WO2013083568A1 - 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

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Carsten Moeller
Ulrich Bothe
Reinhard Nubbemeyer
Ludwig Zorn
Antonius Ter Laak
Rolf Bohlmann
Lars Wortmann
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    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated

Definitions

  • the invention relates to Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM) and process for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular bleeding disorders, osteoporosis, endometriosis, Fibroids, hormone-dependent tumors, hormone replacement therapy and contraception.
  • SERM Selective Estrogen Receptor Modulators
  • SERMs are compounds which have tissue-selective either an antiestrogenic / estrogen-inhibiting or estrogenic or partial estrogenic action, for example, inhibit the action of the estrogen on the uterus, but have a neutral or estrogen-like effect on the bone. Examples of such compounds include tamoxifen, raloxifene and apeledoxifene.
  • SERM and pure anti-estrogens, which have a purely antagonistic, estrogen-inhibiting effect in all tissues and show no estrogens or partial estrogenic effects in a tissue.
  • SERDs Selective Estrogen Receptor Downregulators
  • SERDs Selective Estrogen Receptor Downregulators
  • the compound fulvestrant is called.
  • Object of the present invention is to provide alternative acting as SERM substances with improved physico-chemical properties.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, alkoxy,
  • R 5 , R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • X is hydrogen or optionally one or more times
  • q 1, 2, 3 or 4
  • a majority of the claimed 6,7-dihydro-5 / - / - benzo [7] annulen derivatives shows a destabilizing effect on the ERa content (remaining relative ER ⁇ content of less than or equal to 30%).
  • these compounds show a high antiestrogenic activity in vitro (IC50 values less than 0.3 micromolar) and predominantly even two- or single-digit nanomolar IC 50 values for the inhibition of estradiol-induced luciferase activity).
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers and / or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • Enantiomerically pure in the context of the present invention is a compound with an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee) before.
  • salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, acetic, formic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic and citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, acetic, formic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic and citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • C 3 -C 6 -alkenyl is a linear or branched alkenyl radical generally having 3 to
  • C 3 -C 6 -alkynyl represents a linear or branched alkynyl radical, generally of 3 to 6 carbon atoms, by way of example and with preference for prop-2-yn-1-yl, but-2-yn-1-yl and but-3-yn - 1 -yl
  • Alkyl per se and "Alk” and "alkyl” in alkoxy, alkylcarbonyl, alkylamino, alkylamino carbonyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl are a linear or branched alkyl radical having generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl,
  • Alkoxyalkyl is exemplified and preferably methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl and ethoxypropyl.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl group having usually 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, wherein the ring may also be partially unsaturated, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Deuterium or D is used if it is used to describe substances in which the deuterium content at the respective position is greatly increased compared to the naturally occurring isotope ratio, eg compounds with an isotope purity of 10-100%, in particular with an isotopic purity of more than 50%, over 60%, over 70%, over 80% or over 90%.
  • Ci-C4Alkyl is a fully fluorinated straight-chain or branched alkyl radical having usually 1 to 4, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl and heptafluoroisopropyl.
  • Partially fluorinated C 1 -C 4 -alkyl is a partially fluorinated straight or branched chain alkyl radical of generally 1 to 4 carbon atoms, selected but not limited to 1, 2,2,2-tetrafluoroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl , 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluoromethyl) ethyl, 1, 1, 3,3,3-pentafluoropropyl, 1,1,3,3,3,3-hexafluoropropyl, 1, 1, 2,2, 3,3,4,4-octafluorobutyl, 1, 2,2,3,3,3-hexafluoro-1-methylpropyl, 1, 1, 3,3,3-pentafluoro-2
  • Perfluorinated -C 3 -C 7 -cycloalkyl represents a fully fluorinated cycloalkyl group having usually 3-7, preferably 5-6 carbon atoms, by way of example and preferably perfluorocyclopentyl and perfluorocyclohexyl.
  • Partially fluorinated -C 3 -C 7 -cycloalkyl represents a partially fluorinated cycloalkyl group of generally 3 to 7 carbon atoms - selected but not limited to: 2,2-
  • Fluorocyclohexyl 3,3-difluorocyclohexyl, 3,3-difluorocyclopentyl, 3,3-difluorocyclobutyl and 2,2-difluorocyclopropyl.
  • Particularly preferred is 4,4-difluorocyclohexyl.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, nitrile,
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, chlorine or fluorine, R 7 is hydrogen,
  • X is hydrogen or an optionally hydroxy or
  • Y is -CF 3 , -C 2 F 5 , -CF 2 CF 2 CF 3 or -CF (CF 3 ) 2 ,
  • q 2, 3 or 4
  • the present invention also provides compounds of the formula (I) in which R 1 and R 2 are hydrogen and
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, nitrile, methylsulfonyl or for the
  • R 4 is hydroxy, nitrile or methylsulfonyl
  • R 5 and R 6 are hydrogen, chlorine or fluorine, but not simultaneously for
  • X is an optionally hydroxy- or methoxy-substituted
  • R 12 is phenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-fluoro-4-hydroxyphenyl, 4
  • R 5 and R 6 are either hydrogen or fluorine but not simultaneously fluorine or when R 5 is hydrogen - R 6 is chlorine,
  • X is methyl, ethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, hydroxyethyl, 3
  • annulen-3-ol 4-fluoro-8- (4-fluoro-3-hydroxyphenyl) -9- [6- (methyl ⁇ 3 - [(3A4A4-pentafluorobutyl) sulfonyl] propyl ⁇ amino) hexyl] -6,7-dihydro-5 / / -benzo [7] annulene-3-ol
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 5 , R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl,
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • X is selected from the group comprising hydrogen or alkyl
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • Y is a perfluorinated or partially fluorinated C 1 -C 4 -alkyl or perfluorinated or partially fluorinated C 3 -C 8 -
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein m is 4, 5, 6 or 7.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein n is 2, 3, 4, 5, 6 or 7.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein p is 0, 1 or 2.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein q is 1, 2, 3 or 4.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each independently hydrogen, hydroxy, nitrile,
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen, chlorine or fluorine.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 7 is hydrogen.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • X is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, optionally hydraxy or
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein Y is -CF 3 , -C 2 F 5, -CF 2 CF 2 CF 3 or -CF (CF 3 ) 2 .
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein m is 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein n is 3, 4, 5 or 6. Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein q is 2, 3 or 4.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 is hydrogen and
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, nitrile, methylsulfonyl or for the replacement of a CH group in the aromatic by an N atom or in which R 1 , R 2 is hydrogen
  • R 4 are hydroxy, nitrile or methylsulfonyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, chlorine or fluorine, limited by the fact that R 5 and R 6 do not simultaneously denote fluorine, not simultaneously chlorine and not simultaneously chlorine and fluorine.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • X is C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted by hydroxy or methoxy.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • Y is -CF 3 , -C 2 F 5.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein q is 2 or 3.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II), wherein
  • R 12 is phenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-fluoro-4-hydroxyphenyl, 4-
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II), wherein
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen or fluorine, but R 5 and R 6 do not simultaneously denote fluorine or
  • R 6 is chlorine and R 5 is hydrogen.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II), wherein
  • X is methyl, ethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, hydroxyethyl, 3
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of the invention.
  • the preparation of the compounds (I) or the compounds (II) according to the invention as a subset of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis scheme
  • the intermediates 2 are then reacted with an arylacetic acid (commercially available from, for example, Aldrich, ABCR) according to the Knoevenagel conditions known to those skilled in the art (Organic Reactions 1967, 15, 204, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8013). Particularly preferred is the reaction with acetic anhydride and triethylamine at reflux temperature.
  • an arylacetic acid commercially available from, for example, Aldrich, ABCR
  • acetic anhydride and triethylamine at reflux temperature.
  • the intermediates 4 are synthesized (Houben Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Bd.4 / 1 c part 1, p 14 ff.
  • the intermediates 5 are prepared by Friedel-Crafts ring closure methods familiar to the person skilled in the art (Chem. Rev. 1970, 70, 553, J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem , 46, 2974; J. Med. Chem., 1986, 29, 1615.)
  • the use of phosphorus pentoxide in methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid in the temperature range from 0 to 30 ° C. is particularly preferred.
  • intermediates 5 can be prepared according to Scheme 2, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given in the formula (I), but not bromine.
  • the intermediates 5 can be prepared by arylation of the intermediates K as known to the person skilled in the art (J. Am.Chem.Soc.1997, 119, 11108, J. Am.Chem.Soc.2002, 124, 15168; Chem. Soc.1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; Chem., 2001, 66, 3284; J. Org. Chem.2006, 71, 3816; Org. Lett.2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org.
  • a palladium compound eg Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3
  • a ligand eg BINAP, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, xantphos, triphenylphosphine, DTPF, 1 , 1'-bis (di-o-tolylphosphino) ferrocene, 1, 3-di-tert-butyl-2-chloro-1, 3,2-diazaphospholidine, 2 '- (dicyclohexylphosphino) -N, N-dimethylbiphenyl-2 -amine) in a solvent (for example toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, tert-butyl methyl ether) with a base (for example sodium tert-butoxide, potassium
  • the set temperature is also dependent on the solvent.
  • the palladium compound used can also be previously bonded to corresponding ligands, such as allyl [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] chloropalladium (II), allyl [1,3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) -2-imidazolidinylidene] -chloro-palladium (II), Pd (dppf) Cl, [PdBrPtBu] 2.
  • the synthesis of the intermediates 10 can be carried out according to the synthesis scheme 3, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 and m have the meaning given in the formula (I).
  • A -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -,
  • Intermediate 6 can be prepared according to the conditions known to those skilled in the art (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97, J. Org. Chem. 1996, 61, 8536, Synthesis 2002, 2064). It is also possible to prepare analogous perfluorinated sulfonylol ethers, with the remainder of nonafluorobutyl being replaced by, for example, trifluoromethyl. Particularly preferred for the preparation of the intermediate 6, the reaction in the presence of organic amines in ethers or halogenated solvents.
  • the methyl ether has to be cleaved by methods known to those skilled in the art ("Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd Ed., P.250 et seq. (1999), John Wiley & Sons New York). Particular preference is given to cleavage with boron tribromide and most preferably the methyl ether cleavage with boron tribromide with addition of a pyridine derivative (eg lutidine) with cooling in an inert solvent (eg dichloromethane) at 0-10 ° C.
  • a pyridine derivative eg lutidine
  • intermediates 1 1 are converted into intermediates 12 by the methods known to those skilled in the art (J. Chem Soc 1939, 1248, Synthesis 1996, 594, Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671).
  • the intermediates 13 can be synthesized by the methods known to those skilled in the art (J. Chem. Soc., 1950, 579, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700).
  • the intermediates 14 are prepared by the synthesis methods known to the person skilled in the art (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998).
  • the intermediates 15 are synthesized by the methods known to those skilled in the art (Org., Synth. Coli., Vol. 1, 102, 1941; Org.
  • Intermediates 16 can be prepared by the methods known to those skilled in the art (Org., Prep., Proced., Int, 1982, 14, 45, J. Org. Chem., 1962, 27, 282). In this case, the oxidation with metaperiodate is particularly preferred. Very particular preference is given to oxidation with sodium metaperiodate.
  • the intermediates 17 can be prepared as described in Intermediate 15.
  • the intermediates 18 can be prepared by the methods known to those skilled in the art (J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939 Org. Lett. 1999, 1, 189). In this case, the oxidation with peracids is particularly preferred.
  • the intermediates 19 can be produced as described for the intermediates 15.
  • Intermediate 13 can also be prepared according to the synthesis scheme 7, wherein Y and q have the meaning given in the formula (I).
  • the intermediates 13 can also be prepared from the corresponding halogen compounds by the methods known to those skilled in the art (J. Am.Chem.Soc., 1953, 75, 3700, J. Org. Chem. 1984, 49, 3231).
  • the intermediate 21 can be synthesized as described in the intermediates 14.
  • the intermediate 22 is prepared analogously to the intermediate 16.
  • the release of the amino function at the intermediate 23 can be carried out by methods known to those skilled in the art (eg "Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd Ed., Pp. 565 f. (1999), John Wiley & Sons New York).
  • the synthesis of the example compounds can be carried out according to synthesis scheme 9 by reacting the intermediates 15, 17, 19 or 23 with the intermediate 10, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , m, n , p, q, X, Y have the meaning given in the formula (I).
  • the reactions can be carried out according to the methods known to those skilled in the art as described in the reaction of intermediate 14 to intermediate 15.
  • the reaction in the presence of an alkali metal iodide and a carbonate of the alkali metals in an aprotic solvent, e.g. DMF or NMP is preferred.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • treatment in the context of the present invention includes the prophylaxis
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as SERM.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably gynecological diseases, in particular for the relief of symptoms of andropause and menopause, ie both male and female hormone replacement therapy (HRT) for prevention as well as for treatment; for the treatment of disorders associated with dysmenorrhoea; Treatment of dysfunctional uterine bleeding; Treatment of acne; Prevention and treatment of cardiovascular diseases; Treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia; Prevention and treatment of atherosclerosis; it also contributes to the proliferation of arteries Smooth muscle cells; for the treatment of respiratory distress syndrome in newborns; Treatment of primary pulmonary hypertension; for the prevention and treatment of osteoporosis (Black, LJ, Sato, M., Rowley, ER, Magee, DE, Bekele, A., Williams, DC, Cullinan, GJ, Bendele, R., Kauffman, RF, Bensch, WR, Frolik, CA, Dates, JD
  • the compounds of the invention are suitable for both male and female contraception.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients are: gestagens, estrogens (for example as part of an add-back therapy), and progesterone receptor antagonists.
  • Estrogens are compounds (naturally occurring or synthetic, steroidal and non-steroidal compounds) which exhibit estrogenic activity. Such compounds include: ethinylestradiol, estradiol, estradiolsulfamates, estradiol valerate, estradiol benzoate, estrone, mestraol, estriol, estriolsuccinate and conjugated estrogens, including conjugated estrogens such as estrone sulfate, 17 ⁇ -estradiol sulfate, 17 ⁇ -estradiol sulfate, equilin sulfate, 17 ⁇ -dihydroequilin sulfate, 17a-dihydroequilin sulfate, equilenine sulfate, 17 ⁇ -dihydrazole-1-olate and 1 ⁇ 7-dihydroequilenin sulfate.
  • conjugated estrogens such as estrone sulfate, 17 ⁇ -estradiol s
  • estrogens are ethinyl estradiol, estradiol, estradiol sulfamates, estradiol valerate, estradiol-15-benzoate, strontium, estrone, and estrone sulfate.
  • Preferred estrogens are ethinylestradiol, estradiol and mestranol, particularly preferred is ethinyl estradiol.
  • progestins are understood to be either the natural progesterone itself or synthetic (steroidal and non-steroidal) derivatives which, like progesterone itself, bind to the progesterone receptor and inhibit ovulation in dosages above the ovulation inhibitory dose.
  • levonorgestrel Preferred are levonorgestrel, norgestimate, norethisterone, drospirenone, dydrogesterone and dienogest. Particularly preferred are drospirenone and dienogest.
  • Progesterone receptor antagonists also support the development of the
  • combinations with one or more other active substances are also conceivable, in particular combinations with aromatase inhibitors, 17beta HSD1 inhibitors, steroid sulfatase (STS) inhibitors, LHRH analogs, LHRH antagonists, GnRH agonists and antagonists, kisspeptin receptor (KISSR).
  • aromatase inhibitors 17beta HSD1 inhibitors
  • STS steroid sulfatase
  • LHRH analogs LHRH antagonists
  • GnRH agonists and antagonists kisspeptin receptor
  • Antagonists selective androgen receptor modulators (SARMs), androgens, selective progesterone receptor modulators (SP RMs), progestins, antigestagens (progesterone receptor antagonists), oral contraceptives, estrogens, inhibitors of mitogen-activated protein (MAP) kinases and inhibitors of MAP Ki nasal kynases (Mkk3 / 6, Mek 1/2, Erk1 / 2,) I nhibitors of protein kinases B (PKBa / ß / ⁇ ; Akt 1/2/3), inhibitors of phosphoinositide 3-kinases (PI3K) , Inhibitors of cyclin-dependent kinase (CDK1 / 2), inhibitors of the hypoxia-induced signaling pathway (HIFI alpha inhibitors, activators of prolylhydroxylases), histone deacetylase (HDAC) inhibitors, prostagland in F receptor (FP) (PTGFR) antagonists and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations containing the at least one compound of the general formula I (or physiologically acceptable addition salts with organic and inorganic acids thereof) and the use of these compounds for the preparation of medicaments, in particular for the abovementioned indications.
  • the compounds both after oral and parenteral administration, can be used for the aforementioned indications.
  • the compounds may also be used in combination with the natural vitamin D3 or with calcitriol analogs for bone augmentation or as supportive therapy for therapies that cause bone mass loss (for example, glucocorticoid therapy, chemotherapy).
  • the compounds of general formula I can also be used in conjunction with progesterone receptor antagonists or in conjunction with pure estrogens, in particular for use in hormone replacement therapy and for the treatment of gynecological disorders and for female fertility control.
  • a therapeutic product containing an estrogen and a pure antiestrogen for simultaneous, sequential or separate use for the selective estrogen therapy of perimenopausal or postmenopausal states has already been described in EP-A 0 346 014.
  • the compounds of general formula I may also be administered in conjunction with progestogens and progestogens, in particular for use in premenopausal women for the treatment of gynecological diseases such as endometriosis, fibroids or disorders of menstrual bleeding such as e.g. Dysmenorrhoea or hypermenorrhea or for the treatment of hormone-dependent tumors such as e.g. Breast cancer.
  • the compounds of the general formula I can be administered both continuously (by way of example once daily) and in intermittent regimens.
  • treatment regimens such as once a week, once a month, daily over a period of several days, on certain days of the female menstrual cycle (e.g., on 14 consecutive days of the secretory phase or several days in the middle of the menstrual cycle) are exemplified.
  • the compounds of general formula I may be given continuously over a longer treatment period (e.g., 14-168 consecutive days) followed by a treatment break which is either fixed (e.g., 14-84 days) or flexibly lasting until the next menstrual period.
  • the compounds of general formula I can be administered in these intermittent treatment regimes alone or in combination with combination therapies already mentioned, wherein these can be administered continuously but also intermittently.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms
  • suitable application forms which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration may be by means of a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants, intrauterine spirals, vaginal rings or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odor remedies.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and their use for the purposes mentioned above.
  • the amount per day is about 0.01 to 1 00 m g / kg of body weight.
  • the amount of a compound of general formula I to be administered will vary within a wide range and may cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the mode of administration, the amount of compound administered may be 0.01-100 mg / kg of body weight per day.
  • the compounds of the invention by preparative H PLC, for example, by an autopurifier device from Waters (detection of the compounds by UV detection and electrospray ionization) in combination m com m get l available, pre-packed HPLC columns (for example Column XBridge (Waters), C18, ⁇ , 30 x 100mm).
  • the solvent system used was acetonitrile / water with additions of ammonia, ammonium acetate, trifluoroacetic acid or formic acid.
  • acetonitrile for example, methanol could also be used.
  • the flow in the purification was 50 ml / min.
  • the compounds according to the invention were purified by the following methods: Waters HPLC Autopurification System Pump 2525, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, Column: XBridge C18, 5 ⁇ l, 100 ⁇ 30 mm, 50 ml / min, eluant: Method X (See list below) , Detection by DAD scan ranges 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), scan ranges 160-1000 m / z.
  • Method 2 Eluent: water with 0.2% ammonia-acetonitrile 99: 1, 0-1 minute; 99: 1 ⁇ 1: 99, 1 to 7.5 minutes; 1: 99, 7.5-10 minutes
  • Method 5 Eluent: water with 0.1% ammonia-acetonitrile 30:70, 0-1 minute; 30:70 -> 1: 99, 1 -7.5 minutes; 1: 99, 7.5-10 minutes
  • Method 7 Eluent: water with 0.1% ammonium acetate-acetonitrile 99: 1, 0-1 minute; 99: 1 ⁇ 1: 99, 1 to 7.5 minutes; 1: 99, 7.5-10 minutes
  • Method 8 Eluent: water with 0.1% ammonium acetate-acetonitrile 70:30, 0-1 minute; 70:30 -> 40:60, 1 -7.5 minutes; 40:60, 7.5-10 minutes
  • Method 10 Eluent: Water with 0.1% ammonium acetate-acetonitrile 50:50, 0-1 min .; 50:50 -> 20:80, 1 -7.5 minutes; 20:80 -> 1: 99, 7.5-7.52 minutes; 1: 99, 7.52-10 minutes
  • Method 1 Eluent: water with 0.1% formic acid-methanol 70:30, 0-1 minute; 70:30 -> 1: 99, 1 -7.5 minutes; 1: 99, 7.5-10 minutes
  • Method 12 Eluent: water with 0.1% formic acid-acetonitrile 99: 1, 0-1 minute; 99: 1 ⁇ 1: 99, 1 to 7.5 minutes; 1: 99, 7.5-10 minutes
  • the compounds of the invention could be purified by chromatography on silica gel.
  • silica gel cartridges for example from Separtis, Isolute® Flash silica gel
  • Flashmaster II chromatographic apparatus Arnaut / Biotage
  • chromatography solvent e.g., hexane, ethyl acetate and dichloromethane and methanol
  • the compounds of the invention were analyzed by LC-MS: An analytical method used was based on the following parameters:
  • System Waters Aqcuity UPLC-MS Binary Solvent Manager, Sample Manager / Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001, Column: Acquity BEH C18, 1 .7 ⁇ , 50x2.1 mm.
  • solvent A water with 0.1% TFA or with 0.1% formic acid was used.
  • Solvent B was acetonitrile.
  • a Waters ZQ4000 device or a single quadrupole API (Atomic Pressure Ionization) mass detector ⁇ Waters) was used to acquire a mass spectrum.
  • a saturated sodium bicarbonate solution was poured into an aqueous solution (10-20 ml of solution per 1 g of ketone), extracted three times with methyl tert-butyl ether (about 10-20 ml per 1 g of ketone).
  • the combined organic phases were washed twice with saturated sodium chloride solution (about 5-20 ml per 1 g of ketone), dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness.
  • the residue can be mixed with pentane and stirred for one hour at room temperature. It is then filtered off with suction, washed with pentane and dried in a drying oven at room temperature.
  • the crude product was dissolved in 60 ml of methanol and mixed with 5.84 g of potassium carbonate for 2 hours at room temperature. 150 ml of water were added and extracted three times with methyl tert-butyl ether. The combined organic phases were washed once with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. 8.0 g (94% of theory) of white solid were obtained.

Abstract

Die Erfindung betrifft selektive Estrogen Receptor Modulatoren (SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.

Description

6,7-Dihydro-5H-benzof71annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Selektive Estrogen Receptor Modulatoren (SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.
SERM sind Verbindungen, die gewebeselektiv entweder eine antiestrogene/Östrogen- inhibierende bzw. eine Östrogene oder partiell Östrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen äh n liche Wirkung haben . Als Beispiele fü r solche Verbind ungen werden Tamoxifen, Raloxifen und Bazedoxifen angeführt. Zu unterscheiden sind SERM von reinen Anti-Östrogenen, die in allen Geweben eine rein antagonistische, die Wirkung von Östrogen inhibierende Wirkung haben und keine Östrogene oder partiell Östrogene Wirkung in einem Gewebe zeigen. SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulators) gehören zu den Antiöströgen en u n d fü h ren auf Protei neben e zu ein em vol lstä nd igen Abba u des Östrogenrezeptors in den Zielzellen. Als Beispiel für ein reines Antiöstrogen bzw. SERD sei die Verbindung Fulvestrant genannt.
Bereits in der Vergangenheit wurden 6,7-Dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-Derivate als SERM und deren Verwendung bei der Behandlung von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption beschrieben (vergl. WO 00/03979).
Figure imgf000002_0001
(WO 09/47343)
Weitere Hinweise auf strukturell weiter entfernte Stoffe, SERM oder die Verwendung bestimmter SERM bei der Behandlung bestimmter Krankheiten finden sich zum Beispiel in EP 0584952, WO 96/21656; J. Endocrinol. 1994, 141 , 335; EP 0124369; US 6645951 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803 - 4819; US 6153768; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659 - 4663; DE 19521646 A1 , Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-31 1 ; US 6147105, DE 101 17441 , EP 138504, DE 19622457; DE 19636625, WO 98/07740, WO 99/33855, WO 00/14104, Mol. Pharmacol. 1991 , 39: 421 - 428; J . Med. Chem. 1986, 29, 2053 - 2059; J. Med. Chem. 1988, 31 , 1316 - 1326; WO 00/55137, US 20030105148, WO 2009047343, Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832 - 837; WO04/58682 oder Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554 - 9573.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es alternative, als SERM wirkende Stoffe mit verbesserten physiko-chemischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
(I)
worin
R1, R2 ,R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy,
Nitril, Alkylsulfonyl oder für den Ersatz einer CH-Gruppe im Aromaten durch ein N-Atom oder
- unter der Bedingung, dass einer oder mehrere der übrigen Substituenten für Hydroxy, Alkoxy, Nitril oder Alkylsulfonyl stehen - unabhängig voneinander für Fluor
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril,
X für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein oder mehrfach durch
Halogen, Hydroxy, -CN oder Deuterium substituiertes Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl, Y für ein perfluoriertes oder teilfluoriertes Ci-C4-Alkyl oder ein perfluoriertes oder teilfluoriertes Cß-Cs-Cycloalkyl,
m für 4, 5, 6 oder 7,
n für 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, P für 0, 1 oder 2 und
q für 1 , 2, 3 oder 4 steht,
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Es wurde gefunden, dass 6,7-Dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-Derivate (I), die an der 8- Position mit einem substituierten, wie oben beschrieben, aromatischen Substituenten verknüpft sind und die an Position 9 mit einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kette verknüpft vorliegen, als SERM wirken. Ein Großteil der beanspruchten 6,7-Dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-Derivate zeigt dabei eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen einen hohe antiestrogene Wirkung in vitro (IC50- Werte kleiner als 0.3 micromolar) und überwiegend sogar zwei- bzw. einstellig nanomolare IC5o-Werte für die Inhibition der Estradiol-induzierten Luciferaseaktivität).
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. In Verbindungen der Formel (I) können sich Stereozentren am Schwefelatom (für p = 1 ) und/oder im Rest X befinden. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und/oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Enantiomerenrein liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Verbindung bei einem Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % (> 90 % ee) vor.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: C3-C6-Alkenyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit in der Regel 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Prop-2-en-1 -yl, But-2-en-1 -yl und But-3- en-1-yl
C3-C6-Alkinyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Prop-2-in-1-yl, But-2-in-1 -yl und But-3-in- 1 -yl
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylamino, Alkylamino- carbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
Propylsulfonyl und Isopropylsulfonyl.
Alkoxyalkyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl und Ethoxypropyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei auch der Ring teilweise ungesättigt sein kann, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und lod.
Deuterium oder D wird verwendet, wenn damit Stoffe umschrieben werden, bei denen an der jeweiligen Position der Deuteriumanteil gegenüber dem natürlich vorkommenden Isotopenverhältnis stark erhöht ist, also z.B Verbindungen mit einer Isotopenreinheit von 10 - 100 %, insbesondere mit einer Isotopenreinheit von über 50 %, über 60 %, über 70 %, über 80 % oder über 90 %.
Perfluoriertes -Ci-C4Alkyl steht für einen vollständig fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen , beispielhaft und vorzugsweise für Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptafluorisopropyl.
Teilfluoriertes -Ci-C4-Alkyl steht für einen teilweise fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - ausgewählt, aber nicht beschränkt auf 1 ,2,2,2-Tetrafluorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyl, 2,2,2-Trifluor-1 - (trifluormethyl)ethyl, 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1 ,1 ,2,3,3,3-Hexafluorpropyl, 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4- Octafluorbutyl, 1 ,2,2,3,3,3-Hexafluor-1 -methylpropyl, 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluor-2-
(trifluormethyl)propyl, 2,2,2-Trifluor-1 -methyl-1 -(trifluormethyl)ethyl, 2-Fluor-1 ,1 - bis(fluormethyl)ethyl. Bevorzugt sind 1 ,2,2.2-Tetrafluorethyl, 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1 ,1 ,2,3,3,3-Hexafluorpropyl und 2,2,2-Trifluor-1 -(trifluormethyl)ethyl. Besonders bevorzugt sind 2,2,2-Trifluor-1 -(trifluormethyl)ethyl und 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluorpropyl. Perfluoriertes -C3-C7-Cvcloalkyl steht für eine vollständig fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 - 7, bevorzugt 5 - 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Perfluorcyclopentyl und Perfluorcyclohexyl.
