WO2004048363A1 - イミダゾール誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

イミダゾール誘導体、その製造法および用途 Download PDF

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Takanobu Kuroita
Yasuhiro Imaeda
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Description

明細書 イミダゾ一ル誘導体、 その製造法および用途 技術分野
本発明は活性化血液凝固第 X因子（FXa)を阻害して抗凝固作用ならびに抗血 栓作用を有する、 動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、 炎症、 癌などの予防および 治療に有用な新規イミダゾール誘導体、 その製造方法および用途に関する。 背景技術
心筋梗塞、 脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要 であり、血栓抑制剤として抗トロンピン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々 行われている。 しかしながら、 血小板凝集阻害剤はもちろん、 抗トロンビン剤も 抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、 これらの薬剤は副作用とし て出血傾向等を示し、 その安全性に問題がある。一方、 FXa阻害剤は、 特異的に 凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、 FXa阻害作用を有する化合物が、例えば、特開平 7— 112970 号公報、 特開平 5— 208946号公報、 国際公開第 96 Z 16940号パンフ レット、 国際公開第 96/40679号パンフレット、 国際公開第 96Z100 22号パンフレツト、 国際公開第 97/21437号パンフレツ卜、 国際公開第 99/26919号パンフレツト、国際公開第 99/33805号パンフレツト、 国際公開第 00Z09480号パンフレツト、 国際公開第 01Z44172号パ ンフレツト、 国際公開第 02Z06234号パンフレツト、 米国特許出願公開第 2002/0045616号パンフレツトおよびジャーナル ·ォブ ·メディシナ ル 'ケミストリー， 1998年， 第 41巻， p. 3357等に開示されている。 発明の目的
従来の FXa阻害剤と比べて、薬効、経口吸収性、 作用持続性などに優れ、 かつ 副作用の少ない、 血栓症治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。 発明の概要 本発明者らは、 FX aに対し選択性が高く強力な阻害作用を有するイミダゾー ル誘導体が経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、 動脈および静脈の血栓 閉塞性疾患、 炎症および癌の予防および治療に有用であると考えて、 鋭意研究を 重ねてきた。
その結果、 下記式 （I) で表される新規イミダゾール誘導体またはその塩 〔以 下、化合物（I)と称することがある〕が選択的で強力な FX a阻害作用を有し、 より安全性が高く、経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、
(1) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水 素基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の炭ィヒ水素基を示し、 Yは- CO -， -S (0)- - S(0)2 -または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよいピロリジン環、 置換されていてもよいピぺリジン環または置換されていてもよいパーヒドロアゼ ピン環を示し、 Z1および Z 3はそれぞれ独立して結合手または置換されていても よい 2価の鎖状の炭化水素基を示し、 Z2は - PKR1)- , -0-， -S (0)-, -S(0)r, -C0-, -CHO1)-または結合手 （R1は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置 換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基また は置換されていてもよい力ルバモイル基を示す） を示し、 環 Bは置換されていて もよいイミダゾール環を示し、 環 Bにおけるイミダゾール環が有していてもよい 置換基と R1とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、 aは 0, 1または 2を示す。 〕 で表される化合物またはその塩；
(2) 前記 （1) 記載の化合物のプロドラッグ； (3) Rが置換されていてもよいァリール基である前記 （1) 記載の化合物；
(4) Rがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはハロゲン原子で 置換されていてもよいインドリルである前記 （1) 記載の化合物；
(5) Wが結合手である前記 （1) 記載の化合物；
(6) Xが霉換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基である前記 （1) 記載 の化合物；
(7) Yが- CO-である前記 （1) 記載の化合物；
(8)環 Aが置換されていてもよいピぺリジン環である前記（1)記載の化合物；
(9) 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12および R 13はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換され ていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい アルキルスルフィニル基、 置換されていてもよいアルキルスルホニル基、 置換さ れていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換さ れていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 2と R3、 R5と R6、 R6と R7、 R8と R9、 R 9と R 10または R 11と R 12とがそ れぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。 〕 である 前記 （ 1 ) 記載の化合物；
(10) 式
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
〔式中、環 Cは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、他の記号は前記（9) 記載と同意義を示す。 〕 である前記 （1) 記載の化合物；
(11) 環 Bにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基と R1とが環を 形成していない前記 （1) 記載の化合物；
(12) Z2が - ΝΦ1)-または -CHO1)- (R1は前記（1)記載と同意義を示す。） であり、 環 Bにおけるィミダゾール環が有する置換基と R 1とが互いに結合して 置換されていてもよい環を形成している前記 （1) 記載の化合物；
(13) 式 （I) が、 式 （I a)
Figure imgf000006_0003
〔式中、 環 B' はさらに置換されていてもよいイミダゾ一ル環を示し、 Z2aは N または CHを示し、 Z4は置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基を示し、 他の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 である前記 （1) 記載の化合物；
(14) Z2aが窒素原子である前記 （13) 記載の化合物；
(15) Z 3および Z 4がそれぞれ独立してォキソ基で置換されていてもよい 2価 の鎖状の炭化水素基である前記 （13) 記載の化合物；
(16) 式 （I) が、 式 （I b) R——W—— S(0)a— X Y— A R14 (lb)
15
〔式中、 R14および R15はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステルイ匕されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 R14と R15とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成 していてもよく、 他の記号は前記 （1) または （13) 記載と同意義を示す。 〕 である前記 （1) 記載の化合物；
(17) 式 （I) が、 式 （I c)
R
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R 16および R 17はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されていて ょいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 R 16と R17とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成 していてもよく、 他の記号は前記 (1) または （13) 記載と同意義を示す。 〕 である前記 （1) 記載の化合物；
(18) 式 (I) が、 式 （I d)
Figure imgf000008_0001
式中、 R18および R19はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィエル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステルィヒされていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 他の記号は （1) または （13) 記載と同意義を示す。 〕 であ る前記 （1) 記載の化合物；
(19) aが 2である前記 （1) 記載の化合物；
(20)7- (1-{3-[(6 -ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジ 二ル) 3-メチル -6, 7 -ジヒドロイミダゾ [1， 5 - a]ピラジン- 8 (5H)-オン、
7-(1-{3-[ (6 -ク口口 -2 -ナフチル〉スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニ ル) - 1 -メチル- 6, 7 ジヒドロイミダゾ [1 , 5-a]ピラジン- 8 (5H) -才ン、 2 - (1 - - [ (6 - ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル )-5-メチル- 1, 2- ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 3-オン、 2 - (1-{3- [ (6-ク口口- 2 -ナフ チル）スルホニル]プロパノィル} - 4_ピぺリジニル) -5, 7 -ジメチル- 1， 2-ジヒド口 - 3H -イミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 3-オン、 2- (卜 {3- [(7-ク口口- 2H-ク口メン -3- ィル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル )-5-メチル -1,2-ジヒドロ- 3H - ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 3-オン、 2- [1- (3- { [ (E) -2- (4 -ク口口フエニル）ビ ニル]スルホ二ル}プロパノィル) -4-ピぺリジニル] - 5-メチル- 1 , 2-ジヒド P-3H- イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3-オン、 2 -（1 - {3- [(5 -ク口ロ- 1H-ィンドール - 2- ィル）スルホニル]プロパノィル} -4 -ピぺリジニル) -5-メチル- 1， 2-ジヒドロ 3H - ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-才ン、 2- (1― {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル) -5 -（ヒドロキシメチル) - 1， 2 -ジヒドロ -3H- イミダゾ [1,5-c]イミダゾール- 3-オン、 2-(1-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル) スルホニル] -2 -ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -5- (ヒドロキシメチ ル)- 1,2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾ一ル- 3-オン、 1-ァセチルピペリ ジン- 4-カルボン酸 [2- (ト K2S)- 3-[(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒド ロキシプロパノィル} - 4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2, 3-ジヒド口- 1H -ィミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル -5-ィル]メチル、 3- (2-ォキソ -1-ピロリジニル）プロピオン 酸 [2- (1-{(2S) -3- C (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィ ル}-4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3 -ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール - 5 -ィル]メチル、 (2-ォキソ -1-ピロリジニル)酢酸 [2-(1— {(2S)— 3— [(6—クロ口 _2 - ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィルト 4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [1， 5 c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル、 - (ァセチルァ ミノ）ブタン酸 [2- (1- { (2S) -3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] +ヒドロキ シプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [1, 5 - c] ィミダゾ一ル -5-ィル]メチル、 2- (1_{ (2S)-3_[(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -5， 7-ジメチル- 1 , 2-ジヒドロ - 3H -ィミダゾ [1， 5-c]イミダゾール- 3 -ォンからなる群から選ばれた化合物または その塩；
(21)前記（1) または（2)記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
(22) 抗血液凝固剤である前記 （21) 記載の医薬；
(23) 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である前記 （21) 記載の医薬；
(24) 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬 化症の予防 ·治療剤である前記 （21) 記載の医薬；
(25) エコノミークラス症候群、 手術中 '術後の血栓塞栓症または深部静脈血 栓症の二次発症の予防 ·治療剤である前記 （21) 記載の医薬；
(26) 式 （I I) R— — S (0)^-X— Y— L1 (ID
〔式中、 L1は脱離基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表さ れる化合物又はその塩と、 式 （III)
Figure imgf000010_0001
〔式中、 M1は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反 応させるか；
式 （IV)
Figure imgf000010_0002
〔式中、 M2は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と、 式 (V)
Figure imgf000010_0003
〔式中、 L2は脱離基またはホルミル基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義 を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応させるか；
式 （I e)
Figure imgf000010_0004
〔式中、 L 3は脱離基を、 他の記号は前記 （1) または （13) 記載と同意義を 示す。 〕 で表される化合物又はその塩に塩基を反応させるか；
式 （I f)
Figure imgf000010_0005
〔式中の記号は前記 （1) または （13) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化 合物又はその塩と、 式 （V I ) 4ー 7 ζ 4ι」 4'，
〔式中、 L4および L4' はそれぞれ脱離基を示し、 他の記号は前記 （13) 記載 と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応させるか；
式 （I g)
Figure imgf000011_0001
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 を酸化することを特徴とし、 所望により、 上記反応で得られた化合物をさらに加 水分解、 エステル化、 アミド化、 アルキル化、 ァシル化、 還元、 酸化または/お よび脱保護反応に付すことを特徴とする前記 （1) 記載の化合物の製造法；
(27) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法；
(28) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X因子の阻害方 法；
(29) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防 ·治療方法；
(30) 血液凝固阻害のための医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物また はそのプロドラッグの使用；
(31) 活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための前記 （1) 記 載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
(32) 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬 化症の予防 ·治療のための医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはそ のプロドラッグの使用；などに関する。 . 前記式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基または置換されていて もよい複素環基 （好ましくは、 置換されていてもよいァリ一ル基または置換され ていてもよい芳香族複素環基） を示す。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における 「環状の炭 化水素基」 としては、 例えば、 脂環式炭化水素基、 ァリール基等が挙げられ、 な かでもァリール基等が好ましい。
環状の炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シク 口アルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽 和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、 「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シ クロノニル等の C 3— 9シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1—ィル、 2—シクロへキセン一 1一ィル、 3—シクロへ キセン一 1—ィル、 1ーシクロブテン一 1一ィル、 1ーシクロペンテン— 1ーィ ル、 1—シクロへキセン— 1一ィル、 1—シクロヘプテン一 1ーィル等の C 3— 9 シク口アルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」 としては、例えば、 2 , 4—シクロペン夕ジェン一 1一ィル、 2 , 4ーシクロへキサジェンー 1一^ fル、 2 , 5ーシクロへキサジェン 一 1—ィル等の C 4 _ 6シクロアル力ジェニル基等が挙げられる。
環状の炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環 式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6— 1 4ァリール基等が好ましく、 中でもフ ェニル、 1一ナフチル、 2一ナフチル等が特に好ましい。
また、 環状の炭化水素基の例としては、 1 , 2—ジヒドロナフチル、 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフチル、 インデニル、 ジヒドロべンゾシクロへプテニル、 フ ルォレニルなどのように、 上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基を 構成する環から選ばれる同一または異なつた 2〜 3個の環 （好ましくは 2種以上 の環） の縮合から誘導される二環式または三環式炭化水素基などが挙げられる。 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 として は、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を 少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含 む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族璋素環基） 等が挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピ ラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4一ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チ アジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1, 2， 4 一卜リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラ ジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、 および、 例え ば、 ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリ ル、 1, 2—ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1， 2一べンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリ ル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジ ニル、 プリニル、 ブテリジニル、 力ルバゾリル、 一力ルポリニル、 3—力ルポ リニル、 τ一力ルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジ二 ル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1, 2 - b〕 ピリダジニル、 ピラゾ 口 〔 1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ〔 1， 2— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔l, 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔l, 2— a〕 ピ リミジニル、 1， 2， 4—卜リァゾロ 〔4， 3 - a) ピリジル、 1 , 2， 4一トリァゾ 口 〔4, 3— b〕 ピリダジニル等の 8〜16員 （好ましくは、 8〜12員） の芳香 族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 1 〜2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合 した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異 なった複素環 2〜3個 （好ましくは、 2個） が縮合した複素環、 より好ましくは 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、 とりわけ好ましくはインドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 ベン ゾピラニル等） 等が挙げられる。
該 「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォ キセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テ卜ラヒドロフリル、 チオラニル、 ピ ペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジ ニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽 和） の非芳香族単環式複素環基 （脂肪族単環式複素環基） 、 1， 3—ジヒドロイ ソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基 1〜 2個 (好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環基、 前記し た非芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1個） が前記した 5ないし 6 員の芳香族単環式複素環基の複素環 1〜 2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複 素環基、 あるいは 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリル、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリル等のように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素 環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としては、 例えば、 置換されていてもよい アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換さ れていてもよいシクロアルケニル、 置換されていてもよい複素環基、 置換されて いてもよいァミノ、 置換されていてもよいイミドイル （例えば、 式— C (U ' ) =Ν— U [式中、 Uおよび U ' はそれぞれ水素原子または置換基を示す （Uは好 ましくは水素原子を示す） ] で表される基等） 、 置換されていてもよいアミジノ (例えば、 式一 C (NT ' T ' ' ) =N - T [式中、 T， T ' および T ' ' はそ れぞれ水素原子または置換基を示す （Τは好ましくは水素原子を示す） ] で表さ れる基等） 、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいアルキルスルフィニル、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル、 エステル化されていてもよいカルボキシル、 置換されていてもよい力 ルバモイル、 置換されていてもよいチォカルバモイル、 置換されていてもよいス ルファモイル基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましく は塩素、 臭素等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 スルホン酸由来のァシル、 カルボン酸 由来のァシル等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよい。 また、 Rで示される 「置 換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」 は、 ォキソ基またはチォキソ基を有していてもよく、 例えば、 Rがベンゾピラ二 ルである場合、 Rはべンゾ— α —ピロニル、 ベンゾーァ一ピロニルなどを形成し ていてもよい。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいァリール」 における 「ァリール」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6— 1 4ァリール等が挙げられる。 ここで、 ァリールの置換基としては、 低級アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ等の d— eアルコキシ等） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等）、低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル等の — 6アルキル等）、 低級アルケニル （例、 ビエル、 ァリル等の C 2_ 6アルケニル等） 、 低級アルキニ ル (例、 ェチェル、 プロパルギル等の c 2—6アルキニル等） 、 置換されていても よいァミノ、 置換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されていてもよいァ ミジノ、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル等の C i— eアルコキシカルポニル等） 、 置換されていてもよ い力ルバモイル基 （例、 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 （例、 ピリジニル など） で置換されていてもよい アルキル、 ァシル (例、 ホルミル、 C 2一 6 アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルスルホ ニル、 ベンゼンスルホニル等） またはハロゲン化されていてもよい アルコ キシカルボエルで置換されていてもよい力ルバモイル基、 1—ァゼチジエルカル ポニル、 1一ピロリジニルカルポニル、 ピペリジノカルポニル、 モルホリノカル ポニル、 チオモルホリノカルポニル （硫黄原子は酸ィ匕されていてもよい） 、 1一 ピペラジニルカルポニル等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいァリール」 における置換基としての 「置換されていてもよいァミノ」 、 「置換されていても よい水酸基」 および 「置換されていてもよいアミジノ」 としては、 後述する で 示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されていても よい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいァミノ」 、 「置 換されていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいアミジノ」 と同様の 基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」 における 「アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチ ル、 ネオペンチル、 1一メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1 , 1— ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 等の ( 卜 6 アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキルの置換基としては、 前記した 「置換 されていてもよいァリール」 における置換基と同様な数の同様の基、 およびォキ ソ基、 チォキソ基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいアルケニ ル」 における 「ァルケニル」 としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニ ル、 2—メチルァリル、 1 _プロぺニル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 1ーブ テニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ェチル _ 1ーブテニル、 2—メチル 一 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1 _ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 4一メチル— 3 —ペンテニル、 1一へキセニ ル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル等の C 2_6アルケニル等が挙げられる。 ここで、 アルケニルの置換基としては、 前記し た 「置換されていてもよいァリール」 における置換基と同様な数の同様の基、 お よびォキソ基、 チォキソ基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいアルキニ ル J における 「アルキニル」 としては、 例えば、 ェチニル、 1 一プロピニル、 2 一プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 一ペンチニル、 2 —ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキ シニル、 3—へキシェル、 4一へキシニル、 5—へキシニル等の C 2— 6アルキニ ルが挙げられる。 ここで、 アルキニルの置換基としては、 前記した 「置換されて いてもよいァリール」 における置換基と同様な数の同様の基、 およびォキソ基、 チォキソ基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいシクロア ルキル」 における 「シクロアルキル」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の C 3— 7シクロ アルキル等が挙げられる。 ここで、 シクロアルキルの置換基としては、 前記した
「置換されていてもよいァリ一ル」 力有していてもよい置換基と同様な数の同様 の基などが挙げられる。 .
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいシクロア ルケニル」における「シクロアルケニル」 としては、例えば、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル等の C 3_6シクロアルケ ニル等が挙げられる。 ここで、 置換されていてもよいシクロアルケニルの置換基 としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール」 における置換基と同様な 数の同様な基、 およびォキソ基、 チォキソ基などが挙げられる。 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における複素環基と同様の基などが挙げられる。
該 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基としては、 前記した 「置 換されていてもよいァリール」 における置換基と同様な数の同様な基、 およびォ キソ基、 チォキソ基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいアルキル スルフィニル j における 「アルキルスルフィエル」 としては、 メタンスルフィニ ル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィニル、 シクロペンタンスルフィニル、 シクロへキサンスルフィニル等の鎖状もしくは環 状の 一 6アルキルスルフィニル等などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいアルキル スルホニル」 における 「アルキルスルホニル」 としては、 メタンスルホニル、 ェ タンスルホニル、 プロパンスルホニル、 シクロプロパンスルホニル、 シクロペン 夕ンスルホニル、 シクロへキサンスルホニル等の鎖状もしくは環状の C 6アル キルスルホニル等などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいァミノ」、
「置換されていてもよいイミドイル」、 「置換されていてもよいアミジノ」、 「置 換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「置換さ れていてもよいアルキルスルフィニル」 および 「置換されていてもよいアルキル スルホニル」 における置換基としては、例えば、 （1)ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよい d— δアルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフリレオロメトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロェトキ シ、 トリクロロメトキシ、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシ等） から選ばれた置 換基で置換されていてもよい低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 プチル、 イソプチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の d _ 6アルキル等) 、 (2) C 6アルカノィル （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 バレロィル、 ピバロイル等） 、 ベンゾィル、 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル等) 、 ベンゼンスルホニル等のァシル；該ァシルは、 < ト 6低 級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プチル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 シ クロへキシル等) 、 。卜 。ァシル (例、 ァセチル、 プロピオニル、 イソプロピオ エル、 ベンゾィル、 パラクロロべンゾィル、 4-メチルベンゾィル等) およびメタ ンスルホニルから選ばれた置換基で置換されていてもよいァミノ、 2-ォキソ -1 - ピロリジニル、 2 -ォキソ -1-ピベリジニル、 1 -ァセチル- 4-ピペリジニル、 卜プロ ピオニル- 4-ピペリジニルなどで置換されていてもよい（例、 2-ァミノプロピオ二 ル、 2 -べンゾィルァミノプロピオニル、 2 - (2-ォキソ -1-ピロリジニル） プロピオ ニル、 2 -（2-ォキソ -卜ピペリジニル) プロピオニル、 2 -（1-ァセチル- 4-ピベリジ ニル) プロピオニル等) 、 (3) ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ力 ルポニル （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 トリフルォロメトキ シカルポニル、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシカルボニル、 トリクロロメト キシカルボニル、 2， 2 , 2—トリクロロエトキシカルボニル等) 、 フエエルで 置換されていてもよい (：卜 6アルコキシカルポニル (例、 ベンジルォキシカルポ ニル等） 、 (4) 複素環基 （Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 にお ける 「複素環基」 と同様な基など） 等が挙げられるが、 置換基としての 「置換さ れていてもよいァミノ」 における 「ァミノ」 は、 置換されていてもよいイミドィ ル (例、 C — 6アルキルイミドイル (例、 ホルミルイミドイル、 ァセチルイミド ィルなど） 、 （：ト 6アルコキシイミドイル、 ^— 6アルキルチオイミドイル、 アミ ジノ等） 、 1〜 2個の (^― 6アルキルで置換されていてもよいァミノなどで置換 されていてもよく、 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノを 形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノとしては、 例えば、 1—ァゼチ ジニル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1ーピ ペラジニルおよび 4位に低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の C _ 6アルキル等) 、 ァ ラルキル（例、ベンジル、 フエネチル等の C 0ァラルキル等）、ァリール（例、 フエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6_ 1 0ァリール等） 等を有していて もよい 1ーピペラジニル、 1 一ピロリル、 1—イミダゾリル等の 3 8員 （好ま しくは 5 6員） の環状ァミノなどが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「エステル化されていてもよい力 ルポキシル」 としては、 遊離の力ルポキシルのほか、 例えば、 低級アルコキシ力 ルポニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 ァラルキルォキシカルポニル等が挙げら れる。
該 「低級アルコキシ力ルポニル」 としては、 例えば、 メトキシカルポニル、 X トキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキ シカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 sec—ブトキシカルポニル、 ter t—ブ卜 キシカルポニル、 ペンチルォキシカルボニル、 ィソペンチルォキシカルポニル、 ネオペンチルォキシカルボニル等の アルコキシカルポニル等が挙げられ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルポニル等の C 3アルコキシカルポニル等が好ましい。
該 「ァリ一ルォキシカルボニル」 としては、 例えば、 フエノキシ力ルポニル、 1 一ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルポニル等の C 7— 1 2ァリ一ルォキ シカルポニル等が好ましい。
該 「ァラルキルォキシカルボニル」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルポ ニル、 フエネチルォキシカルポニル等の C 7 ^。ァラルキルォキシ力ルポニル等
(好ましくは、 C 6 ^ 0ァリ一ルー アルコキシ一力ルポニルなど） が好まし い。
該 「ァリールォキシ力ルポニル」 、 「ァラルキルォキシカルボニル」 は置換基 を有していてもよく、 その置換基としては、 後述する N—モノ置換力ルバモイル の置換基の例としてのァリール、 ァラルキルの置換基として挙げたものと同様の ものが同様な数用いられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいカルバモ ィル」 としては、 無置換の力ルバモイルのほか、 N—モノ置換力ルバモイルおよ び N, N—ジ置換力ルバモイルが挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C — 6アルキル等） 、 低級アルケニル (例、 ビニル、 ァ リル、 イソプロぺニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の C 2_6アルケニル等） 、 シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル等の C 3— 6シクロアルキル等） 、 ァリール （例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の。6 4。ァリール等）、ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7— 1 (3ァラルキル、 好ましくはフエ二ルー アル キル等）、ァリールアルケニル（例、シンナミル等の C 。ァリ一ルァルケニル、 好ましくはフエ二ルー C 2_4アルケニル等） 、 複素環基 （例えば、 前記した で 示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基な ど）、 1〜 2個の C i— 6アルキ,ルで置換されていてもよぃァミノ等が挙げられる。 該低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァ リールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよぐその置換基としては、 例えば、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ [該ァミノは、 例えば、 低級アル キル（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、. ter t —プチル、 ペンチル、 へキシル等の 6アルキル等） 、 ァシル（例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の ^— 6アルカノィル、ベンゾィル等）、 カルボキシル、 —アルコキシカルポニル等の 1又は 2個を置換基として有 していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル、 1ないし 5個のハロゲン 原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ等が挙げられる。 該低級アルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブ チル、 ペンチル、 へキシル等の 6アルキル等が挙げられ、 特にメチル、 ェチ ル等が好ましい。 該低級アルコキシとしては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n 一プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 ter t—ブトキシ等の アルコキシ等が挙げられ、 特にメトキシ、 エトキシ等 が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一または異なって 1または 2ないし 3 個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好ましい。
「N，N—ジ置換カルパモイル」は、窒素原子上に 2個の置換基を有する力ルバ モイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換力ルバ モイ'ル」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例えば、 低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert— プチル、ペンチル、へキシル等の Cェ— 6アルキル等)、 C 3— 6シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 、 C 7 _ 1 。ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエニル— 4アルキ ル等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミ ノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、 例 えば、 1ーァゼチジニルカルポニル、 1 一ピロリジニルカルポニル、 ピペリジノ カルボニル、 モルホリノ力ルポエル、 チオモルホリノカルボニル (硫黄原子は酸 化されていてもよい） 、 1ーピペラジニルカルポニルおよび 4位に低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブチル、 ペン チル、 へキシル等の C 6アルキル等） 、 ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチ ル等の C 7 ^。ァラルキル等) 、 ァリール (例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナ フチル等の C 6 _ 0ァリ一ル等）等を有していてもよい 1ーピペラジニルカルボ二 ル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の環状アミノカルボニルなどが挙げられ る。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいチォカル パモイル」 および 「置換されていてもよいスルファモイル」 における置換基とし ては、 前記した 「置換されていてもよい力ルバモイル」 における置換基と同様の ものなどが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「スルホン酸由来のァシル」 とし ては、 前記した 「N—モノ置換力ルバモイル」 が窒素原子上に 1個有する置換基 とスルホニルとが結合したものなどが挙げられるが、 好ましくは、 メタンスルホ ニル、 エタンスルホニル等の アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 パラトルェンスルホニル等のァシルが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「カルボン酸由来のァシル」 とし ては、 水素原子または前記した 「N—モノ置換力ルバモイル」 が窒素原子上に 1 個有する置換基とカルポニルとが結合したものなどが挙げられるが、好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の d— 6アルカノィル、 ベン ゾィル等のァシルが挙げられる。
Rとしては、 ハロゲン原子、 （ 6アルキル、 C2_6アルケニル、 C2_6アルキニル、 置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノ およびエステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシルから選ばれた 置換基で置換されていてもよいァリール基；またはハロゲン原子、 （ 6アルキル、 c2_6アルケニル、 c2_6アルキニル、置換されていてもよいァミノ、ニトロ、シァノ、 よい力ルポキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基が好まし い。
なかでも、 Rとしては、置換されていてもよいァリールが好ましく、なかでも、 ハロゲン原子または C 2— 4アルケニル （好ましくは、 ハロゲン原子） で置換され ていてもよいァリール （好ましくは、 フエニル、 1 _ナフチル、 2 一ナフチル等 の C 6„1 4ァリール等） が好ましい。 また、 Rとしては、 置換されていてもよい複素環基が好ましく、 なかでも、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい複素環基 （好ましくは、 インドリル、 ベンゾ フラニル、 ベンゾピラエル等、 さらに好ましくはインドリル） が好ましい。
とりわけ、 Rとしては、 ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ま しい。 前記式中、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状の炭ィ匕水素基を 示す。
Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭ィ匕水素基」 における 「2 価の鎖状の炭化水素基」 としては、 例えば、 C アルキレン （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン等) 、 C2— 6アルケニレン （例えば、 ビニ レン、 プロピレン、 1 -または 2 -ブテニレン、 ブタジェニレン等） および C2_8アル キニレン （例えば、 ェチニレン、 1 -または 2 -プロピニレン、 1 -または 2 -プチ 二レン等) 等が挙げられる。
Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 における置換 基としては、 例えば、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕 水素基」 における置換基と同様の基などが挙げられる。
Wとしては、例えば、結合手または 6ァルケ二レンなどが好ましく、なかでも、 結合手がより好ましい。 前記式中、 Xは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示す。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭ィヒ水素基」 における 「2価の炭 化水素基」としては、 「2価の鎖状の炭化水素基」、 「2価の環状の炭化水素基」、 およびこれらの組み合わせからなる 2価の炭化水素基などが挙げられる。
該 「2価の鎖状の炭化水素基」 としては、 例えば、 前記した Wで示される 「置 換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 における 「2価の鎖状の炭化水素 基」 と同様の基などが挙げられる。
該 「2価の環状の炭ィヒ水素基」 としては、 例えば、 前記した Rで示される 「置 換されていてもよい環状の炭化水素基」 における 「環状の炭化水素基」 の任意の 水素原子を 1個除去して形成される 「2価の環状の炭化水素基」 などが挙げられ るが、 なかでも 2価のァリール基、 とりわけフエ二レン基などが好ましく、 該フ ェニレン基としては、 1 , 2 —フエ二レン、 1 , 3 —フエ二レンまたは 1 , 4 _ フエ二レンなどが挙げられる。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 としては、 置換され ていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基または置換されていてもよいフエ二レン基 などが好ましく、なかでも置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基 (特に、 置換されていてもよい アルキレン） が好ましい。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 における置換基とし ては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 におけ る置換基と同様の基などが挙げられるが、なかでも、低級アルキル（例、メチル、 ェチル、 プロピル等の Cェ _ 6アルキル等) 、 低級アルケニル （例、 ビニル、 ァリ ル等の C 2— 6アルケニル等） 、 低級アルキニル （例、 ェチニル、 プロパルギル等 の C 2_6アルキニル等） 、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい 水酸基、 シァノ基、 置換されていてもよいアミジノ、 力ルポキシ、 低級アルコキ シカルポニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル等の C i— eアルコ キシカルポニル等） 、 置換されていてもよい力ルバモイル基 （例、 （： 6アルキ ルまたはァシル （例、 ホルミル、 C 2— 6アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロゲン化 されていてもよい — 6アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいじ _6アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 パラトルエンスルホニル等） で置 換されていてもよい力ルバモイル基等） またはォキソ基等が好ましく、 これらの 置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
Xとしては、 水酸基で置換されていてもよい アルキレンなどが好ましく、 なかでも水酸基で置換されていてもよいエチレン （とりわけ、 Yに隣接する炭素 原子が水酸基で置換されていてもよいエチレン） などが特に好ましく、 その中で も無置換のエチレンが特に好ましい。 前記式中、 Yは _C0-， -S (0) -， -S (0) 2- または結合手を示す。
Yとしては- CO-が好ましい。 前記式中、 環 Aは置換されていてもよいピロリジン環、 置換されていてもよい ピぺリジン環または置換されていてもよいパ一ヒドロアゼピン環を示す。
環 Aで示される 「置換されていてもよいピロリジン環」 、 「置換されていても よいピぺリジン環」 および 「置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環」 にお ける置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1ないし 5個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換していてもよい。 なかで も、 （CMアルキルスルフィエル基、 6アルキルスルホニル基、 水酸基またはェ ステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシルで置換されていてもよ い） C 6アルキル基、 水酸基、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポ キシル基およびォキソ基などが好ましい。
環 Aとしては置換されていてもよいピぺリジン環が好ましく、 なかでも、 式
Figure imgf000026_0001
が、 式
Figure imgf000026_0002
〔式中、 環 A' は置換されていてもよい。 〕 であることがより好ましい。 前記式中、 Z 1および Z 3はそれぞれ独立し'ては結合手または置換されていても よい 2価の鎖状の炭化水素基を示す。
Z 1および Z 3でそれぞれ示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭ィ匕水 素基」 における 「2価の鎖状の炭化水素基」 としては、 Wで示される 「置換され ていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 における 「2価の鎖状の炭化水素基」 と 同様の基などが挙げられる。
Z 1および Z 3でそれぞれ示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水 素基」 における置換基としては、 Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖 状の炭化水素基」 における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Z 1としては、 結合手または ( _6アルキレンなどが好ましい。
Z 3としては、 結合手または _6アルキレンなどが好ましい。 前記式中、 Z 2は - Ν Φ1) - , -0-, - S (0) -， -S (0) , -CO-， -CHCR1) - または結 合手を示し、 ここで R 1は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換さ れていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基または置 換されていてもよい力ルバモイル基を示す。
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えばアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキ ル、 シクロアルケニル、 ァラルキルなどが挙げられる。
該アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキルおよびシク ロアルケニルとしては、 それぞれ、 前記した Rで示される 「置換されていてもよ い環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキニル J 、 「置換されていてもよいァリ一ル」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル」 および「置換されていてもよいシクロアルケニル」おけるアルキル、アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキルおよびシクロアルケエルと同様の基など が挙げられる。
該ァラルキルとしては、例えばベンジル、フエネチル、 3—フエニルプロピル、
4一フエニルブチルなどのフエニル— アルキル基および、 例えば （1ーナ フチル) メチル、 2— ( 1一ナフチル) ェチル、 2 - ( 2—ナフチル) ェチルな どのナフチルー C アルキル基などの C 7— 1 6ァラルキル基などが挙げられる。
R 1で示される「置換されていてもよい炭ィヒ水素基」における置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換 基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
R 1で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 Rで示される 「置 換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基としての 「スルホン酸由 来のァシル」 および 「カルボン酸由来のァシル」 と同様の基などが挙げられる。 R 1で示される 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 としては、 R で示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基としての 「エステルイ匕されていてもよいカルポキシル」 と同様の基などが挙げられる。
R 1で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 Rで示さ れる 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 における置換基としての 「置換 されていてもよい力ルバモイル」 と同様の基などが挙げられる。
また、 R 1はホスホノ基 （例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェチルホスホノ、 ジ イソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2—ォキシドー 1 , 3 , 2—ジォキサ ホスフィナン— 2—ィルなどの、 環を形成していてもよい （モノーもしくはジー アルキル） ホスホノなど) であってもよい。
Z 2としては、 - N(R -、 -CO- または結合手などが好ましい。 環 Bは置換されていてもよいイミダゾール環を示す。
該ィミダゾール環が有していてもよい置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」における置換基と同様の基 (ただし、 ォキソ基およびチォキソ基を除く） などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1ないし 3個（好ましくは、 1ないし 2個）置換していてもよい。 環 Bにおけるィミダゾール環が置換基を有する場合、 ィミダゾール環が有する 置換基と R 1とが互いに結合して 「置換されていてもよい環」 を形成していても よく、 該 「置換されていてもよい環」 における 「環」 は同素環または複素環のい ずれであってもよい。
該「同素環または複素環」 には、 例えば、 ω 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を、 好ましくは 1 個ないし 3個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、および（i i)炭素原子から なる環状炭化水素 （同素環） などが含まれる。
該 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 6員の芳 香族複素環（例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 トリァゾール、 チォフェン、 フラン、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサゾールおよびイソォキサゾール環など） などが挙げられ る。
該 「非芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員 (好ましくは 5または 6員）の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、 ジヒドロピリジン、 テ卜ラヒドロピラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テ卜ラヒ ドロピリダジン、 ジヒドロピラン、 ジヒドロピロール、 ジヒドロチォフェン、 ジ ヒドロフラン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒドロピリミジン、 へキサヒド 口ピリダジン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 ピロリジン、 ピラゾリン、 ィ ミダゾリジン、チアゾリン、ィソチアゾリン、ォキサゾリン、ィソォキサゾリン、 ピラゾリジン、 テトラヒドロチォフェン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチ ァゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 テトラヒ ドロイソキサゾール環など） などが挙げられる。
該 「環状炭化水素 （同素環） 」 としては、 例えば、 3ないし 1 0員 （好ましく は、 5ないし 9員、 より好ましくは 5または 6員） の環状炭化水素などが挙げら れ、 例えば、 ベンゼン、 。シクロアルケン （例えば、 シクロブテン、 シクロ ペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテンなど) 、 C 3_ 1 0 シクロアルカン （例えば、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シ クロヘプタン、 シクロオクタンなど） などが挙げられる。 シクロアルケンとして は、 C 5_6シクロアルケン (例えば、 シクロペンテン、 シクロへキセンなど） な どが好ましく、 シクロアルカンとしては C 5_6シクロアルカン (例えば、 シクロ. へキサン、 シクロペンタンなど） などが好ましい。
環 Bにおけるイミダゾール環が有する置換基と R 1とが互いに結合して形成す る 「環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子を 1個ないし 2個 （好まし くは 2個） 含む 5ないし 9員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環が好 ましく、 なかでも、 テトラヒドロピリジン、 テトラヒドロビラジン、 テトラヒド 口ピロール、テトラヒドロイミダゾールなどがより好ましい例として挙げられる。 環 Bにおけるィミダゾール環が有する置換基と R 1とが互いに結合して形成す る 「置換されていてもよい環」 における置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換していてもよい。 該 「置換されていてもよい環」 における置換基とし ては、 なかでも、 水酸基で置換されていてもよい 6アルキル基、水酸基およびォ キソ基などが好ましい。 環 Bとしては、
式
Figure imgf000030_0001
〔式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 R9 R10、 R11 R12および R13はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換され ていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい アルキルスルフィエル基、 置換されていてもよいアルキルスルホニル基、 置換さ れていてもよいァシル基、 エステルイ匕されていてもよい力ルポキシル基、 置換さ れていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 2と R3、 R5と R6、 R6と R7、 R8と R9、 R 9と R 10または R 11と R 12とがそ れぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。 〕 である ことが好ましい。
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12および R13で 示される「置換されていてもよい炭ィヒ水素基」における「炭化水素基」としては、 それぞれ、 例えば、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭ィヒ水素基」 における 「炭化水素基」 と同様の基などが挙げられ、 該 「炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭 化水素基」 における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 ； 12および R13で 示される「置換されていてもよい水酸基」、 「置換されていてもよいチオール基」、 「置換されていてもよいアルキルスルフィエル基」 および 「置換されていてもよ いアルキルスルホニル基」における置換基としては、それぞれ、 Rで示される「置 換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 における置換基としての 「置換されてい てもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチォ一ル基」 、 「置換されていても よいアルキルスルフィニル」および「置換されていてもよいアルキルスルホニル」 における置換基と同様の基などが挙げられる。
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12および R13で 示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 Rで示される 「置換され ていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基としての 「スルホン酸由来のァ シル」 および 「カルボン酸由来のァシル」 と同様の基などが挙げられる。
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12および R13で 示される 「エステルイ匕されていてもよいカルボキシル基」 としては、 前記した R で示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基としての Γエステル化されていてもよいカルポキシル」 と同様の基などが挙げられる。
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12および R13で 示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 前記した Rで示さ れる 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 における置換基としての 「置換 されていてもよい力ルバモイル」 と同様の基などが挙げられる。
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rl R12および R13で 示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、前記した Rで示される「置 換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基としての 「置換されてい てもよぃァミノ」 と同様の基などが挙げられる。
R2と R3、 R5と R6、 R6と R7、 R8と R9、 R 9と R 10または R 11と R 12と がそれぞれ互いに結合して形成していてもよい 「置換されていてもよい環」 にお ける 「環」 としては、 前記した B環における置換基と R1とが互いに結合して形 成する 「環」 と同様の環などが挙げられる。 該 「置換されていてもよい環」 にお ける置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1ないし 5個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換していてもよい。
また、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12および R 13はホスホノ基 （例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェチルホスホノ、 ジイソプロ ピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2—ォキシドー 1, 3， 2—ジォキサホスフィ ナン一 2—ィルなどの、 環を形成していてもよい （モノ—もしくはジー（^— 4ァ ルキル） ホスホノなど) であってもよい。 環 Bの好ましい態様として、 例えば、 式
Figure imgf000032_0001
が、 式
Figure imgf000032_0002
〔式中、 環 Cは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 他の記号は前記と同 意義を示す。 〕 である場合などが挙げられる。
環 Cで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素 環」 としては、 非芳香族含窒素複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 パー ヒドロアゼピンなど） あるいはイミダゾール環と縮合して芳香族縮合含窒素複素 環を形成しうる環 （例えば、 式
Figure imgf000032_0003
〔式中、 環 (：1、 C2、 C 3および C 4は置換されていてもよい。 〕 で表される環な ど） などが挙げられ、 これらの環がイミダゾ一ル環と縮合することにより、 例え ば、 式
Figure imgf000033_0001
〔式中、 環 c1 c2、 c3、 c4、 c5、 c6および c7は置換されていてもよい。 〕 で表される縮合環などを形成しうる。
環 Cで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素 環」 が有していてもよい置換基 （および、 環 c c2、 c3、 c4、 c5、 c6およ び C 7がそれぞれ有していてもよい置換基） としては、前記した Rで示される「置 換されていてもよい複素環基」 における置換基と同様の基などが挙げられ、 これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個（好ましくは、 1ないし 3個） 置換していてもよい。 式 （I) で表される化合物の好ましい態様として、 例えば、 環 Bにおけるイミ ダゾ一ル環が有する置換基と R1とが環を形成していない構造が挙げられる。 また、 式 （I) で表される化合物の好ましい態様として、 例えば、 Z2が - N(R -または - CHO1)- (R1は前記と同意義を示す。 ） であり、 環 Bにおけるイミ ダゾ一ル環が有する置換基と R 1とが互いに結合して置換されていてもよい環を， 形成している構造が挙げられる。
式 （I) で表される化合物の態様として、 なかでも、 式 （I) が、 式 （I a)
R— W— S (0) a"X ~~ Y— N A-)— ZUZ2va 「 B， ) （la)
〔式中、 環 B' はさらに置換されていてもよいイミダゾール環を示し、 Z2aは N または CHを示し、 Z 4は置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。〕であることが好ましい態様として挙げられる。 ここで、 Z 2 aとしては窒素原子が好ましい。
Z 4で示される「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」における「2 価の鎖状の炭ィヒ水素基」 としては、 Wで示される 「置換されていてもよい 2価の 鎖状の炭化水素基」 における 「2価の鎖状の炭化水素基」 と同様の基などが挙げ られる。
Z 4で示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 における置 換基としては、 Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Z 3および Z 4としては、それぞれ独立してォキソ基で置換されていてもよい 2 価の鎖状の炭化水素基（好ましくはォキソ基で置換されていてもよい 6アルキレ ン） が好ましい。 式（I ) で表される化合物の好ましい態様として、 例えば、 式（ I )が、 式（ I b ) R— W— S 4 (lb)
Figure imgf000034_0001
R15
〔式中、 R 1 4および R 1 5はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 R 1 4と R 1 5とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成 していてもよく、他の記号は前記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
R 1 4および R 1 5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 としては、 例えば、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい 炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と同様の基などが挙げられ、 該 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した R 1で示される 「置換されて いてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
R 1 4および R 1 5で示される 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されてい てもよいチォ—ル基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」 およ び 「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」 における置換基としては、 そ れぞれ、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 における置換 基としての 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール 基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィニル」 および 「置換されていて もよいアルキルスルホニル」 における置換基と同様の基などが挙げられる。
R 1 4および R 1 5で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 尺で 示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「ス ルホン酸由来のァシル」 および 「カルボン酸由来のァシル」 と同様の基などが挙 げられる。
R 1 4および R 1 5で示される 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 と しては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 における置換 基としての 「エステル化されていてもよいカルボキシル J と同様の基などが挙げ られる。
R 1 4および R 1 5で示される「置換されていてもよい力ルバモイル基」としては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基として の 「置換されていてもよい力ルバモイル」 と同様の基などが挙げられる。
R 1 4および R 1 5で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記 した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 における置換基と しての 「置換されていてもよいァミノ」 と同様の基などが挙げられる。
R 1 4と R 1 5とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていて もよい環」 における 「環」 としては、 前記した B環における置換基と R 1とが互 いに結合して形成する 「環」 と同様の環などが挙げられる。 該 「置換されていて もよい環」 における置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていても よい複素環基」 における置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換していて もよい。
また、 R 1 4および R 1 5はホスホノ基（例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェチルホ スホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2—ォキシドー 1 , 3 , 2 —ジォキサホスフィナン一 2—ィルなどの、 環を形成していてもよい （モノ—も
Figure imgf000036_0001
ホスホノなど） であってもよい。 式（I )で表される化合物の好ましい態様として、 例えば、 式（I )が、 式（I c )
Figure imgf000036_0002
〔式中、 R 1 6および R 1 7はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 R 1 6と R 1 7とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成 していてもよく、他の記号は前記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
R 1 6および R 1 7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 としては、 例えば、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい 炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と同様の基などが挙げられ、 該 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した R 1で示される 「置換されて いてもよい炭ィ匕水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
R 1 6および R 1 7で示される 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されてい てもよぃチオール基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」 およ び 「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」 における置換基としては、 そ れぞれ、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換 基としての 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール 基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィエル」 および 「置換されていて もよいアルキルスルホニル」 における置換基と同様の基などが挙げられる。
R 1 6および R 1 7で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 で 示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「ス ルホン酸由来のァシル J および 「カルボン酸由来のァシル j と同様の基などが挙 げられる。
R 1 6および R 1 7で示される 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 と しては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換 基としての 「エステルイ匕されていてもよいカルボキシル」 と同様の基などが挙げ られる。
R 1 6および R 1 7で示される「置換されていてもよい力ルバモイル基」としては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基として の 「置換されていてもよい力ルバモイル」 と同様の基などが挙げられる。
R 1 6および R 1 7で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記 した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基と しての 「置換されていてもよいァミノ」 と同様の基などが挙げられる。
R 1 6および R 1 7とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されて いてもよい環」 における 「環」 としては、 前記した B環における置換基と R 1と が互いに結合して形成する 「環」 と同様の環などが挙げられる。 該 「置換されて いてもよい環」 における置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されてい てもよい複素環基」 における置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換して いてもよい。 - また、 R 1 6および R 1 7はホスホノ基（例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェチルホ スホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2—ォキシド一 1 , 3 , 2 -ジォキサホスフィナン一 2—ィルなどの、 環を形成していてもよい (モノーも しくはジ— 4アルキル） ホスホノなど） であってもよい。 式（I ) で表される化合物の好ましい態様として、例えば、式（I ) が、 式（I
R
〔式中、 R 1 8および R 1 9はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィエル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
R 1 8および R 1 9で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 としては、 例えば、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい 炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と同様の基などが挙げられ、 該 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した R 1で示される 「置換されて いてもよい炭ィ匕水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
R 1 8および R 1 9で示される 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されてい てもよぃチオール基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィエル基」 およ び 「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」 における置換基としては、 そ れぞれ、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換 基としての 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール 基」 、 「置換されていてもよいアルキルスルフィニル」 および 「置換されていて もよいアルキルスルホニル」 における置換基と同様の基などが挙げられる。
R 1 8および R 1 9で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 で 示される「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」における置換基としての「ス ルホン酸由来のァシル」 および 「カルボン酸由来のァシル」 と同様の基などが挙 げられる。
R 1 8および R 1 9で示される 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 と しては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換 基としての 「エステル化されていてもよいカルポキシル」 と同様の基などが挙げ られる。
R 1 8および R 1 9で示される「置換されていてもよい力ルバモイル基」としては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基として の 「置換されていてもよい力ルバモイル」 と同様の基などが挙げられる。
R 1 8および R 1 9で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記 した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基と しての 「置換されていてもよいァミノ」 と同様の基などが挙げられる。
また、 R 1 8および R 1 9はホスホノ基 （例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェチルホ スホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2 —ォキシドー 1， 3， 2 ージォキサホスフィナン— 2—ィルなどの、 環を形成していてもよい (モノーも しくはジ— C^— 4アルキル） ホスホノなど) であってもよい。 式 （I ) で表される化合物の態様としては、 なかでも、 式 （I ) が式 （I d ) である場合がより好ましく、 式 （I ) が式 （I d ) であって Z 2 aが窒素原子であ る場合が特に好ましい。 前記式中、 aは 0， 1または 2 (好ましくは 2 ) を示す。 本発明における式 （I ) で表される化合物としては、 7- (1-{3- [ (6_クロロ- 2- ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル) - 3 -メチル- 6, 7-ジヒドロ ィミダゾ [1， 5 - a]ピラジン -8 (5H) -ォン、 7- (1- {3- [ (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホ ニル]プロパノィル} -4 -ピぺリジニル) -1-メチル- 6， 7 -ジヒドロイミダゾ [1， 5 - a] ピラジン- 8 (5H) -オン、 2- (1- {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィ ル}- 4-ピペリジニル ) -5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -3 -オン、 2- (1- {3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリ ジニル) - 5' 7-ジメチル- 1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1 , 5 - c]イミダゾ一ル- 3-オン、 2- (1- {3- C (7 -ク口ロ- 2H-ク口メン- 3-ィル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリ ジニル )-5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3-オン、 2- [1- (3- { [ (E) -2- (4 -クロ口フエニル）ビエル]スルホ二ル}プロパノィル) -4-ピぺ リジニル ] -5-メチル -1, 2 -ジヒドロ -3Η-イミダゾ [1, 5-c]イミダゾール- 3 -オン、 2- (1-{3- [ (5-クロ口- 1H-ィンドール- 2 -ィル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺ リジニル ) -5-メチル- 1, 2-ジヒドロ - 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン、 2 - - {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4-ピベリジ二 ル) - 5 -（ヒド口キシメチル) -1 , 2-ジヒド口鲁ィミダゾ [I, 5-c]ィミダゾール- 3 - オン、 2- 0_{ (2S) - 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノ ィル卜 4-ピペリジニル )-5- (ヒドロキシメチル )-1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ 〔1， 5- c]イミダゾール- 3-オン、 1-ァセチルピペリジン- 4-カルポン酸
[2 -（1 - { (2S) -3- [ (6-ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィ ル}_4-ピペリジニル )- 3_ォキソ - 2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾ一ル -5 -ィル]メチル、 3- (2-ォキソ -1-ピロリジニル)プロピオン酸 [2- (1- { (2S)- 3-[ (6_ クロ口 -2-ナフチル)スルホニル] -2 -ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニ ル) - 3-ォキソ - 2, 3 -ジヒドロ _m-イミダゾ [1, 5_c]イミダゾール- 5-ィル]メチル、 (2-ォキソ -卜ピロリジニル)酢酸 Oa-{ (2S) - 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ ニル] - 2 -ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3-ォキソ - 2, 3 -ジヒドロ - 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -5 -ィル]メチル、 4 -（ァセチルァミノ）ブタン酸 [2 -（1- { (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ル] -2-ヒドロキシプロパノィ ル}- 4-ピペリジニル ) -3-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール - 5 ィル]メチル、 2- (1- { (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキ シプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -5, 7-ジメチル -1 , 2-ジヒドロ - 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 3-オンなどがとりわけ好ましく用いられる。 式 （I ) で表される化合物 （以下、 化合物 ( I ) と略記することがある） の塩 としては、 薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、 例えば、 トリフロロ酢酸、 酢 酸、 乳酸、 コハク酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ダルコン酸、 ァスコルビ ン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ケィ皮酸、 フマ ル酸、 ホスホン酸、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 スルファミン酸、 硫酸等の酸との酸付加塩、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カル シゥム等の金属塩、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリ ン等の有機塩等が挙げられる。
化合物 （I) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 （I) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 (I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 （I) に変化する化合物をいう。 化合物 （I) のプロドラッ グとしては、 化合物 （I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸ィ匕された 化合物 (例えば、 化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノカルポニル化、 (5—メチルー 2—ォキソ—1, 3—ジォキソレン — 4_ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など) 、 化 合物 （I) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物
(例えば、 化合物 （I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル ィ匕、 ピバロイルイ匕、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルポニル化された化合物など) 、 あるいは、 化合物 (I) の力ルポキシル 基がエステル化、 アミド化された化合物 (例えば、 化合物 (I) の力ルポキシル 基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジ メチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチルー 2 一才キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル化、 シクロへキシ ルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） 等が 挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I) から製造す ることができる。
また、化合物 (I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I) に変化するものであってもよい。
化合物 （I) は、 同位元素 （例、 % lC, 35S,125Iなど） などで標識されていて もよい 化合物 （I ) 又はその塩は、 例えば、 以下に示す方法 A〜Eで製造することが できる。 以下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物（I) の塩と同様なものなど が挙げられる。
方法 A
Figure imgf000042_0001
(I)
方法 B
R——— S (0)— X ~
Figure imgf000042_0002
S (0) a— X— Y— 1 ，2
Figure imgf000042_0003
(I) 方法 C
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
