビバリン酸 (S) - 6 - {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエニル } —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レンー2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N, N—ジェチノレアセ トアミド 1 2ragから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 7. Omg得た。
ESI-Mass; 503 [M++H] 実施例 605
(S) — 6 _ { 2— {[4— (2—ァゼチジン一 1—ィルェトキシ）ベンジル] ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000745_0002
ピパリン酸 (S) 一 6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ノレ } — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 1一ァゼチジン一 1一ィル一 2—ク ロロエタノン 1 lmg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、. L C一 MSで精製して、 標題化合物を 6. 6mg得た。 ESI-Mass; 487 [if+H] 実施例 606
(S) —6— {2- {ェチル [4一 （2—ピロリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000746_0001
ビバリン酸 (S) 一 6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー 1—ピロリジン一 1 _ ィルエタノン 1 2mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 5mg得た。
ESI-Mass; 501 +Η] 実施例 607
(S) 一 6— {2- {ェチル [4一 （2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジノレ] アミノ} —4—メ トキシフエ二ノレ } — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000747_0001
ピバリン酸 (S) - 6 - {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レシ一 2—ィノレ エステノレ 20m gと、 2—クロロー 1—ピペリジン _ 1一 ィルエタノン 1 3mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 4mg得た。
ESト Mass; 515 +Η] 実施例 608
(S) - 6 - { 2― {{4一 [2- (3， 3—ジメチルビペリジン一 1一ィル) エトキシ] ベンジル } ェチルアミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000747_0002
ピパリン酸 (S) ー6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—プロモー 1一 （3， 3—ジメチ ルビペリジン一 1—ィル） エタノン 1 9mgから、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 lmg得た。 ESI-Mass; 543 [M++H] 実施例 609
(S) —6— {2— {[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4一メ トキシフエュル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000748_0001
ピパリン酸 (S) ー6— {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 20mgと、 1—ァゼパン一 1—ィル _ 2—クロ 口エタノン 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC —MSで精製して、 標題化合物を 8. 2mg得た。
ESI-Mass; 529 [M++H] 実施例 61 0
(S) 一 6— {2- {[4- (2—ァゾカン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ 'ナフタレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000749_0001
ピパリン酸 (S) - 6 - {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステノレ 20m gと、 1—ァゾカン一 1ーィノレ _ 2—クロ 口エタノン 15mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC —MSで精製して、 標題化合物を 9. Omg得た。
ESI - Mass; 543 [ ] 実施例 61 1
(S) -6- {2- {ェチル {4一 {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァ ミノ] エトキシ } ベンジル } ァミノ） —4—メ トキシフエ二ル} ー5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000749_0002
ビバリン酸 (S) 一 6— {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N— (2—メ トキシェ チル） — N—メチルァセトアミド 13mgから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 5mg得た。 ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 612
(R) -6- {2— {ェチル {4一 [2— (4—メチルビペリジン一 1ーィ ル） エトキシ]ベンジル } ァミノ } ー4ーメ トキシフエ-ル} — 5, '6, 7, 8ーテトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000750_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2― [ェチル (4—ヒ ドロキシベンゾィノレ) ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 1 5m gと、 2—クロ口一 1一 （4—メチルピぺ リジン一 1 _ィル） エタノン 10m gから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. 7mg得た。
ESI-Mass; 529 [If+H] 実施例 61 3
(R) —6— { 2 - {{4一 [2 - (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ 一 7—ィル） エトキシ] ベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000751_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチノレ （4ーヒドロキシベンゾィノレ） ァミノ] _4—メ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 1一 (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 7—ィル） _2—プロモエタノン 13mg力、ら、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 12m g得た。
ESI- Mass; 527 +Η] 実施例 614
(R) - 6 - { 2 - {ェチル {4— [2 - (ェチルメチルァミノ） ェトキシ] ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000751_0002
ピパリン酸 (R) - 6 - {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロロー N—ェチル一N—メチ ルァセトアミ ド 7.9mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 8. 4mg得た。
ESI-Mass; 489 +Η] 実施例 6 15
(R) -6- {2- {{4- [2- (ブチルメチルァミノ) エトキシ] ベンジ ル} ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000752_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステル 1 5mgと、 N—プチノレ _ 2—クロ口一 N—メチ ルァセトアミ ド 9.5 mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 4. lmg得た。
ESI-Mass; 517 [M++H] 実施例 6 1 6
(R) —6— {2- {ェチル {4一 [2- (メチルプロピルアミ
シ] ベンジル } アミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7
ラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000753_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— {2- [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ 1 5mgと、 2—クロ口一 N—メチノレ一N—プロ ピルァセトアミド 8. 7mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 7. 4mg得た。
ESI-Mass; 503 [If+H] 実施例 61 7
(R) - 6 - {2- {ェチル {4一 [2— (イソプロピルメチルァミノ) ェ トキシ] ベンジル } アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000753_0002
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） アミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロ口一 N—イソプロピル一 N 一メチルァセトアミド 8. 7mg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1 lmg得た。 ESI- Mass; 503 [M^H] 実施例 6 1 8 -
(R) —6— {2- {{4- {2- [(2—エトキシェチル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } ェチルァミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} - 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000754_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2_ [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 15mgと、 2—クロ口一 N— (2—エトキシェ チル） 一 N—メチルァセトアミ ド 1 Omgから、 上記実施例 404の合成法 ' に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 4. 7mg得た。 ESI-Mass; 533 [I +ti] 実施例 6 1 9
(R) 一 6— { 2 - {ェチル {4一 {2— [(3—メ トキシプロピル） メチル ァミノ]ェトキシ}ベンジル }アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000755_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチノレ （4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 15mgと、 2—クロロー N— (3—メ トキシプ 口ピル） 一 N—メチルァセトアミ ド 1 Omgから、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 8mg得た。 ESI-Mass; 533 [Μ"+Η] 実施例 620
(R) —6— {2- {ェチル {4— {2- {メチル [(S) ーテトラヒ ドロフ ラン一 2—ィルメチル] アミノ} エトキシ } ベンジル } アミノ} 一 4ーメ ト キシフエ二ノレ } 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000755_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 15 m gと、 2—クロロー N—メチルー N— [(S) ーテトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチル] ァセトアミ ド 1 lmg力 ら、 上記 実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C— M Sで精製して、 標題化合物 を 13 m g得た。
ESI-Mass； 545 [M*+H] 実施例 621
(R) — 6— {2- {ェチル {4— {2— {メチル [(R) —テトラヒ ドロフ ラン一 2—ィルメチル] アミノ} エトキシ } ベンジル } アミノ} —4ーメ ト キシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000756_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （4—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステル 1 5mgと、 2—クロ口一 N—メチノレー N— [(R) ーテトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチル] ァセトアミ ド 1 lmgから、 上記 実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物 を 12 m g得た。
ESI-Mass; 545 [^+Η] 実施例 622
(R) — 6— {2— {ェチル {4一 { 2 - [メチル （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000757_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 15mgと、 2_クロ口一N—メチルー N— （テ トラヒ ドロピラン一 4 _ィル) ァセトアミド 1 lmgから、 上記実施例 40 4の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. 9 m g得た。
ESI-Mass; 545 [¾r+H] 実施例 623
(R) 一 6— {2- {ェチル {4— { 2 - [メチル （テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル) ァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} 一 4ーメ トキシフ ェニノレ } — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000757_0002
ビバリン酸 (R) —6— {2- [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル エステル 15mgと、 2—クロロー N—メチノレー N— （テ トラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ァセトアミ ド 12mgから、 上記実施 例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、標題化合物を 9. 9mg得た。
ESI-Mass; 559 [M] 実施例 624
(R) —6— {2- {{4一 [2— （シクロブチルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2ーォーノレ
Figure imgf000758_0001
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ 15 mgと、 2—クロロー N—シクロプチノレ一N —メチルァセトアミド 9. 4mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. Omg得た。
ESI-Mass; 515 [Hf+H] 実施例 625
(R) —6— {2- {[4— ( 2—ジメチルァミノエトキシ) 一 3—フルォロ ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000759_0001
ピパ 'リン酸 ' (R) —6— { 2 - [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル) ァミノ] 一 4—メ トキシフエエル) —5, 6 , 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N， N 一ジメチルァセトアミ ド 9. 4mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 5mg得た。
ESト Mass; 493 [M++H] 実施例 626
(R) - 6 - { 2一 {[4一 (2—ジェチルアミノエトキシ) ― 3一フルォロ ベンジル } ェチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル] 一 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000759_0002
ビバリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 20mg、 2_クロロー N, N— ジェチルァセトアミ ド 12m g力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 9mg得た。 ESI- Mass; 521 [M++H] 実施例 627
(R) - 6 - {2— {[4 - (2—ァゼチジン一 1一ィルェトキシ) ルォロベンジル] ェチルアミノ} — 4—メ トキシフエ二ル} —5,
8ーテトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000760_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— {2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 1_ァゼチジン一 1 ーィルー 2—クロ口エタノン 1 Omgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. lmg得た。
ESI- Mass; 505 [I^+H] 実施例 628
(R) - 6 - { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピロリジン一 1一 ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000761_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィノレ） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6, 7 , 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 2 Omgと、 2—クロロー 1—ピ 口リジン一 1ーィルエタノン 1 lmgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. 7mg得た。
ESI-Mass; 519 +Η] 実施例 629
(R) —6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピペリジン一 1— ィルエトキシ） ベンジル] ァミノ }—4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000761_0002
ピパリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 2—クロ口一 1ーピ ペリジン一 1—ィルエタノン 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. Omg得た。 ESI-Mass; 533 [lif+H] 実施例 630
(R) — 6— {2— {{4— [2— (3, 3—ジメチルビペリジン一 1一ィル) ' エトキシ] 一 3—フルォ口べンジル } ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二 ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000762_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2— [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 2 Omgと、 2—ブロモ一 1—(3, 3 _ジメチルビペリジン一 1 _ィル） エタノン 18mgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 7. 0 m g得た。
ESI-Mass; 561 [M++H] 実施例 631
(R) - 6 - { 2 - {[4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ)
ォロベンジル] ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5 ,
ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000763_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル) ァミノ] 一 4ーメ トキシフエエル } 一 5， 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル エステル 2 Omgと、 1ーァゼパン一 1一 ィル一 2—クロ口エタノン 14m g力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. 5mg得た。
ESI-Mass; 547 [M++H] 実施例 632
(R) - 6 - { 2 - {[4_ (2—ァゾカン一 1ーィルエトキシ） 一3—フル ォロベンジル] ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000763_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] _4ーメ トキシフエ二ル} ー5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 1ーァゾカンー1一 ィル一 2—クロ口エタノン 15mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 2. Omg得た。 ESト Mass; 561 [M++H] 実施例 633
(R) -6- {2- {ェチル {3—フルオロー 4一 {2- [(2—メ トキシェ チル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル] ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ- ル 1 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000764_0001
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ-ル} - 5 , 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 2—クロ口一 N—（2 —メ トキシェチル） —N—メチルァセトアミ ド 13mg力 ら、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 4. 9 m g得た。
ES Mass; 537 [^+Η] 実施例 634
(S) 一 6— {2- {[4- (2—ジメチルアミノエトキシ） 一3—フノレオ口 ベンジル] ェチルァミノ] —4ーメ トキシフエニル] —5， 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000765_0001
ピパリン酸 (S) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン _ 2—ィル エステノレ 20mgと、 2—クロ口一 N, N —ジメチルァセトアミ ド 9. 4mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 7mg得た。
ESI- Mass; 493 [if+H] 実施例 635
(S) - 6 - { 2 - {[4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） 一3—フルォロ ベンジル } ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000765_0002
ビバリン酸 (S) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 20mgと、 2—クロ口一 N, N 一ジェチルァセトアミ ド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. lmg得た。 ESI- Mass; 521 [1T+H] 実施例 636
( S ) - 6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼチジン一 1ーィルエトキシ) ルォロベンジル] ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5,
8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000766_0001
ピノ リン酸 (S) —6— { 2 - [ェチノレ （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 1—ァゼチジン一 1 —ィル一2—クロ口エタノン 1 Omg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 7mg得た。
ESI-Mass; 505 +Η] 実施例 637
(S) —6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピロリジン一 1一 ィルエトキシ） ベンジル] アミノ } 一 4一メ トキシフエ二ル } 一 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000767_0001
ピバリン酸 （S) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7， 8—テト ラヒドロナフタレン一' 2—ィル エステル 20mgと、 2_クロ口一 1—ピ 口リジン一 1—ィルエタノン 1 lmgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 7mg得た。
ESI- Mass; 519 [ΙΤ+Η] 実施例 638
(S) - 6 - {2— {ェチル [3—フルォロ _4一 （2—ピぺリジン一 1一 ィルエトキシ）ベンジル] ァミノ） _4—メ トキシフエ二ル } 一 5， 6, 7, 8ーテトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000767_0002
ピバリン酸 （S) — 6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 20mgと、 2—クロ口一 1ーピ ペリジン一 1ーィルエタノン 1 3mgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 0. 8mg得た。 ESI- Mass; 533 [M++H] 実施例 6 3 9
(S) —6— { 2- {{4一 [2- (3， 3—ジメチルビペリジン一 1一ィル） ェトキシ] - 3一フルォロベンジル } ェチノレアミノ } —4ーメ トキシフエ二 ノレ } ー 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000768_0001
ピパリン酸 (S) - 6 - { 2- [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 Omgと、 2—プロモ一 1—(3 3 _ジメチルビペリジン _ 1一ィル） エタノン 1 8m gから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 6 m g得た。
ESI-Mass; 561 [Iif+Η] 実施例 640
(S) — 6— { 2— {[4一 （2—ァゼパン一 1一イノレエトキシ） 一 3—フル ォ口べンジノレ] ェチノレアミノ } —4—メ トキシフエ二ノレ } - 5, 6, 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000769_0001
ビバリン酸 (S) 一 6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7 , 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 2 Omgと、 1—ァゼパン一 1一 ィルー 2—クロ口エタノン 14mgから、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1. 3mg得た。
ESI- Mass; 547 [^+H] 実施例 641
(S) —6— { 2 - {[4— (2—ァゾカン一 1—ィルエトキシ） 一3—フル ォロベンジル] ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000769_0002
ビバリン酸 (S) -6- {2- [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル) ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル エステル 2 Omgと、 1—ァゾカン一 1一 ィル一 2—クロ口エタノン 1 5mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 0. 7mg得た。 ESI-Mass; 561 [^+H] 実施例 642
(S) - 6 - {2- {ェチル {3—フルオロー 4一 { 2 - [(2—メ トキシェ チル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二 ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000770_0001
ピバリン酸 (S) - 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2 ル エステル 2 Omgと、 2—クロ口一 N—（2 —メ トキシェチル) 一 N—メチルァセトアミ ド 1 3mgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 1 m g得た。
ESI-Mass; 537 [ +H] 実施例 643
(R) - 6 - {2— {ェチル [3—フルオロー 4— (3—ピぺリジン一 1一 ィルプロポキシ） ベンジル] ァミノ） 一4—メ トキシフエエル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000771_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル) ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 25 m gと、 1 - (3ークロロプ 口ピル） ピぺリジン 1 9 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 3mg得た。
ESI-Mass; 547 [ ] 実施例 644
(R) 一 6— {2- {{4一 [2- (プチルメチルァミノ） エトキシ] 一 3— フルォロベンジル }ェチルアミノ}—4—メ トキシフエ-ル}—5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000771_0002
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 21 mgと、 N—プチルー 2—ク ロロ一 N—メチルァセトアミド 13mgから、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 9. Omg得た。 ESI-Mass; 535 [M++H] 実施例 645
(R) 一 6— {2— {{4— [2— （7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ 一 7一ィル) エトキシ] - 3—フルォ口べンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
.
Figure imgf000772_0001
ピバリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （ 3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 21 mgと、 1一 (7—ァザビシ クロ [2. 2. 1]ヘプタ一 7—ィル） 一 2—プロモエタノン 1 7mg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 9. 5mg得た。
ESI-Mass; 545 [if+H] 実施例 646
(R) 一 6— { 2 - {ェチル {3—フルオロー 4一 [2— （4—メチルピぺ リジン一 1一ィル） ェトキシ] ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—オール
Figure imgf000773_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 5mgと、 2—クロ口 _ 1一（4 ーメチルビペリジン一 1一ィル） エタノン l Omgから、 上記実施例 404 の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 6. 8mg 得た。
ESI-Mass; 547 [M++H] 実施例 647
(R) —6— {2- {ェチル {4一 [2 - (ェチルメチルァミノ） エトキシ] - 3—フルォロベンジル }アミノ } 一 4ーメ トキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000773_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - Lェチノレ （3—フノレオ口一 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 5mgと、 2—クロ口一 N—ェ チル〜 N—メチルァセトアミ ド 7. 9mg力、ら、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1 Omg得た。 ESI-Mass; 507 [M++H] 実施例 648
(R) — 6— {2— {ェチル {3—フルオロー 4 _ [2— （メチルプロピル ァミノ） ェトキシ]ベンジル }アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000774_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （3 _フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル) ァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} —5， 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロ口一N—メ チル _N—プロピルァセトアミド 8. 7mg力ゝら、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 5mg得た。 ESI-Mass; 521 [M++H] 実施例 649
(R) ー6— { 2 - {ェチル { 3—フルオロー 4— [2 - (イソプロピルメ チルァミノ） エトキシ]ベンジル }アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000775_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェ'チル （3 _フルオロー 4ーヒドロキ シベンゾィル) ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5 , 6， 7， 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロロー N—ィ ソプロピル一 N—メチルァセトアミ ド 8. 7mg力 ら、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製して、標題化合物を 10 m g得た。 ESI-Mass; 521 [M++H] 実施例 650
(R) -6 - {2- {{4— {2_ [(2—エトキシェチル) メチルァミノ] エトキシ } —3—フルォ口べンジル } ェチルァミノ） 一4ーメ トキシフエ二 ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000775_0002
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 1 5mgと、 2—クロ口一 N—（2 一エトキシェチル） 一 N—メチルァセトアミ ド 1 Omgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 0 m g得た。
ESI - Mass; 551 [I^+H] 実施例 651
(R) — 6— {2— {ェチル { 3—フルオロー 4一 { 2 - [(3—メ トキシプ 口ピル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} 一 4—メ トキシフエ 二ノレ } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000776_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （3—フルォロ一 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン _ 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロロー N— (3 ーメ トキシプロピル） 一 N—メチルァセトアミ ド 1 Omg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 2. 8 m g得た。
ESト Mass; 551 [M++H] 実施例 652
(R) —6— { 2 - {ェチル { 3—フルオロー 4一 {2- {メチル [(S) — テトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチル] アミノ} エトキシ } ベンジル } アミ ノ} — 4—メ トキシフエ二ル } ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン —2—オール
Figure imgf000777_0001
ピパリン酸 (R) -6 {2— [ェチノレ （3—フノレオロー 4ーヒドロキ シベンゾィル） ァミノ」 一4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 15mgと、 2—クロ口一N—メ チル一 N— [(S) —テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル] ァセトアミ ド 1 lmg力、ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製 して、 標題化合物を 3. 4mg得た。
ESI-Mass; 563 [IT+H] 実施例 653
(R) —6— {2- {ェチル { 3 _フルオロー 4一 {2— {メチル [テトラ ヒ ドロフラン一 （2R) —ィルメチル] アミノ} エトキシ } ベンジル } アミ ノ} _4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2一オール
Figure imgf000777_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6 , 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 15mgと、 2—クロロー N—メ チル一 N— [(R) ーテトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチル] ァセトアミ ド 1 lmg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 3. 2mg得た。
ESI- Mass; 563 [M++H] 実施例 654
(R) 一 6— {2— {ェチル {3—フルオロー 4 _ {2- [メチル （テトラ ヒ ドロピラン一 4一ィル) ァミノ] ェ卜キシ } ベンジル } ァミノ） 一4—メ トキシフエ-ノレ） 一 5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000778_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィノレ） アミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレシ一 2—ィノレ エステノレ 1 5mgと、 2—クロ口一 N—メ チル一 N— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） ァセトアミ ド 1 1 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 3. 8mg得た。
ESI-Mass; 563 [M++H] 実施例 655
(R) -6- {2- {ェチル { 3—フルオロー 4— { 2 - [メチル （テトラ ヒドロピラン一 4一ィルメチル） ァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} — 4—メ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ォーノレ
Figure imgf000779_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （3—フルォロ一 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン _ 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロ口一N—メ チノレ一N— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル) ァセトアミ ド 1 2mg 力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 9. 5mg得た。
ESI-Mass; 577 [M++H] 実施例 656
(R) -6 - {2- {{4一 [2— （シクロプチルメチルァミノ） エトキシ] —3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000779_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— {2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 5mgと、 2—クロ口一 N—シ クロブチルー N—メチルァセトアミド 9. 4mgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 2mg得 た。
ESI-Mass; 533 [M++H] 実施例 657
(R) —6— { 2 - {[4- (2—ジェチルアミノエトキシ)
ベンジル] メチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5,
トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000780_0001
ピバリン酸 （R) -6- {2- [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル) メチルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2_クロ口一 N， N— ジェチルァセトアミド 12mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 9. 5mg得た。
ESI-Mass; 507 [M++H] 実施例 658
(R) —6— {2- {[3—フルオロー 4_ (2—ピペリジン一 1ーィルエト キシ） ベンジル] メチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000781_0001
ピパリン酸 （R) - 6 - { 2 - [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） メチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロ口一 1—ピぺ リジン一 1—ィルエタノン 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 8mg得た。
ESI-Mass; 519 +Η] 実施例 659
(R) —6— {2- {{3—フルオロー 4— {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } メチルァミノ } —4ーメ トキシフエ二 ル} ー5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000781_0002
ピバリン酸 （R) —6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） メチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 20mgと、 2—クロロー N— (2 ーメ トキシェチル） —N—メチルァセトアミド 1 3mgから、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 9. 5 m g得た。
ESI- Mass; 523 [if+H] 実施例 660
(R) — 6— {2— {[4— ( 2—ジメチルァミノエトキシ) ベンジル] ェチ ルァミノ） 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000782_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一2—ィノレ エステノレ 16mgと、 2—クロ口一 N， N—ジメチ ルァセトアミド 6.6 mgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 5. 3mg得た。
ESI-Mass; 505 +Η] 実施例 66 1
(R) - 6 - {2- {[4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） ベンジル] ェチ ルァミノ } — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル } _ 5， 6, 7， 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000783_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— {2_ [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ-ル } 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステル 16mgと、 2—クロロー N, N—ジェチ ルァセトアミド 8. Imgから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 2mg得た。
ESI-Mass; 533 [Rf+H] 実施例 662
(R) -6- {2- {ェチル [4— (2—ピロリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000783_0002
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステノレ 16 mgと、 2—クロロー 1 _ピロリジン 一 1—ィルエタノン 8. Omg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 8mg得た。 ESI- Mass; 531 [I^+H] 実施例 663
(R) 一 6— { 2 - {ェチノレ [4— (2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4， 5ージメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000784_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] _4， 5—ジメ トキシフエ二ル} _ 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 16 mgと、 2—クロ口一 1ーピペリジン _ 1—ィルエタノン 8. 8mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合 成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 6. 8mg得た。
ESI-Mass; 545 [Rf+H] + 実施例 664
(R) —6— {2— {ェチル {4一 [2- (4—メチルビペリジン一 1—ィ ル） エトキシ] ベンジル } アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000785_0001
ビバリン酸 （R) —6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステノレ 16mgと、 2—クロロー 1一 （4ーメチ ルビペリジン一 1—ィル） エタノン 9. 5mgから、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、標題化合物を 6. 9mg得た。 ESI- Mass; 559 [M++H] 実施例 665
(R) 一 6— {2- {[4一 （2—ァゼパン _ 1ーィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7， 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000785_0002