Teilfluoriertes -C3-C7-Cycloalkyl steht für eine teilweise fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen - ausgewählt, aber nicht beschränkt auf: 2,2-
Difluorcycloheptyl, 2-Fluorcycloheptyl, 3,3-Difluorcycloheptyl, 3-Fluorcycloheptyl, 4,4-
Difluorcycloheptyl, 4-Fluorcycloheptyl, 4,4-Difluorcyclohexyl, 4-Fluorcyclohexyl, 3,3-
Difluorcyclohexyl, 3-Fluorcyclohexyl, 2,2-Difluorcyclohexyl, 2-Difluorcyclohexyl, 3,3-
Difluorcyclopentyl, 3-Fluorcyclopentyl, 2,2-Difluorcyclopentyl, 2-Fluorcyclopentyl, 3,3-
Difluorcyclobutyl, 3-Fluorcyclobutyl, 2,2-Difluorcyclobutyl, 2-Fluorcyclobutyl, 2,2-
Difluorcyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl. Bevorzugt sind 4,4-Difluorcyclohexyl, 4-
Fluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclopentyl, 3,3-Difluorcyclobutyl und 2,2- Difluorcyclopropyl. Besonders bevorzugt ist 4,4-Difluorcyclohexyl.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril,
Methylsulf onyl oder für den Ersatz einer CH-Gruppe im
Aromaten durch ein N-Atom oder
- unter der Bedingung, dass einer oder mehrere der übrigen Substituenten für Hydroxy, Nitril, Methylsulfonyl stehen - unabhängig voneinander für Fluor,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R7 für Wasserstoff steht,
X für Wasserstoff oder für ein gegebenenfalls Hydroxy- oder
Methoxy-substituiertes Ci-C4-Alkyl,
Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3 oder -CF(CF3)2,
m für 5 oder 6,
n für 3, 4, 5 oder 6, p für 0, 1 oder 2 und
q für 2, 3 oder 4 steht,
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindung der Formel (I), worin R1 und R2 für Wasserstoff und
entweder
R3 für Wasserstoff und
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril, Methylsulfonyl oder für den
Ersatz einer CH-Gruppe im Aromaten durch ein N-Atom oder
R3 für Fluor und
R4 für Hydroxy, Nitril oder Methylsulfonyl,
R5 und R6 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor, aber nicht gleichzeitig für
Chlor und nicht gleichzeitig für Fluor
X für ein gegebenenfalls Hydroxy- oder Methoxy-substituiertes
Ci-C4-Alkyl,
Figure imgf000008_0001
m für 5 oder 6,
n für 3, 4, 5 oder 6,
p für 0, 1 oder 2 und
q für 2 oder 3 steht,
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000008_0002
worin R12 für Phenyl, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Fluor-4-hydroxphenyl-, 4
Fluor-3-hydroxyphenyl, 2-Fluor-5-hydroxyphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 3
Methylsulfonylphenyl, 4-Cyanophenyl oder 3-Pyridyl,
R5 und R6 entweder für Wasserstoff oder Fluor, aber nicht gleichzeitig für Fluor oder wenn R5 für Wasserstoff steht - R6 für Chlor,
X für Methyl, Ethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Hydroxyethyl, 3
Hydroxypropyl oder 2-Hydroxy-2-methylpropyl,
Figure imgf000009_0001
m für 5 oder 6,
n für 3, 4, 5 oder 6,
p für 0, 1 oder 2,
q für 2 oder 3 steht
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Außerdem sind die folgenden Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung 9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7 dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7 dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{5-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{5-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{6-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{6-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxypheny 1l)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sullfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxypheny 1l)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sullfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxypheny 1l)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sullfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxypheny 1l)-9-[6-(methyl{4-[(4!4!5,5,5- pentafluorpentyl)sullfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxypheny 1l)-9-[6-(methyl{5-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sullfinyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyll)-9-[6-(methyl{5-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sullfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyll)-9-[6-(methyl{6-[(RS)-(4!4!5,5,5- pentafluorpentyl)sullfinyl] exyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyll)-9-[6-(methyl{6-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sullfonyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Hydroxyphenyll)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sullfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 4-{3-Hydroxy-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-di ydro-5H -benzo[7]annulen-8-yl}benzonitril
8-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 4-Chlor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/- -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3-pyridyl) 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(RS)-(4,4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3- pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3-pyridyl) 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-pyridyl)- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(4,4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-pyridyl)-
6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8- (4-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-({3-[(RS)-(4,4!5!5!5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-
6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[( ?S)-(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[( ?S)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl] 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [6-(Methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(3,3!3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(3,3!4!4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(3,3!4!4!4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-hydroxyphenyl)- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 9-[6-(Methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{4-[(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(ΕίήγΙ{3-[( ?ε)-(3,3,3-ίπΓΙυοφΓοργΙ)8υΙΓϊηγΙ]ρΓοργΙ}3Γτιϊηο)ΐΊΘχγΙ]-8-ρΐΊΘηγΙ-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3!3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-
8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-(Methyl{4-[(/?S)-(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{4-[(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(4,4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(RS)-(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8- (3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3!3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}- 8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 4-Chlor-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Chlor-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8- phenyl-6 J-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Chlor-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-
8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Chlor-9-[6-(methyl{4-[(3!3!3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8- (4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-(Methyl{4-[(3!3!3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3A4A4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(3!3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3!3!4!4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3!3!4!4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6 ,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol in weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R1 , R2 ,R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy,
Nitril, Alkylsulfonyl oder für den Ersatz einer CH-Gruppe im Aromaten durch ein N-Atom oder unabhängig voneinander für Fluor (aber eingeschränkt dadurch, dass mindestens ein oder mehrere der übrigen Substituenten für Hydroxy, Alkoxy, Nitril, Alkylsulfonyl stehen) stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
Trifluormethyl oder Nitril stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff oder Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, -CN oder Deuterium substituiert vorliegen können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
Y für ein per- oder teilfluoriertes -Ci-C4-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8-
Cycloalkyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin m für 4, 5, 6 oder 7 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin n für 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin p für 0, 1 oder 2 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin q 1 , 2, 3 oder 4 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R1 , R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril,
Methylsulf onyl oder für den Ersatz einer CH-Gruppe im
Aromaten durch ein N-Atom oder
unabhängig voneinander für Fluor (aber eingeschränkt dadurch, dass mindestens einer der übrigen Substituenten für
Hydroxy, Nitril, Methylsulfonyl steht) stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R7 für Wasserstoff steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
X für Wasserstoff oder -Ci-C4-Alkyl, gegebenenfalls d u rch Hyd roxy oder
Methoxy substituiert, steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3 oder -CF(CF3)2 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin m für 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin n für 3, 4, 5 oder 6 steht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin q für 2, 3 oder 4 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R1 , R2, R3 für Wasserstoff und
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril, Methylsulfonyl oder für den Ersatz einer CH- Gruppe im Aromaten durch ein N-Atom stehen oder worin R1, R2 für Wasserstoff
R3 für Fluor und
R4 für Hydroxy, Nitril oder Methylsulfonyl stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor, nicht gleichzeitig Chlor und nicht gleichzeitig Chlor und Fluor bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
X für Ci-C4-Alkyl-, gegebenenfalls mit Hydroxy oder Methoxy substituiert, steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
Y für -CF3, -C2F5 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin q für 2 oder 3 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
R12 für Phenyl, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Fluor-4-hydroxphenyl-, 4-
Fluor-3-hydroxyphenyl, 2-Fluor-5-hydroxyphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 3- Methylsulfonylphenyl, 4-Cyanphenyl oder 3-Pyridyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, aber R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten oder
R6 steht für Chlor und R5 steht für Wasserstoff.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
X für Methyl, Ethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Hydroxyethyl, 3-
Hydroxypropyl oder 2-Hydroxy-2-methylpropyl steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen untersetzten Reste bilden zusammen die Restedefinition, so dass unabhängig von den jeweils angegebenen Kombinationen der Reste auch beliebig andere Kombinationen von Resten umfasst sind.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bzw. der Verbindungen (II) als Teilmenge der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschema verdeutlicht werden
Intermediate 5, die analog zu der Patentschrift WO 03/033461 A1 hergestellt wurden, sind in folgendem allgemeinen Formelschema (Syntheseschema 1) dargestellt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Figure imgf000020_0001
Intermediat 3 Intermediat 4A
Polyphosphorsäure
Figure imgf000020_0002
Intermediat 5
(Syntheseschema 1) Die Synthese der Intermediate 2 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Kondensationsreaktionen von Acetaldehyd mit einem der Intermediate 1 (käuflich z.B. bei Aldrich, ABCR) unter Basenkatalyse in Wasser mit oder ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittel, das unter diesen Bedingungen stabil ist (Organic Reactions 1968, 16, 1; Justus Liebigs Ann. Chem.1917, 412, 322; J. Org. Chem.1951, 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901). Besonders bevorzugt ist hierbei die Umsetzung mit Kaliumhydroxid unter Zusatz von Dichlormethan zwischen 1 - 30 °C. Die Intermediate 2 werden anschließend nach den dem Fachmann bekannten Knoevenagel-Bedingungen mit einer Arylessigsäure (käuflich bei z.B. Aldrich, ABCR) umgesetzt (Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013). Besonders bevorzugt ist die Umsetzung mit Acetanhydrid und Triethylamin bei Rückflusstemperatur. Durch katalytische Hydrierungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, werden die Intermediate 4 synthetisiert (Houben Weyl,„Methoden der organischen Chemie", Bd.4/1 c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Die Herstellung der Intermediate 5 erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Ringschlussverfahren nach Friedel-Crafts (Chem. Rev.1970, 70, 553; J. Org. Chem.1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615). Als besonders bevorzugt sei die Verwendung von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure im Temperaturbereich von 0 - 30 °C erwähnt.
Alternativ können Intermediate 5 nach Syntheseschema 2 hergestellt werden, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, jedoch nicht Brom bedeuten.
Figure imgf000021_0001
Intermediat 5
Intermediat K
(Syntheseschema 2)
Die Herstellung der Intermediate 5 kann durch Arylierung der Intermediate K, wie sie dem Fachmann bekannt sind, erfolgen (J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; J. Org. Chem.2001, 66, 3284; J. Org. Chem.2006, 71, 3816; Org. Lett.2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett.2003, 5, 1479; J. Org. Chem.2006, 71, 685; Tetrahedron 2005, 61, 9716; Angew. Chem.2005, 117, 2497; Angew. Chem.2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789). Hierzu wird eine Palladiumverbindung (z.B. Pd(OAc)2, Pd2(dba)3) mit einem Liganden (z.B. BINAP, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Xantphos, Triphenylphosphin, DTPF, 1,1'-Bis(di-o-Tolylphosphino)ferrocen, 1 ,3-Di-tert-butyl-2-chlor- 1 ,3,2-diazaphospholidin, 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2-amin) in einem Lösungsmittel (z.B. Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, tert-Butyl- methylether) mit einer Base (z.B. Natrium-tert-butanolat, Kalium-tert-butanolat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazid, Trikaliumphosphat, Cäsiumcarbonat) und einem aromatischen Halogenid oderTriflat bei einer Temperatur von 40-160 °C umgesetzt. Die eingestellte Temperatur ist auch vom Lösungsmittel abhängig. Die eingesetzte Palladiumverbindung kann auch schon mit entsprechenden Liganden vorher verbunden sein, wie z.B. Allyl[1 ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2- yliden]chlorpalladium(ll), Allyl[1 ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-2-imidazolidinyliden]chlor- palladium(ll), Pd(dppf)CI, [PdBrPtBu]2. Als besonders bevorzugt werden für die Umsetzungen Palladium(ll)acetat mit BINAP oder Xantphos oder Allylchlor(1 ,3-bis(2,6-di- isopropylphenyl)imidazol-2-yliden)palladium eingesetzt. Hierbei wird besonders bevorzugt ein Alkalisalz eines Alkohols als Base in THF bei 60 - 80 °C. Ganz besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Palladium(ll)acetat, Xantphos, Natrium-tert-butanolat in THF unter Rückfluss. Hierbei ist der Überschuss an Arylhalogenid möglichst niedrig zu halten, bevorzugt wird nur ein Äquivalent Arylhalogenid und ein Äquivalent Keton eingesetzt.
Die Synthese der Intermediate 10 kann nach dem Syntheseschema 3 erfolgen, wobei R1, R2, R3, R4, R5,R6 und R7 sowie m die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Figure imgf000023_0001
Intermediat 5 Intermediat 6
Figure imgf000023_0002
A = -CH2-, -(CH2)2-,
-(CH2)3-, -(CH2)4- Intermediat 8 Intermediat 9
Intermediat7
Figure imgf000023_0003
Intermediat 10
(Syntheseschema 3)
Das Intermediat 6 kann nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1 , 97; J. Org. Chem. 1996, 61 , 8536; Synthesis 2002, 2064). Es können auch analoge perfluorierte Sulfonylenolether hergestellt werden, wobei der Rest Nonafluorbutyl durch z.B. Trifluormethyl ersetzt ist. Besonders bevorzugt sind für die Herstellung des Intermediates 6 die Umsetzung in Gegenwart von organischen Aminen in Ethern oder halogenierten Lösungsmitteln. Ganz besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Nonafluorbutylsulfonylfluorid in Tetrahydrofuran/ tert-Butyl-methylether mit 2,3,4,5,7,8,9,10-Octahydropyrido[1 ,2-4][1 ,3]diazepin als Base unter Kühlung bei 0-1 5 °C. Intermediate 7 können nach Sonogashira mit einem Palladiumkatalysator (z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Pd(CI)2(PPh3)2 und vergleichbare Katalysatoren) und einer Aminobase in einem aprotischen Lösungsmittel (Chem. Rev.2007, 107, 874; Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568), wie dem Fachmann bekannt, hergestellt werden. Besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Triethylamin in DMF bei 60-100 °C. Die Intermediate 8 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden (J. Org. Chem.1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541 ) mit einem Übergangskatalysator und Wasserstoff synthetisiert werden. Besonders bevorzugt ist die Hydrierung mit Palladium. Ganz besonders bevorzugt ist die Hydrierung in Methanol unter Zusatz einer Base wie z. B. Kaliumhydroxid. Um zu dem Intermediat 9 zu gelangen, muss der Methylether nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, gespalten werden („Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S.250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). Besonders bevorzugt ist die Spaltung mit Bortribromid und ganz besonders bevorzugt ist die Methyletherspaltung mit Bortribromid unter Zusatz eines Pyridinderivates (z.B. Lutidin) unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) bei 0-10 °C. Das Intermediat 9 wird durch Bromierung der Hydroxygruppe in das Intermediat 10 überführt, wie dem Fachmann bekannt ist (J. Am. Chem. Soc.1964, 86, 964; Tetrahedron Lett.1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed.1975, 14, 801; J. Org. Chem.1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51, 5291; J. Org. Chem. 1962, 27, 349). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Triphenylphoshpin und Tetrabromkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) bei 0 - 10 °C.
Intermediate 15 können nach Syntheseschema 4 hergestellt werden, wobei Y, q, n, X die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Figure imgf000025_0001
Intermediat 11 Intermediat 12
\ S CH3 CI(CHJ"Br - , Cl
< CH2 sYCH CH2 > \ ( CH2 ) N^ CL
o
Intermediat 13 Intermediat 14
H
Y I
( CH2 ( x CH, 2 ) n X
Intermediat 15
(Syntheseschema 4)
Die käuflichen Intermediate 1 1 (z.B. Aldrich) werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden in die Intermediate 12 überführt (J. Chem. Soc. 1939, 1248; Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671 ). Die Intermediate 13 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert werden (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700). Die Intermediate 14 werden nach den dem Fachmann bekannten Synthesemethoden hergestellt (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998). Die Intermediate 15 werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert (Org. Synth. Coli. Vol. 1 , 102, 1941 ; Org. Synth. Coli. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coli. Vol. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658).
Intermediate 17 können nach Syntheseschema 5 hergestellt werden, wobei Y, q, n und X die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Y O
Y
\ Cl . \ Cl
2 >q ^ (( CCHH22 )) nn^ ( ^CHH2 q ^ ( CH2 )
Intermediat 16
Intermediat 14
Figure imgf000026_0001
Intermediat 17
(Syntheseschema 5)
Intermediate 16 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282). Hierbei wird besonders die Oxidation mit Metaperiodat bevorzugt. Ganz besonders wird die Oxidation mit Natriummetaperiodat bevorzugt. Die Intermediate 17 können, wie bei den Intermediaten 15 beschrieben, hergestellt werden.
Intermediate 19 können nach Syntheseschema 6 hergestellt werden, wobei Y, q, n und X die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben. γ Π
> / Cl \ / Cl
< CH2 ) cf \ ( CH2 ) < CH2 ) - ( CH2 )
Intermediat 14 Intermediat 18
Figure imgf000026_0002
Intermediat 19
(Syntheseschema 6)
Die Intermediate 18 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (J. Org. Chem. 1957, 22, 241 ; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941 , 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1 , 189). Hierbei wird besonders die Oxidation mit Persäuren bevorzugt. Die Intermediate 19 können wie bei den Intermediaten 15 beschrieben hergestellt werden. Intermediate 13 können auch nach dem Syntheseschema 7 hergestellt werden, wobei Y und q die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Figure imgf000027_0001
Intermediat 13
(Syntheseschema 7)
Die Intermediate 13 können auch aus den entsprechenden Halogenverbindungen nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231 ).
Intermediat 23 kann nach Syntheseschema 8 hergestellt werden.
NalCL
Figure imgf000027_0002
20 Intermediat 21
Figure imgf000027_0003
Intermediat 22 Intermediat 23
(Syntheseschema 8)
Das Intermediat 21 kann wie bei den Intermediaten 14 beschrieben synthetisiert werden. Das Intermediat 22 wird analog der Intermediate 16 hergestellt. Die Freisetzung der Aminofunktion beim Intermediat 23 kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen (z.B.„Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 565 f. (1999), John Wiley & Sons New York). Die Synthese der Beispielverbindungen kann nach Syntheseschema 9 durch Umsetzung der Intermediate 15, 17, 19 oder 23 mit dem Intermediat 10 erfolgen, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p, q, X, Y die in der Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen.
Figure imgf000028_0001
Beispielverbindungen
(Syntheseschema 9)
Die Umsetzungen können nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie bei der Umsetzung von Intermediat 14 nach Intermediat 15 beschrieben durchgeführt werden. Besonders die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalliodids und einem Carbonat der Alkalimetalle in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. DMF oder NMP wird bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Der Begriff „Behandlung" im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt die Prophylaxe ein. Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als SERM erklären.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von gynäkologischen Krankheiten, insbesondere zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d.h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatz- Therapie (HRT), und zwar sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung; zur Behandlung der mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden; Behandlung dysfunktioneller uteriner Blutungen; Behandlung der Akne; Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen; Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie; Prävention und Behand l u ng der Artherosclerose; zu r H em m u ng der P rol iferation der arteriel len Glattmuskelzellen; zur Behandlung des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen; Behandlung des primären pulmonaren Bluthochdrucks; zur Vorbeugung und Behandlung der Osteoporose (Black, L.J., Sato,M.,Rowley, E.R.,Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, CA., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest.93: 63 - 69, 1994); zur Vorbeugung des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden; Hemmung der Spermienreifung; Behandlung von rheumatoider Arthritis; zur Vorbeugung der Alzheimer'schen Krankheit; Behandlung der Endometriose; Behandlung von Myomen; Behandlung von Myomen und der Endometriose in Kombination mit LHRH-Analoga; Behandlung hormonabhängiger Tumoren, z.B. des Mammacarcinoms oder z.B. des Endometriumscarcinoms, Behandlung prostatischer Erkrankungen, Behandlungen benigner Erkrankungen der Brust wie z.B. Mastopathie. Außerdem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihres pharmakologischen Profils sowohl für die männliche als auch für die weibliche Kontrazeption.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit sowie der Induktion der Ovulation. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Schlaganfall sowie Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel , enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt: Gestagene, Östrogene (z.B. im Rahmen einer Add-Back-Therapie), und Progesteronrezeptor- Antagonisten.
Als Östrogene werden Verbindungen (natürlich vorkommende oder synthetische, steroidale und nicht steroidale Verbindungen) bezeichnet, die eine Östrogene Wirksamkeit zeigen. Derartige Verbindungen sind beispielsweise: Ethinylestradiol, Estradiol, Estradiolsulfamate, Estradiolvalerat, Estradiolbenzoat, Estron , M estra n ol , Estri ol , Estriolsuccinat und konjugierte Estrogene, einschließlich konjugierte Östrogene wie Estronsulfat, 17ß-Estradiolsulfat, 17a-Estradiolsulfat, Equilinsulfat, 17ß-Dihydroequilinsulfat, 17a-Dihydroequilinsulfat, Equileninsulfat, 17ß-D i h yd roeq u i l e n i n s u lfat u n d 1 7 a- Dihydroequileninsulfat. Besonders interessante Östrogene sind Ethinylestradiol, Estradiol, Estradiolsulfamate, Estradiolvalerat, Estradiol-15-be nzoat , E stron , M estra n o l u n d Estronsulfat. Bevorzugt als Estrogene sind Ethinylestradiol, Estradiol und Mestranol, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.
Als Gestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürliche Progesteron selbst verstanden oder synthetische (steroidale und nicht steroidale) Derivate, die wie das Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und in Dosierungen, die über der Ovulationshemmdosis liegen, die Ovulation hemmen. Als Gestagene seien beispielhaft genan nt: Levonorgestrel , Norgestimat, Norethisteron , Dyd rogesteron , Drospirenon, 3ß-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17- Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon , Cyproteron , Demegeston , Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron , Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gestrinon, Gestoden , Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17a)-17-Hydroxy-1 1 -methylen- 19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17-hydroxyprogesteron, 17a-Ethinyl- testosteron, 17a-ethinyl-19-nortestosteron, d-17ß-Acetoxy-13ß-ethyl-17a-ethinyl-gon-4-en-3- onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron und Dienogest. Besonders bevorzugt sind Drospirenon und Dienogest. Progesteron-Rezeptor-Antagonisten si nd Verbi nd u ngen , d ie d ie Wi rku ng des
Progesterons an seinem Rezeptor inhibieren. Als Beispiele können RU 486, Onapriston, Lonaprisan (1 1 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17a-(1 ,1 ,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien- 3-on vergl. WO 98/34947) und die in WO 08/58767 beanspruchten Verbindungen genannt werden.
Es sind aber auch Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen denkbar, insbesondere Kombinationen mit Aromataseinhibitoren, 17beta HSD1 Inhibitoren, Steroid Sulfatase (STS)-Inhibitoren, LHRH-Analoga, LHRH Antagonisten, GnRH-Agonisten und -Antagonisten, Kisspeptin Rezeptor (KISSR)-Antagonisten, selektiven Androgen Rezeptor Modulatoren (SARMs), Androgenen, selektiven Progesteron Rezeptor Modulatoren (SP RMs), Gestagenen , Antigestagenen (Progesteronrezeptorantagon isten), oralen Kontrazeptiva, Östrogenen, Inhibitoren der Mitogen Aktivierten Protein (MAP) Kinasen sowie I n h i bitoren der MAP Ki nasen Ki nasen (M kk3/6 , Mek 1 /2 , Erk1 /2 , ) I n h i bitoren der Proteinkinasen B (PKBa/ß/γ; Akt 1/2/3), Inhibitoren der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K), Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK1/2), Inhibitoren des Hypoxie Induzierten Signalweges (H I F I al pha I n h ibitoren , Aktivatoren der Prolylhyd roxylasen ), H iston Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren, Prostaglandin F Rezeptor (FP) (PTGFR)-Antagonisten und Nicht-steroidale Enzündungshemmern (NSAIDs) zur Behandlung der Endometriose.
Die Erfind ung betrifft auch pharmazeutische Präparate, d ie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die zuvor genannten Indikationen.
Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die zuvor genannten Indikationen eingesetzt werden. Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmassenverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Chemotherapie) eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Verbindung mit Progesteronrezeptor-Antagonisten oder in Verbindung mit reinen Estrogenen verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatz-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer Störungen und für die weibliche Fertilitätskontrolle. Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Verbindung mit Gestagenen und gestagen wirkenden Substanzen gegeben werden, insbesondere zur Verwendung in prämenopausalen Frauen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen wie Endometriose, Myome oder Störungen der Regelblutungen wie z.B. Dysmenorrhoe oder Hypermenorrhoe oder zur Behandlung von Hormon abhängigen Tumoren wie z.B. Brustkrebs. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl kontinuierlich (beispielhaft sei hier einmal täglich genannt) als auch in intermittierenden Regimen verabreicht werden. Hier seien beispielhaft (aber nicht ausschließlich) Behandlungsregime wie einmal wöchentlich, einmal monatlich, täglich über einen Zeitraum von mehreren Tagen, an bestimmten Tagen des weiblichen Menstruationszyklus (z.B. an 14 aufeinanderfolgenden Tagen der sekretorischen Phase oder mehrere Tage in der Mitte des Menstruationszyklus) genannt. Ebenbar können die Verbindungen der allgemeinen Formel I über einen längeren Behandlungszeitraum kontinuierlich gegeben werden (z.B. 14-168 aufeinanderfolgende Tage) gefolgt von einer Behandlungspause, die entweder festgelegt ist (z.B. 14-84 Tage) oder flexibel bis zur nächst folgenden Menstruationbluntung dauert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in diesen intermittierenden Behandlungsregimen alleine oder in Kombination mit bereits genannten Kombinationstherapien verabreicht werden, wobei diese wieder kontinuierlich aber auch intermittierend verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für d iese Applikationswege kön nen d ie erfindungsgemäßen Verbindu ngen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende sch nel l u n d/oder mod ifiziert d ie erfi n d u n gsgem äßen Verbi n d u n gen a bgebend e Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen , die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann u nter U mgeh ung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen , Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate, intrauterine Spiralen, Vaginalringe oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden . Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten , nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten , sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Bei oraler Appl i kation beträgt d ie Menge pro Tag etwa 0 ,01 bis 1 00 m g/kg Körpergewicht. Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. I n Abhängigkeit vom zu behandelnden Zustand und von der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 - 100 mg / kg Körpergewicht je Tag betragen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein , von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben , Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungsverzeichnis Chemie
Abkürzungen und Akronyme:
Cl Chemische Ionisation (bei MS)
DC Dünnschichtchromatographie
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
LC-MS Flüssigkeitschromatographie-gekoppelte
Massenspektrometrie
Mass found Gefundene Masse im Massenspektrum
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch präparative H PLC zum Beispiel durch ein Autopurifier-Gerät der Firma Waters (Detektion der Verbindungen durch UV-Detektion sowie Elektrospray-Ionisation) in Kombination m it kom m erziel l erhältlichen, vorgepackten HPLC Säulen (zum Beispiel Säule XBridge (Firma Waters), C18, δμηη, 30 x 100mm) gereinigt werden. Als Lösemittelsystem wurde Acetonitril / Wasser mit Zusätzen von Ammoniak, Ammoniumacetat, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet. Statt Acetonitril konnte beispielsweise auch Methanol verwendet werden.
Der Fluss bei der Reinigung betrug 50 ml / min.
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit folgenden Methoden gereinigt: Waters HPLC Autopurificationsystem Pump 2525, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, Säule: XBridge C18, 5 [Ji m , 100 x 30 mm, 50 ml/min, Laufmittel: Methode X (Siehe nachfolgende Aufzählung), Detektion per DAD scan ränge 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), scan ränge 160-1000 m/z.
Methode 1 : Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak-Acetonitril 50:50, 0-1 Minute; 50:50 -> 20:80, 1 -7.5 Minuten; 20:80 -> 1 :99, 7.5-7.52 Minuten; 1 :99, 7.52-10 Minuten
Methode 2: Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak-Acetonitril 99: 1 , 0-1 Minute; 99: 1 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Methode 3: Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak-Acetonitril 99: 1 , 0-1 Minute; 99: 1 -> 1 :99, 1 -7 Minuten; 1 :99, 7-10 Minuten
Methode 4: Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak-Acetonitril 30:70, 0-1 Minute; 30:70 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Methode 5: Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ammoniak-Acetonitril 30:70, 0-1 Minute; 30:70 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Methode 6: Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ammoniumacetat-Acetonitril 30:70, 0-1 Minute; 30:70 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Methode 7: Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ammoniumacetat-Acetonitril 99:1 , 0-1 Minute; 99: 1 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Methode 8: Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ammoniumacetat-Acetonitril 70:30, 0-1 Minute; 70:30 -> 40:60, 1 -7.5 Minuten; 40:60, 7.5-10 Minuten
Methode 9: Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ammoniumacetat-Acetonitril 50:50, 0-1 Minute; 50:50 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Methode 10: Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ammoniumacetat-Acetonitril 50:50, 0-1 Minute; 50:50 -> 20:80, 1 -7.5 Minuten; 20:80 -> 1 :99, 7.5-7.52 Minuten; 1 :99, 7.52-10 Minuten
Methode 1 1 : Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ameisensäure-Methanol 70:30, 0-1 Minute; 70:30 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Methode 12: Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ameisensäure-Acetonitril 99:1 , 0-1 Minute; 99:1 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten
Zum Entfernen des HPLC-Lösemittelgemisches wurde eine Gefriertrocknung oder eine Vakuumzentrifugation verwendet. Die so erhaltenen Verbindungen konnten als TFA-Salze bzw. Formiatsalze vorliegen und konnten in die jeweiligen freien Basen durch die dem Fachmann bekannten Standard-Laborprozeduren überführt werden.
In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden. Hierbei wurden zum Beispiel vorgepackte Silica Gel Cartridges (zum Beispiel von der Firma Separtis, Isolute® Flash silica gel) in Kombination mit dem Flashmaster II Chromatograhiegerät (Argonaut/Biotage) und Chromatographielösemittel bzw. -gemische wie zum Beispiel Hexan, Ethylacetat sowie Dichlormethan und Methanol in Betracht, wobei auch Zusätze von wässriger Ammoniaklösung zugegeben werden konnten.
Strukturanalytik der erfindungsgemäßen Verbindungen:
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch LC-MS analysiert: Eine verwendete Analytikmethode basierte auf folgenden Parametern:
System Waters Aqcuity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001 , Säule: Acquity BEH C18, 1 .7 μπι, 50x2.1 mm. Als Lösemittel A wurde Wasser mit 0.1 % TFA oder mit 0.1 % Ameisensäure verwendet. Das Lösemittel B bestand aus Acetonitril. Gradient 0-1 .6 min 1 -99% B, 1 .6 - 2.0 min 99% B, Fluss 0.8 ml/min, Temperatur 60°C, Lösung der Probe 1 .0 mg/ml in Aceton itril/Wasser 7:3, Injektion 2.0 μΙ, Detektion per DAD scan ränge 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), scan ränge 160-1000 m/z.
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch LC-MS analysiert: Retentionszeiten Rt aus der LC-MS-Analytik: Detektion: UV = 200 - 400 nm {Acquity HPLC- System der Firma Waters)/ MS 100-800 Daltons; 20 V (Micromass / Waters ZQ 4000) im ESIpos-Modus (zur Erzeugung positiv geladener Molekülionen); HPLC-Säule: X Bridge {Waters), 2.1 x 50 mm, BEH 1 .7 μηι; Flussmittel: A: Wasser/0.05% Ameisensäure, B: Acetonitril. Gradient: 10-90% B in 1.7 min, 90% B für 0.2 min, 98-2% B in 0.6 min; Flussrate: 1 .3 ml / min.
In einigen Fällen wurde für die Aufnahme eines Massenspektrum ein Waters ZQ4000 Gerät oder ein Single Quadrupol API (Atomic Pressure lonization) Massendetektor {Waters) verwendet.