方法 D
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
方法 E
R— W一 S ~~ X— Y— A
方法 A
式 （I I)
S (0)厂 X ~~ Y— L
〔式中、 L1は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等）、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ( 6アルキルスルホニル ォキシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォ ロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル 才キシ基 (例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ、 P-ブ ロモベンゼンスルホニルォキシ等） または水酸基などで、 遊離カルボン酸、 その 塩（無機塩、有機塩等） あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エステル、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエス テル等） を形成する基等） を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる 化合物（II) (特に、 L1が水酸基である化合物（II) を遊離酸（Ι )とする） と、 式 （III)
Figure imgf000044_0001
〔式中、 M1は水素原子、 アルカリ金属 (例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリ ゥム、 セシウムなど） 、 アルカリ土類金属 （例えば、 マグネシウム、 カルシウム など） または脱離基 （例えば、 トリメチルシリル基など） を、 他の記号は前記と 同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （III) を反応させることにより化合物 （I) を製造することができる。
また、本法は化合物 (III)又はその塩と、遊離酸 (ΙΙ')又はその塩（無機塩、 有機塩等） あるいはその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 エステル、 酸アジ ド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステル等) とを反応させることによつても行われる。ィ匕合物（III) の塩としては、 前記した 化合物（I)と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。 化合物 （I I) に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩 （例えば、 リチウム 塩、 ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、 アルカリ土類金属塩（例えば、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等） 等が、 有機塩としては例えば、 トリメチルァ ミン塩、 トリェチルァミン塩、 t er t -プチルジメチルァミン塩、 ジベンジルメチ ルァミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 Ν, Ν—ジメチルァニリン塩、 ピリジン 塩、キノリン塩等が用いられる。また酸ハライドとしては例えば、酸クロライド、 酸ブロマイド等が、 エステルとしては例えば、 メチル、 ェチル等の低級アルキル エステル類が、 混合酸無水物としてはモノ アルキル炭酸混合酸無水物 （例 えば、遊離酸（Π ' )とモノメチル炭酸、モノェチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、 モノイソプチル炭酸、 モノ ter t—ブチル炭酸、 モノべンジル炭酸、 モノ （p—二 トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混合酸無水物） 、 6脂肪族カル ボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸 (I I) と酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ 口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸無水物） 、 C i芳香族カルボン酸混合酸無水 物 （例えば、 遊離酸 （Ι Γ ) と安息香酸、 p—トルィル酸、 p—クロ口安息香酸等 との混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（例えば、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との混合酸 無水物） 等が、 活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド （例えば、 遊 離酸 (I I ' )とピラゾール、イミダゾ一ル、ベンゾ卜リァゾール等との酸アミドで、 これらの含窒素複素環化合物は ^— eアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル等) 、 C 6アルコキシ (例えば、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 t er t—ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、 ォキソ、 チォキソ、 ^— 6アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プ ロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置換されていてもよい） 等が挙げられる。 活性エステルとしては、 例えば、 有機リン酸エステル (例えば、 ジエトキシリ ン酸エステル、 ジフエノキシリン酸エステル等） のほか！)—ニトロフエニルエス テル、 2， 4—ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステル、 ペン夕クロ口 フエニルエステル、 N—ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N—ヒドロキシフ 夕ルイミドエステル、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、 6—クロ口 一 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールエステル、 1ーヒドロキシ— 1 H— 2—ピ リドンエステル等が挙げられる。 活性チォエステルとしては芳香族複素環チォー ル化合物 〔これらの複素環は アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等） 、 _6ア^/コキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロゲン原子（例えば、 フッ素、塩素、 臭素等） 、 (^ _ 6アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチル チォ等） 等で置換されていてもよい〕 とのエステル 〔例、 2—ピリジルチオール エステル、 2—べンゾチアゾリルチオールエステル〕 等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基又は縮合剤 （例、 カルポジィ ミド類 （DC (；、 WSC、 DIC等） 、 りん酸誘導体 （例、 シァノりん酸ジェチル、 DPPA、 B0P-C1等）、塩化 4- (4, 6-ジメトキシ -1, 3, 5-トリアジン- 2-ィル) -4-メチルモルフ オリニゥム（DMTMM :クニシマら、テトラへドロン、 1 9 9 9、 5 5、 1 3 1 5 9 ) 等） の存在下に行われる。
溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、アルコール類 (例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 ter t —ブタノ一ル等） 、 エーテル類 （例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ter t -ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレン ダリコール一ジメチルェ一テル等)、エステル類 (例、ギ酸ェチル、酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 カルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハロ ゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロ 口エチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン等) 、 炭化水素類 (例、 n 一へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミド類 (例、 ホルムアミド、 Ν, Ν—ジ メチルホルムアミド、 Ν，Ν—ジメチルァセトアミド等） 、 ケトン類 (例、 ァセト ン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等） 、 二トリル類 （例、 ァセ トニトリル、 プロピオ二トリル等） 等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラ ン、 へキサメチルホスホルアミド、 水等が単独又は混合溶媒として用いられる。 塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素カリウム等の無機塩基、 例えば、 ギ酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸力 リウム等の 6低級脂肪酸のアルカリ金属塩、 例えばトリェチルァミン、 トリ （n 一プロピル）ァミン、 トリ （n—ブチル）ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 N，N—ジ メチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモ ルホリン等の 3級ァミンが用いられる。
本反応において、 化合物 (II) に対して化合物 （ΙΠ) 0 . 5〜5当量、 好まし くは 0 . 8〜2当量を用いる。
反応温度は一 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは— 2 0〜： L 0 0 °Cである。
反応時間は化合物 （I I) 又は （III) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等 により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間ない し約 4 8時間である。 方法 B
式 （I V)
Figure imgf000047_0001
〔式中、 M2は水素原子、 アルカリ金属 （例えば、 リチウム、 ナトリウム、.カリ ゥム、 セシウムなど） 、 アルカリ土類金属 （例えば、 マグネシウム、 カルシウム など） または脱離基 （例えば、 卜リメチルシリル基など） を、 他の記号は前記と 同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I V) 又はその塩と式 （V)
Figure imgf000047_0002
〔式中、 L 2は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等）、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキルスルホニル 才キシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォ 口メタンスルホニルォキシ等) 、 置換基を有していてもよいァリールスルホニル ォキシ基 (例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 P-トルエンスルホニルォキシ、 P-ブ ロモベンゼンスルホニルォキシ等） またはホルミル基を、 他の記号は前記と同意 義を示す。 ） で表される化合物 （V) 又はその塩とを反応させることによって化 合物 （I) を製造することができる。 化合物 （IV) 又は （V) の塩としては、 前 記した化合物 （I) と酸付加塩を形成する酸との酸付加塩などが挙げられる。 本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 本 反応で用いる溶媒、 塩基としては、 前記した方法 Aで述べた溶媒、 塩基と同様の ものなどが用いられる。
L 2がホルミル基であるときは、 還元剤 （例えば、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ジポ ラン、 ジポランーテトラヒドロフラン錯体、 ジポラン一ジメチルスルフィド錯体 等） の存在下に行われる。 かかる還元剤は、 化合物 (V) に対して 0 . 5〜1 0当 量、 好ましくは 0 . 8〜5当量用いる。
本反応において、 化合物 (V) に対して化合物 （IV) を 0 . 5〜5当量、 好ま しくは 0 . 8〜2当量用いる。
反応温度は— 2 0〜2 0 0 °C、 好ましくは一 5〜1 7 0 Cである。
反応時間は化合物 （IV) 又は（V) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により異 なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2 4時間で ある。 方法 C
式 （I e )
Figure imgf000048_0001
〔式中、 L 3は脱離基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合 物 （I e )又はその塩に塩基を反応させることにより化合物（l a ) を製造するこ とができる。 ' L 3で示される脱離基としては、 L1で示される脱離基と同様の基などが挙げら れる。
化合物 （I e) の塩としては、 前記した化合物 （I) と酸付加塩を形成する酸 として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
本反応で用いられる塩基としては、 前記した方法 Aで述べた塩基と同様のもの などが用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により縮合剤の存在下に行われる。 溶媒 および縮合剤としては、 前記した方法 Aで述べた溶媒および塩基と同様のものな どがそれぞれ用いられる。
本反応において、 化合物 U e) に対して塩基 0.5〜5当量、 好ましくは 0. 8〜2当量が用いられる。
反応温度は一 50〜150で、 好ましくは一 20〜； 100°Cである。
反応時間は化合物 （I e) 又は塩基の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により異 なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間ないし約 48 時間である。 方法 D
式 Π f)
Figure imgf000049_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（I f )又はその塩と、 式 （VI) 4 -, I 4,
〔式中、 L4および L4' はそれぞれ脱離基を示し、 他の記号は前記と同意義を示 す。〕 を反応させることによって化合物 （la)又はその塩を製造することができ る。
本法は化合物 （I f) 又はその塩 （無機塩、 有機塩等） と化合物 （VI) とを 反応させることにより行われる。
化合物 （I O の塩としては、 前記した化合物 （I ) と酸付加塩を形成する酸 として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
化合物 （V I ) において、 1^ 4ぉょび 4 ' として示される脱離基としては、 そ れぞれ前記した L 1で示された脱離基と同様の基などが用いられる。
Z 4がー C O—である場合、 化合物 (V I ) としては力ルポニル化試薬が用い られる。 該カルポニル化試薬としては、 例えば、 力ルポニルジイミダゾール、 ホ スゲン、 ジホスゲン、 トリホスゲン、 炭酸ジアルキル (例、 炭酸メチル、 炭酸ジ ェチル等） 等が用いられる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としてはアルコール類 （例、 メタノ一ル、 エタノール、 プロパノ —ル、イソプロパノール、 ブタノール、 tert—ブ夕ノール等）、ェ一テル類（例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテル等） 、 エステル類' (例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等） 、 炭化水素類 （例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン 等） 、 例えば、 ホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν—ジメチル ァセトアミド等のアミド類、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二 トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホル アミド、 水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
また本反応は塩基の存在下に行ってもよく、そのような塩基としては、例えば、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えば、 トリェチルァミン、 トリ （η 一プロピル）ァミン、 トリ （η—プチル）ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 Ν，Ν—ジ メチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモ ンが用いられる。 本反応において、 化合物 （I に対して化合物 （V I ) 0 . 5 - 1 0当量、 好 ましくは 0 . 8〜3当量を用いる。
反応温度は一 3 0〜2 5 0 °C、 好ましくは— 1 0〜1 0 0 °Cである。
反応時間は化合物 （I f ) および （V I ) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等に より異なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2 4 時間である。 方法 E
式 （I g )
Figure imgf000051_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I g) 又はその塩を 酸化して、 化合物 （I ) を製造することができる。
本酸ィ匕反応は酸ィ匕剤の存在下に行われる。 ここで酸ィ匕剤としては、 酸素、 過酸 化水素、 例えば、 過安息香酸、 m-クロ口過安息香酸、 過酢酸等の有機過酸、 例え ば、 過塩素酸リチウム、 過塩素酸銀、 過塩素酸テ卜ラブチルアンモニゥム等の過 塩素酸塩、 例えば、 過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、 過ヨウ素酸、 二酸 化マンガン、 四酢酸鉛、 例えば、 過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、 例 えば、 ヨウ素、 臭素、 塩素等のハロゲン、 N-プロモコハク酸イミド、 N-クロロコ ハク酸イミド、 塩化スルフリル、 クロラミン T等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 例えば、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 ter t—ブ夕ノール等) 、 ェ一テ ル類 (例、 ジォキサン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ter t—ブチル メチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエー テル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 力 ルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1 , 2—ジク ロロェタン、 クロ口ベンゼン等） 、 炭化水素類 （例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等）、 アミド類（例、 ホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等）、ケトン類 (例、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等） 、 二トリル類 (例、 ァセトニトリル、 プロピオ二ト リル等） 等のほか、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水等が単独又は 混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行なうこともできる。 そのような塩基としては、 例え ば、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウムなどの水酸化アルカリ 金属、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどの炭酸水素アル力リ金属などの無機塩基が用いられる。 本反応において、 化合物 ( I g) に対して酸化剤 0 . 1〜2 0当量 （好ましく は約 0 . 4〜1 0当量） 、 塩基 0 . 1〜2 0当量 （好ましくは 0 . 4〜1 0当量） が用いられる。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、 そのような酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸類、 メタンスルホン酸、 ェ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カンファースルホ ン酸等のスルホン酸類、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機 酸が用いられる。 これら酸の使用量は化合物 （I g ) に対して 0 . 1〜2 0当量、 好ましくは 0 . 5〜1 0当量である。
反応温度は約一 1 0 °C〜約 2 5 0 °C、好ましくは約— 5 °C〜約 1 5 0 °Cである。 反応時間は化合物 （I g)、 塩基又は溶媒の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間〜約 5 0時間、 好ましくは約 5分間〜約 2 4時間である。 上記各反応で用いる出発原料および中間体は、 知られている方法、 例えば実施 例に記載した方法もしくはそれらの明らかに化学的に同等なものを適用または適 合させることによって、 または本発明による方法によって製造される。
このようにして得られる化合物 （I ) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例 えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマ トグラフィ一等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。 化合物 （I ) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （I ) に無機 酸又は有機酸を加えることによって製造することができる。
化合物 （I ) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体及びそ れら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこ れらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割、 もしくは個別に製造するこ ともできる。
また、 化合物 ( I ) 又はその塩は水和物であってもよく、 水和物及び非水和物 のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。 本発明の化合物 (I) 又はその塩は、 低毒性で安全であり （例えば、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性などの点から医 薬としてより優れており） 、 F X aを阻害し、 抗凝固作用を有するので、 動物と りわけ哺乳動物（例えばヒト、 サル、 ネコ、 ブ夕、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モルモット、ィヌ、 ゥサギ等）の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス 症候群、 手術中 '術後の血栓塞栓症、 ならびに次のような疾患の予防又は治療に 有用であり、 中でも虚血性脳梗塞 （特に、 心房細動等による心原性脳塞栓症や動 脈硬化の進展又は血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞） 、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症等の予防又は治療に使用することが好ましい。
脳：
脳梗塞、 虚血性脳血管障害、 心房細動や心不全並びに弁膜症などに起因した脳塞 栓症、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 くも膜下出血後の脳血管攣縮、 アル ッハイマー病、 一過性脳虚血発作 （TIA) 、 混合痴呆、 脳血管性痴呆、 無症候性/ 多発性脳梗塞、 ラクナ梗塞等の予防 ·治療、 脳梗塞の予後改善 ·二次発症予防、 頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防 '治療、 脳梗塞 （とりわけ虚血性脳 血管障害） に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、 脳梗塞発症予防におけ るァスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓： 急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、 心筋梗塞、 虚血性冠動脈疾患、 不安定狭心 症、 心筋症、 急性心不全、 うつ血性慢性心不全、 弁膜症等の予防 ·治療、 狭心症 など急性冠動脈疾患の予後改善 ·二次発症予防、 人工弁又は人工心臓置換術後の 血栓予防 ·治療、 ステント留置又は P T C A (経皮的冠動脈血管形成術） 施行又 はァテレクトミー等冠動脈インターペンション後の血管再閉塞および狭窄の予 防 ·治療、 冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防 ·治療、 急性冠動 脈疾患に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、 心筋梗塞発症予防における ァスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、 慢性動脈閉塞症、 閉塞性動脈硬化症、 バージャ一病など末梢循 環不全、 凍傷锋の末梢循環不全、 動脈瘤、 静脈瘤、 成人性呼吸促迫症候群、 急性 腎不全、 慢性腎疾患 （例えば糖尿病性腎症、 慢性糸球体腎炎、 I g A腎症等） 、 糖尿病性の循環障害、 疼痛、'神経障害、 糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の 予防 ·治療、 深部静脈血栓症の予後改善 ·二次発症予防、 人工股関節全置換術 (THA) ·人工膝関節全置換術 (TKA) を含む関節手術後の深部静脈血栓症 ·肺血 栓塞栓症の予防 ·治療、 脊椎手術を含む整形外科 ·形成外科 ·一般外科手術後の 深部静脈血栓症'肺血栓塞栓症の予防'治療、末梢血管バイパス術又は人工血管 · 大静脈フィルタ一留置後の血栓予防 ·治療、 ステント留置又は P TA (経皮的血 管形成術） 施行又はァテレクトミ一等末梢血管インターペンション後の血管再閉 塞および狭窄の予防 ·治療、 急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症 ·肺血栓塞栓症 の予防 ·治療、 深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用 又は補助療法、 閉.塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるァスピリンなど 抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、 急性肺塞栓症、 エコノミークラス症候群、 透析による血小板減少 '血 液凝固系宂進 ·補体活性化、 大手術時の血小板減少、 血小板減少性紫斑病、 動脈 硬化の進展 ·癌転移 ·全身性炎症反応症候群（S I R S )又は塍炎 ·癌 ·白血病 · 大手術 ·敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群 （D I C) 、 阻血又 は虚血又は血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、 ショック又は D I Cの進行によって生じる各種臓器不全 （例えば、 肺不全、 肝不全、 腎不全、 心不 全等） 、 全身性エリテマトーデス、 膠原病、 甲状腺機能亢進症、 産褥麻痺などの 予防 ·治療、 移植時の拒絶反応抑制、 移植時の臓器保護又は機能改善、 血液体外 循環時の灌流血液の凝固防止、 へパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代 替療法的使用、 褥創ゃ創傷治癒の促進、 各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反 応の亢進抑制、 ヮルファリンを含むクマリン系薬剤耐性又は禁忌患者への代替療 法的使用、血液製剤又は血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。 本発明の化合物 （I ) 又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担 体を配合し、 経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物 （ I ) 又はその塩を含有する本発明の製剤は、 経口投与する場合の剤形 としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆粒 剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤、 マイクロカプセル剤を含む） 、 シロ ップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、 例えば注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。 また、 適当な基剤 （例、 酪酸の重合体、 グリコール酸の重合体、酪酸-グリコ一ル酸の共重合体、酪酸の重 合体とダリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリセロール脂肪酸エステル等） と組合わせ徐放性製剤とすることも,有効である。
本発明製剤中の化合物 ( I ) 又はその塩の含有量は、 製剤の形態に応じて相違 するが、 通常、 製剤全体に対して 2ないし 8 5重量％、 好ましくは 5ないし 7 0 重量％である。 化合物 （I ) 又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、 当該分野で一 般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の剤 形に製造する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野において 通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 甘味剤、 界面活性剤、 懸濁化 剤、 乳化剤等を適宜、 適量含有させて製造することができる。
例えば、 化合物 ( I ) 又はその塩を錠剤に製する場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、 丸剤及び顆粒剤に製する場 合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等を含有させて製造することができる。 また、 散剤及び力プセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場合には 甘味剤等を、 乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、 界面活性剤、 乳化剤等 を含有させて製造することができる。 賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 蔗糖、 微結晶セル口 —ス、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 硫 酸力ルシゥム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量％デンプンのり液、 1 0ないし 2 0重 量％アラビアゴム液又はゼラチン液、 1ないし 5重量％トラガント液、 カルポキ シメチルセル口一ス液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げられる。 崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン 酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、 ブドウ糖、果糖、転化糖、 ソルビトール、キシリトール、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルべ一ト 8 0、 ソ ルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 力ルポキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ベントナイト等が挙げられる。 乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ポリソルベート 8 0等が挙げられる。
更に、化合物（ I )又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、 精製分野において通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘 稠剤等を適量、 適量添加することができる。 化合物 （ I ) 又はその塩を含有する本発明の製剤は、 安定かつ低毒性で安全に 使用することができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路等によって異なるが、 例えば、 血栓症の患者に経口投与する場合には、 成人 （体重約 60kg) 1日当りの投与量は有効成分 （化合物 （I) 又はその塩） として約 1ないし 1000mg、 好ましくは約 3ないし 500mg、 さら好ましくは 約 10ないし 35 Omgであり、 これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与す ることができる。
本発明の化合物 (I)又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例 えば、 注射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投与方法などによっても異なるが、 例えば、 注射剤の形にして、 通常体重 l kg あたり約 0. 0 lmg〜約 10 Omg、 好ましくは約 0. 01〜約 50mg、 よ り好ましくは約 0. 01〜約 20 m gを静脈注射により投与するのが好都合であ る。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、 点滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮剤 などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（ I ) 又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化することによ つて調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水、 ブドウ糖やその他の補助 薬を含む等張液 （例えば、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、 塩化ナトリウ ムなど） などがあげられ、 適当な溶解補助剤、 例えば、 アルコール （例えば、 ェ 夕ノール) 、 ポリアルコール (例えば、 プロピレングリコール、 ポリエチレング リコ一ル） 、 非イオン性界面活性剤 （例えば、 ポリソルベート 80、 HCO-5 0) などと併用してもよい。 油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などがあげられ、 溶解補助剤として安息香酸べンジル、ベンジルアルコ一ルなどと併用してもよい。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、 無痛化剤 （例 えば、 塩ィ匕ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力インなど） 、 安定剤 （例えば、 ヒト血 清アルブミン、 ポリエチレングリコールなど） 、 保存剤 （例えば、 ベンジルアル コール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製された注射液は、 通常、 アンプルに充填される。
本発明の製剤は、 適宜、 血栓溶解剤 （例、 TPA、 ゥロキナーゼ等） 、 ァルツ ハイマー治療薬 （例えば、 ァバン、 カラン等） 、 コレステロール治療薬 （例、 シ ンパスタチン、 ブラパスタチン等の HMG_Co A還元酵素阻害薬等） 、 TG低 下薬（例、 クロフイブラート等） 、 AI I拮抗薬 （例、 カンデサルタン シレキセ チル、 口サルタン等） 、 抗血小板薬 （例、 クロピドグレル、 アブシキシマブ、 ァ スピリン等）、 C a拮抗薬（例、カルスロット、アムロジピン等）、 ACE阻害薬（例、 ェナラプリル、 カプトプリル等） 、 /3遮断薬 （例、 メトプロロール、 カルベジ口 ール等） 、 抗不整脈薬 （例、 プロ力インアミド等） 等の薬剤 （以下、 併用薬剤と 略記する） と組み合わせて用いることができる。 該併用薬剤は、 低分子化合物で あってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリペプチド、 抗体であるか、 あるいはワク チン等であってもよい。 この際、 本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、 特に 限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよ い。 このような投与形態としては、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と併用薬剤と を同時に製剤ィ匕して得られる単一の製剤の投与、 ( 2 ) 本発明の化合物と併用薬 剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 ( 3 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与 経路での時間差をおいての投与、 （4) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製 剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明の化 合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物—併用薬剤の順序での投与、 あ るいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用い られている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明の化合物 と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ル一卜、 対象疾患、 症状、 組み合わせな どにより適宜選択することができる。 例えば投与対象がヒトである場合、 本発明 の化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0 . 0 1ないし 1 0 0重量部用いればよい。 本発明はさらに下記の実施例、 製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、 これ らの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲 を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C (Thin L ayer C hromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C観 察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 6 O F 2 5 4または 富士シリシァ化学社製の NHを、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで 溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 カラム 用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 60 (70ないし 230メッシ ュ） またはキーゼルゲル 60 (230ないし 400メッシュ） を用いた。 カラム 用塩基性シリカゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シリカ NH— DM1020 (100ないし 200メッシュ） を用いた。 NMRスぺクトルは内部又は外部基 準としてテトラメチルシランを用いてバリアン Gemini 200型または 300型 スぺクトロメーターで測定し、 化学シフトを <5値で、 カップリング定数を Hzで示 した。 I Rスぺクトルは島津 FT ZR— 8200型スぺクトロメータ一で測定し た。 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また 溶液における％は溶液 10 Oml中の g数を表わす。 また実施例中の記号は次のよ うな意味である。
s シングレツ卜 (singlet)
d ダブレツ卜 （doublet)
t 卜リプレツ卜 (triplet)
q クヮレテツト （quartet)
dd ダブリレ ダブレット （double doublet)
m マルチプレツ卜 (multiplet)
br ブロード （broad)
brs ブロード シンクレット (broad singlet)
J カップリング定数 ^coupling constant)
ws c 水溶性カルポジイミド
THF DMF N，N，-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HOB t 1ーヒ 実施例 1
1-{3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4_ (1H-ィミダゾ一ル 4- (1H-イミダゾール- 1-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル （特表平 7 - 501556号公報） （0.28g)を 40%塩化水素エタノール (4mL)およびエタノール (5mL)に溶解し、室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールと 共沸した。 残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して得られた固体を、 DBU(0.34g)、トリェチルァミン（0.34g)とともにァセトニトリル（15mL)に溶解した 。 この溶液を 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 （0.33g) 、 HOBt (0.26g)およ tXWSC(0.32g)のァセトニトリル（15mL)懸濁液に加えて室温で 15 時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルと炭酸カリウム水溶液で希釈 した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を 塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル） で精製して題記化合物 (0.40g, 83 )を淡 黄色ガム状物質として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.70-1.92 (2Η, m)， 2.09-2.22 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.90-2.97 (2H， m)， 3.17-3.25 (1H, m)， 3.54-3.61 (2H, m), 4.00-4.09 (1H, i), 4.08-4.21 (1H, m), 4.69-4.73 (1H, m), 6.93 (1H, t, J = 1.2), 7.08 (1H, d， J = 1.2), 7.54 (1H, s)， 7.60 (1H, dd， J = 8.7 and 2.1), 7.93-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, d, J = 1.2).
元素分析値 C21H22C lN303S-0.5H20として
計算値 （％) ： C, 57.20； H, 5.26； , 9.53
実測値 （％) ： C, 57.42； H, 5.46； N, 9.47 実施例 2
卜 {3-[(6-ブロモ -2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル卜 4 -（1H-イミダゾ一ル - 1-ィル）ピぺリジン
3 - [ (6 -ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸（0.38g)から実施例 1と同 様にして題記化合物 (0.27g， 51%)を無色粉末として得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ： 1.71-1.90 (2Η, ra), 2.08-2.22 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 4.00-4.04 (1H， m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.68-4.73 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 1.2), 7.09 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, dd， J = 8.8 and 2.0), 7.86-7.97 (3H, m), 8.14 (1H, d， J = 1.8), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C21H22BrN303S ·0.7H20として
計算値 （％) ： C, 51.58； H, 4.82； N, 8.59
実測値 （％) ： C, 51.47； H, 4.85； N, 8.56 実施例 3
1- {3- [(6 -クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4- (2-メチル- 1H -イミ ダゾール- 1 -ィル）ピぺリジン
4- (2-メチル -1H -ィミダゾ一ル-トイル）ピぺリジン- 1 -力ルポン酸 tert-ブチル (特表平 7-501556号公報） （0.27g)から実施例 1と同様にして題記化合物 (0.37g, 83¾)を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.68-1.84 (2Η, m), 1.97-2.09 (2H, ni), 2.42 (3H, s), 2.61-2.69 (1H, m)， 2.91- 2.98 (2H， m), 3.15-3.24 (1H， m), 3.54-3.62 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.73-4.77 (1H, ra)， 6.81 (1H， d, J = 1.5), 6.94 (1H， d， 1.5), 7.60 (1H， dd， J = 8.9 and 2.0), 7.91-7.97 (4H, m), 8.50 (1H， s).
元素分析値 C22H24C 1N303S-0.9H20として
計算値 （％) : C， 57.17； H, 5.63； N, 9.09
実測値 (%) ： C, 57.28； H, 5.71； , 9.16 実施例 4
1-{3-[ (6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (2 -メチル -1H -ィミ ダゾール- 1-ィル)ピペリジン
4 -（2-メチル イミダゾール- 1-ィル）ピぺリジン- 1-カルポン酸 ter卜ブチル (0.27g)および 3-[(6-ブロモ - 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 (0.34g)から 実施例 1と同様にして題記化合物 (0.47g， 96%)を無色粉末として得た。
蘭 R (300MHz, CDC13) δ 1.69-1.85 (2Η, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.65 (1H, t， J = 12.1), 2.91-2.98 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 4.02-4.11 (2H， m), 4.74-4.77 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.5), 6.94 (1H, d, J = 1.5), 7.73 (1H, dd, J - 8.9 and 1.9), 7.87-7.95 (3H, m), 8.14 (1H, s), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C22H24BrN303S · 0.7H20として
計算値 （％) ： C, 52.53； H, 5.09； N, 8.35
実測値 （％) ： C, 52.34； H, · 5.30； N, 8.19 実施例 5
卜 {3_ [ (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (4-メチル- 1H -ィミ ダゾール-卜ィル）ピペリジン
4- (4-メチル - 1H-ィミダゾ一ル -1-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
(0.39g)から実施例 1と同様にして題記ィヒ合物 (0.41g, 70%)を無色粉末として得 た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.74-1.95 (2H， m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.21 (3H, d, J = 0.8), 2.60-2.72 (1H, m), 2.89-2.97 (2H, in), 3.12-3.24 (1H, m)， 3.53-3.62 (2H, m)， 3.96-4.14 (2H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 1.0), 7.60 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C22H24C1N303S · 0.9H20として
計算値 （％) ： C, 58.08； H, 5.54; N, 9.24
実測値 （％) ： C, 57.81； H, 5.79； N, 9.53 実施例 6
1- {3 - [(6-ブロモ - 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-(4-メチル - 1H-イミ ダゾ一ル -1-ィル)ピペリジン
4- (4-メチル -1H-イミダゾール-卜ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
(0.39g)および 3- [(6-ブロモ - 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸（0.45g)から 実施例 1と同様にして題記ィ匕合物 (0.49g, 75%)を無色粉末として得た。
丽 R (200MHz, CDC13) δ： 1.68-1.86 (2Η, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.21 (3H, d, J = 0.6), 2.60-2.73 (1H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.96-4.10 (2H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 6.63 (1H, s)， 7.41 (1H, d, 1.4)， 7.73 (1H， dd, J = 8.8 and 2.0), 7.84-7.93 (3H, m), 8.13 (1H, d， J = 1.6)， 8.48 (1H, s).
元素分析値 C22H24BrN303S · 0として
計算値 （％) ： C, 51.97； Η, 5.15； Ν, 8.26
実測値 （％) ： C, 52.03； Η, 4.99； Ν, 8.39 実施例 7
1 - {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4- (2, 4-ジメチル- 1H - イミダゾ一ル-トイル）ピぺリジン
7a) 4- (2, 4 -ジメチル- 1H -イミダゾール -卜ィル)ピぺリジン-卜カルボン酸 tert- ブチル
2， 4-ジメチルイミダゾ一ル（5.16g)と 4- [(メチルスルホニル)才キシ]ピベリジ ン -1-カルボン酸 tert-ブチル（10g)および炭酸力リゥム（4.95g)の DMF懸濁液 (80mL)を 100°Cで 72時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水と酢酸 ェチルで希釈した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリゥムで洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロ口 メ夕ン /メタノール/アンモニア水 =100Z3.5/0.5から 100/10/1)で精製して題記 化合物 (0.58g, 6%)を黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.43 (9H， s), 1.66-1.92 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.77-2.85 (2H, m), 3.79-3.91 (2H, m), 4.26 (2H, m), 6.55 (1H, s). 7b) 卜 {3-[(6 -クロロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4 -（2， 4-ジメチル -1H-ィミダゾール-卜ィル）ピペリジン
実施例 7a)で得た 4- (2， 4-ジメチル -1H-イミダゾ一ル -1-ィル）ピペリジン- 1 -力 ルボン酸 tert-ブチル (0.28g)から実施例 1と同様にして題記化合物（0.21g， 46%) を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.65-1.79 (2Η, ra), 1.93-2.05 (2H, m), 2.16 (3H, d, J = 0.9)， 2.37 (3H, s)， 2.58-2.67 (1H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.13-3. 2 (1H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.95-4.04 (2H, m)， 4.71-4.75 (1H, m)， 6.50 (1H, d, J = 1.2), 7.60 (1H, dd, J = 8.7 and 1.8), 7.91-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C23H26C1N303S ·Η20として
計算値 （％) ： C, 57.79； Η, 5.90； Ν, 8.79
実測値 （％) ： C, 57.84； Η, 5.90； Ν, 8.68 実施例 8
1-{3-[ (6 -ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (2, 4-ジメチル - 1H- ィミダゾール- 1-ィル）ピペリジン
実施例 7a)で得た 4- (2, 4-ジメチル -1H-イミダゾール-卜ィル）ピペリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチル (0.29g)および 3- [(6-ブロモ -2-ナフチル）スルホニル]プロ ピオン酸 (0.36g)から実施例 1と同様にして題記化合物 (70mg， 14%)を無色粉末と して得た。
NMR (300MHz, CDC13) d 1.65-1.79 (2H， m), 1.94-2.00 (2H， m), 2.16 (3H, d, J = 0.6), 2.37 (3H, s)， 2.59-2.68 (1H, i), 2.90-2.97 (2H, m), 3.13-3.22
(1H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.71-4.76 (1H， m), 6.50 (1H， s), 7.74 (1H， dd, J = 8.8 and 2.0), 7.85-7.98 (3H, m), 8.14 (1H， d, J =
2.1), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C23H26BrN303S'H20として
計算値 （％) ： C, 52.87； H, 5.40； N, 8.04
実測値 （％) ： C, 52.66； H, 5.23； N, 8.03 実施例 9
1-{3- [(6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4_(2-ェチル -1H-ィミ ダゾール- 1-ィル）ピぺリジン
9 a) 4- (2-ェチル -1H-イミダゾ一ル -1-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル
2-ェチルイミダゾール (4.13g)から実施例 7a)と同様にして題記化合物（1.10g, 11%)を黄色油状物として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.31-1.39 (3H, m), 1.49 (9H, s), 1.70-1.95 (4H, in), 2.67-2.87 (4H, m)， 3.96-4.01 (IH, m), 4.29-4.33 (2H, m), 6.86 (IH, d， J = 1.5), 6.97 (IH, d, J = 1.5).
9b) l-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (2-ェチル - 1H- ィミダゾール- 1 -ィル）ピペリジン
実施例 9a)で得た 4- (2-ェチル - 1H-ィミダゾール- 1-ィル）ピぺリジン-卜力ルポ ン酸 ter卜ブチル (0.28g)から実施例 1と同様にして題記化合物 (0.45g， 98%)を無 色粉末として得た。
NMR OOOfflz, CDC13) δ： 1.36 (3Η, t, J = 7.4), 1.65-1.86 (2H， ffl)， 1.96-2.05 (2H, m), 2.61-2.68 (IH, m), 2.71 (2H, q, J = 7.5), 2.91-2.98 (2H, m), 3.16-3.24
(IH, m), 3.54-3.62 (2H， m), 4.01-4.13 (2H, m), 4.73-4.77 (IH, m), 6.81 (IH, d， J = 1.8), 6.98 (IH, d， J = 1.5), 7.60 (IH, dd, J = 8.7 and 1.8)， 7.94-7.97
(4H, m), 8.49 (IH, d, J = 0.6).
元素分析値 C23H26C1N303S ·0.5H20として
計算値 (%) ： C, 58.90； H, 5.80； N, 8.96
実測値 （％) ： C, 58.72； H, 6.05； N, 9.08 実施例 10
1 - {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル } -4- (2-ィソプロピル - -ィミダゾ一ル- 1-ィル）ピペリジン
10a) 4 -（2-ィソプロピル- 1H-ィミダゾ一ル- 1-ィル)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -プチル
2 -ィソプロピルイミダゾール (4.73g)から実施例 7a)と同様にして題記化合物 (0. 0g, 4¾)を黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.32 (3Η, s), 1.36 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.76-1.95 (4H， m), 2.78-2.88 (2H, m), 2.95-3.08 (IH, m), 4.06-4.14 (IH, m), 4.29-4.34 (2H, ), 6.84 (1H， d, J = 1.6)， 6.98 (IH, d， J = 1.2).
10b) 卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4- (2-イソプロピ ル- 1H-ィミダゾ一ル-卜ィル）ピぺリジン 実施例 10a)で得た 4- (2-ィソプロピル- 1H-ィミダゾ一ル-卜ィル)ピぺリジン- 1 - カルボン酸 t er t-プチル (0.29g)から実施例 1と同様にして題記化合物（0.36g, 76%)を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.32-1.36 (6Η, m), 1.70-1.86 (2H, m)， 1.96-2.05 (2H， m), 2.61-2.69 (1H， m), 2.91-3.05 (3H, m), 3.16-3.25 (1H, in), 3.55-3.62 (2H, m)， 4.01-4.18 (2H， m), 4.73-4.78 (1H, m)， 6.78 (1H, d, J = 1.5), 6.98 (1H, d, J = 1.2), 7.60 (1H, dd, J = 8.9 and 2.0), 7.94-7.97 (4H, m)， 8.49 (1H, s).
元素分析値 C24H28C1N303S · 0.5 0として
計算値 （％) ： C, 59.68； H, 6.05； N, 8.70
実測値 （％) ： C, 59.51； H, 6.22； N, 8.53 実施例 11
卜 {3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4 -（2-プロピル- 1H-ィ ミダゾール- 1 -ィル）ピぺリジン
11a) 4- (2-プロピル- IH-イミダゾ一ル-卜ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブ チル
2_プロピルイミダゾ一ル (4.73g， 43腿 ol)から実施例 7a)と同様にして題記化合 物（0.28g, 3¾)を黄色油状物として得た。
匪 R (300MHz, CDC13) 6： 0.98-1.04 (3H, m), 1.49 (9H, s), 1.71-1.94 (6H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m)， 3.96-4.04 (1H, m), 4.28-4.33 (2H， ni)， 6.85 (1H, d， J = 1.2), 6.97 (1H, d， J = 1.5).
lib) l-{3- [ (6-ク口口- 2_ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4 - (2 -プロピル - 1H-ィミダゾール- 1-ィル）ピぺリジン
実施例 11 a)で得た 4- (2-プロピル- 1H-イミダゾール- 1-ィル）ピペリジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル (0.28g)から実施例 1と同様にして題記化合物（0.30g, 66 )を 無色粉末として得た。
醒 R (200MHz, CDC13) δ： 1.02 (3Η, t， J = 7.5), 1.68-2.05 (6H, m), 2.62-2.69 (3H, m), 2.90-2.99 (2H， m), 3.14-3.26 (1H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 4.01-4.14 (2H, m), 4.71-4.78 (1H, m)， 6.80 (1H, d， J = 1.4)， 6.97 (1H, d, J = 1.0),
7.60 (1H, dd， J - 8.8 and 1.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C24H28C 1 N303S ' 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 59.68； H， 6.05； N, 8.70
実測値 (%) ： C, 59.74； H, 6.30； N, 8.62 実施例 12
1- {3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (2-ブチル -1H-ィミ ダゾ一ル- 1-ィル）ピペリジン
12a) 4 -（2-プチル -1H -イミダゾール-卜ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル
2 -プチルイミダゾ一ル (6.66g)から実施例 7a)と同様にして題記化合物 (0.33g, 3¾)を黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.98-1.94 (11H, s)， 1.49 (9H， s), 2.59-2.69 (2H, in), 2.79-2.87 (2H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.28-4.33 (2H, ra), 6.85 (1H, d, J = 1.2), 6.97 (1H, d, J = 1.5).
12b) 1- {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- (2-ブチル -1H - ィミダゾール- 1 ィル)ピペリジン
実施例 12a)で得た 4- (2-ブチル -1H-イミダゾ一ル -1-ィル）ピペリジン- 1-力ルポ ン酸 tert-ブチル (0.31g)から実施例 1と同様にして題記化合物（0.41g, 85 )を無 色粉末として得た。
匪 R (200MHz, CDC13) δ : 0.96 (3Η, t, J = 7.3)， 1.33-1.52 (2H, m), 1.67-2.05
(6H, m), 2.50-2.90 (3H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.08-3.27 (1H, m), 3.52-3.63
(2H, m), 4.01-4.14 (2H, m), 4.71-4.79 (1H, m)， 6.80 (1H, d， J = 1.4), 6.97
(1H, d, J = 1.2), 7.58-7.63 (1H, m)， 7.89-7.98 (4H, m)， 8.49 (1H, s). 元素分析値 C25H3。C1N303S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 60.41； H, 6.29； N, 8.45
実測値 （％) ： C, 60.33； H, 6.33； N, 8.40 実施例 13
[1 -（卜 {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4 -ピペリジニル ) - 1H-ィミダゾール- 2-ィル]メタノ一ル
13a) 4- (2-ホルミル- 1H-イミダゾ一ル- 1-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 ter卜ブ チル
2-ホルミルイミダゾ一ル (2.06g)から実施例 7a)と同様にして題記化合物（1.88g， 38%)を無色粉末として得た。 ' NMR (200MHz, CDC13+CD30D) δ ·· 1.48 (9Η, s), 1.71-1.79 (2H, ι), 2.10 (2H, m), 2.84-2.97 (2H, m), 4.26-4.32 (2H, m), 5.10-5.30 (1H， m), 7.32-7.36 (2H, m), 9.82 (1H, d, J = 0.8).
13b) 4- (2-ヒドロキシメチル -1H -イミダゾール-卜ィル）ピぺリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル
実施例 13a)で得られた 4 -（2-ホルミル - 1H-イミダゾール-卜ィル)ピペリジン - 1- カルボン酸 tert-ブチル（0.48g)をメタノール（20mL)に溶解し >水素化ホウ素ナト リウム（0.14g)を加えて室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留 物に飽和重曹水と酢酸ェチルを加えて希釈した。 有機層を分取し、 飽和重曹水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して題記化合物 (0.40g, 83%)を 無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.49 (9Η, s), 1.68-1.85 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.79-2.92 (2H, m), 4.26-4.40 (3H, m), 4.68 (2H, s), 6.91 (2H, s).
13c) [1-(1- {3- [ (6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジ ニル) - 1H-ィミダゾール- 2-ィル]メタノ一ル
実施例 13b)で得た 4- (2-ヒドロキシメチル -1H -イミダゾール -1-ィル）ピベリジ ン-卜カルボン酸 ter t-ブチル (0.38g)から実施例 1と同様にして題記化合物 (0.26g, 42%)を蕪色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13+CD30D) δ： 1.69-1.83 (2Η, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.37-2.58 (2H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.53-3.64 (2H， m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 4.68-4.76 (1H, m), 6.92 (2H, d， J = 4.8), 7.61 (1H, dd， J = 8.8 and 1.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C22H24C1N304S■ 0.4H20として
計算値 (%) ： C, 56.32； H, 5.33； N, 8.96
実測値 （％) ： C, 56.49； H, 5.08； N, 8.68 実施例 14
(1-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル ) - 1H -ィミダゾール -2-ィル]エタノ一ル
実施例 13a)で得られた 4 - (2-ホルミル- 1H-イミダゾ一ル- 1-ィル）ピペリジン - 1- 力ルポン酸 t er t_ブチル (0. 8g)を THF (1 (ML)に溶解し、 0°Cに冷却しながらメチル マグネシウムプロミド（3Mジェチルエーテル溶液； 1. OiL)を加えて室温で 1時間 かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えて希釈した。 有機 層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して得られた残留物を 4N 塩化水素酢酸ェチル (5mL)に溶解し、室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃 縮し、 水分をエタノールと共沸した。 残留物を DBU(0.26g)、 トリェチルァミン (0.26g)とともにァセトニトリル（15mL)に溶解した。 この溶液を 3_[ (6-クロロ- 2 - ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 （0.25g) 、 HOBt(0.20g)およ tWSC(0.24g)の ァセトニトリル（15mL)懸濁液に加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃 縮し、 酢酸ェチルと炭酸カリウム水溶液で希釈した。 有機層を分取し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェ チル） で精製して題記化合物 (50mg, 10%)を淡黄色粉末として得た。
丽 R (200MHz, CDC13) δ： 1.67-2.20 (7Η, m)， 2.59-2.72 (1H, m)， 2.88-2.99 (2H, m), 3.14-3.27 (1H, m), 3.40-3.70 (2H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.38-4.60 (1H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 0.8), 7.60 (1H, dd， J = 8. S and 1.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C23H26C1N304S'0.5¾0として
計算値 (%) ： C, 56.96； H, 5.61 ; , 8.66
実測値 （％) ： C, 57.18； H, 5.76； N, 8.47 3014793
68
実施例 15
卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル}-4- (4， 5-ジメチル- 1H- ィミダゾール-卜ィル）ピぺリジン
15a) 4- (4, 5-ジメチル _1H -イミダゾ一ル-卜イソレ）ピぺリジン-卜カルボン酸 ter卜 ブチル
4, 5 -ジメチルイミダゾール （特開昭 60- 56961号公報） （5.00g)から実施例 7a)と 同様にして題記化合物 (0.27g, 3%)を黄色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.48 (9H， s), 1.74-1.89 (2H, m), 1.96-2.02 (2H， m), 2.14 (3H， s), 2.15 (3H, s)， 2.76-2.89 (2H， m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.26-4.33 (2H, m), 7.38 (1H, s) .
15b) l-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- (4, 5 -ジメチル - 1H -ィミダゾール -1-ィル）ピぺリジン
実施例 15a)で得た 4_ (4， 5-ジメチル- 1H-イミダゾ一ル- 1-ィル）ピペリジン- 1 -力 ルボン酸 tert-ブチル (0.27g)から実施例 1と同様にして題記化合物 (0.14g, 30%) を無色粉末として得た。
薩 R (200MHz, CDClj) 6 1.67-1.85 (2H, in), 2.00-2.19 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.58-2.70 (1H， m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.53-3.61 (2H， m), 3.86-4.07 (2H， m), 4.71-4.76 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.93-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C23H26C1N303S'H20として
計算値 {%) ： C， 57.79； H, 5.90； N, 8.79
実測値 （％) ： C, 57.95； H, 5.77； N, 8.72 実施例 16
1- α - {3-[(6-クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4 -ピペリジニル ) -2-メチル -1Η-ベンゾイミダゾール
16a) 4- (2-メチル -1H-ベンゾィミダゾール- 1-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2 -メチルベンズイミダゾール（5.20g)の DMF溶液 (80mL)に水素化ナトリゥム (1.50g)を 0°Cで加えて 0°Cで 30分間かき混ぜた。。 4- [(メチルスルホニル）ォキシ] ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（10g)を加えて 100°Cで 48時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物を炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルで希 釈した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリゥムで洗浄し、無水硫酸ナトリゥム で乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル /へキサ ン =1/1から 3/1) で精製して題記化合物 (0.77g， 7%)を無色固体として得た。 MR (300MHz, CDC13) δ： 1.53 (9Η, s)， 1.87-1.91 (2H, ra), 2.37-2.50 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.84-2.94 (2H, m), 4.27-4.40 (3H， m), 7.18-7.22 (2H， m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m).
16b) 卜（卜 {3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピベリジ二 ル) - 2-メチル -1H -べンゾィミダゾール
実施例 16a)で得た 4- (2-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 1-ィル）ピペリジン- 1- カルボン酸 tert-ブチル (0.18g， O.6 10I)から実施例 1と同様にして題記化合物 (0.24g, 48%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.90-2.05 (2Η, ηι)， 2.38-2.52 (2H， m), 2.65 (3Η, s), 2.65-2.77 (1H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.57-3.67 (2H, m)， 4.07-4.18 (1H, i), 4.34-4.46 (1H, m), 4.83-4.89 (1H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.9 and 1.9), 7.67-7.71 (1H, m), 7.95-7.99 (4H, m), 8.52 (1H, s).
元素分析値 C26H26C1N303S'H20として
計算値 （％) ： C, 60.75； H, 5.49 ; N, 8.17
実測値 （％) ： C, 60.88； H, 5.64; N, 7.99 実施例 17
1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4- 1H-ィミダゾール -4 -ィル) - 4-ピベリジノール
4-ヒドロキシ -4- (1H-ィミダゾール- 4-ィル)ピぺリジン- 1-カルポン酸 tert-ブ チル (Tetrahedron, 51, 13447 (1995)) (0.27g)から実施例 1と同様にして題記化 合物（0.08g, 18%)を無色粉末として得た。 NMR (200MHz, CDC13) 6： 1.81-1.96 (4H, m), 2.86-2.93 (3H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.53-3.63 (4H, m), 4.21-4.28 (1H, m)， 6.87 (1H, d, J = 1.2), 7.56-7.61 (2H, m), 7.88-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C21H22C1N304S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 55.20； H, 5.07； N, 9.20
実測値 (¾) ： C, 55.45； H, 5.11； , 9.30 実施例 18
卜 {3- [(6-ブロモ -2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-(1Η -イミダゾ一ル - 4 -ィル） -4 -ピペリジノール
4-ヒドロキシ- 4-(m -イミダゾール- 4 -ィル）ピペリジン- 1 -力ルポン酸 tert-ブ チル (0.27g)および 3- [(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.34g) から実施例 1と同様にして題記ィ匕合物 (0.14g， 28%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.81-1.95 (4H， m), 2.86-2.93 (3H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.47-3.63 (4H, m), 4.22-4.29 (1H， m), 6.87 (1H, d, J = 1.2), 7.61 (1H, d, J = 1.0), 7.71 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6)， 7.83-7.93 (3H, m), 8.12 (1H, s), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C21H22BrN304S'0.5 0として
計算値 ( ) ： C, 50.30； H, 4.62； N, 8.38
実測値 （％) ： C, 50.46； H, 4.86； N, 8.54 実施例 19
1-{3-[ (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- (1H-ィミダゾ一ル - 4 -ィル) -1,2， 3， 6-テトラヒドロピリジン
3- [(6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 （0.15g) 、 H0Bt(0.12g) およ rXWSC(0.14g)のァセトニトリル（lOmL)懸濁液に 4 -（1H-イミダゾール- 4-ィル )-1,2, 3, 6-テトラヒドロピリジン 2塩酸塩 (Tetrahedron, 51, 13447 (1995)) (0.13g) 、 DBU(0.15g)およびトリェチルァミン（0.15g)のァセトニトリル（5mL)を 加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルと炭酸力リウ ム水溶液で希釈した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール
=20/1) で精製して題記化合物 (0.1 lg, 49%)を無色粉末として得た。
MR (300MHz, CDC13) δ： 2.34 (IH, m), 2.53 (IH, m), 2.87 (IH, t, J = 7.7) ,
2.94 (1H， t， J ： 7.8), 3.58-3.71 (4H, ) , 4.11-4.13 (2H， ra), 6.24 (IH, d，
J = 16.5), 6.96 (1H， d, J = 6.9), 7.54-7.58 (1H， m), 7.63 (1H， s)， 7.91-7.94
(4H, m), 8.47 (IH, s).
元素分析値 C2IH2。C1N303S'0.6H20として
計算値 （％) ： C, 57.23； H, 4.85； N, 9.53
実測値 （％) ： C, 57.04； H, 4.77 ; N, 9.35 実施例 20
1-{3- [(6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4- (1H-ィミダゾール - 4_ィル）ピぺリジン
4 -（1H -イミダゾール -4-ィル）ピぺリジン 2塩酸塩 (Tetrahedron, 51, 13447 (1995)) (0.46g)から実施例 1と同様にして題記化合物 (0.43g， 50%)を無色粉末と して得た。
MR (300MHz, CDC13+CD30D) δ： 1.40-1.60 (2Η, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.66-2.91
(5H, m), 3.13-3.20 (IH, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.86-3.90 (IH, m)， 4.47-4.51
(1H， m〉， 6.70 (IH, s)， 7.53 (IH, d, J - 1.2), 7.59 (IH, dd, J = 8.4 and
2.4), 7.93-7.98 (4H, m), 8.48 (IH, s) .
元素分析値 C21 2C1N303S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 57.20； H, 5.26； N, 9.53
実測値 （％) ： C, 57.48； H, 5.05； N, 9.44 実施例 21
1-{3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4 -（1-メチル -1H -ィミ ダゾール- 5-ィル）ピぺリジン
21a) 1- {3 - [ (6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4- (1-トリチル -1H -ィミダゾール- 4-ィル）ピペリジン
実施例 20で得られた卜 {3- [(6-クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル }- 4- (1H-ィミダゾール- 4-ィル)ピペリジン（0.35g)およびトリェチルアミン (0.10g)を DMF (lOmL)に溶解し、トリフエニルクロロメタン（0.25g)を 0°Cで加えて 0 °Cで 1時間、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和重 曹水と酢酸ェチルで希釈した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェ チル） で精製して題記化合物 (0.54g， 定量的）を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.40-1.50 (2Η, m), 1.92-2.10 (2H, m), 2.58-2.87 (4H, m), 3.04-3.17 (1H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 3.78-3.84 (1H， m), 4.41-4.47
(1H, m), 6.49 (1H, s), 7.09-7.35 (16H， m), 7.57 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8), 7.92-8.02 (4H, m), 8.46 (1H, s).
21b) 1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル}- 4- (1_メチル -lH - ィミダゾール- 5 -ィル）ピぺリジン
実施例 21 a)で得られた卜 { 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル
} -4- (1-トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル）ピぺリジン （0.54g)およびヨウ化メ チル (0. lOmL)を DMF(5mL)に溶解し、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃 縮し、 残留物を酢酸（5mL)、 水（5mL)およびメタノール（2mL)に溶解し、 95°Cで 2時 間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物に飽和重曹水を加えて塩基性に した後、 酢酸ェチルを加えた。 有機層を分取し、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェ チルから酢酸ェチル /メタノール =10/1) で精製して題記化合物 (0.27g， 76%)を無 色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.43-1.70 (2Η, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.09-3.22 (1H， m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C22 4C1N303S'0.5H20として
計算値 （％) ： C， 58.08； H, 5.54； N, 9.24 実測値 （％) ： C, 57.79； H, 5.74； N, 9.26 実施例 22
1 - {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4 -（2-メチル -1H -イミ ダゾ一ル- 4-ィル）ピぺリジン
4- (2-メチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）ピぺリジン 2塩酸塩 (Farmaco, 47, 1343 (1992)) (l.OOg)から実施例 19と同様にして題記化合物（1.70g， 91»を無色粉末と して得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.41-1.60 (2Η, m), 1.93-2.10 (2H, m), 2.39 (3H, s)， 2.59-2.71 (2H, in), 2.83-2.91 (2H, m), 3.07-3.21 (1H， m), 3.53-3.60 (2H， m), 3.83-3.90 (IH, in), 4.47-4.54 (IH, m), 6.56 (1H， s), 7.58 (IH, dd, J
= 9.0 and 2.0), 7.88-7.97 (4H, m), 8.48 (IH, br).
元素分析値 C22H24C1N303S'0.2¾0として
計算値 （％) ： C, 58.78； H, 5.47； N, 9.35
実測値 （％) ： C, 58.68； H， 5.25； N, 9.29 実施例 23
1-{3-[ (6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (2-メチル- 1-トリチ ル- 1H -ィミダゾ一ル- 4 -ィル）ピぺリジン
実施例 22で得られた 1 - {3 - [ (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル
}- 4- (2 -メチル -1H -ィミダゾール -5-ィル）ピぺリジン（1.30g) から実施例 21 a)と 同様にして題記化合物（1.20g, 60%)を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.33-1:59 (2Η, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.57-2.74 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.05-3.13 (IH, m), 3.52-3.57 (2H, m), 3.80-3.84 (IH, m), 4.45-4.49 (IH, m), 6.34 (IH, s)， 7.09-7.12 (5H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 7.58 (IH, dd, J = 8.7 and 1.8)， 7.91-7.96 (4H, m), 8.47 (IH, s). 実施例 24
1 - {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル卜 4- (1,2-ジメチル- IH - ィミダゾール- 5-ィル）ピペリジン
実施例 23で得られた 1- {3- [(6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル } -4- (2-メチル-卜トリチル -1H-ィミダゾ一ル -4-ィル）ピペリジン（0.28g)から実 施例 21b)と同様にして題記化合物 (0.09g， 48%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) <5： 1.40-1.56 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.36 (3H, s)， 2.60-2.71 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.09-3.21 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.53-3.61 (2H, i), 3.90-3.96 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 6.60 (1H, s)， 7.60 (1H, dd， J = 8.8 and 1.8)， 7.93-7.97 (4H, m)， 8.49 (1H, s).
元素分析値 C23H26C1N303S ·¾0として
計算値 (%) ： C， 57.79； H, 5.90； N, 8.79
実測値 (%) ： C, 57.75； H, 5.87； N, 8.50 実施例 25
2 - [5- (1-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピぺリジニル )-2-メチル -1H -イミダゾール-卜ィル]ァセトアミド
実施例 23で得られた 1- {3- [(6 クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル } -4- (2 -メチル -1-トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル)ピぺリジン（0.69g)とョー ドアセトアミド（0.28g)から実施例 21b)と同様にして題記化合物（0.10g, 20%)を 無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.38-1.58 (2H， m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.60-2.77 (2H， m), 2.85-2.91 (2H， m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, m)， 4.50 (2H, s)， 4.50-4.56 (1H, m), 5.37 (1H, br), 5.55 (1H, br), 6.54 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 9.0 and 2.1), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H， d, J = 0.9).
元素分析値 C24 7C1N404S'0.8H20として
計算値 （％) ： C, 55.71； H, 5.57； N, 10.83
実測値 （％) ： C, 55.87； H, 5.57； N, 10.90 実施例 26 卜 {3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-(2-ェチル - 1H-ィミ ダゾール- 4-ィル）ピぺリジン
26a) 4- (2-ェチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル）ピリジン
' 2,2-ジエトキシ- 2 - (4-ピリジニル)ェチルァミン (Org. Synth., 64, 19 (1985)) (1.24g)およびプロパンイミド酸ェチル（1.38g)をエタノール (30mL)に溶解し、 24 時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物に炭酸カリウム水溶液を加 えて塩基性にした後、 酢酸ェチルを加えた。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチルから 酢酸ェチル /メタノール =10/1) で精製して題記化合物 (0.65g, 38%)を黄色固体と して得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.36 (3Η, ί, J = 7.7), 2.83 (2H, q, J = 7.7)， 7.42 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 5.1)， 8.54 (2H, dd, J = 4.7 and 1.7), 10.50 (1H, br).
26b) 4- (2-ェチル -lH -イミダゾ一ル- 4-ィル）ピぺリジン 2塩酸塩
実施例 26a)で得られた 4- (2-ェチル - 1H-ィミダゾール- 4-ィル）ピリジン（0.60g,
3.2腦 ol)と 5%ロジウム炭素（50%含水、 0.10g)を 1 N塩酸 (40mL)に加えて 5気圧の 水素雰囲気下室温で 6時間かき混ぜた。。反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し て題記化合物 (0.70g, 81 )を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMSO— d6) δ： 1.29 (3Η, t, J = 7.6), 1.69-1.86 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, ' m) , 2.90 (2H, q, J = 7.6), 2.90-3.55 (5H, m), 7.37 (1H， d, J = 0.8),
9.06 (2H, br).
26c) 卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4- (2-ェチル -1H- ィミダゾール -4-ィル）ピぺリジン
実施例 26b)で得られた 4- (2-ェチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）ピペリジン 2塩酸 塩 (0.65g)から実施例 19と同様にして題記化合物 (0.30g, 25¾)を無色粉末として 得た。
醒 R (300MHz, CDC13) δ： 1.30 (3Η, t, J = 7.8), 1.40-1.55 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, 111), 2.61-2.70 (2H, m), 2.73 (2H, q， J = 7.8), 2.85-2.90 (2H, in), 3.08-3.18 (1H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 4.49-4.53 (1H, m), 6.58 (1H， s), 7.58 (1H, dd, J = 8.7 and 1.8), 7.92-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s)， 8.62 (1H, br).