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} — 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 16 mgと、 1ーァゼパン一 1ーィルー 2 —クロ口エタノン 9. 5mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成 し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 7. 5mg得た。 ESI-Mass; 559 [M++H] 実施例 666
(R) -6 - {2— {ェチル {4— [2— (2， 2, 6, 6—テトラメチル ピぺリジン一 1_ィル） エトキシ] ベンジル } アミノ} —4， 5—ジメ トキ シフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000786_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （4—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 16mgと、 2—プロモー 1一 （2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1一ィル） エタノン 14mgから、 上記 実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物 を 1. Omg得た。
ESI-Mass; 601 [¾f+H] 実施例 66 7
(R) 一 6— {2— {{4— [2— （7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ —7—ィル） エトキシ] ベンジル } ェチルアミノ} ー4， 5—ジメ トキシフ ェニル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000787_0001
ピバリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 16mgと、 1 - (7—ァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプター 7—ィル） 一 2_プロモエタノン 12mgから、 上記実施 例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、標題化合物を 8. 3 m g得た。
ESI-Mass； 557 [ΙΤ+Η] 実施例 668
(R) -6- {2- {ェチル {4— [2- (ェチルメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7， 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2一オール
Figure imgf000787_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 16mgと、 2—クロロー N—ェチノレー N 一メチルァセトアミ ド 7. 4mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 3. Omg得た。
ESI-Mass; 519 [M++H] 実施例 669
(R) -6- {2- {{4— [2- (プチノレメチノレアミノ） エトキシ] ル} ェチルアミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000788_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （4—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 16mgと、 N—プチ/レー 2 _クロ口一 N ―メチルァセトアミド 8. 9mg力ゝら、 上記実施例 404の合成法に準じて 合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 6. 6mg得た。
ESI-Mass; 547 [M++H] 実施例 670
(R) — 6— {2- {{4— [2- (t e r tーブチルメチルァミノ） ェトキ シ] ベンジル } ェチルアミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000789_0001
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステノレ 16 m gと、 N— t e r t—プチノレ一 2 - クロ口一 N—メチルァセトアミ ド 8. 9m gから、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 8. 6mg得た。' ESI- Mass; 547 [ΙΤ+Η] 実施例 671
(R) - 6 - {2— {ェチル {4— [2- (イソプロピルメチルアミ トキシ]ベンジル } ァミノ） -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000789_0002
ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ-ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 16mgと、 2—クロ口一 N—イソプロピ ル一 N—メチルァセトアミド 8. lmg力 ら、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. 7mg得た。 ESI-Mass; 533 [f+H] 実施例 672
(R) 一 6— {2- {{4一 {2_ [(2—エトキシェチル） メチルァ ェトキシ}ベンジル }ェチルアミノ }一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル}
6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000790_0001
ビバリン酸 （R) — 6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） . ァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル } _ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 16mgと、 2—クロロー N— (2—エト キシェチ^/) —N—メチルァセトアミ ド 9. 8mg力、ら、 上記実施例 404 の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. 3mg 得た。 '
ESI-Mass; 563 [M++H] 実施例 673
(R) 一 6— { 2 - {ェチル {4一 {2— [(3—メ トキシプロピル） メチル ァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000791_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 6 mgと、 2—クロ口一 N— (3—メ ト キシプロピル） 一N—メチルァセトアミ ド 9. 8mg力、ら、 上記実施例 40 4の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 3. 5m g得た。
ESI-Mass; 563 [M++H] 実施例 674
(R) - 6 - {2- {ェチル {4- {2- {メチル [(S) ーテトラヒ ドロフ ラン一 2—ィルメチル] アミノ} エトキシ } ベンジル } アミノ} ー4， 5— ジメ トキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ 一ノレ
Figure imgf000791_0002
ピパリン酸 （R) —6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレンー2—ィノレ エステル 16mgと、 2—クロロー N—メチルー N 一 [(S) ーテトラヒ ドロフラン一 2—^ fルメチル] ァセトアミ ド 1 Omgか ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標 題化合物を 4. 8mg得た。
ESト Mass; 575 [M++H] 実施例 675
(R) 一 6— {2— {ェチル {4— {2- {メチル [(R) ーテトラヒ ドロフ ラン一 2—ィルメチル] アミノ} エトキシ } ベンジル } アミノ} 一 4, 5— ジメ トキシフエ二ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ ール
Figure imgf000792_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 16mgと、 2—クロ口一 N—メチノレー N 一 [(R) ーテトラヒドロフラン一 2—ィルメチル] ァセトアミ ド 1 Omgか ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標 題化合物を 3. 6mg得た。
ESI- Mass; 575 [fiT+H] 実施例 676
(R) —6— {2- {ェチル {4_ {2- [メチル （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] ェトキシ} ベンジル } アミノ} — 4, 5ージメ トキシフ ェニル } 一 5， 6, 7， 8 テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ一ノレ
Figure imgf000793_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン _2—ィル エステノレ 16mgと、 2—クロロー N—メチノレー N 一 （テトラヒ ドロピラン一 4一^ fル） ァセトアミ ド 1 Omgから、 上記実施 例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、標題化合物を 4. 1 mg得た。
ESI-Mass; 575 [M++H] 実施例 677
(R) —6— { 2一 {ェチル {4_ {2— [メチル (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） ァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} — 4， 5—ジメ ト キシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000793_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステノレ 16mgと、 2—クロロー N—メチノレー N - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） ァセトアミ ド 1 lmg力、ら、 上 記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合 物を 4. 2mg得た。
ESI-Mass; 589 [M++H] 実施例 678
(R) -6- {2- {{4— [2— (シクロブチルメチルァミノ ) エトキシ] ベンジノレ） ェチノレアミノ） 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ォーノレ
Figure imgf000794_0001
ピパリン酸 （R) —6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] _4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレンー2—ィノレ エステレ 16mgと、 2—クロロー N—シクロプチ ル一N—メチルァセトアミド 8. 8mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 3. 6mg得た。
ESI-Mass; 545 [¾f+H] 実施例 679
(R) - 6 - { 2 - {[4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） 一3—フルォロ ベンジノレ] ェチルアミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000795_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— { 2 - [ェチル （3 _フルォロ _4—ヒ ドロキ シベンゾィノレ） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ-ノレ } 一 5， 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 15mgと、 2—クロロー N， N—ジメチルァセトアミド 6. 6 mgから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 4mg得た。 ESI- Mass; 523 [M++H] 実施例 680
(R) — 6— {2— {[4_ ( 2—ジェチルァミノエトキシ) 一 3—フルォロ ベンジル] ェチルァミノ） — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} _5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000795_0002
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] _4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 5mgと、 2—クロロー N, N—ジェチルァセトアミ ド 8. 1 mgから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 6. 8mg得た。 ESI-Mass; 551 [ ] 実施例 681
(R) ー6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4— (2—ピロリジン一 1— ィルエトキシ） ベンジル] ァミノ） 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000796_0001
ビバリン酸 （R) - 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル) ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロ口一 1—ピロリジン一 1ーィルエタノン 8. Omg力、ら、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、標題化合物を 4. 2mg得た。 ESI-Mass; 549 [M++H] 実施例 682
(R) —6— { 2 - {ェチル [3—フルオロー 4一 （2—ピぺリジン一 1— ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000797_0001
ビバリン酸 （R) - 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル) ァミノ] -4, 5—ジメ トキシフエ-ル} —5， 6 , 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 5mgと、 2—クロ口一 1ーピペリジン一 1ーィルエタノン 8. 8mg力 ら、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、標題化合物を 3. 8mg得た。 ESト Mass; 563 [M++H] 実施例 683
(R) 一 6— { 2 - {ェチル { 3—フルオロー 4 _ [2— (4—メチルピぺ リジン一 1一ィ^ /レ） エトキシ] ベンジル } アミノ} —4， 5—ジメ トキシフ ェニル } 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000797_0002
ピパリン酸 （R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステ Zレ 1 5mgと、 2—クロロー 1 - (4—メチルビペリジン一 1一ィル） エタノン 9. 5mg力 ら、 上記実 施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 5. 9mg得た。
ESI-Mass; 577 [IT+H] 実施例 684
(R) — 6— {2— {[4_ (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 一3—フノレ ォロベンジル] ェチルアミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000798_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルォロ一 4—ヒドロキ シベンゾィル) ァミノ] _4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 15mgと、 1—ァゼパン 一 1—ィル一 2—クロ口エタノン 9. 5mg力 ら、 上記実施例 404の合成 法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. 6mg得た。 ESI-Mass; 577 [M++H] 実施例 685
(R) 一 6— {2- {ェチル {3—フルオロー 4 _ [2- (2， 2， 6, 6 ーテトラメチルビペリジン一 1一ィル）ェトキシ]ベンジル }アミノ}— 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —オール
Figure imgf000799_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} ー5， 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 5mgと、 2—ブロモー 1 - (2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1一ィル） エタノン 14 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製し て、 標題化合物を 3. 9mg得た。
ESI-Mass; 619 [M++H] 実施例 686
(R) - 6 - {2— {{4— [2- (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ —7—ィル） エトキシ] 一 3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} —4， 5 —ジメ トキシフエ二ル} ー5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— オール
Figure imgf000799_0002
ビバリン酸 (R) -6- {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 1一 （7—ァ ザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—ィル） 一 2—ブロモエタノン 1 2m gから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 7. 1 nig得た。
ESI- Mass; 575 [¾f+H] 実施例 6 8 7
(R) -6 - { 2— {ェチル {4一 [2- (ェチルメチルァミノ） エトキシ] — 3—フルォロベンジル } アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} - 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン _2—オール
Figure imgf000800_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （3—フルォロ一 4—ヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ノレ） - 5 , 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロロー ' N—ェチル一N—メチルァセトアミド 7. 4mgから、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 4. lmg得 た。
ESI- Mass; 537 [M++H] 実施例 68 8
(R) —6— { 2~ {{4- [2— （プチルメチルァミノ） エトキシ] — 3— フルォロベンジル } ェチルアミノ} _4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000801_0001
ピバリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （3—フノレオ口一 4—ヒドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5， 6， 7, 8 ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 5m gと、 N—ブチノレー 2—クロ口一 N—メチルァセトアミ 、 8. 9mg力、ら、 上記実施例 404の 合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. lmg得 た。 '
ES Mass; 565 [!f+H] 実施例 689
(R) — 6— {2— {{4— [2— ( t e r t_プチルメチルァミノ） ェトキ シ] 一 3—フルォロベンジル } ェチルアミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二 ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000801_0002
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [ェチル （3—フルォロ一4—ヒドロキ シベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 N— t e r t 一プチルー 2—クロロー N—メチルァセトアミ ド 8. 9mg力 ら、 上記実施 例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、標題化合物を 6. 9 m g得た。
ESI-Mass; 565 [M++H] 実施例 690
(R) —6— { 2― {ェチル { 3—フルオロー 4— [2 - (イソプロピルメ チルァミノ） エトキシ] ベンジル } ァミノ） 一4, 5—ジメ トキシフエ-ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレンー2—ォーノレ
Figure imgf000802_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6 , 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2_クロロー N—イソプロピル一N—メチルァセトアミ ド 8. lmg力 ら、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 4 m g得た。
ESI- Mass; 551 [M++H] 実施例 69 1
(R) —6— {2- {{4一 {2— [(2—エトキシェチル） メチルァミノ] エトキシ } — 3—フノレオ口べンジノレ } ェチノレアミノ } ー4， 5—ジメ トキシ フエニル } —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000803_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4—ヒドロキ シベンゾィル) ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 15mgと、 2—クロ口一 N— (2—エトキシェチル） 一 N—メチルァセトアミ ド 9. 8mgから、 上 記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合 物を 1. 9mg得た。
ESI- Mass; 581 [M++H] 実施例 692
(R) 一 6— { 2一 {ェチル { 3一フルオロー 4— {2— [(3—メ トキシプ 口ピル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} _4, 5—ジメ トキ シフエ二ル} — 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000803_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— {2- [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] ー4， 5—ジメ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 15mgと、 2—クロ口一 N— (3—メ トキシプロピル） 一 N—メチルァセトアミ ド 9. 8mg力 ら、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製して、 標題化 合物を 3. 4mg得た。
ESI-Mass; 581 [M++H] 実施例 693
(R) 一 6— { 2 - {ェチル {3—フルオロー 4— {2- {メチル [(S) — テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル] アミノ} ェトキシ} ベンジル } アミ ノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000804_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— {2— [ェチル （3—フルォロ一 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 1 5mgと、 2—クロ口一 N—メチルー N— [(S) ーテトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチル] ァセトァ ミド 10 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C _M S で精製して、 標題化合物を 6. 9mg得た。
ESI-Mass; 593 [M++H] 実施例 694
(R) — 6— {2— {ェチル {3—フルォロ一 4— {2- {メチル [(R) ― テト'ラヒドロフラン一 2 _ィルメチル] アミノ} エトキシ } ベンジル } アミ ノ} — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル } ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000805_0001
ピパリン酸 (R) ー6— {2— [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] —4, 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5， 6 , 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 5mgと、 2—クロ口一 N—メチルー N— [(R) ーテトラヒドロフラン一 2—ィルメチノレ] ァセトァ ミ.ド 10m から、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MS で精製して、 標題化合物を 6. 5mg得た。
ESI-Mass; 593 [M++H] 実施例 695
(R) —6— {2- {ェチル { 3—フルオロー 4一 { 2 - [メチル （テトラ ヒドロピラン一 4一^ ル） ァミノ] ェトキシ} ベンジル } アミノ} _4， 5 ージメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ォーノレ
Figure imgf000805_0002
ビバリン酸 (R) — 6— { 2— [ェチル （3—フルオロー 4—ヒドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 15mgと、 2—クロ口一 N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） ァセトアミ ド 10mg から、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. Img得た。
ESI-Mass; 593 [M^+H] 実施例 696
(R) -6 - {2- {ェチル { 3—フルオロー 4一 { 2 - [メチル （テトラ ヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン
— 2—ォーノレ
Figure imgf000806_0001
ピノ リン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4—ヒ ドロキ シベンゾィノレ） ァミノ] 一 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 15mgと、 2—クロ口一 N—メチル一N— （テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ァセトアミ ド 1 lmgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 3. 5mg得た。
ESI-Mass; 607 [M] 実施例 697
(R) 一 6— {2- {{4— [2— (シクロプチノレメチルァミノ） エトキシ] 一 3—フルォ口べンジル } ェチルァミノ） 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000807_0001
ピバリン酸 (R) - 6 - { 2 - [ェチル （3—フルオロー 4ーヒ ドロキ シベンゾィル） ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 5mgと、 2—クロロー N—シクロプチルー N—メチルァセトアミ ド 8. 8mg力 ら、 上記実施例 4 04の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 2. 8 mg得た。
ESト Mass; 563 +Η] 実施例 698
(R) _6— {2— {[4— （2—ジメチルアミノエトキシ） 一3—フルォロ ベンジル Ί イソプロピルアミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000807_0002
ビバリン酸 (R) —6— {2— [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} ー5， 6, 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 2 lmgと、 2—クロロー N， N—ジメチルァセトアミド 9. 4mgから、 上記実施例 404の合成法に準 じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1 Omg得た。
ESI-Mass; 507 [M++H] 実施例 699
(R) -6- {2- {[4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） 一 3—フルォロ ベンジル] ィソプロピルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000808_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - {2— [(3'_フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 21 mgと、 2—クロロー N， N—ジェチルァセトアミド 1 2 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じ て合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 8. lmg得た。
ESI-Mass; 535 [Hf+H] 実施例 700
(R) - 6 - {2- {{3—フルオロー 4一 {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル） イソプロピルァミノ） 一 4—メ トキシ フエ二ル} ー5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレンー2—オール
Figure imgf000809_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [(3—フルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 21 m gと、 2—クロ口 _N ― (2—メ トキシェチル） 一 N—メチルァセトアミ ド 13mgから、 上記実 施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 2mg得た。
ESI-Mass; 551 +Η] 実施例 701
(R) - 6 - {2- {{4— [2 - (ェチルメチルァミノ) ェトキシ] - 3 - フルォ口べンジル } イソプロピルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000809_0002
ピパリン酸 （R) —6— { 2 - [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 19mgと、 2—クロ口一 N —ェチル一 N—メチルァセトアミ ド 9. 5mg力 ら、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、標題化合物を 8. 5mg得た。 ESI-Mass; 521 [M++H] 実施例 702
(R) 一 6— { 2 - {{ 3—フルオロー 4— [2 - (メチルプロピルアミノ） ェトキシ]ベンジル }ィソプロピルァミノ）一4ーメ トキシフエ二ル}—5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000810_0001
ピバリン酸 （R) —6— { 2 - [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 19mgと、 2—クロロー N —メチルー N—プロピルァセトアミド 1 lmg力ゝら、 上記実施例 404の合 成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、標題化合物を 9. 4mg得た。 ESI-Mass; 535 [M++H] 実施例 703
(R) —6— { 2 - {[3—フルオロー 4— (2—ピロリジン一 1—ィルエト キシ）ベンジル]イソプロピルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000811_0001
ピバリン酸 (R) —6— {2— [(3—フノレオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ルト一 5, 6, 7, 8 - テトラヒドロナフタレン一 2 fノレ エステノレ 1 9mgと、 2—クロロー 1 —ピロリジン一 1—ィルエタノン 1 Omg力ゝら、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 8. 5mg得た。 ESト Mass; 533 [^+Η] 実施例 704
(R) - 6 - { 2 - {[3 _フルオロー 4— (2—ピペリジン _ 1一イノレエト キシ)ベンジル]ィソプロピルアミノ}—4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000811_0002
ピパリン酸 ' (R) —6— { 2 - [(3—フルォロ一 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} —5， 6, 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 2—クロロー 1 ーピペリジン一 1—ィルエタノン 1 1 m gから、 上記実施例 404の合成法 に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 7. 2mg得た。 ESI-Mass; 547 [M++H] 実施例 705
(R) —6— {2- {[4一 （2—ァゼパン一 1一^ fルエトキシ） 一 3—フル ォロベンジル] ィソプロピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000812_0001
ピパリン酸 （R) —6— { 2 - [(3—フルォロ _ 4—ヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8 - テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 19mgと、 1ーァゼパン一 1一ィル一 2—クロ口エタノン 1 2mgから、 上記実施例 404の合成法に 準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 5. Omg得た。 ESI-Mass; 561 [M++H] 実施例 706
(R) —6— {2- {{4一 [2— （7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ 一 7—ィル） 一エトキシ] 一 3—フルォ口べンジル } イソプロピルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 —ォ1 ~ノレ
Figure imgf000813_0001
ピパリン酸 （R) —6— { 2 - [(3—フルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 9mgと、 1一 （7—ァザ ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—ィル） 一 2—ブロモエタノン 1 5mg から、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 13mg得た。
ESI-Mass; 559 +Η] 実施例 707
(R) - 6 - {2— {[4— (2—ジメチルアミノエトキシ) ベンジル] ェチ ルァミノ } フエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ 一ノレ
Figure imgf000813_0002
ビバリン酸 ■ (R) —6— {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] フエ二ノレ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 8mgと、 2—クロ口一 N, N—ジメチルァセトアミ ド 9. 4m gから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. Omg得た。
ESI-Mass; 445 [Μ++ΗΊ 実施例 708
(R) - 6 - { 2 - {[4 - (2—ジェチノレアミノエトキシ） ベンジル] ェチ ルァミノ } フエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォ 一ノレ
Figure imgf000814_0001
ピパリン酸 (R) -6- {2- [ェチノレ （4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） ァミノ] フエ二ル} -5, 6， 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 8mgと、 2—クロロー N, N—ジェチルァセトアミ ド 12m g から、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 9. 8mg得た。
ESI-Mass; 473 [M++H1 実施例 709
(R) -6- {2— {ェチル {4— {2- [(2—メ トキシェチル） メチルァ ミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} フエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000815_0001
ピバリン酸 (R) —6— {2— [ェチノレ （4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） ァミノ] フエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 18mgと、 2—クロ口一 N— (2—メ トキシェチル） 一 N—メチ ルァセトアミ ド 13mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC MSで精製して、 標題化合物を 8. Omg得た。
ESI-Mass; 489 Df+H] 実施例 710
(R) - 6 - { 2 - {[4- (2—ァゼチジン一 1一ィルェトキシ）ベンジル] ェチルァミノ } フエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —オール
Figure imgf000815_0002
ピパリン酸 (R) -6- {2— [ェチル （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] フエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレンー2—ィル エステノレ 18 m gと、 1一ァゼチジン一 1一イノレー 2—クロ口エタノン 10 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製し て、 標題化合物を 4. lmg得た。 ESI - Mass; 457 [M++H] 実施例 71 1
(R) - 6 - {2— {ェチル [4一 （2—ピロリジン— 1—ィルエトキシ） ベンジル] アミノ} フエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2—オール
Figure imgf000816_0001
ビバリン酸 (R) _6— { 2 - [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] フエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 ル エステル 18mgと、 2—クロ口一 1—ピロリジン一 1—ィルエタノン 1 1 m gから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 L C— M Sで精製し て、 標題化合物を 8. 5mg得た。
ESI-Mass; 471 [M++H] 実施例 712
(R) —6— {2— {ェチル [4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] アミノ} フエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン — 2—オール
Figure imgf000817_0001
ピパリン酸 （R) — 6— {2— [ェチル （4—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] フエ-ル} _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 1 8mgと、 2—クロ口一 1ーピペリジン一 1—イノレエタノン 12 mgから、 上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製し て、 標題化合物を 7. 7mg得た。
ESI-Mass; 485 [M++H] 実施例 71 3
(R) - 6 - {2— {[4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] ェチルアミノ} フエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —オール
Figure imgf000817_0002
ピパリン酸 (R) —6— {2— [ェチル （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] フエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステ 7レ 18m gと、 1—ァゼノ ン一 1一イノレー 2—クロ口エタノン 14m gから、上記実施例 404の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. 8mg得た。 ESI - Mass; 499 [r+H] 製造例 1 70
(4一ホルミルフ ニル） 酢酸
Figure imgf000818_0001
標題化合物は、 < /" . Syn th., 1963, I V， 690を 参考にして合成した。 （4一ブロモメチルフエニル） 酢酸 6. 0 g、 へキサメ チレンテトラミン 1 1. 1 gを、 エタノール 80m 1に懸濁し、 100°Cで 2時間撹拌した後、 酢酸 20 m 1、 水 20 m 1を順次カ卩え、 100。Cで 1 · 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をテトラヒ ドロフランに溶解し、 シリカゲルろ過した後、 溶媒を減圧留去し て得た固体を、へキサンージェチルエーテル系で洗浄して、標題化合物を 2. 0 g得た。
一 NMR (400MHz, DMS0—d6) ； δ (ppm) 3.71 (s， 2H)， 7.48 (d， 2H)， 7.85 (d， 2H), 9.97 (s, 1H)， 12.47 (brs， 1H). 実施例 714
ピパリン酸 6— {2_ [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル
Figure imgf000819_0001
ピパリン酸 6— ( 2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル） - 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル 'エステル 7 Omgと、 （4ーホ ルミルフヱニル） 酢酸 1 5 Omgから、 上記実施例 2 1 2の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 5 6 m g得た。
- NMR (400MHz, DMS0 - d6) ·， δ (ppm) 0.89 (t, 3H)， 1.30 (s， 9H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.65-1.79 (m， 1H), 2.59-2.73 (m, 2H)， 2.80-2.92 (m, 4H), 3.48 (s， 2H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.71 (s, 3H)， 3.99 (dd, 2H)， 6.67 (dd, 1H), 6.78-6.83 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.10 (d， 2H), 7.14 (d, 2H), 7.16 (d, 1H)， 12.25 (brs， 1H). 実施例 7 1 5
6 - { 2 - {[4— ( 2—ジメチルアミノエチル） ベンジル] ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2
Figure imgf000819_0002
窒素雰囲気下、ビバリン酸 6— { 2— [(4—カルボキシメチルベンジル) ェチルァミノ ] ー4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル エステル 54mgを、 テトラヒ ドロフラン 1. 5m 1に溶解し、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （触媒量）、 塩化ォキサリル 0. 027mlを順次加え、 室温で 30分間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して、 ビバリン酸 6— {2— [(4—クロ口カルボニルメチルベンジル） ェチルァ ミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 2—ィル エステルを 74m g得た。 この化合物 37m g、 ジメチルァ ミン （2. 0Mテトラヒ ドロフラン溶液） 0. 08 m 1を、 テトラヒ ドロフ ラン 0. 7mlに溶解し、 室温で 45分間撹拌した。 窒素雰囲気下、 水素化 リチウムアルミニウム 76mgをテトラヒドロフラン 2m lに懸濁し、 氷冷 下で塩化アルミ ウム 267mgを加え、 室温で 1時間撹拌して得た懸濁液 のうち 0. 5m lを反応液に滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 テトラヒドロ フラン、 濃アンモニア水を順次加えてセライトろ過し、 窒素気流下で濃縮し て得た残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 LC— MSで精製し て、 標題化合物を 7. lmg得た。
Figure imgf000820_0001
実施例 71 6
6- {2- {ェチルー [4— (2—ピペリジン _ 1一ィルェチル） ベンジル] アミノ} 一 4_メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—オール
Figure imgf000820_0002
ビバリン酸 6— { 2— [(4一カルボキシメチルベンジル）ェチルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル 27mgと、 ピぺリジン 14mgから、 上記実施例 71 5 の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 6. 6mg 得た。 .
ESI-Mass; 499 [M++H] 実施例 71 7
ピパリン酸 （R) - 6 - { 2— [(4 _カルボキシメチルベンジル） ェチル ァミノ] — 4—メ トキシフエニル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000821_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエエル） —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 296m gと、 （4—ホルミルフエニル）酢酸 63 Omg力 ら、上記実施例 212の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 379 m g得た。
¾- MR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.89 (t, 3H)， 1.30 (s， 9H)， 1.55-1.64 (m， 1H)， 1.65-1.79 (m, 1H)， 2.59-2.73 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 4H)， 3. 8 (s， 2H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.99 (dd, 2H), 6.67 (dd， 1H), 6.78-6.83 (m, 3H)， 7.05 (d， 1H), 7.10 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.16 (d， 1H), 12.25 (brs, 1H). 実施例 718 (R) — 6— { 2 - {[4一 （2—ジメチルアミノエチル） ベンジル] ェチル アミノ} 一 4—メ トキシフエエル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一.2—才一ノレ .