Bei den NMR-Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen gelten folgende Bedeutungen: s Singulett
d Dublett
t Triplett
q Quartett
quin Quintett
m Multiple«
br breit
mc Zentriertes Multiplett Substanzen, die noch nicht in dem Patent 03/033461 A1 beschrieben worden sind, aber analog synthetisiert werden können, sind nachfolgend beschrieben.
Intermediat 1-2
£)-3-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd:
Figure imgf000038_0001
Zu 20 g (0.117 mol) 2-Chlor-3-methoxybenzaldehyd in 130 ml Dichlormethan und 80 ml Wasser wurden 52 ml 20%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Anschließend wurden 26 ml Acetaldehyd in 77 ml Wasser in 3 Stunden zugetropft, wobei die Temperatur unter 30 °C gehalten wurde. Über Nacht wurde bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Essigsäure-Wasser 1:3 auf einen pH von 5-6 eingestellt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 und 4:1 ) chromatographiert. Es wurden 9.2 g (40% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 3.94 (s, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.25- 7.32 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 9.77 (d, 1H).
Intermediat 2-2
£)-3-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd:
Figure imgf000038_0002
50 g Kaliumhydroxid wurden in 250 ml Wasser gelöst und mit 50 g (0.324 mol) 2-Fluor-3- methoxybenzaldehyd in 200 ml Dichlormethan versetzt. 57.16 g Acetaldehyd in 250 ml Wasser wurden in 3 Stunden zugetropft. Anschließend wurde über Nacht und 1 Tag bei Raumtemperatur weitergerührt. 15 g Acetaldehyd in 60 ml Wasser wurden zugetropft. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Essigsäure-Wasser 1:4 auf einen pH von 5-6 eingestellt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5 und 90:10) gereinigt. Es wurden 38 g (65% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 3.92 (s, 3H), 6.77 (dd, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.10- 7.18 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H), 9.73 (d, 1 H).
Intermediat 3-2
-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd:
Figure imgf000039_0001
Zu 50 g (0.324 mol) 4-Fluor-3-methoxybenzaldehyd in 250 ml Dichlormethan wurden 142 ml 20%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. In 2 Stunden wurden 73 ml (1 .298 mol) Acetaldehyd in 210 ml Wasser bei weniger als 30 °C zugetropft. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde an vier Tagen jeweils 1 Moläquivalent Acetaldehyd in 3 Portionen zu 6 ml zugetropft und über Nacht bzw. über das Wochenende nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Essigsäure-Wasser 1 :3 auf einen pH von 5-6 eingestellt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 90: 10, 85: 15, 80:20 und 70:30) gereinigt. Es wurden 17.56 g (30% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 3.93 (s, 3H), 6.64 (dd, 1 H), 7.1 1 -7.17 (m, 3H), 7.42 (d, 1 H), 9.69 (d, 1 H). Intermediat 1 -3
4£)-5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-phenylpenta-2,4-diensäure:
Figure imgf000039_0002
Zu 9.0 g (0.046 mol) (£)-3-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 8.64 ml (0.091 mol) Essigsäureanhydrid wurden 6.232 g (0.046 mol) Phenylessigsäure und 12.69 ml (0.091 mol) Triethylamin zugegeben. Es wurde 4 Stunden bei 100 °C gerührt. Der Ansatz wurde auf Eis/Wasser mit 5Vol.% konzentrierter Salzsäure gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 6.5 g (45% d . Th . ) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 3.90 (s, 3H), 6.76-6.88 (m, 2H), 7.03 (dd, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.37-7.53 (m, 4H), 7.80 (d, 1 H).
Intermediat 2-3
(4£)-5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)penta-2,4-diensäure:
Figure imgf000040_0001
Zu 2.5 g (0.014 mol) (£)-3-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 2.88 ml (0.031 mol) Essigsäureanhydrid wurden 2.81 1 g (0.015 mol) (4-Fluor-3-methoxyphenyl)-essigsäure und 4.23 ml (0.031 mol) Triethylamin zugegeben. Es wurde 10 Stunden bei 100 °C und über Nacht bei Raumtem peratur gerü h rt. Der Ansatz wurde auf Eis/Wasser mit 5Vol .% konzentrierter Salzsäure gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 2.2 g (46% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.73-6.84 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H).
Intermediat 3-3
(2£ Z,4£)-2,5-Bis(4-fluor-3-methoxyphenyl)penta-2,4-diensäure:
Figure imgf000040_0002
Zu 28.00 g (0.155 mol) (£)-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 32.3 ml (0.342 mol) Essigsäureanhydrid wurden 30.05 g (0.163 mol) (4-Fluor-3-methoxyphenyl)essigsäure und 47.4 ml (0.342 mol) Triethylamin zugegeben. Es wurde 18 Stunden bei 100 °C gerührt. Der Ansatz wurde auf Eis/Wasser mit 5Vol.% konzentrierter Salzsäure gegossen, 1 Stunde gerührt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden viermal mit Wasser gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Diisopropylether versetzt, 2 Stunden bei 60 °C gerührt, abgesaugt, mit kaltem Diisopropylether gewaschen und bei 40 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 31.3 g (55% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): Hauptisomer: δ = 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (dd, 1 H), 6.84 (ddd, 1 H), 6.88-7.10 (m, 5H), 7.14 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H). Intermediat 4-3
(4£)-5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)penta-2,4-diensäure
Figure imgf000041_0001
Eine Mischung aus 12.2 g 3-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 12.6 g (4-Fluor-3- methoxyphenyl)essigsäure in 12.9 ml Essigsäureanhydrid und 18.9 ml Triethylamin wurde 7.5 h bei 100°C gerührt. Man goss auf Eiswasser (mit 5 prozentiger Salzsäurelösung angesäuert), extrahierte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde mit eiskaltem Ether gefällt. Man erhielt 3.6 g eines Feststoffes. C19H16CIFO4 (362.79). MS (ESIpos) gefunden Masse: 362.00.
Intermediate 4
Allgemeine Vorschrift 4 für die Herstellung von 4: 1 g Diencarbonsäure wurde in 20-25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0.1 -0.2 g 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle bei Normaldruck bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Das Produkt fiel quantitativ an.
Intermediat 1 -4
5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-phenylpentansäure:
Figure imgf000042_0001
10.0 g (31.8 mmol) (4E)-5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-phenylpenta-2,4-diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .47-1 .72 (m, 2H), 1 .78-1 .93 (m, 1 H), 2.07-2.22 (m, 1 H), 2.65-2.88 (m, 2H), 3.58 (t, 1 H), 3.88 (s, 3H), 6.74-6.81 (m, 2H), 7.1 1 (t, 1 H), 7.21 -7.35 m, 5H).
Intermediat 2-4
5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pentansäure:
Figure imgf000042_0002
36.0 g (103.9 mmol) (4E)-5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)penta-
2.4- diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .46-1 .70 (m, 2H), 1 .73-1 .91 (m, 1 H), 2.02-2.16 (m, 1 H), 2.56-2.74 (m, 2H), 3.52 (t, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.62-7.07 (m, 6H).
Intermediat 3-4
2.5- Bis(4-fluor-3-methoxyphenyl)pentansäure:
Figure imgf000042_0003
33.3 g (96.2 mmol) (4E)-2,5-Bis(4-fluor-3-methoxyphenyl)penta-2,4-diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .44-1 .69 (m, 2H), 1 .70-1 .89 (m, 1 H), 1 .99-2.14 (m, 1 H), 2.48-2.66 (m, 2H), 3.50 (t, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.63 (ddd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.80 (ddd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.91 -7.05 (m, 2H). Intermediat 4-4
5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pentansäure
Figure imgf000043_0001
3.6 g (2£,4£)-5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)penta-2,4-diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt. Man erhielt 3.6 g der Titelverbindung. C19H20CIFO4 (366.82). 1 H-NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 1 .48 - 1 .70 (m, 2H), 1 .81 - 1 .90 (m, 2H), 2.04 - 2.19 (m, 1 H), 2.71 - 2.80 (m, 1 H), 3.54 (t, 1 H), 6.75 - 6.86 (3H), 6.90 (dd, 1 H), 7.12 (t, 1 H). Intermediate 5
Allgemeine Vorschrift 5 für die Herstellung von 5 unter Luftfeuchtigkeitsausschi uss: 1 g Carbonsäure wurde in 5-7.2 ml Methansulfonsäure gelöst und unter Kühlung portionsweise mit 2.7-2.8 Äquivalenten Phosphorpentoxid versetzt. Es wurde 3-1 6 Stu nd en bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 M Natronlauge auf einen pH-Wert von 7-8 eingestellt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 5-A für die Herstellung von 5 unter Luftfeuchtigkeitsausschluss: 1 g Carbonsäure wurde in ca. 5-10 ml Trifluormethansulfonsäure gelöst. Hierzu wurden bei 5-20 °C 2.8 Äquivalente Phosphorpentoxid in 3 Portionen zugesetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wurde in Eis/Wasser gegossen und eine halbe Stunde nachgerührt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchlorid- und Natriumcarbonatlösung auf einen pH von 7-8 eingestellt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Herstellung der Intermediate 5 mittels Palladiunkatalyse
Allgemeine Vorschrift 5-vPd für die Herstellu ng von 5 via Pallad iumkatalyse unter Argonatmosphäre: 1 .3 Äquivalente Natrium-tert-butanolat, 0.05 Äquivalente Palladium-Il- acetat und 0.024 Äquivalente Xantphos wurden in Tetrahydrofuran (20 ml/1 g Keton) unter Argon vorgelegt. Hierzu wurde 1 Äquivalent 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzo[7]annulen-5-on (Keton) in Tetrahydrofuran (5 ml/1 g Keton) gelöst zugetropft. Es wurde 10 Minuten nachgerührt, bevor 1 Äquivalent Arylbromid in Tetrahydrofuran (5 ml/1 g Arylbromid) zugetropft wurde. Es wurde 10-25 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und in Kaliumphosphatpuffer pH 7 gegossen . Es wurde viermal m it Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 gereinigt.
Intermediat 1 -5
1 -Chlor-2-methox -6-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on:
Figure imgf000044_0001
1 1 .00 g (34.5 mmol) 5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-phenylpentansäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 5-A umgesetzt. Der Rückstand und die Rückstände von einem 8 g und 4.5 g Ansatz wurden über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan-Dichlormethan 1 :1 , Hexan-Dichlormethan-Aceton 10:10:1 ) chromatographiert. Es fielen 12.75 g (58% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .76-1 .94 (m, 1 H), 2.04-2.26 (m, 3H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 3.51 -3.62 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.02-7.38 (m, 5H), 7.53 (d, 1 H). Intermediat 2-5
1 -Fluor-6-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on:
Figure imgf000045_0001
35 g (99.90 mmol) 5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pentansäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 5 umgesetzt. Das Reaktionsgemsich wurde in Eis/Wasser gegossen und eine halbe Stunde nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, siebenmal mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 40 °C getrocknet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 95:5 und 9: 1 ) chromatographiert. Es fielen 5.8 g (17% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .71 -1 .87 (m, 1 H), 2.07-2.30 (m, 3H), 2.74-2.88 (m, 1 H), 3.36-3.48 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (dd, 1 H), 6.77 (ddd, 1 H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.03 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H).
Intermediat 3-5
3-Fluor-6-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on:
Figure imgf000045_0002
33.0 g (94.2 mmol) 2,5-Bis(4-fluor-3-methoxyphenyl)pentansäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 5 umgesetzt. Nach 3 Stunden des Nachrührens bei Raumtemperatur wurde in Eis/Wasser gegossen und eine halbe Stunde nachgerührt. Es wurde dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde aus Isopropanol und wenig Aceton umkristallisiert und bei 35 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 21 .06 g (67% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .73-1 .89 (m, 1 H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.91 -3.02 (m, 1 H), 3.05-3.19 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (dd, 1 H), 6.75 (ddd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6..89 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H). Intermediat 4-5
-Chlor-6-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-2-methoxy-6 ,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on
Figure imgf000046_0001
3.6 g 5-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pentansäure wurden in 19 ml Trifluormethansulfonsäure gelöst, bei 10 - 20 ° C wu rd en po rti o n swei se 3.9 g Diphosphorpentoxid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, portionsweise vorsichtig Natnumhydrogencarbonat bis zur Erreichung eines pH Wert von 7 zugegeben. Ethylacetat wurde zugegeben und die Phasen wurden nach kurzem Rühren getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, dann die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen , ü ber N atriu msu lfat getrocknet u nd eingeengt. Nach Rein igu ng du rch Säu lench romatograph ie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erh ielt man 1 .08 g der Titelverbindung. Ci9Hi8CIF03 (348.80) MS (ESIpos) gefunden Masse: 348.00. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1 .54 - 1 .66 (m, 1 H), 1 .89 - 2.16 (m, 3H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.34- 3.42 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (dd, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H). 7.02 (dd, 1 H), 7.05 - 7.12 (2H), 7.45 (d, 1 H).
Intermediat 1 -5-vPd
-Methoxy-6-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-
Figure imgf000046_0002
20 g (105.13 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 13.16 ml (105.13 mmol) 1 -Brom-4-methoxybenzol 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 9:1 , 8:2 und 6:4) gereinigt. Es wurden 20.00 g (64% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (300 MHz, Methanol-cU): δ = 1.63-1.81 (m, 1H), 1.93-2.21 (m, 3H), 2.93 (mc, 1H), 3.12 (mc, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 6.79-8.87 (m, 4H), 7.11 (mc, 2H), 7.57 (d, 1H). Intermediat 2-5-vPd
2-Methox -6-(3-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on:
Figure imgf000047_0001
20 g (105.13 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 19.66 g (105.13 mmol) 1-Brom-3-methoxybenzol 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 9:1) gereinigt. Es wurden 20.00 g (64% d. Th.) isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52-1.70 (m, 1H), 1.79-2.18 (m, 3H), 2.88 (dt, 1H), 3.11 (mc, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.09 (dd, 1H), 6.73-6.89 (m, 5H), 7.17 (mc, 1H), 7.51 (d, 1H).
Intermediat 3-5-vPd
-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on:
Figure imgf000047_0002
20 g (105.13 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 21.55 g (105.13 mmol) 4-Brom-2-fluor-1- methoxybenzol, 0.1 Äquivalenten Palladium(ll)acetat und 0.048 Äquivalenten Xantphos 7 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 9:1, 8:2) gereinigt. Es fielen 17.92 g (54% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.75-1.88 (m, 1H), 2.02-2.23 (m, 3H), 2.95 (ddd, 1H), 3.11 (mc, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.99 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6..90- 6.98 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H). Intermediat 4-5-vPd
6-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-methoxy-6J,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on:
Figure imgf000048_0001
20 g (105.13 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 21 .56 g (105.13 mmol) 4-Brom-1 -fluor-2-methoxybenzol 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 95:5, 90:10) gereinigt. Es fielen 17.6 g (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .74-1 .90 (m, 1 H), 2.02-2.26 (m, 3H), 2.96 (mc, 1 H), 3.12 (mc, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.02 (dd, 1 H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.82 (dd, 1 H), 6..90 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H).
Intermediat 5-5-vPd
2-Methox -6-(3-pyridyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on:
Figure imgf000048_0002
25 g (131 .41 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 20.76 g (131.39 mmol) 3-Brompyridin 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Als Extraktionsmittel wurde Dichlormethan eingesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Aceton 95:5, 90: 10) gereinigt. Es fielen 25 g (71 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .78-1 .91 (m, 1 H), 2.05-2.27 (m, 3H), 2.98 (mc, 1 H), 3.17 (mc, 1 H), 3.86 (s, 3H), 4.09 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.68 (dt, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.52 (dd, 1 H).
Intermediat 6-5-vPd
6-(4-Mesylphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-
Figure imgf000049_0001
5 g (26.28 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 6.18 g (26.28 mmol) 1 -Brom-4-mesylbenzol 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Aceton 9:1 , 8:2) gereinigt. 3.65 g (39% d. Th.) des Produkts wurden isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .79-1 .92 (m, 1 H), 2.05-2.27 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.98 (mc, 1 H), 3.15 (mc, 1 H), 3.87 (s, 3H), 4.15 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.73 (d, 1 H), 7.91 (d, 2H). Intermediat 7-5-vPd
6-(3-Mesylphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on
Figure imgf000049_0002
2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on (2.7 g) und 1 -Brom-3-mesylbenzol (4.0 g, 1.2 Äquivalente) wurden in THF (50 ml) vorgelegt und man addierte Natrium-tert- butylat (5 g) und Allylchloro[1 ,3-bis(2,6-diisopropyl)imidazol-2-yliden]palladium(ll) (CAS 478980-03-9) (500 mg) und erhitzte 1 15 h unter Rückfluß. Man addierte Wasser und entfernte den überwiegenden Anteil THF. Danach gab man Ethylacetat und Wasser zu, trennte die organische Phase ab und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Aceton) wurde die Titelverbindung (Rohprodukt) als Feststoff erhalten. C19H20O4S (344.43). 1 H-NMR (300 MHz, Chloroform-d): δ 1.81 - 1 .98 (m, 1 H), 2.1 - 2.35 (m, 3H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 4.17 - 4.26 (m, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 7.77 (d, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 2H). Intermediat 8-5-vPd
-(2-Methoxy-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-6-yl)benzonitril
Figure imgf000050_0001
Zu einer Mischung aus 5 g (26 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5- on, 12.8 g Kaliumphosphat, 456 mg 9,9-Dimethyl-4,5-bis-(diphenylphosphino)-xanthen und 361 mg Tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) in 100 ml THF wurde eine Lösung aus 5.74 g 4-Brombenzonitril in 25 ml THF zugetropft. Man erhitzte 20 h unter Rückfluß, gab dann erneut 228 mg 9,9-Dimethyl-4,5-bis-(diphenylphosphino)-xanthen und 180 mg Tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) zu erhitzte 1 h unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Man trennte die organisch Phase ab, extrahierte dreimal die wässrige Phase mit Ethylacetat, wusch die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel erhielt man ein 7.45 g eines Rohproduktes. MS (ESIpos) gefundene Masse: 291.00.
Intermediat 9-5-vPd
6-2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on
Figure imgf000050_0002
Man legte 1.5 g 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on in 12 ml THF vor, addierte 2.8 g Natrium-tert-butylat, 1.20 ml 2-Chlor-1-fluor-4-methoxybenzol und 135 mg Allylchlor[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden]palladium(ll) und erwärmte die Mischung 90 min auf 120°C in einem Mikrowellengerät (Druckgefäß). Zwei analoge Umsetzungen wurden durchgeführt und die Ansätze vereinigt. Man addierte Wasser und entfernte THF im Vakuum. Man verdünnte den Rückstand mit Ethylacetat und Wasser, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung per Säulenchromatographie (Hexan/Aceton) erhielt man 2.29 g der Titelverbindung. C19H19FO3 (314.36). MS (ESIpos) gefundene Masse: 314.00.
Intermediate 6
Allgemeine Vorschrift 6-1 für die Herstellung von 6 unter Argonatmosphäre: 1 g Keton wurde in 4.5-12.5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 3 °C mit 1 .2 Äquivalenten 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[1 ,2-a]azepin versetzt. Bei dieser Temperatur wurden 1 .2 Äquivalente 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutan-1 -s u lf o n y l f l u o ri d i n wa s s e rf re i e m Tetrahydrofuren (1 g in 0.6-4.5 ml) zugetropft. Es wurde 2 Stunden bei 3 °C und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurde i n g e s ätt i g te Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (10-20 ml Lösung pro 1 g Keton), dreimal mit Methyl-tert-buthylether (ca. 10-20 ml pro 1 g Keton) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung (ca. 5-20 ml pro 1 g Keton) gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand kann mit Pentan versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt werden. Es wird dann abgesaugt, m it Pentan nachgewaschen und im Trockenschran k bei Raumtemperatur getrocknet.
Allgemeine Vorschrift 6-2 für die Herstellung von 6 unter Argonatmosphäre: 1 g Keton wurde in 5-7.5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran/Methyl-tert-butylether (1 :1 bis 4:3) gelöst und bei 3 °C mit 2.4 Äquivalenten 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[1 ,2-a]azepin versetzt. Bei dieser Temperatur wurden 2.4 Äquivalente 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutan-1 -sulfonylfluorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 g in 1 ml) zugetropft. Es wurde 3 Stunden bei 3 °C nachgerührt. Es wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung versetzt, die Phasen wurden separiert und die wässrige Phase wurde zweimal mit Methyl-tert-butylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Intermediat 1 -6
3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl-1 , 1 ,2,2, 3,3,4,4,4-nonafluorbutan- 1 -sulfonat:
Figure imgf000052_0001
Entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 wurden 10.2 g (38.3 mmol) 2-Methoxy-6- phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on umgesetzt. Es wurden 19.7 g g (94% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.26 (t, 2H), 2.40 (mc, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.38-7.49 (m, 5H).
Intermediat 2-6
3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-
Figure imgf000052_0002
9 g (30.37 mmol) 2-Methoxy-6-(3-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5- on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt. Es wurden 17.57 g (100% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.20-2.29 (m, 2H), 2.39 (mc, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.82 (d, 1 H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.32 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H).
Intermediat 3-6
3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-1 -sulfonat:
Figure imgf000053_0001
20 g (67.48 mmol) 2-Methoxy-6-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen- 5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es fielen 64.12 g (164% d. Th.) Rückstand an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.24 (t, 2H), 2.38 (mc, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.81 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.93 (d, 2H), 7.36-7.45 (m, 3H).
Intermediat 4-6
8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- -nonafluorbutan-1 -sulfonat:
Figure imgf000053_0002
9 g (28.63 mmol) 6-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt. Es fielen 17.0 g (100% d. Th.) Produkt an.
MS (pos): m/z = 596 m+
Intermediat 5-6
8-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat:
Figure imgf000054_0001
6.3 g (20.04 mmol) 6-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es wurden 24.7 g (207% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.18-2.26 (m, 2H), 2.37 (mc, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.81 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.42 (d, 1 H).
Intermediat 6-6
3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-
Figure imgf000054_0002
10 g (37.41 mmol) 2-Methoxy-6-(3-pyridyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf dem Eisbad mit 6.71 ml (44.88 mmol) 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[1 ,2-a]azepin versetzt. Bei dieser Temperatur wurden 8.1 ml (45.02 mmol) 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-Nonafluorbutan-1 -sulfonylfluorid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuren zugetropft. Anschließend wurde 2 Stunden bei 0-5 ° C nachgerührt und in 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 70 ml Wasser gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 20.55 g (100% d. Th.) an. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.21 -2.31 (m, 2H), 2.42 (mc, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.84 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.76 (ddd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.68 (dd, 1 H). Intermediat 7-6
8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-
Figure imgf000055_0001
4.17 g (12.1 1 mmol) 6-(4-Mesylphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5- on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es wurden 15.77 g (208% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.27 (t, 2H), 2.43 (mc, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.84 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.63 (mc, 2H), 7.98 (mc, 2H).
Intermediat 8-6
4-Chlor-3-methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-
Figure imgf000055_0002
12.50 g (41.6 mmol) 1 -Chlor-2-methoxy-6-phenyl-6,7!8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5- on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt. Es wurden 24.22 g (100% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.23 (t, 2H), 2.41 (quin, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.93 (d, 1 H), 7.30-7.46 (m, 6H).
Intermediat 9-6
4-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- -nonafluorbutan-1 -sulfonat:
Figure imgf000056_0001
5.80 g (17.5 mmol) 1 -Fluor-6-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt, wobei nicht mit Pentan behandelt wurde. Es wurden 10.7 g (100% d . Th.) Rohprodukt isoliert.
Intermediat 10-6
2-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat:
Figure imgf000056_0002
21 .00 g (63.2 mmol) 3-Fluor-6-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-2-methoxy-6!7,8,9-tetrahydro-5H- benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es wurden 40.68 g (105% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.26 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.87 (d, 1 H), 6.93 (ddd, 1 H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.22 (d, 1 H).
Intermediat 11 -6
8-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat
Figure imgf000057_0001
Analog zur allgemeinen Vorschrift 6-1 wurden 2.20 g 6-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-2- methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on zu 4.8 g Roh prod u kt u m gesetzt. C23H18F10O5S (596.44). MS (Chemische Ionisation, NH3) gefundene Masse 614.
Intermediat 12-6
4-Chlor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat
Figure imgf000057_0002
Analog zur allgemeinen Vorschrift 6-1 wurden 1.00 g 1-Chlor-6-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-2- methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on zu 2.8 g der Titelverbindung (Rohprodukt) umgesetzt. C23H17CIF10O5S (630.89). MS (ESIpos) gefundene Masse: 630.00. Intermediat 13-6
8-(3-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1 , 1,2,2,3,3,4,4,4-
Figure imgf000058_0001
Analog zur allgemeinen Vorschrift 6-1 wurden 1.5 g 6-(3-Mesylphenyl)-2-methoxy-6, 7,8,9- tetrahydro-5/-/-benzo[7]annulen-5-on zu 3.3 g der Titelverbindung umgesetzt. C23H19F9O6S2 (626.52). MS (ESIpos) gefundene Masse: 626.00.
Intermediat 14-6
8-(4-Cyanphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1, 1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-1 -sulfonat
Figure imgf000058_0002
Analog zur allgemeinen Vorschrift 6-1 wurden 7.45 g 4-(2-Methoxy-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 5/-/-benzo[7]annulen-6-yl)benzonitril zu 18.7 g der Titelverbindung als Rohprodukt umgesetzt. Intermediat 7
Al l gemei n e Vorsch rift 7 fü r d i e H erstel l u ng von 7 u nter Argonatm osph ä re u n d Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Nonaflatenolether wurde in ca. 6-13 ml wasserfreiem N,N- Dimethylformamid gelöst. Hierzu wurden 2.5-2.6 Äquivalente Alkinol, 4.1 Äquivalente Triethylamin und 0.033 Äquivalente Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben. Es wurde 0.5-1 .5 Stunden bei 80 °C gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer abgezogen . Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Es wurde über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 gereinigt.
Intermediat 1 -7
5-(3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)pent-4-in-1 -ol:
Figure imgf000059_0001
5.53 g (10.08 mmol) 3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 2.18 g (30.55 mmol) Pent-4-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. 39 g (71.1 1 mmol) 3-Methoxy-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl-1 ,1 ,2, 2,3,3, 4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 15.37 g (182.72 mmol) Pent-4-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Beide Ansätze wurden vereinigt und über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2, 3:1 und 1 :1 ) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und abgesaugt. Es wurde bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Es fielen 15 g (63% d: Th.) an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .67 (quin, 2H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.58-7.65 (m, 2H).
Intermediat 2-7
5-[3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in-1 -ol:
Figure imgf000060_0001
17.5 g (30.25 mmol) 3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 6.54 g (77.75 mmol) Pent-4-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 6.6 g (60% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .49 (t-breit, 1 H), 1 .68 (quin, 2H), 2.15-2.36 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.76 (d, 1 H), 6.81 -6.87 (m, 2H), 7.16 (dt, 1 H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H).
Intermediat 3-7
6-[3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol:
Figure imgf000060_0002
17.5 g (30.25 mmol) 3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 8.57 ml (77.72 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 2:1 und 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 8 g (70% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .30 (s-breit, 1 H), 1 .48-1 .56 (m, 4H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 3.57 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.76 (d, 1 H), 6.81 -6.86 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.25 (mc, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.51 (d, 1 H). Intermediat 4-7
5-[3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in-1 -ol:
Figure imgf000061_0001
10.7 g (18.43 mmol) 3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 3.88 g (46.08 mmol) Pent-4-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 4:1 , 3:1 und 1 :1 ) gereinigt. Es fielen 3.56 g (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .37 (s-breit, 1 H), 1 .76 (quin, 2H), 2.18-2.40 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.95 (mc, 2H), 7.54 (d, 1 H), 7.64 (mc, 2H).
Intermediat 5-7
6- 3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol:
Figure imgf000061_0002
19.5 g (33.71 mmol) 3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 9.29 ml (84.28 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 4:1 , 3:1 und 1 :1 und Ethylacetat) gereinigt. Es fielen 4.18 g (33% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): 5 = 1 .18 (t-breit, 1 H), 1 .48-1 .61 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 3.59 (mc, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.75 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.90 (mc, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.60 (mc, 2H).
Figure imgf000062_0001
17 g (28.50 mmol) 8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 9-yl-1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 7.19 g (73.26 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1 :1 ) gereinigt. Es fielen 6.9 g (61 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .58 (mc, 4H), 2.20-2.42 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.63 (mc, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.37 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H).
Intermediat 7-7
5-[8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in-1 - ol
Figure imgf000062_0002
70.3 g 8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6J-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat wurden analog mit 13.0 ml 4-Pentin-1 -ol i n Gegenwart von 1 g Kupferiodid und 5.4 g Pd(PP i3)4 u mgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) wurden 20.8 g (46% der Theorie) der Titelverbindung erhalten.
C24H25F03 (380.46). 1 H-NMR (300 MHz, Chloroform-d): δ 1 .89 (quint., 2H), 2.14 - 2.34 (m), 2.40 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.76 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H). Intermediat 8-7
5-[8-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in-1 - ol:
Figure imgf000063_0001
9.28 g (15.56 mmol) 8-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-9-yl-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 3.27 g (38.87 mmol) Pent-4-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorsch rift 7 u mgesetzt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 4:1 , 3: 1 und 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 4.56 g (78% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d 1): δ = 1 .34 (t, 1 H), 1 .74 (quin., 2H), 2.16-2.33 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.75 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 7.33 (mc, 1 H), 7.46-7.53 (m, 2H).
Intermediat 9-7
5-[3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in-1 -ol:
Figure imgf000064_0001
7.8 g (14.20 mmol) 3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1,1, 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat und 3.07 g (36.50 mmol) Pent-4-in-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan-Aceton 9:1, 7:3 und 1:1) gereinigt. Die vereinigten Fraktionen wurden bis zur Trockene eingeengt, mit Diisopropylether versetzt, abgesaugt und bei Raumtemperatur im Trocken schrank getrocknet. Es wurden 4 g (85% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (quin., 2H), 2.15-2.26 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.63 (t- breit, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.41 (t, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.97 (dt, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 8.81 (d, 1 H).