元素分析値 C23H26C 1N303S · 0.2H20として
計算値 (%) ： C, 59.59； H, 5.74； , 9.06
実測値 （％) ： C, 59.50； H, 5.50； N, 8.98 実施例 27
1-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (2-ェチル -卜トリチ ル -1H-ィミダゾ一ル -4-ィル）ピぺリジン
実施例 26c)で得られた卜 {3 - [(6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル
} - 4- (2-ェチル -1H-イミダゾ一ル- 4ィル）ピペリジン（0.25g)から実施例 21a)と同 様にして題記化合物 (0.30g, 79¾)を無色粉末として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ： 0.71 (3Η, t, J = 7.5), .1.30-1.46 (2H, m), 1.91 (2H, q， J = 7.6), 1.93-2.10 (2H, m), 2.53-2.89 (4H， m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.50-3.58 (2H， m), 3.78-3.84 (1H， m), 4. 3-4.49 (1H, M), 6.28 (1H， s),
7.08-7.13 (5H, m), 7.27-7.34 (10H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8),
7.92-8.02 (4H， m), 8.47 (1H, s). 実施例 28
卜 {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィリレ} -4- (2 -ェチル -1 -メチル ィミダゾール- 5-ィル）ピぺリジン
実施例 27で得られた卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル } -4- (2 -ェチル- 1-トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）ピぺリジン（0.30g)から実 施例 21b)と同様にして題記化合物 (0.09g, 45%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.33 (3Η, t, J = 7.0), 1.48-1.63 (2H， m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.61-2.73 (4H, m), 2.87-2.95 (2H， m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.90-3.96 (1H, m)， 4.54-4.61 (1H, m), 6.64 (1H, s)， 7.60 (lH, dd, J = 9.0 and 2.0), 7.93-7.97 (4H, ), 8.48 (1H, d， J = 1.2). 元素分析値 C24H28C 1 3O3S · H20として 計算値 (%) ： C， 58. 59； H, 6. 15； N, 8. 54
実測値 （％) ： C, 58. 72； H, 6. 19； N, 8. 38 実施例 29
卜 {3- [(6-クロ口- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4_(2， 4-ジメチル -1H - イミダゾ一ル— 5 -ィル）ピペリジン
29a) 4- (2, 4-ジメチル -1H -イミダゾ一ル- 5-ィル）ピリジン
2, 4 -ジメチル- 5 -ョ一ドイミダゾール (Tetrahedron, 54, 3235 (1998)) (3. 40g) の DMF溶液 (20inL)に水素化ナトリゥム（60%; 0. 67g)を 0°Cで加え、 0°Cで 30分間かき 混ぜた後、臭化べンジル (2. OmL)を加えて室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を 減圧濃縮し、 残留物を水と酢酸ェチルで希釈した。 有機層を分取し、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラム （酢酸ェチル /へキサン =1/1から 3/1) で精製してベンジル体 (4, 30g， 90%)を 無色油状物として得た。
得られたベンジル体（1. 60g)を 4-ピリジンほう酸 (0. 63g)、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（0. 59g)、 および力リゥム t-ブトキシド（4. 60g)ととも にジメトキシエタン（70mL)-水 (25niL)混合液に加えて 40時間加熱還流した。反応混 合物を飽和重曹水と酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル /へキサ ン =2/1から酢酸ェチル） で精製してピリジン体 (0. 64g， 47 を黄色油状物として ί守た。
ピリジン体（0. 60g)のメタノール溶液（1 OOmL)に 10 %パラジウム炭素（50 ； 0. 60g)を加え、 ギ酸アンモニゥム（3. 00g)を加えて 2時間加熱還流した。 反応液を 室温まで冷却し、 ギ酸アンモニゥム（4. 00g)を加えてさらに 15時間加熱還流した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （ 酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1) で精製して題記化合物 (0. 10g, 25%)を無色粉末として得た。
匪 R (300MHz, CDC13) δ： 2. 45 (3Η, s)， 2. 48 (3H, s) , 7. 57 (2H, br) , 8. 57 (2H, dd, J = 6. 3 and 1. 7) , 8. 88 (1H, br) . 29b) 4 - (2， 4-ジメチル -1H -イミダゾール- 5-ィル）ピペリジン 2塩酸塩
実施例 29a)で得られた 4- (2, 4-ジメチル- 1H-ィミダゾール -5-ィル）ピリジン (0.10g)から実施例 26b)と同様にして題記ィ匕合物 (0.15g, 定量的）を無色粉末とし て得た。
NMR (200MHz, CD30D) δ： 2.00-2.08 (4Η, m), 2.29 (3H, s), 2.57 (3H， s)， 3.08-3.23 (3H, m), 3.49-3.55 (2H, m) .
29c) l-{3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (2， 4-ジメチル - 1H -ィミダゾール- 5 -ィル）ピぺリジン
実施例 29b)で得られた 4 -（2, 4-ジメチル- 1H-イミダゾ一ル- 5-ィル）ピペリジン 2 塩酸塩 （0.15g)から実施例 19と同様にして題記化合物 (0.16g， 60 )を無色粉末と して得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.62-1.80 (4Η, m), 2.15 (3H, s)， 2.32 (3H, s)， 2.52-2.80 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.03-3.18 (1H， m), 3.53-3.60 (2H, i), 3.89-3.95 (1H, m), 4.57-4.63 (1H, m)， 7.59 (1H, dd, J = 9.0 and 2.0), 7.94-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C23H26C1N303Sとして
計算値 （％) ： C, 60.05； H, 5.70； N, 9.14
実測値 （％) ： C, 59.82； H, 5.73； N, 9.27 実施例 30
1-{3-[ (5-ク口ロ- 1H -ィンドール- 2-ィル）スルホニル]プロパノィル} -4- (2-メチ ル- 1H -ィミダゾール- 4 -ィル）ピぺリジン塩酸塩
30a) 5 -ク口ロ- 2 -（{3- [4- (2 -メチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル) - 1-ピペリジニル ]-3-ォキソプロピル }スルホニル) -1H-インドール-卜カルボン酸 tert-ブチル
4- (2-メチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル）ピぺリジン 2塩酸塩 （0.71g) および
3 - { [1- (tert -ブトキシカルポニル) -5-ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル]スルホニル }プロピオン酸（1.16g)から実施例 19と同様にして題記ィ匕合物（0.70g， 44%)を無色 粉末として得た。
画 R (200MHz, CDC13) δ 1.46-2.10 (4Η, m), 1.73 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.61-2.80 (2H， m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 6.57 (1H, s), 7.43 (1H, dd， J = 9.4 and 2.2), 7.63 (1H, d, J = 2.0), 8.01 (1H, d, J = 9.2).
30b) 1ー{3— [(5—クロ口— 1H -ィンドール- 2-ィル）スルホニル]プロパノィル} - 4 -（2- メチル- 1H -ィミダゾ一ル -4-ィル）ピぺリジン塩酸塩
実施例 30a)で得られた 5-ク口口- 2- ({3- [4- (2-メチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル ) -卜ピペリジニル ]-3-ォキソプロピル }スルホ二ル)- 1H -ィンドール-卜カルボン 酸 tert-ブチル (0. 6g)を濃塩酸（1.5mL)に溶解して室温で 30分かき混ぜた。反応液 を減圧濃縮し、残留物をィソプロピルアルコールで洗浄して題記化合物（0.20g, 87%)を褐色粉末として得た。
NMR (200MHz, CD30D) <5： 1.22-1.63 (2H, m)， 1.87-2.06 (2H, in), 2.59 (3H, s), 2.60-2.97 (4H, ), 3.11-3.29 (1H, m), 3.61-3.72 (2H， m), 3.95-4.01 (1H， m), 4.35-4.42 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2), 7.47 (1H, d, J = 9.0)， 7.67 (1H, d， J = 2.2).
元素分析値 （；2。 3(1 033'11(：ぃ0.8(；3¾0'1120として
計算値 (%) ： C, 50.06； H, 6.08； N, 10.42
実測値 (%) ： C, 49.75； H, 5.97； N, 10.13 ' 実施例 31
1 - {3- [(5 -ク口口- 1H-ィンドール - 2-ィル)スルホニル]プロパノィル卜 4- (2, 4-ジ メチル - 1H -ィミダゾール -5-ィル)ピぺリジン
,31a) 5 -ク口ロ- 2 -（{3 - [4 -（2, 4-ジメチル -1H-ィミダゾ一ル- 5-ィル) -1-ピペリジ 二ル]- 3-ォキソプロピル }スルホニル) -1H-インドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 29b)で得られた 4- (2, 4-ジメチル -1H-イミダゾール- 5-ィル）ピペリジン 2 塩酸塩 (0.21g)および 3 - {[l-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 5 -クロロ- 1H-インドー ル -2-ィル]スルホ二ル}プロピオン酸 (0.32g)から実施例 19と同様にして題記化合 物 (0.32g， 70%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.46-1.80 (4H， m), 1.73 (9H, s)， 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s)， 2.52-3.10 (5H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.57-4.64 JP2003/014793
80
(1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9.2 and 2.2), 7.50 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 2.0), 7.70 (1H, br), 7.99 (1H, d, J = 8.8).
31b) 1- {3- [ (5-ク口口- 1H -ィンドール- 2-ィル）スルホニル]プロパノィル} -4- (2, 4-ジメチル- 1H -ィミダゾ一ル -5-ィル）ピペリジン
実施例 31 a)で得られた 5-ク口口- 2- ({3- [4- (2, 4-ジメチル- 1H-ィミダゾール- 5- ィル) -卜ピぺリジニル ]-3-ォキソプロピル }スルホニル) - 1H-ィンドール-卜カル ボン酸 tert-ブチル (0.32 g)を濃塩酸 (3mL)に溶解して室温で 30分かき混ぜた。 反 応液にトリエチルアミンを加えて中和してから減圧濃縮し、残留物をシリカゲル カラム （クロ口ホルム/メタノール =20/1から 5/1)で精製して題記化合物 (0.11 g， 42¾)を黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6： 1.58-1.91 (4Η, m)， '2.19 (3H, s)， 2.33-2.99 (5H, m), 2.46 (3H, s)， 3.50-3.96 (3H, m), 4.56-4.63 (1H, m)， 7.13 (1H, d, J = 0.8), 7.30 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2), 7.46 (1H， d, J = 8.8〉, 7.68 (1H， d， J = 1.8).
元素分析値 C21H25C1N403S'1.1H20として
計算値 （％) ： C, 53.80； H, 5.85； N, 11.95
実測値 （％) ： C, 53.62； H, 5.51； , 11.78 実施例 32
1 - {3- [(6 -クロロ- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4 -（1H-イミダゾール
-2 -ィル) -4-ピぺリジノール
4-ヒドロキシ -4- (1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル)ピペリジン 1-カルボン酸 tert -ブ チル (特表平 7- 501556号公報）（0.55g)から実施例 1と同様にして題記化合物（O.llg,
12%)を淡褐色粉末として得た。
丽 R (300MHz, CDCL3+CD30D) δ： 1.79-2. Π (4Η, m) , 2.87-2.96 (3H, m), 3.13-3.21
(1H， ra), 3.50-3.61 (3H, m), 3.66-3.73 (1H， m), 4.11-4.19 (1H, m), 6.95 (1H, d， J = 1.5), 7.59 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7), 7.90-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, d, J = 1.5).
元素分析値 C21H22CIN3O4Sとして 計算値 （％) ： C, 56.31； H, 4.95； N, 9.38
実測値 （％) ： C, 56.16； H, 4.86； N, 9.43 実施例 33
1-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- (1H-ィミダゾール -2-ィル)ピぺリジン
4- (1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （特表平 7 - 501556号公報） (0.26g)から実施例 1と同様にして題記化合物（0.24g， 54%)を無 色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) 6： 1.60-1.85 (2Η, m), 1.98-2.14 (2H, m), 2.72-3.04
(4H, m)， 3.15-3.24 (IH, m), 3.49-3.61 (2H, m), 3.90-3.95 (1H， m), 4.46-4.50
(IH, m)， 6.96 (IH, br)， 7.00 (IH, br), 7.58 (IH, dd, J = 2.1 and 9.0)，
7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (IH, d， J = 0.9), 8.88 (IH, br).
元素分析値 C21¾2BrN303Sとして
計算値 （％) ： C, 58.39； H, 5.13； N, 9.73
実測値 （％) ： C, 58.14； H, 5.13 ; N, 9.73 実施例 34
1 - {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4-(1-メチル- 1H -イミ ダゾール- 2-ィル)ピペリジン
34a) 4- (卜メチル -1H-イミダゾール- 2-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 ter卜プチ ル
4- (1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0.25g)の DMF溶液（3mL)に水素化ナトリゥム（60%; 40mg)を 0°Cで加えて 0°Cで 30分間かき混 ぜた。 。 ヨウ化メチル (0.06mL)を加えて 0°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を減 圧濃縮し、 残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルで希釈した。 有機層 を分取し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラム （クロ口ホルム/メタノール =10/1) で精製して題記化合物 (0.27g,定量 的）を淡黄色油状物として得た。 . NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.46 (9H, s)， 1.80-1.91 (4H, m), 2.70-2.96 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.18-4.25 (2H, m), 6.79 (1H, d， J ,= 1.0)， 6.94 (1H, d， J = 1.0).
34b) l-{3- C (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4- (トメチル- 1H - ィミダゾール -2-ィル）ピぺリジン
実施例 34a)で得られた 4- (1-メチル -1H-ィミダゾ一ル -2-ィル）ピペリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチル (0.27g)から実施例 1と同様にして題記化合物（0.31g, 70¾) を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.60-2.00 (4Η, m), 2.70-2.94 (4H, m), 3.11-3.26 (1H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 1.2), 6.92 (1H, d, J = 1.4)， 7.58 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8)， 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H， s), 8.88 (1H, br) .
元素分析値 C22H24ClN303S-0.5H20として
計算値 （％) ： C, 58.08； H, 5.54； N, 9.24
実測値 {%) ： C, 57.98； H, 5.64； N, 9.20 実施例 35
1-{3-[ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4- (4, 5-ジメチル- 1H- ィミダゾール- 2-ィル）ピぺリジン
35a) 4-ヒドロキシ -4-(4， 5 -ジメチル- 1H-イミダゾール- 2-ィル）ピぺリジン- 1 -力 ルボン酸 tert-ブチル
4, 5 -ジメチルイミダゾール（3.00g)、 パラトルエンスルホン酸一水和物（1.50g) およびオルトギ酸トリェチル (60mL)の混合物を 130°Cで 6時間かき混ぜた。炭酸ナ トリゥム（1.50g)を加えてから反応混合物を減圧濃縮し、 残留物を THF(50mL)に溶 解した。 溶液を- 40°C以下に冷却しながら n-ブチルリチウム溶液 （1.6Mへキサン 溶液、 17inL, 27醒 ol) を加え、 さらに Boc-ピぺリドン（2.66g)の THF溶液（20mL)を 滴下して、 滴下終了後- 40°C以下で 2時間かき混ぜた。 反応液を室温まで昇温後、 0.1N塩酸 (40mL)を加えて 15分間かき混ぜた後、 酢酸ェチル（50mL)を加えて混合物 を 5分間かき混ぜた。有機層を分取し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（クロ 口ホルム/メタノール =20/1から 10/1) で精製して題記化合物（2.93g， 21%)を淡 黄色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.45 (9Η, s), 1.71-1.78 (4H, m), 1.98-2.24 (2H, m), 2.13 (6H， s), 3.17-3.33 (2H, m), 3.89-3.96 (2H, m).
35b) 4- (4, 5-ジメチル- 1H -ィミダゾール -2-ィル) - 1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジ ン -1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 35a)で得られた 4-ヒドロキシ- 4- (4， 5-ジメチル- 1H-イミダゾ一ル- 2 -ィ ル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter卜ブチル（1.96g)およびジイソプロピルェチルァ ミン（1.68g)の DMF溶液（lOOmL)に溶解し、 0°Cに冷却しながら塩化メタンスルホ二 ル（1.52g)を加えて 0°Cで 2時間かき混ぜた。 さらにジィソプロピルェチルアミン (1.68g)および塩化メタンスルホニル（1.52g)を加えて室温で 16時間かき混ぜた。 混合物を水で希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH9に調整し、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム（クロ口ホルム/メタノール =20/1から 10/1)で精製し て題記化合物（1.3g， 70%)を淡黄色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.48 (9H， s), 2.16 (6H, s), 2.59 (2H, br), 3.58 (2H, t, J = 5.7), 4.02-4.06 (2H, m), 6.13 (1H, br) .
35c) 4- (4，5-ジメチル- 1H-イミダゾール- 2-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert - ブチル
実施例 35b)で得られた 4- (4， 5-ジメチル- 1H -イミダゾ一ル- 2-ィル) - 1, 2, 3， 6-テ トラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.30g)と 10%パラジウム炭素（50 %含水、 0.20g)をメタノール（30mL)に加えて 5気圧の水素雰囲気下室温で 10時間か き混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧濃縮して題記化合物（1.18g, 90%)を 無色粉末として得た。
丽 R (200MHz, CDC13) δ： 1.45 (9Η, s)， 1.53-1.74 (2H, m), 1.93-1,98 (2H, m), 2.13 (6H， m)， 2.75-2.89 (3H, m), 4.14-4.20 (2H, m).
35d) l-{3-[ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- (4, 5-ジメチル - 1H-ィミダゾール- 2-ィル）ピぺリジン 実施例 35c)で得られた 4- (4, 5-ジメチル -1H-イミダゾ一ル- 2 -ィル）ピペリジ- 1 - カルボン酸 tert -プチル (0.24g)から実施例 1と同様にして題記ィ匕合物（53mg， 13»を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC") δ： 1.52-2.10 (4Η, m)， 2.12 (6H, s)， 2.63-2.74 (1H， m), 2.83-2.94 (3H， m)， 3.08-3.20 (1H, m), 3.52-3.61 (2H, m)， 3.87-3.94 (1H, m), 4.48-4.54 (IE, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.88-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C23H2SC1N303Sとして
計算値 （％) ： C, 60.05； H, 5.70； N， 9.14
実測値 (%) ： C, 59.82； H, 5.67； N, 9.08 実施例 36
1-{3-[ (6-ク口口 -2-ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル} - 4- (1 , 4， 5-トリメチル -1H-ィミダゾール- 2-ィル）ピぺリジン
36a) 4 -（1, 4, 5-トリメチル- 1H -ィミダゾ一ル- 2 -ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 35c)で得られた 4- (4, 5-ジメチル- 1H-イミダゾール- 2-ィル）ピペリジン
- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.24g)から実施例 34aと同様にして題記化合物（0.26g, 定量的）を褐色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.46 (9Η, s), 1.76-1.82 (4H， m)， 2.09 (3H, s), 2.13
(3H, s)， 2.70-2.90 (3H， m) , 3.42 (3H, s), 4.18-4.25 (2H, m).
36b) ト {3 - [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4- (1， 4, 5-トリメ チル- 1H-ィミダゾール -2-ィル）ピぺリジン
実施例 36a)で得られた 4 -（1, , 5 -トリメチル ィミダゾール- 2-ィル）ピペリ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0.25g)から実施例 1と同様にして題記ィ匕合物
(0.16g, 38%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.60-2.05 (4Η, m), 2.09 (3H, s)， 2.10 (3H, s), 2.30-3.35 (5H, m), 3.41 (3H, s)， 3.51-3.61 (2H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, ra), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.89-7.99 (4H, , m) , 8.49 (1H， s).
元素分析値 C24H28CiN303S'0.7H20として
計算値 （％) ： C， 59.24； H, 6.09； N, 8.63
実測値 (%) ： C, 59.33； H, 6.13； N, 8.34 実施例 37 '
卜 {3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル卜 4 -（卜ェチル -4, 5-ジメ チル -1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル）ピぺリジン
37a) 4- (卜ェチル _4， 5-ジメチル- 1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル）ピペリジン-卜力ルポ ン酸 tert-プチル
実施例 35c)で得られた 4- (4, 5-ジメチル- 1H-ィミダゾール -2-ィル〉ピペリジン - 1 -力ルボン酸 tert-ブチル (0.24g)とヨウ化工チル（134mg)から実施刎 34a)と同様 にして題記化合物（0.27g, 定量的)を褐色油状物として得た。
蘭 R (200MHz, CDC13) 6： 1.26 (3H, t， J = 3.6), 1.45 (9H， s)， 1.70-2.22 (4H, m), 2.11 (3H， s)， 2.12 (3H, s)， 2.70-2.90 (3H, m), 3.81 (2H, q, J = 7.0), 4.18-4.25 (2H, m).
37b) l-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- (1-ェチル - 4, 5-ジメチル- 1H-イミダゾ一ル -2-ィル）ピペリジン
実施例 37a)で得られた 4- (卜ェチル -4， 5 -ジメチル- 1H -イミダゾ一ル -2 -ィル)ピ ペリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (0.26g)から実施例 1と同様にして題記ィ匕合 物（0.15g， 36%)を無色粉末として得た。 '
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.27 (3Η, t, J = 7.2)， 1.76-3.19(9H, m), 2.10 (6H, s)， 3.15-3.61 (2H, m), 3.85 (2H, q, J = 7.2), 3.51-3.61 (2H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 7.58 (1H， dd， J = 2.0 and 8.8), 7.94-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s) .
元素分析値 C25H3。C1N303S'0.9H20-0.2C4H802として
計算値 （％) ： C, 59.38 ; H， 6.45； N， 8.05
実測値 （％) ： C, 59.71； H, 6.72； N, 7.83 実施例 38
7 -（1 - {3-[(6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ [1， 5- a]ピラジン- 8 (5H)-オン
38a) 4-[(2-ヒドロキシェチル）ァミノ]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル 4-ォキソピペリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル（15. Og)、 2-アミノエタノール
(H.OmL) 、 酢酸 (6.6mL) の 1,2-ジクロロェタン （300mL) 溶液を室温で 1時間 かき混ぜた。そこへ、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（49.2g)を加え室温 で 15時間かき混ぜた。 反応液を 1N水酸化ナトリゥム水溶液で pHl 2に調節した後、 クロ口ホルム （100 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧留去して題記化合物（18. Og, 89%)を無色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.17-1.37 (2Η, m), 1.46 (9H, s), 1.88 (2H, t), 2.57-2.85 (5H, m), 3.66 (2H, t), 4.06 (2H, d).
38b) 4- {(2-ヒドロキシェチル） [(2-メチル -lH-イミダゾール- 4-ィル)カルポニル ]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2-メチルイミダゾール- 4-カルボン酸 （2.0g) のァセトニトリル （150mL) 懸濁 液へ HOBt (3.7g) と WSC (4.6g) を順次加え、 室温で 20分かき混ぜた。 この反応液 に、実施例 38a)で得た 4- [(2-ヒドロキシェチル）ァミノ]ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル （4.7g) およびトリヱチルァミン （8.0mL) をァセトニトリル （50mL ) に溶かした溶液を加えて、 室温で 15時間かき混ぜた。 ァセトニトリルを減圧留 去した後、 残留物にクロ口ホルム （lOOmL) と水 （lOOmL) を加えた。 有機層を分 液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シ リカゲルカラム（酢酸ェチル：エタノール =5： 1)で精製し、題記化合物（l.Og, 18%)を無色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s)， 1.84 (4H, bs)， 2.37 (2H, bs)， 2.78 (2H, bs), 3.82 (4H, bs), 4.27 (3H, bs), 7.31 (1H， bs).
38c) 4 - (3-メチル- 8-ォキソ -5， 6-ジヒドロイミダゾ [1， 5-a]ピラジン- 7 (8H) -ィル )ピペリジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル
実施例 38b)で得た 4-{ (2 -ヒドロキシェチル） [(2-メチル -1H-イミダゾール- 5 -ィ ル）カルボニル]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （940mg) とトリエ チルァミン （720 L) の THF (30mL) 溶液へ氷冷下、 メタンスルホン酸クロリド （ 240 を滴下し、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応液にクロ口ホルム （50niL) と 水 （50mL) を加えた。 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル：エタノール =5 ： 1) で精製し、 題記化合物 (390mg, 44 )を白色固体として得た。
MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s)， 1.52-1.72 (4H, s)， 2.41 (3H, s)， 2.85 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.04 (2H, t)， 4.23 (2H, bs), 4.73-4.81 (1H, m), 7.62 (1H, s).
38d) 7-(l - {3 - [(6-クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4 -ピペリジニ ル) -3-メチル- 6， 7-ジヒドロイミダゾ [1 , 5 - a]ピラジン -8 (5H) -ォン
実施例 38c)で得た 4- (3-メチル -8-ォキソ -5, 6 -ジヒドロイミダゾ [1， 5-a]ピラジ ン -7(8H)-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （420mg) に濃塩酸（5mL)を 加えて溶かした。 この溶液にエタノール （50mL) を加え、 溶媒を減圧留去した。 残留物に再びエタノールを加え、 溶媒を減圧留去した。 残留物にイソプロピルァ ルコールを加え、 沈殿物をろ取した。 沈殿物をイソプロピルアルコール、 ジェチ ルエーテルで順次洗浄し、 減圧乾燥して 3_メチル -7- (4-ピペリジニル )-6， 7-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピラジン- 8(5BD-オン · 2塩酸塩を白色固体として得た。
3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 （400mg) をァセトニトリ ル (lOmL) に懸濁し、 HOBt (310ig) と WSC (380mg) を順次加え、 室温で 20分かき 混ぜた。 この反応液に、 実施例 38c)で得た 3-メチル -7- (4-ピペリジニル )-6， 7-ジ ヒドロイミダゾ [1， 5-a]ピラジン -8 (5H)-オン 2塩酸塩、 DBU (330raL) およびトリ ェチルァミン （460mL) のァセトニトリル（lOmL) 溶液を加えて、 室温で 15時間か き混ぜた。 ァセトニトリルを減圧留去した後、 残留物にクロ口ホルム （50mL) と 水 （50mL) を加えた。 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル：エタノール =5 ： 1)で精製後、酢酸ェチル：エタノールから再結晶して題記化合物 (320mg, 48%) を白色結晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.54-1.67 (11H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.61-2.79 (1H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 2.94-3.05 (1H， m), 3.17-3.25 (1H， m)， 3.45-3.55 (1H, m), 3.60-3.70 (3H, m)， 4.67-4.72 (1H, ni), 4.83-4.90 (1H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H， d).
元素分析値 C25H27C1N404Sとして
計算値 (%) ： C, 58.30； H, 5.28； N, 10.88
実測値 （％) ： C， 58.13； H, 5.15； N, 10.67 実施例 39
7 -（1 - { 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピペリジニル )-1-メチル- 6， 7-ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピラジン- 8 (5H)-オン
39a) 4 - {(2-ヒドロキシェチル) [(4-メチル -1H-イミダゾール -5-ィル)カルポニル ]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4 -メチルイミダゾール- 5-カルボン酸 ·塩酸塩 (G. Wellmannet al. Synthesis, 356 (1984)) (1.6g) のァセトニトリル (lOOmL)懸濁液へ腿 t (2.8g) と WSC (3.5 g) を順次加え、 室温で 20分かき混ぜた （反応液 A) 。 別のフラスコに、 4- [(2 - ヒドロキシェチル）ァミノ]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (3.0g) 、 N -ト リメチルシリルァセトアミド (8. lg)およびトリェチルァミン (5. OmL) のァセト 二トリル （50mL) 溶液を室温で 20分かき混ぜた （反応液 B) 。 反応液 Bを反応液 Aに加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 ァセトニトリルを減圧留去した後、 残留物 にクロ口ホルム （lOOmL) と水 （100 mL) を加えた。 有機層を分液し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （ 酢酸ェチル：エタノール =5 ： 1) で精製し、 題記化合物 (2.0g， 59%)を無色油状 物として得た。
匪 R (300MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s)， 1.84 (4H, bs), 2.27 (3H， s), 2.77 (2H, bs), 3.68 (2H, bs), 3.79-3.82 (2H, m)， 4.20-4.33 (3H, m), 7.32 (1H, s).
39b) 4 -（1-メチル -8-ォキソ -5, 6-ジヒドロイミダゾ [1， 5 - a]ピラジン- 7 (8H)-ィル )ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 39a)で得られた 4- {(2-ヒドロキシェチル） [(4 -メチル- 1H -イミダゾール -5 -ィル）力ルポニル]アミノ}ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチルから実施例 38c)と同様にして題記化合物（560mg, 30%)を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.47 (9Η, s), 1.55-1.71 (4H， m), 2.54 (3H, s), 2.84 (2H, t)， 3.55 (2H, t), 4.13 (2H, t), 4.22 (2H， bs), 4.74-4.83 (1H, m), 7.39 (1H, s).
39c) 7-(l-{3-[(6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピベリジ二 ル) -トメチル- 6， 7-ジヒドロイミダゾ [1 , 5-a]ピラジン- 8 (5H) -ォン
実施例 39b)で得られた 4- (1-メチル -8-ォキソ -5, 6-ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピ ラジン- 7 (8H)-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチルから実施例 38d)と同様 にして題記化合物 (475mg， 46%)を白色結晶（エタノール/酢酸ェチル）として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ 1.52-1.80 (6Η, m), 2.54 (3H， s), 2.57-3.26 (3H, m), 3.43-3.68 (3H, m), 3.97 (1H， d), 4.14 (1H, t), 4.69 (1H, d), 4.81-4.93 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 7.89-7.98 (4H， m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C25H27C1N404S · 0.2Et0Acとして
計算値 （％) ： C, 58.18； H, 5.41； , 10.52
実測値 （％) ： C, 58.01； H, 5.19 ; N, 10.39 実施例 40
7- (1-{3- [ (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピぺリジニル ) -卜ェチル- 6， 7-ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピラジン- 8 (5H)-オン
40a) 4- {(2-ヒドロキシェチル） [(4-ェチル -1H-イミダゾール- 5-ィル）カルポニル ]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4-ェチルイミダゾ一ル -5-カルボン酸ェチル (2.3g) を 8N塩酸 (50mL) に溶か し、 100°Cで 15時間加熱した。溶媒を減圧留去することにより 4-ェチルイミダゾー ル -5-カルボン酸 ·塩酸塩を褐色固体として得た。 この褐色固体を用いて実施例 39a)と同様にして題記ィ匕合物 (2.5g， 46%)を褐色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6 1.14-1.29 (3H, ra), 1.46 (9H， s)， 1.83 (4H, bs), 2.73-3.02 (4H， m), 3.60-3.81 (4H, m), 4.08-4.39 (3H, m), 7.32 (1H, s). 40b) 4 - (1-ェチル -8-ォキソ- 5, 6-ジヒドロイミダゾ [1， 5-a]ピラジン- 7 (8H) -ィル )ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 40a)で得られた 4- {(2 -ヒドロキシェチル） [(4-ェチル -1H-イミダゾ一ル -5-ィル）力ルポニル]アミノ }ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 38c)と同様にして題記化合物（1.5g， 62%)を褐色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.28 (3Η, t), 1.46 (9H， s), 1.53-1.75 (4H, m), 2.84 (2H, t)， 2.97 (2H, q), 3.52-3.58 (2H, m), 4.11-4.29 (4H, m), 4.73-4.85 (IH, m), 7.42 (IH, s).
40c) 7- (卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニ ル) -1-ェチル- 6， 7-ジヒドロイミダゾ [1 , 5-a]ピラジン- 8 (5H) -ォン
実施例 40b)で得られた 4- (1-ェチル -8-ォキソ -5, 6-ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピ ラジン- 7 (8H)-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 38d)と同様 にして題記ィ匕合物（1.3g, 57%)を白色結晶 (酢酸ェチル /ジェチルエーテル）とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.28 (3Η, t), 1.49-1.66 (2H, m), 1.69-1.85 (2H, m)， 2.59-2.68 (IH, m)， 2.77-2.92 (IH, m), 2.93-3.03 (3H, m), 3.14-3.24 (IH, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.59-3.69 (IH, m), 3.97 (IH, d), 4.10-4.15 (2H, m), 4.74 (IH, d)， 4·.80-4.90 (IH, m), 7.41 (IH, s)， 7.59 (IH, dd), 7.89-7.93 (4H, m), 8.47 (IH, s).
元素分析値 C26H29CIN404S · 0.5H20 · 0. lEtOAcとして
計算値 （％) ： C, 57.98； H, 5.68； , 10.25
実測値 （％) ： C, 58.25； H, 5.64； N, 9.98 実施例 41
7 -（1 - {3- [(6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニル )-1-ェチル -3-メチル- 6， 7-ジヒドロイミダゾ [1 , 5-a]ピラジン- 8 (5H) -才ン 41a) 4-ェチル -2-メチル -IH-イミダゾ一ル- 5-カルボン酸
4 -ェチル -2-メチル -1H-ィミダゾール- 5-カルバルデヒド (10g)およびリン酸ニ 水素ナトリウム (26g) を tert-ブ夕ノール：水： 2—メチルー 2—ブテン == 5 ： 4 ： 1の混合溶液 （200mL) に懸濁し、 そこへ亜塩素酸ナトリウム （35g) をゆつ くりと加えた後、 室温で 5時間かき混ぜた。 tert-ブタノ一ルを減圧留去した後、 残留物を IN塩酸で pH3に調節した。 生成した沈殿物をろ取し、 ジェチルエーテル で洗浄し、 減圧乾燥して題記化合物 (2.8g, 25%)を淡黄色固体として得た。
NMR (300MHz, DMSO- d6) 6 ： 1.17 (3H, t)， 2.32 (3H, s), 2.56 (2H， q).
41b) 4- {[(4 -ェチル -2 -メチル- 1H -イミダゾール- 5 -ィル)力ルポニル] (2-ヒドロ
Figure imgf000093_0001
実施例 41a)で得られた 4-ェチル- 2 -メチル -1H -ィミダゾール- 5-カルボン酸から 実施例 39a)と同様にして題記化合物 (3.3g, 57%)を黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.24 (3Η, t), 1.46 (9H, s), 1.67-1.87 (4H, m), 2.24 (3H, m), 2.61 (2H, q), 2.76-2.83 (4H, m), 3.64 (2H, t), 3.79-3.81 (2H, m). 41c) 4- (1-ェチル -3-メチル -8-ォキソ - 5， 6 -ジヒドロイミダゾ [1， 5-a]ピラジン - 7 (8H) -ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル
実施例 41b)で得られた 4- { [ (^ェチル -2 -メチル- 1H -ィミダゾール- 5-ィル)力ル ポニル] (2-ヒドロキシェチル）アミノ}ピペリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチルから 実施例 38c)と同様にして題記化合物 (1. lg， 35%)を黄色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.31 (3Η, ί), 1.47 (9Η, s)， 1.67-1.75 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.67 (2H, q), 2.84 (2H, t), 3.50-3.56 (2H, m), 3.91-4.02 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 4.72-4.84 (1H, i) .
41 d) 7- (卜 {3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4 -ピぺリジニ ル)-卜ェチル -3-メチル -6， 7-ジヒドロイミダゾ [1,5- a]ピラジン - 8 (5H)-オン 実施例 41c)で得られた 4- (1-ェチル -3-メチル -8-ォキソ -5, 6 -ジヒドロイミダゾ [1,5 - a]ピラジン- 7 (8H)-ィル）ピぺリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチルから実施例 38d)と同様にして題記ィ匕合物 (740mg, 45%)を白色結晶 (酢酸ェチル /エタノール) として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.31 (3Η, t), 1.50-1.84 (4H, m), 2.51 (3H, s),
2.60-2.70 (3H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.19 (1H, t),
3.45-3.55 (3H, m), 3.59-3.69 (1H, m) , 3.96-4.00 (3H, m), 4.69 (1H, d), 4.85
(1H， tt), 7.59 (1H, dd), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, d) .
元素分析値 C27H31C1N404S · 0. lEtOAcとして
計算値 （％) ： C， 59.63； H, 5.81； N, 10.15 実測値 (%) 実施例 42
2 -（1 - {3 - [ (6 -クロ口 - 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル )-5-ェチル_1，2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1，5- c]イミダゾ一ル _3_オン
42 a) 4 - {[(2-ェチル -m -イミダゾ一ル- 4 -ィル）メチル]アミノ}ピペリジン-卜力 ルポン酸 tert-ブチル
2-ェチルイミダゾール- 4-カルバルデヒド （5.0g) 、 4-アミノピペリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチル (8.9g) および酢酸 (l.OmL) の 1， 2 -ジクロロェタン (lOOmL ) 溶液を室温で 1時間かき混ぜた後、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （
17g) を加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (lOOmL) を加えた。有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶 媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル：エタノール
=10： 1) で精製し、 題記化合物 (10g, 81%)を黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.19-1.31 (5Η, m), 1.46 (9H, s), 1.46-1.84 (2H, m), 2.67-2.81 (4H, m), 3.75 (2H, s), 4.04-4.09 (3H, m), 6.73 (1H, s).
42b) 4- (5 -ェチル -3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1 , 5 - c]ィミダゾ一ル -2 (3H) -ィル）ピぺ リジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 42a)で得られた 4- { [ (2-ェチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）メチル]ァミノ }ピペリジン-卜カルポン酸 ter卜ブチル （10g) および DBU (5.8mL) のジクロロメ タン （lOOmL) 溶液へ Ν,Ν'-力ルポニルジイミダゾール （5.8g) を加え、 室温で 5 時間かき混ぜた。 反応液に水 （lOOmL) を加え、 有機層を分離した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェ チル：エタノール =5 ： 1) で精製し、 題記化合物 (4.8g, 44%)を無色油状物とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η, t), 1.40-1.49 (11H, m), 1.64 (2H, qd), 1.85 (2H, d), 2.83 (2H, t), 3.02 (2H, t), 4.04-4.15 (1H, m), 4.30 (2H, m), 6.72 (1H， t).
42c) 2 -（卜 {3- [(6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4 -ピペリジニ ル)- 5 -ェチル- 1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 3 -オン
実施例 42b)で得られた 4- (5-ェチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾー ル -2 (3H)-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチルから実施例 38d)と同様に して題記化合物 (1.7g， 47%)を白色結晶 (エタノール/酢酸ェチル）として得た。 MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.35 (3Η, ί), 1.58-1.75 (2Η, m)， 1.87-1.99 (2H, m), 2.63 (1H, t), 2.82-2.93 (2H, m), 3.00 (2H, q), 3.19 (1H， t), 3.47-3.65 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.08-4.22 (1H, in), 4.25 (2H, s), 4.72 (1H, d), 6.72 (1H, t), 7.59 (1H, dd)， 7.89-7.26 (4H, m)， 8.48 (1H， s).
元素分析値 C25H27C1N404S · 0.5Et0Acとして
計算値 （％) ： C, 58.00； H, 5.59； N, 10.02
実測値 （％) ： C, 57.83； H, 5.32； N, 10.25 実施例 43
2- (1- {3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-メチル - 4-ピぺリ ジニル )-5-メチル -1,2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾ一ル -3-オン 塩 酸塩 ,
43a) 4 -メチル- 4- { [ (2 -メチル- 1H-ィミダゾ一ル -4-ィル）メチル]アミノ }ピペリ ジン-卜カルポン酸 tert-ブチル
2 -メチル -4-ホルミルイミダゾ一ル (670mg)および 4-ァミノ- 4-メチルピベリジ ン-卜カルボン酸 tert-ブチル（国際公開第 01/40217号パンフレット） （1.3g)か ら実施例 42a)と同様にして題記化合物（230mg, 12%)を無色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ : 1.18 (3Η, s)， 1.45 (9H, s), 1.48-1.57 (4H, m), 2.39
(3H, s)， 3.36-3.49 (4H, m), 3.66 (2H, s), 6.75 (1H, s).
43b) 4-メチル -4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾ一ル -2 (3H)- ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 43a)で得られた 4-メチル -4- { [ (2-メチル -1H -ィミダゾ一ル- 4-ィル）メチ ル]アミノ}ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチルから実施例 42b)と同様にして題 記化合物（nOmg, 68»を黄色油状物として得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.44 (3H， s)， 1.46 (9H, s)， 1.67-1.80 (2H, m), 2.04 (2H, bs), 2.59 (3H, s)， 3.32-3.41 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m)， 4.34 (2H, s), 6.66 (1H, s).
43c) 2- (ト {3 - [(6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4-メチル -4- ピペリジニル )-5 -メチル- 1， 2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3 -ォ ン 塩酸塩
実施例 43b)で得られた 4-メチル -4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5_c]ィ ミダゾール- 2 (3H)-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチルから実施例 38d)と 同様にして 2- (1-{3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}_4-メチ ルー 4—ピペリジニル )ー5ーメチルー 2ージヒドロー 3H_イミダゾ 5— c]イミダゾール -3-オンを無色油状物として得た。 この油状物を酢酸ェチル （2mL) に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 （200 L) を加え室温で 10分かき混ぜた。 沈殿物をろ取 し、 酢酸ェチル、 ジェチルェ一テルで順次洗浄した後、 減圧乾燥して題記化合物 (153mg, 51%)を白色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.54 (3Η, s), 1.75-2.02 (2H, m), 2.17-2.25 (1H， m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.46-3.63 (6H, m),
4.65 (2H, s)， 7.22 (1H， s), 7.57-7.62 (1H, m), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). ,
元素分析値 C25H27C1N404S · HC1として
計算値 （％) ： C, 51.90； H, 5.40； N, 9.68
実測値 (%) ： C, 52.16； H, 5.55； N, 9.81 実施例 44
2- (1-{3- [ (4-ブロモフエニル)スルホニル]プロパノィ レ} - 4-ピぺリジニル) -5-メ チル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル -3 -オン
3- [(4-ブロモフエニル）スルホニル]プロピオン酸 （国際公開第 98/05635号パン フレット） （l.lg) および実施例 69b)で得られた 5-メチル -2- (4-ピペリジニル )-1, 2 -ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1， 5-c]イミダゾール (l.Og)から実施例 38d)と同様 にして題記化合物（720mg， 39%)を白色結晶（クロ口ホルム/ジェチルエーテル）と して得た。 2003/014793
95
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.56-1.77 (2H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.61 (3H， s), 2.66-2.70 (1H, m)， 2.76-2.99 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.38-3.59 (2H, m), 3.98 (1H, d), 4.18 (1H, m), 4.27 (2H, s)， 4.73 (1H， d), 6.71 (1H, t)， 7.71-7.80 (4H, m).
元素分析値 C2Q¾3BrN404S ·¾0として
計算値 (%) ： C， 46.79； H， 4.91； N, 10.91
実測値 （％) ： C, 47.09； H, 4.77； N, 11.03 実施例 45 - 6- (4-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル卜卜ピペリジニル
) -2-メチル- 6, 7 -ジヒドロ署ィミダゾ [1 , 5 - a]ィミダゾール- 5-オン
45a) 4 -メチルイミダゾール- 2-カルバルデヒド
4 -メチルイミダゾールから文献 （N. J. Curtis et al. J. Org. Cliei. , 45, 4038
(1980)) に従って合成した (99%) 。
NMR (300MHz, DMS0-d6) δ : 2.23 (3H, s), 6.81 (1H, s)， 9.51 (1H， s).
45b) 4 - { [ (4-メチル- 1H -ィミダゾ一ル- 2-ィル）メチル]ァミノ）ピペリジン- 1 -力 ルボン酸 tert-ブチル
実施例 45a)で得られた 4-メチルイミダゾール -2-カルバルデヒド（3.4g)および
4-アミノビペリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチル (6.3g) から実施例 42a)と同様に して題記化合物 (6.3g, 68%)を黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.16-1.29 (2Η, m)， 1.45 (9H, s)， 1.84 (2H, d), 2.22
(3H, s)， 2.59-2.66 (1H, m), 2.76 (2H， t), 3.89 (2H, s), 4.00 (2H, bs), 6.63
(1H, s).
45c) 4-(2-メチル - 5-ォキソ - 5H-イミダゾ [1, 5- a]イミダゾール- 6 (7H)-ィル）ピぺ リジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 45b)で得られた 4 - {[(4-メチル- IH -ィミダゾ一ル- 2 -ィル）メチル]ァミノ }ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 42b)と同様にして題記化合物 (1.2g, 46%)を黄色油状物として得た。
匪 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s)， 1.56-1.70 (2H, m), 1.85 (2H, d), 2.28 (3H, s)， 2.82 (2H, t)， 4.10-4.24 (3H, m), 4.27 (2H, s), 7.00 (1H， s). 45d) 6- (4- {3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 1-ピぺリジニ ル) - 2-メチル -6， 7-ジヒドロ- 5H -イミダゾ [1, イミダゾール- 5-オン
実施例 45c)で得られた 4 - (2 -メチル- 5 -ォキソ -5H -イミダゾ [1， 5 - a]イミダゾー ル -6(7H)-イリレ）ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter卜ブチルから実施例 38b)と同様にし て題記化合物（950mg， 51%)を白色結晶 (酢酸ェチル /エタノ一ル）として得た。 MR (300MHz, CDC13) δ 1.53-1.75 (2Η, m), 1.88-2.01 (2H, m)， 2.28 (3H, s)， 2.62 (1H, t), 2.81-3.02 (2H, m), 3.18 (1H, t), 3.47-3.64 (2H, m), 3.99 (1H, d), 4.18-4.27 (3H, m)， 4.71 (1H, d), 7.01 (1H, d)， 7.59 (1H, dd)， 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, d) .
元素分析値 C24H25N404SC1 · O.lEtOAcとして
計算値 （％) ： C, 57.48； H, 5.10； N， 10.99
実測値 (%) ： C, 57.19； H, 5.17； N, 11.01 実施例 46
6- (4- {3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -卜ピぺリジニル )-2-メチル -6, 7-ジヒド口- 5H-ィミダゾ [1， 5 - a]ィミダゾール -5-オン塩酸塩 46a) 4 -ヒドロキシ-4-(7-ォキソ-6,7-ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1， 2-c]イミダゾール - 6 -ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert -プチル
アルゴン雰囲気下、 ビス（トリメチルシリル）アミドリチウムのへキサン溶液 （
1.0 M, 13mL) を THF (lOinL) で希釈した後、 一 60°Cに冷却した。 この溶液へ 5,6 - ジヒドロ -7H -ピロ口 [1,2- c]イミダゾール- 7-オン (C. Christine et al.
Tetrahedron, 56, 1837 (2000)) (l.Og)の THF溶液 (50mL) を- 60°Cで滴下し、 そ の温度で 2時間かき混ぜた。続いて、無水塩化セリゥム（3.0g)の THF懸濁液（20mL ) を- 60 :で加えた後、 4-ォキソピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.4g) の THF (20mL) 溶液を滴下し、 同温度で 3時間かき混ぜた。 - 60°Cで飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 （50mL) を加え、 室温に戻した後、 クロ口ホルム （50mL) で抽出し た。 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物（1.2g, 52¾) を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s)， 1.48-1.71 (2H, m), 3.15 (2H, bs)， 3.37 (lH, dd), 3.69-3.92 (4H, m), 4.24 (1H， dd), 4.48 (1H, dd), 7.60 (1H, s), 7.74 (1H, s).
46b) 6 -（l-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4 -ピペリジニ ル) -5， 6 -ジヒドロ- 7H -ピロ口 ， 2 - c]イミダゾール- 7-オン 塩酸塩
実施例 46a)で得られた 4-ヒドロキシ- 4- (7-ォキソ -6， 7-ジヒドロ - 5H-ピロ口 [1, 2_c]イミダゾ一ル- 6-ィル）ピペリジン- ί-カルボン酸 tert -プチル （480mg) を 濃塩酸（10mL) に溶かし、 100°Cで 15時間加熱した。 室温に冷却し、 溶媒を減圧留 去した後、残留物をメタノール：水 =1 ： 1混合溶媒 (lOmL) に溶かし、 10%Pd/C (50 mg) を加え、 水素雰囲気下で 3時間かき混ぜた。 反応液をセライトを用いて ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 6- (4-ピペリジニル )- 5，6-ジヒドロ- 7H -ピロ口 [1,2 - c]イミダゾール- 7 -オン · 2塩酸塩を褐色固体として得た。 本化合物から実 施例 43c)と同様にして題記化合物 (300mg， 34%)を白色固体として得た。
NMR (300fflz, CDC13) ： 1.17-1.55 (3Η, m), 1.78-1.97 (1H, m), 2.29-2.55 (2H， m)， 2.73-3.03 (3H, m), 3.41-3.57 (3H, m)， 3.88 (1H， bs), 4.53 (1H, bs), 4.71 (lH, bs), 4.95 (1H, bs), 7.58 (1H, dd), 7.86-7.99 (5H， ra), 8.47 (1H, s), 9.66 (1H， s). '
元素分析値 C24H24N304SC1 · HC1 · 0.5H20として
計算値 （％) ： C， 54.24； H， 4.93； N, 7.91
実測値 （％) ： C, 54.37； H, 4.93； N, 7.86 実施例 47
6 -（1 - { 3 - [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ヒドロキシ- 4-ピ ペリジニル) -卜メチル -5, 6 -ジヒドロ- 7H-ピロ口 [1, 2- c]イミダゾ一ル- 7 -オン 47a) 1 -メチル -5， 6-ジヒドロ- 7H-ピロ口 [1, 2- c]イミダゾ一ル -7-オン
4 -メチル -1H-ィミダゾール- 5-カルバルデヒドから文献記載の方法 （
Christine et al. Tetrahedron, 56, 1837 (2000)) に従って合成した （収率 8.5% 應 R (300MHz, CDC13) δ ： 2.44 (3H, s), 3.19 (2H, i), 4.31 (2H, t), 7.58 (1H, s).
47b) 4 -ヒドロキシ- 4 （卜メチル -7 -ォキソ - 6, 7-ジヒドロ- 5H -ピロ口 [1， 2 - c]イミ ダゾ一ル- 6-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 47a)で得られた卜メチル- 5, 6-ジヒドロ- 7H-ピロ口 [1, 2_c]イミダゾール
-7-オン （500mg) から実施例 46a)と同様にして題記化合物（790mg， 64%)を白色固 体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45 (9H， s)， 1.48-1.76 (4H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.09 (1H, dd), 4.39 (1H, dd)， 7.60 (1H, s).
47c) 6- (1- {3- [(6-クロ口 _2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}_4-ヒドロキシ _4 -ピペリジニル) -卜メチル -5， 6 -ジヒドロ- 7H-ピロ口 [1， 2 - c]イミダゾ一ル -7-ォ ン
実施例 47b)で得られた 4-ヒドロキシ- 4- (卜メチル -7-ォキソ -6, 7 -ジヒドロ- 5Η - ピロ口 [1， -c]ィミダゾ一ル- 6-ィル）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 t er t_ブチルから 実施例 38d)と同様にして題記化合物（170mg, 50%)を白色結晶 (酢酸ェチル /エタノ —ル /ジェチルエーテル）として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.46-1.89 (2H， m), 2.44 (3H, s)， 2.83-3.06 (3H, m), 3.32-3.73 (6H, in), 3.97-4.12 (2H, m), 4.39 (2H, dd), 7.58-7.61 (2H, in), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, m).
元素分析値 C25H2 05SC1 · 0.6H2Oとして
計算値 （％) ： C， 57.00； H, 5.20； N, 7.98
実測値 （％) ： C, 56.79； H, 5.28； N, 7.83 実施例 48
6- (1-{3- [ (6 -ク口口 -2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル ) -1-メチル- 5, 6-ジヒド口- 7H -ピロロ [1 , 2-c]ィミダゾール -7-ォン 塩酸塩 実施例 47b)で得られた 4-ヒドロキシ -4- (1-メチル -7-ォキソ -6， 7-ジヒドロ- 5H- ピロ口 [1， 2-c]イミダゾール- 6-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチルから 実施例 46b)と同様にして題記化合物 (41 lmg， 38%)を白色固体として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.31-1.40 (1H， m), 1.51-1.56 (1H, m)， 1.80-1.98 (1H, m), 2.28 (1H, bs), 2.50 (1H, t), 2.62 (3H, s), 2.75-3.09 (3H, m)， 3.25-3.31 (1H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.88-3.89 (1H, m), 4.52-4.57 (2H, m), 4.78-4.87 (1H, m), 7.59 (1H, d)， 7.88-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s)， 9.54-9.58 (1H, m) .
元素分析値 C25H27N304SC 12 · 1.5H20として
計算値 (%) ： C, 53.29； H, 5.37； , 7.46
実測値 (%) ： C, 53.08； H, 5.31； N, 7.65 実施例 49
6- 0- {3- [ (6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル} -4-ピペリジニル )-6, 7 -ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1， 2- c]ィミダゾール -7-オール
実施例 46Wで得られた 6_(1 - {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノ ィル} -4-ピぺリジニル) -5, 6 -ジヒド Π-7Η-ピロ口 [1 , 2 - c]ィミダゾール- 7 -ォン · 塩酸塩 (200mg) のジクロ口ェ夕ン溶液（3mL) に酢酸 (2mL) およびシァノ水素化 ホウ素ナトリウム （390mg) を順次加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （30mL) を加え、 酢酸ェチル （30mL) で抽出した。 有 機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を 塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル：エタノール =5:1) で精製後、酢酸ェチル /エタノールから再結晶して題記化合物 (45mg, 24%)を白色結晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.12-1.38 (2Η, m), 1.57-2.20 (5H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.66-2.68 (1H， m), 2.83-2.89 (1H, m), 2.98-3.18 (1H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 3.84-3.85 (1H, m), 4.06-4.24 (1H, m), 4.53-4.57 (1H, m), 4.98-4.99 (1H, m), 6.82 (1H, bs), 7.38 (1H， bs), 7.56-7.60 (1H, m), 7.88-7.95 (4H, m)， 8.46 (1H, s).
元素分析値 C24H26N304SC1 · 0.5H20 · 0. lEtOAcとして
計算値 (%) ： C, 57.94； H, 5.54； N, 8.31
実測値 （％) ： C, 58.04； H, 5.53； N, 8.04 実施例 50
N- (l-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニル )-m-イミダゾール- 4-力ルポキサミド
50a) 卜 {3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}ピペリジン- 4-ァ ミン
ピペリジン- 4-ァミノ（26g)とべンズアルデヒド（27mL)から文献記載
(Synthetic Communications, 22, 1357-2360 (1992))の方法に準じて、 N-フエニル メチリデンビペリジニル -4-ァミン (49g， 定量的）を合成し、 精製することなく次 の反応に用いた。
3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸（2.4g)、N -フエニルメチリ デンビべリジニル -4 -ァミン（1.5g) と HOBt (1.3g)のジクロロメタン（50mL)溶液へ WSC(1.7g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液に lNHCl(30mL)を加え、 室温 で 8時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロ口 ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (2.0g, 59¾)を油状物と して得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.59-1.70 (4Η, m), 1.77-1.92 (2H, i), 2.62-2.75 (1H, m), 2.84-3.02 (2H, m), 3.06-3.25 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.76-3.84 (1H， m), 4.32-4.40 (1H, m)， 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.93-7.98 (4H, in), 8.48 (1H, s).
50b) N - α - {3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4 -ピベリジ二 ル) - 1H -イミダゾール- 4 -力ルポキサミド
実施例 50a)で得られた 1- {3- [(6-クロ口- 2_ナフチル)スルホエル]プロパノィル }ピペリジン- 4-ァミン（0.29g)、イミダゾール- 4 -力ルボン酸（0.08g) と HOBt (0.13 g)のジクロロメタン（30mL)溶液へ WSC (0.16g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物を塩基性シリ 力ゲルカラムで精製して題記化合物 (47mg， 13%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.13-1.45 (2H， m), 1.92-2.08 (2H, ra), 2.74 (1H， t, J = 11.7), 2.82-2.89 (2H, m)， 3.15 (1H, t, J = 11.7), 3.52-3.57 (2H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 4.10-4.13 (1H, m), 4.36-4.41 (1H, m), 7.17-7.20 (1H， br), 7.56-7.59 (3H, m), 7.86-7.94 (4H, m), 8.45 (1H, s). 実施例 51
l-{3-[ (6-ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -N- [ (1H-イミダゾール 実施例 50a)で得られた卜 {3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル }ピぺリジン- 4-ァミン（2. Og)、 1一卜リチルイミダゾール- 4-カルバルデヒド (1.8g) と酢酸 (0.3mL)の 1, 2 -ジクロロエタン（30mL)溶液へトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（1.3g)を加え、室温で 3時間かき混ぜた。反応液を炭酸力リゥム水溶液 でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して 1-{3-[ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -N- [ (1-トリチルイミダ ゾ一ル -4-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン（3.0g， 84%)を得た。 この中間体
(0.5g)を、 メタノール（lOmL)および 1N塩酸（5mL)に溶解し、 9(TCで 3時間かき混ぜ た。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物を塩基性 シリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物 (62mg, 19%)を白色粉末として得た。 MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.15-1.29 (2Η, m)， 1.79-1.93 (2H, m), 2.62-2.86 (4H, m), 2.97-3.09 (1H, i), 3.48-3.56 (2H, m), 3.63-3.75 (3H, m), 4.24-4.31 (1H, m)， 6.85 (1H, s), 7.52-7.57 (2H, m), 7.87-7.93 (4H， in), 8.43(1H, s). 実施例 52
卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- N-[(2-メチル -1H-イミ ダゾール- 4-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン
52a) 1 - {3-[(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - N-[(2-メチル-卜 トリチルイミダゾール -4-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン
実施例 50a)で得られた卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル }-4-ピぺリジンアミン (4. Og)、 2-メチル-卜卜リチルイミダゾ一ル- 4-カルバルデ ヒド（3.7g)から実施例 51と同様に還元的アミノ化を行い、題記化合物（1.9g, 24%) を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.21-1.28(2H, m), 1.61(3H, s)， 1.81-2.03 (2H, m), 2.61-2.88 (4H, m), 2.98-3.11 (1H, m)， 3. 7-3.57 (2H, m)， 3.63(2H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.28-4.3 (1H, m), 6.57(1H, s)， 7.10-7.31 (15H, m), 7.33-7.60 (1H, m), 7.91-7.96 (4H, m), 8.46(1H, s) .