Figure imgf000822_0001
ビバリン酸 (R) -6- { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエニル } — 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ タレンー2—^ル エステル 19mgと、 ジメチルァミン （2. 0Mテトラ ヒドロフラン溶液） 0. 07 m 1から、 上記実施例 715の合成法に準じて 合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 3. 5mg得た。
ESI-Mass; 459 [IT+H] 実施例 719
(R) - 6 - { 2一 {[4— ( 2—ジェチルァミノェチル) ベンジル] ェチル アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—オール
Figure imgf000822_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— {2- [(4一力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ ] —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィノレ エステノレ 19mgと、 ジェチノレアミン 1 2 m g力 ら、 上 記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合 物を 2. Omg得た。
ESI - Mass; 487 実施例 720
(R) - 6 - { 2― {ェチルー {4 - [2 - (ェチルメチルァミノ） ェチル] ベンジル } アミノ} —4一メ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000823_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} — 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、ェチルメチルァミン 1 7mg力、ら、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 3. 8mg得た。
ESI-Mass; 473 [M++H] 実施例 721
(R) —6— {2- {ェチルー {4一 [2— （イソプロピルメチルァミノ） ェチノレ] べンジル} アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000824_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエ-ル} ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 イソプロピルメチルァミン 1 3 m gから、上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 8mg得た。
ESI-Mass; 487 [M++H] 実施例 722
(R) - 6 - { 2 - {{4一 [2 - (ァリルメチルァミノ） ェチル]ベンジル } ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000824_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— {2- [(4一力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2 ル エステル 19mgと、ァリルメチルァミン 1 3mg力、ら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 2. 7mg得た。 ESI- Mass; 485 [M++H] 実施例 723
(R) 一 6— { 2 - {{4一 [2— （プチルメチルァミノ ) ェチル]ベンジル } ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000825_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - {2- [(4 _カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 1 9m gと、ブチルメチルァミン 22 nigから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化 合物を 3. 2mg得た。
ESI-Mass; 501 [^+H] 実施例 724
(R) 一 6— {2— '{ェチルー {4— [2- (イソプチルメチルァミノ） ェ チル] ベンジノレ } アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000826_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— {2— [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 19 mgと、 イソプチルメチルァミン 18mg から、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. 8mg得た。
ESI-Mass; 501 [M++H] 実施例 725
(R) — 6— {2_ {[4— (2—ァゼチジン一 1一ィルェチル） ベンジル] ェチルアミノ} ー4ーメ トキシフエ二ル} ー5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000826_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [(4一力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 19mgと、 ァゼチジン 10m gから、 上記実 施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 4mg得た。 ESI- Mass; 471 [M++H] 実施例 726
(R) —6— {2- {ェチル一 [4一 （2—ピロリジン
ベンジル] アミノ} —4ーメ トキシフエエル） 一5, 6
ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000827_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [(4 _カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—^ fル エステル 1 9mgと、 ピロリジン 1 2mgから、 上記実 施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 2. Omg得た。
ESI-Mass; 485 [M] 実施例 727
(R) —6— {2- {ェチルー [4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルェチル） ベンジル] ァミノ） 一 4—メ トキシフエ-ル} _ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000828_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル エステル 19mgと、 ピぺリジン 2 Omgから、 上記実 施例 715の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1. 9mg得た。
Figure imgf000828_0002
実施例 728
(R) - 6 - { 2― {ェチルー {4 - [2 - (4ーメチルビペリジン一 1一 ィル） ェチル]ベンジル } ァミノ } —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000828_0003
ピパリン酸 (R) -6 - { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ ] —4—メ トキシフエニル: [ —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 19m gと、 4ーメチルピペリジン 1 7 m gか ら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標 題化合物を 3. lmg得た。 ESI-Mass; 513 +Η] 実施例 729
(R) - 6 - { 2― {{4— [2— (3, 3一ジメチルピぺリジン一 1 fル) ェチル]ベンジル }ェチルアミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000829_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル) ェチ ルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 3, 3—ジメチノレビペリジン 20 mgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製し て、 標題化合物を 2. 4mg得た。
ESI-Mass; 527 [^+H] 実施例 730
(R) —6— { 2 - {[4— (2—ァゼパン一 1一ィルェチル） ベンジル] ェ チルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000829_0002
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9mgと、 へキサメチレンィミン 1 7mgか ら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標 題化合物を 2. 4mg得た。
ESI- Mass; 513 [I^+H] 実施例 73 1
(R) —6— {2_ {[4- (2—ァゾカン一 1—ィルェチル） ベンジル] ェ チルァミノ } —4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000830_0001
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 19mgと、 ヘプタメチレンィミン 25mgか ら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標 題化合物を 1. 9mg得た。
ESI - Mass; 527 [M++H] 実施例 732
(R) -6- {2- {{4— [2- (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ —7—ィル） ェチル] ベンジル } ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 5, 6 8—テトラヒ ドロナフタレン
Figure imgf000831_0001
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2 fル エステル 1 9mgと、 7ーァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプタン塩酸塩 20 m gから、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1. lmg得た。
ESI— Mass; 511 [^+Η] 実施例 733
(R) - 6 - { 2 - {ェチル一 {4— { 2 - [(2—メ トキシェチル） メチル ァミノ] ェチル } ベンジル } アミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} _5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000831_0002
ピパリン酸 (R) —6— {2— [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ ] —4—メ トキシフエ-ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 （2—メ トキシメチル） メチルアミ ン 15m g力ゝら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで 精製して、 標題化合物を 2. 8mg得た。
ESI—Mass; 503 [If+H] 実施例 734
(R) -6 - {2- {ェチルー {4一 [2- (メチルプロピルァミノ） ェチ ル] ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000832_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [( 4一カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 16m gと、 メチルプロピルアミン 13mgか ら、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標 題化合物を 0. 8mg得た。
ESI-Massi 487 [ΐΤ+Η] 実施例 735
(R) - 6- {2 - {{4 - [2 - (t e r tーブチルメチルァミノ） ェチル] ベンジル } ェチルアミノ} —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000832_0002
ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィノレ エステノレ 16m gと、 t e r tーブチノレメチルァミン 1 4m g力ゝら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 4. 8mg得た。
ESI— Mass; 501 [M++H] 実施例 736
(R) —6— { 2 - {ェチル一 [4 - (2—ェチルアミノエチル） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタ レン一 2—才—ノレ
Figure imgf000833_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2- [( 4一カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエニル } —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2 fル エステル 16mgと、 ェチルァミン （2. 0Mテトラヒ ドロフラン溶液） 0. 06 m 1から、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合 成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. 4mg得た。
ESI- Mass; 459 [M++H] 実施例 737
(S) —ビバリン酸 6— {2- [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチル ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000834_0001
ビバリン酸 (S) 一 6— (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ-ル） - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 59mg と、 （4—ホルミルフユニル） 酢酸 126mg力ゝら、上記実施例 212の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 77mg得た。
—匪 R (400MHz, DMSO— d6) ·， δ (ppm) 0.89 (t, 3H), 1.30 (s， 9H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, IH), 2.59-2.73 (m， 2H), 2.80-2.92 (m, 4H), 3.48 (s, 2H)， 3.52-3.62 (m, 1H)， 3.71 (s， 3H)， 3.99 (dd， 2H), 6.67 (dd， 1H), 6.78-6.83 (m， 3H), 7.05 (d, 1H)， 7.10 (d, 2H), 7.14 (d， 2H), 7.16 (d, 1H), 12.25 (brs, IH). 実施例 738
(S) — 6— {2_ {[4- (2—ジメチルアミノエチル） ベンジル] ェチル アミノ} 一 4—メ トキシフエニル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—オール
Figure imgf000834_0002
ピパリン酸 （S) — 6— {2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ ] ー4ーメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 38 mgと、 ジメチルァミン （2. 0Mテトラ ヒ ドロフラン溶液） 0. 14 m 1から、 上記実施例 715の合成法に準じて 合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 3. 3mg得た。 ESI-Mass; 459 [ ++H] 実施例 739
(S) -6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼパン一 1
チルァミノ } —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5,
フタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000835_0001
ピパリン酸 (S) - 6 - { 2 - [(4—カルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ ] _ 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 38mgと、 へキサメチレンィミン 35mgか ら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標 題化合物を 3. 3mg得た。
ESI-Mass; 513 [M++H] 実施例 740
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチル ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン _ 2—ィノレ エステル
Figure imgf000835_0002
ビバリン酸 （R) — 6— （2—ェチノレアミノ一 4, 5—ジメ トキシフ ニル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 2 96mgと、 （4一ホルミルフエニル）酢酸 36 Omg力 ら、上記実施例 21 2の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 375mg得た。
-匪 R (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 0.86 (ΐ, 3Η)， 1.30 (s, 9Η)， 1.42-1.52 (m, 1Η)， 1.68 - 1.80 (m， 1Η), 2.50-2.90 (m, 6H), 3. 8 (s， 2H)， 3.60-3.70 (m, 1H), 3.69 (s， 3H), 3.73 (s, 3H)， 3.94 (dd, 2H)， 6.75 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H)， 6.81 (s， 1H)， 6.88 (s, 1H), 7.03 (d， 1H), 7.09 (d, 2H), 7.11 (d， 2H)， 12.26 (brs， 1H) . 実施例 741
(R) - 6 - {2— {[4 - (2—ジメチルアミノエチル） ベンジル] ェチル アミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—才ーノレ
Figure imgf000836_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— {2_ [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステル 19 m gと、 ジメチルァミン (2. OM テトラヒドロフラン溶液） 0. 07 m 1から、 上記実施例 715の合成法に 準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 3. 6mg得た。
ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 742
(R) - 6 - {2- {[4一 ( 2—ジェチノレアミノェチル) ベンジル] ェチル ァミノ） 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000837_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2— [(4—力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 9m gと、 ジェチルァミン 12mgか ら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標 題化合物を 3. 4mg得た。
ESト Mass; 517 [M++H] 実施例 743
(R) 一 6— {2— {ェチル一 {4一 [2— （ェチルメチルァミノ） ェチル] ベンジル } アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000837_0002
ピパリン酸 (R) —6— {2- [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 ェチルメチルァミン 1 7 m gから、上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 1. 2mg得た。 ES Mass; 503 [M++H] 実施例 744
(R) -6 - {2- {ェチルー {4- [2— (イソプロピルメチルァミノ) ェチル] ベンジル } アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7 , 8ーテトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000838_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [( 4—カルボキシメチルべンジル) ェチ ノレアミノ] 一 4 , 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9m gと、 イソプロピルメチルァミン 1 3mg力、ら、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精 製して、 標題化合物を 3. 5mg得た。
ESI-Mass; 517 [^+H] 実施例 745
(R) — 6— {2- {{4- [2— (ァリルメチルァミノ） ェチル]ベンジル } ェチルアミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} _ 5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000838_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— {2- [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9m gと、 ァリルメチルァミン 1 3m gから、上記実施例 7 1 5の合成法に準じて合成し、 L C— MSで精製して、 標題化合物を 3. l mg得た。
ESI- Mass; 515 [if+H] 実施例 74 6 '
(R) - 6 - { 2― {{4一 [2 - (ブチルメチルァミノ） ェチル] ベンジル } ェチルアミノ} —4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5 , 6 , 7 , 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—オースレ
Figure imgf000839_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [( 4—カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} _ 5， 6 , 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 9m gと、 プチルメチルァミン 2 2 m gから、上記実施例 7 1 5の合成法に準じて合成し、 L C— MSで精製して、 標題化合物を 3. 4mg得た。
ESI-Mass; 531 [I^+H] 実施例 74 7
(R) — 6— { 2 - {ェチルー { 4 _ [2 - (イソブチルメチルァミノ） ェ チル] ベンジル } アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000839_0002
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル エステル 19mgと、 イソプチルメチルァミン 1 8mg力、ら、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製 して、 標題化合物を 3. lmg得た。
ESI-Mass; 531 +Η] 実施例 748
(R) - 6 - { 2 - {[4一 （2—ァゼチジン一 1—ィルェチル） ベンジル] ェチルァミノ } 一 4 , 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000840_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [( 4一カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル エステル 1 9mgと、 ァゼチジン 1 Omgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化 合物を 3. 3mg得た。
ESI-Mass; 501 [^+Η] 実施例 749
(R) — 6— {2— {ェチル一 [4一 （2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ベンジル] アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ-ル} -5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000841_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 9m gと、 ピロリジン 12mgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 3. 8mg得た。
ESI-Mass； 515 [M++H] 実施例 750
(R) - 6 - { 2 - {ェチルー [4 - (2—ピペリジン一 1—ィルェチル) ベンジル] アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000841_0002
ビバリン酸 (R) —6— {2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル エステル 19mgと、 ピぺリジン 20mgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化 合物を 3. 5mg得た。
ESI-Mass; 529 [M++H] 実施例 751
(R) - 6 - {2— {ェチルー {4一 [2 - (4—メチルビペリジン一 1一 ィル) ェチル Jベンジル } アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000842_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [(4一力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィ /レ エステル 19mgと、 4—メチルビペリジン 17 m gから、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製し て、 標題化合物を 3. 3mg得た。
ESI-Mass; 543 [M++H] 実施例 752
(R) — 6— {2— {{4— [2— （3, 3 _ジメチルビペリジン一 1一^ fル） ェチル] ベンジル } ェチルァミノ } 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000842_0002
ビバリン酸 (R) -6- {2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ノレアミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィル エステ^ ^19mgと、 3, 3—ジメチルビペリジ ン 20mgから、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで 精製して、 標題化合物を 4. 3mg得た。
ESI- Mass; 557 [If+H] 実施例 75.3
(R) — 6— { 2— {[4一 (2—ァゼパン一 1一ィルェチル) ベンジル] ェ チルァミノ } ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000843_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - { 2 - [( 4一カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] — 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 9mgと、 へキサメチレンィミン 1 7 mgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製し て、 標題化合物を 3. lmg得た。
ESI— Mass; 543 [M++H] 実施例 754
(R) - 6 - { 2 - {[4— (2—ァゾカン一 1—ィルェチル) ベンジル] ェ チルァミノ } — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テ ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000843_0002
ピパリン酸 （R) — 6— {2- [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 19m gと、 ヘプタメチレンィミン 25 m gから、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 L C一 M Sで精製し て、 標題化合物を 1. 9mg得た。
ESI-Mass; 557 [M++H] 実施例 755
(R) 一 6— {2- {{4— [2- (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ - 7一ィル) ェチル] ベンジル } ェチルアミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ 二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000844_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [( 4一カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ ] ー4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステル 19mgと、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン塩酸塩 20 m gから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成 し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 2. 4mg得た。
ESI-Mass; 541 [ +H] 実施例 756
(R) - 6- {2 - {ェチル一 {4一 { 2 - [(2—メ トキシェチル） メチル ァミノ] ェチル }ベンジル }アミノ} 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000845_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2- [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 9mgと、 (2—メ トキシメチル) メチ ルァミン 1 5mgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題化合物を 3. 8mg得た。
ESI-Mass; 533 [^+H] 実施例 757
(R) -6 - {2- {ェチルー {4- [2 - (メチルプロピルァミノ) ェチ ル] ベンジル } アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000845_0002
ビバリン酸 (R) —6— {2— [(4—カルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィル エステル 15mgと、 メチルプロピルアミン 13 mgから、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製し て、 標題化合物を 2. 5mg得た。
ESI-Mass; 517 Qf+H] 実施例 758
(R) -6- {2- {{4- [2- (t e r t—プチルメチノレアミノ) ェチル] ベンジル } ェチルアミノ} 一 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000846_0001
ピバリン酸 (R) - 6 - { 2 - [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4 , 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 15mgと、 t e r t—ブチルメチルァ ミン 14mgから、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC— MS で精製して、 標題化合物を 4. 9mg得た。
ESI- Mass; 531 [lT+H] 実施例 759
(R) 一 6— { 2 - {ェチルー [4一 (2—ェチルアミノエチル) ベンジル] アミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ-ル} _ 5，. 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000846_0002
ビバリン酸 （R) —6— {2.— [(4一
Figure imgf000846_0003
ェチ ルァミノ」 _4， 5—ジメ トキシフエ二ル } 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステル 1 5m gと、 ェチルァミン （2. 0 Mテ トラヒドロフラン溶液） 0. 06 m 1から、 上記実施例 71 5の合成法に準 じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 1. 9mg得た。
ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 760
ピパリン酸 (S) - 6 - { 2 - [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチル ァミノ] 一 4， 5—ジメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン _ 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000847_0001
ビバリン酸 (S) —6— （2—ェチルァミノ _4， 5—ジメ トキシフエ ニル） 一, 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 5 9mgと、 （4—ホルミルフ- -ル）酢酸 72mg力ゝら、上記実施例 21 2の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 79mg得た。
— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.86 (t， 3H)， 1.30 (s, 9H), 1.42—1.52 (ra, 1H), 1.68 - 1.80 (m, 1H), 2.50-2.90 (m， 6H)， 3.48 (s, 2H)， 3.60-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (dd， 2H), 6.75 (s， 1H)， 6.79 (dd, 1H)， 6.81 (s， 1H)， 6.88 (s， 1H), 7.03 (d, 1H), 7.09 (d， 2H)， 7.11 (d， 2H), 12.26 (brs, 1H). 実施例 76 1
(S) — 6— {2- {[4一 （2—ジメチルアミノエチル） ベンジル] ェチル アミノ} ー4， 5—ジメ トキシフエ-ル} — 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000848_0001
ピパリン酸 (S) 一 6— {2_ [( 4一カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] 一 4 ' 5—ジメ トキシフエ二ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2一^ fノレ エステノレ 39m gと、 ジメチルァミン （2. 0M テトラヒドロフラン溶液） 0. 14m 1から、 上記実施例 71 5の合成法に 準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 5. 7mg得た。 ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 762
(S) —6— { 2 - {[4一 （2—ァゼパン _ 1一ィルェチル） ベンジル] ェ チルァミノ } —4， 5—ジメ トキシフエ二ル} _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2ーォーノレ
Figure imgf000848_0002
ピパリン酸 (S) —6— {2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 39mgと、 へキサメチレンィミン 35 mgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製し て、 標題化合物を 5. 6mg得た。
ESI-Mass; 543 [¾f+H] 実施例 763
ビバリン酸 (R) —6— {2- [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチル ァミノ] フエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル エステル
Figure imgf000849_0001
ピパリン酸 (R) —6— (2—ェチルァミノフエ-ル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 182mgと、（4—ホル ミルフエニル） 酢酸 42 Omgから、 上記実施例 21 2の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 227mg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.88 (t， 3H)， 1.30 (s, 9H)， 1.56—1.64 (m, 1H), 1.69 - 1.81 (m， 1H), 2.59—2.74 (m, 2H), 2.81—2.89 (m, 2H), 2.91 (q, 2H) , 3.47 (s, 2H)， 3.54—3.63 (m， 1H) , 4.00 (dd, 2H) , 6.80 (dd, 1H)， 6.83 (d, 1H)， 7.04-7.13 (m, 6H)， 7.18 (dt, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H). 実施例 764
(R) —6— { 2 - {[4一 （2—ジメチルアミノエチル） ベンジル] ェチル アミノ} フエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォー
Figure imgf000850_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - {2- [( 4一カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] フエ二ル} -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 28m gと、 ジメチルァミン (2. 0 Mテトラヒ ドロフラン溶 液） 0. 14m 1から、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 6. 6mg得た。
ESI-Mass; 429 [M++H] 実施例 765
(R) —6— {2_ {[4— (2—ジェチルアミノエチル） ベンジル] ェチル アミノ} フエ二ル} -5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォー ル
Figure imgf000850_0002
ピパリン酸 (R) —6— {2- [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] フエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 28m gと、 ジェチルァミン 2 lmgから、 上記実施例 715 の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 6. 9mg 得た。
ESI-Mass; 457 [Rf+H] 実施例 766
(R) 一 6 - { 2 - {[4 - (2—ァゼチジン— 1一ィル) ベンジル] ェチル アミノ} フエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2ーォー ル
Figure imgf000851_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2― [( 4—カルボキシメチルべンジル) ェチ ルァミノ] フエニル } 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 28 m gと、 ァゼチジン塩酸塩 27 m gから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 3. 7 m g得た。
ESI-Mass; 441 [ +Ε] 実施例 767
(R) 一 6— {2— {ェチル一 [4— (2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ベンジル] アミノ} フエ二ル} —5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン 一 2一オール
Figure imgf000852_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [(4一力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] フエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 28mgと、 ピロリジン 2 Omgから、 上記実施例 715の合 成法に準じて合成し、 LC— MSで精製して、 標題化合物を 1 lmg得た。 ESI-Mass; 455 [ΙΤ+Η] 実施例 768
(R) - 6 - { 2 - {ェチルー [4— (2—ピペリジン— 1一ィルェチル） ベンジル] アミノ} フエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000852_0002
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] フエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 28 m gと、 ピぺリジン 24 m gから、 上記実施例 715の合 成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、標題化合物を 7. 6mg得た。 ESI-Mass; 469 [M++H] 実施例 769
(R) —6— {2— {[4 - (2—ァゼパン一 1一ィルェチル） ベンジル] ェ チルァミノ } フエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2一 ォーノレ
Figure imgf000853_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - { 2 - [(4一力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] フエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 28mgと、 へキサメチレンィミン 28m gから、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC—MSで精製して、 標題化合物を 6. 5mg得た。
ESI- Mass; 483 [^+H] 実施例 770
(R) —6— {2- {{4一 [2- (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ ― 7一ィル) ェチル] ベンジル } ェチノレアミノ } フエ二ノレ } - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000853_0002
ビバリン酸 (R) 一 6— {2— [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] フエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィ ル ステル 28mgと、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン塩酸塩 38m g力 ら、 上記実施例 715の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精 製して、 標題化合物を 6. 2mg得た。
ESI-Mass; 481 [M++H] 実施例 771
(R) -6- { 2 - {ェチルー {4— {2- [(2—メ トキシェチル） メチル ァミノ] ェチル } ベンジル } ァミノ） フエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000854_0001
ビバリン酸 (R) - 6 - {2- [(4—カルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] フエ二ル} _5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一2—ィ ル エステル 28mgと、（2—メ トキシメチル）メチルァミン 25mgから、 上記実施例 71 5の合成法に準じて合成し、 LC一 MSで精製して、 標題ィ匕 合物を 7. 8mg得た。
ESI-Mass; 473 [If+H] 製造例 171
3— (3， 5—ジメ トキシフエニル） アクリル酸ェチル
Figure imgf000855_0001
60%水素化ナトリゥム 6. 7 gをテトラヒ ドロフラン 500mlに懸濁 し、 氷冷下ホスホノ酢酸トリェチル 44. 4 g、 3, 5—ジメ トキシベンズ アルデヒド 25. 3 gを順次加えた後、 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル で抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル.カラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 38. 4 g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.34 (t， 3H), 3.81 (s， 6H)， 4.26 (q, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.47-6.50 (m, 1H)， 6.66 (d, 2H), 7.59 (d， 1H). 製造例 172
3— (3， 5—ジメ トキシフエ二ノレ） プロパン一 1—ォーノレ
Figure imgf000855_0002
3— （3, 5—ジメ トキシフエ-ル） アクリル酸ェチルから、 上記実施例 22の合成法に準じて合成した、 3_ (3, 5—ジメ トキシフエニル） プロ ピオン酸ェチル 38. 4 gを、 水素化リチウムアルミニウム 12. 3 gのテ トラヒ ドロフラン 20 Oml溶液に氷冷下で滴下し、 室温で 1 5分間撹拌し た。 反応液に、 水 1 2 m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 1 2 m 1、 水 28 m lを順次加え、 懸濁液をろ過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合 物を 24. 3 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.83—1.92 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 3.67 (t， 2H)， 3.77 (s, 6H)， 6.29-6.32 (m, 1H)， 6.36 (d， 2H). 製造例 173
4一 （3, 5—ジメトキシフエニル） 酪酸ェチル
Figure imgf000856_0001
3 - (3， 5—ジメ トキシフエ二ル） プロパン一 1—オール 24. 3 gを 酢酸ェチル 500mlに溶解し、 氷冷下トリェチルァミン 16. 3 g、 塩ィ匕 メタンスルホニル 16. 3 gを順次加え、 室温で 25分間撹拌した。 酢酸ェ チルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去して得た、 3— （3, 5—ジメ トキシフエニル） プロピ ル メタンスルホネート (粗生成物) 全量を N， N—ジメチルホルムアミ ド 150mlに溶解し、 シアン化ナトリウム 15. 2 gを加え、 80°Cで 8. 5時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た、 4一 （3， 5—ジメ トキシフエニル） プチ口-トリル （粗生成物） 全量をエチレングリコール 1· 00mlに溶解し、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 75 m 1を加え、 9. 5時 間加熱還流した。 反応液を濃硫酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して 得た残渣をエタノール 40 Omlに溶解し、 濃硫酸 4m 1を加え、 70°Cで 1時間 20分撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 系） で精製し、 標題化合物を 25. 3 g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.25 (t, 3H), 1.85—2.00 (m， 2H), 2.31 (t, 2H)， 2.59 (t， 2H) , 3.77 (s， 6H)， 4.12 (q, 2H)， 6.29-6.32 (m, 1H)， 6.32-6.35 (m, 2H) . 製造例 1 74
4一 (3, 5ージメ トキシフエ二ル) 酪酸
Figure imgf000857_0001
4一 （3, 5—ジメ トキシフエ-ル） 酪酸ェチル 25. 3 g力、ら、 上記製 造例 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 20. 7 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.92-2.00 (m, 2H)， 2.39 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 3.78 (s， 6H), 6.29-6.32 (m, 1H), 6.34—6.38 (m, 2H). 製造例 1 75
6, 8—ジメ トキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ナフタレン一 1一オン
Figure imgf000857_0002
4— (3， 5—ジメ トキシフエニル） 酪酸 1 8. 1 gから、 上記製造例 6 6の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 16. 0 g得た。
一腿 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.98—2.06 (m, 2H)， 2.58 (t， 2H)， 2.87 (t， 2H), 3.84 (s， 3H)， 3.88 (s, 3H), 6.31—6.35 (ra, 2H). 製造例 176
6, 8—ジメ トキシ一 2— （4ーメ トキシフ
2 H—ナフタレン一 1一オン
Figure imgf000858_0001
標題化合物は、 Am. Ch em. S o c, 1997, 1 1 9 (45), 1 ί 108を参考にして合成した。 6， 8—ジメ トキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2 Η—ナフタレン一 1一オン 1 1. 9 gをテトラヒ ドロフラ ン 200m lに溶解し、 4—ブロモア二ソール 16. 2 g、 ナトリウム t e r t—ブトキシド 1 1. l g、 （±) — 2, 2， _ビス （ジフエニルホスフィ ノ） 一 1, 1， ービナフチノレ 1. 3 g、 トリス (ジベンジリデン) ァセトン ジパラジウム （0) 792mgを順次カ卩え、 窒素雰囲気下、 75°Cで 1. 5 時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た粗結晶を、 ジェチルエー テルに懸濁後ろ取した。 母液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た結晶を、 ジ ェチルエーテルに懸濁後ろ取し、 合わせて標題化合物を 14. 2 g得た。 — NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 2.28-2.36 (m， 2H)， 2.94-3.00 (m, 2H) , 3.68-3.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)， 3.86 (s, 3H)， 6.33-6.37 (m， 2H), 6.82-6.84 (m 2H), 7.10-7.13 (m, 2H). 製造例 1 77
3—メ トキシ一 7— (4—メ トキシフエニル） ー5， 6—ジヒ ドロナフタレ ンー 1—オール
Figure imgf000859_0001
6 , 8—ジメ トキシー 2— (4—メ トキシフエエル) —3, 4—ジヒ ドロ 一 2 Η—ナフタレン一 1—オンから、 下記製造例 192の合成法に準じて合 成した、 8—ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 2— (4ーメ トキシフエュル） 一 3, 4ージヒ ドロ一 2Η—ナフタレン一 1—オン 6. 2 gのテトラヒ ドロフ ラン （130ml) 溶液を、 水素化ホウ素リチウム 1. 1 gのテトラヒドロ フラン （60ml) 懸濁液に氷冷下で滴下し、 室温で 20分間撹拌した。 氷 冷下反応液に 2 N塩酸を加えて撹拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一テトラヒ ドロフラン系) で精 製し、 標題化合物を 5. 6 g得た。.