Intermediat 10-7
6-[3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol:
Figure imgf000064_0002
10.2 g (18.57 mmol) 3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat und 5.26 ml (47.71 mmol) Hex-5-in-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Aceton 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 1:1 und 1:3) gereinigt. Es wurde eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen, einmal mit Phosphatpuffer pH 7 und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 5.6 g (87% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .27-1 .43 (m, 4H), 2.07-2.26 (m, 6H), 2.58 (t-breit, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.33 (t, 1 H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.93 (d, 1 H), 8.44 (dd, 1 H), 8.68 (d, 1 H).
Intermediat 11 -7
5-[8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4
Figure imgf000065_0001
7.58 g (12.10 mmol) 8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 4.17 g (12.1 1 mmol) Pent-4-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 4:1 , 3:1 und 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 4.44 g (89% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .52 (quin., 2H), 2.16-2.27 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (t, 1 H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.41 (d, 1 H), 7.85 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
Intermediat 12-7
6- 8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol:
Figure imgf000065_0002
6.4 g (10.22 mmol) 8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 2.82 ml (25.54 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 4:1 , 3:1 und 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 3.64 g (84% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .47 (mc, 4H), 2.15-2.34 (m, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.79 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 2H).
Intermediat 13-7
6-(3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)hex-5-in-1 -ol:
Figure imgf000066_0001
25.79 g (48.86 mmol) 3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 13.28 ml (120.44 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2 und 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 1 1.78 g (73% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): 5 = 1 .14 (mc, 1 H), 1 .45-1 .57 (m, 4H), 2.14-2.40 (m, 6H), 2.69 (t, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.76 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.29 (mc, 1 H), 7.33- 7.41 (m, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2H).
Intermediat 14-7
6-(4-Chlor-3-methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)hex-5-in-1 -ol:
Figure imgf000067_0001
24.0 g (41 .2 mmol) 4-Chlor-3-methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 10.39 g (105.8 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 3: 1 und 1 : 1 ) gereinigt. Es wurden 14.8 g (94% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .52 (mc, 4H), 2.18-2.34 (m, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.57 (mc, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.88 (d, 1 H), 7.29 (tt, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1 H), 7.60-7.64 (m, 2H).
Intermediat 15-7
6-[4-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex- 5-in-1 -ol:
Figure imgf000067_0002
10.7 g (17.4 mmol) 4-Fluor-3-methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 4.39 g (44.7 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1 : 1 ) gereinigt. Es wurden 5.7 g (79% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .53 (mc, 4H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 4H), 2.78 (dt, 2H), 3.59 (mc, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.88 (t, 1 H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.29 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H). Intermediat 16-7
6-[2-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5
5-in-1 -ol:
Figure imgf000068_0001
40.60 g (66.1 mmol) 2-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-9-yl-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat und 1 6.7 g (1 70.1 mmol) Hex-5-in-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt, wobei nur 0.003 Äquivalente Katalysator eingesetzt wurden. Der Rückstand wurde zweimal über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2, 7:3, 6:4 und 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 7.37 g (27% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .46-1 .60 (m, 4H), 2.17-2.37 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 3.59 (mc, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.79 (d, 1 H), 7.02-7.1 1 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H).
Intermediat 17-7
6-[8-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 - ol
Figure imgf000068_0002
4.80 g 8-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methoxy-6J-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat wurden analog mit 5-Hexin-1 -ol umgesetzt. Nach saulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) wurden 2.50 g der Titelverbindung erhalten. C25H27FO3 (394.5). MS (ESIpos) mass found: 394.00. 1 H-NMR (ausgewählte Signale, 400 MHz, Chloroform-d): δ 1 .41 - 1.48 (m, 4H), 2.19 - 2.31 (m, 6H), 2.67 - 2.74 (m, 2H), 3.50 - 3.57 (m, 2H), 6.75 - 6.86 (m, 3H), 6.97 - 7.07 (d, 2H), 7.49 (d, 1 H).
Intermediat 18-7
6-[4-Chlor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex- 5-in-1 -ol
Figure imgf000069_0001
2.75 g 4-Chlor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl- 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1 -sulfonat wurden analog mit 856 mg 5-Hexin-1 -ol umgesetzt. Nach saulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) wurden 1 .00 g der Titelverbindung erhalten. C25H26CIFO3 (428.94). MS (ESIpos) mass found: 428.00
Intermediat 19-7
6-[8-(3-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol
Figure imgf000069_0002
3.3 g 8-(3-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-1 -sulfonat wurden in 20 ml DMF gelöst, mit 1 .45 ml 5-Hexin-1 -ol, 3.0 ml Triethylamin und 0.30 g Pd(PP i3)4 versetzt und 105 min bei 85°C unter Schutzgas gerührt. Man entfernte DMF im Vakuum, löste den Rückstand in Ethylacetat, wusch mit Wasser und Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat) wurden 1 .16 g eines gelblichen Öles erhalten. C25H2804S (424.6). 1 H-NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 1 .47 - 1 .55 (m, 4H), 2.22 - 2.37 (m, 6H), 2.66 - 2.73 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.76 - 6.78 (1 H), 6.83 - 6.87 (1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2H), 8.31 (m, 1 H).
Intermediat 20-7
4- 9-(6-Hydroxyhex-1 -in-1 -yl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril
Figure imgf000070_0001
18.7 g 8-(4-Cyanphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1 , 1 ,2,2, 3, 3,4,4,4- nonafluorbutan-1 -sulfonat wurden analog mit 5-Hexin-1 -o l u m g e s etzt . N a c h säulenchromatographischer Reinigung mit Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) und Ausrühren aus Diethylether erhielt man 2.01 g 4-[9-(6-Hydroxyhex-1 -in-1 -yl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril als Rohprodukt. C23Hi6F9N04S (573.44 ). 1 H-NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (s, 3H), 4.35 (t, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 4H). MS (ESIpos) gefundene Masse: 371 .00.
Intermediate 8
Intermediat 1 -8
5-(3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)pentan-1 -ol:
Figure imgf000071_0001
7.55 g (22.71 mmol) 5-(3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl)pent-4-in- 1 -ol und 755 mg 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle wurden in 80 ml Ethylacetat und 80 ml Tetrahyd rofu ra n bei Ra u mtem peratu r u n d N ormald ruck bis zu r Aufnah me von 2 Moläquivalenten Wasserstoffgas hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 7.64 g (100% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .10-1 .48 (m, 6H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.41 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.78 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.21 -7.30 (m, 4H), 7.32- 7.40 (m, 2H).
Intermediat 2-8
5-[3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pentan-1 -ol:
Figure imgf000071_0002
6.6 g (18.21 mmol) 5-[3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]pent-4-in-1 -ol und 660 mg 10Gew.% Palladium auf Kalziumcarbonat wurden in 250 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 6.67 g (100% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .07-1 .29 (m, 4H), 1 .38 (mc, 2H), 2.05-2.19 (m, 4H), 2.42 (mc, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.76-6.87 (m, 5H), 7.21 - 7.30 (m, 2H). Intermediat 3-8
6- 3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol:
Figure imgf000072_0001
7 g (18.59mmol) 6-[3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hex-5-in-1 -ol und 700 mg 10Gew.% Palladium auf Kalziumcarbonat in 210 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 7.1 g (100% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .10-1 .27 (m, 6H), 1 .37-1 .46 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 4H), 2.40 (mc, 2H), 2.66 (t-breit, 2H), 3.53 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.76-6.87 (m, 5H), 7.21 -7.30 (m, 2H).
Intermediat 4-8
5-[3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pentan-1 -ol:
Figure imgf000072_0002
3.56 g (9.82 mmol) 5-[3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]pent-4-in-1 -ol und 356 mg 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Ethylacetat wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 3.42 g (95% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .12-1 .46 (m, 6H), 2.06-2.18 (m, 4H), 2.42 (mc, 2H), 2.65 (t-breit, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.84 (s, 6H), 6.77 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.90 (mc, 2H), 7.18 (mc, 2H), 7.23 (d, 1 H).
Figure imgf000073_0001
4.16 g (1 1 .05 mmol) 6-[3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]hex-5-in-1 -ol und 420 mg 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 45 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Ethylacetat wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 4.2 g (100% d. Th) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .09-1 .30 (m, 6H), 1 .36-1 .49 (m, 2H), 1 .59 (s-breit, 1 H), 2.06-2.17 (m, 4H), 2.40 (mc, 2H), 2.65 (mc, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 6H), 6.77 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.90 (mc, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H).
Intermediat 6-8
6- 8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol:
Figure imgf000073_0002
6.5 g (16.48 mmol) 6-[8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol und 650 mg 10Gew.% Palladium auf Kalziumcarbonat in 250 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 6.57 g (100% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .10-1 .30 (m, 6H), 1 .37-1 .49 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.54 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.75-6.86 (m, 4H), 7.05 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H).
Intermediat 7-8
5-[8-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pentan-1 -ol:
Figure imgf000074_0001
4.56 g (1 1 .99 mmol) 5-[8-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]pent-4-in-1 -ol u nd 533.6 mg 1 0Gew.% Palladiu m auf Aktivkoh le wurden in 50 ml Ethylacetat und 50 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Es fielen 4.58 g (99% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.09-1 .28 (m, 4H), 1.39 (mc, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.41 (mc, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.77 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.90-7.02 (m, 3H), 7.22 (d, 1 H).
Intermediat 8-8
5-[3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pentan-1 -ol:
Figure imgf000074_0002
5.4 g (16.20 mmol) 5-[3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]pent-4- in-1 -ol und 800 mg 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen, eingeengt und bei 50 °C im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 5.4 g (99% d. Th .) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97-1 .26 (m, 6H), 1.91 -2.1 1 (m, 4H), 2.30 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (s-breit, 1 H), 6.78-6.85 (m, 2H), 7.25 (mc, 1 H), 7.38 (ddd, 1 H), 7.64 (dt, 1 H), 8.42-8.49 (m, 2H). Intermediat 9-8
6- 3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol:
Figure imgf000075_0001
5.1 g (14.68 mmol) 6-[3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in- 1 -ol und 714 mg 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle wurden in 100 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde ü ber Celite abgesaugt, m it Tetrahydrofuran nachgewaschen, eingeengt und im Ölpumpenvakuum bei 50 °C getrocknet. Es wurden 5.1 g (99% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95-1 .28 (m, 8H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.30 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (s-breit, 1 H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.25 (mc, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 8.44-8.50 (m, 2H).
Intermediat 10-8
5-[8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pentan-1 -ol:
Figure imgf000076_0001
4.4 g (10.72 mmol) 5-[8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]pent-4-in-1 -ol und 388.5 mg 10Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 45 ml Ethylacetat und 45 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 1 :1 ) gereinigt. Es wurden 3.77 g (85% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05-1 .23 (m, 6H), 2.00-2.12 (m, 4H), 2.35 (mc, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.23 (t, 1 H), 6.84-6.87 (m, 2H), 7.29 (mc, 1 H), 7.52 (mc, 2H), 7.93 (mc, 2H).
Intermediat 11 -8
6- 8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol:
Figure imgf000076_0002
3.64 g (8.57 mmol) 6-[8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hex-5-in-1 -ol und 337.6 mg 10Gew.% Palladium auf Kalziumcarbonat in 35 ml Ethylacetat und 35 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 3:1 und 1 :1 ) gereinigt. Es fielen 2.8 g (76% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1 .47 (m, 8H), 2.03-2.23 (m, 4H), 2.36 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.45 (mc, 2H), 7.93 (mc, 2H). Intermediat 12-8
6- 3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)hexan-1 -ol:
Figure imgf000077_0001
8.45 g (24.39 mmol) 6-(3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl)hex-5-in-1 - ol und 422.5 mg 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 340 ml 0.02 M methanolischer KOH wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der ausgefallene Niederschlag wurde mit Tetrahydrofuran aufgelöst. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 60 ml Methanol gelöst und mit 5.84 g Kaliumcarbonat versetzt 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 150 ml Wasser zugesetzt und dreimal mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 8.0 g (94% d. Th.) weißer Feststoff an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.89 (t, 1 H), 1 .05-1 .33 (m, 6H), 1 .35-1 .48 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 4H), 2.39 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.53 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.78 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 4H), 7.32-7.40 (m, 2H).
Intermediat 13-8
6-(4-Chlor-3-methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)hexan-1 -ol:
Figure imgf000078_0001
12.7 g (33.3 mmol) 6-(4-Chlor-3-methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl)hex-5-in-1 -ol wurden in 200 ml Methanol mit 2 g Kaliumhydroxid gelöst. Es wurden 1 .52 g 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 3:1 und 1 :1 ) chromatographiert. Es fielen 12.5 g (100% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.10-1 .27 (m, 6H), 1 .42 (mc, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.40 (mc, 2H), 2.95 (mc, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.85 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.21 -7.30 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H).
Intermediat 14-8
6-[4-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- l]hexan-1 -ol:
Figure imgf000078_0002
5.7 g (13.8 mmol) 6-[4-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol und 0.632 g 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 100 ml 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Rau mtem peratu r u n d Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 5.4 g (84% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .10-1 .29 (m, 6H), 1 .37-1 .49 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.75 (ddd, 1 H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H).
Intermediat 15-8
6-[2-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- l]hexan-1 -ol:
Figure imgf000079_0001
7.35 g (17.8 mmol) 6-[2-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol und 0.796 g 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 200 ml 0.2% iger methanol ischer Kali um hyd roxid lösu ng wu rden bei Raumtemperatur u nd Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 6.82 g (92% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .09-1 .29 (m, 6H), 1 .37-1 .49 (m, 2H), 2.03-2.19 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.54 (mc, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.75 (ddd, 1 H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H).
Intermediat 16-8
6-[8-(3-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol
Figure imgf000080_0001
Ausgehend von 1.1 g 6-[8-(3-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]hex-5-in-1 -ol (Rohprodukt) wurden analog 1 .10 g der Titelverbindung als Rohprodukt hergestellt. C25H32O4S (428.6). MS (ESIpos) gefundene Masse: 428.00.
Intermediat 17-8
4- 9-(6-Hydroxyhexyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril
Figure imgf000080_0002
Ausgehend von 2.00 g 4-[9-(6-Hydroxyhex-1 -in-1 -yl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril (Rohprodukt) wurden analog 2.35 g 4-[9-(6-Hydroxyhexyl)- 3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril als Rohprodukt erhalten.
Intermediat 18-8
6-[8-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol
Figure imgf000080_0003
2.50 g 6-[8-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methoxy-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hex-
5- in-1 -ol wurden analog in Gegenwart von 10% Palladium auf Calciumcarbonat zu 2.48 g (98% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. C25H31 FO3 (398.52). MS (ES+) gefundene Masse 399.
Intermediat 19-8
6- [4-Chlor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-1 -ol
Figure imgf000081_0001
Eine Mischung aus 1 .00 g 6-[4-Chlor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1 -ol und 200 mg Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol wurde mit 5%iges Palladium auf Kohlenstoff versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Man filtrierte und engte ein und erhielt 1 .30 g eines Rohproduktes, welches ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. C25H30CIFO3 (432.97). MS (ESIpos) gefundene Masse: 432.00.
Intermediat 20-8
5-[8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pentan-1 -ol
Figure imgf000081_0002
20.8 g 5-[8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pent- 4-in-1 -ol wurden in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat analog umgesetzt. Man erhielt 20.1 g (96% d. Th.) eines Rohproduktes Intermediate 9
Allgemeine Vorschrift 9-1 für die Herstellung von 9 unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Methylether wurde in ca. 1 1 .1 -20.3 ml wasserfreiem N,N- Dimethylformamid gelöst. Hierzu wurden 2.7-5.5 Äquivalente Natriumthiomethylat gegeben und 4-9 Stunden bei 140 °C gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen, dreimal oder viermal mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser, halbgesättigter N atri u m ch lori d l ös u n g u n d gesättigter N atri u m ch l orid lös u n g gewasch en , ü ber Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 9-2 für die Herstellung von 9 unter Schutzgasatmosphere und Feuchtigkeitsausschluss: Zu 3.5 Äquivalenten Bortribromid (1 mmol Bortribromid in 1 .5-4 ml Dichlormethan) wurden 3.5 Äquivalente 2,6-Dimethylpyridin in Dichlormethan (ca. 4.4-5.5 ml/g) bei 3-5 °C zugegeben. Bei 3-5 °C wurden 1 Äquivalent Methylether gelöst in Dichlormethan (4.3-6.1 ml/g) zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde auf Eiswasser gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1 -9
9-(5-Hydroxypentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000082_0001
7.4 g (21 .99 mmol) 5-(3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)pentan-1 -ol und 4.14 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2, 7:3 und 6:4) chromatographiert. Der Feststoff wurde mit Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet. Es fielen 3.42 g (48% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .06-1 .36 (m, 6H), 1 .99-2.14 (m, 4H), 2.37 (mc, 2H), 2.61 (mc, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.62-6.71 (m, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H). Intermediat 2-9 9-(5-Hydroxypentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000083_0001
6.6 g (18.01 mmol) 5-[3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]pentan-1 -ol und 6.82 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 8:2, 6:4 und 4:6) gereinigt. Es fielen 4 g (66% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .07-1 .40 (m, 6H), 1 .98-2.13 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.61 -6.70 (m, 5H), 7.08-7.17 (m, 2H).
7.6 g (19.97 mmol) 6-[3-Methoxy-8-(3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-1 -ol und 7.56 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Diisopropylether versetzt und der feste Rückstand wurde abgesaugt und getrocknet. Es fielen 3.52 g (50% d. Th.) Produkt an. Die Mutterlauge wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 4:6) chromatographiert. Es wurden 0.82 g (12% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-N MR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .02-1 .16 (m, 6H), 1 .25 (mc, 2H), 1 .93-1 .98 (m, 2H), 1 .98-2.06 (m, 2H), 2.33 (mc, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.26 (mc, 2H), 4.24 (t, 1 H), 6.61 -6.68 (m, 5H), 7.09-7.16 (m, 2H), 9.28 (s-breit, 1 H), 9.32 (s-breit, 1 H). Intermediat 4-9
9-(5-Hydroxypentyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000084_0001
3.4 g (9.28 mmol) 5-[3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]pentan-1 -ol und 3.51 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es wurden 2.12 g (68% d . Th . ) Produ kt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .08-1 .26 (m, 4H), 1 .32 (mc, 2H), 1 .97-2.1 1 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.60-6.69 (m, 2H), 6.74 (mc, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10 (d, 1 H).
Intermediat 5-9
9- 6-Hydroxyhexyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000084_0002
4.19 g (1 1 .01 mmol) 6-[3-Methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-1 -ol und 4.17 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2, 7:3, 6:4, 1 :1 und 2:3) gereinigt. Es fielen 3.48 g (90% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (300 MHz, Methanol-cU): δ = 1 .05-1 .25 (m, 6H), 1 .28-1 .43 (m, 2H), 1 .96-2.12 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 6.59-6.70 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H).
Intermediat 6-9
8- 4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000085_0001
6.5 g (16.31 mmol) 6-[8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol und 6.17 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Diisopropylether versetzt, im Tiefkühlschrank über Nacht aufbewahrt, abgesaugt u nd ü ber Nacht im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 1 .55 g (25% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen. Die Mutterlauge wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 4:6) chromatographiert. Es wurden 4.35 g (72% d. Th) eines weißen Produktes gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .05-1 .26 (m, 6H), 1 .28-1 .43 (m, 2H), 1 .95-2.15 (m, 4H), 2.37 (mc, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 6.58-6.70 (m, 3H), 6.76 (dd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H).
Intermediat 7-9
8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-(5-hydroxypentyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000085_0002
4.58 g (1 1 .91 mmol) 5-[8-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]pentan-1 -ol und 4.62 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2, 7:3, 6:4 und 1 :1 ) gereinigt. Es fielen 2.9 g (68% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .07-1 .40 (m, 6H), 1 .96-2.12 (m, 4H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.60-6.69 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 3H), 7.1 1 (d, 1 H).
Intermediat 8-9
9-(5-Hydroxypentyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000086_0001
5.4 g (16.00 mmol) 5-[3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]pentan- 1 -ol und 3.02 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt, abgesaugt und über Nacht im Trockenschrank getrocknet. Es fielen 3.35 g (68% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94-1 .23 (m, 6H), 1.88-2.08 (m, 4H), 2.27 (mc, 2H), 2.52 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 4.21 (t, 1 H), 6.58-6.69 (m, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 8.39-8.51 (m, 2H), 9.32 (s, 1 H).
Intermediat 9-9
9-(6-Hydroxyhexyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]
Figure imgf000086_0002
5.1 g (14.51 mmol) 6-[3-Methoxy-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 - ol und 2.74 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether und Diethylether gerührt, abgesaugt und getrocknet. Es fielen 1.85 g (38% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93-1 .27 (m, 8H), 1.88-2.07 (m, 4H), 2.27 (mc, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.22 (mc, 2H), 4.22 (t, 1 H), 6.59-6.67 (m, 2H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 8.39-8.47 (m, 2H), 9.32 (s, 1 H).
Intermediat 10-9
-(5-Hydroxypentyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000087_0001
3.7 g (8.93 mmol) 5-[8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]pentan-1 -ol und 3.38 g Natriumthiomethylat wurden entsperechend der allgemeienen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 1 :1 und 2:3) gereinigt. Es fielen 1 .18 g (33% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1 .26 (m, 6H), 1.98-2.1 1 (m, 4H), 2.33 (mc, 2H), 2.57 (mc, 2H), 3.18-3.27 (m, 5H), 4.21 (t, 1 H), 6.65-6.72 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.51 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 9.34 (s, 1 H).
Figure imgf000087_0002
2.8 g (6.53 mmol) 6-[8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-1 -ol und 2.47 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 1 :1 und 1 :4) gereinigt. Es fielen 0.63 g (23% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1 .29 (m, 6H), 1 .40 (mc, 2H), 1 .76 (s-breit, 1 H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.34 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.1 1 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 6.32 (s-breit, 1 H), 6.72-6.81 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.44 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
Intermediat 12-9
9- 6-Hydroxyhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000088_0001
8.75 g (24.96 mmol) 6-(3-Methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9-yl)hexan-1 -ol und 9.45 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert und bei 40 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es wurden 5.6 g (67% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95-1 .27 (m, 8H), 1 .90-2.06 (m, 4H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 3.22 (mc, 2H), 4.20 (t, 1 H), 6.59-6.66 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 2H), 9.26 (s, 1 H). Intermediat 13-9
4-Chlor-9-(6-hydroxyhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000089_0001
12.5 g (32.47 mmol) 6-(4-Chlor-3-methoxy-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl)hexan-1 -ol und 6.145 g Natriumthiomethylat wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-1 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 97:3 und 95:5) gereinigt Es wurden 8.2 g (68% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .10-1 .28 (m, 6H), 1 .42 (mc, 2H), 2.04-2.19 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 5.67 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H).
Intermediat 14-9
4-Fluor-8- 4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000089_0002
5.4 g (12.96 mmol) 6-[4-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-2 umgesetzt, wobei jedoch jeweils 4 Äquivalente Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin eingesetzt wurden. Nachdem Ausgiessen in Eis/Wasser wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 3.8 g (75% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98-1 .14 (m, 6H), 1 .17-1 .26 (m, 2H), 1 .87-2.03 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.58 (mc, 2H), 3.23 (t, 2H), 6.59 (ddd, 1 H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.93 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H).
Intermediat 15-9
2-Fluor-8- 4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen
Figure imgf000090_0001
6.3 g (15.13 mmol) 6-[2-Fluor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9-2 umgesetzt, wobei jedoch jeweils 4 Äquivalent Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin eingesetzt wurden. Nach dem Ausgiessen in Eis/Wasser wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Ethylacetat aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 3.46 g (59% d. Th.) Produkt gewonnen. Die organsiche Phase des Filtrats wurde abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die verei nigten organ ischen Phasen wu rden zwei mal m it Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 1.25 g (21 % d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95-1 .15 (m, 6H), 1 .16-1 .28 (m, 2H), 1 .85-2.03 (m, 4H), 2.21 -2.32 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 6.57 (ddd, 1 H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.01 -7.10 (m, 2H), 9.68 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H).
Intermediat 16-9
9-(6-Hydroxyhexyl)-8-(3-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000091_0001
Eine Mischung aus 521 mg (1 .22 mmol) 6-[8-(4-Mesylphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol in 6 ml Dichlormethan wurde mit einem Eisbad abgekühlt und 4.25 ml 1 M Bortribromidlösung in Dichlormethan zugegeben. Danach wurde bei einer Temperatur von unter 5°C mit einer Lösung aus 496 Microliter 2,6-Lutidin in 2 ml Dich lormethan versetzt. Man rüh rte 2 h unter Eisbadkü hlu ng und 1 8 h 45 min bei Raumtemperatur. Man goss auf Eiswasser, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, wusch mit Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Nach Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol) wurden 266 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. C24H30O4S (414.6). MS (ESI pos) gefundene Masse: 414.00.
Intermediat 17-9
4- 3-Hydroxy-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril
Figure imgf000091_0002
2.35 g 4-[9-(6-Hydroxyhexyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril wurden analog umgesetzt. Nach saulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat) wurden 818 mg 4-[3-Hydroxy-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril als Rohprodukt (gelblicher Schaum) erhalten. C24H27NO2 (361.49). 1 H-NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 1.08 - 1.26 (m), 1 .38 - 1 .47 (m), 2.06 - 2.16 (m, 4H), 2.31 - 2.38 (m, 2H), 2.60 - 2.65 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.72 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 2H).
Intermediat 18-9
8-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]i
Figure imgf000092_0001
Ausgehend von 2.4 g 6-[8-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methoxy-6 J-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1 -ol wurden analog umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Dichlormethan / Methanol) wurden 1 .73 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. C23H27FO3 (370.47). MS (ESIpos) gefundene Masse: 370.00.
Intermediat 19-9
4-Chlor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000092_0002
1.00 g 6-[4-Chlor-8-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-1 -ol wurden analog umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) und nachfolgender Reinigung durch präparative HPLC (Säule XBridge, Firma Waters, Lösemittel Acetonitril / Wasser mit 0.1 % Ameisensäure versetzt) wurden 316 mg der Titelverbindung erhalten. C23H26CIFO3 (404.91 ). MS (ESIpos) gefundene Masse: 404.00. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.96 - 1.29 (m, 8H), 1 .82 - 2.04 (m, 4H), 2.26 - 2.37 (m, 2H), 2.70 - 2.82 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 4.0 - 4.4 (breites s.), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 - 7.12 (2H), 9.7 - 10.1 (breites s.).
Intermediat 20-9
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(5-hydroxypentyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000093_0001
10.6 g 5-[8-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-9- yl]pentan-1 -ol (Rohprodukt) wurden mit Bortribromid in Gegenwart von Lutidin analog umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 2.17 g der Titelverbindung. C22H25F03 (356,44). MS (EI+): mass found 356 [100]. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO d6): δ 1 .05 - 1 .66 (m, 4H), 1 .21 (quint. 2H), 1 .92- 1 .97 (m, 2H), 1 .99 - 2.05 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.51 - 2.55 (m, verdeckt durch Wassersignal), 3.24 (t, 2H), 4.17 - 4.31 (breites s., 1 H), 6.60 - 6.68 (m, 3H), 6.80 (dd, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 9.22 - 9.35 (breites s., 1 H), 9.69 - 9.83 (breites s., 1 H).
Intermediate 10
Allgemeine Vorschrift 1 0 für die Herstellung von 1 0 unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Alkohol wurde in ca. 13-33 ml Dichlormethan, einem Gemisch aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran oder reinem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0-5 °C wurden 1 .5-1 .6 Äquivalente Triphenylphosphin und 1 .5-1 .6 Äquivalente Tetrabromkohlenstoff portionsweise zugegeben. Bei 3-5 °C wurde 2-3 Stunden nachgerührt, wenn es nicht anders beschrieben ist. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan oder Methyl-tert-butylether verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde über Kieselgel 60 chromatographiert. Intermediat 1 -10
9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000094_0001
3.3 g (10.23 mmol) 9-(5-Hydroxypentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 4.1 1 g Triphenylphosphin und 5.19 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 9:1 , 8:2 und 7:3) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 3.50 g (89% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04-1 .21 (m, 4H), 1 .52 (mc, 2H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.29 (mc, 2H), 2.52 (mc, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H und Wasser), 6.58-6.67 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 2H), 9.27 (s, 1 H).
Intermediat 2-10
9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000094_0002
4 g (1 1 .82 mmol) 9-(5-Hydroxypentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 4.74 g Triphenylphosphin und 6 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 9:1 , 8:2 und 7:3) gereinigt. Es wurden 3.95 g (83% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09-1 .24 (m, 4H), 1.58 (mc, 2H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.34 (mc, 2H), 2.54 (mc, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.61 -6.68 (m, 5H), 7.10-7.18 (m, 2H), 9.26 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H).
Figure imgf000095_0001
4 g (1 1 .35 mmol) 9-(6-Hydroxyhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 4.55 g Triphenylphosphin und 5.76 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2 und 7:3) gereinigt. Es wurden 3.12 g (66% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-N MR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .02-1 .21 (m, 6H), 1 .63 (mc, 2H), 1 .91 -2.07 (m, 4H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 6.60-6.68 (m, 5H), 7.09-7.18 (m, 2H), 9.26 (s- breit, 1 H), 9.31 (s-breit, 1 H).
Intermediat 4-10
9-(5-Brompentyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000095_0002
2.0 g (5.91 mmol) 9-(5-Hydroxypentyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 2.371 g Triphenylphosphin und 2.998 g Tetrabrommethan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Es wurde bei Raumtemperatur über Nacht nachgerührt und noch 2.7 g Triphenylphosphin und 3 g Tetrabrommethan zugegeben. Nach weiteren 24 Stunden wurde aufgearbeitet. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 gereinigt. Es wurden 1 .20 g (51 % d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .06-1 .20 (m, 4H), 1 .55 (m, 2H), 1 .89-2.02 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.08 (d, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H).
Intermediat 5-10
9- 6-Bromhexyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000096_0001
3.45 g (9.79 mmol) 9-(6-Hydroxyhexyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 3.93 g Triphenylphosphin und 4.97 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2 und 1 :1 ) gereinigt. Es fielen 2.462 g (61 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .04-1 .26 (m, 6H), 1 .65 (mc, 2H), 1 .97-2.13 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H und Methanol-Signal), 6.61 -6.69 (m, 2H), 6.72- 6.78 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H).