52b) 卜 {3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- N- [(2-メチル - 1H-ィミダゾ一ル -4-ィル）メチル]ピぺリジン- 4 -ァミン
実施例 52 a)で得られた卜 {3- [(6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル 卜 N- [(2-メチル -卜トリチルイミダゾール- 4-ィル）メチル]ピペリジン- 4-ァミン ' (0.4g)から実施例 51と同様に脱トリチルイ匕して、 題記化合物 (0.23g， 87%)を白色 粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.19-1.31 (2Η, m)， 1.83-1.96 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.68-2.91 (4H, m), 3.00-3.13 (1H， m), 3.51-3.60 (2H, m), 3.72-3.82 (3H, m)， 4.28-4.34 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.8), 7.87-7.97 (4H, m), 8.47(1H, m). 実施例 53
1 _ {3 - [ (6-クロ口 - 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - N - [ (4-メチル- 1H -ィミ ダゾール -5-ィル）メチル]ピペリジン- 4-ァミン
53a) 卜 {3- ·〔（6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- N- [(4-メチル -1 - トリチルイミダゾ一ル- 5-ィル）メチル]ピぺリジン- 4 -ァミン
実施例 50a)で得られた 1 - {3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル }ピぺリジン- 4-ァミン（2.0g)、 4-メチル -卜トリチルイミダゾ一ル -5-カルバルデ ヒド（1.9g)から実施例 51と同様に還元的アミノ化を行い、題記化合物 (2. ½, 59¾) を白色粉末として得た。
麵 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.21-1.29(2H, m), 1.39(3H, s), 1.78-1.98(2H, m), 2.66-2.89 (4H, m)， 2.97-3.14(1H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3.65(2H, s), 3.71-3.80 (1H, m), 4.26-4.32 (1H, i), 7.11-7.32 (16H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.91-7.95 (4H, m), 8.46(1H, s) .
53b) 1- {3- [ (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -N- [ (4-メチル - 1H-ィミダゾ一ル -5-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン
実施例 53 a)で得られた 1 - { 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル 卜 N- [(4-メチル - トリチルイミダゾール- 5-ィル）メチル]ピペリジン- 4-ァミン (0.7g)から実施例 51と同様に脱トリチル化して、 題記化合物 (0.20g, 76 を白色 粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.20-1.30 (2Η, m), 1.78-1.98 (2H, m)， 2.15 (3H， s)， 2.65-2.87 (4H, m), 2.95-3.12 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.67-3.78 (3H, m), 4.23-4.30 (1H， m), 5.01-5.68 (1H, br)， 7.36-7.41 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 7.88-7.93 (4H, m), 8.44(1H, s). 実施例 54
卜 {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル卜 N - [(1H-イミダゾール 2 -ィル）メチル]ピペリジン - 4-アミン
実施例 50a)で得られた 1- {3-[(6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル }ピぺリジン- 4-ァミン (0.5g)、 イミダゾール -2-カルバルデヒド (0.13g)から実施 例 51と同様に還元的アミノ化を行い、 題記化合物 (0.54g, 90%)を白色粉末として 得た。
陋 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.02-1.48 (2Η, m), 1.80-2.03 (2H, m), 2.69-3.06 (5H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.75-3.96 (3H, m), 4.29-4.43 (1H, ni), 7.02 (1H, s), 7.04 (1H, s)， 7.5K1H, dd), 7.93-7.98 (4H, m), 8.49(1H, s). 実施例 55
N- (l-{3- [ (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホ二ル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル ) -N- (1H-ィミダゾール- 4-ィル）メチルァセトアミド
実施例 51で得られた卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル } [(卜トリチルイミダゾール- 4 -ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン (0.6g)、 ト リェチルァミン（0.24mL)のジクロロメタン（30mL)溶液へ氷冷下、 塩化ァセチル (0.068mL)を加え、室温で 16時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残留物にトリフルォ 口酢酸 (5mL)加え、 反応液を室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を留去後、 残留物を炭 酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物を塩基性シリカゲルカラ ムで精製して題記化合物 (68mg, 16¾)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6 ： 1.52-1.84 (4H, m), 2.15 (3H, d), 2.44-2.60 (1H, m)， 2.79-3.10 (3H, m), 3.49-3.56 (2H, m)， 3.58-4.07 (2H， m), 4.32-4.37 (2H, in), 4.49-4.63 (1H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 7.47-7.59 (2H, m), 7.89-7.95 (4H, m), 8.43-8.46 (1H, m). 実施例 56
N -（l-{3 - [(6 クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピペリジニル 実施例 51で得られた卜 {3- [ (6 -クロロ 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル
} - N- [ (1 -トリチルイミダゾール- 4-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン（0.6g)、 ト リェチルァミン (0.24mL)のジクロロメタン (30mL)溶液へ氷冷下、 塩化メタンスル ホニル （0.074mL)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 溶媒を留去後、 残留物にト リフルォロ酢酸 (5inL)加え、 反応液を室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を留去後、 残 留物を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物を塩基性シリカ ゲルカラムで精製して題記化合物（90mg, 19 )を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.58-1.87 (4Η, m)， 2.17 (3H, s)， 2.30-2.48 (1H, ra), 2.64-3.09 (3H, m), 3.47-3.63 (2H, m), 3.72-3.94 (2H, m), 4.21-4.39 (2H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 6.97 (1H， s), 7.51-7.55 (2H, m), 7.82-7.92 (4H, m), 8.42 1H, s). 実施例 57
l-{3-[ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - N -ェチル -N - [ (2 -メチ TJP203/014793
105
ル 1Η -ィミダゾ一ル- 4 -ィル）メチル]ピぺリジン- 4 -ァミン
実施例 52a)で得られた卜 {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル }-N - [(2 -メチル -卜トリチルイミダゾール- 4-ィル）メチル]ピペリジン- 4 -アミン (0.5g)、ァセトアルデヒド（0.05mL)から実施例 51と同様にして題記化合物 (0.23g, 65%)を淡黄色粉末として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ ： 1.03 (3Η, t), 1.32-1.46 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.46-2.58 (3H, m), 2.69-3.02 (4H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 3.81-3.88 (1H， m)， 4.49-4.56 (1H, m), 6.72 (1H， s), 7.29(1H， d)， 7.58 (1H， dd)， 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s) . 実施例 58
N -（l-{3- [(6-クロ口- 2 -ナフチル）スルホ二ル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル )-N- [(2-メチル - 1H-イミダゾ一ル -4-ィル）メチル]ァセトアミド
実施例 52a)で得られた卜 {3 [(6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル }- N- [(2-メチル -卜トリチルイミダゾ一ル -4-ィル）メチル]ピペリジン- 4-アミン (0.5g)、 塩化ァセチル (0.06mL)から実施例 55と同様にして題記化合物 (0.1 lg, 31%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.25-1.77 (4Η, m), 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.41-2.48 (1H, i), 2.58-3.05 (3H, m), 3.49-3.58 (2H, m), 3.79-4.03 (1H， m)， 4.27-4.32 (2H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 6.68(1H, d)， 7.54-7.60 (1H， m), 7.89-7.97 (4H, m)， 8.44-8.48 (1H, m) . 実施例 59
7- (l-{3- [ (6-クロロ- 2 -ナフチル）スルホ二ル]プ口パノィル} -4-ピぺリジニル ) -3-メチル -7, 8-ジヒドロイミダゾ [1 , 5- a ]ピラジン -6 (5H) -ォン
実施例 52 a)で得られた 1 - {3- [ (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル }-N-[ (2-メチル-卜トリチルイミダゾール- 4-イリレ）メチル]ピペリジン- 4-アミン (0.5g)、塩化ク口口ァセチル (0. lmL)から実施例 55と同様にして題記化合物（0.08g, 24%)を白色結晶として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.60-1.80 (4H, m), 2.38(3H, s)， 2.63-2.72 (IH, m), 2.86-2.99 (2H, m)， 3.10-3.29 IH, m) , 3.50-3.64 (2H， m), 3.97-4.03 ( , ), 4.42 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.69-4.82 (2H, m), 6.80 (1H， s)， 7.62(1H, dd), 7.90-7.99 (4H, m), 8.50 (IH, s). 実施例 60
N - (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル ) - N - [ (4 -メチル- 1H -ィミダゾール- 5 -ィル）メチル]ァセトアミド
実施例 53a)で得られた 1-{3- [ (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル } - N-[(4-メチル- 1-トリチルイミダゾ一ル- 5-ィル)メチル]ピペリジン- 4-ァミン (0.5g)、 塩化ァセチル (0.06mL)から実施例 55と同様にして題記化合 (0.10g， 28¾) を物淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.60-1.78 (4Η, m), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.49-2.55 (IH, m)， 2.78-3.08 (3H, m), 3.48-3.62 (2H, m), 3.65-4.05 (IH, i), 4.24-4.39 (2H, m), 4.48-4.65 (2H, m), 7.34-7.43 (IH, m), 7.57 (IH, dd), 7.91-7.97 (4H, m), 8.45-8.47 (IH, m). 実施例 61
1_{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]プロパノィル}- N-ェチル - N- [(4-メチ ル- 1H-ィミダゾール -5-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン
実施例 53 a)で得られた 1- {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル
}- N- [(4-メチル -卜トリチルイミダゾール- 5-ィル）メチル]ピペリジン- 4-アミン
(0.5g)、ァセトアルデヒド（0.05raL)から実施例 51と同様にして題記化合物（0.14g,
40¾)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ : 0.99 (3Η, t)， 1.32-1.47 (2H, m), 1.71-1.84 (2H， m)， 2.18 (3H， s), 2.38-2.55 (3H, m), 2.70-2.94 (4H， in), 3.52-3.58 (4H, m),
3.82-3.88 (IH, m), 4.49-4.56 (IH, m), 7.55 (IH, s), 7.57 (IH, dd), 7.92-7.96
(4H, m), 8.47 (1H， s) . 実施例 62
7- (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリジニル ) -7， 8-ジヒドロイミダゾ [1 , 2 - a ]ピラジン- 6 (5H) -ォン
実施例 54で得た 1-(3{ [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル }- N- [(1H-イミダゾール- 2-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン （0, 5g)、 塩化クロ 口ァセチル (0. ImL)から実施例 55と同様にして題記化合物（0.03g, 5¾)を無色色粉 末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.61-1.81 (4Η, m), 2.56-2.72 (1H， m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.11-3.28 (1H, ra), 3.54-3.62 (2H, m)， 3.97-4.09 (1H, m), 4.49 (2H, s)， 4.69-4.78 (4H, m), 6.89 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.60 (1H， dd), 7.95-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s). 実施例 63
7- (卜 {3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピペリジニル )-3-メチル -5, 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1,5- a]ピラジン
4 -アミノピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（2. Og)と 2-メチル- 1 -トリチル イミダゾ一ル- 4-カルバルデヒド（3· 5g)から実施例 51と同様にして 4- [(2-メチル -卜トリチルイミダゾ一ル -4-ィル）メチル]ァミノピペリジン- 1-カルポン酸 tert- ブチル (4.0g, 75 )を得た。 次に、 この化合物と塩化クロロアセチル（1. ImL)から 実施例 59と同様にして 4- (3-メチル -6-ォキソ -5， 6-ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピラ ジン- 7 (8H)-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（2.0g， 80%)を得た。これ を THF(20mL)に溶解し、 1Mのポラン · THF錯体 THF(18mL)溶液を加え、一晩加熱還流 した。 反応液に 1N塩酸 (20mL)を加えかき混ぜた後、 濃縮した。 残留物をトリフル ォロ酢酸（15mL)に溶解し、 脱 Boc化後、 実施例 50b)と同様に、 3- [(6-クロ口- 2 -ナ フチル)スルホニル]プロピオン酸（1.7g)と縮合して題記化合物（0.04g, 1.4 )を 淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.17-1.48 (2Η, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.58-2.63 (2H, m), 2.81-2.89 (4H, m), 2.98-3.12 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.70-3.81 (5H, m), 4.43-4.50 (1H， m), 6.59 (1H, s), 7.54 (1H, dd), 7.89-7.93 (4H, m)， 8.44 (1H, s). 実施例 64
7- (卜 {3 - [(6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピぺリジニル )-1, 5-ジメチル -7， 8-ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピラジン- 6 (5H)-オン
実施例 53a)で得られた 1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル } -N- [ (4-メチル -1-トリチルイミダゾール- 5 -ィル）メチル]ピぺリジン- 4 -ァミン (1.5g)、 塩化 2-クロロプロピオニル (0.2½L)から実施例 59と同様にして題記化合 物（0.66g， 62%)を白色結晶として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ : 1,16 (3Η, d), 1.69-1.76 (4H, m), 2.20 (3H, s)， 2.48-2.78 (1H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.11-3.30 (1H, m), 3.53-3.73 (2H, m), 3.98-4.05 (1H, m)， 4.33 (2H, s), 4.72-4.78 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.96-7.99 (4H, m), 8.51 (1H, s). 実施例 65
2 - α_{3 - [(6-クロ口- 2_ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニル )-7-メチル - 1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン
実施例 53a)で得られた 1- {3- [(6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル }- N-[(4-メチル -1-トリチルイミダゾール -5-ィル）メチル]ピペリジン- 4-アミン (1.5g)を IN塩酸 (20mL)に溶解し、 70°Cで 4時間かき混ぜた。冷却後、反応液を炭酸 カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をジクロロメタン（20mL)に 溶解し、 DBU(0.16mL)および力ルポニルジイミダゾール（0.19g)を加えた。 反応液 を一晩かき混ぜ、 反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込んだ。 反応液をクロロホ ルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残 留物をシリ力ゲルカラムで精製して題記化合物 (83mg, 7%)を白色結晶として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.64-1.88 (2Η, m)， 1.96-2.04 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.60-2.73 (1H， m), 2.87-3.01 (2H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 3.46-3.73 (2H, m)， 3.99-4.33 (2H, m)， 4.28 (2H, s), 4.71-4.78 (1H, m)， 7.62 (1H, dd), 7.87-8.00 (4H, m), 8.51 (IH, s). 実施例 66
7-(l-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル )- 1-メチル - 7, 8 -ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピラジン- 6 (5H)-オン
実施例 53a)で得られた卜 {3 - [(6 -ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル }-N- [(4-メチル - 1-トリチルイミダゾ一ル- 5-ィル）メチル]ピペリジン- 4-アミン (0.5g)、塩化ァセチル (0. lmL)から実施例 59と同様にして題記化合物 (0.1 lg, 30%) を白色結晶として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.67-1.81 (4Η, m), 2.19 (3H, s), 2.59-2.72 (IH, m), 2.87-3.02 (2H， m), 3.08-3.32 (1H， m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.99-4.08 (IH, m), 4.19 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.71-4.82 (2H, m)， 7.44 (IH, s)， 7.62 (1H， dd), 7.90-7.99 (4H, m), 8.50 (IH, s). 実施例 67
7 -（1- {3-[(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4_ピペリジニル )-1-メチル -5, 6, 7， 8-テトラハイドロイミダゾ [1, 5-a]ピラジン
4-ァミノピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（2· Og)と 4-メチル -1 -トリチル ィミダゾール -5-カルバルデヒド（3.5g)から実施例 51と同様にして 4- [(4-メチル -卜トリチルイミダゾ一ル- 5-ィル）メチル]ァミノピペリジン- 1-カルボン酸 tert - ブチル (4.5g, 84%)を得た。次に、この化合物（3. Og)と塩ィ匕ブ口モアセチル（1.4mL) から実施例 59と同様にして 4- (1-メチル -6 -ォキソ -5， 6-ジヒドロイミダゾ [1,5 - a] ピラジン- 7 (8H) -ィル）ピぺリジン -1-力ルポン酸 t er卜ブチル (2. Og, 67%)を得た。 これを THF(20mL)に溶解し、 1Mのポラン · THF錯体 THF(18mL)溶液を加え、ー晚加熱 還流した。 反応液へ 1N塩酸 (20mL)を加えかき混ぜた後、 濃縮した。 残留物をトリ フルォロ酢酸（15raL)に溶解し、脱 Bocィ匕後、実施例 50b)と同様に、 3-[(6_クロロ- 2- ナフチル）スルホニル]プロピオン酸（1.7g)と縮合して題記化合物（0.12g， 4%)を 淡黄色粉末として得た。
麵 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.39-1.57 (2Η, m), 1.85-1.99 (2H， m), 2.11 (3H， s)， 2.56-2.94 (6H， m), 3.02-3.14 (1H, m), 3.53-3.60 (2H, i), 3.69 (2H, s),
3.71-3.82 (1H, m), 3.89-4.00 (2H, m), 4.50-4.57 (1H， m), 7.30 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 68
2 - (l-{3- [ (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル )-5 -メチル- 1， 2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 3 -オン
実施例 69b)で得られた 5 -メチル- 2 - (4-ピぺリジニル) -1, 2-ジヒドロ -3H -ィミダ ゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 3-オン (2.0g)、 3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル] プロピオン酸 (2.7g)、 HOBt (1.5g)およびトリェチルァミン（1.27mL)のジクロロメ 夕ン（50mL)溶液へ WSC(1.9g)を 0 で加え、室温で一夜かき混ぜた。反応液を炭酸 カリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残 留物をシリカゲルカラムで精製した。 生成物をエタノールから再結晶して、 題記 化合物（2.36g, 52¾)を白色結晶 (融点 195°C)として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ ： 1.58-1.72 (2Η, m), 1.86-1.99 (2H, m)， 2.61 (3H, s)， 2.63-2.68 (1H, m), 2.81-3.01 (2H, m), 3.14-3.23 (1H， m), 3.46-3.65 (2H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.13-4.22 (1H, m), 4.25 (2H, s)， 4.69-4.74 (1H, m), 6.70 (1H， d), 7.59 (1H, dd), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, d).
元素分析値 C24H25N404SC1として
計算値 (%) ： C, 57.54； H, 5.03； N, 11.18
実測値 （％) ： C, 57.28； H, 5.03； N, 10.91 実施例 69
2 -（1-{3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニル ) - 5-メチル- 1, 2 -ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール -3 -オン
69a) 2 -（1 -べンジル -4 -ピペリジニル) - 5 -メチル- 1， 2 -ジヒドロ署イミダゾ
[1,5 - c]イミダゾ一ル- 3-オン
2-メチルイミダゾール- 4-カルバルデヒド（11.0g)、 1-ベンジルピペリジン - 4 - ァミン（19.0g)および酢酸（6.7mL)の 1, 2-ジクロロエタン溶液 (200mL)へ氷冷下、ト リァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（31.8g)を加え、室温で一夜かき混ぜた。反 応液を炭酸カリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去した後、残留物を THF(200mL)に溶解し、 N， N，-力ルポニルジイミダゾ一ル（17.8g) と DBU(16.7g)を加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物（18.5g, 60 )を得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6： 1.74-1.85 (4H, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.61 (3H, s, Me), 2.97-3.03 (2H, m), 3.53 (2H， s)， 3.89-4.06 (1H, m), 4.30 (2H, s), 6.70 (1H, s)， 7.32 (5H, m).
69b) 5-メチル -2- (4-ピペリジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5_c]イミダゾ —ル- 3-オン
実施例 69a)で得られた 2 -（1-ベンジル- 4 -ピペリジニル )-5-メチル -1， 2-ジヒド 口- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3-オン（18.2g)と丽 d/C(50%含水： 1.5g) をメタノール (300mL)に加え、 水素雰囲気下 2.5日間かき混ぜた。 触媒をろ去、 ろ 液を濃縮した。 残留物を酢酸ェチル-へキサンで再結晶して題記化合物（10.7g, 83¾)を得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6： 1.56-1.89 (4H, m), 2.62 (3H， s， Me), 2.75 (2H, dt),
3.17-3.23 (2H, m), 3.97-4.13 (1H， m), 4.32 (2H， s)， 6.71 (1H, s).
69c) 2- (卜 {3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピぺリジニ ル)- 5-メチル -1,2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1,5 - c]イミダゾ一ル- 3 -オン
実施例 69b)で得られた 5-メチル -2- (4-ピペリジニル )- 1， 2-ジヒドロ -3H-イミダ ゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-オン（8.8g)とトリェチルァミン (6.7mL)の THF (150mL) 溶液へ実施例 71 d)で得られた塩化 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパ ノィル（1 .7g)の THF (lOOmL)溶液を氷冷下で滴下した。反応液を 0°Cで 5時間かき混 ぜた後、 溶媒を留去した。 残留物を水で希釈し、 酢酸ェチル -THFで抽出した。 抽 出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムで精製し、生成物を酢酸ェチル-メ夕ノールから再結晶して題記化合 物（11.2g, 51%)を無色結晶として得た。
元素分析値 C24H25N404SC1として 3014793
112
計算値 （％) ： C, 57.54； H, 5.03； N, 11.18
実測値 (%) ： C, 57.42； H, 5.13； N, 10.99 実施例 70
2- (卜 {3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル )-5-メチル - 1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3-オン 塩酸塩 実施例 69c)で得られた 2- (1- {3 - [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノ ィル} -4-ピぺリジニル) -5-メチル- 1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾー ル- 3-オン（0.50 g)のメタノール（20 mL)溶液へ 1N塩化水素エーテル溶液 (4 mL)を 加えた後、 溶媒を留去した。 残留物にアセトンとエーテルを加え、 析出した固体 をろ取して題記ィ匕合物 (0.51g, 86%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.40-1.88 (4Η, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.73-2.79 (5H, in), 3.05-3.16 (1H, m), 3.63 (2H， t)， 3.88-4.15 (2H, m), 4.23-4.39 (1H, m), 4.55 (2H, s)， 7.49 (1H, s)， 7.74 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.17-8.31 (3H, m), 8.66 (1H, s).
元素分析値 C24H25N404SC1 -HC1 - 1.5H20 · 0.4Et20として
計算値 （％) : C， 51.75； H, 5.60； N, 9.43
実測値 ( ) ： C, 51.95； H, 5.56； N, 9.30 実施例 71
2- (1-{3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二]プロパノィル}-4 -ピペリジニル )_1, 7-ジメチル- 1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3 -オン
71a) 4- [(4-メチルイミダゾ一ル- 5-ィル）メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボン 酸べンジル
4-アミノピペリジン- 1-カルボン酸べンジル（10g), 4 -メチルイミダゾ一ル- 5 - カルバルデヒド（4.7g)および酢酸（3. OmL)を 1, 2-ジクロロエタン（lOOmL)に溶解し、 氷冷下、 トリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリゥム（13.6g)を加え、室温で一晩かき 混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムで精 製して題記化合物（8. Og, 57%)を油状物として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ ： 1.23-1.38 (2Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.19 (3H， s), 2.64-2.74 (1H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.72 (2H, s)， 4.07-4.18 (2H, m), 5.12 (2H, s)， 7.28-7.37 (5H, m), 7.44 (1H, s).
71b) 4- (7_メチル -3-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 2 - ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル
実施例 70a)で得られた 4- [(4-メチルイミダゾール- 5-ィル）メチルアミノ]ピぺ リジン-卜カルボン酸べンジル（7. Og)を、 ジクロロメタン（70mL)に溶解し、 DBU(3.4mL)および N，N，-力ルポニルジイミダゾ一ル（3.5g)を加えた。反応液をー晚 かき混ぜ、 反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲル カラムで精製して題記化合物 (5. lg， 69»を白色結晶として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.63-1.76 (2Η, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.85-2.98 (2H, m), 4.09-4.36 (3H, m), 4.27 (2H， s)， 5.15 (2H, s)， 7.28-7.37 (5H, m), 7.85(1H, s).
71c) 4 -（1， 7-ジメチル -3 -ォキソ _1, 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾー ル- 2-ィル）ピぺリジン-ト力ルポン酸べンジル
実施例 71b)で得られた 4- (7-メチル -3-ォキソ -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1， 5 - c]イミダゾール- 2-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル（1.5g)を THF (40 mL)に溶解し、 -78°Cで 1.1Mリチウムへキサメチルジシラザン THF溶液 (4.2mL)を滴 下し、 - 78°Cで 30分間かき混ぜた。 次に- 78t:でヨウ化メチル（0.31mL)を加え、 30 分間かき混ぜた。 反応液に塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカ ゲルカラムで精製して題記化合物（1. lg, 71%)を油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC1) δ :1.54 (3Η, t), 1.58-2.08 (4H, m), 2.22 (3H, s)， 2.77-2.98 (2H, m), 3.75-3.92 (1H, m), 4.26-4.46 (2H, m), 4.65 (1H, q), 5.15 (2H, s)， 7.37-7.40 (5H, m), 7.76 (1H， s).
71d) 塩ィ匕 3- [(6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホ二リレ]プロパノィル
3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸（14. )、 塩化チォニル (4.4mL)と DMF(2滴）をトルエン（lOOmL)にけん濁し、 1.5時間加熱還流した。溶媒を 留去し、 残留物をエーテルとへキサンで洗浄して題記化合物（15.5g， 98%)を褐色 固体として得た。
NMR (200MHz, CDC ) δ： 3.35-3.44 (2H， ) , 3.49-3.57 (2H， m), 7.62 (1H, dd), 7.87-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).
71 e) 2- (1 - {3 [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二]プロパノィル} -4-ピぺリジニル )-1， 7 -ジメチル -1, 2 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1, 5-c]イミダゾール- 3-オン
実施例 71c)で得られた 4- (1, 7-ジメチル- 3-ォキソ -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 2-ィル）ピペリジン- 1 -力ルポン酸べンジル（3.3g)をエタノ -ル（50mL)に溶解し、 10%Pd/C(50%含水： 1.6g)を加え、 水素雰囲気下、ー晚接触還 元を行った。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物を炭酸水素ナトリウム水 溶液とクロ口ホルムの混合液に溶解し、氷冷下、実施例 71 d)で得られた塩化 3- [(6- ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル (0.6g)を加えた。 反応液を室温で 2 時間かき混ぜた後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物（1.2g, 28¾)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.54 (3Η, t), 1.88-2.05 (4H， m)， 2.23 (3H, s)， 2.53-2.64 (1H, m)， 2.87-2.95 (2H, m), 3.08-3. 0 (1H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 4.62-4.72 (2H, m), 7.60 (1H， dd), 7.79 (1H, s), 7.85-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s). 実施例 72
2-（1-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニル )-5, 7 -ジメチル- 1， 2-ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 3-オン
72a) 4 - [(2, 4-メチルイミダゾール- 5-ィル）メチルァミノ]ピペリジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチル
4 -ァミノピペリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (4.8g)、 2， 4-ジメチルイミダゾ ール- 5-カルバルデヒド (3.0g)および酢酸（i.7ml)を 1, 2 -ジクロロェタン (50ml)に 溶解し、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.7g)を加え、 室温で 一晩かき混ぜた。反応液を炭酸力リゥム水溶液に注ぎ込み、クロ口ホルムで抽出、 抻出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラ ムで精製して題記化合物 (8. Og, 定量的）を淡黄色油状として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ :1.27-1.40 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.85-1.90 (2H, m)， 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.66-2.80 (3H， m), 3.71 (2H, s)， 4.00-4.18 (2H, m)， 6.06 (2H, brs).
72b) 4- (5, 7-ジメチル -3-ォキソ -1, 2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一 ル- 2-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 72aで得た 4- [(2， 4 -ジメチルイミダゾール- 5-ィル）メチルアミノ]ピペリ ジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル（8. Og)を、 ジクロロメタン（100ml)に溶解し、
DBU(3.6ml)および N，-力ルポ二ルジイミダゾ一ル（3.9g)を加えた。反応液をー咪 ' かき混ぜ、 反応液を炭酸カリウム水溶液へ注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲル カラムで精製して標記化合物 (7.8g, 97%)を淡黄色油状として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ :1.47 (9Η, s)， 1.57-1.72 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 4.03-4.15 (2H, m), 4.20 (2H, s)， 4.29 (1H, brs).
72c) 2-a-{3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニ ル) -5， 7-ジメチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -3-オン
実施例 72b)で得た 4- (5,7-ジメチル -3-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1, 5- c]イミダゾ一ル- 2-ィル)ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (5. Og)を濃 塩酸（10ml)に溶解し、 室温で 30分かき混ぜた。 反応溶液をクロ口ホルム（150ml) および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（150ml)に溶解し、 塩化 3- [(6-ク口口- 2 -ナ フチル)スルホニル]プロパノィル (4.7g)を加えた。反応液を室温で 2時間かき混ぜ た後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去した後、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (3.8 g， 50%)を白 色結晶として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ : 1.62 - 1.79 (2Η, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.64-2.71 (1H, m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.31-3.26 (1H, m)， 3.49-3.63 (2H, m), 3.97-4.18 (4H, m) , 4.75-4.96 (1H, m), 7.61 (1H, dd) 7.89-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s). 実施例 73
卜 {3 - [ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- [2- (1H -ィミダゾ一
Figure imgf000118_0001
73a) 2 - {1- [3_(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニ ル)エタノール ' 2 - (4 -ピペリジル)エタノール (3.70g)と炭酸水素ナトリウム（2.03g)の水（50 mL) -THF (50mL)混合液へ実施例 71 d)で得られた塩化 3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)ス ルホニル]プロパノィル（7.57 g)を少量づっ加えた。反応液を 0°Cで 1時間かき混ぜ た後、 有機溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲルカラムで 精製して題記化合物 (6.18g, 63¾)を褐色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.01-1.13 (2Η, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m)， 2.93-3.06 (1H， m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4. 4-4.50 (1H， m), 7.59 (1H， dd), 7.93-7.97 (4H， m), 8.47 (1H， s).
73b) よう化 2- (1- {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4-ピぺ リジニル）ェチル
実施例 73a)で得られた 2 - {1- [3- (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィ ル} -4-ピぺリジニル)ェタノール (6.18g)の酢酸ェチル a OOmL)溶液へ塩化メ夕ン スルホニル（1.4niL)を氷冷下で加え、 1.5時間かき混ぜた。 反応液を水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をァセトニトリル (lOOmL)に溶解し、よう化ナトリウム（11.3g)を加えて、室温で 24時間かき混ぜた。 溶媒を留去し、 残留物を水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルカラムで 精製して題記化合物 (5.58g, 71»を得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 0.90-1.23 (2Η, m), 1.60-1.84 (5H, m), 2.46-2.58 (1H, m) , 2.82-2.90 (2H， m) , 2.95-3.08 (1H, m) , 3.20 (2H， t, J = 6.7), 3.51-3.60 (2H, in), 3.79-3.86 (1H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 7.60 (1H, dd), 7.92-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
73c) l-{3-[ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホ二ル]プロパノィル} - 4- [2- (1H -ィミダ ゾ一ル -4-ィル）ェチル]ピぺリジン
ィミダゾ一ル (0. lg)、炭酸力リゥム（0.4g)を DMF (30mL)に溶解し、氷冷下、実施 例 73b)で得られたよう化 2- (1- {3- [(6-クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノ ィル} -4-ピペリジニル)ェチル (0.8g)を加えた。 反応液を 80°Cで 4時間かき混ぜた 後、 溶媒を濃縮した。 残留物を水に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲルカラム で精製して題記化合物 (0.13g, 19%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.01-1.18 (2Η, m), 1.29-1.57 (1H, i), 1.64-1.77 (4H, m), 2.39-2.51 (1H， m), 2.80-3.01 (3H, m), 3.51-3.60 (3H, i), 3.77-3.84 (1H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.44-4.51 (1H， m), 6.90 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.49 (1H, brs), 7.57 (1H, dd), 7.91-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 74
5-クロ口- 2- {3-ォキソ -3- [4 -（5, 6, 7, 8 -テ卜ラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 3 -ィル） -1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル -1H-ベンズィミダゾール
74a) 3- (5-クロ口- 1H-ベンズイミダゾール）チォプロピオン酸ァリール
3- (5-クロ口- 1H-ベンズイミダゾール）チォプロピオン酸（Indian J. Chem. , 11 (11), 1119-21 (1973)) (5.0g)をァリールアルコール（50mL)に溶解し、 塩化チ ォニル（1.6mL)を加え、 反応液を 2時間還流後、 濃縮した。 残留物を炭酸カリウム 水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物 (5. lg, 90%)を黄色油状物として得た 丽 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.72 (9Η, s), 2.97 (2H, t), 3.54 (2H, ί), 4.63 (2 dd), 5.22-5.38 (2Η, m), 5.86-6.04 (1H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.72-7.86 (1H, m) 74b) 5_クロ口- 2- {3-ォキソ -3 - [4- (5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2 - a]ピリ ジン- 3-ィル)- 1 -ピぺリジニル]プロピル }チォベンズィミダゾ一ル-卜力ルポン酸 tert-ブチル
実施例 74a)で得た 3- (5-ク口口- 1H-ベンズィミダゾ一ル)チォプロピオン酸ァリ ール (4.0g)、 4- (ジメチルァミノ）ピリジン（0,lg)を THF(40mL)に溶解し、二炭酸ジ -tert-ブチル (3.4g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮後、 残留物 のうち（1.5g)を THF(40mL)に溶解し、 メルドラム酸 (0.81g)、 テトラキストリフエ エルホスフィンパラジウム（0.2g)を加え、 室温で一晩かき混ぜた。 反応液を濃縮 後、 ジクロロメタン（30mL)溶液に溶解し、 その溶液へ実施例 209b)で得た 3-(4-ピ ぺリジニル) -5, 6， 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.52g)、 トリェチルァミン（0.53raL)、 H0Bt(0.32g)および^ WSC(0.40g)を加え、室温で 16時間 かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルム で抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物 をシリ力ゲルカラムで精製して題記ィ匕合物（1.4g, 68¾)を淡黄色結晶として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (9H， s), 1.51-1.77 (2H, m), 1.92-1.98 (6H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 2.83-3.00 (5H, m), 3.03-3.23 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.79-3.85 (2H, m)， 4.06-4.23 (1H, m)， 4.69-4.76 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.17-7.25 (1H， m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.74-7.87 (1H， m).
74c) 5-クロ口- 2-{3-ォキソ - 3-[4- (5，6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [l，2-a]ピリ ジン- 3-ィル) -卜ピペリジニル]プロピル }スルホニル- 1H-ベンズイミダゾール 実施例 74b)で得られた 5 -ク口口- 2- {3-ォキソ -3- [4- (5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイ ミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 3-ィル)- 1-ピぺリジニル]プロピル }チォベンズィミダゾ —ル-卜カルボン酸 tert-プチル（0.4g)をトリフルォロ酢酸（5mL)に溶解し、室温で 0.5時間かき混ぜた。溶媒を濃縮後、残留物を炭酸力リゥム水溶液でアル力リ性に した後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去した後、 残留物をクロ口ホルム（30mL)に溶解し、 メタクロ口過安息香酸 (0.74g)を室温で加えた。 反応液を 3時間室温でかき混ぜ、 溶媒を留去した鋒、 残 留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (56mg, 16¾)を淡黄色粉末として 得た。 蘭 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.14-1.68 (2H, m), 1.86-2.12 (6H， 1) , 2.57-2.78 (1H, m)， 2.85-2.99 (5H, m), 3.10-3.23 (1H, m), 3.75-3.81 (2H, m), 3.94-3.99 (3H, m)， 4.36-4.42 (1H， m), 6.87 (1H, s), 7.28-7.34 (1H, m), 7.63-7.69 (2H, m)， 7.89-7.94 (1H, m). 実施例 75 J
2 -（l-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル
) -1- (1H -ィミダゾ-ルー 4 -ィル）エタノン
75a) 4- [2_ (1H-イミダゾ一ル- 4-ィル) -2-ォキソェチル ]ピペラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル
4-ョード -1H-イミダゾ一ル（2. lg)、 テトラメチルエチレンジァミン（1.7mL)の THF(15fflL)溶液へ 1Mェチルマグネシウムブロマイド THF溶液（22mL)を 25°C以下で加 えた。 反応液を 60°Cで 1時間かき混ぜた後、 室温で 4- [(N-メトキシ- N-メチルカル バモイル）メチル]ピペラジン -1-力ルポン酸 ter卜ブチル (2. Og)の THF (15mL)溶液 を加え、室温で 16時間かき混ぜた。反応液へ塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した 後、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (41.0g， 47%)を油状物とし て得た。
NMR (200MHz, CDC13) <5 ： 1.20-1.27 (2H, m), 1.47 (9H， s), 1.71-1.78 (2H, 11), 2.75-2.85 (4H, m), 3.31-3.39 (1H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.65 (1H, s).
75b) 2 - a_{3 [(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4-ピベリジ二 ル) -卜（1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル）エタノン
実施例 75a)で得られた 4-[2-(1Η-イミダゾール- 4-ィル) -2-ォキソェチル]ピぺ ラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（l.Og)をトリフルォロ酢酸（10mL)に溶解し、 脱 Boc化後、 実施例 50b)と同様に、 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ ン酸（1.0g)と縮合して題記化合物 (0.04g, 1.4%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC") δ ： 1.08-1.26 (2Η, m), 1.71-1.87 (2H, m), 2.10-2.32 (1H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.78-2.91 (4H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 4.45-4.51 (1H, m)， 7.59 (1H, dd)， 7.75-7.97 (4H, m), 8.47C1H, s). 実施例 76
2- (1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル )-1 -（1H -イミダゾール- 4 -ィル)エタノール
実施例 75b)で得た 2 - (1-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル } -4-ピぺリジニル) - H1H-ィミダゾール- 4-ィル)エタノン（O.lg)をメタノール (10mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（O.lg)を加え、室温で 2時間か き混ぜた。 反応液に 1N塩酸を加え、 溶媒を濃縮した。 残留物を炭酸カリウムの水 溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (18mg， 17%)を淡黄色粉末として得た。 - NMR (200MHz, CDC") δ ： 0.92-1.20 (2Η, m), 1.27 (1H, s)， 1.71-1.79 (5H, m), 2.41-2.58 (1H, m), 2.84-3.07 (3H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m)， 4.38-4.45 (1H, m), 4.80-4.98 (1H， in), 7.57 (1H, dd)， 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 77
l-{3_[(6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4- (4-メチル - 1H-ィミ ダゾール -5 -ィル）ピぺリジン
3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸（0.5g)、 4- (4-メチル -1H- イミダゾール- 5-ィル）ピぺリジン 2塩酸塩 (Farmaco, 47(11),
1343-65(1992)) (0.63g)と HOBt (0.36g)のジクロロメタン（30niL)溶液へ WSC(0.45g) を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性に した後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去した後、 残留物を塩基性シリカゲル力ラムで精製して題記化合物 (3¾ig， «)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.63-1.83 (4Η, m),- 2.26 (3H, s)， 2.54-2.66 (1H, m), 2.74-2.90 (3H,,m), 3.07-3.17 (IH, m)， 3.53-3.59 (2H, m), 3.89-3.93 (IH, m), 4.56-4.61 (IH, m)， 6.76 (IH, s), 7.53 (IH, s), 7.58 (IH, dd), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (IH, s). 実施例 78
2- (l-{3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル ) - 5-ェチル- 7-メチル- 1 , 2 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1 , 5 - c]ィミダゾール- 3-オン 78a) 1-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -N- [ (2-ェチル -4 - メチル- 1H -イミダゾール- 5 -ィル）メチル]ピペリジン - 4 -ァミン
実施例 50 a)で得られた 1 _ {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル
}ピペリジン- 4-ァミン（3.0g)、 2 -ェチル -4-メチルイミダゾ一ル -5-カルバルデヒ ド（l.lg)から実施例 51と同様に還元的アミノ化を行い、 題記化合物 (2.0g， 50%) を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.33 (3Η, t), 1.48-1.72 (2H， m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.45-2.66 (IH, m), 2.82-2.97 (5H, m), 3.11-3.22 (IH, m), 3.52-3.75 (4H, m)， 3.81-4.01 (IH, in), 4.11-4.45 (IH, m), 7.39 (IH, s), 7.58 (IH, dd), 7.89-7.97 (4H, m), 8； 47 (IH, s).
78b) 2- (l-{3- [ (6-ク口口- 2_ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4-ピぺリジニ ル)- 5-ェチル -7-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -3-オン 実施例 78a)で得られた 1-{3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル
} - N-[ (2-ェチル -4-メチル -1H-イミダゾ一ル- 5-ィル）メチル]ピペリジン- 4-アミ ン（2.0g)、 DBU(0.6mL)および N, N，-力ルポエルジイミダゾ一ル (0.7g)から実施例 65 と同様にして題記化合物 (71mg， 4¾)を白色結晶として得た。
匪 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.33 (3Η, t)， 1.56-1.71 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.17 (3H, s)， 2.58-2.66 (IH, in), 2.86-2.98 (4H, m)， 3.13-3.22 (IH, m), 3.52-3.62 (2H, m), 3.97-4.01 (IH, m), 4.11-4.15 (IH, m), 4.18 (2H, s), 4.68-4.72 (IH, m)， 7.58 (IH, dd), 7.89-7.96 (4H, in), 8.47 (IH, s). 実施例 79 6 -（卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピペリジニル )-6， 7 -ジヒドロ- 5H-イミダゾ [1, 5 - a]イミダゾール- 5 -オン
実施例 54で得た 1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル } - N - [ (2-ィミダゾリル）メチル]ピぺリジン- 4-ァミン（1 · 5g)、 画 (0.16mL)および N, Ν'-力ルポ二ルジィミダゾール (0.19g)から実施例 65と同様にして題記化合物 (0.62g, 19%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDCL3) δ ： 1.60-1.75 (2Η, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.64 (3H, t) , 2.85-3.15 (2H, m), 3.19 (3H, t)， 3.49-3.70 (2H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 4. 2-4.30 (1H， m), 4.31 (2H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.59 (m， dd), 7.89-7.96 (4H, m) , 8.48 (1H, s). 実施例 80
N - (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル )-N - (4-メチル -1H-イミダゾール- 5_ィル）メチルァクリルアミド
実施例 53 a)で得られた卜 {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル
} - N- [(4-メチル- 1 -トリチルイミダゾール- 5 -ィル)メチル]ピペリジン- 4-アミン (1.5g)、 塩化 3-ブロモプロピオニル (0.24mL)から実施例 55と同様にして題記化合 物 (0.34g, 33%)を淡黄色粉末として得た。
画 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.61-1.89 (4Η, m), 2.23 (3H, s)， 2.48-2.67 (1H, m), 2.82-3.17 (3H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.80-4.07 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.60-4.82 (1H， m)， 5.78-5.82 (1H， m) , 6.38 (1H, dd), 6.50-6.78 (1H， in), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 7.91-7.99 (4H, m), 8.50 (1H, s). 実施例 81
3- (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル )-8-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン塩酸塩
81a) 4- (8-メチルイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン- 3-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4 -（卜ブロモ -2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 t er t-ブチル（1.0g)と 3 -メチル _2-アミノピリジン（0.28g)のエタノール溶液（10mL)を 4時間還流した。 反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチルと 1 N塩酸に溶解し、水層を分取した。 水層を 6N水酸ィ匕ナトリウムでアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して題記化合物 (0.65g, 79%)を無色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.49 (9Η, s)， 1.66-1.78 (2H, m), 1.90 (1H, br), 2.09 (1H, br), 2.61 (3H, s)， 2.78-2.97 (3H， m), 3.24 (1H, m), 4.25 (1H, m), 6.73 (1H, q, J = 6.9), 6.95 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.4), 7.84 (1H, dd, J = 3.0， 6.3).
81b) 3_(1_{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピベリジ二 ル) -8-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 81 a)で得た 4- (8-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 3-ィル）ピペリジン -卜カルボン酸 tert-ブチル (0.47g)に濃塩酸 (2mL)を加えた後、エタノールで希釈、 減圧濃縮した。 残留物をァセトニトリル (lOmL)にけん濁し、 トリェチルァミン (0.63]^)と0811(0.45111 を加ぇた。この溶液を3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ ル]プロピオン酸 (0.45g)、 WSC(0.43g)、 HOBt(0.35g)のァセトニトリルけん濁液 (lOmL)に加え 12時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮、 残留物をクロ口ホルムと飽 和重曹水に溶解させ、 クロ口ホルム層を分取した。 クロ口ホルム溶液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル / メタノール =10/1)により精製した。得られた白色粉末を 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液で処理し、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を減圧乾燥し、 題記化合物 (0.28g、 38%)を白色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.53-1.84 (2Η, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.60 (3H， s), 2.77 (1H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.00 (1H, d， J = 13.8), 4.62 (1H, d, J = 13.8), 6.76 (1H, t, J
= 7.0), 6.97 (1H, d, J = 7.0), 7.36 (1H, s)， 7.56-7.61 (1H, m), 7.82 (1H， d,. J = 7.0)， 7.90-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析 C26¾ 03SC1 -HC1 ·Η20 として
理論値 (%) C, 56.73; H, 5.31; N, 7.63. P T/JP2003/014793
124
実測値 (%) C, 57.09; H, 5.50, N, 7.32. 実施例 82
3 - α - {3- [(6_クロ口- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4-ピペリジニル )-7-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン塩酸塩
82a) 4- (7-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン- 3-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4 -（1-ブロモ -2-ォキソェチル）ピペリジン- 1-カルボン酸 iert-プチル（1. Og)と
4-メチル -2-アミノビリジン（0.28g)から、 実施例 81a)と同様にして題記化合物 (0.65g， 79%)を得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.49 (9H， s)， 1.62-1.78 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m)， 2.39 (3H, s)， 2.85-2.98 (3H, m), 4.25 (2H, d, J = 14.6), 6.65 (1H， d, J = 7.4), 7.32 (IH, s)， 7.37 (1H， s), 7.83 (IH, d, J = 7.4).
82b) 3- (1- {3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリジニ ル)- 7 -メチルイミダゾ [1,2 - a]ピリジン塩酸塩
実施例 82a)で得た 4- (7-メチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン - 3 -ィル)ピペリジン -卜カルポン酸 ter卜ブチル（0.47g)と 3- [6-クロ口 2-ナフチル)スルホニル]プロ ピオン酸 (0.45g)から実施例 81b)と同様にして題記化合物 (0.30g, 39%)を得た。 NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 1.56-1.79 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.36 (3H, s)， 2.73-2.82 (1H， m)， 2.91-2.96 (2H， i), 3.00-3.09 (IH, m), 3.20-3.30 (IH, m), 3.58-3.62 (2H, m), 4.00 (1H， d, J = H.4), 4.62 (IH, d， J = 14.4), 7.02 (1H， d, J = 7.2), 7.32 (IH, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.68 (IH, s), 7.86-7.96 (4H, m), 8.48 (IH, s).
元素分析 C26H26N303SC1 · HC1 · H20 として
理論値 (%) C， 56.73; H, 5.31; N, 7.63.
実測値 (%) C, 56.95; H, 5.42, N， 7.50. 実施例 83
3- (l-{3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4 -ピぺリジニル 3
125
)-6 メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン塩酸塩
83a) 4- (6-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4 -（卜ブロモ -2 -ォキソェチル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1. Og)と 5 -メチル -2-アミノピリジン（0.28g)から、 実施例 81 a)と同様にして題記化合物 (0.67g, 81%)を得た。
匪 R (200MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 1.65-1.80 (2H, m)， 1.95-2.09 (2H， m), 2.35 (3H， s)， 2.88-3.00 (3H, m), 4.27 (2H, d， J = 13.2), 7.00 (1H, dd, J = 1.8, 9.4), 7.35 (1H， s)， 7.52 (1H, d, J = 9.4), 7.70 (1H, d， J = 1.8). 83b) 3-a- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニ ル)- 6-メチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン塩酸塩
実施例 83a)で得た 4- (6 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン -3-ィル）ピぺリジン - カルボン酸 tert-ブチル (0.47g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロ ピオン酸 (0.45g)から実施例 81b)と同様にして題記化合物 (0.36g， 45%)を得た。 NMR (200 Hz, CDC13) δ ： 1.56-1.76 (2Η, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.40 (3H, s)， 2.73-2.82 (1H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.97 (1H, d, J = 14. ), 4.61 (1H, d, J = 14.4), 6.66 (1H, d, J = 7.2), 7.28 (1H, d, J = 2.7), 7.37 (1H, s), 7.57-7.60 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.2), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析 C26H26N303SC1 -HC1 - 0として
理論値 (%) C， 56.73; H, 5.31; N, 7.63.
実測値 (%) C， 56.54; H, 5.44, N, 7.54. 実施例 84
3 - α {3_ [ (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル )-5-メチルイミダゾ [1，2- a]ピリジン塩酸塩
84a) 4- (5-メチルイミダゾ [1, -a]ピリジン- 3-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 'tert-ブチル
4 -（卜ブロモ -2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter卜ブチル（l.Og)と 6 -メチル -2 -ァミノピリジン（0.28g)から、 実施例 81 a)と同様にして題記化合物 (0.65g, 79%)を得た。
匪 R (200MHz, CDC") 6 ： 1.45 (9H， m), 1.66-1.78 (2H, m)， 1.88-2.05 (2H， m), 2.84 (3H, s), 2.78-2.91 (2H, m)， 3.41 (1H， m), 4.27 (2H, d, J = 13.2), 6.50 (1H, d, J= 7.0), 7.02 (1H, dd, J = 7.0, 9.2), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 9.2).
84b) 3- (卜 {3 - [(6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4-ピぺリジニ ル) - 5 -メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
84a)で得た 4- (5-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン -3-ィル）ピペリジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル（0.47g)と 3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ル]プロピオン 酸 (0.45g)から実施例 81b)と同様にして題記化合物（0.33g, 41%)を得た。
MR (300MHz, CDC13) δ :■ 1.53-1.77 (2Η, ra), 2.05-2.17 (2H, m)， 2.65 (1H, m),
2.82 (3H, s), 2.90-2.95 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.44-3.62 (3H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.5), 4.66 (1H, d, I = 13.5), 6.51 (1H， d， J = 6.9), 7.03 (1H, dd, J = 6.9, 9.0)， 7.40 (1H, s)， 7.47 (1H, d, J = 9.0), 7.57 (1H, dd, J = 2.1,
9.0)， 7.88-7.95 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析 C26H26N303SC1 · HC1 · H20 として
理論値 (%) C, 56.73; H, 5.31; N, 7.63.
実測値 (%) C， 56.59; H, 5.31, N, 7.30. 実施例 85
3- (1 - {3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} 4 -ピぺリジニル)ィ ミダゾ [1， 2- a]ピラジン
85 a) 4 -（イミダゾ [1, 2-a]ビラジン- 3-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル
4 -（卜プロモ- 2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 teri-ブチル（l.Og) と 2 -アミノピラジン（0.28g)から、実施例 81 a)と同様にして題記化合物（0.44g, 56%) を得た。
匪 R (200MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 1.64-1.85 (4H, m), 2.78-3.23 (3H, m), 4.30 (d, J = 13.2), 7.61 (1H， d, J = 2.2), 7.87-7.94 (2H, m), 9.09 (1H, d, J = 1.0)
85b) 3- α - {3-[(6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4 -ピペリジニ ル)イミダゾ [1,2- a]ピラジン
実施例 85a)で得た 4- (イミダゾ [1， 2-a]ピラジン- 3-ィル）ピペリジン -1-カルボ ン酸 ter卜ブチル (0.38g)に濃塩酸 (ML)を加えたのち，エタノールで希釈，減圧濃 縮した。 残留物をァセトニトリル（lOmL)にけん濁し、 トリェチルァミン（0.63mL) と DBU(0.45mL)を加えた。 この溶液を 3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロ ピオン酸（0.45g)、 WSC(0.43g)、 HOBt(0.35g)のァセトニトリルけん濁液 (lOmL) に加え 12時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮、 残留物をクロ口ホルムと飽和重曹 水に溶解させ、 クロ口ホルム層を分取した。 クロ口ホルム溶液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラム （8/1酢酸ェチル-メタ ノール） により精製し、 題記化合物を無色粉末固体 (0.25g， 36%)として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.63-1.82 (2Η, m), 2.05-2.21 (2H， m)， 2.78 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.0), 3.09-3.35 (2H, m)， 3.59 (2H， t, J = 7.0)， 4.03 (1H, d, J = 14.0), 4.68 (1H， d, J = 14.0), 7.58-7.63 (2H, m)， 7.91-7.96 (6H， m), 8.49 (1H， s), 9.10 (1H, s).
元素分析 C24H23N403SC1 · 0.5H20 · 0.5AcOEtとして
理論値 (%) C, 58.26; H, 5.26; , 10.45.
実測値 （％) C， 58.13; H, 5.29, N, 10.75. 実施例 86
3 -（卜 {3- [(6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリジニル)ィ ミダゾ [1,2- a]ピリミジン
86a) 4- (イミダゾ [1 , 2-a]ピリミジン- 3-ィル）ピぺリジン- 1 -力ルポン酸 tert -ブ チル
4- (卜ブロモ -2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（l.Og) と 2-ァミノピリミジン（0.25g)から、 実施例 81 a)と同様に,して題記化合物（0.43g， 55¾)を得た。 NMR (200MHz, CDC13) 6 ： 1.49 (9H, s), 1.65-2.07 (4H, m), 2.87-3.02 (3H, m), 4.27 (2H, d， J ： 14.0), 6.90 (1H, dd, J = 4.0, 7.0), 7.61 (1H, s), 8.30 (1H, dd, J = 2.0, 7.0), 8.55 (1H, dd, J = 2.0, 4.0)
86b) 3- (1- {3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリジニ ル)イミダゾ [1， 2- a]ピリミジン
86a)で得た 4- (ィミダゾ [1 , 2-a]ピリミジン- 3-ィル）ピぺリジン -1-力ルポン酸 tert-ブチル (0.35g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.38 g)から実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.12g， 20¾)を得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.62-1.88 (2Η, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.71-2.84 (1H, in), 2.94 (2H, t， J = 7.0), 3.06-3.20 (1H, m) , 3.21-3.33 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.0), 4.03 (1H， d, J = 13.4), 4.65 (1H, d, J = 13.4), 6.91 (1H, dd, J = 4.2， 7.0), 7.57-7.62 (2H, m), 7.89-7.97 (4H, m), 8.33 (1H, dd, J = 1.8, 7.0)， 8.49 (1H， s)， 8.55 (1H, dd, J = 1.8, 4.2)
元素分析 C24H23N403SC1 · 1.5H20として
理論値 (%) C, 56.52; H, 5.14; N, 10.99.
実測値 (%) C, 56.77: H, 4.82: N, 10.99. 実施例 87
3- (1 - ί 3 - [ (7 -クロ口- 2Η -ク口メン- 3_ィル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリ ジニル) -5, 6， 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
87a) 3- [ (7-ク口口- 2H-ク口メン- 3-ィル）スルホニル]プロピオン酸
炭酸水素ナトリゥム（3.2g)、 亜硫酸ナトリゥム（2.6g)の水溶液（lOOmL)に塩化
3 -（7-ク口口- 2H-ク口メン -3-ィル）スルホニル（ 0g)加え、 70DCで 90分かき混ぜ、 続いて水酸化ナトリウム（1.9g)、 プロモコハク酸（9.3g)を加え、 110°Cで 8時間か き混ぜた。反応液を放冷し、析出物をろ取、水洗後、減圧乾燥し題記化合物 (4. lg,
71%)を茶色固体として得た。
NMR (300MHz, D S0-d6) δ ： 2.63 (2Η, t, J = 7.2), 3.50 (2H， t, J = 7.2), 5.62 (2H, s), 7.04-7.11 (2H, m)， 7.46-7.49 (2H, ra).