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.64-2.72 (m, 2H), 2.83—2.91 (m, 2H), 3.78 (s， 3H), 3.83 (s, 3H), 4.96 (s, 1H)， 6.23 (d, 1H), 6.36 (d, 1H)， 6.87-6.93 (m， 2H), 6.98 (s, 1H), 7.46-7.52 (m， 2H). 製造例 178
3—メ トキシー 7— (4—メ トキシフエ二ル） _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドナフタレン一 1一オール
Figure imgf000859_0002
3—メ トキシ一 7— (4—メ トキシフエ二ル） 一5, 6—ジヒドロナフタ レン一 1一オール 5. 6 g力ゝら、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4. 7 g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.76—1.86 (m, 1H), 1.97—2.03 (m, 1H)， 2.19-2.30 (m， 1H) , 2.76-2.94 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (s， 3H), 4.68 (s， 1H)， 6.18—6.26 (m, 2H) , 6.78—6.83 (m 2H)， 7.14—7.18 (m, 2H) . 製造例 1 79
8一 (4 _ベンジルォキシフエノキシ) —6—メ トキシー 2— (4—メ トキ シフエニル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン
Figure imgf000860_0001
標題化合物は、 Te t r a h e dr on L e t t., 1 998, 39 (19), 2937-2940を参考にして合成した。 3—メトキシ一 7— (4—メトキシフエエル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドナフタレン一 1一 ォーノレ 853mgと、 4—ベンジルォキシフエ二ルポロン酸 1. 4 gをジク ロロメタン 3 Om 1に溶解し、 酢酸銅 （ I I ) 545 m g、 モレキュラーシ 一ブス 4A、 トリェチルァミン 1. 5 gを順次カ卩え、 室温で 8時間 40分撹 拌した。 不溶物をセライトろ過し、 ろ液をシリカゲルに吸着させ、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化 合物を 1. 2 g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.82-1.95 (m, 1H)， 2.04—2.13 (m， 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.83-3.01 (m, 3H)， 3.06-3.15 (m， 1H), 3.71 (s, 3H)， 3.79 (s， 3H)， 5.03 (s, 2H), 6.21 (s, 1H)， 6.43 (s, 1H)， 6.82—7.01 (m 6H), 7.08-7.46 (m, 7H) . 製造例 180
4一 [3—メ トキシ一 7— (4—メ トキシフエェ
トラヒ ドロナフタレン一 1 _ィルォキシ] フヱノ
Figure imgf000861_0001
8一 (4 _ベンジルォキシフエノキシ） - 6ーメ トキシー 2一 (4—メ ト キシフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン 1. 2 から、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 782 m g得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.82-1.95 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.84—3.01 (m, 3H), 3.07-3.16 (m， 1H)， 3.71 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H), 6.20 (d， 1H), 6.43 (d， 1H)， 6.74-6.80 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 4H), 7.17-7.22 (m， 2H). 実施例 772
4- [4- (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） フエノキシ] 一 6_ (4— ヒ ドロキシフエニル） ー5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ォ 一ノレ
Figure imgf000862_0001
4一 [3—メ トキシー 7— （4ーメ トキシフエ-ル） 一 5， 6, 7, 8一 テトラヒ ドロナフタレン一 1一ィルォキシ] フエノールと、 1― (2—クロ 口ェチル）ァゼパン塩酸塩から、上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 1— {2— {4— [3—メ トキシ一 7_ (4—メ トキシフエ-ル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 1一/ ルォキシ] フエノキシ } ェチル } ァゼパン 345 m gから、 下記実施例 779の合成法に準じて合成し、 標題 化合物を 1 16mg得た。
—顧 R (400MHz, DMSO— d6) ； S (ppm) 1.48—1.94 (m, 9H), 2.28—2.40 (m, 1H), 2.67-2.87 (m， 5H), 3.12-3.28 (m, 3H)， 3.42-3.52 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.66 (d， 2H)， 6.87 (d， 2H), 6.96 (d， 2H), 7.03 (d, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). ESI-Mass; 474 [^+H] 実施例 773
4一 [4一 （2—ジイソプロピルアミノエトキシ） フエノキシ] —6— （4 —ヒ ドロキシフエニル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— オール
Figure imgf000863_0001
4 - [3—メ トキシ一 7— (4—メ トキシフエニル） 一5， 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 1一イノレオキシ]フエノーノレと、 （2—クロロェチ ル） ジイソプロピルァミン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合 成した、 ジイソプロピル {2_ {4— [3—メ トキシ _7_ (4—メ トキシ フエニル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 1一ィルォキシ] フエノキシ } ェチル } ァミン 408mgから、 下記実施例 779の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 86 mg得た。
¾-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.03 (d, 6H)， 1.05 (d, 6H), 1.78-1.90 (m, 1H)， 2.01-2.10 (m, 1H)， 2.55 (dd, 1H), 2.78-2.92 (m, 3H)， 2.81 (t, 2H), 3.00-3.14 (m, 3H)， 3.87 (t, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.74-6.89 (m, 6H) , 7.19—7.20 (m, 2H) .
ESI-Mass; 476 [M++H] 実施例 774
6— （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4一 [4一 （2—ピペリジン一 1—ィル エトキシ） フエノキシ] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 1一 オール
Figure imgf000864_0001
4一 [3—メ トキシ一 7— （4—メ トキシフエニル） 一5, 6， 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 1—ィルォキシ] フエノールと、 1 - (2—クロ 口ェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合成し た、 1— {2— {4一 [3—メ トキシ一 7— （4ーメ トキシフエ二ル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィルォキシ] フエノキシ } ェチ ル}ピペリジン 180 m gから、下記実施例 779の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 104 m g得た。
— NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.60-1.94 (m, 7H)， 2.28-2.40 (m, 1H), 2.68-3.10 (m， 7H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.66 (d， 2H)， 6.87 (d, 2H)， 6.96 (d， 2H) , 7.03 (d, 2H) , 9.18 (s, 1H)， 9.22 (s， 1H) .
ESI- Mass; 460 +Η] 実施例 775
2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 7— [4— (2—ピペリジン一 1ーィル エトキシ） フエノキシ] インダン一 5—オール
Figure imgf000865_0001
上記実施例 774の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 84 m g得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 2.34-2.44 (m, 4H)， 2.56 (dd， 1H) , 2.60 (t， 2H) , 2.82 (dd, 1H)， 3.00 (dd， 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 5.99 (d, 1H)， 6.38 (d, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H)， 6.85—6.93 (m, 4H), 7.01-7.06 (m, 2H), 9,18 (s， 1H), 9.22 (s, 1H). 製造例 181
1 - (2， 4—ジメ トキシフエニル） 一2— (4—メ トキシフエニル） 一2 —メチルプロパン一 1—オン
Figure imgf000865_0002
カリウム t e r t一ブトキシド 8. 0 gをテトラヒ ドロフラン 20 Om 1 に溶解し、 18—クラウン一 6 626m gを加えた後、 1一 （2， 4—ジ メ トキシフエ-ル） 一 2— （4ーメ トキシフエ二ル） エタノン 6. 8 gとョ ゥ化メチル 13. 4 gのテトラヒ ドロフラン溶液 5 Om lを滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液をシリカゲルに吸着させ、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た 油状物をテトラヒ ドロフラン 20 Οπι 1に溶解し、 ヨウ化メチル 8. 4 g、 カリウム t e r t—ブトキシド 6 · 6 gのテトラヒ ドロフラン溶液 6 Oml を順次カ卩え、 室温で 20分間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液をシリカゲル に吸着させ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 系） で精製し、 標題化合物を 6. 2 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 1.52 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.19 (dd, 1H)， 6.35 (d, 1H), 6.42 (d, 1H)， 6.83-6.89 (m, 2H), 7.22-7.28 (m， 2H). 製造例 182
5—メ トキシ一 2— [2- (4—メ トキシフエ-ル） 一2—メチルプロピル] フエノ一ノレ
Figure imgf000866_0001
1一 （2, 4—ジメ トキシフエ-ル） 一2— (4—メ トキシフエニル） 一 2—メチルプロパン一 1—オンから、 下記製造例 1 92の合成法に準じて合 成した、 1— (2—ヒ ドロキシ一4—メ トキシフエニル） 一2— (4—メ ト キシフエニル） 一2—メチルプロパン一 1 _オン 2. 9 g力、ら、 下記製造例 1 85の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 9 g得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.36 (s, 6H)， 2.76 (s, 2H), 3.73 (s， 3H)， 3.80 (s, 3H)， 4.02 (s, 1H), 6.25 (d， 1H), 6.36 (dd, 1H)， 6.74 (d, 1H), 6.83-6.88 (m， 2H)， 7.20—7.28 (m, 2H). 製造例 183 4一 {5—メ トキシー 2— [2— （4—メ トキシフエニル） 一 2—メチルプ ロピノレ] フエノキシ } フエノール
Figure imgf000867_0001
5—メ トキシ一 2— [2— (4ーメ トキシフエ二ル) —2—メチルプロピ ル] フエノールと、 4一フルォロベンズアルデヒドから、 下記製造例 1 89 の合成法に準じて合成した、 4— {5—メ トキシ _2— [2— （4—メ トキ シフエ-ル） 一2—メチルプロピル] フエノキシ } ベンズアルデヒ ド 860 mgから、 下記製造例 190の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 201 m g ί守に。
NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.33 (s, 6H), 2.87 (s, 2H), 3.66 (s， 3H), 3.80 (s, 3H), 6.24 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H)， 6.61 (d, 1H), 6.78 (s， 2H)， 6.79-6.84 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 2H) 実施例 776
4- [2— (4—ヒドロキシフエニル） 一2—メチルプロピル] 一 3— [4 一 (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） フエノキシ] フエノール
Figure imgf000867_0002
4― { 5ーメ トキシー 2— [2— (4—メ トキシフエ二ル) 一 2—メチル プロピル] フエノキシ } フエノールと、 1― (2—クロロェチル) ピペリジ ン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 1— {2— {4 一 {5—メ トキシ一 2— [2— （4—メ トキシフエ-ル） 一2—メ ルプロ ピル] フエノキシ } フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 19 Omgから、 下記 実施例 779の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 18mg得た。
ー丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.32 (s， 6H)， 1.40—1.47 (m, 2H)， 1.57-1.65 (m， 4H)， 2.48—2.57 (m， 4H), 2.73 (t, 2H), 2.84 (s， 2H), 4.00 (t, 2H), 6.09 (d, IH), 6.29 (dd, IH), 6.61 (d， IH), 6.62—6.73 (m， 6H), 7.10-7.16 (m, 2H) . 製造例 184
(2—ヒドロキシ一 4—メ トキシフエニル) (3—メ トキシフエ二ル) メタノ ン
Figure imgf000868_0001
レゾルシノールと塩ィ匕 3—メ トキシべンゾィルから、 上記製造例 66の合 成法に準じて合成した、 （2， 4—ジヒドロキシフエニル） （3—メトキシフ ェニル） メタノン 14. 7 gと、 ヨウ化メチル 9. 4 gから、 上記実施例 3 83の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 10. 3 g得た。
-丽 R (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm) 3.86 (s, 6H)， 6.41 (dd, IH) , 6.52 (d, IH)， 7.09 (dd, 1H)， 7.15-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 12.66 (s， IH). 製造例 185 5—メ トキシー 2— （3—メ トキシベンジノレ） フエノーノレ
Figure imgf000869_0001
標題化合物は、 Te t r a h e dr on L e t t., 1995, 36 (30), 5335を参考にして合成した。 (2—ヒ ドロキシー 4ーメ トキ シフエニル） （3—メ トキシフエニル） メタノン 5. 2 gをテトラヒドロフラ ン 100 m 1に溶解し、 氷冷下トリェチルァミン 3. 0 g、 クロ口ぎ酸メチ ル 2. 2 gを順次加え、 そのまま 48分間撹拌した後、 反応液をろ過した。 水素化ほう素ナトリウム 3. O gを水 50mlに溶解し、 水冷下前述のろ液 を滴下し、 そのまま 1時間 10分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸 ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 4. 8 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.75 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.90 (s， 2H) , 4.95 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H)， 6.72-6.82 (m， 3H)， 7.01 (d, 1H)， 7.18-7.23 (m， 1H) . 製造例 186
4一 [5—メ トキシ一 2— （3—メ トキシベンジル） フエノキシ] フエノー ル
Figure imgf000869_0002
標題化合物は、 Am. Ch em. S o c, 1999， 12 1 (18), 4369を参考にして合成した。 60%水素化ナトリウム 60 Omgをトルエン 5 Om 1に懸濁し、 5—メ トキシ一 2— （3—メ トキシべ ンジル） フエノール 2. 4 gを加え、 90°Cでガス発生が停止するまで撹拌 , した。 反応液を室温まで冷却した後、 1—ベンジルォキシー 4一プロモベン ゼン 2. 6 g、 酢酸パラジウム （I I) 1 1 2mg、 2— （ジ一 t e r t— ブチルホスフイノ） ビフエ -ル 149 m gを順次加え、 95 °Cで 18時間 5 0分撹拌した。 反応液に水を加え酢'酸ェチルで抽出後、 不溶物をセライトろ 過し、 ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し て得た、 2 - (4一ベンジルォキシフエノキシ） 一 4ーメ トキシ一 1一 (3 ーメ トキシベンジル） ベンゼン 1. 4 gから、 上記実施例 22の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 69 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.68 (s， 3H), 3.74 (s， 3H), 3.92 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.55 (dd， 1H), 6.69-6.83 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H). 実施例 777
4— (3—ヒ ドロキシベンジル） 一 3— [4— （2—ピぺリジン一 1—ィル エトキシ） フエノキシ] フエノール
Figure imgf000870_0001
4— L5—メ トキシ一 2— (3—メ トキシベンジル） フエノキシ] フエノ ールと、 1一 （ 2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40 の合成法に準じて合成した、 1一 {2— {4— [5—メ トキシー 2— (3- メ トキシベンジル) フエノキシ] フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 228m g力 ら、 上記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 105m g得た。
H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40-1.47 (m， 2H)， 1.57-1.66 (m, 4H), 2.48-2.56 (m， 4H), 2.71 (t， 2H), 3.85 (s， 2H), 3.95 (t, 2H), 6.18 (d, IH), 6.45 (dd, IH), 6.57—6.62 (m, 4H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.73—6.78 (m， IH), 7.01 (d, IH), 7.06 (dd, IH). 製造例 187
(2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシフエニル） （4—メ トキシフエニル) メタノ
Figure imgf000871_0001
レゾルシノールと塩化 4—メ トキシベンゾィルから、 上記製造例 66の合 成法に準じて合成した （2, 4—ジヒ ドロキシフエニル） （4—メ トキシフヱ ニル） メタノン 9. 7 gと、 ヨウ化メチル 13. 1 g力、ら、 上記実施例 38 3の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 7. O g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.87 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H) , 6.42 (dd, IH), 6.52 (d, IH), 6.96-7.01 (ra, 2H), 7.55 (d, 1H)， 7.64-7.69 (m, 2H), 12.68 (s， IH). 製造例 188
5—メ トキシ一 2 (4—メ トキシベンジ /レ） フエノール
Figure imgf000871_0002
(2—ヒドロキシー 4ーメ トキシフエニル) (4ーメ トキシフエニル） メタ ノン 7. 0 g力 ら、 上記製造例 1 85の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 5. 0 g得た。
—画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)， 3.86 (s, 2H), 4.94 (s, 1H)， 6.38 (d， 1H)， 6. 5 (dd, 1H), 6.80-6.86 (m， 2H) , 6.99 (d, 1H)， 7.10-7.14 (m, 1H). 製造例 189
4― [5—メ トキシ一 2— (4—メ トキシベンジル) フエノキシ] ベンズァ ルデヒ ド
Figure imgf000872_0001
標題化合物は、 Sダ Λ A e s s, 1991, (1)， 63を参考 にして合成した。 5—メ トキシー 2— (4ーメ トキシベンジル） フエノール 1. 9 gを N， N—ジメチルァセトアミ ド 6m 1に溶解し、 4—フルォ口べ ンズアルデヒド 96 Omgと炭酸カリウム 1. 3 gを加え、 1時間 10分加 熱還流した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 2. 0 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 6.92—6.96 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.77-7.82 (m， 2H), 9.89 (s, 1H). 製造例 190
4 - [5—メ トキシー 2— (4ーメ トキシベンジル) フエノキシ] フエノー ノレ
Figure imgf000873_0001
4— [5—メ トキシ一 2— （4—メ トキシベンジル） フエノキシ] ベンズ アルデヒド 2. O gをジクロロメタン 20m lに溶解し、 80 %m—クロ口 過安息香酸 1. 5 gを加え、 室温で 1 5時間 20分撹拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精 製して得た、 ぎ酸 4一 [5—メ トキシ一 2— （4—メ トキシベンジル） フ エノキシ] フエ-ル エステル 1. 1 gをメタノール 5 m 1、 テトラヒ ドロ フラン 5 m 1に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 4 m 1を力 Πえ、 室温で 40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで抽出後、 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル系） で精製し、 標題化合物を 692m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.69 (s, 3H), 3.77 (s， 3H)， 3.89 (s， 2H), 4.97 (s, 1H)， 6.33 (d， 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.75-6.83 (m， 6H), 7.06 (d, 1H)， 7.10-7.15 (m, 2H). 実施例 778
4— (4ーヒドロキシベンジノレ） 一 3— [4一 （2—ピぺリジン一 1—ィノレ エトキシ） フエノキシ] フエノール
Figure imgf000874_0001
4— [5—メ トキシ一2— (4—メトキシベンジル） フエノキシ] フエノ ールと、 1— (2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40 の合成法に準じて合成した、 1— {2— {4- [.5—メ トキシー 2— （4一 メ トキシベンジル) フエノキシ] フエノキシ } ェチル } ピぺリジン 223m g力 ら、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 59mg 得た。
'H-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.32—1.39 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 4H), 2.61 (t, 2H)， 3.69 (s， 2H), 4.00 (t, 2H)， 6.09 (d, 1H)， 6.39 (dd， IH), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.80-6.84 (m， 2H), 6.88-6.98 (m, 5H). 製造例 1 9 1
1一 (2, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 2— (4—メ トキシフエ-ル） エタ ノン
Figure imgf000874_0002
3—ジメ トキシベンゼン 8. 2 gと、 塩ィ匕 4ーメ トキシフエ二ルァセ チル 10. 0 g力ゝら、 上記製造例 66の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 8. 0 g得た。 一匪 R (400MHz, CDClg) ； δ (ppm) 3.78 (s, 3H)， 3.84 (s, 3H)， 3.89 (s， 3H), 4.21 (s, 2H), 6.44 (d， 1H), 6.51 (dd, 1H)， 6.81-6.86 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, .2H), 7.78 (d, 1H). 製造例 1 92
1― (2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシフエニル) —2— (4ーメ トキシフエ ニル） エタノン
Figure imgf000875_0001
標題化合物は、 Ch em. L e t t., 2000, (7), 738を 参考にして合成した。 1— (2， 4—ジメ トキシフヱ-ル） ー2— （4ーメ トキシフエ-ル） エタノン 2. 8 gをァセトニトリノレ 1 50m lに溶解し、 ョゥ化ナトリウム 3. 0 g、 塩化セリウム （I I I ) 七水和物 5. 7 gを順 次加え、 20時間 30分加熱還流した。 ヨウ化ナトリウム 76 Omgと塩ィ匕 セリウム （I I I ) 七水和物 1. 9 gを追加し、 さらに 22時間 30分加熱 還流した。 反応液に酢酸ェチルと水を加えセライトろ過し、 酢酸ェチルで抽 出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。 ろ液 をシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン —酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 2. 5 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； b (ppm) 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)， 4.16 (s, 2H), 6.40—6.46 (m, 2H), 6.85-6.90 (ra, 2H), 7.16—7.21 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 12.73 (s, 1H). 製造例 1 93
5—メ トキシ一 2— [2— （4ーメ トキシフエニル） ェチル] フエノール
Figure imgf000876_0001
1一 (2—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシフエニル) - 2 - (4ーメ トキシフ ェニル） エタノン 3. 5 g力ゝら、 上記実施例 30の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2. 7 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.81 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)， 4.69 (s, 1H)， 6.35 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H)， 6.80-6.85 (m, 2H), 6.97 (d， 1H), 7.07-7.12 (m, 2H). 製造例 194
4一 {5—メ トキシー 2— [2— (4ーメ トキシフエニル) ェチル] フエノ キシ } フエノーノレ
Figure imgf000876_0002
5—メ トキシ _2— [2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチル] フエノール と、 4 _フルォロベンズアルデヒ ドカゝら、 上記製造例 1 89の合成法に準じ て合成した、 4— {5—メ トキシー 2— [2— （4—メ トキシフエニル） ェ チル] フエノキシ } ベンズアルデヒ ド 1. 8 g力 ら、 上記製造例 1 90の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 603m g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.79—2.89 (m， 4H) , 3.70 (s, 3H) , 3.78 (s， 3H)， 4.93 (s， 1H), 6.34 (d， 1H), 6.55 (dd, 1H)， 6.76-6.86 (m, 6H)， 7.03-7.08 (m, 3H). 実施例 779
4— [2— (4—ヒ ドロキシフヱニル） ェチル] 一 3— [4 - (2—ピペリ ジン一 1一イノレエトキシ） フエノキシ] フエノ一ノレ
Figure imgf000877_0001
4— { 5ーメ トキシ一 2— [2 - (4—メ トキシフエニル） ェチル」 フエ ノキシ } フエノールと、 1— (2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の合成法に準じて合成した、 1一 {2— {4- {5—メ トキ シー2— [2- (4ーメ トキシフエニル） ェチル] フエノキシ } フヱノキシ } ェチル } ピぺリジン 344m gにピリジン塩酸塩 1. 2 gを加え、 170°C で 3時間 10分撹拌した。 反応液にテトラヒ ドロフランと 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を N Hシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール系） で精製し、 標題化合物を 1 1 lmg得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.32—1.39 (m, 2H), 1.43—1.52 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 4H), 2.61 (t, 2H)， 2.66 (s， 4H), 4.00 (t, 2H), 6.12 (d, 1H)， 6.49 (dd, 1H), 6.58-6.63 (m, 2H), 6.82—6.94 (m, 6H), 6.98 (d， 1H). 製造例 195
5—メ トキシー 2— （3—メトキシベンジル） フエ二ノレ トリフルォロメタ ンスルホネート
Figure imgf000878_0001
5—メ トキシー 2— (3—メ トキシベンジル) フエノール 3. 9 gから、 上記製造例 80の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3. 9 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.77 (s, 3H)， 3.80 (s, 3H)， 3.97 (s, 2H) , 6.69-6.72 (m， 1H), 6.74-6.79 (m， 2H), 6.81-6.85 (m， 2H), 7.09 (d， 1H), 7.21 (dd, 1H). 製造例 196
4一べンジルォキシフエニルボロン酸
Figure imgf000878_0002
4—プロモフエノールと塩化べンジルから、 上記実施例 383の合成法に 準じて合成した、 1—ベンジルォキシー 4—プロモベンゼン 10.0 gから、 上記製造例 78の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 5. 7 g得た。
—蘭 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 5.15 (s, 2H)， 7.07—7.12 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 5H)， 8.15—8.21 (m， 2H). 製造例 197
5， 一メ トキシ一 2 ' 一 (3—メ トキシベンジノレ） ビフエ二ノレ一 4—ォーノレ
Figure imgf000879_0001
5—メ トキシ一2 _ (3—メ トキシベンジル) フエニル トリフルォロメ タンスルホネートと、 4 _ベンジルォキシフエ-ルポロン酸から、 上記実施 例 24の合成法に準じて合成した、 ， —ベンジルォキシ一 5 メ トキシー 2— （ 3—メ トキシベンジル） ビフェエル 332 m gから、 上記実施例 22 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 67mg得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.72 (s， 3H)， 3.80 (s, 3H)， 3.85 (s, 2H), 5.16 (s, 1H)， 6.50-6.53 (m, IH), 6.58 (d， IH), 6.68 (dd, IH), 6.77-6.85 (m, 4H) , 7.09-7.15 (m, 4H). 実施例 780 ·
6 - (3—ヒドロキシベンジノレ）■—4' 一 （2—ピペリジン _ 1—イノレエト キシ） ビフェニル一 3 -オール