Figure imgf000096_0002
420 mg (1 .18 mmol) 8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-(5-hydroxypentyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 598 mg Triphenylphosphin und 473 mg Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Nach 3 Stunden wurde noch einmal die gleiche Mengen an Reagenzien zugegeben und am nächsten Morgen aufgearbeitet Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 1 :1 ) gereinigt. Es fielen 177 mg (36% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .12-1 .31 (m, 4H), 1 .62 (mc, 2H), 1 .97-2.15 (m, 4H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 6.62-6.69 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 3H), 7.1 1 (d, 1 H).
Intermediat 7-10
9- 6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]a
Figure imgf000097_0001
4.35 g (1 1.74 mmol) 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 4.71 g Triphenylphosphin und 5.96 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2 und 7:3) chromatographiert. Der Rückstand wurde mit Hexan-Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und im Trockenschrank bei 50 °C getrocknet. Es wurden 3.85 g (81 % d. Th) weißes Produkt gewonnen.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .05-1 .20 (m, 6H), 1 .63 (mc, 2H), 1 .95 (t, 2H), 2.02 (mc, 2H), 2.33 (mc, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 6.60-6.67 (m, 3H), 6.80 (dd, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H).
Intermediat 8-10
9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000098_0001
6.85 g 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(5-hydroxypentyl)-6 ,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 in Tetra hydrofu ran umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 6.25 g (78% d. Th.) der Titelverbindung. C22H24BrF02 (419.34). 1 H-NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz, DMSO-de): δ 1 .04 - 1 .22 (m, 4H), 1.54 (quint, 2H), 1 .86 - 2.02 (m, 4H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 3.23 - 3.37 (m, zum Teil verdeckt durch Wassersignal), 6.55 - 6.65 (m, 3H), 6.73 - 6.80 (m 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 2H), 9.27 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H).
Intermediat 9-10
9-(5-Brompentyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000098_0002
3 g (9.28 mmol) 9-(5-Hydroxypentyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 3.72 g Triphenylphosphin und 4.71 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt, wobei 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt wurde. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 9:1 und 8:2) gereinigt. Es wurden 2.0 g (56% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1 .05-1 .27 (m, 4H), 1 .52-1 .63 (m, 2H), 1 .95-2.13 (m, 4H), 2.33 (mc, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H und Wasser), 6.65-6.71 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 8.45-8.52 (m, 2H), 9.37 (s, 1 H).
Intermediat 10-10
Figure imgf000099_0001
1 .85 g (5.48 mmol) 9-(6-Hydroxyhexyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 2.2 g Triphenylphosphin und 2.78 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt, wobei 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 90:10 und 85:15) gereinigt. Es wurden 1.05 g (48% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97-1 .17 (m, 6H), 1 .54-1 .63 (m, 2H), 1 .91 -2.08 (m, 4H), 2.27 (mc, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.60-6.67 (m, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.62 (dt, 1 H), 8.41 -8.48 (m, 2H), 9.33 (s, 1 H).
Intermediat 11 -10
-(5-Brompentyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000099_0002
1 .1 g (2.75 mmol) 9-(5-Hydroxypentyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 1 .1 g Triphenylphosphin und 1 .39 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 1 :1 ) chromatographiert. Es fielen 1.14 g (90% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .17-1 .29 (m, 4H), 1 .66 (mc, 2H), 2.08-2.17 (m, 4H), 2.37 (mc, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.1 1 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 4.86 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 2H). Intermediat 12-10
9- 6-Bromhexyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000100_0001
0.6 g (1.45 mmol) 9-(6-Hydroxyhexyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 0.58 g Triphenylphosphin und 0.73 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel KP-SIL (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 , 8:2 und 7:3) chromatographiert. Es fielen 0.285 g (41 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.08-1 .35 (m, 6H), 1 .71 (mc, 2H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.35 (mc, 2H), 2.64 (mc, 2H), 3.1 1 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.94 (s-breit, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.44 (dt, 2H), 7.93 (mc, 2H).
Intermediat 13-10
9- 6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000100_0002
5.6 g (16.64 mmol) 9-(6-Hydroxyhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 6.68 g Triphenylphosphin und 8.44 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 5.79 g (87% d. Th.)
Produkt an. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .06-1.30 (m, 6H), 1 .64-1 .76 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.64 (mc, 2H), 3.29 (t, 2H), 4.69 (s, 1 H), 6.70-6.78 (m, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H). Intermediat 14-10
9- 6-Bromhexyl)-4-chlor-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000101_0001
4.80 g (12.94 mmol) 4-Chlor-9-(6-hydroxyhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 5.19 g Triphenylphosphin und 6.57 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9: 1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 4.61 g (82% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .07-1 .30 (m, 6H), 1 .71 (quin, 2H), 2.03-2.20 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 5.63 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H).
Intermediat 15-10
9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol I:
Figure imgf000101_0002
3.6 g (9.27 mmol) 4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 3.72 g Triphenylphosphin und 4.70 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9: 1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 3.2 g (77% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .09-1 .30 (m, 6H), 1 .72 (quin, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.31 (t, 2H), 5.09-5.13 (m, 2H), 6.71 (ddd, 1 H), 6.86- 6.92 (m, 2H), 6.98 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H). Intermediat 16-10
9- 6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000102_0001
5.1 g (13.13 mmol) 2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 5.61 g Triphenylphosphin und 7.1 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt, jedoch wurde Ethylacetat zum Verdünnen genommen. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 9: 1 , 8:2 und 7:3) chromatographiert. Es wurden 4.8 g (81 % d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .10-1 .31 (m, 6H), 1 .72 (quin, 2H), 2.01 -2.14 (m, 4H), 2.33 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 5.05 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 6.70 (ddd, 1 H), 6.83- 6.89 (m, 2H), 6.98-7.09 (m, 2H).
Intermediat 17-10
4-[9-(6-Bromhexyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril
Figure imgf000103_0001
Ausgehend von 814 mg 4-[3-Hydroxy-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8- yl]benzonitril (Rohprodukt) erhielt man analog nach saulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) und praparativer HPLC (Säule Chiralpak AD-H 5μηι 250x20 mm, Hexan / 2-Propanol 80:20 + 0.1 % Diethylamin) 525 mg 4-[9-(6-Bromhexyl)-3-hydroxy- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril (Rohprodukt). 1 H-N M R (ausgewäh lte Signale, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1 .53 - 1.63 (m, 2H), 2.24 - 2.31 (m, 2H), 2.49 - 2.55 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.61 - 6.66 (m, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.41 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.34 (s, 1 H).
Intermediat 18-10
9-(6-Bromhexyl)-8-(2-fluor-5-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000103_0002
1 .7 g 4-Fluor-3-[9-(6-hydroxyhexyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl]phenol wurden analog zur allgemeinen Vorschrift 10 m it Tri ph enyl ph os ph i n u n d Tetrabromkohlenstoff in einer Mischung aus THF (2 ml) und Dichlormethan (50 ml) umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 1 .75 g der Titelverbindung verunreinigt mit 9-(6-Chlorhexyl)-8-(2-fluor-5- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol. C23H26BrF02 (433.37). MS (ESIpos) mass found: 433.00. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 .95 - 2.05 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.49 - 2.55 (m, 2H), 3.36 (t), 6.53 - 6.57 (m, 1 H), 6.59 - 6.66 (m, 3H), 6.96 (t, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 9.28 - 9.31 (m, 1 .6H). Intermediat 19-10
-(6-Bromhexyl)-4-chlor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000104_0001
300 mg 4-Chlor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit Tetrabromkohlenstroff und Triphenylphosphin in THF analog zur allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat) 350 mg der Titelverbindung. C23H25BrCIF02 (467.81). MS (ESIpos) mass found: 667.00. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de): δ 0.97 - 1.27 (m), 1.41 - 1.68 (m), 1.74 - 1.92 (m), 1.92 - 2.06 (m), 2.25 - 2.38 (m, 2H), 2.67 - 2.87 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 6.56 - 6.64 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02-7.13 (2H), 9.78 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
Figure imgf000104_0002
266 mg 9-(6-Hydroxyhexyl)-8-(3-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol in 5 ml Dichlormethan wurden analog zur allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Hexan / Ethylacetat) erhielt man 276 mg der Titelverbindung als Rohprodukt. C24H29Br03S (477.5); MS (ESIpos) massfound: 477.00.1H- NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz, Chloroform di): δ 2.07 - 2.17 (m, 4H), 2.29 - 2.40 (m, 2H), 2.69-2.71 (m, 2H), 3.20 (t), 6.71 -6.81 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.81 -7.87 (m, 2H).
Intermediate 12
Allgemeine Vorschrift 12 für die Herstellung von 12 unter Feuchtigkeitsausschluss: 1 Moläquivalent Alkohol wurde in 5 Moläquivalenten Pyridin gelöst und bei 0-5 °C mit 1.1 Moläquivalenten Tosylchlorid versetzt. Anschließend wurde 2.5 Stunden bei 0 °C und 1-2 Stunden oder über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Mischung aus Eiswasser und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml : 1 ml) eingerührt. Hierbei wurden je 10 ml Pyridin 29-53 ml Wasser als Basis genommen. Es wurde dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-12
-(Pentafluorpentyl)-4-methylbenzolsulfonat
Figure imgf000105_0001
40 g (224.6 mmol) 4,4,5, 5,5-Pentafluorpentan-1-ol wurden mit 47.04 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 12 umgesetzt. Es wurden 39.5 g (53% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.90-2.00 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). Intermediat 2-12
-(Pentafluorbutyl)-4-methylbenzolsulfonat
Figure imgf000105_0002
19.82 g (120.8 mmol) 3, 3,4,4,4-Pentafluorbutan-1-ol wurden mit 25.33 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 12 umgesetzt. Es wurden 27.5 g (72% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.40-2.54 (m, 5H), 4.28 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
Intermediat 3-12
-(Trifluorpropyl)-4-methylbenzolsulfonat
Figure imgf000106_0001
25.5 g (223.5 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-1 -ol wurden mit 45.93 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorsch rift 1 2 u mgesetzt. Es wu rden 47.26 g (80% d . Th . ) Prod u kt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.43-2.59 (m, 5H), 4.22 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
Intermediate 13
Allgemeine Vorschrift 13 für die Herstellung von 13: 1 Moläquivalent Tosylat/Iodid/Chlorid wurde mit 1 .63 Moläquivalenten Kaliumthioacetat in Aceton (5.1 -8.1 ml Aceton pro g Substanz) 3-3.5 Stunden u nter Rückfl uss gerü h rt. N achdem Abkü h len wu rde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser u nd ei n mal oder zwei mal m it gesättigter N atri u mch lorid lösu ng gewaschen , ü ber Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 13a für die Herstellung von 13: 1 Moläquivalent Halogenid wurde mit 1 .63 Moläquivalentenin Kaliumthioacetat in Aceton (5.1 -8.1 ml Aceton pro g Substanz) 3-3.5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nachdem Abkühlen wurde abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1 -13
S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat
Figure imgf000106_0002
155 g (466.5 mmol) 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 86.92 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 170 °C wurden 84.3 g (77% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .82-1 .95 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H).
Intermediat 2-13
-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)thioacetat
Figure imgf000107_0001
35.6 g (1 1 1.9 mmol) 3,3,4 ,4 ,4-Pentafluorbutyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 20.82 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 70 °C wurden 16.6 g (67% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.24-2.44 (m, 5H), 3.07 (mc, 2H). Intermediat 3-13
-(3,3,3-Trifluorpropyl)thioacetat
Figure imgf000107_0002
44.88 g (167.3 mmol) 3,3,3-Trifluorpropyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 31 .1 8 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 135-137 °C wurden 20.71 g (72% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.33-2.45 (m, 5H), 3.03 (mc, 2H).
Intermediat 4-13
S-(4,4,4-Trifluorbutyl)thioacetat
Figure imgf000107_0003
125 g (0.525 mol) 1 ,1 ,1 -Trifluor-4-iodbutan wurden mit 97.8 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13a umgesetzt. Es wurde bei 95 mbar destilliert. Die erste Fraktion enthielt 36.57 g (37% d. Th.; 35-95 °C) und die zweite Fraktion 48.02 g (49% d. Th.; 95-98 °C). 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .81-1.90 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (t, 2H).
Intermediate 14
Allgemeine Vorschrift 14 für die Herstellung von 14: 1 Moläquivalent Thioacetat wurde zu 1.1-2.0 Moläquivalenten einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol unter Eisbadkühlung zugetropft. Es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu 1.3-2 Moläquivalenten l-Brom-oo-chloralkan in Methanol (1.2-1.7 ml pro g Halogenid) zugetropft. Es wurde 2-4 Stu n den bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde Diethylether oder Methyl-tert-butylether zugegeben, die Phasen wurden separiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, wenn notwendig mit gesättigter Natriumchloridlösung, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde fraktioniert über eine kleine Vigreux- Kolonne (10 cm) destilliert.
Intermediat 1 -14
(3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid
Figure imgf000108_0001
132 g (558.54 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat wurden mit 131 .97 g (558.84 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Es wurden 126 g (83% d. Th.) Produkt gewonnen. Kpis mbar = 117 °C.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .85-1.94 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H). Intermediat 2-14
(4-Chlorbutyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid
Figure imgf000108_0002
30 g (127.01 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat wurden mit 32.67 g (190.51 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Es wurden 32.28 g (89% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp3.6 mbar = 110-112 °C.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.74-1.86 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.12-2.32 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 4H), 3.61 (t, 2H). Intermediat 3-14
(3-Chlorpropyl)(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfid
Figure imgf000109_0001
16.6 g (74.72 mmol) S-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)thioacetat in 10 ml Methanol wurden mit 14.7 ml (149.43 mmol) 1 -Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Es wurden 17.6 g (92% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp55 mbar = 70 °C.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.24-2.44 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 4-14
-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfid
Figure imgf000109_0002
40 g (232.33 mmol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)thioacetat in 60 ml Methanol wurden mit 47.55 g (302.03 mmol) 1 -Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde im Vakuum mit einer Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Es wurden 36.5 g (76% d. Th.) Produkt gewonnen. Kpio mbar = 75 °C.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 5-14
3-Chlorpropyl)(4,4,4-trifluorbutyl)sulfid
Figure imgf000109_0003
3.0 g (16.1 1 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)thioacetat in 10 ml Methanol wurden mit 5.07 g (32.22 mmol) 1 -Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es wurden 3.7 g (104% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .82-1.91 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 6-14 -Chlorbutyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfid
Figure imgf000110_0001
19.3 g (0.1 12 mol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)thioacetat in 30 ml Methanol wurden mit 24.99 g (0.146 mol) 1 -Brom-4-chlorbutanan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei 150 mbar und 40 °C abgezogen. Das Rohprodukt wurde mit einer Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Es wurden 1 8.5 g (75% d . Th .) Produkt gewonnen. Kp3mbar = 85 °C.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .72-1 .82 (m, 2H), 1 .85-1 .94 (m, 2H), 2.31 -2.45 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
Intermediat 7-14
(4-Chlorbutyl)(4,4,4-trifluorbutyl)sulfid
Figure imgf000110_0002
6.0 g (32.2 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)thioacetat in 20 ml Methanol wurden mit 6.08 g (35.4 mmol) 1 -Brom-4-chlorbutan in 20 ml Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt, wobei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es verblieben 7.0 g (93% d. Th.) Produkt.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .71 -1 .80 (m, 2H), 1 .81 -1 .93 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 4H), 3.56 (t, 2H).
Intermediat 8-14
(5-Chlorpentyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid
Figure imgf000110_0003
30 g (127.01 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat wurden mit 25.1 ml (190.51 mmol) 1 -Brom-5-chlorpentan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Es wurden 32.78 g (86% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp3.8 mbar = 124-125 °C.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .48-1 .68 (m, 4H), 1 .74-1 .94 (m, 4H), 2.07-2.27 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.54 (t, 2H). Intermediat 9-14
(6-Chlorhexyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid
Figure imgf000111_0001
30 g (127.01 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat wurden mit 38.01 g (1 90.51 mmol) 1 -Brom-6-chlorhexan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Es wurden 34.71 g (87% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp3.2 mbar = 134-136 °C.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .40-1 .57 (m, 4H), 1 .65 (mc, 2H), 1 .77-1.99 (m, 4H), 2.1 1 -2.32 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.58 (t, 2H).
Intermediate 16
Allgemeine Vorschrift 16 für die Herstellung von 16: 1 Moläquivalent Thioether wurde in Aceton (1 g Substanz in 7.3-1 1 .2 ml), Methanol (1 g Substanz in 4.3-6.7 ml) und Wasser (2 ml Wasser pro 1 g N atri u m meta period at) gelöst u n d m it 1 . 1 Mol äq u iva l enten Natriummetaperiodat versetzt. Es wurde bei Raumtemperatur 24-60 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und gut mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in Methyl-tert-butylether gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1 -16
(RS)-(3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid
Figure imgf000111_0002
18 g (66.5 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 17.3 g (91 % d. Th.) weiße Kristalle gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.15-2.41 (m, 6H), 2.75-3.01 (m, 4H), 3.69-3.83 (m, 2H).
Intermediat 2-16
(RS)-(4-Chlorbutyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid
Figure imgf000111_0003
13 g (45.66 mmol) (4-Chlorbutyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 12.77 g (93% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .90-2.12 (m, 4H), 2.15-2.41 (m, 4H), 2.68-2.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H).
Intermediat 3-16
-(3-Chlorpropyl)(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfoxid
Figure imgf000112_0001
5.02 g (19.56 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Es wurden 4.8 g (90% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.31 (quin, 2H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 4H), 3.66-3.78 (m, 2H). Intermediat 4-16
-(3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid
Figure imgf000112_0002
18 g (87.1 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt.. Es wurden 17.5 g (90% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.25-2.36 (m, 2H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 4H), 3.64-3.78 (m, 2H).
Intermediat 5-16
(RS)-(5-Chlorpentyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid
Figure imgf000112_0003
14 g (46.86 mmol) (5-Chlorpentyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 14.31 g (97% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .54-1.74 (m, 2H), 1 .77-1 .90 (m, 4H), 2.09-2.35 (m, 4H), 2.60-2.82 (m, 4H), 3.56 (t, 2H).
Intermediat 6-16
(RS)-(6-Chlorhexyl)(4!4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid
Figure imgf000113_0001
15 g (47.96 mmol) (6-Chlorhexyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 14.5 g (92% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .47-1 .67 (m, 4H), 1 .75-1 .97 (m, 4H), 2.12-2.40 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
Intermediat 7-16
-(4-Chlorbutyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid
Figure imgf000113_0002
20.0 g (0.091 mol) (4-Chlorbutyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16 umgesetzt. Es wurden 19 g (95% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .88-2.05 (m, 4H), 2.55-2.95 (m, 6H), 3.55-3.62 (m, 2H).
Intermediate 18
Allgemeine Vorschrift 18 für die Herstellung von 18: 1 Moläquivalent Thioether wurde in Chloroform gelöst. Auf dem Eisbad wurde meta-Chlorperbenzoesäure (ca. 80-90%ig) in Portionen so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 10 °C stieg. Es wurde 1 .5-3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wurde. Überschüssige Persäure wurde durch Waschen mit 39%iger Natriumhydrogensulfitlösung reduziert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und/oder mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und/oder mit 2 M NaOH und gegebenefalls mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1 -18
(3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon
Figure imgf000114_0001
2.7 g (9.97 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid wurden in 27 ml Chloroform mit 3.44 g (19.95 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt. Es wurden 2.81 g (93% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.15-2.40 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
Intermediat 2-18
-Chlorbutyl)(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfon
Figure imgf000114_0002
15 g (52.68 mmol) (4-Chlorbutyl)(4!4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfid in 143 ml Chloroform wurden mit 27.27 g (158.05 mmol) entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt. Es wurden 16.25 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .91 -2.12 (m, 4H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.99-3.1 1 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
Intermediat 3-18
-Chlorpropyl)(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfon
Figure imgf000114_0003
7 g (27.27 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfid in 75 ml Chloroform wurden mit 15.06 g (87.27 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt. Es wurden 7.28 g (92% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.38 (mc, 2H), 2.54-2.75 (m, 2H), 3.21 -3.31 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
Intermediat 4-18
(3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon
Figure imgf000115_0001
18.2 g (88.07 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfid in 300 ml Chloroform wurden mit 45.59 g (264.2 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Hexan verrührt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 20.6 g (98% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.32-2.40 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
Intermediat 5-18
-Chlorbutyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon
Figure imgf000115_0002
20.0 g (0.091 mol) (4-Chlorbutyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfid in 200 ml Chloroform wurden mit 46.92 g (0.272 mol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan verrührt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 22.5 g (98% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .91 -2.14 (m, 4H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.15-3.24 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
Intermediat 6-18
-Chlorbutyl)(4,4,4-trifluorbutyl)sulfon
Figure imgf000115_0003
1 g (4.26 mmol) (4-Chlorbutyl)(4,4,4-trifluorbutyl)sulfid in 10 ml Chloroform wurden mit (17.38 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt. Es wurden 1.1 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .90-2.22 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
Intermediat 7-18
(3-Chlorpropyl)(4,4,4-trifluorbutyl)sulfon
Figure imgf000116_0001
5 g (22.7 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,4-trifluorbutyl)sulfid in 53 ml Chloroform wurden mit 14.66 g (85.0 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt, jedoch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es wurden 4.9 g (86% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.1 1 -2.24 (m, 2H), 2.26-2.43 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
Intermediat 8-18
-Chlorpentyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon
Figure imgf000116_0002
15 g (50.21 mmol) (5-Chlorpentyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid in 135 ml Chloroform wurden mit 26 g (150.64 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt. Es wurden 16.1 1 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .59-1 .68 (m, 2H), 1 .80-1 .94 (m, 4H), 2.15-2.36 (m, 4H), 3.01 (mc, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.56 (t, 2H).
Intermediat 9-18
-Chlorhexyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon
Figure imgf000116_0003
15 g (47.96 mmol) (6-Chlorhexyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid in 130 ml Chloroform wurden mit 24.83 g (143.87 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 18 umgesetzt. Es wurden 16.44 g (99% d. Th.) Produkt gewonnen. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .45-1 .55 (m, 4H), 1 .75-1 .93 (m, 4H), 2.15-2.36 (m, 4H), 3.00 (mc, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.54 (t, 2H).
Intermediate 15, 17, 19
Allgemeine Vorschrift 15-17-19-A für die Herstellung von 15-17-19: 1 Moläquivalent Chlorid wurde in Ethanol (1 .7-5.5 ml pro g Chlorid) gelöst und mit einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung (12-18 ml pro g Chlorid) versetzt. Es wurde 4 Stunden bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dreimal mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Allgemeine Vorschrift 15-17-19-B für die Herstellung von 15-17-19: 1 g Chlorid wurde in 10- 25 ml 33%iger ethanolischer Methylaminlösung gelöst und bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 15-17-19-C für die Herstellung von 15-17-19: 1 g Chlorid wurde in 7-14 ml Methanol gelöst und mit 1 .05 Moläquivalenten Triethylamin und 2-5 Moläquivalenten Amin bei 60 °C gerührt. Alternativ konnte auch in der Mikrowelle gerührt werden. Das Rea kti on sgem i sch wu rd e a m Rotati on sverd a m pfe r ei n geen gt, m it gesätti gte r Natriumcarbonatlösung oder Wasser und 2 M Natronlauge versetzt und mit Dichlormethan oder Chloroform dreimal/viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden, falls notwendig, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Allgemeine Vorschrift 15-17-19-D für die Herstellung von 15-17-19: 1 g Chlorid wurde in 10- 67 ml 33%iger ethanolischer Methylaminlösung gelöst und bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH >10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1 -15
Stufe A:
(3-lodpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid
Figure imgf000117_0001
10 g (36.94 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid wurden in 220 ml Methylethylketon gelöst und mit 17.6 g (1 17.4 mmol) Natriumiodid versetzt. Es wurde 5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 13.32 g (99% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ
4H), 3.29 (t, 2H). Stufe B:
/V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1 -amin
Figure imgf000118_0001
13.2 g (36.45 mmol) (3-lodpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfid wurden in 20 ml Ethanol und 140 ml 40%ige wässrige Methylaminlösung gelöst. Es wurde 4 Stunden bei 40 °C im
Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dreimal mit Methyl-tert-butylether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 1 M Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel :
Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 , 3: 1 , 2:1 , 1 :1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 5.15 g (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .78-1 .93 (m, 4H), 2.05-2.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H),
2.58 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.74 (t, 2H).
Intermediat 1 -17
/V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin
Figure imgf000118_0002
30 g (104.6 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-A 24 Stunden bei 40 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 1 : 1 u nd Methanol ) gereinigt. Es fielen 12.84 g (44% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): 5 = 1.12 (s-br, 1 H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 6H).
Intermediat 2-17
/ -Methyl-4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1 -amin
Figure imgf000118_0003
14 g (46.56 mmol) (4-Chlorbutyl)(4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentyl)sulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-A umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4: 1 , 3: 1 , 2: 1 , 1 : 1 und Methanol mit 1 Vol.% und 10Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 12.09 g (88% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .56-1 .93 (m, 4H), 1 .96-2.36 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.83 (m, 6H).
Intermediat 3-17
/V-Methyl-3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1 -amin
Figure imgf000119_0001
4.2 g (18.86 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-B 20 Stunden umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1 , 1 : 1 und Methanol mit 2Vol.% und 5Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1 .86 g (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .72-1 .88 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 3H), 2.54-2.92 (m, 7H), 2.96-3.06 (m, 1 H).
Intermediat 4-17
2-Methyl-1 -({3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
Figure imgf000119_0002
4 g (17.96 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid und 5.61 ml 1 -Amino-2- methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 , 1 :1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.2 g (44% d . Th .) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .23 (s, 6H), 2.09 (quin, 2H), 2.58-2.78 (m, 4H), 2.84- 3.06 (m, 5H), 3.12 (ddd, 1 H).
Intermediat 5-17
2-Methyl-1 -({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
Figure imgf000119_0003
6.126 g (21 .4 mmol) (3-Chlorpropyl)(4!4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid und 4.84 g (54.3 mmol) 1 -Amino-2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17- 19-C 5 Tage bei 60 °C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2: 1 , 1 : 1 und Methanol mit 5Vol.% und 10Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 2.3 g (31 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .18 (s, 6H), 1 .95-2.06 (m, 2H), 2.1 1 -2.32 (m, 4H), 2.56 (AB, 2H), 2.69-2.88 (m, 6H).
Intermediat 6-17
/ -Methyl-3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan
Figure imgf000120_0001
4.75 g (17.4 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfoxid wurden in 100 ml 33%iger ethanolischen Methylaminlösung 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1 , 1 :1 und Methanol mit 5Vol.% und 10Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 4.45 g (96% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .74 (mc, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.44-2.91 (m, 7H), 3.06 (ddd, 1 H). Intermediat 7-17
/V-Methyl-5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]pentan-1 -amin:
Figure imgf000120_0002
14 g (44.48 mmol) (5-Chlorpentyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-A umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2: 1 , 1 : 1 und Methanol mit 1 Vol.% und 10Vol.% 33%ige Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1 1 .4 g (83% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .43-1 .62 (m, 2H), 1 .72-1 .92 (m, 4H), 2.04-2.32 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.71 -2.84 (m, 2H), 2.91 (t, 2H). Intermediat 8-17
/V-Methyl-6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]hexan-1 -amin:
Figure imgf000121_0001
14 g (42.58 mmol) (6-Chlorhexyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-A umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1:1 und Methanol mit 1Vol.% und 10Vol.% 33%ige Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 12.92 g (94% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.37-1.56 (m, 6H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H).
Intermediat 9-17
/V-Ethyl-3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1-amin:
Figure imgf000121_0002
4 g (17.96 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid wurden mit 25 ml 30-40%iger methanolischer Ethylaminlösung 30 Stunden bei 60 °C gerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wurde eingeengt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 3.4 g (82% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.10 (t, 3H), 1.28 (s-br, 1H), 1.87-2.04 (m, 2H), 2.51- 2.70 (m, 4H), 2.73-2.97 (m, 6H).
Intermediat 10-17
2-({3-[(RS)-(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)ethanol:
Figure imgf000121_0003
4 g (17.96 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid und 6.41 ml 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 4:1 , 1:1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 1.67 g (38% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.98 (quin, 2H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.74-2.94 (m, 8H), 3.63 (t, 2H). Intermediat 11 -17
-({3-[(/?S)-(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-1 -ol:
Figure imgf000122_0001
4 g (17.96 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid und 6.41 ml 3-Aminopropan-1 - ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 4:1 , 1 :1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.1 g (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .70 (quin, 2H), 1 .99 (quin, 2H), 2.54-2.69 (m, 2H), 2.72-2.94 (m, 8H), 3.79 (t, 2H).
Intermediat 12-17
/V-Ethyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin:
Figure imgf000122_0002
Bei -5 °C wurden zu 6.5 g (22.67 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid 35 ml 30-40%ige methanolische Ethylaminlösung zugegebe. Es wurde 120 Stunden bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Es wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 und 2.1 ) gereinigt. Es fielen 3.08 g (46% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.44 (t, 3H), 2.03-2.61 (m, 6H), 2.82-3.28 (m, 8H).
Intermediat 13-17
2-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethanol:
Figure imgf000122_0003
7 g (24.4 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid und 5.85 ml (97.7 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Minuten in der Mikrowelle bei 120 Watt gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 , 2:1 , 1:1 und Methanol mit 5Vol% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 2.85 g (37% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.98 (quin, 2H), 2.05-2.33 (m, 6H), 2.67-2.87 (m, 8H), 3.64 (mc, 2H).
Intermediat 14-17
3-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-1-ol:
Figure imgf000123_0001
7 g (24.4 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid und 7.45 ml (97.7 mmol) 3-Aminopropan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Minuten in der Mikrowelle bei 120 Watt gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 , 1 :1 und Methanol mit 5Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.54 g (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.71 (quin, 2H), 1.99 (quin, 2H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.70-2.83 (m, 6H), 2.89 (t, 2H), 3.80 (t, 2H).