87b) 3- (1- {3- [ (7 -ク口口 - 2H -ク口メン- 3-ィル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピ ぺリジニル) -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 209b)で得た 3- (4-ピペリジニル )_5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ
[1,2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.92g)、 トリェチルァミン（1.3mL)、 DBU(0.99mL)のァ セトニトリル溶液 (1 OmL)を、実施例 87a)で得た 3- [ (7-ク口口- 2H-ク口メン -3 -ィル )スルホニル]プロピオン酸 (0.91g；)、 WSC(0.86g), HOBt (0.64g)のァセトニトリル (20mL)けん濁液に加え、 12時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮、 残留物をクロ口 ホルムと飽和重曹水に溶解させ、 クロ口ホルム層を分取した。 クロ口ホルム溶液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムによ り精製し、 得られた淡黄色粘性物を飽和塩化水素エタノール溶液で処理し、 題記 化合物（1.36g， 86%)を得た。
NMR (200MHz, CDC13) <5 ： 1.39-1.72 (2H, m), 1.84-2.03 (6H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.83-2.89 (4H, m)， 3.10-3.24 (1H, m)， 3.44-3.52 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.0)， 3.92 (1H, d, J = 13.8)， 4.60 (1H, d, J = 13.8), 5.04 (2H, s)， 6.64 (1H, s), 6.92-6.98 (2H， m), 7.10 (1H, d， J = 8.4), 7.32 (1H， s) 実施例 88 ,
3- (l-{3- [ (7-ブロモ -2H -ク口メン- 3-ィル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリ ジニル )_5， 6， 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 209b)で得た 3_ (4-ピぺリジニル) -5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ
[1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.46g)と実施例 87a)で得た 3- [ (7-ブロモ - 2H-クロメン
- 3 -ィル)スルホニル]プロピオン酸 (0.52g)から実施例 87b)と同様にして題記化合 物 (0.51g， 58%)を無色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.35-1.63 (2Η, m), 1.85-2.02 (6H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.84-2.89 (4H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.7), 3.92 (1H， t, J = 14.1)， 4.60 (1H, d， J = 14.1)， 5.03 (2H, s), 6.64 (1H, s)， 7.02-7.14 (3H, m), 7.32 (1H, s) 実施例 89
3-[l-(3-{[ (E) -2 - (4-クロ口フエニル）ビエル]スルホ二ル}プロパノィル) -4-ピぺ リジニル] -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
89a) 3- [ (E) -2- (4-ク口口フエニル）ビニル]スルホニルプロピオン酸
塩ィ匕 (E) -2- (4-ク口口フエニル)エチレンスルホニル (3. Og)から実施例 87a)と同 様にして題記化合物（0.86g, 25¾)を得た。
N R (200MHz, DMSO- d6) δ： 2.66 (2Η, t, J = 7.4), 3.41 (2H, t， J = 7.4), 7.48-7.57 (4H, m), 7.76-7.81 (2H, m).
89b) 3- [1- (3- { [ (E) -2- (4-ク口口フエニル）ビニル]スルホ二ル}プロパノィル )ー4-ピぺリジニル] - 5， 6， 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 209b)で得た 3- (4-ピペリジニル )-5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ
[1, 2-a]ピリジン 2塩酸塩（0.46g)のトリェチルアミン（0.65mL)、DBU(0.49mL)のァ セトニトリル溶液（1 OmL)を、実施例 89a)で得た 3 - [ (E) -2- (4-クロ口フエニル）ビニ ル]スルホニルプロピオン酸 (0.41g)、 WSC(0.43g)、 HOBt(0.32g)のァセトニトリル (20mL)けん濁液に加え、 12時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮、 残留物をクロ口 ホルムと飽和重曹水に溶解させ、 クロ口ホルム層を分取した。 クロ口ホルム溶液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムによ り精製し、 題記化合物 (0.1½， 18»を無色固体として得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.39-1.68 (2Η, m)， 1.83-2.01 (6H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 3.83-3.92 (4H, m), 3.11-3.23 (1H， m), 3.50 (2H, t, J = 7.2), 3.80 (2H, t, J = 5.7), 3.94 (1H, d， J = 14.1), 4.61 (1H, d， J = 14.1), 6.62 (1H， s), 6.85 (1H， d, J = 15.3), 7.39-7.48 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.3).
元素分析 C23H28N303SC1 · 1.5H20 として
理論値 (%) C, 56.49; H, 6.39; N, 8.59.
実測値 (%) C, 56.35; H, 6.12; N, 8.37. 実施例 9G
3-Cl-(3-{[ (E) -2- (4-ブロモフェニル）ビニル]スルホ二ル}プロパノィル) -4-ピぺ リジニル] -5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
90a) 3- { [ (E) -2- (4 -ブロモフエニル）ビニル]スルホ二ル}プロピオン酸
塩ィ匕 (E) -2- (4-ブロモフエニル)ェチレンスルホニル（1. Og)から実施例 87a)と同 様にして題記化合物 (0.31g, 27 を得た。
丽 R (200MHz, DMSO- d6) δ： 2.65 (2Η, t, J -7.4), 3.39 (2H, t, J = 7.4) , 7.48-7.57 (4H， m), 7.76-7.85 (2H， m).
90b) 3- [卜（3- {[(E)_2- (4-ブロモフエニル）ビニル]スルホ二ル}プロパノィル ) -4-ピぺリジニル] -5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 209b)で得た 3- (4-ピペリジニル) - 5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ
[1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.30g)と実施例 90a)で得た 3- {[ (E) -2- (4-ブロモフエ ニル）ビニル]スルホ二ル}プロピオン酸 (0.31g)から実施例 89b)と同様にして題記 化合物（0.17g, 34 )を得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.38-1.67 (2Η, m)， 1.88-2.00 (6H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 2.83-2.89 (4H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.6), 3.80 (2H, t， J = 6.0), 3.93 (1, d, J = 12.6), 4.60 (1H, d， J = 12.6), 6.63 (1H, s)， 6.87 (1H, d, J = 15.3), 7.37-7.59 (5H, m). 実施例 91
N-(6- {3_ォキソ -3- [4-（5， 6， 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3-ィル ) -卜ピペリジニル]プロピル }スルホニル -2-ナフチル)ァセトアミド
91a) ピリジニゥム 6-ァセチルァミノナフタレン- 2-スルホンナート
6 -ァミノナフタレン- 2-スルホン酸（11.2g)、 酢酸（23.6m 、 ピリジン（12. lniL) の混合物を室温で 16時間かき混ぜた。 反応液にジェチルェ一テルを加え、 析出物 をろ取し、 題記化合物（16.4g, 96%)を無色固体として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ : 2.11 (3H， s), 7.57 (1Η, dd， J - 2.2, 8.8), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 8.8)， 7.74 (1H, d, J = 8.8)， 7.65 (1H， dd, J = 1.5, 8.8), 7.74 (1H, d, J = 8.8), 7.90 (1H, d， J= 8.8)， 8.02-8.09 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.5), 8.54-8.63 (1H, m), 8.91-8.95 (2H, m).
91b) 塩ィ匕 6 -ァセチルァミノナフ夕レン- 2-スルホニル
実施例 91 a)で得たピリジニゥム 6-ァセチルァミノナフタレン- 2-スルホンナ ート（15.0g)の DMF溶液 (20mL)に、氷冷下、塩化チォニル (3.5mL)を加えた。反応液 を室温で 90間分かき混ぜた後、 酢酸ェチルと氷水の混合液に注ぎこみ、 酢酸ェチ ル層を分取した。酢酸ェチル溶液を IN塩酸で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムにより精製し、 題記化合物（1.67g, 14%) を淡黄色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 2.29 (3Η, s), 7.50 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.95-7.99 (3H, m), 8.44 (1H, s)， 8.51 (1H, s).
91c) 3- [(6-ァセチルァミノ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸
91b)で得た塩ィ匕 6-ァミノナフタレン- 2-スルホニル（1.69 g)を用いて、 実施例 87a)と同様の方法を用いて題記ィ匕合物（0.68g, 36¾)を得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 2.24 (3Η, s), 2.59 (2H, t， J = 7.4), 3.66 (2H, t, J = 7.4), 8.00 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 8.08 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 8.33 (1H， d, J = 8.8), 8.44 (1H, d, J = 8.8), 8.75 (2H, d, J = 9.0).
9 Id) -(6-{3-ォキソ-3_[4-(5，6，7，8-テトラヒドロィミダゾ[1，2-&]ピリジン - 3 - ィル) - 1-ピぺリジニル]プロピル }スルホニル- 2-ナフチル)ァセトアミド
実施例 91c)で得た 3 - [ (6-ァセチルァミノ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン 酸 (0.68g)と実施例 209b)で得た 3- (4-ピペリジニル )_5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミ ダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.71g)から実施例 89b)と同様にして題記化合物 (0.38g, 35%)を得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.14-1.43 (2Η, m), 1.79-2.00 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.54-2.65 (2H, m), 2.80-2.88 (4H, m), 3.07 (1H, t, J = 11.1), 3.47-3.57 (1H, m), 3.66—3.88 (4H, m), 4.47 (1H, d， J = 13.2), 6.51 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 9.0), 7.80-7.93 (3H, m), 8.36 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.55 (1H, br)
元素分析 C27H32N404S · 3.5H20 として
理論値 (%) C， 56.73; H, 6.88; N, 9.80.
実測値 （％) C， 56.75; H， 6.94, N， 9.80. 実施例 92
3- (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピぺリジニル ) -2 -メチル -5， 6, 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩 T/JP2003/014793
133
92a) 2-メチル -3 - (4 -ピリジニル)イミダゾ [1 , 2- a]ピリジン
トリブチル (4-ピリジニル）スズ（5.0g)、 3 -ブロモ -2-メチル- 5， 6, 7, 8 -テ卜ラヒ ドロイミダゾ [1,2-a]ピリジン (EP 556080 (1993)) (2.6g)、 ジクロロビス（トリフ ェニルホスフィン)パラジウム（0.86g)、 塩ィ匕リチウム（52mg)のトルエン溶液 (20mL)をアルゴン雰囲気下、 100°Cで 12時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、 ろ液を 濃縮、残留物をシリ力ゲル力ラムにより精製し、題記化合物 (0.83g, 321)を得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.54 (3Η, s), 6.81 (1H, ddd, J = 2.4, 10.5, 12.3), 7.23 (1H, m), 7.42 (2H, dd， J = 2.7, 6.9), 7.61 (1H, ddd, J = 1.5, 1.5, 11.7), 8.22 (1H, ddd, J = 1.5, 1.5, 11.7), 8.77 (2H, dd， J = 2.7, 6.9). 92b) 2-メチル -3- (4-ピペリジニル )-5， 6, 7, 8-テトラヒドロ-イミダゾ [1， 2-a]ピ リジン 2塩酸塩 '
実施例 92a)で得た 2-メチル _3- (4-ピリジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン (0.82g)の酢酸溶液（lOOmL)にパラジゥム -炭素 (0.10g)を加え、 水素雰囲気下 (10 MPa)、 100°Cで 8時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮した。残留物を 1N 塩酸とエタノールに溶解し、 溶媒を留去して題記化合物（1.02g， 89%)を無色固体 として得た。
丽 R (200MHz, D20) δ ： 1.91-2.18 (8Η, m), 2.33 (3H, s), 2.94 (2H， t, J = 6.6),
3.09-3.23 (3H, m), 3.58 (2H, d, J = 12.8), 4.04 (2H, t, J = 5.8).
92c) 3 -（卜 {3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4 -ピベリジ二 ル〉 -2-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1,2- a]ピリジン塩酸塩
実施例 92b)で得た 2-メチル -3- (4-ピペリジニル) - 5, 6， 7, 8-テトラヒドロイミダ ゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.50g)と 3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プ 口ピオン酸 (0.51g)から実施例 87b)と同様にして題記化合物 (0.40g, 43%)を得た。 醒 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.70-2.00 (8Η, m), 2.18 (3H, s)， 2.54 (1H, m)， 2.70-3.10 (6H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.6), 3.77 (2H, t, J = 6.0), 3.96 (1H, d， J = 12.8)， 4.57 (1H, d, J = 12.8), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.97
(4H, m), 8.49 (1H, s)
元素分析 C26H3()N303SC1'HC1' 0 として
理論値 (%) C, 56.31; H, 6.00; , 7.58. 実測値 ( ) C, 56.35; H, 6.37, , 7.21. 実施例 93
3-(l-{ [3- (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4-ピぺリジニル )-6, 7， 8， 9 -テトラヒドロ- 5H -イミダゾ [1,2 - a]ァゼピン塩酸塩
93a) 3-プロモ- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ -5H-ィミダゾ [1， 2-a]ァゼピン
6, 7， 8, 9 -テトラヒドロー 5H-イミダゾ [1， 2— a]ァゼピン (Hua, D. H. et al., J. Org. C em. , 59, 5084 (1994)) (1. Og)の四塩化炭素（20mL)溶液に N -ブロモこはく 酸ィミド（1.3g)を加え 1時間かき混ぜた。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムにより精製し， 題記化合物（1.29g， 81%)を淡黄色固体とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.66-1.90 (6Η, m), 2.89-2.93 (2H, m) , 3.98 (2H, t， J = 4.8), 6.80 (1H, s).
93b) 3- (4_ピリジニル )-6, 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5H -イミダゾ [1,2- a]ァゼピン 実施例 93a)で得られた 3-ブロモ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [1， 2-a]ァ ゼピン（1.29g)から実施例 92a)と同様にして題記化合物（0.90g, 71¾)を得た。 ' NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.76-1.93 (6H， m), 2.99 (2H, t, J = 4.8), 3.99 (2H, t， J = 4.8), 7.01 (1H, s), 7.21 (2H, m), 8.64 (2H, m).
93c) 3 - (4-ピベリジニル) - 6， 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H -イミダゾ [1, 2-a]ァゼピン 2 塩酸塩
実施例 93b)で得られた 3 - (4 -ピリジニル) -6， 7, 8, 9 -テ卜ラヒドロ- 5H-ィミダゾ [1 , 2-a]ァゼピン (0.90g)から実施例 92b)と同様にして題記化合物 (1.19g, 96%)を 得た。
腿 R (200MHz, D20) <5 : 176—1.95 (8H, m), 2.24 (2H, d, J = 10.2), 3.06-3.26 (5H, m), 3.57 (2H, d， J = 13.2), 4.21 (2H, t， J = 4.8), 7.11 (1H, s). 93d) 3- (1- {[3-(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニ ル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H -イミダゾ [1,2 - a]ァゼピン塩酸塩
実施例 93c)で得た 3_ (4-ピぺリジニル) -6, 7, 8, 9-テトラヒド口- 5H-ィミダゾ [1,2 - a]ァゼピン 2塩酸塩（0.50g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピ オン酸 (0.56g)から実施例 87b)と同様にして題記ィ匕合物 (0.47g, 52%)を得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.39-2.00 (10Η, m), 2.61-2.69 (2H, m)， 2.88-2.96 (4H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.51-3.60 (2H， m), 3.81-3,84 (2H, m), 3.92 (1H， d， J = 14.4), 4.56 (1H, d, J = 14.4), 6.52 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H， s).
元素分析 C26H30N303SC1 -HCl-0.25H20 として
理論値 (%) C， 53.70; H, 6.24; N, 7.23.
実測値 (%) C， 53.96; H, 6.44, N, 7.11. 実施例 94
3- (l-{3- [ (6-ビニル- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル
) -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
94a) 3- [(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル
水素化ホウ素ナトリゥム（7.57g)の THF溶液 (200mL)へ塩ィ匕 6-ブロモナフタレン
-2-スルホニル（30.6g)の THF溶液 (200mL)を室温で滴下した。 反応液を 40°Cで 10時 間かき混ぜた後、反応液に氷と 6N塩酸を加えて酸性にした。酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗诤、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を 酢酸ェチル（200mL)に溶解させ、 卜リエチルァミン（20.8mL)とァクリル酸 tert-ブ チル (9.5mL)を加え、 24時間還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して題記化合物 (28.3g， 71 )を淡黄色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.36 (9Η, s), 2.69 (2H, t, J = 8.0), 3.46 (2H, t, J = 8.0)， 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.86-7.92 (3H， m), 8.12 (1H, brs), 8.46 (1H, s).
94b) 3 - [(6 -ビニル -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 94a)で得た 3-[(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 tert -ブ チル（2.0g)、 トリブチル（ビニル)スズ (2.4g)、 塩化リチウム（1.5g)、 ジクロロビ ス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0.18g)のトルェン溶液 (40mL)を、ァルゴ ン雰囲気下、 90°Cで 3時間かき混ぜた。.不溶物をろ去し、 ろ液を酢酸ェチルで希釈 、 10%フッ化カリウム水溶液を加え、 析出した不溶物をセライトでろ去した。 ろ 液から有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムにより精製し、 題記化合物 (0.96g, 55%)を無色固 体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.36 (9Η, s), 2.69 (2H, t, J = 7.2), 3.47 (2H, t, J = 7.2), 5.46 (1H, d, J = 10.8), 5.97 (1H, d, J = 17.7), 6.90 (1H, dd, J = 10.8， 17.7), 7.76-7.87 (3H, m)， 7.93-7.99 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.5).
94c) 3- (6-ビニル -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸
実施例 94b)で得た 3- [(6-ビニル -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 tert -ブ チル (0.96g)のトルエン溶液（10mL)にトリフルォロ酢酸（10mL)を加え室温で 12時 間かき混ぜた。反応液を濃縮し、題記化合物 (0.67g, 83¾)を茶色固体として得た。 NMR (200MHz, DMS0 - d6) δ ： 2.59 (2Η, t, J = 7.4), 3.66 (2H, t, J = 7.4), 5.46 (1H, d, J = 10.8), 5.97 (1H, d, J = 17.7), 6.90 (1H, dd, J = 10.8， 17.7), 8.00 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 8.08 (1H, dd, J = 1.8， 8.4), 8.33 (1H, d, J = 8.8), 8.44 (1H, d， J = 8.8), 8.75 (2H, d, J = 9.0).
94d) 3- (1- {3 - [(6 -ビエル- 2 -ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル}- 4-ピベリジ二 ル)- 5, 6， 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1,2 - a]ピリジン塩酸塩
実施例 94c)で得た 3- (6-ビニル -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 (0.33g)と 実施例 209b)で得た 3- (4-ピぺリジニル) -5, 6， 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a] ピリジン 2塩酸塩 (0.38g)から実施例 87b)と同様にして題記ィ匕合物 (0.36g， 57%) を白色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.36-1.75 (2Η, m), 1.87-2.04 (6H， m)， 2.57-2.70 (2H, ni), 2.82-2.93 (4H, m), 3.11 (1H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.8)， 3.91 (1H, d, J = 13.6), 4.57 (1H, d， J = 13.6), 5.47 (1H, d, J = 11.0), 5.96 (1H, d， J = 17.6), 6.65 (1H, s)， 6.90 (1H, dd, J = 11.0, 17.6), 7.75-8.01 (5H, m), 8.45(1H, s).
元素分析 C27H31N303S-HC1 · 1.8H20 として 理論値 (%) C， 59.34; H, 6.57; , 7.69.
実測値 (%) C, 59.55; H, 6.96, N, 7.79. 実施例 95
3- (l-{3- [ (6-ビニル _2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル)ィ ミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 94c)で得た 3- (6-ビニル -2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 (0.33g)と 実施例 209b)で得た 3_ (4-ピベリジニル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.37g)から実施例 89b)と同様にして題記化合物 (0.15g, 26%)を得た。
MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.54-1.80 (2Η, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.5), 3.08 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 13.5), 4.62 (1H, d, J = 13.5), 5.47 (1H, d， J = 11.1), 5.97 (1H, d, J = 17.7), 6.82-6.96 (2H, m), 7.38 (1H， s)， 7.61-7.65 (1H, d, J = 10.8), 7.77-8.01 (6H， m), 8.46 (1H， s).
元素分析 C27H31N303S-HC1-2H20 として
理論値 (%) C, 59.39; H, 5.91; N， 7.69.
実測値 (%) C, 59.45; H, 5.94, N， 7.56. 実施例 96
6 - {3-ォキソ - 3_[4 -（5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 3-ィル) - 1 - ピペリジニル]プロピル }スルホニル- 2-ナフトニトリル
96a) 3- [(6-シァノ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 94a)で得た 3- [ (6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 t er t -ブ チル（3.9g)、シアン化亜鉛（0.69g)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジ ゥム（0.56g)の DMF溶液 (40mL)をアルゴン雰囲気下、 80°Cで 5時間かき混ぜた。放冷 後、 反応液を酢酸ェチルと水の混合物へ注ぎ込み、 酢酸ェチル層を分取した。 酢 酸ェチル溶液を 5%アンモニア水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 濃縮した。 残留物をイソプロピルエーテルで固化させ、 題記化合物（2.04g， 60¾)を淡黄色固体として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.36 (9H, s)， 2.71 (2H, t, J = 7.6), 3.50 (2H, t, J = 7.6)， 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 8.4), 7.99-8.15 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.55 (1H, s).
96b) 3- [(6_シァノ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸
実施例 96a)で得た 3- [(6-シァノ -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 tert -ブ チル (0.85 g)から実施例 94c)と同様にして題記化合物 (0.70g, 98 )を得た。
腿 (200MHz, DMSO— d6) δ ： 2.59 (2Η, t, J = 7.4)， 3.66 (2H, t, J = 7.4), 8.00 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 8.08 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 8.33 (1H, d, J = 8.8), 8.44 (1H， d， J = 8.8), 8.75 (2H, d， J = 9.0).
96c) 6- {3-ォキソ -3- [4- (5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン _3 -ィ ル) -1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル- 2 -ナフトニトリル
実施例 96b)で得た 3- [(6-シァノ -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 (0.35g) と実施例 209b)で得た 3- (4 -ピペリジニル )-5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ
[1, 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.34g)から実施例 89b)と同様にして題記化合物（0.42g, 68%)を得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.35-1.75 (2Η, in), 1.80-2.00 (6H, m), 2.55-2.63 (2H, ι), 2.83-2.91 (4H, m), 3.10 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 5.7), 3.86 (1H, d, J = 12.9), 4.47 (1H, d， J： 12.9), 6.50 (1H, s), 7.95-8.14 (4H, m), 8.43 (1H， s), 8.54 (1H, s).
,
実施例 97
6- {3-ォキソ -3- [4- (5， 6， 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 3-ィル) -1- ピペリジニル]プロピル }スルホニル- 2-ナフトアミド
97a) 3- [(6-力ルバモイル- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル 実施例 96a)で得た 3- [(6-シァノ -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 tert-プ チル（1. lg)の DMSO溶液 (2(kL)に過酸化水素水 (4mL)と炭酸力リゥム（0.7g)を加え、 室温にて 20分間かき混ぜた。反応液を酢酸ェチルと水で希釈、有機層を分取した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 題記化合物（0.88g, 76%)を無色固体として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.36 (9H, s), 2.70 (2H， i, J = 7.0), 3.48 (2H, i, J = 7.0), 6.20 (1H, br), 6.55 (1H, br)， 7.91 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 8.02-8.10 (3H， m), 8.42 (1H， s), 8.47 (1H, br).
97b) 3- [(6-力ルバモイル- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸
実施例 97a)で得た 3- [ (6-カルパモイル- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル (0.85g)から実施例 94c)と同様にして題記化合物 (0.73g, 定量的）を 得た。
NMR (200MHz, DMSO— d6) δ : 2.59 (2Η, t, J = 7.0), 3.63 (2H, t, J = 7.0), 7.64 (1H, br), 7.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 8.11 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 8.26-8.32 (3H, m), 8.63 (2H, br).
97c) 6- {3 -ォキソ -3- [4 -（5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン - 3-ィ ル)- 1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル- 2-ナフトアミド
実施例 97b)で得た 3- [(6-力ルバモイル- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.35g)と実施例 209b)で得た 3 - (4-ピぺリジニル) -5, 6, 7， 8-テトラヒドロイミダ ゾ [1， -a]ピリジン 2塩酸塩 (0.32g)から実施例 89b)と同様にして題記化合物 (0.41g, 73%)を得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.38-1.67 (2H， m), 1.88-2.05 (6H, m), 2.61-2.71 (2H, ffl), 2.84-2.97 (4H, i), 3.15 (1H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.7), 3.93 (1H， d, J = 14.1), 4.55 (1H, d, J = 14.1), 6.56 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 1.2, 8.4), 8.02-8.13 (3H, m), 8.34 (1H， s)， 8.56 (1H, s). 元素分析 C26 N404S'H20'0.1i-Pr20 として
理論値 (%) C， 61.11; H, 6.44; N， 10.72.
実測値 (%) C， 61.33; H, 6.28, N, 10.56. 実施例 98
3-(l-{3-[ (6-ェチル -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル ) -5, 6, 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1 , -a]ピリジン塩酸塩
実施例 94d)で得た 3- (1-{3-[ (6-ェテニル -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィ ル} - 4-ピぺリジニル) -5, 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩 (0.2g)とパラジウム-炭素 (0.04g)のメタノール溶液 (4mL)を水素雰囲気下、 1時間 かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮して題記化合物を得た (0.2g, 99»。 NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.35 (3Η, ί, J = 7.8), 1.42—1.63 (2Η, m), 1.88-1.99 (6H, m), 2.60-2.69 (2H， m), 2.83-2.91 (6H, m), 3.12 (1H, m), 3.53-3.59 (2H, m)， 3.80 (2H, t, J = 6.0), 3.91 (1H, d, J = 13.2), 4.56 (1H, d, J = 13.2), 6.65 (1H, s), 7.51 (1H, dd， J = 1.8, 8.7)， 7.73 (1H, s)， 7.83-7.97 (3H, i), 8.45 (1H, s).
元素分析 C27H33N303SHC1 · 1.25H20 として
理論値 (%) C, 60.21; H, 6.83; N， 7.80.
実測値 (%) C, 60.29; H, 6.77, N, 7.53. ' 実施例 99
7-ァセチル- 3- (卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺ リジニル )-5, 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピラジン
99a) 4-(7 -ァセチル- 5, 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1,2- a]ピラジン- 3-ィル）ピ ペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 85a)で得られた 4- (イミダゾ [1， 2-a]ピラジン - 3-ィル）ピペリジン- 1 -力 ルボン酸 tert-ブチル（1.0g)と無水酢酸（1. OmL)、パラジウム-炭素（0.2g)の酢酸ェ チル溶液 (5 mL)を水素雰囲気下、 室温で 3日間かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液 を濃縮、 残留物をシリカゲルカラムで精製し、 題記化合物（0.47g, 41%)を淡黄色 固体として得た。
醒 R (300MHz, CDC13) 6 ： 1.48 (9H, s), 1.51-1.89 (4Η,· in), 2.19 (3H, s)， 2.59 (1H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 3.87 (2H, i, J = 5.4), 4.04 (2H, t, J = 5.4), 4.18-4.22 (2H, m), 4.74 (2H, s), 6.76 (1H, s).
99b) 7 -ァセチル- 3- (卜 {3- [(6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル } - 4 -ピぺリジニル )-5， 6, 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピラジン
実施例 99a)で得た 4- (7-ァセチル -5, 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ビラ ジン- 3-ィル）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 ter ί-ブチル（0. 5g)のトルェン溶液 (5mL) にトリフルォロ酢酸 (5mL)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を濃縮後、 残 3014793
141
留物をァセトニトリルに溶解し、 DBU(0.41g)とトリェチルアミン（0.56mL)を加え た。 この溶液を 3- [(6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.45g)、 WSC(0.43g)および ¾0Bt (0.35g)のァセトニトリル（10mL)けん濁液へ加え、 12時間 かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をクロ口ホルムと飽和重曹水に溶解さ せ、クロロホルム層を分取した。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムにより精製し、 題記化合物 (0.39g, 54¾)を白色粉末固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45-1.65 (2Η, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.61-2.78 (3H, m), 2.91 (2H， t, J = 8.4)， 3.15 (1H， t, J = 14.4), 3.56 (2H， t, J = 8.4), 3.84-4.10 (4H, m), 4.58 (1H, d， J = 13.5), 4.75 (2H, s)， 6.74
(1H, s), 7.59 (1H, dd， J = 1.2, 8.7), 7.90-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 100
(6- {3-ォキソ - 3- [4- (5, 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1， -a]ピリジン- 3-ィル )-1-ピベリジニル]プロピル }スルホニル -2-ナフチル）メチルァミン 2塩酸塩 100a) 3- [ (6-ホルミル- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 t er t-ブチル
実旌例 94b)で得た 3- [(6-ビニル -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 tert-ブ チル（5.5g)、過ョゥ素酸ナトリゥム（13.8g)のァセトニトリル-ァセトン-水（1:1:1, 300mL)溶液へ酸化オスミウム （10% enmicrocapsulated, 1. lg) を加え、 室温で 2 日間かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液から有機溶媒を減圧留去した。 残留物を 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラム で精製して題記化合物 (2.56g, 46¾)を淡黄色固体として得た。
匪 R (300MHz CDC13) 6 ： 0.36 (9H, s), 2.72 (2H, t， J = 8.0), 3.50 (2H, t, J = 8.0), 8.00 (1H, dd, J = 1.2, 8.8), 8.12-8.23 (3H, m) , 8.45 (1H, s)，
8.55 (1H, s)， 10.24 (1H， s).
100b) 3-[(6-ヒドロキシメチル- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオン酸 tert-ブチ ル
実施例 100a)で得た 3- [ (6-ホルミル- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 ter卜ブチル (2. Og)のエタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0· 46g)を加え、 室温で 30分間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去して、 題記化合物 (2.0g， 99»を無色固体として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.36 (9Η, s)， 2.12 (1H， t, 】 = 5.8), 2.67 (2H, t, J =7.8), 3.45 (2H, t, J = 7.8), 4.92 (2H, d, I = 5.8), 7.61 (1H， dd， J = 1.8, 8.8), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.8)， 7.91-7.98 (3H, m), 8.42 (1H, s). 100c) 3-(6-アジドメチル- 2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 tert-ブチル 実施例 100b)で得た 3- [(6-ヒドロキシメチル- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ ン酸 ter卜ブチル (0.46g)とピリジン（0.30mL)のジクロロメタン（lOmL)溶液へ氷冷 下、 塩化メタンスルホニル (0.15mL)を加えた。 2時間かき混ぜた後、 反応液に氷 を加え、 酢酸ェチルと水で希釈した。 有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残留物 をアセトン（10 mL)に溶解し、臭化リチウム（l.Og)を加えた。 3時間かき混ぜた後 、 酢酸ェチルと水で希釈し、 有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムの順で乾燥、濃縮した。残留物を DMF (lOmL) に溶解させ、アジ化ァトリゥム（0.19g)を加え 12時間かき混ぜた。反応液を酢酸ェ チルと水で希釈し、 有機層を分取、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 の順で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して題記化合物 (0.32g, 73%)を無色粉末固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 0.35 (9Η, s), 2.69 (2H, t, J = 7.8), 3.47 (2H, t, J = 7.8), 4.59 (2H, s)， 7.61 (1H, d, J = 1.4), 7.90 (2H, dd, J = 1.4, 8.8), 8.01-8.06 (2H, m), 8.49 (1H, br).
lOOd) 3- [(6-アジドメチル- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸
実施例 100c)で得た 3-[6-アジドメチル -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル (0.24g)のギ酸（5mL)溶液を室温で 2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し 、 題記化合物 (0.22g, 99»を白色固体として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 2.57 (2Η, t, J = 7.8), 3.61 (2H, t， J = 7.8), 4.73 (2H, s), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.92 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 8.09 (1H, s), 8.19-8.29 (2H， m), 8.59 (1H, s).
lOOe) 3- (1- {3 - [ (6 -アジドメチル -2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4 -ピ ペリジニル )-5, 6， 7,
Figure imgf000145_0001
,2_a]ピリジン
実実施施例例 110000dd))でで得得たた 33--[[((66--アアジジドドメメチチルル -- 22__ナナフフチチルル))ススルルホホニニルル]]ププロロピピオオンン酸酸 55 ((00..2222gg))とと実実施施例例 220099bb))でで得得たた 33 -- ((44--ピピぺぺリリジジニニルル)) --55，， 66，， 77，， 88 --テテトトララヒヒドドロロイイミミダダ ゾゾ [[11 ,, 22--aa]]ピピリリジジンン 22塩塩酸酸塩塩 ((00..2233gg))かからら実実施施例例 8899bb))とと同同様様ににししてて題題記記化化合合物物 ((00..2266gg,, 7744%%))をを得得たた。。
NNMMRR ((220000MMHHzz,, CCDDCC1133)) <<55 ：： 11..4400--11..7722 ((22HH,, mm)),, 11..8822--22..0055 ((66HH,, mm)),, 22..6655 ((11HH,, mm))，， 22..8833--22..9944 ((33HH,, mm)),, 33..0077--33..3300 ((33HH,, mm)),, 33..5533--33..6611 ((22HH,, mm)),, 33..8811 ((22HH,, tt,, JJ 1100 == 55..88)),, 33..9911 ((11HH,, dd,, JJ == 1133..44)),, 44..5566 ((11HH，， dd,, JJ == 1133..44)),, 55..3322 ((22HH,, ss)),, 66..6655
((11HH,, ss)),, 77..6611 ((11HH,, dddd,, JJ == 22..22,, 88..88))，， 77..8888--88..0055 ((44HH,, mm)),, 88..5500 ((11HH,, ss)).. llOOOOff)) ((66 -- {{33--ォォキキソソ --33-- [[44 --（（55，， 66,, 77,, 88--テテトトララヒヒドドロロイイミミダダゾゾ [[11,, 22-- aa]]ピピリリジジンン -- 33 -- ィィルル)) --11--ピピペペリリジジニニルル]]ププロロピピルル }}ススルルホホニニルル-- 22--ナナフフチチルル））メメチチルルァァミミンン 22塩塩酸酸
1155 実実施施例例 110000ee))でで得得たた 33-- ((11--{{33--[[ ((66--ァァジジドドメメチチルル --22--ナナフフチチルル))ススルルホホニニルル]]ププロロパパ ノノィィルル }}-- 44 ピピペペリリジジニニルル ))--55,, 66,, 77，， 88 --テテトトララヒヒドドロロイイミミダダゾゾ [[11，， 22--aa]]ピピリリジジンン ((00..2255gg))ととパパララジジウウムム--炭炭素素 ((00..0055gg))ののメメタタノノーールル ((55mmLL))溶溶液液をを水水素素雰雰囲囲気気下下、、 22時時 間間かかきき混混ぜぜたた。。 不不溶溶物物ををろろ去去、、 ろろ液液をを濃濃縮縮しし、、 残残留留物物ををシシリリカカゲゲルルカカララムムにによよりり 精精製製、、 飽飽和和塩塩ィィヒヒ水水素素エエタタノノーールル溶溶液液でで処処理理ししてて、、 題題記記化化合合物物 ((00..2277gg,,定定量量的的))をを得得
2200 たた。。
NNMMRR ((220000MMHHzz,, DDMMSS00--dd66)) δδ ：： 11..2266 ((11ΗΗ,, mm)),, 11..4444 ((11HH，， mm)),, 11..8811--11..9988 ((66HH,, mm)) ,, 22..5588 ((11HH,, mm)),, 22..7766 ((22HH,, tt,, JJ == 66..99)),, 22..9933--22..9977 ((33HH,, mm)),, 33..0088 ((11HH,, tt，， JJ == 1144..22)),, 33..8888 ((11HH,, dd,, JJ == 1144..22)),, 44..0033--44..0077 ((22HH,, iinn)),, 44..2255--44..3344 ((33HH,, mm)),, 77..3333 ((11HH,, ss))，， 77..8844 ((11HH，， dddd,, JJ == 11..55，， 88..77)),, 77..9977 ((11HH,, dddd,, JJ == 11..88,, 88..77)),, 88..1166--88..1199 2255 ((22HH,, mm)),, 88..2277 ((11HH,, dd，， JJ == 77..88)),, 88..6633 ((11HH,, ss)) 実実施施例例 110011
ll--{{33--[[((66--ククロロ口口 __22 --ナナフフチチルル））ススルルホホニニルル]]ププロロパパノノィィルル卜卜 44 [[((22--メメチチルル -- 11HH--イイミミ * 101a) 4 - [(2-メチル -1H-イミダゾ一ル-卜ィル)メチル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2-メチルイミダゾール（1.8g)と 4 -(プロモメチル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（DeVita， Robert, J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 261 (1999)) (8.5g)の DMF溶液 (lOOmL)に水素化ナトリウム（60%油性： 0.87g)を加え、
80°Cで 12時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をクロ口ホルムに溶解、 炭酸 カリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムにより精製し、 題記化合物 (0.43g， 7%)を茶色油状物質として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.13-1.28 (2Η, m), 1.46 (9H， s), 1.57-1.63 (4H, m), 1.82 (1H, m), 2.37 (3H, s)， 2.65 (2H, t， J = 12.9), 3.71 (2H, d, J = 7.5), 4.16 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.5), 6.91 (1H, d， J = 1.5).
101b) 1 - {3- [ (6-クロロ- 2 -ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル} -4- [ (2 -メチル - -ィミダゾ一ル- 1 -ィル）メチル]ピペリジン塩酸塩
実施例 101a)で得た 4- [(2-メチル -m-イミダゾール -1-ィル)メチル]ピペリジン - カルボン酸 iert-ブチル (0.42g)と 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]プロ ピオン酸 (0.45g)から実施例 81b) と同様にして題記化合物 (0.5 ， 74 )を無色固 体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.00-1.24 (2Η, m)， 1.48 (1H, m) , 1.63-1.77 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.49 (1H, t, J = 13.2), 2.83-2.90 (2H, m), 2.98 (1H, t， J = 13.2), 3.47-3.60 (2H, m), 3.80-3.88 (3H, m)， 4.49 (1H, d， J = 11.4), 6.79 (1H, s)， 6.91 (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 9.0), 7.90-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s) 実施例 102
l-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル卜 4- [2- (2-メチル -1H -ィ ミダゾール-卜ィル)ェチル]ピぺリジン 塩酸塩
102a) 4- [2- (2-メチル - 1H-ィミダゾ一ル- 1-ィル）ェチル]ピペリジン- 1-カルポン 酸 tert-ブチル
4 -（2-ブロモェチル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (Dereck, B. et al., J. Med. C em. , 42, 4584 (1999)) (6.46g)と 2-メチルイミダゾ一ル (0.93g)から 実施例 101a)と同様にして題記化合物 (5.45g, 80%)を茶色油状物として得た。 醒 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.13-1.28 (2Η, m), 1.46 (9H， s), 1.57-1.63 (4H, m) , 1.82 (1H， in), 2.37 (3H, s)， 2.65 (2H, t, J = 12.9), 3.71 (2H, d, J = 7.5), 4.16 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.5), 6.91 (1H, d, J = 1.5).
102b) l-{3-[ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4- [2- (2 -メチル - 1H -ィミダゾール-卜ィル)ェチル]ピぺリジン 塩酸塩
実施例 101a)で得た 4- [2- (2 -メチル -1H -ィミダゾール-卜ィル)工チル]ピぺリジ ン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.43g)と 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プ ロピオン酸 (0.45g)から実施例 81b)と同様にして題記化合物 (0.52g， 69%)を無色 固体として得た。
蘭 R (200MHz, CDCI3) δ ： 1.00-1.24 (2Η, in), 1.48 (1H, m) , 1.63-1.77 (4H， m), 2.37 (3H, s)， 2.49 (1H, t, J = 13.2), 2.83-2.90 (2H, m), 2.98 (1H， t, J = 13.2), 3.47-3.60 (2H, m), 3.80-3.88 (3H, m), 4.49 (1H, d, J - 11.4), 6.79 (1H, s)， 6.91 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 9.0)， 7.90-7.96 (4H, m), 8.47
(1H, s).
元素分析 C24H28N303SCI -HCl-O.25H20 として
理論値 (%) C, 55.97; H, 5.77; N， 8.16.
実測値 （％) C， 55.98; H, 5.74; N, 8.16. 実施例 103
5 -ク口口- 2- (3- {4- [2- (2-メチル -1Η-ィミダゾ一ル- 1-ィル)ェチル] - 1-ピぺリジ エル) - 3-ォキソプ口ピル)スルホニル -1H -ィンドール
103a) 5-クロロ- 2 - (3- {4- [2- (2 -メチル -1H-ィミダゾール-トイル)ェチル] -卜ピ ペリジニル }-3-ォキソプロピル）スルホニル- 1H-インドール-卜カルボン酸 tert- ブチル
実施例 102a)で得た 4- [(2-メチル -1H-イミダゾール-卜ィル)ェチル]ピペリジン -トカルボン酸 tert-ブチル (0.59g)と実施例 211d)で得た 3- [(1- tert-ブトキシカ ルポニル- 5-ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオン酸（0.78g)か ら実施例 85b)と同様にして題記ィ匕合物（0.64g, 57%)を得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.00-1.05 (2Η, m), 1.53 (1H, m), 1.62-1.75 (4H， m), 1.73 (9H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (1H, t, J = 13.2), 2.87-3.04 (3H, m), 3.82-3.90 (3H, m)， 4.00-4.08 (2H， m), 4.51 (1H, d, J = 12.8), 6.79 (1H, d, J = 1.0), 6.91 (1H, d， J = 1.0), 7.45 (1H， dd, J = 1.8， 8.8)， 7.50 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 1.8) 7.99 (1H, d， J = 8.8).
103b) 5 -クロ口- 2- (3- {4- [2- (2-メチル -1H-イミダゾール-卜ィル)ェチル] -卜ピ ペリジニル }- 3-ォキソプロピル)スルホニル- 1H-ィンドール
実施例 103a)で得た 5-クロ口- 2- (3- {4- [2 -（2-メチル -1H-イミダゾ一ル-卜ィル） ェチル ]-1-ピペリジニル }- 3-ォキソプロピル）スルホニル- 1H-ィンドール- 1-カル ボン酸 t er t-ブチル（0.50g)のジクロロメタン（1 OmL)溶液にトリフロ口酢酸 (1 OmL) を加え室温で 2時間かき混ぜた。 反応液に炭酸力リゥムを加えアル力リ性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し て題記化合物（0.37g, 90%)を得た。
匪 R (200MHz, DMS0-d6) δ ： 0.74-0.84 (2Η, m), 1.38-1.75 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.40 (1H， t， J = 11.8), 2.70 (2H, t， J = 7.4), 2.89 (1H, t, J = 11.8), 3.57-3.70 (3H， m), 3.86 (2H, t, J = 7.4), 4.15 (1H, d, J = 11.8), 6.74 (1H, s,)， 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 9.0), 7.50 (1H, d, J = 9.0), 7.79 (1H, d, J = 2.0). 実施例 104
l-{3-[ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- [3- (2 -メチル -1H -ィ ミダゾール-トイル）プロピル]ピぺリジン塩酸塩
104a) 4- [3- (2-メチル -1H-イミダゾ一ル-卜ィル）プロピル]ピぺリジン-卜カルボ ン酸 tert-ブチル
4 -（3-ブロモプロピル）ピぺリジン-卜カルポン酸 tert-ブチル (Siegel, M. G. et al., Tetrahedron, 55, 11619 (1999)) (2. Og)と 2 -メチルイミダゾール（0.56g) から実施例 101a)と同様にして題記化合物 (2.05g， 定量的）を茶色油状物として得 TJP2003/014793
147
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.03-1.35 (4H, m)， 1.45 (9H， s)， 1.59-1.82 (5H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 12.4), 3.81 (2H, t, J = 7.0), 4.06 (2H, br), 6.80 (1H, d, J = 1.4), 6.90 (1H, d, J = 1.4).
104b) l-{3-[ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4 - [3- (2 -メチル - 1H-ィミダゾ一ル-卜ィル)プロピル]ピぺリジン塩酸塩
実施例 104a)で得られた 4- [3- (2-メチル -1H-ィミダゾール-卜ィル）プロピル]ピ ペリジン- 1-カルボン酸 ieri-ブチル（0.61g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ ニル]プロピオン酸 (0.60g)から実施例 81b)と同様にして題記化合物 (0.56g， 53%) を得た。
画 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.00-1.31 (4Η, m), 1.52 (1H， m)，' 1.65-1.88 (4H, m), 2.37 (3H， s), 2.49 (1H, t, J = 11.1), 2.83-2.90 (2H, m), 3.00 (1H, t, J = 11.1), 3.47-3.58 (2H, m), 3.84 (1H, d, J= 14.1), 4.02 (2H, t, J = 6.9), 4.51 (1H, d, J = 14.1), 7.05 1H， s), 7.05 (1H,. s), 7.28 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.89-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s) . 実施例 105
1- {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- [3- (2-ェチル - 1H-ィ ミダゾ一ル-トイル)プロピル]ピぺリジン塩酸塩
105a) 4 - [3- (2 -ェチル- m-イミダゾ一ル-卜ィル）プロピル]ピぺリジン -卜カルボ ン酸 tert-ブチル
4_(3-ブロモプロピル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（2.0g)と 2-ェチル イミダゾール (0.66g)から実施例 101a)と同様にして題記化合物（2.06g, 98%)を茶 色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6 ： 1.03-1.38 (6H, ffl), 1.45 (9H, s), 1.60-1.82 (3H, s)， 2.61-2.72 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.0), 4.07 (2H, br), 6.80 (1H, d, J = 1.4), 6.94 (1H, d, J = 1.4).
105b) 1 -{3- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4 - [3- (2 -ェチル - 1H-ィミダゾール-卜ィル）プロピル]ピぺリジン塩酸塩
実施例 105a)で得られた 4 - [3- (2 -ェチル- 1H-ィミダゾール-卜ィル）プロピル]ピ 14793
148
ペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0.61g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ ニル]プロピオン酸 (0.60g)から実施例 81b)と同様にして題記化合物 (0.50g, 46%) を得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.95-1.25 (2Η， ι), 1.20-1.27 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.5), 1.43 (1H, ra), 1.64-1.76 (4H, m), 2.47 (1H, t, J = 13.2), 2.65
(2H, q, J = 7.5), 2.83-2.88 (2H, m), 2.97 (1H, t, J = 13.2), 3.52-3.58 (2H， m)， 3.82 (2H, t, J = 7.2), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 6.79 (1H, d, J = 1.0), 6.94 (1H, J = 1.0), 7.59 (1H, dd， J = 2. , 8.7)， 7.89-7.96 (4H, m)， 8.47
(1H, s). 実施例 106
l-{3-[ (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- [2- (2-ェチル- 1H-ィ ミダゾ一ル- 1-ィル)ェチル]ピぺリジン塩酸塩
106a) 4 - [2- (2-ェチル -1H -イミダゾ一ル- 1 -ィル)エヂル]ピぺリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル
4 -（2-ブロモェチル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（3.0g)と 2-ェチルイ ミダゾ一ル（l.Og)から実施例 101a)と同様にして題記化合物（1.55g, 52%)を茶色 油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.18 - 1.38 (7Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.63-1.74 (3H, m), 2.61-2.88 (4H, m), 3.87 (2H, t, J = 7.8), 4.08 (2H, d, J = 14.2), 6.80 (1H, d, J = 1.0), 6.94 (lH, d， J = 1.0).
106b) 1 - {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4- [2 -（2 -ェチル - 1H-ィミダゾール- 1-ィリレ)ェチル]ピぺリジン塩酸塩
実施例 106a)で得られた 4- ェチル -1H-イミダゾール -1-ィル）ェチル]ピぺ リジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0.58g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二 ル]プロピオン酸（0.66g)から実施例 81b)と同様にして題記化合物（0.29g, 28%)を 得た。
NMR (300MHz CDC13) δ ： 1.02-1.27 (2Η. m), 1.35 (3H, t, J = 7.2), 1.50 (1H, in), 1.64-1.84 (4H, m), 2.49 (1H, t, J = 10.8), 2.68 (2H， q, J = 7.2), 2.84-2.90 JP2003/014793
149
(2H, m), 2.99 (1H， t, J = 10.8), 3.50-3.59 (2H, m), 3.81-3.89 (3H, m)， 4.50 (1H, J = 13.5), 6.79 (1H, d, J = 1.2), 6.95 (1H, d, J = 1.2), 7.59 (1H, dd, J = 1.5, 9.3), 7.89-7.94 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 107
5-ク口口- 2 - (3- {4- [2- (2-ェチル - 1H-ィミダゾール-卜ィル）ェチル] -卜ピぺリジ ニル卜 3-ォキソプロピル)スルホニル- m -インドール
107a) 5 -ク口口- 2 - (3- {4- [2- (2 -ェチル- 1H -ィミダゾ一ル-トイル)ェチル] -トビ ペリジニル }- 3-ォキソプロピル）スルホニル -1H-インドール- 1-カルボン酸 tert - ブチル
実施例 106a)で得た 4- (2-ェチル -1H-イミダゾール-卜ィル）メチルビペリジン - 1 -力ルポン酸 t er卜ブチル (0.58g)と実施例 211 d)で得た 3 - [ (l_t er t-ブ卜キシカ ルポニル- 5-ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオン酸（0.85g〉か ら実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.62g, 54%)を得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.05-1.21 (2Η, m), 1.35 (3H, t, J = 7.5), 1.52 (1H， m), 1.53-1.73 (4H, m), 1.73 (9H, s)， 2.49 (1H, t, J = 9.9), 2.65 (2H, q, J = 7.5), 2.88-3.03 (3H, ffl), 3.81-3.89 (3H, m), 4.02-4.08 (2H, ), .51 (1H, d, J = 13.2), 6.79 (1H, s)， 6.95 (1H, s) 7.43-7.53 (2H, m), 7.63 (1H, m), 8.98 (1H, d, J = 9.0).
107b) 5-クロ口- 2- (3- {4- [2_(2-ェチル- 1H-イミダゾール-卜ィル）ェチル] -卜ピ ペリジニル }- 3-ォキソプロピル）スルホニル- 1H-ィンドール
実施例 107a)で得た 5-クロ口- 2- (3- {4 - [2- (2-ェチル- 1H -イミダゾ一ル-卜ィル） ェチル ]-1-ピペリジニル }- 3-ォキソプロピル)スルホニル- 1H-ィンドール-卜カル ボン酸 tert-ブチル (0.60g)から実施例 103b)と同様にして題記化合物（0.45g， 91%)を得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 0.75-0.85 (2Η, m), 1.19 (3H， i, J = 7.4), 1.49-1.62 (5H, m), 2.40 (1H, t, J = 11.8), 2.48-2.52 (2H， m), 2.57 (2H, q, J = 7.4), 2.70 (2H, t, J = 7.0), 2.89 (1H, t, J = 11.8), 3.57-3.76 (3H, m), 3.85 (2H, t, J = 7.0), 4.16 (1H, d， J = 11.8), 6.73 (1H, d, J = 1.4), 7.02 (1H, d， J = 1.4), 7.14 (1H， s), 7.32 (IH, dd， J = 1.8, 8.8), 7.51 (1H, d， J = 8.8), 7.90 (IH, d， J = 1.8). 実施例 108
l-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- [2- (4， 5-ジメチル - 1H-ィミダゾール- 1-ィル）ェチル]ピぺリジン
108a) 4- [2- (4, 5-ジメチル- 1H-イミダゾール-卜ィル）ェチル]ピペリジン -1-カル ボン酸 tert-ブチル
4, 5-ジメチルイミダゾール (特開昭 60-56961号公報） (0.66g)と 4- (2 -プロモェチ ル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert -プチル（2. Og)から実施例 101a)と同様にして題 記化合物 (0.38g, 18%)を茶褐色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.07-1.91 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.59-1.70 (5H， m), 2.11 (3H, s)， 2.15 (3H, s)， 2.67 (2H, t, J = 11.4), 3.81 (2H， t, J = 7.0), 4.07-4.14 (2H, m), 7.30 (IH, s) .
108b) 1 - {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル卜 4-[2- (4， 5-ジメ チル -1H -ィミダゾール- 1_ィル)ェチル]ピペリジン
実施例 108a)で得た 4- [2- (4， 5-ジメチル- 1H-イミダゾ一ル- 1-ィル)ェチル]ピぺ リジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.38g)と 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二 ル]プロピオン酸 (0.37g)から実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.36g, 57¾)を 得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.04-1.23 (2Η, m), 1.48 (IH, m), 1.60-1.77 (4H, m)， 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s)， 2.49 (IH, t, J = 13.2),- 2.83-2.90 (2H, m), 2.99 (IH, t, J = 13.2), 3.50-3.58 (2H, m), 3.79-3.84 (3H, m), 4.49 (IH, d, J = 13.2), 7.30 (IH, s)， 7.59 (1H， dd, J - 2.4, 9.0), 7.89-7.94 (4H, m), 8.47 (IH, s).
元素分析 C25 。N303SC1 ·0.5 0として
理論値 (%) C, 60.41; Η, 6.29; Ν, 8.45.
実測値 (%) C, 60.40; Η, 6.42; Ν, 8.22. 実施例 109
l~{3-[ (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- [2 - (2, 4, 5-トリメチ
109a) 4- [2- (2, 4, 5-ト Vメチル -1H -ィミダゾール- 1-ィル）ェチル]ピペリジン - 1 - カルボン酸 tert -ブチル
2， 4, 5-トリメチルイミダゾール (特開昭 60- 56961号公報） (1.8g)と 4- (2-ブロモ ェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (4.77g)から実施例 101a)と同様に して題記化合物 (1.18g, 23¾)を茶褐色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.07-1.91 (2Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.59-1.70 (5H, m), 2.08 (3H, s)， 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s) , 2.69 (2H， t, J = 11.4), 3.72 (2H， t, J = 7.0), 4.07-4.14 (2H, m).
109b) l-{3-[ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4- [2- (2, 4， 5-ト リメチル -1H-ィミダゾ一ル- 1-ィル)ェチル]ピペリジン
実施例 109a)で得た 4- [2- (2,4， 5-トリメチル -1H -イミダゾ一ル-卜ィル)ェチル] ピペリジン-卜カルポン酸 tert-ブチル (0.73g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スル ホニル]プロピオン酸 (0.70g)から実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.39g， 33¾)を得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.07-1.23 (2Η, m), 1.51-1.55 (3H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.07 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.51 (1H, t, J = 12.6)， 2.84-2.90 (2H, m), 2.97 (1H， i, J = 12.6), 3.50-3.57 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 7.8),
3.83 (1H, d, J = 13.2), 7.59 (1H， dd, J = 2.1, 9.0)， 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 110
l-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4- [(2-メチル -111-イミ ダゾール- 4-ィル)メトキシ]ピペリジン
110a) 4- [(2-メチル -1-トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル）メトキシ]ピペリジン -卜カルボン酸 tert-ブチル
4-ヒドロキシピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.50g)の DMF溶液 (20mL)に 水素化ナトリゥム（60%油性： 0.12g)を加え 15分かき混ぜた後、 4-クロロメチル- 2 - メチル -1-トリチル- 1H-イミダゾ一ル（Cord i, A. A. et al.， Eur. J. Med. Chem. , 25, 557 (1990)) (0.93g)の DMF溶液（lOmL)を加えた。 12時間かき混ぜた後、 反応 液を濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶解させ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムにより精製し、 題 記化合物（0.58g， 43%)を得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s), 1.45-1.63 (2H, m), 1.72 (3H, s)， 1.83-1.91 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 4.02 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.10-7.17 (6H, m)， 7.26-7.39 (9H, m).
110b) l-{3-[ (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4- [ (2-メチル - 1H-ィミダゾ一ル -4-ィル）メトキシ]ピペリジン
実施例 11 Oa)で得られた 4- [ (2 -メチル- 1-トリチル- 1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ]ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.57g)のメタノール（lOmL)— 1N塩 酸（5mL)溶液を 80Cで 12時間かき混ぜた。反応液をジェチルエーテルと水の混合液 に注ぎ込み、水層を分取し、濃縮した。残留物に DBU(0.32mL)とトリエチルアミン (0.44mL)を加えァセトニトリル（10mL)に溶解し、この溶液を 3 - [(6-ク口口- 2-ナフ チル)スルホニル]プロピ才ン酸 (0.32g)、 WSC(0.30g)、 HOBt (0.24g)のァセトニト リル（10mL)けん濁液へ加え、 12時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を クロ口ホルムと飽和重曹水に溶解させ、 クロ口ホルム層を分取した。 クロ口ホル ム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムにより精製し、 題記化合物（0.27g， 54%)を得た。
丽 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.65-1.84 (4H， m), 2.42 (3H, s)， 2.86 (2H, t, J = 8.4), 3.18-3.26 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 8.4), 3.58-3.72 (2H, m), 3.83 (1H, m), 4.46 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0， 9.0), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H， s). 実施例 111
卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4- [2 -（卜メチル- 1H-ィ ミダゾール -5-ィル)ェチル]ピペリジン 111a) 4-[(Z) -2 - (1-トリチル- 1H -ィミダゾール- 4-ィル）ビニル]ピぺリジン - 1 -力 ルポン酸 tert-ブチル
1-トリチル -1H-イミダゾール- 4-カルバルデヒド（Kelly, J. L. et al.， J. Med. Chem. , 20, 721 (1977)) (0.63g)とヨウ化（卜 tert-ブトキシカルポ二ル- 4-ピペリ ジニル）メチル（トリフエニル)ホスホニゥム（国際公開第 99/24421号パンフレツト ) (l.Og)の蕭 (35mL)溶液に力リゥム tert-ブトキシド (0.21g)を加えた。 12時間か き混ぜた後、 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液の混合溶液に注 ぎ込み、 有機層を分取した。 酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、題記化合物 (0.45g, 51%) を得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.20-1.36 (2Η, m), 1.45 (9H， s), 1.64-1.69 (2H, m)， 2.67 (2H, t, J = 12.2), 3.05 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 12.8), 5.32 (1H, dd， 9.0, 11.6), 6.16 (1H, d, J = 11.6)， 6.69 (1H, s), 7.10-7.20 (6H, m)， 7.30-7.36 (9H, m), 7.43 (1H, s).