Figure imgf000879_0002
5， ーメ トキシ一 2， 一 (3—メ トキシベンジル） ビフエ二ノレ一 4ーォー ルと、 1— (2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上記製造例 40の 合成法に準じて合成した、 1一 {2— [5' ーメ トキシー 2' — （3—メ ト キシベンジル） ビフエ二ルー 4一ィルォキシ] ェチル } ピぺリジン 1 58m gから、 上記実施例 779の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 70mg 得た。
- NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.34-1.41 (m, 2H)， 1.46-1.53 (m, 4H), 2.38-2.47 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 3.70 (s， 2H), 4.07 (t, 2H)， 6.32-6.38 (m, 2H)， 6.50 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 9.16 (brs, 1H), 9.31 (brs, 1H). 製造例 198
5—メ トキシ一 2— [2— （4—メ トキシフエニル） ェチル] フエニル ト リフノレ才ロメタンスノレホネート
Figure imgf000880_0001
5—メ トキシ一 2 - [2 - (4—メ トキシフエニル） ェチル」 フエノール 2. 7 g力ゝら、 上記製造例 80の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3. 3 g得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.79—2.85 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)， 3.80 (s， 3H), 6.78—6.85 (m, 4H)， 7.06—7.15 (m, 3H). 製造例 199
5， 一メ トキシー 2' - [2- (4ーメ トキシフエエル) ェチル] ビフエ二 ルー 4一オール
Figure imgf000881_0001
5—メ トキシー 2— [2 - (4—メ トキシフエニル)ェチル]フエエル ト リフノレオ口メタンスノレホネートと、 4—ペンジノレオキシフエ二ノレボロン酸か ら、 上記実施例 24の合成法に準じて合成した、 4' 一ベンジルォキシー 5 ーメ トキシー 2— [2— (4—メ トキシフエニル） ェチル] ビフエ-ル 60 Omg力 ら、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 41 7 m g得た。
ー丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.62 (dd, 2H), 2.77 (dd, 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.81 (s, 3H)， 5.11 (s, 1H)， 6.72-6.78 (m, 2H), 6.81 - 6.90 (m, 6H)， 7.13—7.20 (m, 3H). 実施例 781
一 （2—ピペリジン
Figure imgf000881_0002
5 ' —メ トキシ一 2， 一 [2— （4—メ トキシフエニル） ェチル] ビフエ ニル一 4一オールと、 1一 （2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上 記製造例 40の合成法に準じて合成した、 1一 {2— {5， 一メ トキシー 2' - [2— (4—メ トキシフエニル） ェチル] ビフエ二ルー 4—ィルォキシ } ェチル } ピぺリジン 250 m gから、 上記実施例 779の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 98 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42—1.53 (m, 2H)， 1.62-1.73 (m, 4H), 2.54-2.64 (m， 6H)， 2.69-2.76 (m, 2H)， 2.82 (t, 2H)， 4.12 (t， 2H) , 6.60-6.65 (ra, 3H)， 6.73-6.78 (m, 5H)， 6.99-7.04 (m, 2H), 7.11 (d, 1H). 製造例 200
3—ベンジルォキシフエニルボロン酸
Figure imgf000882_0001
3—プロモフエノールと塩化ベンジルから、 上記実施例 383の合成法に 準じて合成した、 1—ベンジルォキシ一 3—ブロモベンゼン 15.0 g力 ら、 上記製造例 78の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 5. 6 g得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 5.07 (s, 2H)， 6.98—7.03 (m, 1H), 7.20-7.46 (m， 6H), 8.03-8.07 (m, 2H). 製造例 201 '
5 ' —メ トキシー 2' - [2— (4—メ トキシフエニル） ェチル] ビフエ二 ノレ一 3—才一ノレ
Figure imgf000882_0002
5—メ トキシ一 2— [2—（4ーメ トキシフエニル）ェチル]フエニル ト リフルォロメタンスノレホネートと、 3一ペンジノレオキシフエ二ノレボロン酸か ら、 上記実施例 24の合成法に準じて合成した、 3' —ベンジルォキシ一 5 ーメ トキシ一 2— [2— （4ーメ トキシフエ二ル） ェチル] ビフエ-ノレ 52 7mg力ゝら、 上記実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 184 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.61-2.67 (m, 2H)， 2.74-2.80 (m, 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.80 (s, 3H)， 5.09 (s， 1H)， 6.59-6.62 (m, 1H)， 6.72-6.77 (m, 3H)， 6.80-6.88 (m, 5H), 7.18 (d， 1H)， 7.23-7.28 (m, 1H). 実施例 782
6— [2— （4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） ェチノレ] —3， 一 （2—ピペリジン 一 1—ィルエトキシ） ビフエニル一 3—オール
Figure imgf000883_0001
5， 一メ トキシー 2， 一 [2— （4ーメ トキシフエニル） ェチル] ビフエ 二ルー 3—オールと、 1_ (2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩から、 上 記製造例 40の合成法に準じて合成した、 1_ {2— {5， ーメ トキシー 2， - [2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチル] ビフエニル一 3—ィルォキシ } ェチル } ピぺリジン 20 Omgから、 上記実施例 779の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 122 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.42-1.52 (m, 2H)， 1.68-1.77 (m, 4H), 2.42-2.57 (m, 6H), 2.58-2.70 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 4H), 6.28-6.34 (m， 3H), 6.38-6.43 (m, 2H), 6.51-6.55 (ra, 1H), 6.73 (d, 1H)， 6.87 (dd, 1H), 6.98 (dd， 1H), 7.21 (d， 1H). 製造例 202
6—メ トキシ一 2— (4—メ トキシフエ二ル） インダン一 4—ィル トリフ ノレォロメタンスノレホネー ト
Figure imgf000884_0001
6—メトキシ一 2— (4—メ トキシフエ二ノレ） インダン一 4—ォーノレ 3 · 5 gから、 上記製造例 80の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 5. 0 g 得た。 '
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.98-3.12 (m, 2H)， 3.30-3.42 (m, 2H) , 3.64-3.74 (m, 1H)， 3.80 (s， 3H), 3.81 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.84-6.88 (m，. 2H), 7.17-7.22 (m, 2H). 製造例 203
4—ペンジノレオキシペンジノレアミン
Figure imgf000884_0002
4—ベンジルォキシベンジルアルコール 3. 1 gをトルエン 40mlに溶 解し、 ジフエニルホスホリルアジド 4. 8 g、 1， 8—ジァザビシクロ [5 4. 0 ] — 7—ゥンデセン 2. 6 gを順次加え、 室温で 25時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 1—アジドメチル一 4一べ ンジルォキシベンゼン 3. O gをテトラヒ ドロフラン 40m lに溶解し、 水 3 m 1、 トリェチルホスフイン 2. Omlを順次加え、 室温で 1時間 10分 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン—酢酸ェチル系) で精 製し、 標題化合物を 2. 5 g得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.80 (S, 2H) , 5.06 (s, 2Η)， 6.92-6.97 (m, 2H)， 7.20-7.46 (m, 7H). 実施例 783
(4—ベンジルォキシベンジル） [6—メ トキシ一 2— （4ーメ トキシフ ル） ィンダン一 4—ィル] メチルァミン
Figure imgf000885_0001
6—メトキシ一 2— （4—メ トキシフエニル） インダン一 4—ィル トリ フルォロメタンスルホネートと、 4一べンジルォキシベンジルァミンから、 上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 （4—ベンジルォキシベンジ ル） [6—メ トキシ一 2— (4—メ トキシフエニル） インダン一 4一ィル] ァ ミン 1. 2 gから、 上記製造例 1 8の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 0 g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.65 (s, 3H) , 2.96 (dd， 1H)， 3.05 (dd， 1H)， 3.24 (dd， 1H), 3.34 (dd， 1H), 3.58-3.68 (m, 1H)， 3.79 (s, 6H), 4.07-4.20 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.35 (d, 1H)， 6.46 (d, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.89—6.94 (m, 2H), 7.20-7.26 (m， 4H), 7.30—7.45 (m, 5H) . 実施例 784
7- {[4 - (2—ァゼパン— 1ーィルエトキシ） ベンジル] メチルアミノ} 一 2— (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） インダン一 5—ォーノレ
Figure imgf000886_0001
(4—ベンジルォキシベンジル） [6—メ トキシ一 2—（4—メ トキシフエ -ル） インダン一 4一ィル] メチルァミンから、 上記実施例 22の合成法に 準じて合成した、 [6—メ トキシー 2— （4ーメ トキシフエ二ル） インダン一 4—ィル] メチルァミン 553mgと、 4 - (2—ァゼパン一 1—ィルェト キシ） 安息香酸塩酸塩 795mgから、 上記実施例 1 52の合成法に準じて 合成し、 [4一 （2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] [6—メ トキ シ一 2— (4—メ トキシフエ二ル） インダン一 4一ィル] メチルァミンを 1 72mg得た。 この化合物を用い、 上記実施例 1 1 1の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 64 m g得た。
一匪 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.47—1.58 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 4H)， 2.72—2.84 (m, 2H)， 2.79 (t， 2H)， 3.03 (dd, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 3.41 (dd， 1H) , 3.96 (t, 2H) , 3.96—4.08 (m, 2H) , 6.10 (s, 1H)，
6.22 (s, 1H) , 6.54 (d, 2H)， 6.84 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)， 7.14 (d, 2H)， 8.92 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
ESI- Mass; 487 [M++H] 製造例 204
2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル メチル) フエニル トリフルォロメタンスノレホネート
Figure imgf000887_0001
6—メ トキシ一 1ーテトラロン 30 gと 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 25 gをェタノール 200mlに溶解し、 濃塩酸 10 m 1を加え、 一昼夜加 熱還流した。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 2_ (2—ヒドロキシ ベンジリデン） 一 6—メ トキシ一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ナフタレン一 1 一オンを 30 g得た。 そのうち 15 gをエタノール 200mlに溶解し、 酸 化白金 （I V) 0. l gを加え、 水素常圧雰囲気下で一晩時間撹拌した。 反 応液をろ過し、 溶媒を減圧留去して得た、 2— (2—ヒ ドロキシベンジル） —6—メ トキシ一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ナフタレン一 1—オンの粗生成 物のうち 1. 0 gをエチレングリコール 15m 1に溶解し、 水酸化カリウム 1. 2 g、 ヒドラジン水和物 2m 1を加え、 ー晚時間加熱還流した。 反応液 に 5 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して得た、 2— (6—メ ト キシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィルメチル） フエノ ール 8 1 Omgから、 上記製造例 80の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 1. 1 g得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40—1.54 (m， IH)， 1.85—1.95 (m, IH) , 2.05-2.10 (m, IH), 2.38-2.46 (m, 1H)， 2.70-2.82 (m, 5H), 3.76 (s， 3H)， 6.62 (s, IH), 6.64 (d， 1H)， 6.86 (d， IH), 7.28-7.36 (m, 4H). 実施例 785
6― { 2一 [2- (4—ヒ ドロキシフエニル) ェチルァミノ] ベンジル } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000888_0001
2— （6—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン _ 2—ィ ノレメチル） フエニル トリフルォロメタンスルホネート 1. 6 gと、 2— (4 ーメトキシフエニル） ェチルァミン 0. 9 g力、ら、 上記実施例 1 16の合成 法に準じて合成した、 [2— （4ーメ トキシフヱニル） ェチル] [2— (6— メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ fルメチル） フ ュニル] ァミン （粗生成物） 全量に 48%臭化水素酸 3 Om 1を加え、 ー晚 時間加熱還流した。 反応液に濃アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で 精製し、 標題化合物を 1. 1 g得た。
— NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.74-1.87 (m, IH), 2.21-2.28 (m, IH), 2.41-2.74 (m, 9H) , 3.18—3.23 (m， 2H)， 4.66 (t, 1H) , 6.41-6.46 (m, 2H) 6.50 (t, 1H)， 6.57 (d， 1H)， 6.63 (d， 2H), 6.74 (d， 1H), 6.90 (d, 1H); 6.99-7.02 (m, 3H)， 8.93 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) . 実施例 786
6— {2— {ェチル一 [2— （4—ヒ ドロキシフエ二ル） 'ェチル] アミ ベンジル } ー5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000889_0001
6— {2— [2 - (4ーヒ ドロキシフエニル） ェチルァミノ] ベンジル } 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール 1. O gをテトラ ヒ ドロフラン 1 5mlに溶解し、酢酸（触媒量）、 トリァセトキシ水素化ほう 素ナトリウム 2. 8 g、 ァセトアルデヒ ド 572 m gを順次加え、 室温で一 晚時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢 酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 730 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.98 (t, 3H), 1.34-1.82 (m， 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.55—2.75 (m, 7H), 2.99-3.06 (m, 4H), 3.31 (brs, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 6.25 (d， 2H)， 6.76 (d, 1H), 6.90 (d， 2H)， 7.02 (dt, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H). 実施例 787 6— { 2一 [4 - (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ) ベンジルァミノ] ベンジル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレンー2—オール
Figure imgf000890_0001
4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ） ベンゾニトリルを水素化リチ ゥムアルミニウムで還元して得た 4一（2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ） ベンジルァミン 1. 3 gと、 2— (6—メ トキシ一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロナフタレン一 2 _イノレメチル) フエ二ノレ トリフルォロメタンスルホ ネート 1. 4 g力ゝら、 上記実施例 1 1 6の合成法に準じて合成し、 [2— (6 —メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィルメチノレ) フエニル] [4 - (2—ピぺリジン一 1一ィルェトキシ) ベンジル] アミンを 1. 2 g得た。 このうち 20 Otngから、 上記実施例 364の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 10 Omg得た。
¾一 NMR (400MHz, DMS0—d6) ； δ (ppm) 1.31—1.38 (m, 6H), 1.65—1.76 (m, 2H)， 2.32 (t, 2H)， 2.52-2.70 (m， 4H)， 2.91-2.98 (m, 2H)， 3.42-3.54 (m, 6H), 4.28-4.51 (m, 4H) , 6.43—6.55 (m, 4H)， 6.76 (d， 1H), 6.88-6.94 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 10.09 (s, 1H). 実施例 788
6- {2- {ェチル一 [4— (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジ ル] アミノ} ベンジル } — 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2— オール
Figure imgf000891_0001
[2- (6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2— ィルメチル） フエニル] [4— (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジ ル] ァミン 60 Omgから、 上記実施例 786の合成法に準じて合成した、 ェチル [2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィルメチル） フエニル] [4— (2—ピペリジン _ 1ーィルエトキシ） ベ ンジル]ァミン 37 Omgから、上記実施例 364の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 170 m g得た。
- NMR (400MHz CDC13) ； δ (ppm) 0.97 (t, 3H)， 1.38-1.50 (m, 4H), 1.64-1.70 (m, 4H), 2.34-2.94 (m， 15H)， 3.92 (s， 2H)， 4.03 (t， 2H)， 6.74 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.09-7.11 (m, 3H). 実施例 789
6 - (2—ペンジノレアミノべ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000891_0002
2— （6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレンー2—ィ ルメチル） フエニル トリフルォロメタンスルホネート 1. 4 gと、 ベンジ ルァミン 65 Omgから、 上記実施例 1 16の合成法に準じて合成した、 ベ ンジル [2— (6—メ トキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィルメチル） フエニル] ァミンから、 上記実施例 785の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 44 Omg得た。
- NMR (400MHz, CD30D) ； δ (ppm) 1.30—1.36 (m, 2H) , 1.75-1.85 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2,29-2.35 (m， 2H), 2.53-2.66 (m, 4H), 6.43-6.47 (m, 3H), 6.56-6.62 (m, 1H), 6.76 (d, 1H)， 6.92 (t， 1H), 6.96 (d, 1H)， 7.17 (t， 1H)， 7.24-7.31 (m, 4H). 製造例 205
5—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—イノレメチノレ) フエ二ノレ トリフノレオロメタンスノレホネート
Figure imgf000892_0001
6—メ トキシー 1ーテトラロン 15 gと 2—ヒドロキシ一 4—メ トキシべ ンズアルデヒド 15 gから、 上記製造例 204の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 3. 5 g得た。
— NMR (400MHz, CD30D) ； δ (ppm) 1.38—1.48 (m, 1H)， 1.86—1.91 (m, 1H), 1.91一 2.10 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H)， 2.64-2.83 (m, 5H), 3.76 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 6.61 (d， 1H)， 6.66 (d， 1H)， 6.82 (d， 1H), 6.88 (d， 1H)， 6.93 (d, 1H), 7.21 (d, 1H). 実施例 790
6 - {4—ヒ ドロキシー 2— [4 - (2—ピペリジン一 1ーィルエトキシ) ベンジル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一
Figure imgf000893_0001
4― (2 -ピぺリジン一 1—ィルェトキシ) ベンゾニトリルを水素化リチ ゥムアルミニウムで還元して得た、 4一 （2—ピぺリジン一 1—ィルェトキ シ） ベンジルァミン 0350mgと、 5—メ トキシー 2— (6—メ トキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィルメチル) フエニル ト リフルォロメタンスルホネート 1. 0 gから、 上記実施例 1 16の合成法に 準じて合成した、 [5—メ トキシー 2— （6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒドロナフタレン _ 2—^ ルメチル） フエニル] [4 - ( 2—ピペリジン —1—ィルエトキシ） ベンジル] ァミン 40 Omgから、 上記実施例 1 1 1 の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 26 Omg得た。
—丽 R (400MHz, CD30D) ； δ (ppm) 1.27-1.48 (m， 8H), 1.82—2.05 (m, 2H), 2.24-2.65 (m, 7H)， 3.35-3.39 (m, 4H), 3.97-3.99 (m, 2H), 4.17-4.18 (m， 2H), 5.52 (brs, 1H)， 5.79-6.00 (m， 2H)， 6.42-6.46 (m, 1H), 6.65 (d， 1H), 6.80 (d, 2H)， 7.17 (d， 1H)， 8.65 (s， 1H), 8.93 (s, 1H). 実施例 79 1
6— {2— {ェチルー [4— (2—ピぺリジン一 1ーィルエトキシ） ベンジ ル] ァミノ） 一 4ーヒ ドロキシベンジル } 一 5 , 6， 7, 8ーテトラヒドロ ナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000894_0001
6— {4ーヒ ドロキシ一 2— [4— (2—ピペリジン一 1一イノレエトキシ） ベンジルァミノ] ベンジ Λ^} — 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール.25 Omgから、 上記実施例 786の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 1 74 m g得た。
¾-NMR (400MHz CDC13) ； δ (ppm) 0.94 (t, 3H), 1.36-1.52 (m， 4H), 1.66-1.75 (m, 4H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 13H), 3.85 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H), 6.49 (s， 1H), 6.52-6.58 (m， 2H), 6.59 (d， 2H), 6.70 (d， 1H), 6.83 (d, 1H), 6.99 (d， 2H), 7.06 (d， 1H). 実施例 792
(R) - 6 - { 2 - [(4—ァゼパン一 1一ィルメチルベンジル) ェチルアミ ノ ] —4, 5—ジメ トキシフエ-ル} — 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—才ー/レ
Figure imgf000894_0002
ビバリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4， 5—ジメ トキシフエ ニル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 4 16 m gと、 4ーァゼパン一 1ーィルメチル安息香酸塩酸塩 328 m g力 ら、 上記製造例 86及び実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 3 86mg得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.85 (t, 3H), 1.33—1.41 (m, 1H), 1.50-1.56 (m, 8H), 1.60-1.72 (m, 1H)， 2.40-2.72 (m, 8H)， 2.86 (q, 2H), 3.50 (s， 2H), 3.55-3.65 (m, 1H)， 3.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.92 (dd, 2H), 6. 6-6.50 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (d， 1H)， 6.86 (s, 1H)， 7.08 (d， 2H), 7.13 (d, 2H)， 8.97 (s, 1H).
ESI-Mass; 529 [M++H] 実施例 793
6_ [2— (2—ヒ ドロキシェチルァミノ） 一4—メ トキシフエ-ル]—5 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000895_0001
6 - (2—ァミノ一 4—メ トキシフエニル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 _オール 1. 6 gのピリジン溶液 6mlに氷冷下 2—ク 口口ェチル クロ口ホルメート 1. 4mlを滴下し、 6. 5時間撹拌した。氷 水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水酸化カリウム 3. O g及ぴェチ レングリコール 1 5mlを加え、 180度で 3時間加熱した。氷水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 80 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC1。） ； δ (ppm) 1.82-2.00 (in, 1H), 2.01—2.18 (m, 1H), 2.69-3.02 (m, 5H), 3.30—3.37 (m, 2H)， 3.80 (s， 3H)， 3.82-3.89 (m, 2H): 6.28—6,34 (m， 2H), 6.59-6.63 (m, 2H)， 6.93 (d， 1H)， 7.02 (d, 1H). ESI-Mass; 314 [M++H] 実施例 794
[2 - ( t e r t— 才キシ) ェチル」 一 { 2一 し 6—
( t e r t— リルォキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ド ロナフタレン一 2—^ fル] 5—メ トキシフエ二ル} ァミン
Figure imgf000896_0001
6- [2- (2—ヒドロキシェチルァミノ） 一4ーメ トキシフエ-ル] ― 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2_オール 80 Omgから、 上 記実施例 201の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 87 Omg得た。 — NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.01 (s， 6H)， 0.18 (s， 6H), 0.81 (s, 9H), 0.98 (s, 9H)， 1.90-1.98 (m， 1H)， 2.01-2.18 (m， 1H), 2.68-3.00 (m, 5H), 3.19—3.22 (m， 2H), 3.78 (s, 3H)， 3.83-3.86 (m, 3H), 6.24 (d，. lH)， 6.27-6.30 (m， 1H), 6.57-6.61 (m， 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.02 (d, 1H). 製造例 206
N— [2- (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— { 2 — [6— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一1, 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] —5—メ トキシフエ二ル} —4ーヒ ドロ キシベンズアミ ド
Figure imgf000897_0001
[2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] ― { 2 - [6 ― ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ) —1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] — 5—メ トキシフエ二ル} ァミン 870mgか ら、 上記製造例 154及び製造例 155の合成法に準じて合成し、 標題化合 物を 120mg得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.07 (s, 6H)， 0.20 (s, 6H) , 0.88 (s， 9H) , 0.99 (s, 9H)， 1.52-1.80 (m， 12H), 2.60—2.81 (m, 4H)， 3.45-3.70 (m, 5H)， 3.78 (s, 3H)， 4.01-4.18 (m, 2H), 4.63 (s， 2H), 6.54—6.59 (m, 2H), 6.65—6.76 (m， 2H), 6.78-6.91 (m, 2H)， 6.98—7.06 (m, 2H), 7.22-7.32 (m， 2H). 実施例 795
[4一 （2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] ― [2— ( t e r t 一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 {2— [6— （t e r t—プチ ルジメチルシリルォキシ） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2 一ィル] 一 5—メ トキシフエエル） ァミン
Figure imgf000898_0001
N— [2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] 一 N— { 2 - [6— ( t e r t—ブチノレジメチルシリルォキシ) 一 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ] —5—メ トキシフエ-ノレ } _4—ヒ ドロ キシベンズァミド 120mgから、 上記製造例 404の合成法に準じて合成 し、 標題化合物を 85 mg得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) —0.06 (s, 6H), 0.21 (s， 6H), 0.82 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 1.60-1.85 (m, 10H)， 2.71—3.19 (m, 12H), 3.61-3.74 (m， 3H)， 3.78 (s， 3H), 4.04 (s， 2H), 4.10-4.21 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.80—6.83 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.91-6.96 (m， 1H)， 7.16-7.22 (m， 3H) .