Intermediat 15-17
/V-(2-Methoxyethyl)-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1-amin:
Figure imgf000123_0002
6.2 g (21.6 mmol) (3-Chlorpropy)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid und 6.50 g (86.5 mmol) 2-Methoxyethan-1-amin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 5 Tage bei 60 °C umgesetzt. Es wurde zweimal über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 90:10, 80:20, 67:33 und Methanol mit 5Vol.% 33%ige Ammoniaklösung, und Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 9:1, 4:1, 2:1 und Methanol mit 5Vol.% 33%ige Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 2.30 g (33% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.96 (quin, 2H), 2.07-2.33 (m, 4H), 2.68-2.85 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 3.47 (t, 2H).
Intermediat 16-17
3-Methoxy-/V-{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}propan
Figure imgf000124_0001
6.3 g (22.0 mmol) (3-Chlorpropy)(4!4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfoxid und 7.84 g (88.0 mmol) 3-Methoxypropan-1 -amin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 5 Tage bei 60 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dich lormethan , Dichlormethan-Methanol 90: 10, 50:50 und Methanol mit 5Vol.% 33%ige Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.33 g (42% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .74 (quin, 2H), 1 .94 (quin, 2H), 2.08-2.35 (m, 4H), 2.61 -2.84 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (t, 2H). Intermediat 17-17
/V-Methyl-4-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]butan-1 -amin:
Figure imgf000124_0002
4.40 g (18.6 mmol) (4-Chlorbutyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfoxid wurden in 75 ml 33%iger ethanolischer Methylaminlösung 24 Stunden bei 40 °C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen, 50 ml Wasser wurde zugegeben und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Mit 2 M Natriumhydroxidlösung wurde ein pH von 14 eingesetllt und dreimal mit Di ch lorm eth a n extrah iert. D iese verei n igten orga n isch en P h asen wu rden ü ber Magnesi umsu lfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 2.5 g (58% d .Th .) Produ kt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .58-1 .74 (m, 2H), 1 .77-1 .92 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.55-2.93 (m, 8H).
Intermediat 1 -19
/ -Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin
Figure imgf000124_0003
30 g (99.1 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-A 24 Stunden bei 40 °C umgesetzt und aufgearbeitet. Es fielen 27.8 g (94% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .22 (s-br, 1 H), 2.00 (mc, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.1 1 (mc, 2H).
Intermediat 2-19
/ -Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1 -
Figure imgf000125_0001
16.2 g (51 .15 mmol) (4-Chlorbutyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-B 20 Stunden bei 40 °C umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1 , 1 :1 und Methanol mit 1Vol.% und 10Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 14.2 g (89% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .49 (s-br, 1 H), 1 .66 (quin, 2H), 1 .92 (mc, 2H), 2.16- 2.34 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.01 -3.08 (m, 4H).
Intermediat 3-19
/ -Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan
Figure imgf000125_0002
5.8 g (24.2 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-B 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1 , 1 :1 und Methanol mit 1 .5Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.92 g (69% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H). Intermediat 4-19
/V-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1 -amin
Figure imgf000125_0003
4 g (16.76 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon wurden mit 25 ml 30-40%iger methanolischer Ethylaminlösung 30 Stunden bei 60 °C gerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wurde eingeengt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 3.6 g (87% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .05 (s-br, 1 H), 1 .09 (t, 3H), 1 .96-2.07 (m, 2H), 2.59- 2.81 (m, 6H), 3.13-3.25 (m, 4H).
Intermediat 5-19
2-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol
Figure imgf000126_0001
4 g (16.76 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon und 5.98 ml 2-Aminoethan-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Stu nden gerü hrt u nd aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 4:1 , 1 :1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.3 g (52% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .82 (s-br, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 6-19
-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1 -ol
Figure imgf000126_0002
4 g (16.76 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon und 5.88 ml 3-Aminopropan-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Stu nden gerü hrt u nd aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 4:1 , 1 :1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.7 g (58% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .70 (quin, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.61 -2.74 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.79 (t, 2H).
Intermediat 7-19
2-Methyl-1 -({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol
Figure imgf000126_0003
4 g (16.76 mmol) (3-Chlorpropyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon und 5.24 ml 1 -Amino-2- methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Stunden gerüh rt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel : Dichlormethan , Dichlormethan-Methanol 4:1 und 1 :1 ) gereinigt. Es fielen 2.1 g (43% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .19 (s, 6H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.62-2.79 (m, 4H), 3.24 (mc, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H).
Intermediat 8-19
/ -Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin
Figure imgf000127_0001
7.7 g (26.67 mmol) (3-Chlorpropyl)(3, 3,4,4, 4-pentafluorbutyl)sulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-B 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1 , 1 :1 und Methanol mit 1 .5Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 5.21 g (69% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (quin, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.45 (mc, 2H).
Intermediat 9-19
-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol
Figure imgf000127_0002
7.39 g (24.4 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon und 5.97 g (97.7 mmol) 3-Aminopropan-1 -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 30 Minuten bei 120 Watt in der Mikrowelle gerührt und viermal mit Chloroform extrahiert. Nach der Extraktion wurde ein weißer N iederschlag aus den vereinigten organischen Phasen abgesaugt und getrocknet. Es fielen 385 mg (5% d. Th.) Produkt an. Aus der wässrigen Phase wurde ein Niederschlag abgesaugt, der in Chloroform aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurde. Es wurden 0.92 g (12% d. Th.) weißes Produkt gewonnen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4 : 1 , 1 : 1 u nd Methanol m it 4Vol . % 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.36 g (17% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.98-2.09 (m, 2H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H) 3.66 (mc, 2H).
Intermediat 10-19
-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1-ol
Figure imgf000128_0001
7 g (23.1 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfon und 6.95 g (92.5 mmol) 3- Aminopropan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 7 Tage bei 60 °C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol mit 2Vol.% und 5Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 4.18 g (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.71 (quin, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H) 3.79 (t, 2H). Intermediat 11-19
-Methyl-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol
Figure imgf000128_0002
6.5 g (21.5 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon und 4.86 g (54.6 mmol) 1-Amino-2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 8 Tage bei 60 °C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol mit 4Vol.% und 5Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.45 g (19% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): 5 = 1.19 (s, 6H), 2.03 (mc, 2H), 2.15-2.38 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H).
Intermediat 12-19
/ -(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
Figure imgf000128_0003
8.00 g (26.4 mmol) (3-Chlorpropyl)(4!4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfon und 5.96 g (79.3 mmol) 2-Methoxyethylamin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 7 Tage bei 60 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 95:5, 90:10, 80:20, 50:50 und Methanol mit 4Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.36 g (37% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.02 (mc, 2H), 2.12-2.38 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (t, 2H).
Intermediat 13-19
-Methoxy-/V-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-1 -amin
Figure imgf000129_0001
8.00 g (26.4 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon und 5.89 g (66.1 mmol) 3-Methoxypropylamin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-C 7 Tage bei 60 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 95:5, 90: 10, 70:30, 50:50 und Methanol mit 4Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.99 g (42% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .74 (quin, 2H), 2.00 (mc, 2H), 2.12-2.37 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (t, 2H). Intermediat 14-19
/ -Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1 -amin
Figure imgf000129_0002
5.0 g (19.8 mmol) (4-Chlorbutyl)(3,3,3-trifluorpropyl)sulfon wurden in 80 ml 33%iger ethanolischer Methylaminlösung 24 Stunden bei 40 °C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen, 50 ml Wasser wurde zugegeben und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Mit 2 M Natriumhydroxidlösung wurde ein pH von 14 eingesetzt und dreimal mit Di ch lorm eth a n extrah iert. D iese verei n igten orga n isch en P h asen wu rden ü ber Magnesi umsu lfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 4.4 g (90% d .Th .) Produ kt gewonnen.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.88-1 .98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.66- 2.75 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.15-3.21 (m, 2H). Intermediat 15-19
/ -Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin
Figure imgf000130_0001
1 .0 g (3.96 mmol) (3-Chlorpropyl)(4!4,4-trifluorbutyl)sulfon wurden in 50 ml 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 0.56 g (57% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.00 (mc, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H). Intermediat 16-19
/ -Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1 -amin
Figure imgf000130_0002
15.0 g (56.2 mmol) (4-Chlorbutyl)(4,4,4-trifluorbutyl)sulfon wurden in 300 ml 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-D 36 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 12.8 g (87% d. Th.) Produkt an.
1H-N MR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .65 (quin, 2H), 1 .87-1 .97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.00-3.07 (mc, 4H).
Intermediat 17-19
/ -Methyl-5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]pentan-1 -amin:
Figure imgf000130_0003
16 g (48.36 mmol) (5-Chlorpentyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-B 20 Stunden bei 40 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1 , 1 :1 und Methanol mit 1Vol.% und 10Vol.% 33%ige Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 12.02 g (76% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .49-1 .62 (m, 2H), 1 .66-1 .78 (m, 2H), 1 .86 (mc, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.25-2.46 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.99 (mc, 2H), 3.14 (mc, 2H), 3.21 (t, 2H).
Interemdiat 18-19 / -Methyl-6-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]hexan-1 -amin:
Figure imgf000131_0001
16.4 g (47.57 mmol) (6-Chlorhexyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15-17-19-B 1 6 Stunden bei 40 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1 , 1 :1 und Methanol mit 1 Vol.% und 10Vol.% 33%ige Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 10.07 g (62% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .30-1 .36 (m, 2H), 1 .37-1 .43 (m, 2H), 1 .53 (quin, 2H), 1 .64-1 .71 (m, 2H), 1.90-1 .98 (m, 2H), 2.34-2.48 (m, 5H), 2.75 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.22 (t, 2H).
Intermediat 19-19
/ -Ethyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -
Figure imgf000131_0002
6.5 g (21 .5 mmol) (3-Chlorpropyl)(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfon wurden mit 35 ml 30- 40%iger methanolischer Ethylaminlösung 2 Tage bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wurde eingeengt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 , 1 :1 und Methanol mit 5Vol.% 33%ige Ammoniaklösung) gereinigt. Es wurden 2.48 g (37% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): 5 = 1 .10 (t, 3H), 1 .97-2.06 (m, 2H), 2.14-2.34 (m, 4H), 2.65 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H). Intermediat 21
2-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}-2,3-dihydro-1 /-/-isoindol-1 ,3-dion:
Figure imgf000132_0001
5 g (21.17 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat in 25 ml Methanol wurden auf dem Eisbad mit 1 Moläquivalent 30%iger Natriummethylatlösung in Methanol versetzt und 30 Minuten auf dem Eisbad nachgerührt. Es wurden 5.68 g (21.18 mmol) 22-(3-Brompropyl)- 2,3-dihydro-1/-/-isoindol-1,3-dion portionsweise zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 8 g (99% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.82-1.91 (m, 2H), 1.97 (quin, 2H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.82-8.87 (m, 2H).
Intermediat 22
2-{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1,3-dion:
Figure imgf000132_0002
8 g (20.98 mmol) 2-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1,3-dion wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Der Rückstand wurde in Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet.. Es wurden 7 g (84% d. Th.) weiße Kristalle isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ
2H), 7.74 (dd,2H), 7.85 (dd, 2H).
Intermediat 23
3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propan
Figure imgf000133_0001
3.5 g (8.81 mmol) 2-{3-[(RS)-(4!4!5!5!5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}-2,3-dihydro-1 H- isoindol-1 ,3-dion wurden in 30 ml 33%iger Methylaminlösung in Ethanol 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methanol und Methanol mit 1 .5Vol.% 25%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Die gesammelten Fraktionen wurden zu r Trocken e ei ngeen gt, i n Dich lormethan aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt, abgesaugt und im Trockenschrank über Kaliumhydroxid getrocknet. Es wurden 400 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .59-1 .70 (m, 2H), 1 .87 (quin, 2H), 2.24-2.46 (m, 2H), 2.56-2.88 (m, 6H).
Beispiele
Allgemeine Vorschrift 1 1 für die Herstellung der Beispiele unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Bromid wurde in ca. 30-55 ml DMF gelöst. Es wurden 1 .2-1 .4 Äquivalente Amin (bezogen auf das Bromid), 0.5 Äquivalente Natriumiodid (bezogen auf das Bromid) und 1 .0 Äquivalente Natriumcarbonat (bezogen auf das Bromid) zugegeben. Es wurde 10-24 Stunden bei 80-85 °C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat oder Dichlormethan aufgenommen, zwei- bis dreimal gewaschen (Wasser, gegebenenfalls gesättigte Natriumchloridlösung), über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde über Kieselgel 60 oder mittels HPLC chromatographiert.
Beispiel 1
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000134_0001
300 mg (0.78 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 289.2 mg (1 .09 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel : Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5) gereinigt. Es fielen 240 mg (54% d . Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .08-1 .46 (m, 6H), 1 .74-1 .97 (m, 4H), 2.08-2.71 (m, 21 H), 6.70-6.78 (m, 2H), 7.20 (mc, 1 H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 2H). Beispiel 2
9-[5-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000134_0002
300 mg (0.78 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 306.6 mg (1 .09 mmol) /V-Methyl-3-[(/?S)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 330 mg (72% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .01 -1 .15 (m, 2H), 1 .16-1 .35 (m, 4H), 1 .90 (mc, 2H), 2.03-2.47 (m, 17H), 2.57-2.85 (m, 6H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 2H).
Beispiel 3
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000135_0001
300 mg (0.78 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 324 mg (1 .09 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt, abgesaugt und im Trockenschrank bei 50 °C getrocknet. Es fielen 280 mg (60% d. Th.) Produkt an. Fp.: 1 1 1 °C.
1H-N MR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .01 -1 .32 (m, 6H), 1 .94 (mc, 2H), 2.04-2.44 (m, 17H), 2.63 (mc, 2H), 2.96-3.08 (m, 4H), 6.68-6.76 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 3H), 7.31 -7.40 (m, 2H).
Beispiel 4
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000136_0001
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 245 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es fielen 369 mg (98% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .13-1.23 (m, 2H), 1 .23-1 .32 (m, 2H), 1 .40 (mc, 2H), 1 .95-2.34 (m, 15H), 2.43 (t, 2H), 2.51 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.69-2.86 (m, 4H), 6.65-6.76 (m, 5H), 7.15 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H).
Beispiel 5
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]
Figure imgf000136_0002
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 259 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es fielen 285 mg (74% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .1 6-1 .34 (m, 4H), 1 .46 (mc, 2H), 2.03-2.33 (m, 13H), 2.37 (mc, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.02-3.1 1 (m, 4H), 6.61 -6.64 (m, 1 H), 6.69-6.76 (m, 4H), 7.17 (d, 1 H), 7.22 (t, 1 H). Beispiel 6
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000137_0001
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 258 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 3 gereinigt. Es fielen 339 mg (88% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .16-1.35 (m, 4H), 1.45 (mc, 2H), 1 .60-1 .87 (m, 4H), 2.02-2.37 (m, 13H), 2.38-2.50 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.65-2.85 (m, 4H), 6.61 -6.64 (m, 1 H), 6.68-6.76 (m, 4H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H).
Beispiel 7
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000138_0001
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 271 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 339 mg (88% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .19-1 .37 (m, 4H), 1 .51 (mc, 2H), 1 .69-1 .78 (m, 2H), 1 .84-1 .93 (m, 2H), 2.02-2.31 (m, 1 1 H), 2.36-2.50 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.58-6.60 (m, 1 H), 6.68-6.76 (m, 4H), 7.16 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H).
Beispiel 8
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{5-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000138_0002
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 270 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-5-[(RS)-(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 344 mg (88% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .17-1.35 (m, 4H), 1 .38-1 .65 (mc, 6H), 1 .83 (mc, 2H), 2.02-2.31 (m, 1 1 H), 2.32-2.49 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.62-2.83 (m, 4H), 6.61 -6.64 (m, 1 H), 6.68-6.76 (m, 4H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H).
Beispiel 9
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{5-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000139_0001
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 284 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-5-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]pentan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 313 mg (78% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .20-1 .37 (m, 4H), 1 .42-1 .57 (m, 4H), 1 .59-1 .69 (m, 2H), 1 .89 (mc, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 9H), 2.37-2.51 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 6.57-6.60 (m, 1 H), 6.67-6.77 (m, 4H), 7.16 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H).
Beispiel 10
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{6-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000140_0001
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 282 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-6-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 355 mg (88% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .17-1.39 (m, 6H), 1 .41 -1 .62 (m, 6H), 1 .79 (mc, 2H), 2.01 -2.32 (m, 1 1 H), 2.34-2.49 (m, 6H), 2.55-2.81 (m, 6H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 6.67-6.77 (m, 4H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H).
Beispiel 11
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{6-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}ami
-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000140_0002
250 mg (0.62 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 296 mg (0.87 mmol) /V-Methyl-6-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]hexan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 320 mg (78% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .20-1 .40 (m, 6H), 1 .43-1 .66 (m, 6H), 1 .85 (mc, 2H), 2.02-2.1 1 (m, 2H), 2.13-2.36 (m, 9H), 2.38-2.51 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.92-3.05 (m, 4H), 6.57-6.60 (m, 1 H), 6.66-6.77 (m, 4H), 7.17 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H).
Beispiel 12
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000141_0001
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 237 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 290 mg (78% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97-1.17 (m, 6H), 1 .19-1 .31 (m, 2H), 1 .75 (mc, 2H), 1 .85-2.47 (m, 17H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.59-2.78 (m, 3H), 2.80-2.89 (m, 1 H), 6.59-6.69 (m, 5H), 7.08-7.17 (m, 2H), 9.20-9.36 (m, 2H).
Beispiel 13
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}ami
6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000142_0001
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 251 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5) gereinigt. Es fielen 300 mg (79% d . Th . ) Produkt an.
1H-N MR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98-1 .17 (m, 6H), 1 .19-1 .38 (m, 2H), 1 .78 (mc, 2H), 1 .87-2.47 (m, 17H), 2.52-2.57 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 6.60-6.68 (m, 5H), 7.08-7.17 (m, 2H), 9.20-9.34 (m, 2H).
Beispiel 14
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000142_0002
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 249 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 290 mg (77% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .05-1 .28 (m, 6H), 1 .40 (mc, 2H), 1 .65-1 .92 (m, 4H), 2.04-2.41 (m, 15H), 2.52 (mc, 2H), 2.59 (mc, 2H), 2.68-2.89 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 4H), 6.81 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H).
Beispiel 15
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}ami
-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000143_0001
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 262 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 300 mg (77% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .28 (m, 6H), 1 .46 (mc, 2H), 1.79 (mc, 2H), 1 .94 (mc, 2H), 2.05-2.39 (m, 15H), 2.52-2.63 (m, 4H), 3.03-3.1 1 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 4H), 6.82 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H).
Beispiel 16
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000144_0001
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 261 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-5-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 300 mg (77% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1.04-1 .31 (m, 6H), 1 .40-1 .74 (m, 6H), 1 .87 (mc, 2H), 2.01 -2.47 (m, 15H), 2.49-2.62 (m, 4H), 2.65-2.87 (m, 4H), 6.68-6.77 (m, 4H), 6.81 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H).
Beispiel 17
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]- -dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000144_0002
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 274 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]pentan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 300 mg (76% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .03-1 .28 (m, 6H), 1 .44-1 .60 (m, 4H), 1 .71 (mc, 2H), 1 .92 (mc, 2H), 2.05-2.13 (m, 4H), 2.15-2.50 (m, 1 1 H), 2.53-2.65 (m, 4H), 3.01 -3.10 (m, 4H), 6.70-6.77 (m, 4H), 6.85 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H). Beispiel 18
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000145_0001
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 272 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-6-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 90:10 und 80:20) gereinigt. Es fielen 230 mg (58% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1.05-1 .27 (m, 6H), 1 .30-1 .60 (m, 8H), 1 .80 (mc, 2H), 2.06-2.10 (m, 4H), 2.1 1 -2.44 (m, 13H), 2.56 (mc, 2H), 2.61 -2.84 (m, 4H), 6.66-6.78 (m, 5H), 7.13 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H).
Beispiel 19
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000146_0001
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 286 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-6-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]hexan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 300 mg (74% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .03-1 .29 (m, 6H), 1 .44 (mc, 2H), 1 .49-1 .61 (m, 4H), 1 .72 (mc, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.03-2.40 (m, 1 1 H), 2.42-2.74 (m, 8H), 2.98-3.12 (m, 4H), 6.70-6.78 (m, 4H), 6.89 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H).
Beispiel 20
8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]- -dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000146_0002
500 mg (1 .20 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 479 mg (1 .81 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Der Feststoff wurde mit Diisopropylether digeriert. Es fielen 348 mg (48% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .01 -1 .38 (m, 8H), 1 .64-1 .76 (m, 2H), 1 .77-1 .89 (m, 2H), 1.97-2.33 (m, 1 1 H), 2.35-2.40 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.59 (t, 4H), 6.61 -6.69 (m, 2H), 6.74 (dt, 2H), 7.03 (dt, 2H), 7.10 (d, 1 H).
Beispiel 21
8-(3-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000147_0001
Eine Mischung aus 163 mg /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 - amin und 198 mg 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol, 44 mg Natriumcarbonat und 34 mg Kaliumiodid in 5 ml DMF wurde 4 h bei 85°C gerührt. Danach wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden 161 mg der Titelverbindung erhalten. C33H44F5N04S2 (677.84). 1 H-NMR (400 MHz, Chloroform-d, ausgewählte Signale): δ 1 .0 - 1 .4 (m, 8H), 3.1 (s), 6.8 - 6.9 (m, 2H), 7.2 (d, 1 H), 7.5 - 7.7 (m, 2H), 7.8 - 7.9 (m, 2H). LC-MS (ESIpos) gefundene Masse: 677.00.
Beispiel 22
4-{3-Hydroxy-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl}benzonitril
Figure imgf000148_0001
100 mg 4-[9-(6-Bromhexyl)-3-hydroxy-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-8-yl]benzonitril (Rohprodukt) wurden mit 84 mg /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1- amin analog umgesetzt. Nach Reinigung per präparativer HPLC erhielt man 85 mg der Titelverbindung.
C33H41F5N2O3S (640.76). MS (ESIpos) mass found: 640.28.1H-NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz, DMSO-de): δ 1.66 -1.80 (m, 2H), 2.03 (s), 2.10 (t, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.59 - 6.67 (m, 2H), 7.11 (d, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Beispiel 23
8-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000148_0002
100 mg 9-(6-Bromhexyl)-8-(2-fluor-5-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 96 mg /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin analog zur allgemeinen Vorschrift 11 und nachfolgender HPLC Aufreinigung (Säule XBridge (Firma Waters, C18 5μηι 30 x 100mm, Acetonitril / Wasser + 0, 1 % Ammoniak) und Gefriertrocknung zu 50 mg der Titelverbindung umgesetzt. C32H41 F6NO4S. MS (ESIpos) gefundene Masse: 649.27. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 - 1 .29 (m, 8H), 1 .67 - 1 .76 (m, 2H), 1 .83 - 1.93 (m, 4H), 1 .95 - 2.05 (5H), 2.09 (t, 2H), 2.19 - 2.44 (m), 3.01 - 3.07 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.53 - 6.57 (m, 1 H), 6.59 - 6.65 (m, 3H), 6.95 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 9.29 (s).
Beispiel 24
4-Chlor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000149_0001
170 mg 9-(6-Bromhexyl)-4-chlor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
wurden mit 130 mg /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin analog zur allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Nach Reinigung durch praparative HPLC erhielt man 30 mg der Titelverbindung. C32H40CIF6NO4S (684.19). MS ESI(pos) gefundene Masse: 683.23. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 - 1 .26 (m, 8H), 1 .66 - 1 .78 (m, 2H), 1 .81 - 2.01 (m), 2.02 (s), 2.1 1 (t, 2H), 2.24 - 2.41 (m), 2.99 - 3.08 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2H), 9.8 - 10.2 (breites s.).
Beispiel 25
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
Figure imgf000150_0001
106 mg (0.25 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 95 mg (0.30 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1 -amin analog zur allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Nach Reinigung durch präparative HPLC erhielt man 72 mg (44% der Theorie) der Titelverbindung. C32H41 F6NO4S (649.74). MS ESI(pos) gefundene Masse: 649.27. 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0.96 - 1 .26 (m, 6H), 1 .43 (quin, 2H), 1.51 - 1 .68 (m, 2H), 1.81 - 2.06 (9H, enthält Singulett bei 2.02 ppm), 2.06 - 2.17 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.25 - 2.44 (m), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 6.55 - 6.64 (m, 3H), 6.76 (dd, 1 H), 6.95 - 7.18 (m, 2H), 8.17 (s).
Beispiel 26
8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000150_0002
500 mg (1 .20 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 508 mg (1 .81 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10 und 80:20) gereinigt. Es fielen 613 mg (83% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .01 -1 .40 (m, 8H), 1 .85-1 .97 (m, 2H), 1 .98-2.12 (m, 6H), 2.20-2.43 (m, 9H), 2.47-2.63 (m, 4H), 2.70-2.96 (m, 4H), 6.61 -6.68 (m, 2H), 6.74 (dt, 2H), 7.03 (dt, 2H), 7.10 (d, 1 H).
Beispiel 27
8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- -dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000151_0001
500 mg (1 .20 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 537 mg (1 .81 mmol) /V-Methyl-3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10 und 80:20) gereinigt. Es fielen 489 mg (64% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .02-1 .24 (m, 6H), 1 .25-1 .36 (m, 2H), 1 .92 (mc, 2H), 1 .99-2.13 (m, 6H), 2.16-2.43 (m, 9H), 2.46 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.61 -6.69 (m, 2H), 6.75 (dt, 2H), 7.03 (dt, 2H), 7.10 (d, 1 H). Beispiel 28
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000152_0001
250 mg (0.58 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 227 mg (0.81 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90: 1 0 und 80:20) gereinigt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 3 gereinigt. Es fielen 184 mg (50% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .01 -1 .36 (m, 8H), 2.00 (mc, 2H), 2.04-2.12 (m, 4H), 2.13-2.37 (m, 1 1 H), 2.50 (mc, 2H), 2.59 (mc, 2H), 2.73-2.88 (m, 4H), 6.66 (ddd, 1 H), 6.70. (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H).
Beispiel 29
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000152_0002
250 mg (0.58 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 240 mg (0.81 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 3 gereinigt. Es fielen 170 mg (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .02-1 .1 1 (m, 2H), 1 .13-1 .28 (m, 4H), 1 .30-1 .40 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 6H), 2.15-2.35 (m, 1 1 H), 2.51 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.06-3.13 (m, 4H), 6.66-6.75 (m, 3H), 6.92 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H).
Beispiel 30
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000153_0001
250 mg (0.58 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 239 mg (0.81 mmol) /V-Methyl-4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90: 1 0 und 80:20) gereinigt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 3 gereinigt. Es fielen 162 mg (43% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .03-1 .38 (m, 8H), 1 .60-1 .89 (m, 4H), 2.03-2.34 (m, 15H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.59 (mc, 2H), 2.67-2.88 (m, 4H), 6.66 (ddd, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H). Beispiel 31
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000154_0001
250 mg (0.58 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 251 mg (0.81 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es fielen 141 mg (57% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1.01-1.11 (m, 2H) 1.15-1.30 (m, 4H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 4H), 2.15-2.34 (m, 11H), 2.43 (mc, 2H), 2.59 (mc, 2H), 3.03-3.10 (m, 4H), 6.64-6.70 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 32
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000154_0002
250 mg (0.58 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 250 mg (0.81 mmol) /V-Methyl-5-[(RS)-(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es fielen 213 mg (56% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1 .29 (m, 6H), 1 .32-1 .65 (m, 6H), 1 .85 (mc, 2H), 2.03-2.1 1 (m, 4H), 2.12-2.33 (m, 1 1 H), 2.39 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.64-2.84 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H).
Beispiel 33
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000155_0001
250 mg (0.58 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 263 mg(0.81 mmol) /V-Methyl-5-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es fielen 201 mg (51 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .1 1 (m, 2H), 1 .15-1 .28 (m, 4H), 1 .36-1 .56 (m, 4H), 1 .60-1 .70 (m, 2H), 1 .91 (mc, 2H), 2.01 -2.1 1 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 1 1 H), 2.45 (mc, 2H), 2.57 (mc, 2H), 2.99-3.09 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.15 d, 1 H).
Beispiel 34
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000156_0001
250 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 261 mg (0.81 mmol) /V-Methyl-6-[(RS)-(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es fielen 232 mg (59% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .26 (m, 6H), 1 .31 -1 .64 (m, 8H), 1 .81 (mc, 2H), 1 .99-2.09 (m, 4H), 2.1 1 -2.33 (m, 1 1 H), 2.44 (mc, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.63-2.83 (m, 4H), 6.61 (ddd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H). Beispiel 35
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000156_0002
250 mg (0.58 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 274 mg (0.81 mmol) /V-Methyl-6-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]hexan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es fielen 321 mg (80% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .00-1 .1 1 (m, 2H), 1 .16-1 .29 (m, 4H), 1 .33-1 .56 (m, 6H), 1 .57-1 .67 (m, 2H), 1 .88 (mc, 2H), 2.03-2.12 (m, 4H), 2.14-2.34 (m, 1 1 H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.97-3.07 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H).
Beispiel 36
8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000157_0001
500 mg (1 .19 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 459 mg (1 .73 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90: 10) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether ausgerührt. Es fielen 378 mg (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .07-1 .38 (m, 6H), 1 .70-1 .93 (m, 4H), 2.02-2.33 (m, 13H), 2.37 (mc, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.56-2.65 (m, 4H), 6.70 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H).
Beispiel 37
8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000158_0001
270 mg (0.64 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 273 mg (0.97 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 90:10) gereinigt. Es fielen 292 mg (73% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .08-1 .35 (m, 6H), 1 .85-1 .97 (m, 2H), 1 .99-2.14 (m, 6H), 2.18-2.43 (m, 9H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.71 -2.94 (m, 4H), 6.63 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.82-6.93 (m, 3H), 7.1 1 (d, 1 H).
Beispiel 38
8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000158_0002
500 mg (1 .19 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 532 mg (1 .79 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90: 10) gereinigt. Es fielen 477 mg (63% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .05-1 .14 (m, 2H), 1 .16-1 .30 (m, 4H), 1 .95 (mc, 2H), 2.03-2.42 (m, 17H), 2.60 (t, 2H), 3.00-3.08 (m, 4H), 6.70 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H).
Beispiel 39
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3-pyridyl)-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000159_0001
320 mg (0.83 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 308 mg (1 .16 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 92.5:7.5) gereinigt. Es fielen 310 mg (66% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .08-1 .15 (m, 2H), 1 .19-1 .27 (m, 2H), 1 .34 (mc, 2H), 1 .77 (mc, 2H), 1 .84-1 .90 (m, 2H), 2.07-2.32 (m, 1 1 H), 2.36 (mc, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.56 (dt, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.53 (d, 1 H).