111b) 4- [2- (1-トリチル -1Η-ィミダゾール- 4 -ィル)ェチル]ピぺリジン-卜力ルポ ン酸 tert-ブチル
実施例 11 la)で得た 4- [ (Z) -2- (1-トリチル- 1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル）ビニル]ピ ぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.43 g)と酸化白金 (0.08g)のメタノール (20 mL)けん濁液を水素雰囲気下、 室温で 1時間かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を 濃縮して題記化合物 (0.43g， 99%)を得た。
丽 R (200MHz, CDC13) δ 1.05-1.17 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (5H, m), 2.52-2.68 (4H, m)， 4.04 (2H, d， J = 13.5), 6.49 (1H, s)， 7.11-7.18 (6H, s), 7.29-7.35 (10H, m).
111c) ト {3-[(6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4- [2- (卜メチル - 1H-ィミダゾール- 5-ィル)ェチル]ピぺリジン
実施例 1 lib)で得られた 4- [2- (1 -卜リチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル）ェチル]ピ ペリジン- 1-カルボン酸 tert -プチル（0.43g)のァセトニトリル溶液（10mL)にヨウ 化メチル（lmL)を加え、 12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をメタノール (10 mL)と 1N塩酸（5mL)に溶かし、 80°Cで 3時間かき混ぜた。 反応液をジェチルェ 03014793
154
—テルと水の混合液に注ぎ込み、水層を分取し、濃縮した。残留物に DBU(0.25mL) とトリェチルアミン（0.35ml)およびァセトニトリル（10mL〉を加え、 この溶液を 3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.25g)、 WSC(0.24g)および H0Bt(0.19g)のァセトニトリル（10mL)けん濁液に加え、 12時間かき混ぜた。反応液 を減圧濃縮し、 残留物をクロ口ホルムと飽和重曹水に溶解させ、 クロ口ホルム層 を分取した。 クロ口ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去した、 残留物をシリカゲルカラムにより精製し、 題記化合物 (0.29g, 74%)を得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.05-1.28 (2Η, m), 1.57-1.66 (3H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.85-3.07 (3H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.85 (1H， d, J = 13.8), 4.51 (1H, d, J = 13.8), 6.78 (1H, s)， 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.90-7.99 (4H, m)， 8.50 (1H, s).
元素分析 C24¾8N303SC1'0.5 0 として
理論値 (%) C, 59.68; H, 6.05; N, 8.70.
実測値 (%) C, 59.58; H, 6.14; N, 8.43. 実施例 112
1- {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} + [ (Z) - 2- (2 -メチル - 1H -ィミダゾ一ル- 4 -ィル)ェテニル]ピぺリジン
112a) 4 - [ (Z) -2- (2 -メチル-トトリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル)ェテニル]ピぺ リジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2 -メチル -卜トリチル -1H -イミダゾール- 4-カルバルデヒド（EP 451538 (1991))
(3.3g)とヨウ化（1- tert-ブトキシカルポニル- 4-ピベリジニル）メチル（トリフエ ニル)ホスホニゥム (5.0g)から実施例 Ilia)と同様にして題記化合物 (1 · 0g, 22%) を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDCl3) δ ： 1.20-1.31 (2Η, m), 1.46 (3H, s)， 1.56-1.63 (2H, m),
2.49-2.62 (3H, m), 3.97 (2H, d， J - 12.4), 5.28 (1H， dd, J = 8.8, 11.8),
6.18 (1H, d， J = 11.8), 6.61 (1H, s), 7.13-7.20 (6H， m), 7.30-7.37 (9H, m).
112b) l-{3-[ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4 - [ (Z) -2 -（2-メ チル- 1H -ィミダゾール -4-ィル)ェテニル]ピぺリジン
実施例 112a)で得た 4- [ (Z) -2- (2-メチル -1-トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル) ェテニル]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.39g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフ 'チル)スルホニル]プロピオン酸 (0.22g)から実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.25g, 73%)を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ : 0.94 - 1.14 (2Η, in), 1.19-1.26 (2H, m), 1.42 (1H, m), 1.64-1.76 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.47 (1H, m), 2.83-2.88 (2H, m)， 2.96 (1H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.79-3.84 (3H, m), 4.47 (1H， d， J = 12.8), 6.79 (1H, d, J = 1.2), 6.91 (1H， d， J = 1.2), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 113
l-{3-[ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- [ (Z) - 2- (1 , 2 -ジメチ ル- 1H -ィミダゾール- 5 -ィル)ェテニル]ピぺリジン
実施例 112a)で得た 4 - [ (Z) -2- (2-メチル-トトリチル - 1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル） ェテニル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter卜ブチル (0.50g)から実施例 111c)と同様 にして題記化合物 (0.16g， 35%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.22-1.35 (2Η, m)， 1.65-1.82 (3H, m)， 2.39 (3H, s), 2.59 (1H, t, J = 11.2), 2.82-2.92 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 11.2), 3.45 (3H, s), 3.52-3.62 (2H, m), 3.82 (1H, d， J = 11.2), 4.47 (1H， d, J= 11.8),
5.44 (1H, d, J = 9.6, 11.4)， 6.05 (1H, d， J = 11.4), 6.88 (1H, s), 7.59 (1H， dd, J = 2.2, 11.2), 7.92-7.97 (4H, m), 8.48 (1H， s).
元素分析 C24H26N303SCい H20 として
理論値 ( ) C, 58.83; H, 5.76; , 8.58.
実測値 （％) C， 59.01; H, 5.46; N, 8.84. 実施例 114
l-{3-[ (6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- [ (1， 2 -ジメチル -1H - ィミダゾ一ル- 5-ィル）メトキシ]ピぺリジン 2003/014793
156
実施例 110a)で得た 4- (2-メチル -1-トリチル -1H-ィミダゾール -4-ィル）メトキ シピペリジン- 1-力ルポン酸 t er卜ブチル (0.50g)から実施例 111 c)と同様にして題 記化合物 (0.20g, 44¾)を無色粉末として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ ： 1.42-1.61 (2Η, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.37 (SH, s)， 2.84-2.89 (2H, m), 3.18-3.28 (2H, m)， 3.53 (3H, s)， 3.51-3.67 (4H, m)， 3.77-3.84 (1H, m), 4.46 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.58(1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
元素分析 C24H28N304SC1-0.25H20 として
理論値 ( ) C， 58.29; H, 5.81; N， 8.50.
実測値 (%) C， 58.29; H， 5.67; N, 8.56. 実施例 115
l-{3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- [2- (2-メチル- 1H -ィ 実施例 112b)で得た卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル } - 4- [(Z)- 2- (2-メチル -1H-イミダゾール -4-ィル)ェテニル]ピぺリジン（0. lg) と 酸化白金 (O.Olg)の THF(2mL)溶液を素雰囲気下、 6時間かき混ぜた。不溶物をろ去、 ろ液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムにより精製して、 題記化合物 (0.06g， 60¾)を無色粉末として得た。
蘭 R (300MHz, CDCI3) 6 ： 0.98-1.15 (2H, m), 1.53-1.60 (3H, m), 1.69-1.81 (2H， m)， 2.39 (3H, s), 2.41-2.57 (3H, m)， 2.82-2.88 (2H, m), 3.01 (1H, dt, J = 2.7, 13.2), 3.52-3.58 (2H， m), 3.78 (1H， d, J = 13.5), 4.44 (1H, d, J = 13.5), 6.60 (lH, s)， 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 116
l-{3-[ (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} -4- [2- (1 , 2-ジメチル -1H-ィミダゾール- 5-ィル）ェチル]ピぺリジン
実施例 113)で得た 1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル }-4-[(Ζ)-2-(1, 2-ジメチル- 1H-イミダゾール- 5-ィル）ェテニル]ピぺリジン (0.5g)から実施例 115)と同様にして題記化合物 (0.3g, 60%)を無色粉末として得 た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.02-1.19 (2Η, m), 1.53-1.57 (3H, m), 1.76 (2H, dd, J = 15.9, 19.2)， 2.36 (3H, s)， 2.45-2.53 (3H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.5)， 4.48 (1H， d, J = 13.5)， 6.14 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 9.3), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析 C25H3。N303SC1-0.5¾0 として
理論値 ( ) C， 60.41; H， 6.29; N, 8.45.
実測値 (%) C, 60.40; H, 6.12; N, 8.24. 実施例 117
1 - [2- (l-{3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリジニル )ェチル ]-2-メチル -4， 5, 6， 7 -テトラヒドロ- m-ベンゾィミダゾ一ル
117a) 4- [2 -（2 -メチル- 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H -べンゾィミダゾール-トイル) ェチル]ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
2-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒド口- 1H-ベンゾィミダゾール (特開昭 49- 31666号公 報） (0.93g)と 4- (2 -プロモェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (2.0g)か ら実施例 101a)と同様にして題記化合物 (0.65g, 27%)を茶褐色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.13-1.19 (2Η, m), 1.45 (9H, s)， 1.50-1.80 (9H, m),
2.33 (3H, s), 2.43-2.60 (4H, i), 2.60-2.78 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 7.2),
4.06 (2H, d， J - 14.2).
117b) l-[2- (l-{3- [ (6 -ク口口- 2 -ナフチル)スルホ二ル]プロパノィル} _4 -ピぺリ ジニル）ェチル ]-2-メチル -4, 5,6, 7-テトラヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール 実施例 117a)で得た 4- [2- (2-メチル -4， 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-ベンゾィミダゾ ール -1-ィル)エヂル]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.57g)と 3- [(6-クロ ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.56g)から実施例 85b)と同様にして題 記化合物 (0.60g, 61%)を得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 10.7-1.19 (2H, m)， 1.54-1.81 (10H, m), 2.34 (3H, s)， 2.42-2.45 (2H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.87 (2H, dt, J = 3.0, 7.2), 3.01 (1H, dt, J = 2.7, 13.5), 3.52-3.60 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 7.5), 3.84 (1H, d, J = 12.9)， 4.50 (1H, d， J = 12.9), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 9.0), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 118
卜 (2- { ί - {3 - [ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4 -ピペリジニル
}ェチル )-4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1H-ベンゾィミダゾ一ル
118a) 4- [2 - (4， 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -卜ィル）ェチル]ピ ペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
4, 5， 6, 7-テトラヒド口- 1H-ベンゾィミダゾ一ル（国際公開第 99/25710号パンフ レツト）（0.84g)と 4- (2 -プロモェチル）ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
(2.0g)から実施例 101a)と同様にして題記化合物（1.37g, 60%)を茶褐色油状物と して得た。
NMR (200ffiz, CDC13) δ ： 1.13-1.19 (2Η, m)， 1.44 (9H, s), 1.50-1.80 (9H, ), 2.43-2.728 (6H， m)， 3.80 (2H, t, J = 7.2), 4.06 (2H, d, J = 14.2), 7.29 (1H, s).
118b) 1 - (2- {卜 {3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} - 4-ピペリ ジニル }ェチル )-4, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-ベンゾィミダゾ一ル
実施例 118a)で得た 4- [2 - (4, 5, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H -べンゾィミダゾ一ル -卜ィ ル)ェチル]ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.54g)と 3- [(6-クロ口- 2-ナフ チル)スルホニル]プロピオン酸 (0.56g)から実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.46g, 47%)を得た。
顧 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.07-1.16 (2Η, m), 1.48 (1H, in), 1.59-1.82 (9H, m), 2.45-2.48 (2H, m)， 2.58-2.61 (2H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 2.99 (1H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.52-3.58 (2H, m)， 3.81 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 13.2), 7.30 (1H, s), 7.59 1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 4793
159
実施例 119
1-{3-[(6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホ二ル]プロパノィル} - 4- [2- (1,4-ジメチル - 1H-ィミダゾ一ル -5-ィル）ェチル]ピペリジン
119a) 4- [ (Z) -2- (5-メチル- 1 -トリチル- 1H -ィミダゾール- 4 -ィル)ェテニル]ピぺ リジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
5 -メチル -卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-カルバルデヒド（Yuan, W. et al.，
J. Med. C em. , 36, 211 (1993)) (3.3g)とヨウ化（1 - tert -ブトキシカルボ二ル- 4- ピぺリジニノレ）メチノレ（トリフエ二レ)ホスホニゥム（5. Og)から実施例 11 la)と同様 にして題記化合物（2.55g， 56 )を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC") δ ： 1.22-1.39 (2Η, m)， 1.45 (3H， s), 1.46 (9H, s)，
1.77-1.82 (2H， m)， 2.80-2.88 (2H, m) 3.66 (1H, m)， 4.08 (2H, br), 5.29 (1H, dd, J = 9.3, 11.7), 6.04 (1H， d, J = 11.7), 7.13-7.17 (6H, m), 7.27-7.36
(9H， m).
119b) 4 - [2- (ト.1、リチル -5-メチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル）ェチル]ピぺリジン -1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 119a)で得た 4 - [ (Z) -2- (5-メチル - 1-トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル） ェテニル]ピぺリジン -1-力ルポン酸 ter t-ブチル (1.5g)から実施例 11 lb)と同様に して題記ィ匕合物（1.5g， 99%)を無色粉末として得た。
醒 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.22-1.39 (2Η, m), 1.45 (3H， s)， 1.46 (9H, s), 1.77-1.82 (2H， m)， 2.80-2.88 (2H, m), 3.66 (1H, m)， 4.08 (2H, br), 5.29 (1H, dd, J = 9.3, 11.7), 6.04 (1H, d, J = 11.7), 7.13-7.17 (6H, m), 7.27-7.36 (9H， m).
119c) l-{3-[ (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4 - [2- (1， 4-ジメ チル- 1H-ィミダゾール -5 -ィル）ェチル]ピぺリジン
実施例 119b)で得られた 4- [2- (1-トリチル- 5-メチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル) ェチル]ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.75g)から実施例 111c)と同様に して題記化合物 (0.22g, 33%)を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5 ： 0.99-1.12 (2H, m)， 1.37-1.52 (3H, ra), 1.72-1.81 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.45-2.56 (3H, m), 2.84-2.90 (2H, dt, J = 4.2, 6.9), 2.99 (1H, dt, J = 3.0, 12.3), 3.51 (3H, s), 3.55 (2H, di, J = 4.2, 6.9)， 3.83 (1H， d, J ： 13.2), 7.28 (1H， s)， 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 9.0)， 7.89-7.94 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析 C25 。N303SCい 0.75H20 として
理論値，（％) C, 59.87; H, 6.33; N, 8.38.
実測値 （％) C, 60.01; H, 6.33; N, 8.38. , 実施例 120
l-{3-[ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- [2- (5 -メチル- 1H -ィ ミダゾール- 4-ィル）ェチル]ピぺリジン
実施例 119b)で得られた 4- [2- (卜トリチル- 5 -メチル -1Η -ィミダゾ一ル- 4 -ィル） ェチル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 iert -プチル (0.66g)から実施例 110b)と同様に して題記化合物 (0.33g， 57%)を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.99-1.16 (2Η, m)， 1.51-1.59 (3H， m)， 1.70-1.81 (2H, in), 2.18 (3H， s), 2.44-2.55 (3H, m)， 2.83-2.88 (2H， m), 2.98 (1H, dt, J = 2.4, 12.6), 3.53-3.59 (2H， m), 3.79 (1H， d, J = 13.5), 4.45 (1H, d, J = 13.5), 7.44 (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
元素分析 C24H2 03SCい 0·5Η2Ο として
理論値 (%) C， 59.68; H, 6.05; N， 8.70.
実測値 (%) C, 60.05; H, 6.24; N, 8.90. 実施例 121
卜 {3_ [ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4- [ (Z) -2- (1 -メチル - 1H-ィミダゾール- 2-ィル)ェテニル]ピぺリジン
121a) 4- [(Z)- 2- (卜メチル -1H-イミダゾール -2-ィル）ェテニル]ピぺリジン-卜力 ルボン酸 tert-ブチル
1 -メチルイミダゾ一ル- 2-カルバルデヒド（0.5g)とヨウ化（卜 tert-ブトキシカ ルポニル -4-ピぺリジニル）メチル (トリフエニル）ホスホニゥム（4.0g)から実施例 111a)と同様にして題記化合物を（0.72g, 54%)無色粉末として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ ： 1.22-1.34 (3Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.72-1.79 (2H， m), 2.86 (2H, t, J = 12.8), 3.61 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 5.63 (1H, dd, J = 9.6, 11.8), 6.10 (1H， d， J = 11.8)， 6.82 (1H, d， J = 1.0)， 7.07 (1H, d， J = 1.0).
121b) 1-{3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4 - [(Z) - 2 -（1 -メ チル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル）ェテニル]ピぺリジン
121a)で得た 4- [ (Z) -2- (卜メチル- 1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル)ビニル]ピぺリジン -卜カルポン酸 tert-ブチル (0.40g)と 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロ ピオン酸 (0.45 g)から実施例 85b)と同様にして題記ィ匕合物 (0.45g， 71%)を無色粉 末として得た。
画 R (300MHz, CDC 13) <5 ： 1.14-1.34 (2H, m)， 1.75-1.91 (3H， m), 2.67 (1H, dt， J = 3.0. 12.9), 2.83-2.90 (2H, m)， 3.17 (1H, dt, J = 3.0, 12.9), 3.49-3.59 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.76 (1H, m), 4.24 (1H, d， J = 13.5), 5.55 (1H, dd, J = 9.3, 11.7), 6.11 (1H, d, J = 11.7), 6.83 (1H， d, J = 1.2), 7.06 (1H, d, J = 1.2), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.7)， 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s). 元素分析 C24H26N303SC1 · 0.25H20 として
理論値 (%) C， 60.49; H， 5.61; N, 5.83. '
実測値 (%) C, 60.67; H， 5.85; N， 8.59. 実施例 122
l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4- [2- (1-メチル- 1H -ィ ミダゾール- 2-ィル）ェチル]ピペリジン
実施例 121b)で得た卜 {3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル } - 4 - [ (Z) -2- (トメチル -1H -ィミダゾ一ル- 2-ィル)ェテニル]ピぺリジン（0.20g)か ら実施例 115)と同様にして題記化合物 (0.19g, %)を無色粉末として得た。
麵 (300MHz, CDC") (5 ： 1.02-1.16 (2H， m), 1.58-1.86 (5H, m), 2.52 (1H, dt, J = 2.7, 12.9), 2.67 (2H, t, J = 8.1), 2.83—2.88 (2H， m), 3.00 (1H, dt, J = 2.7, 12.9), 3.53-3.59 (2H, m), 3.57 (3H， s), 3.81 (IH, d, J = 13.2), 4.46 (1H, d， J = 13.2), 6.79 (1H, d, J = 1.5), 6.91 (1H, d, I = 1.5)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H， s).
元素分析 C24H23N303SCI'0.3¾0 として
理論値 (%) C, 60.13; H, 6.01； N, 8.76.
実測値 （％) C, 60.21； H, 6.06; N, 8.46. 実施例 123
5- (卜 {3- [(6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピベリジニル)ィ ミダゾ [2， 1-b] [1， 3]チアゾ一ル
123a) 4- (イミダゾ [2,1-b] [1， 3]チアゾ ル- 5-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
4 - α -プロモ- 2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1 -力ルポン酸 tert-ブチル (2. Og)と 2 -ァミノチアゾール (0.77g)から実施例 81a)と同様にして題記化合物（0.55g, 23¾)を'得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.48 (9H， s), 1.55-1.76 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m)， 2.82-2.95 (3H, ra) , 4.19-4.26 (2H, m)， 6.85 (1H, d， J = 4.4), 7.03 (1H, s)， 7.33 (1H, d, J = 4.4).
123 b) 5- (1 - {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル} - 4-ピベリジ エル)イミダゾ [2， 1 - b] [ί , 3]チアゾ一ル
実施例 123a〉で得た 4- (イミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール -5-ィル）ピペリジン
-卜カルボン酸 ter t-ブチル (0.55g)から実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.48g, 55¾)を無色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.52-1.77 (2Η, m)， 2.00-2.12 (2H, m), 2.75 (1H, t, J = 15.6), 2.90-3.05 (3H, m), 3.22 (1H, t, J 15.6)， 3.53-3.62 (2H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.8), 4.59 (1H, d， J = 13.8), 6.86 (1H, d, J = 4.5), 7.01 (1H， s), 7.34 (1H， d, J = 4.5), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.90-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s). 実施例 124 1- {3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4- [4- (2-メチル- 1H -ィ ミダゾ一ル- 1-ィル）プチル]ピぺリジン . 124a) 4- [4- (2-メチル -1H-イミダゾール -トイル)プチル]ピペリジン-卜カルボン 酸 tert-ブチル
4- (4-ブロモブチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (Egbertson, M. S. et al.， J. Med. C em. , 37, 2537 (1994)) (2. Og)と 2 -メチルイミダゾ一ル（0.56g) から実施例 101 a)と同様にして題記化合物 (0.94g, 47¾)を茶色油状物として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.03-1.35 (4Η, m), 1.45 (9H, s)， 1.59-1.82 (7H, m), 2.37 (3H, s)， 2.66 (2H, t, J = 12.4), 3.81 (2H, t， J = 7.0), 4.06 (2H, m), 6.80 (1H， d， J - 1.4), 6.90 (1H, d, J = 1.4).
124b) l-{3-[ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4 - [4- (2 -メチル - 1H-ィミダゾール-卜ィル）プチル]ピぺリジン
実施例 124a)で得た 4- [4- (2-メチル- 1H-ィミダゾール -1-ィル)プチル]ピペリジ ン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.93g)から実施例 85b)と同様にして題記化合物 (0.1g， 15%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 0.91-1.08 (2Η, m), 1.22-1.43 (5H, m), 1.61-1.74 (4H， m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.54 (1H, m), 2.81 -3.02 (3H, m), 3.52-3.60 (2H, m)， 3.78-3.85 (3H, i), 4.26 (1H, d, J = 13.2), 6.79 (1H, d, J = 1.4), 6,90 (1H, d, J = 1.4), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, S).
元素分析 C26H32N3O3SCl-0.5H20 として
理論値 (%) C, 61.10; H, 6.51; N, 8.22.
実測値 (%) C, 61.21; , 6.57; N, 7.95. 実施例 125
2- (l-{3-[ (6 -プロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニ ル)- 5-メチル- 1， 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1, 5- c]イミダゾ一ル- 3 -オン
3 - [(6-ブロモ -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸（0.17g)および実施例 69b) で得られた 5-メチル -2- (4 -ピペリジニル )- 1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]ィ ミダゾ一ル -3-オン（0. llg)から実施例 89b)と同様にして題記化合物（0. llg， 40%) を白色結晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5 ： 1.62-1.99 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.61-2.67 (1H, m), 2.82-3.01 (2H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.46-3.65 (2H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.08-4.21 (1H, m), 4.25 (2H, s), 4.69-4.74 (1H, m), 6.70 (1H, t, J 二 1.5), 7.72 (1H, dd, J = 2.1， 8.7), 7.84-7.96 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.8), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C24H25BrN404S'0.3H20として
計算値 (%) ： C, 52.33； H, 4.68； N, 10.17
実測値 (%) ： C, 52.57； H, 4.66； N, 9.88 実施例 126
2- (1-{3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニ ル)- 5-メチル -1H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 1， 3 (2H)-ジオン
126a) 4-{[ (2-メチル- 1H -ィミダゾール- 4-ィル）力ルポニル]アミノ }ピペリジン -1-カルボン酸べンジル
4-ァミノピペリジン-卜カルボン酸べンジル (3.3g)と 2-メチル -1H-イミダゾー ル- 4-カルポン酸（2.0g)のァセ卜ニトリル（50mL)溶液へ WSC(4.0g)、 HOBt (3.2g)お よびトリェチルァミン（3.8mL)を加え 12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物 をクロ口ホルムと飽和重曹水に溶解した。 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトにより精 製して、 題記化合物 (2.4 g, 49%)を無色粉末として得た.
醒 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.41-1.56 (2Η, m) , 1.93-2.06 (3H, m), 2.40 (3H, s)， 2.92-3.07 (2H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.3), 7.30-7.42 (5H, m), 10.92 (1H, br)
126b) 4 -（5-メチル -1， 3 -ジォキソ -1H -ィミダゾ [1， 5 - c]イミダゾ一ル- 2 (3H) -ィ ル）ピぺリジン- 1-カルボン酸べンジル
126a)で得られた 4- { [ (2-メチル -1H -ィミダゾール- 4 -ィル)力ルポニル]アミノ } ピぺリジン-卜カルポン酸べンジル（1.168)の1，2-ジクロロェタン（20虬）溶液に Ν,Ν' -力ルポニルジイミダゾール (1.65g)と DBU(3.0mL)を加え、 還流下、 3時間か き混ぜた。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次に洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムにより精製し、 題記化合物（0.43g, 34%)を無色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.69-1.81 (2Η, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.67 (3H, s)， 2.77-2.92 (2H, m), 4.14 (1H， m), 4.29-4.45 (2H, m), 5.15 (2H， s)， 7.31-7.40 (6H, m)
126c) 2 - (1- {3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4 -ピぺリジ 二ル)- 5-メチル- 1H -イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾール- 1， 3 (2H)-ジオン
126b)で得た 4- (5-メチル -1, 3-ジォキソ- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール
-2 (3H)-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸べンジル（0.38g)に 25%臭ィヒ水素酢酸溶液 (lOmL)を加え 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物とトリエチルアミン ' (0.53mL)をァセトニトリル（20mL)に溶かした。この溶液を 3- [(6-ク口口- 2-ナフチ ル）スルホニル]プロピオン酸（0.38g)、 SC(0.37g)および 0Bt (0.29g)のァセトニ トリル（20mL)けん濁液へ加え、 12時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をク ロロホルムと飽和重曹水に溶解した。 クロ口ホルム層を分取して無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムにより精製し、 題記化 合物（0.42g, 65%)を無色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.74-1.90 (2Η, m) , 2.22-2.33 (2Η, m), 2.55 (1Η, m), 2.67 (3H， s), 2.88-3.02 (2H, m), 3.11 (1H, m)， 3.52-3.67 (2H， m), 4.00 (1H, m)， 4.12 (1H, m), 4.69 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7),
7.90-8.01 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C24H23N405SCl-0.1 iPr20として
計算値 （％) ： C, 56.26； H, 4,68; N, 11.67
実測値 （％) ： C, 56.41； H, 4.79； N, 11.03 実施例 127
2 -（1- {3 - [(7-クロロ- 2H-クロメン -3-ィル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリ ジニル )-5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾ一ル -3-オン 5 -メチル -2 - (4-ピペリジニル )- 1， 2 -ジヒドロ - 3H-イミダゾ [1, 5-c]イミダゾ一 ル- 3-ォン 2塩酸塩 (0.44g)と 3- [ (7-ク口口- 2H-ク口メン- 3-ィル)スルホニル]プ ロピオン酸（0.61 g)のァセトニトリル (20mL)けん濁液へトリェチルァミン（0.56 mL)、 WSC(0.57g)およ miOBt (0.46g)を加え、 12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、 残留物へクロ口ホルムと水を加え、 クロ口ホルム層を分取した。 クロ口ホルム溶 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルで結晶化 させた後、 粗結晶を酢酸ェチル -メタノールから再結晶して、 題記化合物 (0.79g, 78%)を無色針状結晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 1.50-1.72 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.99 (1H, d， J = 11.1), .16 (1H, in), 4.22 (2H, s)， 4.75 (1H, d， J = 11.1), 5.04 (1H， s), 6.72 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.5), 7.00 (1H, dd， J = 1.8, 7.8), 7.13 (1H, d, J = 7.8), 7.35 (1H, d, J = 1.8)
元素分析値 C23H25N405SC1として
計算値 (%) C, 54.70； H, 4.99； N, 11.90
実測値 （％) ： C, 54.55； H, 4.81； N, 11.24 実施例 128
2- [1 - (3- { [ (E) -2- (4-クロ口フエニル）ビニル]スルホ二ル}プロパノィル) -4 -ピぺ リジニル ]-5 -メチル- 1, 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1, 5-c]イミダゾール- 3 -オン 5-メチル -2- (4-ピペリジニル )- 1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾー ル- 3-オン 2塩酸塩 (0.44g)と実施例 89 a)で得られた 3- { [ (E) - 2- (4-クロ口フエ二 ル）ビエル]スルホ二ル}プロピオン酸 (0.55g)のァセトニトリル（20mL)けん濁液に トリェチルァミン（0.56mL；)、 WSC(0.57g)および ¾ t(0,46g)を加え、 12時間かき混 ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物へクロ口ホルムと水を加え、 クロ口ホルム層を分 取した。 クロ口ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留 物を塩基性シリカゲルカラムにより精製して、 題記化合物（0.71g， 7«)を無色固 体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5 ： 1.55-1.69 (2H, ra), 1.88-1.98 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.39-3.59 (2H, m)， 4.00 (1H, d, J = 13.5), 4.15 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.75 (1H( d, J = 13.5)， 6.71 (1H, s)， 6.87 (1H, d, J = 15.3), 7.40-7.49 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.3) 元素分析値 C22H25N404SC1として
計算値 （％) ： C， 55.40； H, 5.28； N, 11.75
実測値 （％) ： C, 55.40； H, 5.28； N, 11.79 実施例 129
7- (1 - {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プ口パノィル} -4 -ピぺリジニ ル)- 5-ヒドロキシ- 3-メチル- 6, 7-ジヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピラジン- 8 (5H)-オン 129a) 4 - [(2， 2-ジメトキシェチル）ァミノ]ピぺリジン - 1-カルポン酸 tert -ブチル 4-アミノビペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.50g)、 2 -ブロモ -1，1-ジメト キシエタン（1.5mL)および炭酸力リゥム（1. g)のァセトニトリル（lOmL)けん濁液 を 20時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライトを用いてろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル） で精製し、 題記 化合物 (0.35g, 49%)を淡黄色油状物として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ ： 1.09-1.35 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.80-1.86 (2H, m), 2.52-2.67 (1H, m), 2.75-2.84 (4H, m)， 3.39 (6H, s), 4.04 (2H, d, J = 13.2), 4.45 (1H, t, J = 5.5).
129b) 4- {(2,2-ジメトキシェチル） [(2-メチル -1Η-イミダゾ一ル -4-ィル）カルボ ニル]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2 -メチル -1H-イミダゾ一ル- 4-カルボン酸（1.4g)と実施例 129a)で得た 4- [(2, 2- ジメトキシェチル）ァミノ]ピペリジン -1-力ルポン酸 tert-ブチル (3.3g)から実 施例 38b)と同様にして題記化合物 (2.4g, 53¾)を淡黄色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.47 (9H， s), 1.77-1.86 (4H, m), 2.39-2.45 (3H, m), 2.71-2.82 (2H, m), 3.43 (6H， s), 3.57 (2H, bs), 4.22-4.42 (3H, m), 4.63 (1H, t, J = 4.7)， 7.32-7.45 (1H, m).
129c) 5-ヒドロキシ- 3-メチル -7- (4-ピペリジニル )-6, 7-ジヒドロイミダゾ
[1 , 5-a]ピラジン— 8 (5H) -オン 2塩酸塩 実施例 129b)で得た 4-{ (2， 2-ジメトキシェチル） [(2-メチル -1H-イミダゾール -4 -ィル)力ルポニル]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.4g)を濃 塩酸 (3mL)に溶かし、室温で 30分かき混ぜた。水分を減圧下にトルエンと共沸させ ることにより濃縮し、 題記化合物 （l.lg, 97%) を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ： 1.66-1.78 (2Η, m), 2.00-2.17 (2H， m), 2.79 (3H, s), 3.03 (2H, d, J= 11.9), 3.33 (2H, d, J = 11.9), 3.63 (1H, d, J = 13.1), 3.79 (1H, d, J = 13.1), 4.68-4.76 (1H, m)， 6.15 (1H, s), 8.20 (1H, s). 129d) 7- (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリジ ニル) +ヒドロキシ -3-メチル- 6， 7 -ジヒドロイミダゾ [1, 5- a]ピラジン- 8 (5H) -ォ ン
3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 （0.56g) および実施例 129c)で得た 5-ヒドロキシ -3-メチル -7- (4-ピぺリジニル) -6， 7-ジヒドロイミダゾ [1,5_&]ピラジン-8(511)-ォン2塩酸塩 (0.56g)から実施例 128)と同様にして題記 化合物 (0.48g, 54¾) を無色結晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.42-1.66 (2Η, m), 1.66-1.82 (2H, m), 2.28-2.30 (m, 3H), 2.59 (1H， t, J = 3.0), 2.78-2.97 (2H, m), 3.15 (1H, t, J = 13.0), 3.44-3.66 (4H, m), 3.90-3.95 (1H， m), 4.62-4.74 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 1.5), 7.39 (1H, d, J - 3.6), 7.59 (1H， dd， J = 8.7, 2.1), 7.88-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C25H27ClN4O5S'0.5¾O'0.1EtOAcとして
計算値 （％) ： C, 55.58； H, 5.29； N, 10.21
実測値 （％) ： C, 55.80； H, 5.48； N, 9.91 実施例 130
2- (1-{3- [ (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピぺリジニ ル)- 1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾ一ル -3-オン
130a) 4- [(1H-ィミダゾ一ル- 4-ィルメチル）ァミノ]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
4 -アミノピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（2. lg)およびイミダゾール -4- カルバルデヒド（l.Og)から実施例 42a)と同様にして題記化合物（2.4g, 82%)を黄 色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.18-1.38 (2Η, m), 1.45 (9H， s), 1.86 (2H, d, J =
12.3), 2.61-2.85 (3H, m), 3.82 (2H, in), 4.03 (2H, d, J = 12.3), 6.89 (1H， s), 7.57 (1H, s).
130b) 4-(3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル - 2(3H)-ィル）ピペリジン
- 1 -力ルボン酸 tert-ブチル
130a)で得た 4- [(1H-イミダゾール- 4-ィル）メチルアミノ]ピペリジン- 1-力ルポ ン酸 tert-ブチル (2.4g)から実施例 42b)と同様にして、 題記化合物（1.8g, 70 )を 白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.48 (9Η, s)， 1.58-1.70 (2H, m), 1.71-1.88 (2H, ι),
2.83 (2H, t, J = 12.6), 4.08-4.18 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 10.8), 4.36
(2H, s)， 6.91 (1H, s), 7.94 (1H, s).
130c) 2 - α - {3— [(6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジ ニル) - 1, 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 3-オン
3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸（1.7g)および 130b)で得た 4_(3-ォキソ -1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール -2(3©-ィル）ピペリジン- 1-カル ボン酸 tert -ブチル (1.6g)から実施例 38d)と同様にして題記ィ匕合物 (2.0g, 72%)を 無色結晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.58-1.82 (2Η, m), 1.88-2.04 (2H, m)， 2.64 (1H, t, J = 12.6), 2.85-3.05 (2H, m)， 3.20 (1H, t, J = 12.6)， 3.43-3.64 (2H, m), 4.03 (1H, d， J = 14.1), 4.15-4.27 (1H, m), 4.33 (2H， s), 4.74 (1H, d, J = 14.1), 6.92 (1H， d J = 1.0), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.89-7.98 (5H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C23H23CIN404Sとして
計算値 (%) ： C, 56.73; H, 4.76; N, 11.51
実測値 (%) ： C, 56.36; H, 4.67; N, 11.37 実施例 131 6- (1 - {3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピベリジ二 ル)- 7, 8-ジヒドロイミダゾ [1， 5- c]ピリミジン- 5 (6H)-オン
131a) 4 -（5-ォキソ -7， 8-ジヒドロイミダゾ [1， 5-c]ピリミジン _6(5H)-ィル）ピぺ リジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4-ォキソピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（10.8g)、 ヒスタミン 2塩酸塩
(10. Og)のジクロロェタン（300mL)溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム (17.3g)を加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液を 加え pHl 2程度に調節した後、クロ口ホルム（lOOmL)で抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた黄色油状物をジクロ ロメタン（300mL)に溶かし、その溶液へ DBU (13.4mL)および N, ' -力ルポ二ルジィミ ダゾール（7.64g)を加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水とクロ口ホル ムで希釈し、 有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル：エタノール =5 ： 1) で精製 して、 題記化合物（13.4g， 77%)を無色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.49 (9H， s)， 1.54-1.79 (4H, m), 2.78-2.99 (4H, c), 3.43 (2H, t， J = 6.4), 4.26 (2H, d, J = 12.4), 4.48-4.64 (1H, i), 6.81 (1H, d, J = 1.1), 8.14 (1H, d, J = 1.1).
131b) 6- a - {3- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジ 二ル)- 7,8-ジヒドロイミダゾ [1， 5 - c]ピリミジン- 5 (6H) -オン
3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸（0.26g)および実施例
131a)で得た 4 - (5-ォキソ- 7, 8-ジヒドロイミダゾ [1， 5-c]ピリミジン- 6 (5H) -ィル） ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -プチル (0.25g)から実施例 38d)と同様にして題記 化合物 (0.27g， 64%)を無色結晶として得た。
醒 R (200MHz, CDC13) δ 1.60-1.85 (5Η, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.84-2.99 (3H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4), 3.50-3.65 (2H, in), 4.02 (1H, d， J = 14.0)， 4.58-4.74 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.94-7.98 (4H, ra), 8.14 (1H， s), 8.49 (1H， s) ·
元素分析値 C24H25C1N404Sとして
計算値 （％) ： C, 57.54; H, 5.03; N, 11.18 実測値 (%) ： C， 57.32; H, 5.05; N, 10.91 実施例 132
2- (1 - {3- [ (5-ク口ロ- 1H -ィンド一ル- 2 -ィル）スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺ リジニル)- 5 -メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1,5 - c]イミダゾ一ル- 3 -オン 132a) 5-クロ口- 2-({3- [4-(5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾー ル- 2 (3H) -ィル) -卜ピぺリジニル] -3-才キソプロピル }スルホニル) - 1H -ィンドー ル- 1-カルポン酸 tert-ブチル
3 - { [l-(ter t-ブトキシカルポニル) -5-ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル]スルホ二 ル}プロピオン酸（5.00 g)および実施例 69b)で得られた 5-メチル -2- (4-ピベリジ ニル) -1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1, 5- c]イミダゾール -3-オン 2塩酸塩 (2.8g)か ら実施例 128)と同様にして題記化合物 (2.9g， 38%)を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.54-1.71 (2Η, m), 1.74 (9H， s)， 1.85-1.98 (2H, m), 2.59-2.67 (4H, ra), 2.88-3.00 (2H, m), 3.18 (1H, t, J = 12.2), 3.98-4.20 (4H, m), 4.26 (2H, s)， 4.72 (IH, d, J = 13.5), 6.71 (1H, t, J = 1.5)， 7.44
(1H, dd， J = 9.0， 2.4), 7.51 (IH, s), 7.65 (IH, d, J = 2.4), 7.98 (IH, d, J = 9.0).
132b) 2- (l-{3- [ (5 -ク口口- IH -ィンドール - 2 -ィル)スルホニル]プロパノィ ル}-4-ピペリジニル ) -5-メチル -1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル -3 -オン
実施例 132a)で得た 5-クロロ- 2- ( {3- [4- (5-メチル- 3-ォキソ -1H-ィミダゾ
[1， 5-c]ィミダゾール -2 (3H)-ィル) -1-ピペリジニル ] -3-ォキソプロピル }スルホ 二ル)- 1H-インド一ル-卜カルボン酸 ter卜ブチル（2.9g)から実施例 103b)と同様に して題記化合物（2.0g, 83%)を無色結晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.49-2.04 (2Η, m), 2.61-2.70 (4H, m), 2.81-3.06 (2H, in), 3.20 (IH, t, J = 12.3), 3.56-3.65 (IH, m), 3.73-3.83 (IH, m), 3.98 (1H， d， J = 14.7), 4.08-4.17 (IH, m), 4.22 (2H, s)， 4.72 (IH, d, J = 13.8), 6.71 (IH, s), 7.15 (IH, d, J = 1.8 ), 7.33 (IH, dd， J = 9.0, 1.8), 7.42 (IH, d, J = 9.0)， 7.69 (IH, d, J = 1.8). 元素分析値 C22¾4C1N504S · 0.5H20として
計算値 (%) ： C, 52.95; H, 5.05; N, 14.04
実測値 （％) ： C, 53.05; H, 4.89; N, 14.03
実施例 133
2- (卜 {3- [(6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル}ピロリジン - 3 -ィ ル) -5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5-c]イミダゾール- 3-オン
133a) 2 -（1-ベンジルピロリジン- 3-ィル) -5-メチル -1,2-ジヒドロ -3H-イミダゾ [1, 5-c]イミダゾール- 3 -オン
1 -ベンジル- 3-ピロリジンアミン（14. lg)およびィミダゾール -2-カルバルデヒ ド（7.7g)から実施例 69a)と同様にして題記化合物 (2.7g, 12%)を黄色油状物とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.79-1.90 (1H， m)， 2.24-2.41 (2H, m), 2.45-2.51 (m, ffl)， 2.80 (1H, d， J = 10.5), 3.02-3.09 (1H, m), 3.51 (1H， d, J = 12.6), 3.70 (1H， d, J = 12.6), 4.49 (2H, s), 4.79-4.86 (1H, m), 7.16 (1H, d, J 1.5)， 7.22-7.35 (6H， ra).
133b) 6 - (3 -ピロリジニル )-6, 7 -ジヒド口- 5H-ィミダゾ [1, 5-a]ィミダゾール- 5 - オン
133a)で得た 2- (卜ベンジルピ口リジン- 3-ィル) - 5_メチル - 1 , 2-ジヒド口- 3Η-ィ ミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 3-オン（2.7g)、 ぎ酸ァンモニゥム (1.8g)および 10% パラジウム炭素（0.54g)をメタノール aOOmL)にけん濁し、 2時間加熱還流した。室 温まで冷却した後、 沈殿物をセライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残 留物に酢酸ェチル：クロ口ホルム =5 ： 1の混合溶媒を加え、 沈殿物をろ別した 後、 ろ液を再び濃縮して、 題記化合物 (1.4g, 78 )を淡黄色固体として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.85-1.96 (IH, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 4.42 (1H, d, J = 16.8), 4.49 (1H, d, J -16.8), 4.65-4.74 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.2), 7.30 (1H, d, J = 1.2).
133c) 2- (1 - {3 - [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}ピ口リジン -3 -ィル) -5-メチル -1, 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン 3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.51g)および実施例 133b)で得た 6 -（3-ピ口リジニル) -6, 7 -ジヒドロ- 5H -ィミダゾ [1, 5 - a]ィミダゾー ル -5-オン（0.50g)から実施例 89b)と同様にして題記化合物（0.47g, 56¾)を無色結 晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.07-2.39 (2Η, m), 2.59-2.61 (3H, m), 2.72-2.94 (2H, m)， 3.38-3.87 (6H, - m) , 4.30 (1H, m)， 4.36 (1H, s), 4.60-4.76 (1H, m), 6.69-6.71 (1H, m)， 7.57-7.60 (1H, m), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C23H23ClN404S-0.5Η20·0.3Et0Acとして
計算値 (%) ： C, 55.64; H, 5.09; N, 10.72
実測値 (%) ： C, 55.64; H, 5.00; N, 10.62 実施例 134
2-(1- {3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピ ペリジニル )-5 -メチル - 1， 2-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 3 -オン 134a) 3- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロピオン酸ェチルおよび 2-[(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル
ォキシラン- 2-カルボン酸ェチル 0V. D. Emmons et al. J. Am. Chera. So ， 77, 89, (1955)) (0.60g)、 6 -クロロナフタレン- 2-チオール（1. Og)およびトリエ チルァミン（1.4fflL)の DMF(lOmL)溶液をアルゴン雰囲気下 60 で 3時間かき混ぜた。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチル (50mL)および水 (50mL)を加えた。 有機 層を分液し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラム (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から 1 ： 2) により精製した。 第一分画より題記化合物 (0.27g, 17%)を白色固体として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.18 (3Η, t, J = 7.1), 3.21 (1H, d， J = 6.2), 3.37 (1H, dd, J = 13.8, 5.4), 3.49 (1H, dd, J = 13.8, 4.2), 3.93-4.04 (1H， m), 4.06-4.17 (1H， i), 4.42-4.47 (1H, m) , 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.8), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 1.8), 7.65 (1H, d, J = 3.0), 7.67 (1H, d， J = 3.0), 7.75 (1H, s), 7.83 (1H, s):
第二分画より 2- [(6-ク口口- 2-ナフチル)チォ] -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル (0.31g, 19%)を無色油状物として得た。 NMR (300MHz, CDC13) <5 ： 1.22 (3H, t, J = 7.2) ? i 2.39-2. 4 (1H, m), 3.87-4.01 (3H, m), 4.14-4. 4 (2H， m), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 1.8), 7.69 (1H, d, J = 3.2), 7.72 (1H, d, J = 3.2), 7.79 (1H, d, J = 2.1), 7.95 (1H, d， J = 1.8).
134b) 2- (1- {3 - [(6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィ ル}- 4 -ピペリジニル )-5 -メチル -1， 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾール - 3 -オン塩酸塩
実施例 134a)で得られた 3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロピ オン酸ェチル (0.27g)のエタノール（2mL)溶液に IN水酸ィ匕ナトリゥム水溶液 (1.7mL)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を 1N塩酸で中和した後、 減圧濃 縮した。 残留物を酢酸ェチルと水で希釈し、 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄 した。 酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られ た残留物と実施例 69b)で得られた 5-メチル -2- (4-ピぺリジニル) -1 , 2-ジヒドロ -3H -イミダゾ [l，5_c]イミダゾール- 3-オン 2塩酸塩 (0.29g) 、 HOBt (0.16g) 、 DBU (0.24mL) およびトリェチルァミン （0.34mL) をァセトニトリル （3mL) に溶 かし、 WSC (0.20g) を加え室温で 5時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をク ロロホルムと水で希釈した。 有機層分液し、 飽和食塩水で洗浄した。 クロ口ホル ム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をクロ口ホルム に溶かし、 メタクロ口過安息香酸 (0.15g) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反 応液をクロ口ホルムとチォ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。 有機層を分液し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を分取 HPLCにより精製し、 4N塩化水素酢 酸ェチル溶液 (0.5mL)で処理して、 題記化合物 （0.033g, 11%) を白色固体として 得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.52-1.57 (1Η, m), 1.71-1.87 (2H, m), 2.45-2.73 (4H, m), 3.14-3.67 (3H, m), 3.80 (1H， dd, J = 15.2, 4.1)， 4.05-4.07 (2H， m), 4.33 (1H， d, J = 12.6), 4.54 (2H, d， J = 9.9), 4.79-4.81 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 12.9), 7.72 (1H, d, J = 9.0), 7.98 (1H, d, J = 8.7), 8.15 (1H, d, J = 9.0)， 8.24-8.28 (2H, m), 8.62 (1H, s). 元素分析値 C24H25C 1 N405S · HC 1 ' ¾0 · 0.2E 120として
計算値 （％) ： C, 50.98; H, 5.18; N, 9.59
実測値 （％) ： C, 51.16; H, 5.44; N, 9.49 実施例 135
2 -（1 - {2- [ (6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル] -3-ヒドロキシプロパノィル} -4 -ピ ぺリジニル) - 5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 3-オン 実施例 134a)で得られた 2- [ (6-クロ口 -2-ナフチル)チォ] -3-ヒドロキシプロピ オン酸ェチル (0.31g) から実施例 134b)と同様にして題記化合物 (0.030g, 6%) を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.62-2.02 (5Η, in), 2.62-2.83 (4H, m), 3.30-3.46 (1H， m)， 4.04-4.40 in), 4.62-4.67 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 6.74-6.75 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.80-8.01 (4H, m), 8.41-8.48 (1H, m).
元素分析値 C24H26C1N405S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 54.80; H, 4.98; N, 10.65
実測値 ( ) ： C, 54.89; H, 4.96; N, 10.48 実施例 136
2- (卜 {(2S)- 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル] -2 -ヒドロキシプロパノィ ル}-4-ピペリジニル )-5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -3-オン
136a) (2S) -3- [(6-クロ口. -2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロピオン酸メチル アルゴン雰囲気下、 3Mェチルマグネシウムプロミドのジェチルエーテル溶液を THF (25 L)へ氷冷下で滴下した。 この溶液へ 6-クロロナフタレン- 2-チォ一ル
(5.0g) の THF(50mL)溶液を 0°Cで滴下し、室温で 30分間かき混ぜた。 この溶液へ
(2R)-ォキシラン- 2-カルボン酸メチル （2.3mL) の THF (15mL) 溶液を滴下し、 反 応液を室温で 3時間かき混ぜた。反応液に塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (50mL)を加え、 酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をへキサン/酢酸ェチル（3： 1)から再結晶 T/JP2003/014793
176
して、 題記化合物 （5.9g, 77%) を無色針状晶として得た。
匪 R (300MHz, CDC13) <5 ： 3.12 (1H, d， J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, ra), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m).
136b) (2S)- 3- [(6-クロ口 _2-ナフチル）チォ] -2-ヒドロキシプロピオン酸
136a)で得られた（2S) -3- [ (6-ク口口 -2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロピオ ン酸メチル （5.4g) のエタノール （150mL) けん濁液へ 8N水酸化ナトリウム水溶 液 （6.8mL) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 エタノールを減圧留去した後、 析 出物をろ取した。 固体を水 （lOOmL) にけん濁し、 1N塩酸により pH3程度に調節し た後、 沈殿物をろ取して、 題記化合物 (5.0g, 97¾) を白色固体として得た。 NMR (300MHz, CD30D) δ ： 3.27 (1Η, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H， dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H， in), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s) .
136c) 2- (1-K2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロパノィ ル卜 4-ピペリジニル )-5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール - 3 -オン
136b)で得られた（2S)- 3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロピオ ン酸 （3.0g) 、 実施例 69b)で得られた 5-メチル -2- (4-ピペリジニル )-1,2-ジヒド 口- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -3-オン 2塩酸塩 (3.3 g) 、 HOBt (2.4g) お よびトリェチルァミン （5.2mL) をァセトニトリル （300mL) とジクロロメタン
(lOOmL) の混合液にけん濁し、 WSC (3. lg) を加え室温で 18時間かき混ぜた。 反 応液を濃縮し、 残留物をクロ口ホルムと水で希釈した。 有機層を分液し、 飽和食 塩水で洗浄した。 クロ口ホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチルから酢酸ェチル：エタノー ル =10 ： 1) で精製して、 題記化合物 (3.6g, 71¾) を無色粉末として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.54-1.83 (4Η, m), 2.39-2.98 (4H, m), 2.98-3.44 (4H, m), 3.76-4.20 (3H, ra), 4.61-4.73 (2H， m)， 6.67-6.68 (1H， m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.64-7.70 (2H, m)， 7.75-7.83 (2H, m). 136d) 2- (1 - { (2S) -3- C (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ二ル] -2 ヒドロキシプロパ ノィル } -4-ピペリジニル )-5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5_c]イミダゾ ール -3-オン
実施例 136c)で得た 2- a-{(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシ プロパノィル} -4 -ピペリジニル )-5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1, 5-c]ィ ミダゾール- 3 -オン （3.1g).のジクロロメタン（lOOmL)溶液へ氷冷下でメタクロ口 過安息香酸 (1.7g)を加え、室温で 5時間かき混ぜた。反応液をクロ口ホルムとチォ 硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、 有機層を分液した。 クロ口ホルム溶液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチルから酢酸ェ チル：エタノール =1 0 ： 1) により精製し、 題記化合物 (XI , 81%) を無色粉 末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.65-1.88 (2Η, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.61 (3H, s)， 2.76-2.85 (1H, m), 3.18-3.31 (1H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.75-3.88 (1H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 5.03-5.04 (1H, m), 6.71 (1H， s), 7.59 (1H, dd， J = 8.9, 2.0), 7.87-8.00 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C24H25C1N405Sとして
計算値 (%) ： C, 55.76; H, 4.87; N, 10.84
実測値 ( ) ： C, 55.60; H, 4.98; N, 10.85 実施例 137
2- (卜 - [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピベリジ二 ル） -5- (ヒドロキシメチル) - 1 , 2-ジヒドロ臺ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3- オン
137a) 1-ベンジル- N-(1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）メチルピペリジン- 4-ァミン
1 -ベンジル- 4-ピぺリジンアミン (3.4g) 、 4-ホルミルイミダゾ一ル (1.4g) お よび酢酸 （1.7mL) のジクロロェタン溶液 （lOOmL) にトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム （4.7g) を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を 1 N水酸化ナ トリウム水溶液で PHI 2程度に調節した後、 クロ口ホルム （100 mL) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して、 題記化合物 (3.4g) を黄色油状物として得た。 これ以上の精製は行わずに、 この粗生成物を 次の反応に用いた。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.36-1.53 (2H， m), 1.75-2.08 (6H， m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.66-2.86 (2H, m), 3.49 (2H, s)， 4.31 (1H, bs), 6.86 (1H, s), 7.23-7.31 (5H, m)， 7.51 (1H, s).
137b) (卜ベンジル- 4-ピペリジニル） [(1H -ィミダゾール -4-ィル）メチル]力ルバ ミン酸 tert-ブチル 実施例 137a)で得た 1-ベンジル -N- (1H-ィミダゾ一ル -4-ィル）メチル -4-ピペリ ジンアミン (3. g) のエタノール溶液 (50mL) に、二炭酸ジ -tert-ブチル (6.3mL) を加え、 室温で 5時間かき混ぜた。 ヒドラジン一水和物 （lOmL) を加え、 室温で 18 時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、 残留物に酢酸ェチル（lOOmL) および水 (lOOmL) を加え、 有機層を分液した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水 (lOOmL) で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩 基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル：エタノール =10:1) により精製し、 題記化 合物 （2.3g， 42%) を無色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.42-1.61 (12H, ι), 1.66-1.84 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.92 (2H, d， J = 7.6), 3.47 (2H, s), 3.70 (1H， bs), 4.29 (2H, s), 6.86 (1H, s)， 7.24-7.33 (5H, m), 7.49 (1H, s).
137c) (1 -ベンジル- 4-ピペリジニル） [α - {[2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチ ル} - 1H -イミダゾール -4 -ィル）メチル]カルバミン酸 tert -ブチル
実施例 137b)で得得られた（卜ベンジル- 4-ピペリジニル） [(1H -ィミダゾール- 4- ィル）メチル]力ルバミン酸 tert-ブチル (1.3g) の DMF溶液 (30mL) に水素化ナト リウム （0.22g) を氷冷下で加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 続いて、 塩化 2- (ト リメチルシリル)エトキシメチル（1.3mL) を氷冷下で加えた後、室温で 2時間かき 混ぜた。 反応液に酢酸ェチル （50mL) および水 (50mL) を加え、 有機層を分液し た。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水 (50mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸ェチル： へキサン =1:1) により精製して、 題記化合物 （4.9g， 24%) を淡黄色油状物とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.05 (9Η, s)， 0.91 (2H, t， J = 8.1)， 1.47 (9H， s),
1.62- 1.66 (2H, m), 1.84-1.90 (3H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.41-3.54 (4H, m), 4.35 (2H, s)， 5.22 (2H, s)， 6.90 (1H, bs), 7.24-7.43 (5H, m), 7.48 (1H, s).
137d) (1 -べンジル -4-ピペリジニル) [(2-ホルミル-卜 {[2 -（トリメチルシリル)ェ トキシ]メチル }-m-イミダゾール- 4-イリレ）メチル]力ルバミン酸 ter卜ブチル n-ブチルリチウムのへキサン溶液 (1.5M, 5.7mL) をアルゴン棼囲気下、 実施例 137c)で得た (1 -べンジル- 4-ピぺリジニル） [ (1- { [2- (トリメチルシリル)ェトキ シ]メチル }-1Η-イミダゾ一ル- 4-ィル）メチル]カルバミン酸 ter t-ブチル （3.9g) の THF溶液 （50mL) に- 40°Cで滴下した。 反応液を- 40°Cで 15分かき混ぜた後、 DMF (0.7niL) を加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶 液（50mL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (50mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラム （酢酸ェチル：エタノール =10:1) により精製し、 題記化合物
(2.52g, 61 を淡黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ -0.04 (9Η, s), 0.90 (2H, t， J = 8.2), 1.45 (9H, s)，
1.63- 1.77 (5H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.91 (2H, d, J = 11.1)， 3.47 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 8.2), 4.37 (2H, s), 5.71 (2H， s), 7.20-7.35 (5H, m)，
9.74 (1H， s).