ESI-Mass; 773 [Iif+H] 実施例 796
6- {2- {[4- (2—ァゼパン _ 1—ィルエトキシ） ベンジル] — (2— ヒ ドロキシェチル） アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8— テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000899_0001
[4 - (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） ベンジル] 一 [2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 {2— [6 - (t e r t—ブ チルジメチルシリノレオキシ） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] —5—メ トキシフエ二ル} ァミン 85m gから、 上記実施例 32 5の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 60 m g得た。
—雇 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.60-1.82 (m, 10H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.90—3.06 (m, 4H), 3.13-3.16 (m， 4H), 3.47-3.57 (m, 3H)， 3.79 (s, 3H), 3.97 (s， 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 6.59-6.62 (m, 2H)， 6.71-6.75 (m, 4H), 6.85 (d, 1H)， 7.02-7.05 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H) . ESI- Mass; 545 [iT+H] 実施例 797
ピパリン酸 6- [2- (エトキシカルポニルメチルァミノ） 一 4ーメ トキ シフエニル ] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エス テル
Figure imgf000899_0002
ピパリン酸 6— （2—アミノー 4—メ トキシフエニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ 1 10m g、 プロモ酢酸 ェチル 400mg、 酢酸ナトリウム 20 Omg及びエタノール 2 m 1の混合 物を終夜加熱還流した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一幹酸ェチ ル系） で精製し、 標題化合物を 83 m g得た。
-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 1.30 (t, 3H)， 1.36 (s， 9H), 1.89-1.99 (m， 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.79-3.10 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.89—3.93 (m, 2H), 4.24 (q, 2H)， 4.42—4.46 (m， 1H), 6.11 (s, 1H), 6.29—6,34 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.01—7.11 (m, 2H). 実施例 798
(S) ーピパリン酸 6— [2— (ェトキシカルボニルメチルァミノ) —4 ーメ トキシフエニル] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィ ル エステル及び （R) —ピパリン酸 6— [2— （エトキシカルボニルメ チルァミノ） 一 4—メ トキシフエ二ル] — 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィル エステル
(S)
Figure imgf000900_0001
Figure imgf000900_0002
上記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間が 1 3. 3分のピパリン酸 (S) 一 6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一4—メ トキシフ ェニル] ― 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2一^ ル エステル と、 保持時間が 20. 2分のビバリン酸 （R) -6- [2- (エトキシカ ルポニルメチルァミノ） 一4—メ トキシフエ-ル] 一 5， 6 , 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2ーィル エステルを得た。 製造例 206
ピパリン酸 6— {2— [エトキシカルボ二ルメチルー （4ーヒ ドロキシべ ンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000901_0001
ビバリン酸 6— [2— (エトキシカルボニルメチルァミノ） _4—メ ト キシフエ二ノレ] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル ェ ステル 38 in gから、 上記製造例 154及び製造例 155の合成法に準じて 合成し、 標題化合物を 28 m g得た。 '
一顧 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.26 (t， 1.5H)， 1.27 (t， 1.5H), 1.35 (s， 9H), 1.60-1.99 (m, 2H), 2.50-3.20 (m， 4H), 3.76 (s， 1.5H)， 3.78 (s， 1.5H), 3.99-4.26 (m, 3H)， 4.76 (d, 1H) , 4.83 (d, 1H)， 5.93 (brs, 1H) , 6.55-6.57 (m, 2H)， 6,72—6.87 (m, 3H)， 6.96-7.10 (m, 3H), 7.16-7.28 (m, 2H). 製造例 207
ビバリン酸 （R) — 6— {2- [エトキシカルボ二ルメチルー （4—ヒ ド ロキシベンゾィル） ァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000902_0001
ビバリン酸 (R) —6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 137 m gから、 上記製造例 154及び製造例 155の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 1'62mg得た。 製造例 208
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [エトキシカルボ二ルメチルー （3—フル オロー 4ーヒドロキシベンゾィノレ）ァミノ]— 4ーメ トキシフエ二ル}— 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000902_0002
ビバリン酸 (R) —6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4—メ トキシフエニル] 一 5, 6， 7 , 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 150 m gから、 上記製造例 1 54及ぴ製造例 1 55の合成 法に準じて合成し、 標題化合物を 173mg得た。
一匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.24 (t, 1.5H)， 1.26 (t, 1.5H), 1.35 (s， 9H), 1.50-2.01 (m, 2H), 2.64—3.01 (m， 4H)， 3.76 (s， 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.97-4.24 (m, 3H)， 4.73-4.85 (m, 2H) , 5.86 (brs, 1H) , 6.70-6.78 (m, 2H)， 6.81-6.90 (m, 1H)， 6.94-7.04 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H). 実施例 799
ビバリン酸 （R) — 6— [2 _ (エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4、
5—ジメ トキシフエニル] _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ーィル エステル及ぴピバリン酸 （S) —6— [2- (エトキシカルボ二 ルメチルァミノ） 一4、 5—ジメ トキシフエニル] —5, 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステノレ
(R)
Figure imgf000903_0001
ピパリン酸 6— (2—ァミノ一 4、 5—ジメ トキシフエニル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 20 Omg、 ブロモ 酢酸ェチル 131 m g、 酢酸ナトリウム 64mg及びエタノール 2 m 1の混 合物を 2時間加熱還流した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル系） で精製し、 ラセミ体の標題化合物を 1 7 Omg得た。 上記実施例 188に準じて光学分割し、保持時間が 5. 5分のピパリン酸 （S) — 6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一4、 5—メ トキシフエニル] —5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一2—ィル エステルと、 保持 時間が 10. 5分のビバリン酸 （R) —6— [2— （エトキシカルボ.ニル メチルァミノ） 一4、 5—メ トキシフエニル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 rノレ エステルを得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.29 (t, 3H), 1.35 (s, 9H)， 1.85—2.00 (m, 1H)， 2.05-2.15 (m, 1H)， 2.75—3.10 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (s， 2H), 4.23 (q, 2H), 6.23 (s， 1H), 6.75 (s, 1H)， 6.77-6.81 (m, 2H), 7.07 (d, 1H). 実施例 800
6— { 2 - {[4一 （2—ジメチルァミノエトキシ） ベンジル] 一 （ 2—ヒ ド 口キシェチル） アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} —5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000904_0001
ピノ リン酸 6- {2- [ェトキシカルボニノレメチノレ一 (4ーヒ ドロキシ ベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 28mgから、 上記製造例 404の 合成法に準じて合成し、 標題化合物を 19mg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.62—1.81 (m, 2H)， 2.50 (s, 6H),
2.53-2.73 (m， 2H), 2.75-2.84 (m, 2H)， 2.89—2.96 (m, 2H), 3.11-3.20 (m,
2H), 3.42-3.69 (m, 3H), 3.78 (s， 3H)， 3.96 (s， 2H) , 4.05-4.10 (m， 2H),
6.56-6.60 (m, 2H), 6.70—6.74 (m， 4H), 6.83 (d， 1H), 7.02-7.05 (m， 2H), 7.12-7.15 (m, 1H).
ESI-Mass; 491 [ ] 実施例 801
(S) ー6— {2_ {{3—フルオロー 4一 { 2 - [(2—メ トキシェチル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } イソプロピルアミノ} 一 4ーメ トキシ フエ-ノレ } —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000905_0001
ピパリン酸 （S) —6— {2- [(3—フルオロー 4ーヒドロキシベンゾ ィル） イソプロピルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8 -- テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 154mgと、 2—クロロー N— (2—メ トキシェチル） 一 N—メチルァセトアミ ド 96 mgから、 上記 実施例 404の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 5 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.10 (d, 3H)， 1.15 (d, 3H)， 1.51—1.86 (m, 4H), 2.41 (s， 3H)， 2.59-2.74 (m, 4H)， 2.81-2.92 (m, 4H), 3.15—3.23 (m, 1H)， 3.35 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 3H), 3.76 (s， 3H), 4.00-4.10 (m, 4H), 6.60-6.64 (m, 3H), 6.71-6.78 (m， 2H), 6.83—6.96 (m, 3H)， 7.07 (d, 1H).
ESI-Mass; 551 [M++H] 実施例 802
(R) ー6— {2- { 2—ヒドロキシェチル一 [4— (1ーメチルビベリジ ンー 4—ィル） ベンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000906_0001
ビバリン酸 （R) — 6— [2 - (ェトキシカルボ-ルメチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 35mg及ぴ 4一 (4—カルボキシフエニル) ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 73mgから、 上記製造例 86 及ぴ実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 8 m g得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppra) 1.53—1.62 (m, 1H), 1.65—1.80 (m, 2H), 1.86-2.11 (m， 5H)， 2.52-2.84 (m, 9H)， 3.14-3.20 (m, 2H)， 3.40-3.58 (m, 3H), 3.59-3.61 (ra, 2H)， 3.70-3.78 (m， 1H), 3.79 (s， 3H)， 4.00 (s， 2H), 6.57-6.64 (m, 2H), 6.71-6.75 (m， 2H)， 6.85 (d, 1H), 7.02-7.05 (m， 2H), 7.09-7.16 (m, 3H).
ESI - Mass; 501 [M++H] 実施例 803
(S) 一 6— {2- {2—ヒ ドロキシェチルー [4一 （1—メチルビペリジ ン一 4—ィル） ベンジル] アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000907_0001
ピパリン酸 (S) —6— [2- (エトキシカルボニルメチルァミノ） ― 4ーメ トキシフエ二ル] — 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 35 m g及ぴ 4一 （4一カルボキシフエニル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 73 m g力 ら、 上記製造例 86 及ぴ実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4 1 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.53-1.62 (m, 1H), 1.65—1.80 (m, 2H)， 1.86-2.11 (m, 5H)， 2.52-2.84 (ra, 9H), 3.14—3.20 (m, 2H), 3.40-3.58 (m, 3H), 3.59-3.61 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H)， 4.00 (s, 2H)， 6.57-6.64 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.02-7.05 (m， 2H), 7.09-7.16 (m, 3H).
ESI - Mass; 501 [If+H] 実施例 804
(R) —6— {2— {[4— (2—ジメチルアミノー 2—メチルプロポキシ） —3—フルォロベンジル] 一 （2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} —4ーメ ト キシフェニ^^ 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—オール
Figure imgf000908_0001
ピパリン酸 (R) -6- [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル] — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 50mg及ぴ 4— (2— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノー 2—メチルプロポキシ） 一 3—フルォロ安息香酸 56mgから、 上記実 施例 245の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 21 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.24-1.32 (m, 6H)， 1.66-1.82 (m, 2H), 2.45-2.74 (m, 8H), 2.80-2.86 (m， 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 3H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.79 (s， 3H), 3.90 (s， 2H), 3.97 (s, 2H)， 6.58—6.62 (m， 2H), 6.71—6.90 (m, 6H)， 7.13-7.18 (m, 1H).
ESI-Mass; 537 [M++H] 製造例 209
ピバリン酸 6— {4—メ トキシ一 2— { 2 - [4— (2—ピペリジン一 1 —ィルエトキシ） フエニル] ァセチルァミノ } フエ二ル} -5, 6， 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000909_0001
ビバリン酸 6— (2—アミノー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—ィ'ノレ エステノレ 10 Omg及ぴ [4— (2 一ピぺリジン一 1—ィルェトキシ） フエ -ル] 酢酸塩酸塩 140 m g力、ら、 上記製造例 1 54の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 93mg得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.37 (s, 9H)， 1.68—1.85 (m, 8H), 2.28-2.85 (m， IIH), 3.69 (s， 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85-3.96 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 3H), 6.76-6.83 (m, 2H), 6.96—7.16 (m, 5H)， 7.54-7.57 (m, 1H).
ESI— Mass; 599 [^+Η] 実施例 805
6 - {2— {2—ヒ ドロキシェチルー {2_ [4— （2—ピペリジン一 1一 ィルェトキシ） フエニル]ェチル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000910_0001
ピパリン酸 6— { 4—メ トキシ _ 2 _ { 2 - [4 - ( 2—ピぺリジン一 1一イノレエトキシ） フエ-ル] ァセチルァミノ } フエ二ル} - 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 3 Omgのテトラヒ ドロ フラン lml溶液に 60%水素化ナトリウム 2. 2m gを添加し室温で 30 分間撹拌後、プロモ酢酸ェチル 6. 1 μ 1を加え 1時間撹拌した。反応液に飽 和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、減庄下濃縮した。 残渣を上記実施例 337の合成法に付し、 標題化合物を 14mg得た。
ESI-Mass; 545 +Η] 実施例 806
(R) 一 6— { 2 - {ェチルー [4一 （2—メチルアミノエチル） ベンジル] アミノ } 一 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—才一ノレ
H
Figure imgf000910_0002
ピパリン酸 （R) — 6— {2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ ] ー4ーメ トキシフエニル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル エステル 30mg、 メチルァミン塩酸塩 6m g、 へキサ フルォロりん酸 ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシートリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥム 3 Om g、 トリェチルァミン 0. 03mlをジクロ口 メタン 0. 8m lに溶解し、室温にて 1時間撹拌した。反応液を水で希釈後、 クロ口ホルムで抽出し、 溶媒を減圧下濃縮して得た残渣を上記実施例 337 の合成法に付し、 標題化合物を 16 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.94 (t， 3H), 1.66—1.86 (m, 2H), 2.46 (s， 3H), 2.64-2.90 (m, 8H)， 2.92 (q, 2H)， 3.60-3.70 (m, 1H), 3.78 (s， 3H), 3.98 (s, 2H), 6.58-6.63 (m, 2H)， 6.69 (dd, 1H), 6.79 (d， 1H), 6.90 (d, 1H), 7.07 (d， 2H)， 7.14 (d, 1H), 7.18 (d, 2H).
ESI-Mass; 445 [M++H] 実施例 807
(R) - 6 - {2— {ェチル一 {4— [2 - (2—メ トキシェチルァ ェチル] ベンジル } アミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} _5, 6， 7 テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000911_0001
ピパリン酸 (R) — 6— {2— [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4ーメ トキシフエュル } — 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル エステル 3 Omgと、 （2—メ トキシメチル） メチルアミ ン 7mgから、 上記実施例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 2 3 m g得た o
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.94 (t, 3H), 1.67—1.84 (m, 2H),
2.63-2.96 (m, 12H) , 3.33 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.61-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)， 3.98 (s， 2H)， 6.58-6.64 (m, 2H)， 6.69 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H)， 6.90 (d, 1H)， 7.06 (d, 2H), 7.14 (d， 1H), 7.17 (d， 2H).
ESI- Mass; 489 [M++H] 実施例 808
(R) -6- {2- {[4一 （2—ジメチルアミノエトキシ）ベンジル] 一 （2 —ヒドロキシェチル） アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} —5, 6 , 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000912_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2— [エトキシカルボ二ルメチルー （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} —5， 6 , 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25m gから、 上記製造例 404の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 2mg得た。
ESI-Mass; 491 [M++H] 実施例 809
(R) — 6— {2— {[4— (2—ジェチルアミノエトキシ）ベンジル] 一 （2 ーヒ ドロキシェチル） アミノ} —4ーメ トキシフエ-ル} -5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000913_0001
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [エトキシカルボ二ルメチルー （4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 25m gから、 上記製造例 404の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 lmg得た。
ESI-Mass; 519 +Η] 実施例 810
(R) - 6 - { 2 - {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 [4一 （2 _ピロリジン一 1—ィルェトキシ）ベンジル]アミノ } —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000913_0002
ビバリン酸 (R) —6— {2- [エトキシカルボニルメチル一 （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25m gから、 上記製造例 404の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 15mg得た。
ESI-Mass; 517 [M++H] 実施例 811
(R) 一 6— { 2 - {(2—ヒドロキシェチル） 一 [4— (2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ）ベンジル]アミノ}一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000914_0001
ピパリン酸 （R) — 6— {2- [エトキシカルボ二ルメチルー （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8 —テトラヒドロナフタレン一 2—^ fル エステル 25m,gから、 上記製造例 404の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 14 m g得た。
ESI- Mass; 531 [M^+H] 実施例 812
6 - {2— {[4— (2—ァゼパン一 1ーィルエトキシ） ベンジル] 一 （2— ヒドロキシェチル） アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000914_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— {2— [エトキシカルボ二ルメチルー （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7， 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25mgから、 上記製造例 404の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 lmg得た。
ESI- Mass; 545 [M++H] 実施例 81 3
(R) —6— { 2一 {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 {4一 {2- [(2—メ ト キシェチル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } ァミノ） 一 4ーメ トキシ フエエル } 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000915_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2- [エトキシカルボ二ルメチルー （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] _4ーメ トキシフエ二ノレ） -5, 6 , 7, 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 25m gから、 上記製造例 404の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 3mg得た。
ESI - Mass; 535 [M++H] 実施例 814
(R) - 6 - {2- {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 {4_ {2- [(2—メ ト キシェチル） メチルァミノ] エトキシ } ベンジル } アミノ} 一 4—メ トキシ フエ-ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2_オール
Figure imgf000916_0001
ピパリン酸 (R) —6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4—メ トキシフエ二ル] — 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 5 Omg及ぴ 4一 （2— t e r t—プトキシカルボニルアミ ノー 2—メチルプロボキシ） 安息香酸 53 m gから、 上記実施例 245の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 24 m g得た。
H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.29 (s, 6H)， 1.61—1.82 (m, 2H)， 2.48 (s, 6H)， 2.49-2.70 (m， 2H)， 2.80-2.85 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.43-3.60 (m, 3H), 3.79 (s, 3H)， 3.82 (s, 2H)， 3.99 (s， 2H)， 6.58—6.61 (m, 2H)， 6.70-6.79 (m, 4H), 6.82—6.85 (ra， 1H), 7.02—7.09 (m, 2H), 7.10-7.18 (m， 1H) .
ESI- Mass; 519 [M++H] 製造例 210
ピパリン酸 （R) — 6— {2— {[4— (2— t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミノー 2—メチルプロポキシ） ベンゾィル] エトキシカルボニルメチル アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィノレ エステノレ
Figure imgf000917_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - [2 - (エトキシカルボニルメチルァミノ） - 4—メ トキシフエニル] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 1. 2 g及び 4一 (2- t e r tーブトキシカルボニルアミ ノー 2—メチルプロボキシ）安息香酸 1. 27 g力ゝら、上記製造例 154の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 56 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.24—1.26 (m， 3H), 1.27-1.40 (m， 27H), 1.79-1.99 (m, 2H)， 2.51-2.62 (m, 5H), 3.75-4.25 (m, 8H), 4.65 (brs, 0.5H) 4.66 (brs, 0.5H) , 4.75-4.87 (m, 1H), 6.65—6.70 (m, 2H), 6.74-6.87 (m, 4H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 1H). 実施例 81 5
(R) -6 - {2- {[4一 （2—ェチルァミノ一 2—メチルプロポキシ） ベ ンジル] 一 （2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000918_0001
ビバリン酸 (R) - 6- {2 - {[4 - (2- t e r t—ブトキシカルボ ニルァミノ一 2—メチルプロポキシ） ベンゾィル] エトキシカルボ二ルメチ ルァミノ } ー4—メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 8 Omgから、 上記実施例 21 5の合成法に付 し脱保護後、 実施例 36の合成法に準じて、 標題化合物を 16mg得た。 一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.15 (t， 3H)， 1.23 (s, 6H), 1,60—1.79 (m， 2H), 2. 9-2.82 (m, 6H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.40-3.59 (m， 3H), 3.72 (s， 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s， 2H), 6.52-6.58 (m， 2H), 6.71-6.81 (m, 5H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.13 (d， 1H).
ESI-Mass; 519 [IT+H] 実施例 816
(R) -6- {2— {[4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） 一 3_フルォロ ベンジル] ― (2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000918_0002
ピパリン酸 (R) -6- {2— [エトキシカルボ二ルメチルー （3 ルォ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 23mgか ら、上記製造例 404の合成法に準じて合成し、標題化合物を 1 6mg得た。 ESI - Mass; 509 [M++H] 実施例 8 1 7
(R) — 6— { 2 - {[4 - (2—ジェチルアミノエトキシ） 一3—フルォロ ベンジル] - (2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} —4ーメ トキシフエ-ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000919_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2— [エトキシカルポュルメチルー （3—フ ルォ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ二ノレ } - 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 23mgか ら、上記製造例 404の合成法に準じて合成し、標題化合物を 16mg得た。 ESI - Mass; 537 +Η] 実施例 81 8
(R) 一 6— { 2 - {[3—フルオロー 4一 （2—ピロリジン一 1—ィルエト キシ） ベンジル] ― (2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} 一 4ーメ トキシフエ 二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000920_0001
ビバリン酸 (R) —6— { 2 - [エトキシカルボ二ルメチルー （3—フ ルオロー 4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4—メ トキシフエエル } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 23mgか ら、上記製造例 404の合成法に準じて合成し、標題化合物を 16mg得た。 ESI-Mass; 535 [M++H] 実施例 81 9
(R) 一 6— {2- {[3—フルオロー 4一 （2—ピペリジン一 1ーィルエト キシ） ベンジ — (2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ） 一 4ーメ トキシフエ 二ル} 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000920_0002
ビバリン酸 (R) —6— {2- [エトキシカルボ二ルメチルー （3—フ ルオロー 4ーヒドロキシベンゾィル） ァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 23mgか ら、上記製造例 404の合成法に準じて合成し、標題化合物を 16mg得た。 ESI-Mass; 549 [lf+H] 実施例 820
(R) - 6 - {2- {[4— (2—ァゼパン一 1—ィルエトキシ） 一3—フル ォロベンジル] ― (2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} —4ーメ トキシフエ- ノレ } ー5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000921_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— {2- [エトキシカルボ-ルメチル一 （3—フ ルオロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6 , 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 23mgか ら、上記製造例 404の合成法に準じて合成し、標題化合物を 1 6mg得た。 ESI-Mass; 563 [If+H] 実施例 82 1
(R) —6— {2— {{3_フルオロー 4一 { 2 - [(2—メ トキシェチル） メチルァミノ] エトキシ } べンジル} 一 （2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} —4ーメ トキシフエ二ノレ } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 —オール
Figure imgf000921_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— {2- [エトキシカルボ二ルメチルー （3—フ ルオロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] ー4ーメ トキシフエ二ル} - 5 , 6, 7 , 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステノレ 23mgか ら、上記製造例 404の合成法に準じて合成し、標題化合物を 1 6mg得た。
ESI-Mass; 553 [Iif+Η] ' 製造例 21 1
t e r t—ブチノレ [2- (4一ョードフエ-ノレ） 一 1, 1ージメチノレエチ ノレ] 力ノレパメート
Figure imgf000922_0001
標題化合物は、 J. Me d. Ch em., 1987, 30 (9), 1 563を参考にして合成した。 濃硫酸 3 Om 1を一 10°Cに冷却し、 1， 1 一ジメチルー 2—フエニルェチルァミン 10 gを滴下後、 70%硝酸 6m 1 を 50分間で滴下し、 氷冷下で 10分間撹拌した。 氷冷下で濃硫酸 10m l を滴下後、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を氷水 40 Om lに注いで得 た粗結晶を濾取し、 氷水、 メタノールで順次洗浄して、 1， 1—ジメチルー 2— （4一二トロフエニル） ェチルァミン 1/2硫酸塩を 8. 2 g得た。 こ の化合物 6 gのエタノール （60ml) 懸濁液に、 5 N水酸化ナトリゥム水 溶液 8 m 1、 ヒドラジン一水和物 1. 5 gを順次加え、 氷冷下でラネ一二ッ ケル （50 %水懸濁液） 6 m 1を滴下し、 室温にて 5分間撹拌後、 ヒ ドラジ ン一水和物 0. 7 gを滴下し、室温にて 30分間撹拌した。セライト濾過し、 エタノールで洗浄後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール系） で精製し、 4— (2—アミ ノー 2—メチルプロピル） フエニルァミン 4. O gを得た。 この化合物 l g を水 20 m 1に溶解し、 濃硫酸 1. 3 m 1を力 Bえ、 氷冷下で亜硝酸ナトリウ ム 480 m gの水 （ 3 m 1 ) 溶液を 10分間で滴下し、 そのまま 40分間撹 拌した。 よう化ナトリウム 4. 6 gの水 （4ml) 溶液を 4分間で滴下し、 室温で 2. 5時間撹拌した。 氷冷下、 濃アンモニア水で反応液を中和し、 酢 酸ェチルで抽出後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム一メタノール系） で精製して得た 2_ (4—ョー ドフエニル） 一 1， 1ージメチルェチルァミン 1. 4 gを用い、 上記製造例 1 9の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 8 g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.24 (s， 6H)， 1.46 (s， 9H)， 2.93 (s， 2H), 4.22 (brs, 1H), 6.88 (d， 2H), 7.58 (d, 2H). 製造例 21 2
4— [2— (t e r t—プトキシカルポニルメチルァミノ） 一2—メチルプ 口ピル] 安息香酸
Figure imgf000923_0001
t e r t—ブチル [2— (4—ョードフエニル） 一1, 1ージメチルェ チル] 力ルバメート 1. 4 gと、 よう化メチル 2m lから、 実施例 71の合 成法に準じて合成した、 t e r t—ブチル [2— (4—ョードフエニル） — 1， 1ージメチルェチル] メチルカルパメート 1. 5 gを用い、 上記製造 例 51の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 79 Omg得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.33 (s, 6H), 1.46 (s， 9H), 2.44 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 7.21 (d， 2H), 7.83 (d, 2H)， 12.76 (brs, 1H) . 製造例 21 3
4— [2— （ t e r t—プトキシカルボニルェチルァミノ） 一2—メチルプ 口ピル] 安息香酸
Figure imgf000924_0001
t e r t—プチル [2— (4—ョードフエ-ル） ー1， 1—ジメチルェ チル] カルパメート 2 gと、 よう化工チル 4 m 1力 ら、 実施例 71の合成法 に準じて合成した、 t e r t—ブチル [2— (4—ョードフエニル） 一 1 , 1ージメチルェチル] メチルカルパメート 2 gを用い、 上記製造例 51の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 1. 3 g得た。
— NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.65 (t， 3H)， 1.35 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 2.85 (q, 2H)，.3.15 (s, 2H), 7.20 (d, 2H)， 7.82 (d， 2H), 12.77 (brs, 1H) . 実施例 822
(R) ー6— {2— {ェチル一 [4— (2—メチル一 2—メチルァミノプロ ピル） ベンジル] ァミノ） 一 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2ーォーノレ
Figure imgf000924_0002
ビバリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 100m gと、 4一 [2— ( t e r t—プトキシカルポニルメチルァミノ） 一 2—メ チルプロピル] 安息香酸 12 Omg力ゝら、 製造例 86の合成法に準じて合成 した、 ピパリン酸 6— { 2 - {{4一 [2- ( t e r t—ブトキシカル'ボ- ルメチルァミノ） 一 2—メチルプロピル] ベンゾィル } ェチルアミノ} -4 ーメ トキシフエ-ル} — 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 97 m gから、 上記実施例 21 5及び実施例 337の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 48mg得た。
一 NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 0.95 (s, 6H)， 0.95 (ΐ, 3Η)， 1.50-1.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)， 2.52 (s, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.68-2.77 (m， 2H), 2.88 (q, 2H) , 3.48-3.58 (m, 1H), 3.71 (s， 3H), 3.95 (d, 1H), 3.99 (d， 1H)， 6.45-6.51 (m， 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.75-6.82 (ra, 2H)， 6.99 (d, 2H)， 7.09 (d, 2H), 7.13 (d， 1H)， 8.98 (s, 1H).