Beispiel 40
9-[5-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3-pyridyl)- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000160_0001
320 mg (0.83 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 326 mg (1 .16 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 240 mg (49% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .07 (mc, 2H), 1 .19-1 .31 (m, 4H), 1 .81 -1 .92 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 2.09-2.31 (m, 1 1 H), 2.32-2.41 (m, 4H), 2.60-2.69 (m, 3H), 2.72-2.84 (m, 3H), 6.75 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.56 (dt, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H).
Beispiel 41
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3-pyridyl)-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000160_0002
320 mg (0.83 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 345 mg (1 .16 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 92.5:7.5) gereinigt. Es fielen 310 mg (62% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .06-1 .13 (m, 2H), 1 .19-1 .30 (m, 4H), 1 .96 (mc, 2H), 2.08-2.32 (m, 13H), 2.37 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.01 -3.08 (m, 4H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.57 (dt, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H).
Beispiel 42
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-pyridyl)-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000161_0001
331 mg (0.83 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 308 mg (1 .16 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 92.5:7.5) gereinigt. Es fielen 300 mg (62% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .04-1 .16 (m, 4H), 1.16-1 .27 (m, 2H), 1 .39 (mc, 2H), 1 .78-1 .92 (m, 4H), 2.06-2.23 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.41 (m, 4H), 2.51 -2.66 (m, 8H), 6.74-6.79 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.57 (dt, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.53 (d, 1 H).
Beispiel 43
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-pyridyl)-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000162_0001
331 mg (0.83 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 326 mg (1 .16 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 92.5:7.5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 330 mg (66% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .04-1 .15 (m, 4H), 1 .17-1 .29 (m, 4H), 1 .86-1 .99 (m, 2H), 2.05-2.50 (m, 17H), 2.63 (mc, 2H), 2.76-2.86 (m, 4H), 6.74 (d, 1 H), 6.78 dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.56 (dt, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H).
Beispiel 44
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-pyridyl)-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000162_0002
331 mg (0.83 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 345 mg (1 .16 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 92.5:7.5) gereinigt. Es fielen 340 mg (67% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .03-1 .16 (m, 4H), 1 .16-1 .34 (m, 4H), 1 .96-2.05 (m, 2H), 2.07-2.40 (m, 15H), 2.48 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.07 (mc, 4H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.57 (dt, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H).
Beispiel 45
8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}ami
-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000163_0001
300 mg (0.65 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 258 mg (0.97 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es fielen 258 mg (60% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .05-1 .16 (m, 2H), 1 .17-1 .35 (m, 4H), 1 .72 (mc, 2H), 1 .81 -1 .92 (m, 2H), 2.07-2.26 (m, 1 1 H), 2.30-2.44 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 6.69-6.74 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.44 (dt, 2H), 7.92 (dt, 2H).
Beispiel 46
8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]
-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000164_0001
300 mg (0.65 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 273 mg (0.97 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 90:10) gereinigt. Es fielen 346 mg (81 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .04-1 .1 1 (m, 2H), 1 .18-1 .33 (m, 4H), 1 .84-1 .94 (m, 2H), 2.06-2.31 (m, 13H), 2.35 (t, 2H), 2.41 (mc, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 2.73- 2.84 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.74 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.44 (mc, 2H), 7.92 (mc, 2H).
Beispiel 47
8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}ami -6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000164_0002
500 mg (1.08 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 481 mg (1.62 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 90:10) gereinigt. Es fielen 257 mg (35% d . Th .) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 2H), 1 .17-1 .29 (m, 4H), 1 .93 (mc, 2H), 2.07-2.41 (m, 17H), 2.65 (t, 2H), 2.98-3.09 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.73 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.45 (dt, 2H), 7.93 (dt, 2H).
Beispiel 48
8-(4-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]i
Figure imgf000165_0001
135 mg (0.28 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 1 1 1.3 mg (0.40 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan -> Dichlormethan-Methanol 90:10) gereinigt. Es fielen 190 mg (99% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .05-1 .14 (m, 4H), 1 .18-1 .27 (m, 4H), 1 .93 (mc, 2H), 2.08-2.31 (m, 13H), 2.35 (t, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.63 (mc, 2H), 2.71 -2.87 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.74 (d, 1 H), 6.78 dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.44 (dt, 2H), 7.92 (dt, 2H).
Beispiel 49
8-(4-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl] -6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000166_0001
135 mg (0.28 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-mesylphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 1 17.7 mg (0.40 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan -> Dichlormethan-Methanol 95:5) gereinigt. Es fielen 100 mg (51 % d. Th .) Produkt an.
1H-NMR (500 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .16-1 .30 (m, 4H), 1 .97 (mc, 2H), 2.08-2.37 (m, 15H), 2.42 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.02-3.09 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.73 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.44 (dt, 2H), 7.93 (dt, 2H).
Beispiel 50
9-[5-({3-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- -/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000166_0002
300 mg (0.78 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 291 mg (1.09 mmol) 3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10 und 80:20) gereinigt. Es fielen 280 mg (63% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1 .18 (m, 4H), 1.19-1 .27 (m, 2H), 1 .77 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 1 .97-2.07 (m, 4H), 2.28-2.46 (m, 6H), 2.56 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.65-2.82 (m, 3H), 2.82-2.88 (m, 1 H), 6.62-6.69 (m, 2H), 7.13 (d, 1 H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 2H), 9.30 (s, 1 H).
Beispiel 51
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000167_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 167 mg (0.67 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 160 mg (57% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .06-1 .17 (m, 4H), 1 .18-1 .23 (m, 2H), 1 .35 (mc, 2H), 2.01 -2.1 1 (m, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (mc, 2H), 2.28-2.38 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.04-3.09 (m, 4H), 6.69 (d, 1 H), 6.71 -6.78 (m, 4H), 7.16 (d, 1 H), 7.22 (t, 1 H).
Beispiel 52
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000168_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 176.1 mg (0.67 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 und Chiralpak IA (5μ, 250 x 20 mm, 20 ml/min. Laufmittel: n-Hexan mit 0.1 % Diethylamin- Ethanol 80:20) gereinigt. Es fielen 45 mg (16% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .08-1 .27 (m, 6H), 1 .39 (mc, 2H), 1.70 (mc, 2H), 1 .89 (mc, 2H), 2.04-2.1 1 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 9H), 2.43 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.02-3.07 (m, 4H), 6.68 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.73-6.77 (m, 3H), 7.16 (d, 1 H), 7.22 (t, 1 H).
Beispiel 53
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000168_0002
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 180 mg /V-Methyl-3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 120 mg (41 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .05-1 .17 (m, 4H), 1 .18-1 .26 (m, 2H), 1 .31 (mc, 2H), 1 .92-2.03 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 4H), 2.17-2.27 (m, 5H), 2.38 (mc, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 1 H), 2.87-3.00 (m, 3H), 6.70 (d, 1 H), 6.71 -6.78 (m, 4H), 7.16 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H).
Beispiel 54
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}ami
-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000169_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 191 mg (0.67 mmol) /V-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC- Methode 1 und Chiralpak IA (5μ, 250 x 20 mm, 20 ml/min. Laufmittel: n-Hexan mit 0.1 % Diethylamin-Ethanol 80:20) gereinigt. Es fielen 90 mg (30% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1.07-1 .19 (m, 4H), 1.23 (mc, 2H), 1.34 (mc, 2H), 2.02- 2.13 (m, 6H), 2.1 1 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.58-2.69 (m, 4H), 3.15 (mc, 2H), 3.23 (mc, 2H), 6.70 (d, 1 H), 6.72-6.77 (m, 3H), 6.78 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.22 (t, 1 H).
Beispiel 55
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000170_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 146 mg (0.67 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 175 mg (66% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .05-1 .16 (m, 4H), 1 .17-1 .24 (m, 2H), 1 .29-1 .35 (m, 2H), 1 .93-2.04 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 4H), 2.18-2.27 (m, 5H), 2.37 (mc, 2H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 1 H), 2-85-2.96 (m, 3H), 6.69 (d, 1 H), 6.71 -6.77 (m, 4H), 7.15 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H).
Beispiel 56
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000170_0002
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 157 mg (0.67 mmol) /V-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es fielen 120 mg (44% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .07-1 .18 (m, 4H), 1 .19-1 .29 (m, 2H), 1 .31 -1 .37 (m, 2H), 2.01 -2.13 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (mc, 2H), 2.37 (mc, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.21 (mc, 2H), 6.70 (d, 1 H), 6.72-6.77 (m, 3H), 6.78 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.22 (t, 1 H).
Beispiel 57
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000171_0001
250 mg (0.63 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 185.8 mg (0.75 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 5 und HPLC-Methode 6 gereinigt. Es fielen 77 mg (22% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .17-1 .28 (m, 4H), 1 .94 (mc, 2H), 2.09-2.20 (m, 1 1 H), 2.27-2.41 (m, 6H), 2.64 (mc, 2H), 3.00-3.05 (m, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.33-7.34 (m, 2H). Beispiel 58
9-[6-(Methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000172_0001
250 mg (0.63 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 229 mg (0.88 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 5 und Chiralpak IB (5μ, 150 x 20 mm, 25 ml/min, Laufmittel: Hexan mit 0.1 % Diethylamin-Ethanol 90: 10) gereinigt. Es fielen 67.8 mg (19% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .07-1 .14 (m, 4H), 1 .17-1 .23 (m, 2H), 1 .24-1 .31 (m, 2H), 1 .61 (mc, 2H), 1 .86 (mc, 2H), 2.09-2.24 (m, 1 1 H), 2.28-2.40 (m, 6H), 2.63 (mc, 2H), 2.99-3.05 (m, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 59
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000172_0002
250 mg (0.63 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 190.4 mg (0.88 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 4 und HPLC-Methode 9 gereinigt. Es fielen 148 mg (44% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .06-1 .13 (m, 4H), 1 .17-1 .26 (m, 4H), 1 .83-1 .96 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 9H), 2.33-2.43 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 6.72 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 60
9-[6-(Methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-
Figure imgf000173_0001
250 mg (0.63 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 204 mg (0.88 mmol) /V-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 4 gereinigt. Es fielen 160 mg (46% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .05-1 .14 (m, 4H), 1 .16-1 .23 (m, 2H), 1 .24-1 .31 (m, 2H), 2.00 (mc, 2H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.60-2.72 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 6.71 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).
Beispiel 61
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000174_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 187.4 mg (0.70 mmol) /V-Methyl-3-[(/?S)-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 4 gereinigt. Es fielen 103 mg (35% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .05 (mc, 2H), 1.14 (mc, 2H), 1 .19-1 .33 (m, 4H), 2.05- 2.19 (m, 6H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 5H), 2.53-2.67 (m, 4H), 2.69-3.04 (m, 6H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.35 (t, 2H). Beispiel 62
9-[6-(Methyl{3-[(3,3!4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- -/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000174_0002
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 199 mg (0.70 mmol) /V-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 4 gereinigt. Es fielen 85 mg (28% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .21 (mc, 2H), 1 .24-1 .31 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 6H), 2.26-2.32 (m, 5H), 2.39 (t, 2H), 2.58-2.69 (m, 6H), 3.16 (t, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.73 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.35 (t, 2H). Beispiel 63
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-di
-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000175_0001
240 mg (0.60 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 250 mg (0.84 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 9 gereinigt. Es fielen 188 mg (51 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .17-1 .29 (m, 4H), 1 .95 (mc, 2H), 2.08-2.15 (m, 7H), 2.15-2.32 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 4H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 4H), 6.71 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 64
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000176_0001
250 mg (0.63 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 247 mg (0.88 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 6 gereinigt. Es fielen 193 mg (51 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .15-1 .26 (m, 4H), 1 .82-1 .95 (m, 2H), 2.06-2.30 (m, 13H), 2.32-2.43 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.69-2.85 (m, 4H), 6.73 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H). Beispiel 65
9-[6-(Ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000176_0002
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 166.7 mg (0.67 mmol) /V-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 10 gereinigt. Es fielen 100 mg (36% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1.04-1 .17 (m, 7H), 1.21 (mc, 2H), 1.42 (mc, 2H), 2.04- 2.16 (m, 6H), 2.37 (t, 2H), 2.50 (mc, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.65-2.82 (m, 6H), 3.16 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H) 6.70 (d, 1 H), 6.71 -6.76 (m, 3H), 6.79 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H).
Beispiel 66
9-[6-(Methyl{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000177_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 207 mg (0.70 mmol) /V-Methyl-4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 254 mg (78% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .12 (m, 2H), 1 .12-1 .24 (m, 4H), 1 .31 -1 .38 (m, 2H), 1 .75-1 .96 (m, 4H), 2.08-2.32 (m, 8H), 2.39 (t, 2H), 2.46-2.55 (m, 5H), 2.59-2.69 (m, 3H), 2.70-2.87 (m, 5H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H).
Beispiel 67
9-[6-(Methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000178_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 218.3 mg (0.70 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 231 mg (73% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .05-1 .14 (m, 4H), 1 .16-1 .24 (m, 2H), 1 .30-1 .36 (m, 2H), 1 .73 (mc, 2H), 1 .89 (mc, 2H), 2.06-2.14 (m, 4H), 2-15-2.32 (m, 4H), 2.33-2.41 (m, 7H), 2.55 (t, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.01 -3.08 (m, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.22- 7.27 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 68
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000178_0002
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 207 mg (0.70 mmol) /V-Ethyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 121 mg (38% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .07 (m, 2H), 1 .10-1 .17 (m, 5H), 1 .21 -1 .30 (m, 4H), 2.07-2.32 (m, 10H), 2.37-2.45 (m, 4H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 8H), 6.75 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 69
9-[6-(Ethyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- -/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000179_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 218.3 mg (0.70 mmol) /V-Ethyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 141 mg (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 0.95 (t, 3H), 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .17-1 .25 (m, 4H), 1 .91 (mc, 2H), 2.08-2.32 (m, 10H), 2.37 (t, 2H), 2.42-2.49 (m, 4H), 2.64 (mc, 2H), 3.01 -3.07 (m, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 70
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000180_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 218.3 mg (0.70 mmol) 2-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 90.6 mg (28% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1 .08 (m, 2H), 1 .09-1 .16 (m, 2H), 1 .19-1 .26 (m, 4H), 2.03-2.32 (m, 10H), 2.36-2.42 (m, 4H), 2.61 -2.67 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 7H), 2.84-2.90 (m, 1 H), 3.66 (t, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 71
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000180_0002
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 229.5 mg (0.70 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 95.8 mg (29% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1 .15 (m, 4H), 1 .16-1 .31 (m, 4H), 2.03-2.46 (m, 14H), 2.64 (mc, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H).
Beispiel 72
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000181_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 218.3 mg (0.67 mmol) 3-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-1 -ol entsprechend der Vorschrift 1 1
umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 147.5 mg (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .03-1 .18 (m, 4H), 1 .19-1 .28 (m, 4H), 1 .77 (mc, 2H), 2.05-2.32 (m, 10H), 2.36-2.45 (m, 4H), 2.63 (mc, 2H), 2.72-2.90 (m, 8H), 3.74 (t, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Beispiel 73
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000182_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 239.3 mg (0.70 mmol) 3-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1 - ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 137.4 mg (42% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .17-1 .28 (m, 4H), 1 .70 (mc, 2H), 2.01 -2.42 (m, 14H), 2.58-2.71 (m, 6H), 3.04 (mc, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 6.73 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H).
Beispiel 74
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}
- -phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000182_0002
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 305.9 mg (0.90mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 88.4 mg (27% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1 .15 (m, 4H), 1 .16-1 .26 (m, 10H), 2.02 (mc, 2H), 2.08-2.32 (m, 8H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 5H), 2.84-2.90 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.33- 7.37 (m, 2H).
Beispiel 75
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}- -phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000183_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 213.6 mg (0.60mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 42.6 mg (12% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .30 (m, 14H), 1 .96 (mc, 2H), 2.08-2.43 (m, 14H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.22- 7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H).
Beispiel 76
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000184_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 162.1 mg (0.70 mmol) /V-Ethyl-3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 176 mg (63% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .00-1 .18 (m, 7H), 1 .19-1 .34 (m, 4H), 2.04-2.22 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.45 (mc, 2H), 2.57-2.70 (m, 4H), 2.76-3.01 (m, 8H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H). Beispiel 77
9-[6-(Ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-
Figure imgf000184_0002
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 173.4 mg (0.70 mmol) /V-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 185 mg (65% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .00-1 .36 (m, 1 1 H), 2.06-2.17 (m, 4H), 2.22 (mc, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.53 (mc, 2H), 2.60-2.76 (m, 4H), 2.88 (q, 2H), 2.93 (mc, 2H), 3.18-3.29 (m, 4H), 6.75 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.31 -7.38 (m, 2H). Beispiel 78
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000185_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 173.4 mg (0.70 mmol) 2-({3-[(RS)-(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 176 mg (61 % d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .35 (m, 8H), 2.06-2.25 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 2.51 (mc, 2H), 2.59-2.71 (m, 4H), 2.78-3.01 (m, 8H), 3.76 (t, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H).
Beispiel 79
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000186_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 184.6 mg (0.70 mmol) 2-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 136.5 mg (47% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1 .35 (m, 8H), 2.06-2.19 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.51 (mc, 2H), 2.58-2.76 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.24 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H). Beispiel 80
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl- -dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000186_0002
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 183.2 mg (0.70 mmol) 3-({3-[(RS)-(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-1 -ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 135.6 mg (46% d. Th.) Produkt an. 1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1 .16 (m, 4H), 1 .17-1 .28 (m, 4H), 1 .72 (mc, 2H), 1 .98-2.16 (m, 6H), 2.30-2.42 (m, 4H), 2.56-2.83 (m, 10H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.73 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H). Beispiel 81
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000187_0001
200 mg (0.50 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 194.4 mg (0.70 mmol) 3-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1 -ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 1 15 mg (39% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1.17 (m, 4H), 1 .18-1 .32 (m, 4H), 1 .77 (mc, 2H), 2.06-2.20 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.45 (mc, 2H), 2.58-2.86 (m, 8H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (mc, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.74-6.79 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H).
Beispiel 82
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000188_0001
250 mg (0.63 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 241 .3 mg (0.88 mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(RS)-(3!3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 43.8 mg (12% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .02-1 .13 (m, 4H), 1 .15-1 .29 (m, 4H), 1 .99 (mc, 2H), 2.06-2.17 (m, 4H), 2.34-2.47 (m, 6H), 2.58-2.85 (m, 8H), 2.89-2.95 (m, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H).
Beispiel 83
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000188_0002
250 mg (0.63 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 255.3 mg (0.88 mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan- 2-ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 60.4 mg (16% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .04-1 .14 (m, 4H), 1 .17-1.36 (m, 10H), 2.05-2.17 (m, 6H), 2.38 (t, 2H), 2.49-2.56 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H).
Beispiel 84
9-[5-(Methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000189_0001
210.8 mg (0.55 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 226.2 mg (0.77 mmol) /V-Methyl-4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt.
Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 287 mg (87% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .07-1 .15 (m, 2H), 1 .20-1 .29 (m, 2H), 1 .36-1 .45 (m, 2H), 1.69-1 .92 (m, 4H), 2.07-2.32 (m, 8H), 2.37-2.51 (m, 7H), 2.59-2.88 (m, 8H), 6.73 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H). Beispiel 85
9-[5-(Methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000190_0001
200 mg (0.52 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 226.2 mg (0.73 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 299.6 mg (94% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .07-1 .14 (m, 2H), 1 .19-1 .26 (m, 2H), 1 .39-1 .46 (m, 2H), 1 .78-1.85 (m, 2H), 1 .86-1 .93 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 4H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.55 (mc, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.03-3.10 (m, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H).
Beispiel 86
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(4!4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000190_0002
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 199.1 mg (0.67 mmol) A/-Ethyl-3-[( ?S)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 164.2 mg (54% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .26 (m, 9H), 1 .44-1 .53 (m, 2H), 2.05-2.34 (m, 10H), 2.40 (t, 2H), 2.57-2.68 (m, 4H), 2.75-3.05 (m, 8H), 6.67-6.76 (m, 4H), 6.82 (t-br., 1 H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Beispiel 87
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000191_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 209.9 mg (0.67 mmol) 2-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethanol
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 165.2 mg (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .17 (m, 4H), 1 .18-1.30 (m, 4H), 1 .39-1 .49 (m, 2H), 2.05-2.34 (m, 10H), 2.41 (t, 2H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.75-3.00 (m, 8H), 3.76 (t, 2H), 6.69-6.76 (m, 4H), 6.78 (s-br., 1 H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Beispiel 88
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]i
Figure imgf000192_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 209.9 mg (0.65 mmol) 3-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-1 -ol
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 169 mg (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .29 (m, 6H), 1 .42-1 .52 (m, 2H), 1 .86 (mc, 2H), 2.04-2.33 (m, 10H), 2.40 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.66 (mc, 2H), 2.74-2.90 (m, 4H), 2.92-3.07 (m, 4H), 3.79 (t, 2H), 6.67-6.77 (m, 4H), 6.80 (s-br., 1 H), 7.13-7.22 (m, 2H).
Beispiel 89
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}
-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000192_0002
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 228.8 mg (0.67 mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 54 mg (17% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .07 (m, 2H), 1 .12 (mc, 2H), 1 .18-1 .24 (m, 8H), 1 .35 (mc, 2H), 2.02-2.32 (m,10H), 2.41 (mc, 2H), 2.46-2.57 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.70-2.90 (m, 6H), 6.70-6.76 (m, 4H), 6.77 (t, 1 H), 7.16-7.21 (m, 2H). Beispiel 90
9-[6-(Ethyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-hydroxyphenyl)- -dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000193_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 209.9 mg (0.67 mmol) /V-Ethyl-3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC- Methode 12 gereinigt. Es fielen 153 mg (49% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 0.98-1 .30 (m, 9H), 1 .57 (mc, 2H), 2.02-2.14 (m, 4H), 2.15-2.41 (m, 8H), 2.57 (t, 2H), 2.77 (mc, 2H), 3.04-3.23 (m, 8H), 6.66-6.76 (m, 4H), 6.82 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H).
Beispiel 91
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000194_0001
140 mg (0.34 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 154.5 mg (0.47 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 63.9 mg (29% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1 .09 (m, 4H), 1 .09-1 .15 (m, 2H), 1 .18-1 .25 (m, 2H), 1 .73 (mc, 2H), 1 .88-1.98 (m, 4H), 1 .99-2.05 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.51 -2.55 (m, 2H), 3.09 (mc, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.61 -6.67 (m, 5H), 7.10-7.15 (m, 2H), 9.28 (s-br., 1 H), 9.31 (s-br., 1 H).
Beispiel 92
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]
hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000194_0002
140 mg (0.34 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 161 .1 mg (0.47 mmol) 3-({3-[(4,4,5, 5,5-
Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1 -ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 82.9 mg (36% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98-1 .16 (m, 6H), 1 .21 (mc, 2H), 1 .48 (mc, 2H), 1 .74 (mc, 2H), 1 .88-1 .98 (m, 4H), 1 .99-2.06 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.30-2.46 (m, 8H), 2.53 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 6.60-6.67 (m, 5H), 7.07-7.16 (m, 2H), 9.30 (s- br., 2H).
Beispiel 93
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}- -(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000195_0001
100 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 102.7 mg (0.29 mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 14 mg (8% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .31 (m, 12H), 1 .42 (mc, 2H), 2.04-2.42 (m, 12H), 2.56-2.69 (m, 6H), 2.91 (t, 2H), 3.10 (mc, 4H), 6.70-6.78 (m, 5H), 7.16 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H).
Beispiel 94
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000196_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 155.9 mg (0.67 mmol) /V-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 8, HPLC-Methode 7 und HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 128 mg (47% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1 .00-1 .16 (m, 6H), 1.21 (mc, 2H), 1 .70 (mc, 2H), 1 .93-1.98 (m, 2H), 1 .99-2.05 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.37-2.44 (m, 4H), 2.52- 2.55 (m, 2H), 2.58-2.73 (m, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1 H), 6.61 -6.67 (m, 5H), 7.10- 7.16 (m, 2H).
Beispiel 95
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000196_0002
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 166.7 mg (0.67 mmol) 2-({3-[(RS)-(3,3,3- Trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt.
Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 136 mg (49% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1 .16 (m, 6H), 1 .17-1 .25 (m, 2H), 1 .64-1 .75 (m, 2H), 1 .93-1 .98 (m, 2H), 1 .99-2.06 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.59-2.73 (m, 3H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1 H), 3.38 (t, 2H), 4.27 (s-br., 1 H), 6.60-6.67 (m, 5H), 7.10-7.16 (m, 2H), 9.28 (s-br., 1 H), 9.32 (s-br., 1 H).
Beispiel 96
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]
hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000197_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 176.1 mg (0.67 mmol) 3-({3-[(RS)-(3,3,3-
Trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-1 -ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 130 mg (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 -1 .24 (m, 8H), 1 .44 (mc, 2H), 1 .67 (mc, 2H), 1 .86- 2.04 (m, 4H), 2.16-2.42 (m, 8H), 2.54-2.84 (m, 5H), 2.98 (ddd, 1 H), 3.35 (t, 2H), 6.56-6.64 (m, 5H), 7.05-7.14 (m, 2H).
Beispiel 97
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- (3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000198_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 185.6 mg (0.67 mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt.
Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 43 mg (1 5% d . Th . ) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .01 -1 .07 (m, 2H), 1 .09-1 .15 (m, 2H), 1 .17-1 .25 (m, 8H), 1 .30-1 .37 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.59-2.70 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 3H), 2.83-2.89 (m, 1 H), 2.91 -2.96 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 4H), 7.17 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H).
Beispiel 98
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000198_0002
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 177.5 mg (0.67 mmol) 2-({3-[(3,3,3-
Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt.
Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 136 mg (49% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98-1 .16 (m, 6H), 1 .18-1 .25 (m, 2H), 1 .64-1 .75 (m, 2H), 1 .93-1 .98 (m, 2H), 1 .99-2.05 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.58-2.73 (m, 3H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.00 (ddd, 1 H), 3.38 (t, 2H), 4.27 (s-br., 1 H), 6.60-6.67 (m, 5H), 7.09-7.16 (m, 2H), 9.28 (s-br., 1 H), 9.32 (s-br., 1 H).
Beispiel 99
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}
- -dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000199_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 186.9 mg (0.67 mmol) 3-({3-[(3,3,3-
Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1 -ol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 134 mg (45% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92-1 .25 (m, 8H), 1 .38-1 .51 (m, 2H), 1 .66-1 .79 (m, 2H), 1 .85-2.05 (m, 4H), 2.16-2.43 (m, 8H), 2.59-2.78 (m, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.32-3.40 (m, 4H), 6.56-6.66 (m, 5H), 7.04-7.15 (m, 2H). Beispiel 100
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000200_0001
200 mg (0.48 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 196.4 mg (0.67 mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Anschließend wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 20.7 mg (7% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (600 MHz, Cloroform-di): δ = 1 .05-1 .32 (m, 14H), 1 .95-2.02 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.36-2.44 (m, 6H), 2.60-2.74 (m, 6H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.77 (m, 5H), 7.18 (d, 1 H), 7.20-7.23 (m, 1 H).
Beispiel 101
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}
amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000200_0002
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 1 19.9 mg (0.40 mmol) /V-Methyl-3-[(4 ,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 20 mg (10% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .00-1 .26 (m, 6H), 1 .45 (m, 2H), 2.01 -2.14 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 8H), 2.40-2.58 (m, 7H), 2.77 (t, 2H), 3.10-3.21 (m, 4H), 6.63 (ddd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.95-7.06 (m, 2H).
Beispiel 102
4-Chlor-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000201_0001
340 mg (0.78 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-chlor-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 326.2 mg (1.10 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es fielen 271 mg (53% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92-1 .25 (m, 8H), 1 .66-1 .79 (m, 2H), 1 .81 -2.06 (m, 9H), 2.1 1 (t, 2H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.79 (mc, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.29-7.38 (m, 2H).
Beispiel 103
4-Chlor-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000202_0001
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-chlor-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 200.9 mg (0.65 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1 - amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es fielen 168.5 mg (55% d. Th.) Produkt an.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .07-1.26 (m, 6H), 1 .35-1 .46 (m, 2H), 1 .75-1 .85 (m, 2H), 1 .87-1.96 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 8H), 2.39 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.02-3.10 (m, 4H), 6.95 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H).
Beispiel 104
4-Chlor-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000202_0002
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-chlor-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 181 .6 mg (0.65 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es wurden 242.7 mg (83% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .05-1 .29 (m, 6H), 1 .31 -1 .43 (m, 2H), 2.02-2.33 (m, 10H), 2.34-2.42 (m, 5H), 2.46 (mc, 2H), 2.65-2.97 (m, 8H), 6.94 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.20- 7.29 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H). Beispiel 105
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}
amino hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000203_0001
100 mg (0.231 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.5 mg (0.277 mmol) /V-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es wurden 13.4 mg (8% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1 .23 (m, 6H), 1 .38 (mc, 2H), 2.00-2.38 (m, 12H), 2.48-2.61 (m, 4H), 2.78-2.89 (m, 4H), 3.12 (mc, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 6.65 (ddd, 1 H), 6.68-6.76 (m, 2H), 6.90 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H).
Beispiel 106
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]
hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000204_0001
100 mg (0.241 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 98.6 mg (0.289 mmol) /V-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 28 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1 .23 (m, 6H), 1 .41 (mc, 2H), 2.01 -2.40 (m, 12H), 2.51 -2.65 (m, 4H), 2.92 (mc, 4H), 3.07-3.16 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 6.68- 6.75 (m, 4H), 6.78 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H).
Beispiel 107
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000204_0002
100 mg (0.241 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 102.7 mg (0.289 mmol) 3-Methoxy-/V-{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-1 -amin
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 51 mg (30% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 0.96-1.23 (m, 6H), 1 .48 (mc, 2H), 1 .86 (mc, 2H), 2.02-2.42 (m, 12H), 2.56 (mc, 2H), 2.66 (mc, 2H), 2.94 (mc, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.10-3.18 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 6.68-6.75 (m, 4H), 6.80 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H). Beispiel 108
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}
amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000205_0001
150 mg (0.36 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 147.1 mg (0.43 mmol) 3-Methoxy-/V-{3-[(RS)-(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}propan-1 -amin
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt.