137e) (卜ベンジル- 4-ピベリジニル) [(2- (ヒドロキシメチル) -1- {[2- (トリメチ ルシリル)エトキシ]メチル }-1Η-ィミダゾール- 4-ィル）メチル]カルバミン酸 ter t-ブチル
実施例 137d)で得た（1-ベンジル- 4-ピベリジニル） [(2-ホルミル- 1- {[2- (トリメ チルシリル)エトキシ]メチル }-1Η-イミダゾール- 4-ィル）メチル]カルバミン酸 tert-ブチル (1.3g)のエタノール (lOmL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム (95mg) を氷冷下で加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 水 （lmL) を加えた後、 溶媒を減圧留 去し、 残留物へ酢酸ェチル （50mL) および水 (50mL) を加えた。 有機層を分液、 飽和食塩水 (50mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 題記化合物 （1.3g， 98%) を無色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： -0.05 (9H， s), 0.88 (2H, t， J = 8.4), 1.43 (9H， s), 1.57-1.60 (2H, m)， 1.75-1.76 (1H， m), 1.98-1.99 (2H, m), 2.87 (2H, d, J = 12.0), 3. 4-3.49 (4H, m), 4.28 (2H, s)， 4.66 (2H, s)， 5.26 (2H, s), 6.75 (1H， bs), 7.19-7.29 (5H, m).
1370 (4- {[(1 -ベンジル- 4-ピペリジニル）アミノ]メチル }-1Η-イミダゾール- 2- ィル）メタノール
実施例 137e)で得た（1-ベンジル -4-ピベリジニル） [(2- (ヒドロキシメチ ル)- 1 - { [2- (トリメチルシリル)ェトキシ]メチル卜 1H-ィミダゾール -4-ィル）メチ ル]力ルバミン酸 tert-ブチル （480mg) のトリフルォロ酢酸（lmL)—水（lmL)溶液 を 80°Cで 3時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で中和し、 クロ口ホルム （50mL〉 で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (50mL) で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、題記化合物 (280ing, 定量的） を黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.48-1.55 (2Η, m), 1.63-1.75 (2H, m), 1.87-2.02 (2H, m)， 2.64-2.65 (1H, HI), 2.84-2.88 (2H, m), 3.47 (2H, s)， 3.74 (2H, s), 4.46 (2H, s), 5.42 (1H， bs), 6.76 (1H, s)， 7.19-7.34 (5H, i).
137g) 1-ベンジル- N-{[2 -（{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル )- 1H- イミダゾ一ル- 4 -ィル]メチル }ピぺリジン - 4 -ァミン
実施例 137 f)で得た (4- {[ (卜ベンジル -4-ピベリジ二ル）ァミノ]メチルド 1H -ィ ミダゾ一ル- 2-ィル）メタノール (0.28g) およびトリェチルァミン (0.26mL) のジ クロロメタン （5inL) 溶液に tert-ブチルジメチルクロロシラン （170mg) を加え、 室温で、 3時間かき混ぜた。 反応液にクロ口ホルム （20fflL) および水 (20mL) を加 え、 有機層を分液した。 クロ口ホルム溶液を飽和食塩水 （20mL) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲル力 ラム（酢酸ェチル：エタノール =10:1)により精製して、題記化合物（0.20g, 52%) を淡黄色油状物として得た。
NMR (300fflz, CDC13) 6 : 0.10 (6H, s), 0.92 (9H, s)， 1.41-1.44 (2H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m)， 2.50-2.51 (1H, m), 2.82-2.86 (2H, m)， 3.49 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.77 (2H, s)， 6.81 (1H, s), 7.18-7.36 (5H, m) .
137h) 2- (1_ベンジル- 4-ピぺリジニル) -5-({ [ter t -ブチル（ジメチル）シリル]ォ キシ }メチル )- 1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3-オン
実施例 137g)で得られた卜べンジル -N-{[2-({[tert-ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ }メチル) -1H-ィミダゾ一ル -4-ィル]メチル }ピペリジン - 4-アミン (0.20g) および ΐΒϋ (0.14mL) のジクロロェタン（3mL)溶液に Ν,Ν' -力ルポニルジイミダゾ ール （94mg) を加え、 60°Cで 30分かき混ぜた。 室温まで冷却した後、 反応液へク ロロホルム （20mL) および水 (20niL) を加え、 有機層を分液した。 クロ口ホルム 溶液を飽和食塩水 (20mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル：エタノール =5:1) により 精製し、 題記化合物 (0.18g, 85¾) を淡黄色油状物として得た。
NMR (300fflz, CDC13) δ ： 0.13 (6Η, s), 0.91 (9H, s), 1.72-1.83 (4H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 11.4), 3.52 (2H, s)， 3.95-4.02 (1H, m), 4.30-4.31 (2H, m), 4.92 (2H, s), 6.79-6.80 (1H, m), 7.24-7.37 (5H, m). 1370 5- ({ [ter t-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル) -2 - (4-ピぺリジニ ル)- 1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル -3-ォン
実施例 1371 で得られた 2 -（1 -べンジル -4-ピぺリジニル) -5- ( { [ter t-ブチル（ジ メチル）シリル]ォキシ }メチル) -1,2 -ジヒドロ -3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -3-オン （0.18g) および 10%パラジウム炭素 （36mg) をメタノール （3mL) にけん 濁し、水素雰囲気下室温で 18時間かき混ぜた。反応液をセライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮して、 題記化合物 （0.16g， 定量的） を白色固体として得た。 NMR (300MHz, CDC13) d : 0.14 (6H, s)， 0.92 (9H, s)， 1.61-1.74 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, in), 2.71-2.79 (2H, in), 3.20 (2H, d, J = 11.7), 4.02-4.10 (1H, m), 4.32-4.33 (2H, m), 4.93 (2H, s)， 6.80-6.81 (1H, m).
137j) 5- ({[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）-2- (1- {3- [(6-クロ口 -2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル) - 1， 2-ジヒドロ鲁ィ ミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール -3-オン 3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 （0.18g) および実施例 137i)で得られた 5- ( { [t er t_ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル) -2- (4-ピぺ リジニル) -1， 2 -ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1, 5 - c]ィミダゾ一ル- 3 -オン (0.16g)から 実施例 89b)と同様にして題記化合物 （0.22g, 76%) を無色油状物として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ 0.14 (6H， s), 0.92 (9H, s), 1.57-1.74 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m)， 2.59-2.66 (1H, m), 2.83-3.01 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.48-3.65 (2H, i), 4.00 (1H, d， J = 14.4), 4.08-4.27 (1H， m), 4.27 (2H, s)， 4.72 (1H, d, J = 14.1), 4.91 (2H, s), 6.80-6.81 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.89-7.96 (3H, m), 8.47 (1H, s).
137k) 2- α - {3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピベリジ ニル) -5 -（ヒドロキシメチル) -1, 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール -3-オン
実施例 137j)で得られた 5- ({[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチ ル) -2- (1 - {3 - [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニ ル) -1, 2-ジヒドロ -3H -イミダゾ [1, 5- c]イミダゾ一ル- 3-オン（0.22g)の酢酸 (½L) 一 THF(2raL)—水 (2mL)溶液を 60°Cで 3時間かき混ぜた。 室温まで冷却した後、 減圧 濃縮し、 残留物にクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層 を分液した。 クロ口ホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル： エタノール =10 ： 1) により精製し、 題記化合物 （99mg, 55%) を白色固体とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.56-1.80 (2Η, m), 1.89-2.02 (2H, i), 2.80-2.91 (1H, m), 2.95-3.06 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.59-3.69 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 6.6), 4.03 (1H, d, J - 15.3), 4.15-4.23 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.75 (1H, d, J = 11.7), 4.87 (2H, d, J - 6.6), 6.78 (1H, s)， 7.61
(1H, dd, J = 9.0， 2.1), 7.90-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s),
元素分析値 C24H25C1N405Sとして
計算値 (%) ： C, 55.76; H, 4.87; N, 10.84
実測値 (%) ： C, 55.52; H, 4.94; N, 10.74 実施例 138
酢酸 [2- (ト {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピベリジ 二ル)- 3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾ一ル- 5-ィル]メチル 塩酸塩
実施例 137k)で得た 2- (1-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィ ル} -4-ピぺリジニル) -5 -（ヒド口キシメチル) - 1 , 2_ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1 , 5-c] イミダゾ一ル -3-オン （0.17g) 、 無水酢酸 (0.5mL) およびピリジン （lmL) のジ クロロメタン（2mL) けん濁液を 18時間かき混ぜた。反応液へジクロロメタンおよ び水を加え、有機層を分液した。 ジクロロメタン溶液を水で 3回洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲル力 ラム （酢酸ェチル：エタノール = 10 ： 1) により精製した後、 4N塩化水素酢酸 ェチル溶液 (0.5mL)で処理し、 題記化合物 （0.13g, 65%) を白色粉末として得た。 NMR (200MHz, DMS0) δ ： 1.44-1.77 (4Η, m)， 2.06 (3H, s), 2.50-2.61 (1H, ι), 2.75 (2H, t， J = 7.2), 3.08 (1H, t, J = 11.5), 3.87-4.05 (4H, m), 4.35 (1H， d, J = 9.4), 4.48 (2H, s), 5.29 (2H， s), 7.10 (1H, s)， 7.72-7.77 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.17-8.31 (3H, m), 8.65—8.66 (1H, m).
元素分析値 C26H27C1N406S-HC1 ·Η2Όとして
計算値 (%) ： C, 50.90; Η, 4.93; Ν, 9.13
実測値 （％) ： C, 50.84; Η, 5.26; Ν, 8.98 実施例 139
2- (1- {(2S) - 3-[(6-クロロ- 2_ナフチル）スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィ ル}- 4-ピペリジニル) - 5- (ヒドロキシメチル) -1， 2-ジヒドロ- 3Η -イミダゾ [1， 5-c] イミダゾール -3-オン
139a) 5-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]才キシ }メチル) -2 - (1 - { (2S) -3- [ (6- クロロ- 2 -ナフチル）チォ] -2-ヒドロキシプロパノィル} - 4-ピぺリジニル) -1， 2 -ジ ヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン
実施例 136b)で得た（2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロピ オン酸 (0.44g)と実施例 137i)で得た 5- ({[ter卜ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル )-2- (4-ピペリジニル )- 1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾ一ル -3 -オン (0.50g)から実施例 136c)と同様にして題記化合物（0.69g, 78%) を無色油 状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 0.13 (6Η, s)， 0.91 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m),
1.80-1.83 (2H, m), 2.35-2.42 (1H， m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.95-3.44 (2H, m), 3.81-4.23 (4H, m), 4.58-4.61 (2H， m), 4.89 (2H, s), 6.79 (1H, s)， 7.42-7.52 (2H, m), 7.68 (1H, s)， 7.72 (1H, s)， 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, s). 139b) 5-({[ter t-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ}メチル) -2- (1 - { (2S) -3- [ (6 - クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル } -4-ピペリジニ ル)- 1, 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1, 5-c]イミダゾール -3-オン
実施例 139a)で得た 5- ({[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチ
ル) - 2- (1-{ (2S)- 3 - [(6-クロロ- 2-ナフチル)チォ] _2 -ヒドロキシプロパノィ ル} - 4-ピぺリジニル) - 1， 2-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル -3 -ォン (0.69g) から実施例 136d)と同様にして題記化合物 （0.60g, 83¾) を無色非晶性 粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.14 (6Η, s), 0.92 (9H， s), 1.71-1.81 (2H, m), 1.85-2.07 (2H, m)， 2.70-2.84 (1H， m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 4.10-4.32 (4H, m), 4.67-4.76 (1H， m)， 4.92 (2H, s), 5.03-5.05 (1H, m), 6.81 (1H， s), 7.59 (1H， dd, J = 8.7， 2.1), 7.91-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
139c) 2 -（1 - {(2S)- 3-[(6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- 2 -ヒドロキシプロパ ノィル} -4-ピぺリジニル) -5 -（ヒドロキシメチル) - 1， 2_ジヒドロ署ィミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン
実施例 139b) で得られた 5- ({[ter卜ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチ ル) -2 - (1-{ (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノ ィル }- 4-ピペリジニル )-1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル- 3-オン (0.24g) 、 酢酸 （64 L) およびフッ化テトラプチルアンモニゥム （0.29g) の THF(3mL)溶液を室温で 72時間かき混ぜた。 反応液に酢酸ェチルと水を加え、 有機 層を分液した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチ ル：エタノール =5 ： 1) により精製し、 題記化合物 （150mg, 75¾) を白色固体 として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.72-1.88 (2Η, m), 1.88-2.04 (2H, ni), 2.72-2.85 (1H， m)， 3.18-3.32 (1H, in), 3.44-3.52 (2H, m), 3.71 (1H, bs)， 3.85 (1H, bs)， 4.08-4.26 (2H, m), 4.37-4.41 (2H, m), 4.69-4.78 (1H, m), 4.87 (2H， s)， 5.04-5.06 (1H, m), 6.78 (1H, s)， 7.57-7.61 (1H， m)， 7.90-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C24H25C1N406S'0.5Η2Ο·0.2Et20として
計算値 ( ) ： C, 53.49; H, 5.07; N, 10.06
実測値 (%) ： C, 55.49; H, 5.09; N, 9.81 実施例 140
安息香酸 [2- (1- 2S)- 3- [(6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプ 口パノィルト 4 -ピぺリジニル) -3-ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミ ダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 139c)で得られた 2- (1-{ (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル] -2- ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -5- (ヒドロキシメチル) - 1 , 2-ジヒド 口- 3H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール- 3-オン（0.14g) と塩化ベンゾィル（31 L) から実施例 138)と同様にして題記化合物 （58mg, 34%) を白色粉末として得た。 丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.67-1.78 (2Η, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.70-2.84 (1H, m), 3.17-3.31 (1H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.80 (1H, bs), 4.11-4.38 (4H, m), 4.69-4.77 (1H， m), 5.04-5.05 (1H, m)， 5.63 (2H, s)， 6.91 (1H， s), 7.39-7.44 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.94-7.97 (4H, m), 8.05 (1H, s)， 8.08 (1H, s), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C31H29C1N407S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 57.63; H, 4.68; N, 8.67
実測値 (%) ： C, 57.91; H, 4.90; N, 8.64 実施例 1"
2 - O (trans— {2- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]シクロプロピル }カルボ二 ル) -4-ピぺリジニル] -5-メチル- 1， 2-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -3-オン
141 a) 2-ク口口- 6- (ビニルスルホニル）ナフタレン
2 -クロロナフタレン- 6-スルフィン酸 （4.3g) 、 1,2-ジブロモェタン （3.3mL) および炭酸カリウム（4.0g) の DMF(30mL)けん濁液を 70°Cで 18時間かき混ぜた。室 温まで冷却した後、 酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分液した。 酢酸ェチル溶液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し た。残留物をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 5)により精製し、 題記化合物 （1.9g， 39%) を淡黄色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 6.09 (1H, d, J = 9.6), 6.53 (1H， d, J = 16.5), 6.72 (1H, dd, J = 16.5, 9.6), 7.55 (1H, dd, J - 8.6, 2.0), 7.82-7.92 (4H, m), 8.46 (1H, d, J = 0.6).
141b) trans- 2-[(6-クロ口 _2-ナフチル）スルホニル]シクロプロパンカルボン酸 tert -プチル
1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン （0.89g) およびクロ口酢酸 tert -ブチル (1. lmL)のァセトニトリル (30mL)溶液を室温で、 30分かき混ぜた。その溶液に実施 例 Ula)で得た） 2-クロ口- 6- (ビニルスルホニル)ナフタレン （2.0g) および水酸 化ナトリゥム （0. 8g) を加え、 80°Cで 18時間かき混ぜた。 ァセトニトリルを減圧 留去した後、 酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分液した。 酢酸ェチル溶液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物を シリカゲルカラム （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3) により精製して、 題記化合 物 （0.44g, 15%) を黄色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.41 (9H， s), 1.44-1.55 (1H， m), 1.64-1.74 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.86—7.96 (4H, m), 8.45 (1H, s).
141c) trans- 2-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]シクロプロパンカルポン酸 実施例 141b)で得た 2- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]シクロプロパンカル ボン酸 tert-ブチル（0.44g) のトリフルォロ酢酸（2mL)溶液を室温で 15分かき混 ぜた。 反応液を減圧濃縮して、 題記化合物 （0.35g, 94¾) を淡褐色固体として得 た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.57-1.67 (1Η, m), 1.81-1.91 (1H, m), 2.50-2.59 (1H， m), 3.02-3.11 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.84-7.97 (4H, m), 8.45 (1H， s).
Hid) 2- [l-(trans-{2- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]シクロプロピル }力 ルポニル) -4-ピぺリジニル] -5 -メチル- 1 , 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]イミダ ゾール -3-オン
実施例 141c)で得られた 2- [ (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]シクロプロパン カルボン酸 （0.20g) および実施例 69b)で得られた 5-メチル -2- (4-ピベリジ二 ル)- 1, 2 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール -3-オン 2塩酸塩 (0.23g)か ら実施例 128)と同様にして題記化合物 （0.12g, 36¾) を白色粉末として得た。 NMR (300fflz, CDC13) (5 ： 1.44-2.05 (6H, m), 2.62 (3H, s)， 2.65-2.82 (2H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m)， 4.06-4.37 (4H, m), 4.70 (1H, d, J = 13.2)， 6.73 (1H， d, J = 7.5), 7.58-7.61 (1H, m), 7.87-7.97 (4H， m), 8.45 (1H, s).
元素分析値 C25H25C1N404S'0.2H20として
計算値 （％) ： C, 58.12; H, 4.96; N, 10.85
実測値 （％) ： C, 57.97; H, 5.08; N, 11.13 実施例 142
2 -（卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキシ- 2 -メチルプロパノ ィル }- 4-ピペリジニル )-5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5-c]イミダゾー ル -3-オン塩酸塩
142a) 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）チォ] -2-ヒドロキシ- 2-メチルプロピオン酸メ チル
6 -クロロナフタレン- 2-チオール (5.0g) および 2-メチルォキシラン- 2-カルボ ン酸メチル (2.7mL) から実施例 136a)と同様にして題記化合物 (5. lg, 63¾) を無 色針状晶として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.52 (3Η, s), 3.27 (1H, d, J = 13.8), 3.44 (3H, s)， 3.48 (1H, d, J = 13.8), 3.53 (1H, s), 7.38-7.42 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, ) , 7.75 (1H, d， J = 2.1), 7.82 (1H, s).
142b) 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシ -2-メチルプロピオン酸 実施例 142a)で得られた 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシ -2-メチ ルプロピオン酸メチル （1.5g) 力 実施例 136b)と同様にして題記化合物 (1.3g, 91%) を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.51 (3Η, s), 3.38 (1H, d, J = 13.2), 3.48 (1H, d, J = 13.2), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.1)， 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 1.8), 7.69-7.77 (2H, i), 7.81 (1H, d, J = 2.1), 7.87 (1H, d, J = 1.8).
142c) 2- α - {3 - [(6-ク口ロ- 2-ナフチル)チォ] - 2-ヒド口キシ- 2-メチルプロパノ ィル} -4-ピぺリジニル) -5 -メチル- 1 , 2 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1 , 5 - c]ィミダゾー ル -3 -オン
実施例 142b)で得られた 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシ- 2-メチ ルプロピオン酸（0.50g)および実施例 69b)で得られた 5-メチル -2-(4-ピペリジニ ル)- 1,2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾ一ル- 3-オン 2塩酸塩 (0.59g)か ら実施例 136c)と同様にして題記化合物 （0.16g， 20¾) を白色粉末として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45-1.61 (6Η, m), 1.84-1.88 (2H， m)， 2.59 (3H, s), 2.80 (1H, bs), 3.33 (1H, d, J = 13.4), 3.70 (1H, d, J = 13.4), 4.07-4.15 (2H, m), 4.31 (1H, bs), 4.60 (1H， d, J = 12.2), 4.72 (1H, d, J = 12.2), 6.66 (1H, t, J = 1.5), 7.42 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.66 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.77-7.78 (1H, a), 7.83-7.84 (1H, m). 142d) 2- (1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- 2 -ヒドロキシ- 2-メチルプ 口パノィル}- 4-ピペリジニル )-5-メチル -1， 2 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1, 5 - c]イミ ダゾ一ル- 3-オン塩酸塩
142c)で得られた I - (1 - {3- [ (6 -ク口口 +ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシ+メ チルプロパノィル} -4-ピペリジニル )-5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール- 3-オン （0.16g) から実施例 136d)と同様にして無色油状物 を得た。 この油状物を 4N塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液 (0.5mL)で処理して、題記化合物 (20mg, 11¾) を白色粉末として得た。
證 (300MHz, CDC13) 6 ： 1.55 (3H, s), 1.79-1.80 (2H, m), 2.76 (3H, s)， 3.41-3.45 (4H， m)， 3.71-3.80 (2H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.80-4.91 (1H， in), 5.92 (1H, bs)， 7.45 (1H, s), 7.74 (1H, dd， J = 8.7, 2.1), 8.00 (1H, d, J = 8.7), 8.17 (1H, d, J = 8.7), 8.26-8.31 (2H, m), 8.60 (1H, s).
元素分析値 C25H27C 1 N404S ' HC 1 · 1.2 0 · 0.1 E 120として
計算値 （％) ： C， 51.14; H, 5.31; N， 9.39
実測値 ( ) ： C, 51.03; H, 5.55; N, 9.31 実施例 143
1- { [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5-メチル- 3-ォキソ - 1H- イミダゾ一ル [1， 5-c]イミダゾール- 2-ィル) -1-ピペリジニル ]-2-ォキソェチルカ ルバミン酸 tert-ブチル
143a) 2- (tert-ブトキシカルポニルァミノ）- 3_[(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ]プ ロピオン酸メチル
N- tert-ブトキシカルポ二ルセリン メチルエステル（2.82g)とトリエチルアミ ン（5.35mL)の THF (50mL)溶液へ塩化メ夕ンスルホニル (0.99mL)を滴下し、室温で 1 時間かき混ぜた後、 6-クロロナフタレン- 2-チオール（2.50g)を加えた。 反応液を 室温で 20時間かき混ぜた後、 溶媒を減圧留去した。 残留物へ水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 残留物をシリカゲルカラムで精製して、 題記化合物（2.79g， 55%)を 淡褐色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.37 (9Η, s), 3.46-3.50 (5H, m), 4.60 (1H， m), 5.34 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 7.49 (1H， dd, J = 1.8, 8.4), 7.66-7.71 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.2), 7.84 (1H, d, J = 1.4)
143b) 2- (tert-ブトキシカルポニルァミノ） - 3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル)チォ]プ 口ピオン酸
実施例 U3a)で得られた 2- (tert -ブトキシカルポニルァミノ）-3- [(6-クロロ- 2 - ナフチル)チォ]プロピオン酸メチル（2.79g)と 1N7酸化ナトリゥム（7.7mL)の 2 -プ ロパノール (70mL)溶液を室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去した後、 残留 物に水を加え、 1NHC1で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで 精製して、 題記化合物 (l.lg, 41»を固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.36 (9Η, s)， 3.38-3.58 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.65-7.84 (4H, m).
143c) 卜 {[(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ]メチル }- 2- [4_(5-メチル -3-ォキソ -1H - イミダゾール [1， 5-c]イミダゾール- 2 -ィル) -1 -ピペリジニル] - 2-ォキソェチルカ ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 U3b)で得られた 2- (t er t -ブトキシカルポニルァミノ）- 3- [ (6-クロ口- 2- ナフチル)チォ]プロピオン酸（1. lg)と実施例 69b)で得られた 5-メチル -2- (4-ピぺ リジニル) -1 , 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -3 -オン 2塩酸塩 (0.85g)から実施例 136c)と同様にして、 題記化合物 (0.55g, 33%)を得た。
醒 R (200MHz, CDC 13) (3 ： 1.45 (9H, s)， 1.55-1.81 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.01-3.08 (1H， m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90 (2H, s), 3.98-4.19 (3H, m), 4.60-4.77 (1H, m), 4.91 (1H, ra), 5.49-5.52 (lH,m), 6.68 (1H, s), 7.41-7.48 (2H, m), 7.67-7.78 (3H, m)， 7.86-7.90 (1H， m).
143d) 1 - {[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]メチル [4- (5-メチル -3-ォキ ソ- 1H -ィミダゾール [1， 5 - c]イミダゾール- 2-ィル) -卜ピペリジニル] - 2 -ォキソェ チルカルバミン酸 tert-ブチル
実施例 U3c)で得られた 1-{[(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ]メチル }-2- [4- (5 -メ チル -3-ォキソ -1H-イミダゾ一ル [1， 5- c]イミダゾール -2-ィル) -1-ピペリジニ ル] -2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.55g)から実施例 136d)と同様に して題記化合物（0.1 ， 26%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.27-1.44 (11H, m), 1.82-2.02 (2H, m), 2.40-2.77 (4H, m), 3.21-3.89 (2H, m), 4.23-4.29 (4H, m), 4.56-4.85 (1H, m)， 5.14-5.36 (2H, m), 6.66-6.71 (1H, m) , 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 9.0)， 7.94-7.98 (4H, m), 8.50 (1H， s). 実施例 144
2- (卜 {2 -ァミノ- 3 - [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィリレ} -4-ピぺリ ジニル) -5 -メチル- 1， 2-ジヒド口 - 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール -3 -オン 2塩 酸塩
実施例 143d)で得られた 1-{ [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]メチ
ル}-2- [4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-ィミダゾ一ル [1， 5-c]ィミダゾ一ル -2-ィ ル)- 1-ピペリジニル ]-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル（0.10g)のエタノ ール (0.5mL)溶液へ飽和塩化水素エタノール溶液（1.5mL)を加え室温で 30分間かき 混ぜた後、溶媒を減圧留去した。残留物をエーテルで洗浄して、題記ィ匕合物 (85mg， 90%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.53-1.86 (4Η, m), 2.07-2.42 (1H, m), 2.72 (3H, br s), 3.13-3.26 (1H, m), 3.71-4.37 (5H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 4.86 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.4), 8.02 (1H, dt, J = 1.8, 7.3), 8.20-8.34 (3H, m), 8.5-9.0 (3H, m). 実施例 145
2-a_{3- [(6 -ク口ロ- 3， 4-ジヒドロイソキノリン- 2 (1H)-ィル）スルホニル]プロパ ノィル卜 4-ピペリジニル )-5 -メチル- 1， 2 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ ール- 3-オン
145a) 3- [(6-ク口口- 3, 4-ジヒドロイソキノリン- 2 (1H)-ィル)スルホニル]プロピ オン酸メチル
6-クロ口- 1,2， 3， 4 -テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 (0.19g)とトリェチルアミ ン（0.26iL)のァセトニトリル（lmL)溶液を 3- (クロロスルホニル）プロピオン酸メ チル (0.19g)のァセトニトリル（lmL)溶液に加え、 0°Cで 0.5時間かき混ぜた。 反応 液を減圧濃縮し、 クロ口ホルムと水を加えた。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、題記化合物 (0.30g, 定量的）を茶色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5： 2.82 (2H, t, J = 7.2), 2.93 (2H， t， J = 6.0), 3.32 (2H， t, J = 7.5), 3.57 (2H， t, J = 6.0), 3.67 (3H, s) , 4.44 (2H, s) , 7.01-7.03 (1H， m), 7.16-7.19 (2H, m).
145b) 3- [ (6-ク口口- 3, 4-ジヒドロイソキノリン- 2 (1H) -ィル)スルホニル]プロピ オン酸
実施例 145a)で得られた 3-[(6_クロ口- 3, 4 -ジヒドロイソキノリン -2(1Η) -ィル） スルホニル]プロピオン酸メチル (0.30g)を IN水酸化ナトリゥム水溶液 (2.7mL)に 加え、 100°Cで 20分間加熱した。 0°Cに冷却した後、 1N塩酸を加え酸性にし、 析出 した固体をろ取し題記化合物 (0.04g, 16¾)を茶色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 2.86 (2Η, t, J = 7.5)， 2.93 (2H, t， J = 6.0), 3.31 (2H, t, J - 7.5), 3.57 (2H, t, J = 6.0), 4.44 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.1), 7.14-7.25 (2H, m).
145c) 2-(l- (3- ((6 -ク口口- 3， 4 -ジヒド口- 2 (1Η)_ィソキノリニル)スルホニル）プ 口パノィル)- 4-ピぺリジニル )-5-メチル- 1， 2-ジヒド口- 3Η-ィミダゾ [1, 5-c]ィミ ダゾール- 3-オン
実施例 145b)で得られた 3-[ (6 -クロ口- 3, 4-ジヒドロイソキノリン- 2 (1H)-ィル） スルホニル]プロピオン酸 (0.04g)、WSC(0.05g)および ¾)Bt (0.04g)の THF溶液 (3mL) にトリエチルァミン (0.06mL)を加え室温で 30分間かき混ぜた後、 実施例 69b)で得 られた 5 -メチル -2- (4-ピペリジニル) - 1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダ ゾール -3-オン 2塩酸塩 (0.03g)を加え室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルに溶解した。 酢酸ェチル溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を酢 酸ェチル -ェ一テルより再結晶し、題記化合物 (O.Olg, 18%)を白色粉末として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.19-1.28 (1Η, m)， 1.60-1.75 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m)， 2.69 (3H, s), 2.77-2.97 (3H, m), 3.19-3.52 (3H, ra), 3.58 (2H, t, J = 6.0), 3.97-4.02 (1H, m), 4.09-4.23 (2H, m), 4.30 (2H, s)， 4.46 (2H, s), 4.75-4.79 (1H, m)， 6.81 (1H, s)， 7.03 (1H, d, J = 8.1), 7.17 (1H, s)， 7.18 (1H, d, J = 8.1). 元素分析値 C23H28C1N504S' 0として
計算値 （％) ： C, 52.72； H, 5.77； N, 13.36
実測値 （％) ： C, 52.65； H, 5.55 ; N, 13.12 実施例 146
2- [1- (4- { [ (E) -2- (4-クロ口フエニル）ビニル]スルホ二ル}ブタノィル〉 -4-ピペリ ジニル] -5-メチル- 1 , 2 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 3-ォン 146a) [(E)- 2- (4-クロ口フエニル）ビニル]スルフィン酸ナトリウム
亜硫酸ナトリウム（3.8g)および炭酸水素ナトリウム（2.5g)の水溶液 (40mL)に塩 化 （E)- 2 -（4-クロ口フエニル）エチレンスルホニル (Matier, W. L. ei al., J. Med. Chem. , 17， 549 (1974)) (3.5g)を加え、 70°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を室温 に冷却し、 析出した結晶をろ取、 乾燥して、 題記化合物 (1.7g， 50%)を淡黄色粉末 として得た。
腿 (200MHz, DMS0-d6) δ： 6.57 (1Η, d, J = 16.0), 6.78 (1H, d, J ： 16.0), 7.34-7.56 (4H, m).
1 6b) 4- { [ (E) -2- (4-クロ口フエニル）ビニル]スルホ二ル}プタン酸
実施例 1 6 a)で得られた [ (E) -2 -（4-クロ口フエニル）ビニル]スルフィン酸ナト リウム（0.23g)および 4-ブロモブタン酸ェチル（0.16mL)の DMF(1. OmL)溶液を 100°C で 1時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却後、酢酸ェチルを加え、 水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 4- U(E)-2- (4-クロ口フエ二 ル）ビニル]スルホ二ル}プタン酸ェチル (0.27g)を黄色油状物として得た。 これを 精製することなく実施例 145b)と同様にして題記化合物 (0.05g， 16 )を白色粉末 として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.83-1.94 (2Η, m), 2.36-2.43 (2H， m), 3.16-3.28 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 7.78-7.82 (2H, m).
146c) 2 - [1- (4- { [ (E) -2 - (4-ク口口フエニル)ビニル]スルホ二ル}ブタノィル) -4- ピペリジニル ]-5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール -3 -才 ン
実施例 146b)で得た 4-{ [(E) -2- (4-クロ口フエニル）ビエル]スルホ二ル}ブタン 酸 (0.04g)から実施例 145c)と同様にして題記化合物 (0.02g, 29%)を無色粉末とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.60-1.74 (2Η, m), 1.83 - 1.97 (3H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.55-2.69 (5H， m), 3.12-3.28 (3H, m), 3.96-4.00 (1H, m)， 4.13-4.21 (1H, m), 4.27 (2H, s)， 4.76-4.81 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 15.6), 7.35-7.47 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.6).
元素分析値 C23H27C1N404S'1.5Η2Ο·0.5Ac0Etとして
計算値 （％) ： C, 53.42； H, 6.10； N, 9.97
実測値 （％) ： C, 53.68； H, 5.85； N, 10.28 実施例 147
2- (1-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)チォ] -3-メチルブ夕ノィル} -4-ピぺリジニ ル) -5-メチル- 1, 2-ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1， 5- c]ィミダゾール- 3-オン塩酸塩 147a) 3- [ (6-クロ口 _2 -ナフチル）チォ] -3-メチルブ夕ン酸
6-クロロナフタレン- 2-チォ一ル（l.Og)と 3-メチル -2-ブテン酸 (0.50g)および トリェチルァミン（0.35mL)の THF(40mL)溶液を一夜加熱還流した。反応液を室温に 冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸ェチルを加えた。混合液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラ ム（酢酸ェチル /へキサン =3/7から 1/1)で精製して、題記化合物（0.10g， 7%)を白色 粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.46 (6Η, s), 2.60 (2H, s), 7.45 (1H， dd, J = 1.8, 8.4)， 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.3), 7.72 (1H, d, J = 8.4), 7.77 (1H, d, J = 8.7), 7.83 (1H, d, J = 2.1)， 8.07 (1H, s).
147b) 2- (卜 {3- [ (6-クロ口 -2 -ナフチル)チォ] -3-メチルブタノィル} -4-ピぺリジ 二ル)- 5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン塩酸塩 実施例 147 a)で得えられた 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -3-メチルブタン酸 (0.10g)と実施例 69b)で得られた 5 -メチル -2- (4 -ピペリジニル )-1,2-ジヒドロ - 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-オン 2塩酸塩 (0.15g)から実施例 145c)と同 様にして題記化合物（0.13g, 74%)を白色粉末として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ 1.46 (3H, s)， 1.49 (3H, s), 1.70 (1H， s), 1.92-1.99 (1H, in), 2.57-2.65 (1H, m), 2.70 (2H, s)， 2.99 (3H, s)， 3.11-3.19 (1H, i), 4.01-4.06 (lH, m), 4.10-4.23 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.87-4.91 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.46 (1H， dd, J = 1.8, 8.7)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.72 (1H, d, J = 8.7), 7.77 (1H， d, J = 8.7), 7.83 (1H, d， J = 1.8), 8.04 (1H, s).
元素分析値 C26H29N402SC1 -HCl-l.5H20として
計算値 (%) ： C， 55.71； H, 5.93； N, 10.00
実測値 (%) ： C, 55.92； H, 6.02； N, 10.21 実施例 148
2- (1-{3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル] -3-メチルブ夕ノィル} -4-ピぺリジ 二ル)- 5-メチル -1， 2 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [1， 5 - c]ィミダゾール -3 -オン
実施例 147b)で得られた 2- (1- {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -3-メチルブ夕 ノィル卜 4-ピペリジニル )-5 -メチル -1, 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾ ール- 3-ォン塩酸塩 (0.13g)のメタノール（2.5mL)溶液にメタクロ口過安息香酸 (0.10g)を 0°Cで加え、 3時間かき混ぜた。反応溶液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲ ルカラム (酢酸ェチル)で精製して、 題記化合物 (0.09g， 70%)を白色粉末として得 た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.48 (3Η, s), 1.56 (3H， s)， 1.60-1.83 (2H, m), 1.86-1.99 (3H, m), 2.61 (3H, s), 2.64-2.68 (1H, m)， 2.88-2.98 (2H, m), 3.18-3.26 (m， m), 4.13-4.23 (2H, m), 4.28 (2H， s), 4.79-4.84 (1H, m), 6.70 (1H, t, J = 1.5), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.86-7.96 (4H， m), 8.41 (1H, s).
元素分析値 C26H29N404SC1-0.5H20-AcOEtとして
計算値 （％) ： C, 57.54； H, 6.12； N, 8.95
実測値 （％) ： C, 57.82； H, 5.90； N, 9.22 実施例 149
2- [1 - (3- { [2 - (4 -クロ口フエニル)ェチル]チォ }プロパノィル) -4-ピぺリジニ ル]- 5-メチル -1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン塩酸塩 4-メチルベンゼンスルホン酸 2- (4-クロ口フエニル）ェチル（Schadt, F. L. et al.， J. Am. Chem. Soc, 100, 228-246 (1978)) (1.2g)と 3-メルカプトプロピオ ン酸 (0.35mL)および 1N水酸化ナトリゥム水溶液（12mL)の混合物を 100°Cで一夜か き混ぜた。 反応混合物を室温に冷却後、 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 3- {[2- (4 - クロ口フエニル)ェチル]チォ }プロピオン酸 (0.26g)の粗生成物を得た。 このカル ポン酸と実施例 69b)で得られた 5-メチル- 2- (4-ピぺリジニル) - 1 , 2-ジヒド口- 3H - ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール -3-オン 2塩酸塩 (0.24g)から実施例 145c)と同様に して題記化合物 (0.06g, 13%)を白色粉末として得た
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.56-1.70 (2Η, m), 1.79-1 .96 (3H, m), 2.57-2.70 (5H: m), 2.76-2.91 (5H, m)， 3.11-3.19 (1H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.10-4.29 (3 m), 4.79-4.84 (1H， m), 6.69-6.71 (1H, m), 7.11-7• 16 (2H, m), 7.24-7.33 (2H: m).
元素分析値 C22H27N402SC1 'HC1 ·Η20として
計算値 （％) ： C, 52.69； Η, 6.03； Ν, 11.17
実測値 （％) ： C, 52.75； Η, 6.43； Ν, 11.57 実施例 150
2- [1- (3- { [2- (4-クロロフェニル)ェチル]スルホ二ル}プロパノィル) -4 -ピぺリジ 二ル]- 5-メチル- 1, 2 -ジヒドロ- 3Η -イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 3-オン
実施例 149で得られた 2- [1-(3 - {[2 - (4-クロ口フエニル)ェチル]チォ }プロパノ ィル) -4-ピペリジニル ] -5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3Η-イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾ一 ル- 3-オン塩酸塩 (0.29g)から実施例 148と同様にして題記化合物（0.17g, 54»を 白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.61-1.76 (2Η, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.61 (3H, s)， 2.66-2.74 (1H, m)， 2.85-2.96 (2H, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.25-3.46 (4H, ), 3.98-4.02 (m，' m)， 4.17-4.23 (1H, m), 4.26 (2H, s)， 4.75-4.80 (1H， m)， 6.71 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.2), 7.30 (2H, d， J = 7.2).
元素分析値 C22H27N404SC1'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 54.15； H, 5.78； N, 11.48
実測値 （％) ： C, 54.35； H, 6.01； N, 11.44 実施例 151
(1S)-1- {[(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ]メチル } -2- [4- (5-メチル -3-ォキソ -1H -ィ ミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル) -1-ピペリジニル ]-2-ォキソェチルカル バミン酸 tert-ブチル
151a) (2S) - 2- (tert-ブトキシカルポニルァミノ）-3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チ ォ]プロピオン酸メチル
水素化ナトリゥム（60%油性： 0.88g)の DMF(22mL)けん濁液へ 6-クロロナフタレン -2 チオール (4.3g)を 0°Cで加え 20分間かき混ぜた後、 N- (tert-ブトキシカルポ二 ル) -0- [ (4-メチルフエニル)スルホニル] - D-セリン メチルエステル (Ε· M.
Stocking, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 443, (1997)) (8.2g)の DMF溶液（22mL) を滴下し、 0°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物へ水を加え、エーテルで抽出した。 抽出液を炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル /へキサン 1/10 から 3/10)で精製して、 題記化合物（6.2g， 71%)を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.37 (9Η, s)， 3.46-3.55 (5H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 5.36 (1H, d， J = 7.2), 7.25-7.50 (2H, m)， 7.65-7.82 (4H, m).
151b) (2S) -2 -（tert -ブ卜キシカルポニルァミノ） - 3- [ (6 -クロ口- 2 -ナフチル)チ ォ]プロピオン酸
実施例 151 a)で得られた (2S) -2- (tert-ブトキシカルポニルァミノ） -3- [ (6 -ク口 ロ- 2-ナフチル)チォ]プロピオン酸メチル（6.2g)のメタノール (50mL)溶液へ IN水 酸化ナトリゥム水溶液 (17mL)を加え、室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物に水を加え、 エーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 題 記化合物（5.3g， 88 )を淡黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.36 (9H， s), 3.48-3.50 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m), 7.33-7.52 (2H, m), 7.65-7.84 (4H, m).
151c) (IS)-卜 {[(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ]メチル }- 2- [4- (5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -2 (3H)-ィル) -卜ピペリジニル ]-2-ォキソェチ ルカルバミン酸 tert-ブチル
実施例 151b)で得られた（2S)- 2-(tert-ブトキシカルポニルァミノ）- 3- [(6-クロ ロ- 2-ナフチル)チォ]プロピオン酸 (2.8g)のァセトニトリル (36mL)溶液へ
H0Bt(1.7g)、 トリェチルァミン（3.5mL)および実施例 69b)で得られた 5-メチル
-2 -（4-ピぺリジニル) -1, 2 -ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1， 5- c]ィミダゾール- 3-オン 2 塩酸塩 (1.7g)を 0°Cで加え、 次いで WSC(2.1g)を加え室温で一夜かき混ぜた。 溶媒 を減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留 物を塩基性シリ力ゲル力ラム（酢酸ェチル /へキサン =1/4から酢酸ェチル)で精製 した。生成物を酢酸ェチルから再結晶して、 題記化合物 (1.9g， 45%)を無色針状晶 として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.45 (9Η, s), 1.49-1.81 (4H, m), 2.59 (3H， s)， 2.96-3.08 (1H， m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 4.07-4.19 (3H, m), 4.60-4.91 (2H, m)， 5.52 (1H, d， J = 8.0), 6.69 (1H, s)， 7.41-7.48 (2H, m), 7.67-7.78 (3H, m), 7.85-7.90 (1H, m).
元素分析値 C29H34C 1 504S · 0.5H20として
計算値 (%) ： C, 58.72； H, 5.95； , 11.81
実測値 （％) ： C, 58.82； H, 6.11； , 11.71 実施例 152
(1 S) -1- {[ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィリレ) -卜ピぺリジニル] -2-ォキソェチ ルカルバミン酸 tert-ブチル 実施例 151c)で得られた（IS)- 1-{ [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ]メチ
ル}- 2-[4- (5-メチル - 3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1， 5_c]イミダゾ一ル- 2(3H)-ィ ル)- 1-ピペリジニル ]-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.51g)のメタ ノール (3. OmL)溶液へォキソン (0.64g)の水溶液 (3. OmL)を加え、 室温で 1時間かき 混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカ ゲル力ラム（酢酸ェチル /へキサン =1/4から酢酸ェチル)で精製して、 題記化合物 (0.51g, 95%： 90%ee)を白色粉末として得た。
腿 R (300MHz, CDC13) δ： 1.34 (9Η, s), 1.92-2.15 (4H, m), 2.61 (3H, s)， 3.13-3.61 (3H, m), 3.78-3.89 (1H, in), 4.11-4.41 (4H, m), 4.58-4.84 (1H, m), 5.22-5.35 (2H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 7.57-7.62 (1H， m)， 7.93-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C29H34C1N506S'0.5¾0·0.5Ac0Etとして
計算値 （％) ： C, 55.64； H, 5.87； N, 10.47
実測値 （％) ： C, 55.64； H, 6.11； N, 10.54 実施例 153
N-((lS)-l-{[ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]メチルト 2 - [4- (5 -メチル- 3 -才 キソ- 1H-ィミダゾ [1, 5- c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル) -卜ピぺリジニル] -2-ォキソ ェチル )-2， 2, 2-トリフルォロアセ卜アミド
実施例 152で得られた（1 S) -1 - {[ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチ ル}-2- [4- (5-メチル - 3-ォキソ - 1H-ィミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル- 2 (3H) -ィ ル)- 1-ピペリジニル ]-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.51 g)のジク ロロメタン（2. (ML)溶液へトリフルォロ酢酸 (2. OmL)を 0°Cで加え、室温で一夜かき 混ぜた。 反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と炭酸カリウムを加え、 塩基性 にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲル力ラム（酢酸ェチル /へキサン =1/4から酢酸ェチル)で精製して、題記化合物 (0.13g, 26%)を白色粉末として得た。 NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.94-2.60 (3Η, m)， 2.66 (3H, s)， 2.72-2.85 (1H, m), H 斗 （f^ェ
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£6Z.M0/£00Zdf/X3d £9£8婦00 OAV 実施例 154で得られた 2- (1- { (2S) -2-7ミノ- 3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル) -4-ピペリジニル } -5-メチル -1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-ォン 2塩酸塩 (0.15g)のジクロロメタン（2. OmL)溶液へト リェチルァミン（0.1 lmL)と塩化ァセチル（0.02iL)を 0°Cで加え、 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を分取高 速液体クロマトグラフィーで精製して、 題記化合物 (0.08g, 54%)を白色固体とし て得た。
醒 R (300MHz, CDC13) δ： 1.72-1.80 (5Η, m), 1.86-2.17 (3H, ) , .61-2.80 (4H, m), 3.16-3.32 (1H, m)， 3.43-3.87 (2H, m), 4.18-4.39 (4H, 1) , 4.58-4.83 (1H, m), 5.52-5.69 (1H, m)， 6.25-6.40 (1H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 7.61 (1H， dd， J = 2.0, 8.8)， 7.87-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C26H28C1N505S'2.5Η20·0.25AcOEtとして
計算値 （％) ： C, 51.88； H, 5.64； N， 11.20
実測値 （％) ： C, 51.71； H, 5.26； N, 11.03 実施例 156
N- ( (1 S) - 1 - { [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]メチル }- 2- [4- (5-メチル- 3-ォ キソ- 1H -ィミダゾ [1， 5 - c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル) -卜ピペリジニル] - 2 -ォキソ ェチル）力ルバミン酸メチル
実施例 154で得られた 2- (1-{ (2S) -2-7ミノ- 3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル) -4-ピぺリジニル } -5-メチル- 1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ
[1 , 5-c]ィミダゾ一ル- 3 -才ン 2塩酸塩 (0.10g)とクロ口ギ酸メチル (0. OlmL)から 実施例 155と同様にして題記化合物（0.06g, 61%)を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.63-2.02 (3Η, m), 2.61 (3H, s), 2.67-2.81 (1H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 3.43-3.55 (4H, m), 3.80-3.87 (1H, m)， 4.18-4.39 (4H, m), 4.60-4.82 (1H, m), 5.30-5.40 (2H, 1) , 6.66-6.70 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.9)， 7.87-7.97 (4H, m)， 8.49 (1H, s).
元素分析値 C26H28C1N506S'1.5Η20·0.25AcOEtとして 計算値 （％) ： C, 52.04； H, 5.34； N, 11.24
実測値 (%) ： C, 51.82； H, 5.03； N, 11.06 実施例 157
N -（（1S) -卜 {[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル卜 2- [4- (5-メチル -3-ォ キソ- 1H-イミダゾ [1， 5_c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル) -卜ピペリジニル ]-2-ォキソ ェチル）メタンスルホンアミド
実施例 154で得られた 2 - (1 - { (2S) - 2-アミノ -3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル ) -4-ピペリジニル } -5-メチル -1， 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -3-オン 2塩酸塩 (0.10g)と塩ィ匕メタンスルホニル (0.07mL) から実施例 155と同様にして、 題記化合物 (0.04g， 41%)を白色固体として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.61-1.91 (4Η, m), 2.61 (3H, s)， 2.63-2.80 (1H， m), 2.95-3.07 (3H, m)， 3.21-3.77 (3H, m), 4.17-4.28 (4H, m), 4.59-4.81 (1H, m), 5.10-5.19 (1H, m), 5.50-5.65 (1H, m)， 6.67-6.70 (1H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.88-7.98 (4H, m), 8.49-8.51 (1H, m).
元素分析値 C25H28C1N506S'2H20'0.5Ac0Etとして
計算値 （％) ： C， 48.10； H, 5.38； N, 10.39
実測値 (%) ： C, 48.04； H, 5.00； N, 10.37 実施例 158
N -（（IS)- 1— {[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- {4- (5 -メチル -3 -才 キソ- 1H-イミダゾ [1, 5 - c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル)-卜ピぺリジニル } -2-ォキソ ェチル )-4-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例 154で得られた 2- (1- { (2S) -2-7ミノ- 3 - [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル) -4-ピペリジニル } -5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1 , 5-c]ィミダゾール -3-ォン 2塩酸塩 (0.10g)と塩化 P-トルェンスルホニル (0.03g)から実施例 155と同様にして題記化合物（0.08g, 70%)を白色固体として得 た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.68-1.94 (4Η, m), 2.26-2.36 (1H, m)， 2.43-2.45 (3H， ίゝ -E -a H -z ' ΐ - ΐ s- ΗΓΓΓ n - - ( ( ί no Ι (- ( ί^ - -z-n Π^-9)] -s- (S2) } - 1) ¾ i 91闘華
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C6Z,1-TO/COOZdf/X3d C9C81"0/1-00Z OAV [1 , 5-c]ィミダゾール- 3-ォン 2塩酸塩 (0.12g)とィソシァン酸トリメチルシリル (0.03mL)から実施例 155と同様にして、題記化合物（0.07g， 61%)を白色固体として 得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.74-2.15 (4Η, m), 2.60-2 .79 (3H, m), 3.13-3.35 (1H, m)， 3.46-3.56 (2H, m)， 3.75-3.81 (1H, m), 4.11-4.43 (4H, m), 4.58-4.77 (3H， m), 5.37-5.58 (1H， m), 5.75-5.87 (1H, m), 6.66-6.68 (1H, 1) , 7.58-7.61 (1H, m), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C25H27C1N605S'0.75¾0として
計算値 （％) ： C, 52.44； H, 5.02； N, 14.68
実測値 (%) ： C, 52. 5； H, 5.28; N, 14.40 実施例 161
(1 S) - 1- { [ (6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5 -メチル -3-ォキソ - 1H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル _2 (3H) -ィル)- 1-ピぺリジニル] -2-ォキソェチ ルカルパミン酸ェチル
実施例 154で得られた 2- (1- { (2S) -2-7ミノ- 3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル) -4-ピぺリジニル } -5 -メチル -1， 2 -ジヒドロ - 3H -ィミダゾ
[1 , 5-c]ィミダゾール- 3 -才ン 2塩酸塩 (0.12g)とクロ口炭酸ェチル (0.03mL)から 実施例 155と同様にして、 題記化合物 (0.12g， 70%)を白色固体として得た。
腿 (300MHz, CDC13) δ： 1.07-1.15 (3Η, m), 1.85-2.07 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.66-2.81 (1H, m), 3.19-3.56 (2H, m), 3.80-4.44 (7H, m), 4.59-4.84 (1H, m)， 5.30-5.41 (2H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 7.53-7.62 (1H, m)， 7.87-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C27H3。C 1N506S · 0.5H20 ' 0.5Ac0E tとして
計算値 （％) ： C, 54.33； H, 5.50； N, 10.92
実測値 （％) ： C， 54.30； H, 5.45； N, 11.16 実施例 162
N -（（1 S) - H [ (6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4 - (5-メチル- 3-ォ
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() soi％ . 実測値 （％) 実施例 164
N-((lS)-l-{[ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5 -メチル- 3 -才 キソ -1H-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾール- 2(3H)-ィル) - 1-ピペリジニル ]-2-ォキソ ェチル)ベンズアミド
実施例 154で得られた 2- (1- { (2S) -2-ァミノ- 3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ ニル]プロパノィル) -4-ピぺリジニル } -5 -メチル- 1， 2 -ジヒド口 3H-ィミダゾ
[1, 5- c]イミダゾール- 3 -オン 2塩酸塩 (0.20g)と塩化ベンゾィル (0.05mL)から実 施例 155と同様にして、 題記化合物（0.08g, 36%)を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.88-2.14 (4Η, m), 2.61-2.79 (4H, m)， 3.23-3.37 (IH, m), 3.58-4.02 (2H, m), 4.22-4.42 (4H, m), 4.64-4.88 (IH, m)， 5.68-5.77 (IH,
HI), 6.69 (1H， s)， 6.80-6.91 (IH, m), 7.26-7.30 (2H， m), 7.45-7.61 (4H, m),
7.80-7.93 (4H, m), 8.48-8.50 (IH, m).
元素分析値 C31H3。C1N505S-0.5H20として
計算値 （％) ： C, 59.18； H, 4.97； N, 11.13
実測値 （％) ： C, 58.96； H, 5.10； N, 10.89 実施例 165
(1 S) -1- { [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5-メチル 3-ォキソ
- 1H -イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾ一ル- 2 (3H)_ィル) -卜ピペリジニル ]-2 -ォキソェチ ルカルバミン酸フエニル
実施例 154で得られた 2- (1-K2S) -2-ァミノ- 3 - [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル) -4 -ピペリジニル }- 5-メチル -1, 2-ジヒドロ署イミダゾ
[l，5-c]イミダゾール- 3-オン 2塩酸塩 (0.20g)とクロロギ酸フエニル (0.04mL)か ら実施例 155と同様にして、 題記化合物 (0. llg, 52»を白色固体として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.55-2.14 (3Η, m), 2.61 (3H, s), 2.66-2.83 (IH, m), 3.20-3.35 (IH, m), 3.54-3.91 (2H, m), 4.16-4.40 (4H, m), 4.63-4.85. (IH, m)， 5.30-5.46 (IH, m), 5.85-5.99 (IH, m), 6.67 (IH, s), 6.81-6.91 (2H, m), 7.16-7.30 (4H, m)， 7.56-7.61 (1H， m), 7.91-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s) . 元素分析値 C31 。C1N506S'H20として
計算値 ( ) ： C, 56.92； H, 4.93； N, 10.71
実測値 （％) ： C, 57.29； H, 5.00； N, 10.34 実施例 166
3-(1 - {3_[(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル} - 4 -ヒド口キシ- 4 -ピ ペリジニル )-5, 6， 7， 8-テ卜ラヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピリジン塩酸塩
166a) N_ (2-ピリジニル）メチルホルムアミド
2-アミノメチルピリジン（20. Og)のギ酸 (56mL)溶液を 3時間還流した。 溶媒を減 圧留去し、残留物に氷水を加え、 8N水酸ィ匕ナトリゥム水溶液で pHIOに調節した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を蒸留して、 題記化合物（14.69g， 58%) を黄色液体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ 4.61 (2Η, d， J = 5.2), 7.06 (1H, br), 7.18-7.30 (2H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.54 (1H， d, J = 4.8).
166b) イミダゾ [1, 5-a]ピリジン
実施例 166a)で得られた N -（2-ピリジニル）メチルホルムアミド（10.0g)から実施 例 225b)と同様にして、 題記化合物（6.38 74%)を淡黄色固体して得た。
固 R (200Mz, CDC13) 6 6.50-6.57 (1H, m)， 6.65-6.73 (1H, m)， 7.41-7.46 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.0, 1.2), 8.10 (1H, s).
166c) 4-ヒドロキシ- 4- (ィミダゾ [1， 5-a]ピリジン -3 -ィル）ピぺリジン- 1-力ルポ ン酸 tert-ブチル
実施例 166b)で得られたィミダゾ [1， 5-a]ピリジン（5.91 g)のジェチルェ一テル (60mL) -THF (1 OmL)溶液へ 2Mフエニルリチウム THF溶液 (35mL)を室温で加え、ァルゴ ン下室温で 3時間かき混ぜた。 得れられた赤色けん濁液へ 0°Cで 4-ォキソピぺリジ ン- 1-カルポン酸- tert-ブチル（24.91g)を少量づっ加えた。反応液をアルゴン下室 温で 16時間かき混ぜた後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を シリカゲルカラム （酢酸ェチル）により精製して、題記化合物 (3.97g， 25%)を白色 固体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s), 1.88-2.07 (2H, m), 2.12-2.37 (2H, m), 2.99 (1H, br)， 3.29-3.51 (2H, m), 3.74-3.91 (2H, m), 6.48-6.56 (1H, m), 6.67-6.74 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 7.4, 0.8) .