ESI- Mass; 473 [f+H] 実施例 823
(R) -6 - {2— {ェチル一 [4_ (2_ェチルアミノー 2—メチルプロ ピル） ベンジル] アミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000925_0001
ビバリン酸 (R) —6— (2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル） -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 100m gと、 4ー [2— ( t e r t—ブトキシカルボニルェチルァミノ） 一 2—メ チルプロピル] 安息香酸 125mg力ゝら、 製造例 86の合成法に準じて合成 した、 ビバリン酸 6— { 2— {{ 4— [ 2— （ t e r t—ブトキシカルボ- ルェチルァミノ） 一 2—メチルプロピル] ベンゾィル } ェチルアミノ} 一 4 ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 94 m gから、 上記実施例 21 5及び実施例 337の合成法に 準じて合成し、 標題化合物を 55mg得た。
¾一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.89 (t, 3H) , 0.90 (s， 6H) , 0.98 (t, 3H)， 1. 9-1.58 (m， 1H), 1.60—1.73 (m, 1H)， 2.50-2.61 (m, 6H), 2.68-2.76
(m, 2H)， 2.88 (q, 2H), 3.47-3.58 (m， 1H)， 3.71 (s, 3H)， 3.95 (d， 1H), 4.00 (d, 1H)， 6.44-6.51 (m, 2H), 6.65 (dd， ' lH), 6.75-6.81 (m， 2H), 6.98
(d, 2H)， 7.09 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI - Mass; 487 [M++H] 実施例 824
(R) 一 6— { 2― {[4— ( 2—ジメチルァミノー 2—メチルプロピル) ベ ンジル] ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5 , 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロナフタレン _ 2—オール
Figure imgf000926_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— （2—ェチルアミノー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 5， 6 , 7， '8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 100m gと、 4— [2 - ( t e r t—ブトキシカノレポニノレメチルァミノ） 一2—メ チルプロピル] 安息香酸 12 Omg力 ら、 製造例 86の合成法に準じて合成 した、 ビバリン酸 6- {2- {{4- [2- (t e r t—ブトキシカルポ二 ルメチルァミノ） 一2—メチルプロピル] ベンゾィル } ェチルアミノ} 一 4 ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 6 7m g力ゝら、 上記実施例 3 3 7の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 1 8mg得た。
¾一 NMR (400MHz, DMSO— d6) δ (ppm) 0.85 (s， 6H), 0.88 (t, 3H)， 1.51—1.60 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 2.19 (s， 6H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.69—2.78 (m, 2H)， 2.87 (q, 2H)， 3.47—3.58 (m， 1H), 3.71 (s， 3H) , 3.94 (d， 1H), 3.98 (d, 1H)， 6.46-6.52 (m, 2H), 6.66 (dd， 1H), 6.75-6.83 (m, 2H)， 7.02 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.13 (d， 1H) , 8.99 (s, 1H).
ESI- Mass; 487 [^+Η] 実施例 8 2 5
(R) — 6— { 2 - {ェチル一 { 4一 [2— (ェチルメチルァミノ） _ 2— メチルプロピル] ベンジル } アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000927_0001
ビバリン酸 (R) — 6— （2—ェチルアミノー 4—メ トキシフエニル） - 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレンー2—ィル エステル 1 0 0m gと、 4一 [2— ( t e r t—プトキシカノレポニルェチノレアミノ） 一 2—メ チルプロピル] 安息香酸 1 2 5m gから、 製造例 8 6の合成法に準じて合成 した、 ピパリン酸 6— { 2— {{ 4— [2— ( t e r t—ブトキシカルボ二 ルェチルァミノ） 一 2—メチルプロピル] ベンゾィル } ェチルアミノ} 一 4 —メ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル エステル 69mg力 ら、 上記実施例 337の合成法に準じて合成し、 標 題化合物を 19 mg得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 0.87 (s, 6H)， 0.88 (t， 3H) , 0.97 (t, 3H), 1.51-1.60 (m, 1H)， 1.61-1.74 (m, 1H)， 2.15 (s, 3H)， 2.46 (q, 2H)， 2.52-2.61 (m， 4H), 2.69—2.78 (m， 2H), 2.87 (q, 2H) , 3.48-3.58 (m， 1H), 3.70 (s, 3H)， 3.94 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 6.65 (dd， 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.07 (d， 2H), 7.13 (d， 1H)， 8.98 (s, 1H).
ESI- Mass; 501 [^+H] 実施例 826
(S) -6- {2— {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 [4— (1ーメチルビペリ ジン一 4 _ィル）ベンジル]アミノ} -4, 5—ジメ トキシフエ二ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000928_0001
ビバリン酸 （S) — 6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一
4、 5—ジメ トキシフエニル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィル エステル 9 Omg及び 4一 （4一カルボキシフエニル） ピペリ ジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル 88mgから、 上記製造 例 86及び実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 37 m g得
H-NMR (400MHz, DMSO- d6) ； δ (ppm) 1.75-1.89 (m, 4H)， 2.10-2.20 (m, 2H) 2.37-2.40 (m， 1H), 2.38 (s， 3H)， 2.60—2.83 (m, 4H), 3.00-3.19 (m， 4H),
3.45-3.60 (m, 4H)， 3.65-3.70 (m, 1H)， 3.82 (s, 3H)， 3.83 (s， 3H)， 3.93 (d, 1H)， 3.97 (d, 1H)， 6.57-6.59 (m， 2H), 6.64 (s, 1H), 6.72 (s， 1H)， 6.85-6.87 (m, 1H) , 6.98-7.08 (m， 4H).
ESト Mass; 531 DT+H] 実施例 827
(R) 一 6— {2— {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 [4— (1—メチルビペリ ジン一4—ィル）ベンジル] アミノ}— 4, 5—ジメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000929_0001
ピパリン酸 (R) - 6 - [2— (エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4、 5—ジメ トキシフエ二ノレ ] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン —2—ィル エステル 39mg及ぴ 4— (4一カルボキシフエニル） ピペリ ジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル 38mg力、ら、 上記製造 例 86及び実施例 337の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 25mg得 た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.75-1.89 (m， 4H), 2.10-2.20 (ra, 2H), 2.37-2.40 (m, 1H)， 2.38 (s, 3H)， 2.60-2.83 (m， 4H), 3.00—3.19 (m， 4H), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.65—3.70 (m， 1H), 3.82 (s， 3H), 3.83 (s， 3H)， 3.93 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 6.57-6.59 (m， 2H), 6.64 (s, 1H)， 6.72 (s, 1H)， 6.85-6.87 (m, 1H)， 6.98—7.08 (m， 4H). ESI-Mass; 531 +Η] 実施例 828
(R) -6- {2- {(2—ヒドロキシェチル） _ [4一 （2—メチルー 2— メチルァミノプロピル）ベンジル]アミノ}一 4ーメ トキシフエ二ル}一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000930_0001
ピパリン酸 (R) 一 6— [2— (エトキシカルボニルメチルァミノ） 一
4—メ トキシフエ-ル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 5 Om g及び 4— [2— （ t e r t—ブトキシカルボ-ルメ チルァミノ） 一 2—メチルプ口ピル] 安息香酸 53 m gから、 上記製造例 8
6の合成法に準じ、 ピパリン酸 （R) — 6— {2— {{4一 [2- ( t e r t—プトキシカルポニルメチルァミノ） 一2—メチルプロポキシ] ベンゾィ ル}ェトキシカルボニルメチルァミノ }— 4—メ トキシフエ-ル}—5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル エステル .6 Omgを得た。 そ の 36 m gを上記実施例 215及び実施例 337の合成法に付し、 標題化合 物を 1 5 m g得た。
ESI-Mass; 489 [M++H] 実施例 829
(R) —6— { 2 - {[4- (2—ェチルァミノ一 2—メチルプロピル） ベン ジル] 一 （2—ヒ ドロキシェチル） アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000931_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ-ル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 5 Omg及び 4一 [2— ( t e r t—ブトキシカルボニルェ チルァミノ） _ 2—メチルプ口ピル] 安息香酸 55 m gから、 上記製造例 8 6の合成法に準じ、 ビバリン酸 （R) — 6_ {2— {{4— [2— (t e r t一ブトキシカルボニルェチルァミノ） 一 2—メチルプロポキシ] ベンゾィ ル}ェトキシカルボニルメチルァミノ }—4—メ トキシフエ二ル}一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレンー2—ィル エステル 45 mgを得た。 そ の 27 m gを上記実施例 21 5及ぴ実施例 337の合成法に付し、 標題化合 物を 5. Omg得た。
ESI— Mass; 503 +Η] 実施例 830
(R) — 6— { 2— {[4— (2—ジメチルァミノ一2—メチルプロピル） ベ ンジル] 一 （2—ヒドロキシェチル） アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000932_0001
ビバリン酸 （R) -6- [2 - (エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエニル] 一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 5 Omg及ぴ 4一 [2 - ( t e r t—ブトキシカルボニノレメ チルァミノ） 一 2—メチルプ口ピル] 安息香酸 53 m gから、 上記製造例 8 6の合成法に準じ、 ビバリン酸 (R) 一 6— { 2— {{4- [2- ( t e r t一ブトキシカルボニルメチルァミノ） 一2—メチルプロポキシ] ベンゾィ ル}エトキシカルボ-ルメチルァミノ）一 4 _メ トキシフエ二ル} -5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 6 Omgを得た。 そ の 24 m gを上記実施例 337の合成法に付し、標題化合物を 3.8 m g得た。 ESI-Mas s; 503 [fT+H] 製造例 214
4一ベンジルォキシカルポエルメチル安息香酸
Figure imgf000932_0002
(4—ホルミルフエニル） 酢酸 l gと、 ベンジルアルコール 73 Omgか ら、 上記実施例 806の合成法に準じて合成した、 ベンジル （4ーホルミ ルフエニル） ァセテ一ト 1. 4 gから、 上記製造例 53の合成法に準じて合 成し、 標題化合物を 1. 2 g得た。
!H-NMR (400MHz, DMSO-de)； δ (ppm) 3.84 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.28-7.39 (m， 5H), 7.39 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 12.90 (brs, 1H). 製造例 21 5
4一 （ 1一べンジルォキシカルボ-ルー 1—メチルェチル） 安息香酸
Figure imgf000933_0001
4一べンジルォキシカルボニルメチル安息香酸 1. 5 gをテトラヒ ドロフ ラン 40m lに溶解し、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 塩化ォ キサリル 0. 9mlを滴下した。 室温で 1. 5時間撹拌した後、 溶媒を減圧 留去して得た残渣をテトラヒ ドロフラン 30m 1に溶解し、 2— （トリメチ ルシリル） エタノール 2. 5m 1、 ピリジン 5m 1を順次加え、 室温にて 2 時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 4 _ベンジルォキ シカルボニルメチル安息香酸 2— (トリメチルシリル） ェチルを 1. 9 g 得た。 この化合物 520 m gから、 上記製造例 18 1及び実施例 325の合 成法に準じて合成し、 標題化合物を 246m g得た。
ー醒 R (400MHz, DMSO— d6) ； δ (ppm) 1.54 (s, 6H), 5.10 (s， 2H), 7.19—7.34 (m, 5H), 7.42 (d, 2H)， 7.87 (d， 2H), 12.91 (brs, 1H). 製造例 216
(R) 一 2— {4— {{2— [6 - (2, 2—ジメチルプロピオニルォキシ） ー1， 2， 3, 4ーテドラヒドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフ ェ-ノレ） ェチノレカノレバモイル} フエ二ノレ } — 2—メチノレプロピオン酸
Figure imgf000934_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— (2—ェチルァミノ一 4—メ トキシフエニル） —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 141m gと、 4一 (1—ベンジルォキシカルボ二ルー 1—メチルェチル） 安息香酸 140mgから、 上記製造例 86及ぴ実施例 22の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 200 m g得た。 '
^-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.05-1.78 (m， 6H), 1.35 (s， 9H), 1. 9 (s, 1.5H), 1.50 (s, 1.5H), 1.54 (s， 3H)， 1.78-1.90 (m， 0.5H)， 2.25-2.40 (m, 0.5H) , 2.56-2
92 (m， 4H), 3.75-4.09 (m， 1H), 3.80 (s， 3H)， 6.65-6.88 (m, 5H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 3H). 実施例 83 1
(R) - 6 - {2— {[4 - (1, 1—ジメチルー 2—メチルアミノエチル） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4—メ トキシフエ二ル} - 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000934_0002
(R) — 2— {4- {{2— [6- (2, 2—ジメチルプロピオニルォキシ) 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフ ェエル） ェチルカルバモイル} フエエル } 一 2 _メチルプロピオン酸 4 Om gと、 メチルァミン塩酸塩 10 m g力ゝら、 上記実施例 806の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 1 3 m g得た。
¾ー丽 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.93 (t, 3H)， 1.31 (s， 6H), 1.64-1.82 (m， 2H), 2.34 (s, 3H), 2.63-2.87 (m, 6H) , 2.91 (q, 2H)， 3.61-3.72 (m， 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (d, 1H)， 3.99 (d, 1H), 6.56-6.62 (m, 2H), 6.69 (dd， 1H), 6.79 (d， 1H), 6.89 (d， 1H)， 7.13 (d， 1H)， 7.16—7.24 (m， 4H). ESI - Mass; 473 [M++H] 実施例 832
(R) - 6 - { 2― {ェチルー [4- (2—ェチルアミノー 1, 1一ジメチ ルェチル） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7, 8 —テトラヒ ドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000935_0001
(R) —2— {4— {{2— [6— （2, 2—ジメチルプロピオニルォキシ） — 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル ] 一 5—メ トキシフ ェニル } ェチルカルパモイル} フエ二ル} — 2—メチルプロピオン酸 4 Om gと、 ェチルァミン塩酸塩 1 2 m g力 ら、 上記実施例 806の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 23 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.93 (t， 3H), 1.00 (t， 3H)， 1.33 (s, 6H)， 1.63-1.81 (m, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.63-2.87 (m, 6H), 2.91 (q, 2H)， 3.62-3.72 (m, 1H), 3.79 (s， 3H)， 3.96 (d， 1H), 4.00 (d, 1H), 6.56-6.60 (m, 2H)， 6.68 (dd， 1H)， 6.78 (d, 1H)， 6.89 (d, 1H), 7.13 (d， 1H)， 7.16-7.33 (m, 4H).
ESI-Mass; 487 +Η] 実施例 833
(R) -6- {2- {[4一 （2—ジメチルアミノー 1, 1—ジメチルェチル） ベンジル] ェチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル} — 5, 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000936_0001
(R) 一 2— {4— {{2— [6— （2, 2—ジメチルプロピオニルォキシ） —1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] 一 5—メ トキシフ ェニル } ェチルカルパモイル} フエ二ル} 一 2—メチルプロピオン酸 4 Om gと、 ジメチルァミン塩酸塩 12 m gから、 上記実施例 806の合成法に準 じて合成し、 標題化合物を 23 m g得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.93 (t, 3H)， 1.30 (s, 6H), 1.70-1.82 (m， 2H)， 2.05 (s, 6H), 2.44 (s， 2H), 2.65—2.85 (m, 4H), 2.89 (q, 2H), 3.64-3.73 (m， 1H), 3.78 (s, 3H)， 3.97 (s， 2H)， 6.58-6.62 (m, 2H), 6.67 (dd， 1H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (d， 1H)， 7.12 (d, 1H)， 7.15 (d, 2H), 7.23 (d, 2H).
ESI-Mass; 487 [M++H] 実施例 834
(R) 一 6— {2- {ェチルー [4— (2—ェチルメチルアミノー 1, ジメチルェチル） ベンジル] アミノ} 一 4ーメ トキシフエエル） 一 5, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000937_0001
(R) — 2— {4— {{2— [6— (2, 2—ジメチルプロピオ-ルォキシ） — 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル] — 5—メ トキシフ ェニル } ェチルカルバモイル} フエ二ル} 一 2—メチルプロピオン酸 4 Om gと、 ェチルメチルァミン 15 m gから、 上記実施例 806の合成法に準じ て合成し、 標題化合物を 26 m g得た。
—画 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.89 (t, 3H)， 0.92 (t, 3H)， 1.29 (s, 6H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.99 (s， 3H), 2.28 (q, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.65-2.85 (m, 4H), 2.89 (q, 2H)， 3.63-3.75 (m， 1H), 3.78 (s, 3H)， 3.97 (s, 2H), 6.59-6.63 (m， 2H)， 6.67 (dd, 1H)， 6.76 (d， 1H), 6.91 (d， 1H), 7.13 (d, 1H)， 7.15 (d, 2H), 7.23 (d, 2H).
ESI-Mass; 501 [fT+H] 製造例 21 7
ピパリン酸 （R) — 6— {2— [(4—カルボキシメチルベンゾィル） エト キシカルボ-ルメチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7， 8 ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル
Figure imgf000938_0001
ビバリン酸 (R) —6— [2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ二ル] —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル エステル 1 5 Omg及び 4一べンジルォキシカルボニルメチル安息香 酸 138mgから、上記製造例 1 54の合成法に準じて、 ビバリン酸 （R) 一 6— {2— [(4—べンジ/レオキシカノレポ二ノレメチルベンゾィノレ） エトキシ 力ルポニルメチノレアミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ エステル 20 Omgを得た。 これを、 メ タノール 5m 1に溶解し、 10%パラジウム一炭素 4 Omgの存在下、 常温 常圧にて 2時間接触還元に付した。 セライトで濾過後減圧下濃縮し標題ィ匕合 物を 1 7 Omg得た。
醒 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.14 (t， 1.5H), 1,21 (t， 1.5H)， 1.29 (s, 9H), 1.50-1.88 (m, 2H)， 2. 1-3.07 (m, 5H)， 3.52 (s， 1H)， 3.56 (s, 1H)， 3.71 (s, 1.5H), 3.74 (s， 1.5H), 4.04-4.20 (m, 2H), 4.32 (d， 0.5H) , 4.33 (d, 0.5H) , 4.55 (d, 0.5H) , 4.57 (d， 0.5H) , 6.74-6.81 (m, 2H), 6.86-6.89 (m， 2H), 6.95-7.40 (m, 2H), 7.09-7.23 (m, 4H) . 実施例 835
(R) — 6— {2— {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 [4一 （2—メチルァミノ ェチル） ベンジル] アミノ} —4—メ トキシフエ二ル} -5, 6 , 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000939_0001
ピパリン酸 （R) - 6 - {2_ [(4—力ルポキシメチルベンゾィル） ェ トキシカルボニルメチルアミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} —5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一2—ィル エステル 36m gと、 メチルアミ ン塩酸塩 14mgから、 上記実施例 806の合成法に準じて合成し、 標題化 合物を 1 lmg得た。
- NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.59-1.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)， 2.60-2.89 (m, 8H)， 3.10-3.14 (m, 2H)， 3.51-3.56 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (s， 2H), 6.56—6.60 (m, 2H), 6.71—6.78 (m， 2H), 6.85 (d， 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 7.13 (d， 1H).
ESI-Mass; 461 [M++H] 実施例 836
(R) -6- {2- {[4- (2—ェチルアミノエチル） ベンジル] — (2— ヒ ドロキシェチル） アミノ} —4ーメ トキシフエエル） 一5, 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—オール
Figure imgf000939_0002
ピパリン酸 (R) - 6 - {2— [(4—カルボキシメチルベンゾィル） ェ トキシカルボニルメチルァミノ] — 4—メ トキシフエ-ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 36mgから、 上記実施 例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 8. Omg得た。
¾ー醒 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.12 (t， 3H), 1.55—1.85 (m, 4H), 2.59-2.92 (m, 8H), 3.11—3.14 (m， 2H), 3.52—3.55 (m, 3H), 3.78 (s, 3H)， 3.99 (s, 2H), 6.56-6.60 (m, 2H), 6.71—6.77 (m, 2H)， 6.85 (d, 1H), 7.05-7.07 (m, 4H), 7.13 (d, 1H).
ESI-Mass; 475 [M++H] 実施例 837
(R) 一 6— {2- {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 [4— (2—イソプロピル アミノエチル） ベンジル] アミノ} _4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000940_0001
ピパリン酸 (R) —6— {2- [(4一力ルポキシメチルベンゾィル） ェ トキシカルポニルメチルァミノ] — 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル エステル 36mg力、ら、 上記実施 例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 9.4 m g得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.11 (d, 6H)， 1.60-1.79 (m, 3H), 2.55-2.92 (m, 9H), 3.11-3.19 (m， 2H), 3.51-3.60 (m, 3H)， 3.68-3.71 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (s， 2H)， 6.57-6.61 (m， 2H), 6.71-6.77 (m, 2H)， 6.84 (d， 1H)， 7.05—7.08 (m, 4H)， 7.13 (d， 1H).
ESI-Mass; 489 +Η] 実施例 838
(R) — 6— {2_ {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 {4一 [2- (2—メ トキ シェチルァミノ） ェチ A ベンジ^^ アミノ} _4ーメ トキシフエ二 ^} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000941_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2— [(4一カルボキシメチルベンゾィル） ェ トキシカルボニルメチルァミノ] —4—メ トキシフエ-ル} —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル エステル 36mg力、ら、 上記実施 例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 1 Omg得た。
一 NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.67—1.80 (m, 3H), 2.55—2.90 (m, 11H), 3.12-3.20 (m, 2H)， 3.33 (s, 3H)， 3.50-3.61 (m, 5H), 3.68—3.71 (m， 1H), 3.78 (s， 3H), 3.99 (s， 2H)， 6.56-6.62 (m， 2H), 6.71—6.77 (m， 2H)， 6.85 (d， 1H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.13 (d, 1H).