Es wurde mittels HPLC-Methode 1 1 gereinigt. Es wurden 50 mg (20% d . Th .) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.96-1.35 (m , 8H), 1 .71 (mc, 2H ), 1 .88-2.44 (m, 14H), 2.51 -2.67 (m, 6H), 2.69-2.90 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.67-6.79 (m, 5H), 7.1 1 -7.22 (m, 2H).
Beispiel 109
4-Chlor-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000206_0001
150 mg (0.35 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-chlor-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 102.6 mg (0.41 mmol) /V-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 75 mg (36% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .05-1 .26 (m, 6H), 1 .43 (mc, 2H), 1 .81 (quin, 2H), 1 .93 (quin, 2H), 2.03-2.17 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (mc, 2H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.89 (mc, 2H), 3.1 1 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.94 (d, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H).
Beispiel 110
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}ami
6,7-dih dro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000206_0002
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 89.0 mg (0.36 mmol) /V-Methyl-4-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 82 mg (46% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-cU): δ = 1 .08-1 .27 (m, 6H), 1 .48 (mc, 2H), 1 .74-1 .91 (m, 4H), 1 .98-2.13 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.55-2.81 (m, 9H), 2.91 (mc, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 6.60-6.69 (m, 3H), 6.78 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H).
Beispiel 111
9-[5-(Methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7-dih
Figure imgf000207_0001
130 mg (0.34 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100.1 mg (0.40 mmol) /V-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1 -amin
entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 1 15 mg (62% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): 5 = 1 .10 (quin, 2H), 1 .22 (quin, 2H), 1 .39 (mc, 2H), 1 .75 (quin, 2H), 1 .88 (quin, 2H), 2.04-2.16 (m, 4H), 2.33-2.49 (m, 7H), 2.54-2.73 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 6.69-6.76 (m, 2H), 7.13 (d, 1 H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).
Beispiel 112
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000208_0001
130 mg (0.32 mmol) 9-(5-Brompentyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 96.1 mg (0.39 mmol) /V-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 100 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 1 .14-1 .32 (m, 4H), 1 .46 (mc, 2H), 1 .74-1 .90 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.63-2.84 (m, 7H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 6.63-6.71 (m, 5H), 7.1 1 -7.18 (m, 2H). Beispiel 113
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000208_0002
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 92.9 mg (0.38 mmol) /V-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 120 mg (66% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-cU): δ = 1 .09-1 .28 (m, 6H), 1 .49 (mc, 2H), 1 .75-1 .92 (m, 4H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.64-2.77 (m, 5H), 2.82 (mc, 2H), 2.96 (mc, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.36 (mc, 2H), 6.63-6.69 (m, 5H), 7.10-7.17 (m, 2H). Beispiel 114
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}
amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000209_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 102.8 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 24.4 mg (13% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .00-1 .28 (m, 6H), 1.47 (m, 2H), 2.01 -2.38 (m, 12H), 2.39-2.49 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 6.65 (ddd, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.03 (dd, 1 H).
Beispiel 115
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000210_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 1 13.1 mg (0.35 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 3.5 mg (2% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .01 -1 .27 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1 .98-2.39 (m, 12H), 2.45 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 6H), 3.04-3.15 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 6.67 (ddd, 1 H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H). Beispiel 116
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl} amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000210_0002
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 97.9 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-3-[(3, 3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 25.2 mg (13% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .00-1 .28 (m, 6H), 1 .50 (m, 2H), 2.01 -2.15 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 2.45-2.56 (m, 5H), 2.57-2.76 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.21 -3.34 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.91 -6.99 (m, 2H), 7.03 (dd, 1 H). Beispiel 117
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfony amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000211_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 107.6 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 25.3 mg (13% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1 .28 (m, 6H), 1 .52 (m, 2H), 1 .79-2.12 (m, 8H), 2.14-2.38 (m, 6H), 2.43-2.56 (m, 5H), 2.63-2.77 (m, 4H), 3.08-3.16 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.91 -6.98 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H).
Beispiel 118
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino) hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000212_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90.3 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 41.9 mg (23% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .06 (m, 2H), 1 .13-1.26 (m, 4H), 1 .55 (m, 2H), 1 .85- 2.01 (m, 4H), 2.02-2.1 1 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.12 (t, 4H), 6.60 (ddd, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H).
Beispiel 119
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino) hex l]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000212_0002
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 85.5 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-4-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 25.7 mg (14% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .06 (m, 2H), 1 .14-1 .27 (m, 4H), 1 .56 (m, 2H), 1 .87- 2.14 (m, 8H), 2.32 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 6.62 (ddd, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H).
Beispiel 120
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]butyl} amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000213_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 79.9 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-4-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 59.8 mg (35% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .06 (m, 2H), 1 .12-1 .26 (m, 4H), 1 .51 (m, 2H), 1 .80- 1 .96 (m, 4H), 2.01 -2.13 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.58-2.99 (m, 10H), 6.60 (ddd, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.91 -6.97 (m, 2H), 7.01 (dd, 1 H).
Beispiel 121
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl} amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000214_0001
120 mg (0.27 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 1 15.9 mg (0.37 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 44.8 mg (25% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .00-1 .21 (m, 6H), 1 .52 (m, 2H), 1 .80-2.12 (m, 8H), 2.14-2.38 (m, 6H), 2.42-2.60 (m, 7H), 2.76 (m, 2H), 3.12 (t, 4H), 6.60 (ddd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H). Beispiel 122
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl] ropyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000214_0002
120 mg (0.27 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 85.3 mg (0.32 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(3, 3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 20.3 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1 .26 (m, 6H), 1 .41 (m, 2H), 1 .98-2.17 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 5H), 2.48-2.75 (m, 6H), 2.82-3.07 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.94-7.06 (m, 2H). Beispiel 123
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl} amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000215_0001
120 mg (0.27 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90.4 mg (0.32 mmol) /V-Methyl-3-[(3, 3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 43.5 mg (25% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1 .22 (m, 6H), 1 .47 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.18-2.31 (m, 4H), 2.44-2.75 (m, 9H), 2.86 (t, 2H), 3.20-3.33 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.93-7.06 (m, 2H).
Beispiel 124
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}
amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000216_0001
120 mg (0.27 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.2 mg (0.32 mmol) /V-Methyl-4-[(RS)-(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 50.3 mg (28% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1 .23 (m, 6H), 1 .49 (m, 2H), 1 .74-1 .96 (m, 4H), 1 .98-2.10 (m, 4H), 2.1 1 -2.35 (m, 6H), 2.41 -2.58 (m, 7H), 2.61 -2.90 (m, 6H), 6.59 (ddd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.92-7.05 (m, 2H). Beispiel 125
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl} amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000216_0002
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 75.1 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 25.7 mg (15% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .00-1 .29 (m, 6H), 1 .40 (m, 2H), 2.01 -2.14 (m, 6H), 2.23-2.41 (m, 7H), 2.52-2.72 (m, 6H), 2.82-2.98 (m, 4H), 6.63 (ddd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.97-7.06 (m, 2H). Beispiel 126
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl^ amino hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000217_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 80.6 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 36.2 mg (21 % d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1 .27 (m, 6H), 1 .45 (m, 2H), 2.01 -2.14 (m, 4H), 2.15-2.32 (m, 4H), 2.38-2.60 (m, 7H), 2.62-2.84 (m, 4H), 3.17-3.31 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.96-7.06 (m, 2H).
Beispiel 127
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino) hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000218_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 85.5 mg (0.35 mmol) /V-Methyl-3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 31.8 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1 .26 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1 .98-2.41 (m, 12H), 2.43-2.58 (m, 7H), 2.80 (m, 2H), 3.07-3.21 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.94-7.06 (m, 2H).
Beispiel 128
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4- trifluorbut l)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]
Figure imgf000218_0002
140 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 97.3 mg (0.37 mmol) /V-Methyl-4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 ml/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1 % Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0-1 Minute; 90:10 -> 1 :99, 1 -7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten) gereinigt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 12.4 mg (6% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .00-1 .35 (m, 6H), 1 .43 (m, 2H), 1 .70-1 .99 (m, 4H), 2.00-2.41 (m, 15H), 2.45-2.58 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 4H), 6.63 (ddd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.95-7.06 (m, 2H).
Beispiel 129
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3,3,3- trifluor ropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000219_0001
150 mg (0.33 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 128.1 mg (0.47 mmol) 2-Methyl-1 -({3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der Vorschrift 1 1 in 40 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 4.6 mg (2% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1 .00-1 .37 (m, 14H), 1 .90-2.16 (m, 6H), 2.29-2.47 (m, 6H), 2.53-2.97 (m, 10H), 6.63 (ddd, 1 H), 6.81 -6.90 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 2H).
Beispiel 130
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]i
Figure imgf000220_0001
130 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 1 1 1 .0 mg (0.40 mmol) /V-Methyl-3-[(RS)-(4,4, 5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 53 mg (28% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1 .25 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1 .97-2.35 (m, 12H), 2.37-2.56 (m, 7H), 2.68-2.91 (m, 6H), 6.60 (ddd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.93-7.05 (m, 2H). Beispiel 131
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5- entafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000220_0002
150 mg (0.33 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 129.7 mg (0.40 mmol) /V-(2-Methoxyethyl)-3-[(RS)- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 i n 40 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 3.7 mg (2% d. Th.) Produkt isoliert. 1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1 .27 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1 .92-2.37 (m, 12H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.68-2.92 (m, 8H), 3.33 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 6.61 (ddd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.95-7.05 (m, 2H). Beispiel 132
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(RS)-(4,4,5,5,5- entafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol:
Figure imgf000221_0001
150 mg (0.33 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 135.3 mg (0.40 mmol) 3-Methoxy-/V-{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}propan-1 -amin entsprechend der Vorschrift 1 1 in 40 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 12 gereinigt. Es wurden 15 mg (6% d. Th.) Produkt isoliert.
1H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1 .25 (m, 6H), 1 .39 (m, 2H), 1 .77 (m, 2H), 1 .96- 2.38 (m, 12H), 2.43-2.59 (m, 4H), 2.67-2.91 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 6.60 (ddd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.94-7.05 (m, 2H).
Biologische Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
ER Estrogen Receptor
E2 17ß-Estradiol
SERM Selektiver Estrogen Rezeptor Modulator (Selective Estrogen
Receptor Modulator)
d Tag
OVX Ovariektomierte Tiere
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro
Beispiel 133 (Effekt auf die Stabilität des ERa proteins): Neben der Inhibition der transkriptioneilen Aktivität des ERs beeinflussen Antiestrogene das Expressionsniveau des ER in den Zielgeweben über eine Stimulation des proteolytischen Abbaus des ERs. Im Vergleich mit einem ER-E2 Komplex hat der ER gebunden im Komplex mit dem reinen Antiestrogen Fulvestrant eine substantiell kürzere Halbwertszeit. Im Gegenzug dazu wird die ER-Stabilität durch das SERM Tamoxifen verstärkt, so dass es insgesamt zu einer ER-Stabilisierung kommt. In der Summe ist davon auszugehen, dass die Fähigkeit reiner Antiestrogene und bestimmter SERMs die ER- Degradation zu induzieren, signifikant zur Gesamtwirkung der Verbindungen beiträgt. Verbindungen, die eine destabilisierende Eigenschaft zeigen, aber gleichzeitig die gewünschten gewebespezifischen agonistischen Qualitäten wie z.B. Knochenprotektion zeigen, sollten insgesamt ein überlegenes pharmakologischen Profil vorweisen, da sie ein geringeres Nebenwirkungspotential wie z.B. die Stimulation des Endometriums haben.
Der Effekt der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen auf die Stabilität des ERs wurde in T47D-Brustkrebszellen analysiert (siehe Tabelle 1 , Spalte ER-Destabilisierung normiert [%]). Diese Zellen exprimieren den ER in funktioneller Form. Die Zellen werden für 24 Stunden mit den beanspruchten Verbindungen in einer Konzentration von 1 μΜ inkubiert. Nach Lyse der Zellen wurde der Gehalt an ER Protein mittels Elisa bestimmt. Als Vergleich diente die Behandlung mit dem vollständigen Destabilisator Fulverstrant (0% ER), dem Stabilisator Tamoxifen (100%ER) sowie dem Kontrollmedium (ca 30% ER). Verbindungen mit einem ER-Gehalt von kleiner 30% werden als destablisierend eingestuft.
Wie beschrieben wurden die beanspruchten pharmakologischen Substanzen auf ihre Wirkung auf die Stabilität des ERa Proteins hin untersucht (siehe Tabelle 1 ). Über den Großteil des beanspruchten Strukturbereichs zeigen die pharmakologischen Substanzen eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%).
Tabelle 1
Figure imgf000223_0001
Beispiel 134 (Antiestrogene Wirkung in MVLN Zellen): Die antiestrogene Wirkung der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen wurde in sogenannten MVLN Zellen in vitro durchgeführt. Bei MVLN Zellen handelt es sich um Derivate der dem Fachmann bekannten hormonresponsiven MCF7-Brustkrebszellen. Diese MVLN-Zellen exprimieren neben dem funktionellen Estrogenrezeptor (ER) ein Reporterkonstrukt, welches unter ER-Aktivierung Luziferase exprimiert. Die Bestimmung der Aktivität der induzierten Luziferase erlaubt einen direkten Schluss auf die estrogene Eigenschaften von Substanzen. Um die antiestrogenen Eigenschaften von den pharmakologischen Verbindungen zu untersuchen, wurden diese in Gegenwart von Estrogen auf ihr Potenzial untersucht, das durch Estradiol induzierte Luziferasesignal zu inhibieren.
Die beanspruchten pharmakologieschen Testsubstanzen wurden wie beschrieben in MVLN-Zellen auf ihr antiestrogenes Potenzial hin untersucht (siehe Tabelle 2). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen eine hohe Potenz (IC50 Werte kleiner als 0.3 μΜ) und überwiegend sogar zwei- bzw. einstellig nanomolare ICso-Werte für die Inhibition der Estradiol-induzierten Luciferaseaktivität.
Tabelle 2
Bsp. Antiestrogene Wirkung in vitro: Bsp. Antiestrogene Wirkung in vitro:
MVLN Transaktivierung MVLN Transaktivierung
Antagonismus IC50 (nM) Antagonismus IC50 (nM)
1 37 67 3
2 8 68 5
3 15 69 6
4 3 70 2
5 5 71 13
6 4 72 4
7 5 73 17
8 8 74 3
9 8 75 14
10 2 76 23
1 1 4 77 61
12 2 78 1 1
13 3 79 9
14 2 80 9
15 3 81 39
16 2 82 9
17 4 83 7
18 2 84 31
19 5 85 40
20 2 86 1
21 5 87 1
22 17 88 1
23 2 89 2
24 13 90 2
25 24 91 3
26 1 92 1
27 1 93 1 28 2 94 9
29 3 95 7
30 2 96 5
31 3 97 2
32 3 98 3
33 6 99 8
34 5 100 3
35 1 1 101 3
36 3 102 32
37 1 103 26
38 2 104 25
39 146 105 2
40 27 106 1
41 1 10 107 3
42 7 108 2
43 8 109 87
44 7 110 5
45 65 111 250
46 14 112 45
47 34 113 2
48 114 20
49 3 115 12
50 7 116 34
51 2 117 1 1
52 1 118 9
53 2 119 7
54 2 120 5
55 2 121 7
56 3 122 6
57 5 123 1 1
58 3 124 6
59 10 125 16
60 26 126 32
61 9 127 6
62 12 128 5
63 9 129 4
64 5 130 5
65 6 131 2
66 5 132 5
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Endometriose kan n in folgenden Tiermodellen gezeigt werden. Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Uterus wurde im Uteruswachstumstest (estrogene Wirkung) und im Antiuteruswachstumstest (antiestrogene Wirkung), beide in der Ratte durchgeführt, untersucht.
Beispiel 135 (Antiuteruswachstumstest an der adulten Ratte)
Der Uterus estrogensubstituierter Ratten kann als Testmodell genutzt werden, um eine direkte Wirkung von Substanzen mit antiestrogenen Eigenschaften nachzuweisen. Der Parameter der Estrogenwirkung ist das bei Ratten durch Estradiol induzierte Uteruswachstum, welches durch gleichzeitige Gabe einer Substanz mit antiestrogener Wirkung gehemmt wird.
Die Versuchstiere (n=5-6 Tiere/Gruppe) wurden vor Versuchsbeginn ovariektomiert, um den Einfluss endogener Estrogene auszuschließen. Nach einer Phase von 6 bis 10 Tagen werden die Testsubstanzen s.c. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (d1 -d3) in Kombination mit einer Substitutionsdosis 1 .5 μg kg Tag 17ß-Estradiol behandelt. Als Positivkontrolle dient 17ß-Estradiol alleine, als Negativkontrolle die Vehikel-Gruppe. Am Tag 4 (d4) werden die Tiere getötet, Uteri und Vaginae werden herauspräpariert und gewogen. Die Organgewichte werden auf mg/100 g Körpergewicht umgerechnet, dann der Mittelwert und die Standardabweichung für jede Dosierung berechnet. Die Hemmung des durch 17ß- Estradiol induzierten Uterus- bzw. Vaginalwachstums wird als Hemmung in % angegeben.
Die erfindu ngsgemäßen Verbi nd ungen weisen zum großen Teil ei ne deutlich ausgeprägte Hemmung des durch 17ß-Estradiol induzierten Uteruswachstums auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit hinsichtlich ihrer Wirkung am Uterus den Verbindungen des Standes der Technik im Sinne vorliegender Erfindung dahingehend überlegen, dass sie an diesem Organ geringere oder gar keine estrogene Wirkung aufweisen.
Die ausgewählten beanspruchten Substanzen wurden in adulten weiblichen Ratten wie beschrieben auf ihre antiestrogene, inhibierende Wirkung auf das Uterusgewicht hin untersucht. Die Substanzen zeigen in der eingesetzten Dosierung eine deutliche antiestrogene in vivo-Wirkung (Tabelle 3 und Tabelle 4).
Tabelle 3
Beispiel antiestrogene Aktivität in vivo in %
bei einer Dosis von 0.3 mg/kg (Ratte)
2 51
6 22
7 31
13 79
19 38
21 37
23 77
24 14
27 80
29 61
37 59
38 57
44 32
49 72
51 62
56 33
Figure imgf000227_0001
Tabelle 4
Figure imgf000227_0002
Beispiel 136 (Stimulation der ovariellen Estrogensynthese):
Der klinische Einsatz sowohl reiner Antiestrogene als auch von verschiedensten
SERMs zur Behandlung von prämenopausalen Frauen ist eingeschränkt durch ihre Eigenschaft, die Ovarien durch Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadale Achse (HPG-Achse) zu stimulieren, was zur Steigerung der peripheren Estradiolspiegel führt (Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C, Panici, P. L, and Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603-3608). Diese Stimulation der HPG-Achse ist mit einer Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke und einer Penetration des Gehirns assoziiert. Um die ovarstimulierenden Eigenschaften der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen zu untersuchen, wurden hormonell intakte adulte Ratten über einen Zeitraum von 10 Tagen täglich mit den Substanzen behandelt. Studienendpunkt ist der Quotient aus peripheren Estrad iolwerten nach und vor der Behandlung.
Im Vergleich zu reinen Antiestrogenen und den klassischen SERMs wie Raloxifen oder Bazedoxifen zeigen die ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Verbindung eine deutlich geringere Stimulation der HPG-Achse bei gleicher Dosierung. Sie zeigen daher überlegene Eigenschaften für einen klinischen Einsatz in prämenopausalen Frauen.
Ausgewählte beanspruchte pharmakologische Substanzen wurden wie beschrieben auf ihre stimulierende Wirkung auf die HPG-Achse bzw. die ovarielle Estradiolsynthese hin untersucht. Die ausgewählten Substanzen zeigen eine deutlich geringere Ovarstimulation als die Kontrollverbindungen Raloxifen bei gleichen Dosierungen (vergl. Tabelle 5).
Tabelle 5
Beispiel Stimulation der ovariellen Estrogensynthese: Faktor bei
Dosis 3 mg/kg Ratte 2 1 .8
38 1 .7
27 2.4
29 1 .1
7 1 .8
Raloxifen
Hydrochlorid 3.1
Beispiel 137 (Bioverfügbarkeit in der Ratte)
Di e Besti m m u n g der B ioverfü g ba rkeit n ach i ntragastra ler Appl i kati on von Prüfsubstanzen wurde in weiblichen wachen Ratten mit einem Körpergewicht von minimal 0.2 kg bis maximal 0.25 kg durchgeführt. Hierzu wurden die Prüfsubstanzen sowohl für die intravenöse, als auch für die intragastrale Applikation in gelöster Form appliziert, wobei verträgliche Lösungsvermittler wie PEG400 und/oder Ethanol in verträglicher Menge verwendet wurden. a) Intravenöse Applikation: Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 0.5 - 1 mg/kg als Kurzzeitinfusion mit einer Dauer von 15 Minuten appliziert. Dabei wurden zu den Zeitpunkten 2 min, 8 min, 15 min (Infusion) und 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h nach Ende der Infusion ca. 150 μΙ_ Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt. Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15 min bei 3000 Upm wurde ein Aliquot von 100 μΙ_ dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400 μΙ_ kaltem Acetonitril oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei -20°C ausgefroren, danach wiederum für 15 min bei 3000 UpM zentrifugiert, bevor 150 μΙ_ des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC-System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion.
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®): CLpiasma: Gesamtplasma-Clearance der Prüfsubstanz (in L*kg/h); CUiood: Gesamtblut- Clearance der Prüfsubstanz (in L*kg/h), wobei (CUiood = CLpiasma*Cp/Cb); Vss: Apparentes Verteilungsvolumen im steady State (in L/kg); a. Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale ti/2, in h); AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapo l i e rt g et e i l t d u rc h d i e körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); AUC(o-tn)norm: I ntegrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μς/ί.); cmax,norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg/L); Cb/Cp: Verhältnis der Blut zu Plasma Konzentrationsverteilung. b) Intragastrale Applikation:
Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 2 - 5 mg/kg mittels einer Sonden intragastral als Bolus an nüchterne weibliche Ratten appliziert. Zu den Zeitpunkten 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h wurden ca. 150 μΙ_ Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt (Kühlschrank). Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15 min bei 3000 Upm wurde ein Aliquot von 100μΙ_ dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400 μΙ_ kaltem Acetonitril oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei -20°C ausgefroren, danach für 15 min bei 3000 UpM zentrifugiert bevor 150 μΙ_ des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC-System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®):
AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); AUC(o-tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μgL); Cmax,norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg/L); a. Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale t-i/2, in h); F0bs%: beobachtete orale Bioverfügbarkeit, AUC(o-tn)norm nach i.g. Gabe geteilt durch AUC(o-tn)norm nach i.v. Gabe. : Zeitpunkt, zudem die maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma gemessen wird. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden. Die beanspruchten Verbindungen können als Tablette verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Tablette kann wie folgt aussehen:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1 , 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%- igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für d ie Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen. Die beanspruchten Verbindungen können auch als oral applizierbare Suspension verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Tablette kann wie folgt aussehen:
Oral applizierbare Suspension
Zusammensetzung:
1 000 mg der Verbindung von Beispiel 1 , 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen. Die beanspruchten Verbindungen können ebenso als oral applizierbare Lösung verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Tablette kann wie folgt aussehen:
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung 500 mg der Verbindung von Beispiel 1 , 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000232_0001
(I)
worin
R1, R2 ,R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy,
Nitril, Alkylsulfonyl oder für den Ersatz einer CH-Gruppe im Aromaten durch ein N-Atom oder
- unter der Bedingung, dass einer oder mehrere der übrigen Substituenten für Hydroxy, Alkoxy, Nitril oder Alkylsulfonyl stehen - unabhängig voneinander für Fluor,
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril,
X für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein oder mehrfach durch
Halogen, Hydroxy, -CN oder Deuterium substituiertes Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl,
Y für ein perfluoriertes oder teilfluoriertes Ci-C4-Alkyl oder ein perfluoriertes oder teilfluoriertes Cß-Cs-Cycloalkyl,
m für 4, 5, 6 oder 7,
n für 2, 3, 4, 5, 6 oder 7,
p für 0, 1 oder 2 und
q für 1 , 2, 3 oder 4 steht,
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril,
Methylsulf onyl oder für den Ersatz einer CH-Gruppe im Aromaten durch ein N-Atom oder
- unter der Bedingung, dass einer oder mehrere der übrigen Substituenten für Hydroxy, Nitril, Methylsulf onyl stehen - unabhängig voneinander für Fluor,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor,
R7 für Wasserstoff steht,
X für Wasserstoff oder für ein gegebenenfalls Hydroxy- oder
Methoxy-substituiertes Ci-C4-Alkyl,
Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3 oder -CF(CF3)2,
m für 5 oder 6,
n für 3, 4, 5 oder 6,
p für 0, 1 oder 2 und
q für 2, 3 oder 4 steht,
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R1 und R2 für Wasserstoff und
entweder
R3 für Wasserstoff und
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril, Methylsulfonyl oder für den
Ersatz einer CH-Gruppe im Aromaten durch ein N-Atom oder
R3 für Fluor und
R4 für Hydroxy, Nitril oder Methylsulfonyl,
R5 und R6 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor, aber nicht gleichzeitig für
Chlor und nicht gleichzeitig für Fluor
X für ein gegebenenfalls Hydroxy- oder Methoxy-substituiertes
Ci-C4-Alkyl,
Figure imgf000233_0001
m für 5 oder 6,
n für 3, 4, 5 oder 6,
p für 0, 1 oder 2 und
q für 2 oder 3 steht,
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 der Formel (II)
Figure imgf000234_0001
worin
R12 für Phenyl, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Fluor-4-hydroxphenyl-, 4
Fluor-3-hydroxyphenyl, 2-Fluor-5-hydroxyphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 3
Methylsulfonylphenyl, 4-Cyanophenyl oder 3-Pyridyl,
R5 und R6 entweder für Wasserstoff oder Fluor, aber nicht gleichzeitig für Fluor oder wenn R5 für Wasserstoff steht - R6 für Chlor,
X für Methyl, Ethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Hydroxyethyl, 3
Hydroxypropyl oder 2-Hydroxy-2-methylpropyl,
Figure imgf000234_0002
m für 5 oder 6,
n für 3, 4, 5 oder 6,
p für 0, 1 oder 2,
q für 2 oder 3 steht
sowie deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 mit der Bezeichnung
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(RS)-(4,4!5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{5-[(i?S)-(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{5-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{6-[(f?S)-(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{6-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(/:?S)-(4,4,5!5!5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4!5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(/:?S)-(4!4!5!5!5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[( :?S)-(4!4!5!5!5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[( ?S)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(4,4!5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[( ?S)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 4-{3-Hydroxy-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/- -benzo[7]annulen-8-yl}benzonitril
8-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 4-Chlor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{6-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]hexyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/ -benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3-pyridyl) 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(RS)-(4,4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3- pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-8-(3-pyridyl) 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-pyridyl)- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(4,4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- pyridyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-pyridyl)-
6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Mesylphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8- (4-Mesylphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-({3-[(RS)-(4,4!5!5!5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[( ?S)-(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[( ?S)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [6-(Methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(3,3!3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 9-[6-(Methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6J-dihydro 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(3,3!4!4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(3,3!4!4!4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{3-[(RS)-(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3-hydroxyphenyl)- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Methyl{4-[(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol 9-[6-(ΕίήγΙ{3-[( ?ε)-(3,3,3-ίπΓΙυοφΓοργΙ)8υΙΓϊηγΙ]ρΓοργΙ}3Γτιϊηο)ΐΊΘχγΙ]-8-ρΐΊΘηγΙ-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(3-Hydroxypropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3!3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen- 3-ol
9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-
8- phenyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-(Methyl{4-[(/?S)-(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[5-(Methyl{4-[(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(4,4!5!5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(RS)-(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-
(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(Ethyl{3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(RS)-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3!3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/- benzo[7]annulen-3-ol
9-{6-[(2-Hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(3- hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}- 8-(3-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 4-Chlor-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8- phenyl-6 J-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Chlor-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5!5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8- phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Chlor-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4,4,5!5!5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-
8-phenyl-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Chlor-9-[6-(methyl{4-[(3!3!3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 8- (4-Fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
9- [5-(Methyl{4-[(3!3!3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-8-phenyl-6,7-dihydro- 5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4!4,5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3!3!4!4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(3!3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3!3!4!4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3!3!4!4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(RS)-(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluor-3-hydroxyphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(RS)-(4!4!5!5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6 ,7-dihydro-5/-/-benzo[7]annulen-3-ol
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere mit Aromataseinhibitoren, 17beta HSD1 Inhibitoren, Steroid Sulfatase (STS)-Inhibitoren, LHRH-Analoga, LHRH Antagonisten, GnRH-Agonisten und -Antagonisten, Kisspeptin Rezeptor (KISSR)-Antagon isten , selektiven And rogen Rezeptor Modulatoren (SARMs), Androgenen, selektiven Progesteron Rezeptor Modulatoren (SPRMs), Gestagenen, Progesteron-Rezeptor-Antagonisten, oralen Kontrazeptiva, Östrogenen, I nhibitoren der Mitogen Aktivierten Protein (MAP) Kinasen sowie Inhibitoren der MAP Kinasen Kinasen (Mkk3/6, Mek1 /2, Erk1 /2,) Inhibitoren der Proteinkinasen B (PKBa/ß/γ; Akt1 /2/3), Inhibitoren der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K), Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK1/2), Inhibitoren des Hypoxie Induzierten Signalweges (HIF1 alpha Inhibitoren, Aktivatoren der Prolylhydroxylasen), Histon Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren, Prostaglandin F Rezeptor (FP) (PTGFR)- Antagonisten und Nicht-steroidale Enzündungshemmern (NSAIDs) zur Behandlung der Endometriose.
1 1 . Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlu ng von mit der Dysmenorrhoe ein hergehenden Beschwerd e n , vo n d ysfu n kti on e l l en uteri n en B l u tu n g en , d er Akn e , von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder
Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
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