ESI-Mass; 505 [M++H] 実施例 839
(R) — 6— {2— {[4— (2—アミノエチル） ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一オール
Figure imgf000942_0001
ビバリン酸 (R) 一 6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル エステノレ 31 mgと、 アンモニア一クロロホノレム飽和溶 液 0. 1m l力ゝら、 上記実施例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物 を 0.7 m g得た。
ESI- Mass; 431 [Rf+H] 実施例 840
(R) - 6 - {2- {ェチルー [4一 （2—プロピルアミノエチル） ベンジ ル] アミノ} —4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—才一ノレ
Figure imgf000942_0002
ピパリン酸 (R) 一 6— {2— [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4—メ トキシフエ-ル } — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 31 mgと、 プロピルアミン 5.5 m g力、ら、 上 記実施例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4.6 m g得た。 ESI-Mass; 473 [M++H] 実施例 841
(R) 一 6— {2- {[4一 (2—プチルアミノエチル) ベンジル] ェチルァ ミノ } 一 4ーメ トキシフエ-ル} —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフタレ ンー 2—オール
Figure imgf000943_0001
ピパリン酸 (R) —6— { 2 - [(4—カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4—メ トキシフエ-ル} — 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル エステル 31 mgと、 プチノレアミン 6.8mgから、上記 実施例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4.6 m g得た。
ESI-Mass; 487 [M++H] 実施例 842
(R) -6 - { 2 - {ェチルー [4一 （2 _イソプロピルアミノエチル） ベ ンジル] アミノ} 一 4 _メ トキシフエ二ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000943_0002
ピパリン酸 (R) —6— {2- [(4一力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] — 4ーメ トキシフエ-ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 31 mgと、イソプロピルアミン 5.5m gから、 上記実施例 806の合成法に準じて合成し、 標題化合物を 4.6 m g得た。 ESI-Mass; 473 [M++H] 実施例 843
(R) - 6 - { 2 - {[4- (2— t e r t—ブチルアミノエチル）ベンジル] ェチルアミノ} 一 4ーメ トキシフエ-ル} —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール
Figure imgf000944_0001
ビバリン酸 (R) —6— {2— [(4—力ルポキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 3 lmgと、 t e r t—プチルァミン 6.8m g 力 ら、 上記実施例 806の合成法に準じて合成し、標題化合物を 4.6mg得 た。 '
ESI-Mass; 487 [If+H] 実施例 844
(R) 一 6— { 2 - {[4— (2—シクロへキシルアミノエチル） ベンジル] ェチルアミノ} — 4—メ トキシフエ二ル} ー5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ ナフタレン一 2—オール 2003/016808
Figure imgf000945_0001
ピパリン酸 （R) —6— { 2 - [(4一カルボキシメチルベンジル） ェチ ルァミノ] 一 4ーメトキシフエ二ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル エステル 3 lmgと、シクロへキシルァミン 9.3 m gカ ら、上記実施例 806の合成法に準じて合成し、標題化合物を 4.6 m g得た。 ESI- Mass; 513 [M++H] 製造例 218
t e r t—プチノレ (R) 一 { 2 - {4一 {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 [2 一 （6—ヒドロキシー 1、 2、 3、 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—^ I レ) 一 5—メ トキシフエ二ズレ] カルパモイル} フエノキシ } 一 1、 1—ジメチノレ ェチノレ } カノレパメート
Figure imgf000945_0002
ピパリン酸 (R) -6- ί 2- {[4- (2- t e r t—ブトキシカルポ ニノレアミノ一 2—メチノレプロポキシ） ベンゾィノレ] エトキシカノレポエルメチ ルァミノ） 一 4ーメ トキシフエ-ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィル エステル 9. 3mgのテトラヒ ドロフラン 0.5 ml溶液 に水素化ホウ素リチウム 0. 85mgを加え室温で 2時間撹拌した。 メタノ ール 10滴を加え 30分間撹拌後、 5 N水酸化ナトリウム水溶液を 3滴加え クロ口ホルムで抽出した。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物を 4. 6mg 得た。
—匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.40 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.62—1.81 (m, 2H)， 2.08 (brs, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.10-3.19 (m， 2H), 3.45-3.60 (m， 3H)， 3.78 (s， 3H), 3.87 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 6.57—6.62 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 4H), 6.84 (d, 1H)， 6.97-7.01 (m, 2H), 7.13 (d, 1H). 実施例 845
(R) — 6— { 2— {[4— （2—アミノー 2—メチルプロポキシ）ベンジル] 一 （2—ヒドロキシェチル） アミノ} 一 4ーメ トキシフエ二ル} -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ォーノレ
Figure imgf000946_0001
t e r t一ブチル （1 — {2— {4ー {(2—ヒ ドロキシェチル） 一 [2 一 （6—ヒドロキシー 1、 2、 3、 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一 5—メ トキシフエ二ノレ] カノレパモイノレ } フエノキシ } _ 1、 1_ジメチノレ ェチル }力ルバメート 4. 6mgから、上記実施例 21 5の合成法に準じて、 標題化合物を 3. 2nig得た。
— NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.25 (s， 6H), 1.65-1.87 (m, 2H), 2.46-2.71 (m, 2H)， 2.76-2.86 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.43-3.59 (m, 3H)， 3.65 (s， 2H), 3.79 (s, 3H)， 3.96 (s, 2H), 6.56-6.60 (m， 2H), 6.72-6.76 (m， 4H), 6.83 (d, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H)， 7.15 (d， 1H). ESI-Mass; 491 [M++H]
(薬理試験例）
試験例 1 [インビトロエストロゲンレセプタ一結合ァッセィ ]
インビトロエストロゲンレセプター結合アツセィを使用して、 本発明にか かる化合物のエストロゲンレセプター結合親和性を測定した。 かかる結合親 和性とは、 本発明にかかる化合物が牛子宫由来のエストロゲンレセプターか ら [3H] -エストラジオールを駆逐する能力を測定するものである。 このァ ッセィで使用した材料は次のものである： （1) アツセィ緩衝液は、 1 mM ジ チオスレィトール (DTT)、 lmMEDTA、 10% Glycerolを含有する 20 mM Tris/HCl (pH 7,5)を； （ 2) 放射性リガンドはアマシャム ライフサイエンス (Amersham LIFE SCIENCE) から購入した [3H] -エストラジオールを； （3) コールドリガンドはシグマ（Sigma)から購入したジェチルスチルべストロー ルを； （4) 牛子宮由来エス トロゲンレセプターを使用した。
試験される化合物は 10%DMSO溶液として調製した。 [3H] -エストラ ジオールは、終濃度が 1 nMになるようにァッセィ緩種 ϋ液に溶解した。牛子宮 由来エストロゲンレセプターは、 総タンパク質量として 10〜20 /gが各アツ セィゥエル中に存在するようにアツセィ緩衝液で希釈した。 微量滴定プレー トを使用して、 各アツセィゥエル中に 10 のコールドジェチルスチルべス トロール （非特異的結合） 又は化合物溶液、 ΙΟ μ Ι の [¾] -ェストラジオ 一ノレ及ぴ 80 1の牛子官由来エス トロゲンレセプター溶液を添加した。 各プ レートは総結合、 非特異的結合及ぴ種々の濃度の化合物を含有している。 プ レートは室温で 1時間インキュベートした。 次いで、 結合反応は、 アツセィ 緩衝液中 2%チヤコールデキストラン 100 ^ 1を添加して混合、室温で 10分間 インキュベートすることによって終了した。 これらの混合物は遠心し、 その 上清は液体シンチレーションカウンターを使用して放射能を評価した。 特異 的結合は、 非特異的結合 dpm (牛子宮由来エストロゲンレセプター、 放射性 リガンド及ぴ過剰のコールドリガンドを含有する反応混合物を遠心分離した 上清に残存するカウント） を総結合 dpm (牛子宮由来エストロゲンレセプタ 一、 放射性リガンドだけを含有する反応混合物を遠心分離した上清に残存す るカウント） 力 ら差し引いて計算した。 化合物の有効能力は K i値によって 評価した。 K i値は以下の計算式 K i = I C5。/ (1+ ( C/K d ) ) に従って求 めた。 ここで、 I C5。値 （総特異的 [3H] -エストラジオールの結合を 50% 阻害するに必要な化合物濃度） とは種々の濃度の化合物存在下における特異 的結合を測定し、 総特異的結合に対する結合パーセントを計算し縦軸に、 化 合物濃度 （対数目盛り） を横軸にプロットして求めた値であり、 Cは反応混 合物中の [3H] -エストラジオール濃度、 K dは [3H] -エストラジオール の解離定数である。 K dは Scatchard解析により求めた。 すなわち、 種々の 濃度の [3H] -エストラジオールを用い測定した総特異的結合 [3H] -エス トラジオール濃度を横軸に、 総特異的結合 [3H] -エストラジオール濃度を リセプターと結合していない [3H] -エストラジオール濃度で除した値を縦 軸にプロットし、 得られた直線の傾きの逆数のマイナス値を K dとした。
[結果] 比較例として、 公知の選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタ モキシフェンを使用した。 本発明にかかる化合物について、 エス トロゲンレ セプター結合親和性の結果を以下に示す （表 1 )。
表 1
Figure imgf000949_0001
Figure imgf000950_0001
試験例 2 [MCF— 7増殖分析]
試験例 2は、 化合物の生殖系における細胞のエストロゲンァゴニストおよ ぴアンタゴニスト活性を決定するものである。 ァゴエスト活性が高くなるほ ど生殖系において好ましくないことを示すものである。 一方アンタゴ-ス ト 活性は、 化合物がホルモン依存性の癌、 特に乳癌の処置に対して効果がある ということを示す。 本試験は以下の手順により行った。 MCF— 7胸腺癌細 胞を、 10% (体積/体積） ゥシ胎児血清 （FBS)、 L—グルタミン （2m M)、 ピルビン酸ナトリウム （1 mM)、 非必須ァミノ酸 （ 0. 1 mM) 及び 抗生物質一抗真菌剤 （培地の 1Z50量、 ギブコ） を添加した MEM (最小 必須培地、 フエノールレッド一フリー、 ギプコ） （保存培地） 中で保存した。 分析の 5日前、 MCF— 7細胞を、 10%FBSの代わりに、 10%のチヤ コールでストリップしたゥシ胎児血清 （c h a r c o a l— FBS) を添カロ した保存培地 （分析培地） と交換し、 細胞中に蓄えられているステロイ ドを 放出させた。 分析培地に交換して 24時間後、 MCF— 7細胞を細胞分離培 地 （トリプシン一 EDTA溶液、 ギブコ） を用いて保存フラスコから取り出 した。細胞を分析培地で 1回洗浄し、分析培地を用いて 50, 000細胞 Zm 1 の培地溶液を調整した。 96ゥヱル平底マイクロカルチャーに調整した培 地溶液を 1ゥエルあたり 100 μΐ (細胞数 5， 000)ずつ加え、 5%C02 のインキュベータ一中、 37 °Cで 24時間培養して、 細胞を移植後に付着さ せ平衡させた。 分析培地を用いて薬物又は希釈剤対照としてのジメチルスル フォキシド （DMSO) の連続希釈をし、 マイクロカルチャーに薬物 ZDM S O溶液をそれぞれのゥエルに 10 μ 1ずつ添加した後、 10 μ 1の分析培地 もしくは 10 1 の 120 ρΜ17 ]3—エストラジオール分析培地溶液を加 えて、各ゥエルの最終の体積を 120 μΐにした。 5%C〇2のィンキュベー ター中、 37 °Cでさらに 72時間培養した。 培養後、 M T T法にて細胞増殖 を検査した。マイクロカルチャーに 8 m g/m 1の MTT溶液（MTTをリン 酸食塩水バッファーで溶解） を 10 1/ゥエル加えて 5%C〇2のインキュ ノ ' ベータ一中、 37 °Cで 30分間培養した。 その後、 細胞によって MTTが還 元されて生じたホルマザン結晶を、マイクロ力ルチャ一に溶解パッファー（ 4 00 g/mlの SDS水溶液 50 %/ジメチルフオルムアミ ド 50 %)を 10 0 μΐΖゥエルカロえ、遮光下で 4時間以上放置して溶解させた。マイクロカル チヤ一の各ゥエルについて溶解したホルマザン結晶による吸光度 （590 η m) を測定した。
本発明にかかる化合物を上記の試験において評価した結果を以下に示す (表 2)。比較例としては、試験例 1と同様、公知の選択的エストロゲン受容 体モジュレーターであるタモキシフェンを使用した。 ァゴニスト活性は希釈 剤対照の増殖率を 100とし、 17 j3—エストラジオール 1 nMの増殖率を 200として、 試験化合物 100 nMの増殖率を換算した値である。 アンタ ゴ-スト活性は 17 —エストラジオール 10 ρΜと試験化合物を共存させ て培養した時の 50%増殖阻害に必要な試験化合物濃度 （I C50) を測定し た値である。
表 2
Figure imgf000951_0001
Figure imgf000952_0001
産業上の利用可能性
以上の結果より、 本発明にかかる化合物はエストロゲンレセプターに対し 高い親和性を有し、 かつ、 生殖系の細胞においては好ましくない作用を示さ ないことが確認された。 さらに、 本発明にかかる化合物はホルモン依存性の 癌の治療に対して有効であることが確認された。 従って、 本発明は、 強力な 選択的エストロゲン受容体モジュレーター活性を有する新規の化合物を提供 し、 本発明にかかる化合物はエストロゲンに起因する疾患の予防おょぴ治療 薬として、 極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記の式 （I)
Figure imgf000953_0001
[式中、 Tは、単結合、置換基を有していてもよい C 1一 C 4アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2 _C 4アルケニレン基、 または置換基を有し ていてもよい C 2— C 4アルキ-レン基を示し； (1-1) 式 （I一 1) は、 単結合または二重結合を示し；
Aは、単結合、置換基を有していてもよい二価の 5〜14員へテロ環式基、 置換基を有していてもよい 5〜14員へテロァリーレン基、 置換基を有して いてもよい二価の C 3— C 14炭素環式基、 または置換基を有していてもよ い C6—C 14ァリーレン基を示し；
Yは、 単結合、 または一 （CH2) !-V- (CH2) k一 {Vは、 単結合、 一 (CRf Rs) g—、 —0_、 — S—、 -S ( = 0) —、 一 SO2—、 一 SO 。NRC—、 一 NRCS〇2—、 一 C (=θ) 一、 一 C (=0) O—、 -OC (= O) 一、 一 NRc—、 -NR°-C ( = 0) ―、 一 C (=0) 一 NRC—、 一 NRc— C (=0) O—、 -OC (=0) — NRc— （Rcは、 水素原子、 置 換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜14員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シ クロアルキル基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜14員へテロ環式 基を示すか、 または Aが単結合以外である場合、 R。は、 Aと一緒になつて ヘテロ原子を 1〜 2個含む 5〜 8員環を形成してもよい。 1^ぉょぴ1 8はそ れぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1— C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有し ていてもよい C 1— C6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3 C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロァルキ ルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 3—C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、'または置換基を有して いてもよい 5〜14員へテロァリール基を示し、 gは 0〜2の整数を示す。） を示し、 1および kはそれぞれ独立して 0〜6の整数を示すが、 1と kとの 和は 0〜6の整数である。 } を示し；
Zは、 一 （CH2) _V， 一 (CH2) k， 一 {V は、 単結合、 一 （C Rf' Rg') g,一、 ― (CR Rg') g，— CH2一 O—、 一 O一、 — S一、 一 S (=0) —、 一 S02—、 一 S02NRc'—、 一 NRC' SO2—、 一 C (= O) 一、 — C ( = o) 一 CH2— 0—、 一 C (=θ) O—、 一 OC (=o) 一、 一 。'一、 — NRc'— C (=0) 一、 一 C (=0) 一 NRC' —、 一 NRc'— C (=0) O—、 または一 OC (=0) 一 NRc'— （Rc'は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7 ァシル基、 置換基を有していてもよい C 6— C 1 4ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜1 4員 ヘテロ環式基を示す。 R f 'および R g 'はそれぞれ独立して、水素原子、水酸 基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 置換基を有し ていてもよい C 1— C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6 アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基 を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキ ルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 6 — C 1 4ァリール基、 または置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァ リール基を示すか、 または R r と R g ' とはともに一緒になつて、 R およ ぴ1^ 'が結合している炭素原子と 5〜 6員のスピロ環を形成してもよく、 g， は 0〜2の整数を示す。） を示し、 1 ' および k ' はそれぞれ独立して 0〜6 の整数を示すが、 1 ' と k ' との和は 0〜 6の整数である） を示し； 環 Gは、ヘテロ原子を有していてもよい 5〜 6員環と縮合していてもよい、 フヱニレン基、二価の C 5— C 6炭素環式基、 5〜6員へテロアリーレン基、 または二価の 5〜6員へテロ環式基を、 Q 1および Q 2とともに示し、 Q 1お よび Q 2はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を示し；
R aおよび R bは、 同一または相異なって水素原子、 置換基を有していても よい C 1 - C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 - C 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3—C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— C I 4ァリール基、 置換基を有していてもよい 5— 14員へテロ環式基、 置 換基を有していてもよい 5〜14員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい C6— C 14ァリールアルキル基、 置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリールアルキル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アル コキシ基、もしくは置換基を有していてもよい C 2— C 7アシノレ基を示す力、 または R aおよび Rbが互いに結合する場合には、 R aおよび Rbに隣接してい る窒素原子とともに置換基を有してもよい 4〜10員の単環、 二環、 もしく はスピロ環を形成してもよく、 Raおよび/または Rbが Tと結合する場合に は、 Raおよび Rbが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよ い 5〜10員の単環もしくは二環を形成してもよく、 あるいは Τ、 Ζ、 Αお ょぴ Yがいずれも単結合の場合は、 ！^または！^が、 環 Gを構成する原子と 結合して縮合環を形成してもよく ；
Wは、 単結合、 ― （CRdRe) f— CHX—、 -CHX- (CRdRe) f 一、 一 CRdX— (CH2) q—、 一 CRd = CX—、 一 CX = CRd—、 一 C ≡C―、 一 (CRdRe) f一 NX—、 一 NX一 (CRdRe) f―、 一 NRd— CHX—、 一 CHX— NRd—、 一 N=CX—、 一 CX = N—、 一 C (=0) ― CRdX—、 一 CRdX— C (=0) 一、 一 C (=θ) 一 NX—、 一 NX— C (=O) 一、 ― S— CRdX—、 ― CRdX— S—、 一 S— NX—、 —NX 一 S—、一 O— NX—、一 NX— O—、一 O— CRdX—、一 CRdX— O—、 もしくは下式
Figure imgf000957_0001
Figure imgf000957_0002
Figure imgf000957_0003
を有する基（R dおよび R eはそれぞれ前記 R fおよび R gと同義であり、 Xは 素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホノレミル基、シァノ基、カルボキシル基、 置換基を有.していてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基を有していてもよ いじ 2— C 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルコキ シ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1 一 C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキ ノレ基、 置換基を有していてもよい C 3—C 8シクロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換基を有してい てもよい C 6— C 1 4ァリール基、 または置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基を示し、 f は前記 gと同義であり、 qは 0〜4の整数 を示す。） で表される群のいずれかの基、 または下式
Figure imgf000958_0001
を有する基を示し；
R' は、 1〜4個のそれぞれ独立した水素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 水 酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルコキシ基、 置換基を有していても よいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換 基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボ-ルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァ シル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルチオ基、 置換 基を有していてもよい C 6— C 14ァリール基、 もしくは置換基を有してい てもよい 5〜14員へテロアリール基を示すか、 または R' が 2〜4個の場 合には R， が互いに結合して置換基を有していてもよい 5〜 8員環を形成し てもよく、 または Wがー （CRdRe) f— CHX—、 一 CHX— (CRdRe) f―、 — CRd = CX—、 一 CX = CRd—、 - (CRdRe) f一 NX—、 一 NX— (CRdRe) f一、 一 NRd— CHX—、 一 CHX— NRd―、 -N = CX_、 一 CX = N―、 一 C (=θ) 一 CRdX—、 一 CRdX— C (=0) ―、 一 C (=O) 一 NX—、 -NX-C (=O) 一、 ― S— CRdX—、 一 CRdX— S—、 一 S— NX—、 一 NX— S―、 一 O— NX—、 一 NX— O ―、 一 O— CRdX—、 一 CRdX— O—、 もしくは一 CRdX—のいずれか の基を示す場合には、 R' は Xと一緒になつてへテロ原子を 1〜 2個含んで いてもよい、 置換基を有してもよい 5〜8員環を形成してもよく ；
R" は、 .1〜4個の、 それぞれ独立した、 水素原子、 水酸基（さらに保護 基で保護されていてもよレ、。 ), ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カル ポキシル基、 カルパモイル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボ-ルォキシ基、 置換基 を有していてもよい C 3— C8シクロアルキルチオ基、 置換基を有していて もよい C 6— C 14ァリール基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜1 4員へテロァリール基を示すか、 または R'' が 2〜4個の場合には R'' が 互いに結合して置換基を有していてもよい 5〜 8員環を形成してもよく ； Rは、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 置換基を有していてもよい C 1—C 6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C 1—C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置 換基を有していてもよい C 2— C 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C 6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C 3—C 8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 置 換基を有していてもよい C 2— C 7アルキルカルボニルォキシ基、 置換基を 有していてもよい C 3— C 8シクロァルキルチオ基、 置換基を有していても よい C 6— C 14ァリール基、 もしくは置換基を有していてもよい 5〜14 員へテロァリール基を示すか、 または、 が一 （CRdRe) f— CHX—、 -CHX- (CRdRe) f一、 一CRd = CX—、 一CX = CRd—、 - (C RdRe) NX—、 一 NX— (CRdRe) f一、 一 NRd— CHX—、 一 C HX— NRd—、 一 N=CX—、 — CX = N—、 — C (=0) — CRdX—、 一 CRdX— C (=O) ―、 一 C (=θ) 一 NX—、 一 NX— C ( = 0) 一、 _S_CRdX—、 一 CRdX— S—、 一 S— NX—、 一 NX— S—、 一 O— NX—、 一 NX— O—、 一 O— CRdX—、 一 CRdX— O—、 もしくは一 C RdX—の場合には、 Rは Xと一緒になつてへテロ原子を 1〜 2個含んでい てもよレ、、 置換基を有してもよい 5〜 7員環を形成してもよく ；
Lは、 単結合、 置換基を有していてもよい C 1一 C 4アルキレン基、 置換 基を有していてもよい C 2— C 4アルケニレン基、 または置換基を有してい てもよい C 2— C 4アルキエレン基を示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2.環 Gが、 フエ-レン基、 ピリジレン基、 ピベリジレン基、チェ二レン基、 シクロへキシレン基、 または下式
Figure imgf000960_0001
を有する基である第 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
3. 環 Gが、 下式
Figure imgf000961_0001
を有する基である第 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物 o
4. 環 Gが、 下式
Figure imgf000961_0002
である第 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
5. 一般式 （I) における下式
Figure imgf000961_0003
Figure imgf000962_0001
{式中、 W' は、 一 （CRdRe) f—、 一 CRd =、 一 C (=0) ―、 -NR d—、 一 N =、 一S—、 または一 O— （Rdおよび Reは、 第 1項における定 義と同義であり、 f は、 1または 2を示す。） を示し、 Uは、 >CRd' —、 >C二、または〉 N_ (Rd'は前記 Rdと同義である。） を示し、 Qは、一 （C Rd" Re") f,，一、 一 CRd'' =、 一 C ( = 0) 一、 — NRd'，―、 一 N =、 — S—、 または一 O— (Rd' 'および Re"は、 前記 Rdおよび Reと同義であ り、 f " は、 前記 f と同義である。） を示し、 nは、 0〜 2の整数を示し、 R" は、 第 1項における定義と同義である。 }
で表される部分構造である第 1項ないし 4項のうち何れか一項に記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
6. 下式
Figure imgf000962_0002
で表される部分構造が、 下記の A群から選択される 1の部分構造である第 1 項ないし 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。
A群：
Figure imgf000963_0001
(上記の群における R，， は、 第 1項における定義と同義である。） 7 . 下式
Figure imgf000963_0002
で表される部分構造が、
Figure imgf000964_0001
(上記の群における R'' は、 第 1項における定義と同義である。） からなる群から選択される 1の部分構造である第 1項ないし 5項のうち何れ か一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
8. 下式
Figure imgf000964_0002
で表される部分構造が、
Figure imgf000964_0003
(上記の群における R''' は、 第 1項における定義と同義である。） からなる群から選択される 1の部分構造である第 1項ないし 5項のうち何れ か一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. 一般式 （I) における部分構造一 W— L一が、'単結合、 一 CRdX— (C H2) q— （Rd、 X、 および qは、 第 1項における定義と同義である。）、 - C≡C―、 または一 CH=CH—である第 1項ないし 4項のうち何れか一項 に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
10. —般式 （I) における部分構造— W—L—が、 単結合、 一 CH2CH2 一、 または一 CH==CH—である第 1項ないし 4項のうち何れか一項に記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 1. Aが、 単結合、 置換基を有していてもよい二価の 5〜 6員へテロ環式 基、 置換基を有していてもよい 5〜6員へテロアリーレン基、 置換基を有し ていてもよい二価の 5〜 6員炭素環式基、 または置換基を有していてもよい フエ二レン基である第 1項ないし 10項のうち何れか一項に記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
1 2. Aが、 置換基を有していてもよい 5〜6員へテロアリーレン基または 置換基を有していてもよいフエ二レン基であって、 該 5〜 6員へテロアリー レン基または該フ: n二レン基を構成する環が、 下式 （I V)
Figure imgf000966_0001
(式中、 ； jは 0または 1を示し、 a a 3、 および a 4はそれぞれ独立して — CH =、 一 N =、 一 NH―、 一 S—、 または一 O—を示し、 a 2および a 5 は >C =を示す。）
で表される環である第 1項ないし 10項のうち何れか一項に記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
13. Aが、 置換基を有していてもよいフエ二レン基である第 1項ないし 1 0項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
14. Yが、 ― (CH2) j-V- (CH2) k— { 1および kは 0〜2の整数 を示すが、 1と kとの和は.0〜2の整数であり、 Vは、 単結合、 一 （CRf Rg) g—、 一 O—、 一 C (=θ) 一、 一 NRc—、 または一 C (=0) — N Rc— (Rcおよび gは、 第 1項における定義と同義である。） を示す。 } であ る第 1項ないし 13項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
15. 一般式（I) における部分構造一 T一 Z—が、 単結合または— T一 V' 一 {Tは、 単結合または C 1一 C 4アルキレン基を示し、 V， は、 単結合、 - (CRf> Rs') g> — CH2— O—、 一 O—、 一 C (=0) — CH2— O—、 または一 NRc'— （Rf'、 Rg'、 Rc'、 および g， は第 1項における定義と 同義である。） を示す。 } である第 1項ないし 1 4項のうち何れか一項に記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 6 . R aおよび R bがそれぞれ独立して、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—プチル基、 i s o—ブチル基、 t e r t—プチル基、ベンジル基、フエネチル基、シクロプロピルメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—メ トキシェチル基、 3—メ トキシプロピル基、 2—メチルチオェチル基、 2—エトキシェチル基、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 シクロプロピル基、 シク口 プチ/レ基、 シクロへキシノレ基、 ァリノレ基、 フエニル基、 t e r t—ブトキシ カルボニル基、 または下記の群から選ばれる一の基である第 1項ないし 1 5 項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000967_0001
Figure imgf000967_0002
1 7. Raおよび Rbが、 Raおよび Rbに隣接している窒素原子とともに、置 換基を有してもよい 4〜10員の単環、 二環、 またはスピロ環を形成してい る第 1項ないし 1 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
1 8. Raおよぴ 13が、 Raおよび Rbに隣接している窒素原子とともに、 下 記の群から選ばれる 1の部分構造を形成している第 1項ないし 1 5項のうち 何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000968_0001
19. Raおよび Rbが、 Raおよび Rbに隣接している窒素原子とともに、 下 記の群から選ばれる 1の部分構造を形成している第 1項ないし 1 5項のうち 何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000969_0001
Figure imgf000969_0002
20. Raおよぴ 13が、 Raおよび Rbに隣接している窒素原子とともに、 下 記の群から選ばれる 1の部分構造を形成している第 1項ないし 15項のうち 何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000970_0001
Figure imgf000970_0002
21. Raおよび または Rbが Tと結合し、 Raおよび Rbが結合している窒 素原子とともに、 置換基を有していてもよい 5〜10員の単環もしくは二環 を形成している第 1項ないし 20項のうち何れか一項に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
22. Rbが Tと結合し、 Raおよび Rbが結合している窒素原子とともに、 下記の群から選ばれる 1の部分構造を形成している第 1項ないし 20項のう ち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000971_0001
Figure imgf000971_0002
(上記の群における R aは、 第 1項における定義と同義である。）
2 3 . Τ、 Ζ、 Αおよび Υがいずれも単結合であって、 R aまたは R bが、 環 Gを構成する原子と結合して、 置換基を有してもよく、 環の一部が飽和であ つても不飽和であってもよく、 1〜2のへテロ原子を有してもよい 5〜8員 環を形成している第 1項ないし 2 2項のうち何れか一項に記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
24. Rbが、 環 Gを構成する原子と結合して、 下記の群から選ばれる 1の 部分構造を形成している第 1項ないし 23項のうち何れか一項に記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000972_0001
および
Figure imgf000972_0002
(上記の群における Raおよび R' は、 第 1項における定義と同義である。）
25. Wが、 単結合、 一 （CRdRe) f— CHX—、 —CRd = CX—、 —C ≡C―、 一 N = CX— （Rd、 Re、 Xおよび f は第 1項における定義と同義 である。）、 または下式
Figure imgf000972_0003
で表される基である第 1項ないし 23項のうち何れか一項に記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
2 6 . 第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物を含有する医薬。
2 7 . 第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
2 8 . 第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物を含有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター。
2 9 . 第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物を含有する、 エストロゲン依存性の、 精神症状、 中枢 神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、 子宮内膜癌、 子宮癌、 卵巣癌、 膣乾燥、 または筋肉量減少の予防および ま たは治療剤。
3 0 . 第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物を含有する、 エストロゲン依存性の、 アルツハイマー 病もしくは脳血管性痴呆症を含む痴呆症状を呈する中枢神経疾患の予防およ び zまたは治療剤。
3 1 . 第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物を含有する、 中枢神経系、 骨組織および脂質代謝にお いて、 エストロゲン様作用を示し、 および または生殖器および乳腺におい て、 エストロゲン拮抗作用を示すエストロゲン受容体モジュレーター。
3 2 . エストロゲン依存性精神症状、 中枢神経疾患、 骨粗鬆症、 高コレステ ロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症、 乳癌、 子宮内膜癌、 子宮癌、 卵巣癌、 膣乾燥、 または筋肉量減少の予防および Zまたは治療剤の製造のための、 第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物の使用。
3 3 . 哺乳動物に第 1項ないし 2 5項のうち何れか一項に記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする該哺 乳動物におけるエストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、 卵巣癌、 膣乾燥、 または筋肉量減少の予防およびノまたは治療方法。
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