166d) 3- (4-ヒドロキシ- 4-ピぺリジニル)ィミダゾ [1， 5 - a]ピリジン 2塩酸塩 実施例 166c)で得られた 4-ヒドロキシ -4 - (ィミダゾ [1 , 5-a]ピリジン- 3-ィル）ピ ペリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル（3.17g)から実施例 207c)と同様にして、 題記 化合物（2.55g, 88%)を白色固体として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 2.21-2.36 (2Η, m), 2.43-2.62 (2H, m), 3.16-3.38 (4H, m), 7.07 (1H, t, J = 4.2)， 7.18 (1H, t, J = 4.4), 7.83 (1H, d， J = 6.2), 8.00 (1H, s)， 8.88 (1H, d, J = 4.6), 9.24-9.57 (2H, br).
166e) 3 - (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル}-4-ヒドロキ シ- 4-ピぺリジニル) -5， 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1 , 5-a]ピリジン塩酸塩 実施例 166d)で得られた 3- (4-ヒドロキシ- 4-ピぺリジニル)イミダゾ [1， 5-a]ピ リジン 2塩酸塩 (0.65g)と 3- [2- (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸 (0.45g)から実施例 207d)と同様にして、 題記化合物 (0.52g， 70%)を白色固体とし て得た。
NMR (200Mz, DMSO— d6) δ ： 1.80-2.24 (4Η, m), 2.77 (2H, t, J = 7.4) , 3.07-3.30 (2H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.2), 3.79-3.95 (1H, m), 5.72 (1H, s), 6.60 (1H, t， J = 7.4), 6.74 (1H， dd, J = 8.8, 2.2), 7.28 (1H, s)， 7.53 (1H, d, J = 8.8)， 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 1.6), 8.14-8.27 (3H, m), 8.58-8.64 (2H, m). 実施例 167
(IS)-卜 {[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5-メチル- 3 -ォキソ - 1H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル) -卜ピペリジニル ]-2-ォキソェチ ルカルバミン酸 2-メトキシェチル 実施例 154で得られた 2 -（1-{(2S)- 2 -ァミノ _3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル) - 4-ピペリジニル卜 5-メチル- 1, 2-ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1 , 5- c]ィミダゾール -3-オン 2塩酸塩 (0. 0g)とクロ口炭酸メトキシェチル (0.19mL)から実施例 155と同様にして、題記化合物 (0.20g, 47%)を白色固体として 得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.83-2.14 (6Η, m), 2.61 (3H, s)， 2.65-2.80 (1H， m), 3.31-3.32 (3H, m), 3.44-3.86 (5H， m)， 4.25-4.41 (4H， m) , 4.59-4.82 (1H, m), 5.26-5.50 (2H, m), 6.66-6.70 (1H, m) , 7.58-7.62 (1H, m), 7.87-7.97 (4H, m), 8.48-8.49 (1H, m).
元素分析値 C28 C1N507S'H20として
計算値 （％) ： C, 52.87； H, 5.39； N, 11.01
実測値 （％) ： C, 52.60； H, 5.10 ; N, 10.91 実施例 168
N- Kl S) - 1- { [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5-メチル- 3 -才 キソ -1H-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾール- 2 (3H) -ィル)ピペリジン- 1-ィル] -2-ォキ ソェチル}イソニコチンアミド
実施例 154で得られた 2- (1 - { (2S) -2-ァミノ- 3 - [ (6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル)- 4 -ピペリジニル } - 5-メチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1, 5-c]ィミダゾール- 3-オン 2塩酸塩 (0.20g)と塩化ィソニコチノィル塩酸塩
(0.06mg)から実施例 155と同様にして、題記化合物（0.08g, 38%)を白色固体として 得た。
匪 R (300MHz, DMS0-d6) δ： 1.52-1.74 (4Η, m), 2.57-2.72 (1H, m), 3.12-3.26 (7H, m), 3.89-4.03 (3H, m), 4.18-4.37 (2H, m), 5.26-5.39 (1H， m), 6.62-6.70 (1H, m)， 7.30 (2H, d, J = 4.5), 7.61-7.64 (1H, m) , 7.87-7.91 (1H, m)， 8.00-8.04
(1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.7), 8.48 (2H, d, J = 5.7)， 8.54 (1H, d， J = 4.8)， 8.98-9.00 (1H, m).
元素分析値 C3Q C 1 N605S · 0として
計算値 （％) ： C， 56.38； H, 4.89； N, 13.15 実測値 (%) ： C, 56.76； H, 4.83； N, 13.31 実施例 169
OS)- 1- {[(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル }_2- [4- (5-メチル -3-ォキソ -1H -ィミダゾ [1， 5 - c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル) -卜ピぺリジニル] - 2-ォキソェチ ルカルバミン酸 2- (ベンジルォキシ)ェチル
実施例 154で得られた 2- (1 - { (2S) - 2 -ァミノ- 3 - [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル)- 4 -ピペリジニル }-5 -メチル _1， 2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-ォン 2塩酸塩 (0.60g)とクロロギ酸 2 -ベンジルォキシェ チル (0.38mL)から実施例 155と同様にして、題記化合物（0.50g， 70 )を白色固体と して得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.69-2.06 (4Η, m), 2.61 (3H, s), 3.21-3.25 (1H, m), 3.42-3.53 (4H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 3.95-4.28 (4H, m), 4.49 (2H, s)， 4.58-4.82 (1H, m), 5.25-5.50 (2H, m), 6.66 (1H, s)， 7.27-7.35 (6H， m), 7.57-7.61 (1H, m)， 7.90-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C34H36C 1 N507Sとして
計算値 (%) ： C, 58.83； H, 5.23 ; N, 10.09
実測値 （％) ： C， 58.51； H， 5.37； N， 9.84 " 実施例 170
(1 S) - 1- { [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]メチル } -2- [4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル) -卜ピペリジニル ]-2-ォキソェチ ルカルバミン酸 2-クロロェチル
実施例 154で得られた 2- (1- { (2S) -2-7ミノ- 3 - [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパノィル)- 4-ピペリジニル }_5 -メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1 , 5-c]ィミダゾール- 3 -ォン 2塩酸塩 (0.59g)とクロロギ酸 2_クロ口ェチル (O.llmL)から実施例 155と同様にして、題記化合物（0.43g, 69%)を白色固体として 得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.61-2.13 (4Η, m), 2.60 (3H, s), 2.65-2.81 (1H, m), 3.19-3.34 (1H, m), 3.45-3.56 (3H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.17-4.87 (5H， m), 4.59-4.82 (1H, m), 5.25-5.44 (1H， m), 5.61-5.71 (1H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.87-7.97 (4H， m), 8.50 (1H, s). '
元素分析値 C27H29C12N506Sとして
計算値 ( ) ： C， 52.09； H, 4.70； N, 11.25
実測値 (%) ： C， 51.75； H, 4.80 ; N, 10.92 実施例 171
2- {1- [ (2S) -3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル] -2- (2-ォキソ -1 , 3-ォキサゾ リジン- 3 -ィル）プロパノィル] -4-ピぺリジニル } -5-メチル- 1， 2-ジヒド口- 3H-ィ ミダゾ [1， 5 - c]ィミダゾール- 3 -才ン
実施例 170で得られた（1 S) -1 - {[ (6-クロ口 -2 -ナフチル)スルホニル]メチ ル} -2- [4- (5-メチル -3 -ォキソ -1H-ィミダゾ [1 , 5- c]ィミダゾール -2 (3H) -ィ ル)-卜ピペリジニル ]-2-ォキソェチルカルバミン酸 2 -ク口口ェチル (0.20g)の DMF(3mL)溶液へ 0°Cで水素化ナトリゥム（60%油性： 0.03g)を加え、 10分間かき混ぜ た。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を分取高速液体クロマトグラフィ 一で精製して、 題記化合物 (0.11g， 60%)を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.88-2.02 (3H， m), 2.56-2.79 (4H, m)， 3.08-3.75 (5H, m), 3.93-4.44 (7H, in), 4.57-4.76 (1H, m), 5.41-5.61 (1H, m), 6.67 (1H, s)， 7.60-7.63 (1H, m), 7.95-8.00 (4H, m), 8.52 (1H, s).
元素分析値 C27H28ClN506S' 0'AcOEtとして
計算値 （％) ： C, 48.50； H, 4.35 ; N, 9.75
実測値 {%) ： C, 48.11； H, 4.39； N, 10.15 実施例 172
( (1 S)— 1— { [ (6—クロ口 -2-ナフチル)スルホ二ル]メチル } -2- [4 - (5-メチル- 3-ォキ ソ- 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 2 (3H)_ィル) -卜ピペリジニル ]-2-ォキソェ チル）メチルカルバミン酸 tert-ブチル 実施例 152で得た（IS)- 1-{ [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチ
ル} - 2 - [4 -（5 -メチル -3-ォキソ -m -イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール -2 (3H) -ィ ル)-卜ピペリジニル ]-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル（0.31g)の DMF(2. OmL)溶液へヨウ化メチル (0.31mL)および水素化ナトリゥム（0.04g)を 0 で 加え、 10分間かき混ぜた。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を分取高速液体クロマトグラフ ィ一で精製し題記化合物 (0.30g, 96%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.46-1.98 (16H, HI), 2.61 (3H, s)， 2.69-2.75 (3H, m), 2.89-3.73 (3H, m) , 4.24-4.69 (5H, m), 5.67-5.82 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.57-7.61 (1H, m), 7.88-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C3。H3sClN5O6S'0.2H2O'0.5AcOEtとして
計算値 (%) ： C, 56.70； H, 6.01； , 10.33
実測値 ( ) ： C, 56.91； H, 6.41； , 10.03 実施例 173
2- (1 - { (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル] -3 - (メチルァミノ )プロパノ ィル} -4-ピぺリジニル) -5-メチル- 1 , 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5- c]ィミダゾ一 ル- 3 -オン 2塩酸塩
実施例 172で得えられた（（1S)-卜 {[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]メチ ル卜 2- [4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル- 2(3H)-ィ ル) -1 -ピペリジニル ] -2-ォキソェチル）メチルカルバミン酸 t e r t -プチル （0.2 Og) に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (3mL)を加え、室温で 10分間かき混ぜた。溶媒を減圧 留去し、 題記化合物 (0.10g, 49%)を白色固体として得た。
丽 R (300MHz, DMS0-d6) δ： 1.70-2.12 (2Η, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.57-2.59 (3H, m), 2.75-2.77 (3H, m), 3.22-4.41 (8H, m), 4.53-4.60 (2H， m), 4.93-4.96
(1H， m), 7.49 (1H, s), 7.78 (1H, d， J = 8.9), 7.98-8.07 (1H, m), 8.20-8.36
(3H, m), 8.64-8.72 (1H, m), 9.84 (1H, s).
元素分析値 C25H28C1N504S -2HC1-1.5H20 · 1. OAcOE tとして
計算値 （％) ： C， 48.51； H， 5.75； , 9.75 実測値 （％) ： C, 48.29； H, 5.96； N, 9.92 実施例 174
シクロへキシルカルバミン酸 [2- (1- { (2S) -3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二 ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4 -ピペリジニル）-3-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H - ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル -5 -ィル]メチル
174a) (2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロピオン酸 実施例 136b)で得られた（2S) -3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプ 口ピオン酸（1.5g)のアセトン（150iL)けん濁液へォキソン（6.6g)の水溶液（150inL) を 0°Cで加え、 室温で 5時間かき混ぜた。 沈殿物をろ取、 水洗後、 乾燥して、 題 記化合物（1.4g, 82 を白色粉末として得た。
MR (300MHz, CD30D) 6： 3.65 (1H, dd, J = 14.7， 8.1)， 3.76 (1H, dd, J = 14.7, 3.3), 4.59 (1H, dd, J = 8.1, 3.3), 7.62 (1H, dd, J = 8.9， 2.3), 7.94-8.09 (4H, m), 8.55 (1H, s).
174b) 4 - [5- ({[ (シクロへキシルァミノ）力ルポニル]ォキシ }メチル) -3-ォキソ - 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン-卜力ルポン酸 tert- ブチル
実施例 185b)で得られた 4 - [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H -ィミダゾ
[1， 5-c]ィミダゾール -2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.20g) の THF (5. OraL)溶液にィソシァン酸シク口へキシル（0.61mL)を室温で加え、 50°Cで 2 日間かき混ぜた。 反応混合物を室温に冷却後、 ジクロロメタンを加え、 飽和炭酸 ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラム (酢酸ェチル)で精製して、 題記化合物 (0.28g, 99%)を無色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.05-1.41 (6Η, m), 1.47 (9H, s)， 1.50-1.71 (6H, m), 1.83-1.95 (4H, m), 2.77-2.86 (2H, m)， 3.48-3.51 (1H, m), 4.25-4.32 (3H, m), 4.72 (1H, d, J = 7.8), 5.35 (2H, s), 6.85 (1H, t， J = 1.2).
174c) シクロへキシルカルバミン酸（3-ォキソ -2- (4-ピペリジニル )-2， 3-ジヒド ロ- 1H-イミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 5-ィル）メチル 2塩酸塩 実施例 174b) で得られた 4-[5- ({ [(シクロへキシルァミノ）力ルポニル]ォキシ } メチル )-3 -ォキソ イミダゾ [1， 5-c]イミダゾール- 2(3H)-ィル]ピペリジン - 1 - カルボン酸 t er t-ブチル (0.28g)のエタノール（2. OmL)溶液に 40%塩化水素エタノ —ル溶液 (2.0mL)を加え、室温で 30分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、題記化合 物 (0.26g， 定量的）を無色固体として得た。
NMR (300MHz, DMS0-d6) δ： 1.03-1.30 (5Η, m), 1.52-2.13 (5H， m)， 2.98-3.45 (4H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.58 (2H, s), 5,25 (2H, s)， 5.36-5.76 (4H, m), 7.22-7.34 (2H, m), 9.05-9.18 (2H, m).
174d) シクロへキシルカルバミン酸 [2- (l-{(2S)-3_[(6-クロ口- 2-ナフチル)スル ホニル ]-2 -ヒドロキシプロパノィル} - 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ
- 1H-ィミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 174c)で得られたシク口へキシルカルバミン酸 [3-ォキソ -2- (4-ピぺリジ ニル) - 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 5-ィル]メチル 2塩酸塩
(0.26g)と実施例 174a)で得られた（2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル] -2 -ヒドロキシプロピオン酸 (0.21g)から実施例 128)と同様にして、題記ィ匕合物
(0.1 lg, 34%)を無色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.09-1.31 (6H， m)， 1.53-1.96 (8H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 3.15-3.31 (1H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.74-3.89 (1H, m), 4.20-4.35 (4H， m), 4.68-4.78 (2H, m), 5.00-5.06 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.91-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C31H36C1N507S'0.5 0として
計算値 ( ) ： C， 55.81,; H, 5.59； N, 10.50
実測値 （％) ： C， 55.93； H, 5.79 ; N, 10.15 実施例 175
1-ァセチルピぺリジン- 4-力ルポン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)ス ルホニル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3-ジヒド ロ- 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
175a) 4 - [5- ({[ (1 -ァセチル- 1-ピぺリジニル）力ルポニル]才キシ }メチル) -3 -才 キソ -IH-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル- 2 (3H)_ィル]ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 185b)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) - 3-ォキソ - 1H -ィミダゾ
[1，5- c]イミダゾール -2(3H)-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
(0.25g)と卜ァセチルピペリジン- 4-カルボン酸（0.15g)および！) MAP(0.02g)のジク ロロメタン (3.0mL)溶液に WSC(0.23g)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合 物にジクロロメタンを加え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去して、 題記化合物を無色油状物として得た。 これを精製する ことなく次の反応に用いた。
LCMS (m/z) 490.2
175b) 1-ァセチルビペリジン- 4-カルボン酸 [3-ォキソ -2- (4-ピベリジ二 ル) - 2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾ一ル -5-ィル）メチル 2塩酸塩 実施例 175a)で得られた 4- [5- ({ [(卜ァセチル-卜ピペリジニル)力ルポ二ル]ォ キシ }メチル) - 3-ォキソ - 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジ ン- 1-カルボン酸 ter卜ブチルから実施例 174c)と同様にして題記化合物 (0.35g， 定量的）を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.37-2.14 (5Η, m), 2.64-2.72 (4H, m), 2.96-3.19
(5H, m), 3.32-3.37 (2H, m), 3.72-3.76 (IH, m)， 4.11-4.20 (2H, m), 4.58 (2H，s),
5.38 (2H, s)， 6.97-7.00 (IH, m), 7.24 (IH, s)， 9.14-9.27 (2H, m).
175c) 1 -ァセチルピぺリジン -4-カルボン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチ ル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}-4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3 -ジ ヒド口- 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 5 -ィル]メチル
実施例 175b)で得られた卜ァセチルピペリジン- 4-カルボン酸 [3-ォキソ -2- (4- ピぺリジニル) - 2, 3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル 2塩酸塩 (0.35g)と実施例 174a)で得られた（2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スル ホニル ]-2-ヒドロキシプロピオン酸 (0.26g)から実施例 128と同様にして題記化合 物 (O. g, Π%)を白色粉末として得た。
醒 R (300MHz, CDC13) δ 1.12-1.28 (2Η, m), 1.61-2.14 (16H, m), 2.58-2.86 (4H， m), 3.08-3.80 (7H, m), 4.11-4.38 (6H, m), 4.70-4.78 (IH, m), 5.02-5.07 (1H， m), 5.39 (2H, s)， 6.90 (1H， s)， 7.59-7.62 (1H, m), 7.91-7.98 (4H， m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C32H36C 1 508S · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 55.29； H, 5.36； N, 10.07
実測値 （％) ： C, 55.43； H, 5.60； N, 9.92 実施例 176
3_(2-ォキソ -卜ピロリジニル）プロピオン酸 [2- (卜 {(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチ ル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2, 3 -ジ ヒドロ- 1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ一ル -5-ィル]メチル
176a) 3-(2_ォキソ -卜ピロリジニル）プロピオン酸
ァクリル酸メチル (1.4mL)の THF(lOOmL)溶液に水酸ィ匕ナトリゥム（0.06g)および ピロリジン τ2-オン（1.2 L)を加え、 室温で 4日間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物にメタノール（150mL)と 1N7酸化ナトリゥム水溶液 (30mL)を加え、 室温で 2 日間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に 1N塩酸を加え酸性にしてジクロロ メタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留 去し、 題記化合物（l.lg， 45%)を無色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 2.13-2.23 (1Η, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.60 (2H, t， J = 6.8), 3.49-3.57 (2H, m), 3.61 (2H, t， J = 6.8), 10.5 (1H, s).
176b) 4- [3 -ォキソ - 5-({[3-(2-ォキソ-卜ピロリジニル）プロパノィル]ォキシ }メ チル) - 1H-イミダゾ [1, 5 - c]ィミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 185b)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) - 3-ォキソ - 1H-ィミダゾ
[1 , 5-c]ィミダゾ一ル -2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-力ルポン酸 t er t-ブチル (0.34g)と実施例 176a)で得られた 3- (2-ォキソ -1 -ピロリジニル）プロピオン酸
(0.19g)から実施例 175a)と 様にして題記ィ匕合物を無色油状物 (0.26g, 55%)とし て得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 1.61-1.71 (2H, m)， 1.84-2.05 (4H, m), 2.34 (2H， t, J = 8.3), 2.63 (2H, t， J = 6.8), 2.78-2.88 (2H， m), 3.43 (2H, t, J = 7.0)， 3.59 (2H, i, J = 6.8)， 4.05-4.34 (5H, m)， 5.39 (2H, s)， 6.87 (1H, s).
176c) 3- (2-ォキソ -卜ピロリジニル）プロピオン酸 [3-ォキソ -2- (4-ピペリジニ ル)- 2， 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
実施例 176b)で得られた 4- [3-ォキソ -5- ( { [3- (2-ォキソ -1 _ピロリジニル）プロ パノィル]才キシ }メチル) -1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリ ジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.26g)の酢酸ェチル（l.OmL)溶液へ 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (2mL)を加え、室温で 20分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と炭酸力リゥムを加え、 ジクロロメタンで抽 出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 題記 化合物（0.13g, 65%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5： 1.57-2.07 (7H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.8), 2.62 (2H， t, J = 6.6), 2.74 (2H, dt, J = 2.2 and 7.8), 3.17-3.23 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.6), 3.59 (2H, t, J = 6.6), 3.96-4.12 (1H, m), 4.37 (2H, s), 5.39 (2H, s)， 6.86 (1H, s).
176d) 3- (2-ォキソ -1-ピロリジニル）プロピオン酸 [2- (卜 {(2S)-3- [(6 クロロ- 2_ ナフチル)スルホニル] -2 -ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピベリジ二ル)- 3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 176c)で得られた 3- (2-ォキソ -1-ピロリジニル）プロピオン酸 [3-ォキソ -2- (4-ピぺリジニル) -2, 3 -ジヒド口 - 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル- 5-ィル] メチル (0.13g)と実施例 174a)で得られた（2S)-3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ 二ル]- 2-ヒドロキシプロピオン酸 (0.12g)から実施例 89b)と同様にして題記化合 物（0.07g， 28%)を白色粉末として得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ： 1.67-2.07 (7Η, m)， 2.35 (2H, t, J = 8.3), 2.62 (2H, t, J = 6.8), 2.71-2.85 (1H, m), 3.16-3.73 (6H, m), 4.10-4.37 (4H, m),
4.68-4.78 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m)， 5.39 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.88 (1H， s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.91-7.98 (4H, m), 8.51 (1H， s).
元素分析値 C31H34C1N508S'0.5H2O'0.5AcOEtとして
計算値 (%) ： C， 54.65； H, 5.42； N, 9.66 実測値 （％) ： C， 54.66； H, 5.64； N, 9.90 実施例 177
(2 -ォキソ -卜ピロリジニル)酢酸 [2- (卜 {(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ 二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4 -ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3-ジヒドロ - 1H-イミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル -5-ィル]メチル
177a) (2-ォキソ -1 -ピロリジニル)酢酸
(2-ォキソ -1-ピ口リジニル)酢酸メチル（1.4mL)のメタノール（20mL)溶液に 1N7K 酸化ナトリゥム水溶液 (1 lmL)を加え、 70°Cで 2時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物を水で希釈してェ一テルで洗浄し、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 題記化合物 (0.16g， 11%) を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 2.06-2.16 (2Η, m), 2.47-2.56 (2H, ni), 3.48-3.57 (2H, m), 4.09 (2H, s), 8.11 (1H, s).
177b) 4- (3-ォキソ -5-{ [(2-ォキソ -1-ピロリジニル）ァセトキシ]メチル }-lH-ィ ミダゾ [1, 5-c]イミダゾ一ル- 2(3H)-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 185b)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-ィミダゾ
[1, 5-c]ィミダゾ一ル -2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル (0.29g)と実施例 177a)で得られた（2-ォキソ -1-ピロリジニル)酢酸 (0.16g) から 実施例 175a)と同様にして題記化合物 (0.41g, 定量的）を無色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.48 (9H， s), 1.61-1.89 (4H, m), 2.02-2.12 (3H, m), 2.41 (2H， t, J = 8.3), 2.79-2.87 (2H, m), 3.00-3.01 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.0), 4.06-4.34 (5H， m), 5.44 (2H, s)， 6.87 (1H, s).
177c) (2 -ォキソ -卜ピロリジニル)酢酸 [3-ォキソ - 2- (4-ピペリジニル )-2, 3 -ジ ヒドロ- 1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -5-ィル]メチル 2塩酸塩
実施例 177b)で得られた 4- (3-ォキソ -5- {[(2-ォキソ -1-ピロリジニル）ァセトキ シ]メチル } - 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 2 (311) -ィル）ピぺリジン- 1-力ルポ ン酸 tert-ブチル (0.26g)から実施例 174c)と同様にして題記化合物 (0.37g, 定量 的）を白色粉末として得た。 NMR (300MHz, DMS0-d6) δ： 1.91-2.28 (8H, m), 3.01-3.42 (7H， m), 4.11-4.18 (3H, m), 4.60 (2H, s)， 5.46 (2H, s)， 7.32 (IH, s).
177d) (2-ォキソ -トピロリジニル)酢酸 [2- a_ 2S)_3- [(6-クロ口- 2-ナフチル) スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3 -ォキソ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-イミダゾ [1,5- c]イミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 177c)で得られた（2-ォキソ -1-ピロリジニル)酢酸 [3-ォキソ -2- (4-ピぺ リジニル) -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール +ィル]メチル 2塩 酸塩 (0.37g)と実施例 174a)で得られた（2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル]- 2-ヒドロキシプロピオン酸 (0.30g)から実施例 128と同様にして題記化合物 (0.09g, 16%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.67-2.12 (8H， m), 2.41 (2H， t, J = 8.3), 2.70-2.78 (1H， m)， 3.17-3.26 (IH, m), 3.46-3.55 (4H, m)， 4.08-4.36 (5H, m), 4.68-4.72 (1H， i), 5.04-5.08 (IH, m), 5.43 (2H, s), 6.87 (IH, s), 7.58-7.61 (IH, m), 7.91-7.97 (4H, m), 8.51 (1H， s).
元素分析値 C3。H32ClN5O8S'0.5H2Oとして
計算値 (%) ： C, 54.01； H, 4.99； N, 10.50
実測値 （％) ： C, 54.12； H, 5.25； N, 10.27 実施例 178
{卜 {[(6_クロ口 -2-ナフチル）スルホニル]メチル }- 2- [4- (5-メチル -3-ォキソ -1H - ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -2 (3H) -ィル）ピぺリジン- 1 -ィル] -2-ォキソェチ ル}メチルカルバミン酸メチル
実施例 156で得た N- ( (1 S) -卜 { [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]メチ ル} - 2- [4- (5 -メチル -3-ォキソ -1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィ ル)- 1-ピペリジニル ]-2-ォキソェチル)カルパミン酸メチル (0.39g)とヨウ化メチ ル (0.42mL)から実施例 172と同様にして題記化合物 (0.32g, 79%)を白色固体とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.86-1.98 (3Η, m), 2.60 (3H, s), 2.68-2.75 (3H, m), 2.88 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.02-3.77 (2H, m), 4.23-4.69 (4H, m), 5.62-5.87 (1H， m), 6.69 (1H, s), 7.58-7.61 (1H, m) 7.92-8.02 (5H, m), 8.45-8.50 (IE m).
元素分析値 C27¾。C1N506S · 0.7AcOEtとして
計算値 （％) ： C, 55.09； H, 5.52； . N: 10.78
実測値 (%) ： C, 55.47； H, 5.78； N: 10.70 実施例 179
3- (2-ォキソ -卜ピロリジニル）プロピオン酸 [2- (1- {(2S)-3-[(6 クロ口 - 2_ナフチ ル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3 -ジ ヒドロ- 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ一ル— 5 -ィル]メチル
179a) 3- (2-ォキソ -1 -ピベリジニル）プロピオン酸メチル
ァクリル酸メチル（18mL) の THF (200mL)溶液に水酸化ナトリウム（0.16g)および ピぺリジン- 2-オン (4. lg)を加え、 80°Cで 5時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物にジクロロメタンを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 題記化合物 (4.6g, 62%)を淡黄 色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.74-1.86 (4Η, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.0), 3.32-3.36. (2H， m), 3.62 (2H, t， J = 7.0)， 3.68 (3H , s) .
179b) 3- (2-ォキソ -1-ピロリジニル）プロピオン酸
実施例 179a)で得られた 3- (2-ォキソ -1-ピぺリジニル）プロピオン酸メチル
(4.6g)から実施例 177a)と同様にして、 題記化合物 (2.3g， 55%)を淡茶色粉末とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.77-1.87 (4Η, m), 2.38-2.42 (2H, m), 2.64 (2H, t， J = 7.0), 3.30-3.41 (2H, m), 3.63 (2H, t， J = 7.0), 6.29 (1H ,s).
179c) 4-[3-ォキソ -5- ({[3- (2-ォキソ -1-ピベリジニル）プロパノィル]ォキシ }メ チル) -1H-ィミダゾ [1， 5 - c]ィミダゾール -2 (3H) -ィル]ピぺリジン -1-力ルポン酸 tert-ブチル
実施例 185b)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) - 3 -ォキソ -1H -ィミダゾ
[1，5- c]イミダゾ一ル -2(3H)-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.34έ)と実施例 179b)で得られた 3-(2-ォキソ -1-ピロリジニル）プロピオン酸 (0.20g) から実施例 175a)と同様にして題記ィ匕合物 (0.49g, 定量的）を無色油状物 として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.47 (9H， s), 1.66-1.88 (2H, m), 2.32-2.38 (3H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.0)， 2.78-2.87 (2H, ra), 3.33-3.36 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.8), 4.05-4.34 (5H, m), 5.38 (2H, s)， 6.86 (1H, s).
179d) 3- (2-ォキソ -1 -ピペリジニル）プロピオン酸 [3-ォキソ -2- (4-ピペリジニ ル)- 2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾール- 5 -ィル]メチル 2塩酸塩 実施例 179c)で得られた 4- [3-ォキソ -5- ({ [3- (2-ォキソ -1-ピベリジニル）プロ パノィル]ォキシ }メチル) - 1H-ィミダゾ [1 , 5- c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピぺリ ジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (0.49g)から実施例 174c)と同様にして題記ィ匕合 物 (0.46g， 99%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, DMS0-d6) δ： 1.63-1.72 (5H， m), 2.06-2.20 (4H, m)， 2.60-2.65 (2H, m), 2.97-3.52 (5H, i), 4.12-4.20 (2H, m), 4.63-4.66 (2H, m), 5.46 (2H, s), 7.46 (1H， s), 9.27-9.44 (2H， m).
179e) 3- (2-ォキソ -1-ピぺリジニル）プロピオン酸 [2- (1 - { (2S) -3- [(6 -ク口 Π-2- ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒド口- 1H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル -5-ィル]メチル
実施例 179 d)で得られた 3- (2-ォキソ -1 -ピペリジニル）プロピオン酸 [3-ォキソ -2- (4-ピペリジニル )-2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル- 5-ィル] メチル 2塩酸塩 (0.46g)と実施例 174a)で得られた (2S)- 3-[(6-クロ口- 2-ナフチ ル)スルホニル] - 2-ヒドロキシプロピオン酸（0.35g)から実施例 89b)と同様にして、 題記化合物 (0.02g， 2%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.76-2.11 (9H， m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.65-2.91 (3H, m), 3.17-3.74 (7H, m), 4.05-4.36 (4H, m), 4.68-4.77 (1H, ra)， 5.05 (1H, s), 5.37 (2H, s), 6.86 (1H， s), 7.57-7.61 (1H， ra), 7.93-7.96 (4H, m), 8.50 (1H， s). 実施例 180 (2-ォキソ -1-ピベリジニル)酢酸 [2- a-{(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ ニル] - 2 -ヒドロキシプロパノィル}-4 -ピペリジニル )-3 -ォキソ -2, 3 -ジヒドロ -1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
180a) 4 - (3-ォキソ -5-{[(2-ォキソ - 1-ピベリジニル）ァセトキシ]メチル卜 1H-ィ ミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル 実施例 185b)で得た 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5- c]ィ ミダゾ一ル -2 (3H)-ィル]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.34g)と（2-ォキ ソ -1-ピペリジニル)酢酸 (Hassner, A. et al.， J. Org. Chem. , 57, 3070 (1992)) (0.19g)から実施例 175a)と同様にして、 題記化合物（0.47g， 99%)を無色油状物と して得た。
NMR (300MHz, CDC13) 6： 1.47 (9H， s)， 1.62-1.66 (4H, m)， 1.83-1.88 (5H， m), 2.39-2.42 (2H, m), 4.06-4.33 (6H， m), 5.44 (2H, s), 6.86 (1H, s).
180b) (2-ォキソ -1-ピペリジニル)酢酸 [3-ォキソ -2- (4-ピペリジニル )_2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル -5 -ィル]メチル 2塩酸塩
実施例 180a)で得られた 4- (3-ォキソ -5- { [ (2-ォキソ-卜ピペリジニル）ァセトキ シ]メチル }- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル）ピペリジン- 1 -カルボ ン酸 tert -ブチル (0.47g)から実施例 174c)と同様にして題記ィヒ合物（0.44g， 98%) を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, DMS0-d6) δ： 1.68-1.78 (5Η, m), 2.10-2.27 (4H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.31-3.36 (4H, m), 4.12-4.20 (3H, m)， 4.63 (2H， s), 5.49 (2H, s)，
7.44 (1H, s)， 9.26-9.41 (2H， m).
180c) (2-ォキソ -卜ピベリジニル)酢酸 [2- (1- {(2S)- 3_[(6-クロ口- 2-ナフチル） スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}_4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 180b)で得られた（2-ォキソ -1-ピぺリジニル)酢酸 [3-ォキソ -2- (4-ピぺ リジニル) -2, 3 -ジヒド口- 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル- 5 -ィル]メチル 2塩 酸塩 (0.44g)と実施例 174a)で得られた（2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二 ル]- 2-ヒドロキシプロピオン酸 (0.35g)から実施例 89b)と同様にして題記化合物 を白色粉末（0.06g, 8%)として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.69-2.12 (7H， m), 2.39-2.43 (2H, m), 2.70-2.84 (IH, m), 3.16-3.54 (5H, m), 4.19-4.36 (6H， m), 4.68-4.77 (IH, m), 5.03-5.07 (IH, m), 5.44 (2H, s), 6.87 (IH, s)， 7.58-7.62 (1H， m), 7.94-7.97 (4H， m), 8.51 (1H， s). 実施例 181
2- (1-{(2R) -3 - [(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィ ル} -4-ピぺリジニル) +メチル- 1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール - 3 -オン
181a) (2R)- 3- [(6-クロ口 -2_ナフチル）チォ] - 2-ヒドロキシプロピオン酸メチル (2S) -ォキシラン- 2-力ルポン酸メチル (2.6g)から実施例 136a)と同様にして、 題記化合物 (5.6g， 74¾)を白色結晶 (へキサン-酢酸ェチル）として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 3.13 (1H， d, J = 6.0), 3.36 (1H， dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (IH, dd, J = 14.1, 4.2), 4.46 (IH, ddd, J = 6.0, 5.7, 4.2), 7.41 (IH, dd, J = 6.9, 1.8)， 7.51 (IH, dd, J = 6.9， 1.8)， 7.67 (IH, d, J =1.8), 7.70 (IH, d, J = 1.8), 7.77 (IH, d, J = 2.1), 7.84 (IH, d, J = 2.1).
181b) (2R)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプ口ピオン酸
実施例 181 a)で得られた（2R) -3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプ ロピオン酸メチル (5.0g)から実施例 136b)と同様にして、 題記化合物 (4.7g, 99¾) を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CD30D) δ： 3.20 (IH, dd, J = 13.5, 3.3), 3.57 (1H， dd, J = 13.5, 3.3), 4.19 (IH, dd, J - 13.5, 3.3), 7. 0 (IH, dd, J = 8.7, 2.1)， 7.52 (IH, dd, J = 8.7, 2.1)， 7.71 (IH, d, J = 8.7), 7.77 (1H， d， J = 8.7), 7.80 (1H， s)， 7.87 (IH, s).
181c) 2- (卜 {(2R)- 3- [(6 -クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプロパノィ ル} -4 -ピぺリジニル) -5 -メチル- 1 , 2-ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール - 3-オン
実施例 181b)で得られた（2R)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒドロキシプ ロピオン酸 (4.5g)から実施例 136c)と同様にして、 題記化合物 (5. ， 73 )を白色 粉末として得た。
NM (300MHz, CDC 13) δ： 1.28-1.65 (2Η, m), 1.66-1.88 (2H, m)， 2.40-2.73 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.98-3.10 (1H, m), 3.20-3.44 (2H, m), 3.68-3.77 (1H, m), 3.80 (2H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.55-4.73 (2H, m), 6.67 (1H, s)， 7.40-7.50 (2H， m), 7.66 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 5.4).
181d) 2- (1-{(2R) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2 -ヒドロキシプロパ ノィル} -4-ピぺリジニル) -5 -メチル- 1 , 2 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ ール -3-オン
実施例 181c)で得られた 2_ (1- { (2R) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)チォ] -2-ヒド口 キシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-5-メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1, 5-c]ィミダゾール- 3-オン（3.0g)から実施例 136d)と同様にして、 題記化合物 (2.2g, 67%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.66—1.99 (4Η, m), 2.61 (3H, s)， 2.69-2.88 (1H， m), 3.14-3.33 (1H, m), 3.48 (2H, dd, J = 11.8, 5.6), 3.84 (1H, m), 4.07-4.22 (1H， m), 4.27 (2H, s), 4.65-4.88 (1H, m), 4.98-5.09 (1H, m), 6.71 (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.0), 7.95 (3H, s), 7.96 (1H, d， J = 8.8), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C24H25N405SC1として
計算値 （％) ： C， 55.76； H, 4.87； N, 10.84
実測値 {%) ： C, 55.79； H, 4.92； N, 10.94 実施例 182
ェチルカルバミン酸 [2- (1- {(2S)- 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- 2-ヒド ロキシプロパノィル} - 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ
[1 , 5-c]ィミダゾール -5-ィル]メチル
182a) 2- (卜べンジル -4-ピペリジニル )-5 -(ヒドロキシメチル) -1, 2-ジヒドロ -3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 3-オン
実施例 137h)で得られた 2- (1-ベンジル- 4 -ピぺリジニル) -5 - ( { [tert-ブチル (ジ メチル）シリル]ォキシ }メチル) -1, 2-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1 , 5- c]ィミダゾール - 3-オン（2.1 g)を酢酸（56mL)、：0^(14111)ぉょび水（14111 の混合溶媒に溶解して、 60°Cで 12時間かき混ぜた。 THFを減圧留去した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で PH8程度に調節した。混合液をクロ口ホルムで抽出し、抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルで洗浄して、 題記化 合物（l.lg, 70 )を白色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.74-1.85 (4H， m), 2.09-2.18 (2H, m), 3.01 (2H, d， J - 12.0), 3.54 (2H, s), 3.92-4.03 (1H， m), 4.11 (1H, brs)， 4.39 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 1.5), 7.24-7.37 (5H， m).
182b) ェチルカルバミン酸 [2- (1-ベンジル -4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3 -ジ ヒドロ- 1H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 5 -ィル]メチル
実施例 182a)で得た 2 - α -ベンジル- 4 -ピぺリジニル) -5- (ヒドロキシメチ ル )-1， 2-ジヒドロ - 3Η-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル- 3 -オン（0.5g)の THF溶液 (30mL)へイソシアン酸ェチル (0.13g)を加え、 50°Cで 5時間かき混ぜた。 溶媒を減 圧留去した後、 残留物をへキサンで洗浄して、 題記化合物 (0.58g, 95%)を白色固 体として得た。
蘭 R (300MHz, CDC13) δ 1.12 (3Η, t, J = 7.2), 1.72-1.84 (4H, m), 2.12 (2H, dt, J = 12.0, 3.6), 3.00 (2H, d, J = 12.0), 3.19-3.28 (2H, m), 3.53 (2H, s)， 3.93-4.04 (1H, m), 4.33 (2H， s), 4.76 (1H, brs)， 5.37 (2H, s), 6.85 (1H, t, J = 1.5), 7.24-7.36 (5H， m).
182c) ェチルカルバミン酸 [2- (1- { (2S) -3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル] -2 -ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2 , 3-ジヒドロ- 1H - イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
実施例 182b)で得たェチルカルバミン酸 [2- (1-ベンジル- 4-ピペリジニル )-3- ォキソ -2, 3 -ジヒドロ- 1H -イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール -5-ィル]メチル（0.55g)、 ギ酸ァンモニゥム（0.87g)および 10%パラジウム炭素（0. lg)のメ夕ノ一ル（50mL) けん濁液を 2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライト を用いてろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物にクロ口ホルムを加え、 不溶物を ろ去した後、 ろ液を再び濃縮した。 得られた残留物と実施例 174a)で得られた (2S)-3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2 -ヒドロキシプロピオン酸（0.42g) および ¾0Bt (0.31 g)の DMF (5mL) -ァセトニトリル（30mL)溶液へ WSC (0.38g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウ ム水溶液で希釈した。 有機層を分液し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル /エタノール =5/1) で精製後、 さ らに逆相分取 HPLCで精製して、 題記化合物 (0.19g, 24%)を白色固体として得た。 NMR (300MHz, CDC13) ά :1.13 (3Η, t, J = 11.4), 1.65-2.50 (4H, m), 2.63-2.81 (1H, m), 3.17-3.28 (3H, m), 3.48 (2H, dd, J = 18.9 and 8.7)， 4.07-4.23 (1H, m), 4.31-4.35 (2H, s)， 4.65-4.85 (2H， m), 5.00-5.06 (1H, m)， 5.38(2H, s), 6.87 (1H， s), 7.60 (1H， dd, J = 11.4, 0.9), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 11.4)， 8.51 (1H, s).
元素分析値 C27H30N507SC1 ·¾0として
計算値 （％) ： C, 52.13； Η, 5.18； Ν, 11.26
実測値 ( ) ： C, 52.13； Η, 5.40； Ν, 11.05 実施例 183
2- (1-{(2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィ ル}- 4-ピペリジニル )-5 - [(ジメチルアミノ）メチル ]- 1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5 - c]ィミダゾール -3-オン
183a) 1-トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-カルバルデヒド
1H -ィミダゾ一ル- 4-カルバルデヒド (15g)とトリェチルアミン (23mL)のジク口 口メタン（300mL)けん濁液へ塩化トリチル (《g)を加え、室温で 15時間かき混ぜた。 反応液をジクロロメタンと水で希釈した。 有機層を分液し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去して、題記化合物 (51g,定量的）を白色粉末として得 た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 7.07-7.13 (6Η, m)， 7.25-7.41 (9H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.5), 7.60 (1H, d， J = 1.5), 9.86 (1H, s).
183b) 1 -べンジル -N-[(l -トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）メチル]ピペリジン - 4-ァミン' 実施例 183a)で得られた卜トリチル- 1H-ィミダゾ一ル- 4-カルバルデヒド (105g)、 1-ベンジル -4-ピぺリジンアミン（59g)および酢酸（20mL)のジクロ口メタ ン溶液 (2L)にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（7.5g)を加え、 室温で 15時 間かき混ぜた。 反応液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 水層を PH14程度に 調節した後、 一時間かき混ぜた。 反応液をジクロロメタンで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留 物をへキサン-酢酸ェチルから再結晶して、 題記化合物（146g， 92%)を白色結晶と して得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.45-1.65 (2Η, m)， 1.84-2.12 (4H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, s)， 6.75 (1H， d， J = 1.3), 7.09-7.16 (6H, m), 7.30-7.39 (14H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.3).
183c) (1-ベンジル- 4-ピペリジニル） [(1-トリチル- 1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル)メ チル]力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 183b)で得られた 1 -ベンジル- N- [ (1 -トリチル- 1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル） メチル]ピぺリジン- 4-ァミン（146g)のエタノ一ル（500虬）溶液へ二炭酸ジ ter t-ブ チル (65g)を加え、室温で 15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢 酸ェチルおよび飽和食塩水で希釈した。 有機層を分液し、 水および飽和食塩水で 洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、題記化合物（175g， 定量的）を白色粉末として得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ： 1.28 (9Η, s), 1.50 (2H, d, J = 11.4), 1.65-1.80 (2H, m)， 1.98 (2H, t， J = 8. ) , 2.87 (2H, d, J = 11.4), 3.45 (2H, s)， 3.95-4.05 (1H, m), 4.29 (2H, s)， 6.55 (1H, s)， 7.09-7.14 (6H, m), 7.20-7.33 (15H, m) .
183d) (1-ベンジル- 4-ピベリジニル) [(2-ホルミル- 1-トリチル- 1H-イミダゾール - 4-ィル）メチル]力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 183c)で得られた（1-ベンジル- 4-ピペリジニル） [(1-トリチル -1H-ィミ ダゾール -4-ィル）メチル]カルバミン酸 tert-ブチル（175g)の THF(2L)溶液へ n -ブ チルリチウムのへキサン溶液（1.6M, 890mL)をアルゴン雰囲気下、 - 78。Cで滴下し た。 反応液を 2時間かけて- 40°Cまで昇温させた後、 DMF(llOmL)を加え、 室温で 1 時間かき混ぜた。反応液に水（500mL)を加え、 エーテル（2L)で抽出した。抽出液を 水（500mLX3)、 飽和食塩水（500mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムでで乾燥し た後、溶媒を減圧留去した。残留物をへキサン-エーテルから再結晶して、題記化 合物 (85g, 48%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.26 (9H， s), 1.42-1.54 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 11.1)， 3.45 (2H, s)， 3.98-4.03 (1H, m), 4.34 (2H, s)， 6.85 (1H, s), 7.05-7.09 (6H， m), 7.20-7.35 (14H, m), 9.10 (1H, s).
183e) 卜べンジル -4-ピぺリジニル ({2- [ (ジメチルァミノ）メチル] -1-トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル }メチル）力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 183d)で得た （1-ベンジル -4-ピペリジニル） [(2-ホルミル- 1-トリチル _m-ィミダゾ一ル -4-ィル）メチル]カルバミン酸 tert-ブチル（3g)、ジメチルアミ ンの THF溶液 （2.0M, 4.7mL) および酢酸 （lmL) のジクロ口ェ夕ン（100mL)溶液に トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（1.5g)を加え、室温で 15時間かき混ぜた。 反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、 pHを 12程度に調節した後、 ジクロロメ タンで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去 した。 残留物を塩碁性シリカゲルカラム （へキサン-酢酸ェチル =1/1) により精 製し、 題記化合物 (2.4g, 75%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.26 (9Η, s), 1.45-1.51 (2H, d, J = 12.0), 1.82-2.02 (4H, m), 1.91 (6H， s), 2.65 (2H, s), 2.86 (2H, d, J = 9.6), 3.45 (2H, s),
3.92-3.97 (m, m), 4.30 (2H, s), 6.54 (1H， s) , 7.10-7.15 (6H, m)， 7.15-7.31 (14H, m).
1830 2- (1 _ベンジル -4-ピぺリジニル) -5- [ (ジメチルァミノ）メチル] -1 , 2 -ジヒ ドロ- 3H-イミダゾ [1, 5-c]イミダゾ一ル -3-オン
実施例 183e)で得た（卜ベンジル- 4-ピぺリジニル) ({2- [(ジメチルァミノ）メチ ル]- 1-トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル }メチル)カルバミン酸 tert-ブチル (2.35g)のトリフロロ酢酸（20mL)とジクロロメタン（60mL)の混合溶液を室温で 2時 間かき混ぜた。 反応液を水 (80mL)で希釈し、 ジクロロメタンを減圧留去した。 水 層を酢酸ェチル（150mL)で洗浄し、炭酸カリウムで pHl 4に節した後、ジクロロメ夕 P T/JP2003/014793
229
ン（150mLX2)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧留去した。 残留物を THF(lOOmL)に溶解し、 N， N '-力ルポニルジイミダゾール (0.68g)および DBU(1.28g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルおよび飽和食塩水溶液で希釈した。 有機層を分液し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラ ム （酢酸ェチル） により精製し、 題記化合物 (0.83g， 67%)を淡黄色粉末として得 た。
NMR (300MHz, CDC13) 6： 1.71-1.82 (4H, m), 2.07-2.16 (2H, m)， 2.36 (6H, s)， 2.99 (2H, d, J = 12.0), 3.52 (2H, s), 3.80 (2H, s)， 3.91-4.13 (1H, m), 4.30 (2H, s)， 6.78 (lH, t, J = 1.5), 7.22-7.34 (5H, m) .
183g) 5- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2- (4-ピペリジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H -イミ ダゾ [1， 5- c]ィミダゾール- 3-オン
1830で得られた 2- (1-ベンジル- 4-ピぺリジニル) -5- [ (ジメチルァミノ）メチ ル]- 1, 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 3-オン（0.80g)、ギ酸ァンモ ニゥム（1.4g)および 10%パラジウム炭素（0.16g)をメタノール (40mL)のけん濁液 を 2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトを用いて ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物にクロ口ホルムを加え、 不溶物をろ去した 後、 ろ液を再び濃縮して、 題記化合物 (0.52g， 87〉を淡黄色粉末として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.54-1.75 (2Η, m), 1.83-1.89 (2H, m)， 2.37 (6H, s)， 2.73 (2H, dt, J = 12.2 and 2.6), 3.19 (2H， d, J = 12.2), 3.96-4.12 (1H, m), 4.31 (2H, s)， 6.79 (1H, s).
難) 2-a-{(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパ ノィル} -4 -ピぺリジニル) -5- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2-ジヒド口- 3H -ィミ ダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -3-ォン
実施例 183g)で得られた 5- [ (ジメチルァミノ）メチル] -2- (4-ピぺリジニ ル)- 1， 2-ジヒド口 - 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 3-オン（0.45g)と実施例 174a)で得られた（2S) -3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロ ピオン酸 (0.54g)および ¾)Bt (0.29g)の MF (5niL)とァセトニトリル（45inL)の混合溶 液へ WSC(0.36g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去した後、 残留 物をクロロホルムに溶解し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェ チルから酢酸ェチル /エタノール =20/1)で精製して、題記化合物（0.40g, 42%)を白 色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.60-2.04 (4Η, m), 2.36 (6H， s), 2.62-2.90 (1H， i), 3.10-3.25 (1H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.07-4.31 (4H, m)， 4.62-4.80 (1H, m), 5.02-5.08 (1H， m), 6.80 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.8), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C26¾。N505SC1 ·0· 8H20として
計算値 (%) ： C， 54.36； H, 5.54； N, 12.19
実測値 （％) ： C, 54.39； H, 5.61； , 11.90 実施例 184
ジメチルカルバミン酸 [2- (1-{(2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ル] -2-ヒ ドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
184a) ジメチルカルバミン酸 [2_(1-ベンジル -4-ピペリジニル )_3 -ォキソ -2, 3-ジ ヒド口- 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 182a)で得られた 2- (1-ベンジル- 4-ピぺリジニル) -5- (ヒドロキシメチ ル)- 1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル -3-オン（0.27g)と塩化ジメ チルカルバモイル (0.17g)の THF溶液 (20mL)に水素化ナトリゥム（60%油性： 62mg) を氷冷下加えて、氷冷下で 3時間かき混ぜた。反応液へ飽和塩化アンモニゥム水溶 液と酢酸ェチルを加えた。 有機層を分液し、 食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去、 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェ チル） で精製して、 題記化合物 (0.31g, 定量的）を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.70-1.86 (4Η, m), 2.08-2.19 (2H， m)， 2.91 (6H, s), 2.99 (2H, d, J = 11.6), 3.53 (2H, s), 3.91-4.10 (1H, m), 4.34 (2H， s), 5.37 (2H, s), 6.84 (1H， t, J = 1.4), 7.23-7.38 (5H, m).
184b) ジメチルカルバミン酸 [3-ォキソ -2- (-4-ピペリジニル )-2, 3-ジヒドロ- 1H- ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 5 -ィル]メチル
実施例 184a)で得られたジメチルカルバミン酸 [2- ( 1 -ベンジル- 4-ピベリジ二 ル) -3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 5-ィル]メチル (0.30g)から実施例 183g)'と同様にして、 題記化合物 (0.19g， 82%)を白色粉末とし て得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.80-1.96 (4H， m), 2.76-2.85 (2H, m), 2.92 (6H, s), 3.32 (2H, d, J = 12.4), 4.04-4.21 (1H, m), 4.38 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.86 (1H, s).
184c) ジメチルカルバミン酸 [2- (1-{(2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル} - 4-ピペリジニル )-3 -ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H - ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 184b)で得られたジメチルカルパミン酸 [3-ォキソ -2- (-4-ピペリジニ ル) -2, 3-ジヒド口- 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 5 -ィル]メチル (0.48g)から 実施例 183h)と同様にして、 題記化合物 (0.17g, 18%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.62-2.04 (4Η, ι), .70-2.80 (1H, m), 2.85 (6H, s)，
3.17-3.31 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m)， 3.81 (1H， dd， J = 15.0 and 6.0),
4.09-5.04 (2H, m), 4.32 (1.4H, s), 4.35 (0.6H, s), 4.68-4.77 (1H, m)，
5.03-5.07 (1H, m), 5.37 (2H, s)， 6.87 (1H, s), 7.60 (1H, dd， J =9.0, 1.2),
7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C27 。N5O7SCl，0.5 Oとして
計算値 (%) ： C, 52.89； H, 5.10； N, 11.42
実測値 （％) ： C, 52.83； H, 5.13； N, 11.15 実施例 185
3 -ァセチルアミノプロピオン酸 [2- (1- { (2S) -3- [ (6-ク口口 2-ナフチル)スルホ二 ル] - 2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピペリジニル) -3-ォキソ -2， 3 -ジヒドロ- 1H- ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル -5 -ィル]メチル
185a) 5-({ [ t er t-ブチル (ジメチル)シリル]才キシ }メチル) -2- (-4-ピぺリジニ ル) 1 , 2-ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル- 3-オン 実施例 137h)で得られた 2- (卜ベンジル- 4-ピぺリジニル) - 5- ({ [ter t-ブチル（ジ メチル）シリル]ォキシ}メチル) -1， 2-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール - 3 -オン (4.0g)から実施例 183g)と同様にして、題記化合物（3. lg, 98»を白色粉末 として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <3： 0.13 (6H, s), 1.54-1.74 (2H, m) , 1.81-1.88 (2H， in), 2.73 (2H, dt， J = 12.0, 2.6), 3.18 (2H, d， J = 12.0)， 3.47 (2H, s)， 3.97 -4.12 (1H, m), 4.32 (2H, d， J = 1.6), 4.32 (2H, d, J = 1.6), 4.92 (2H, s)， 6.79 (1H, t， J = 1.6).
185b) 4 - [5- ( { [t er t-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル) - 3 -ォキソ -1H-ィ ミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル -2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-力ルポン酸 ter卜ブチル 実施例 185a)で得られた 5- ({ [ter t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチ ル)- 2- (- 4 -ピペリジニル )_1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 3 -ォ ン（1.9g)のエタノール (50mL)溶液へ二炭酸ジ- tert -プチル（1.3g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 エタノールを減圧留去して、 題記化合物 (2.4g, 定量的)を白 色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 0.14 (6Η, s), 0.92 (9H， s)， 1.47 (9H, s)， 1.59-1.73 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, i), 2.83 (2H, t, J = 12.2), 3.64-3.77 (1H, m), 4.04-4.23 (2H, ni)， 4.31 (2H， s)， 4.92 (2H, s), 6.80 (1H, s).
185c) 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル - 2 (3H)-ィル]ピぺリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチル
実施例 185b)で得られた 4- [5-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチ ル) -3-ォキソ- 1H-ィミダゾ [1 , 5-c]イミダゾ一ル -2 (3H) -ィル]ピペリジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル（2.4g)とフッ化テトラブチルアンモニゥム（4.2g)の THF溶液 を室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸ェチルに溶解し た。 酢酸ェチル溶液を食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃 縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル /エタノール =40/1) で精 製し、 へキサン-酢酸ェチルから再結晶して、 題記化合物（l.Og, 55%)を白色結晶 として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5： 1.48 (9H， s), 1.65 (2H, in), 1.86 (2H, d, J =12.3), 2.83 (2H, d, J = 12.3), 4.04-4.18 (3H, m), 4.27 (1H, d， J = 12.3), 4.38 (2H, s), 4.86 (2H, d, J = 4.2), 6.77 (1H, s).
185d) 4- [5- { [ (3-ァセチルァミノプロピオニル）ォキシ]メチル }- 3-ォキソ - 1H -ィ ミダゾ [1 , 5- c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-力ルポン酸 t er t -ブチル 実施例 185c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3 -ォキソ - 1H-イミダゾ
[1， 5-c]ィミダゾ一ル -2 (3H) -ィル]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.34g)、 3 -ァセチルァミノプロピオン酸 (0.13g)、 ジメチルァミノピリジン (0.12g)および卜リエチルァミン（0.10g)の THF(30mL)とァセトニトリル (30mL)溶 液へ WSC(0.19g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去した後、 残留 物を酢酸ェチルで希釈して、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シ リカゲルカラム （酢酸ェチル /へキサン =10/1から酢酸ェチル） により精製して、 題記化合物 (0.38g, 85%)を白色粉末として得た。
MR (200MHz, CDC13) δ： 1.48 (9Η, s), 1.54-1.90 (4H, in), 1.98 (3H, s)， 2.59 (2H, t, J = 5.8), 2.82 (2H, t, J = 12.2), 3.58 (2H, t， J = 5.8), 4.02-4.18 (1H, m)， 4.28 (2H, d, J = 12.2), 4.37 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.85 (1H, t, J = 1.4).
185e) 3-ァセチルァミノプロピオン酸 [2 - (1- { (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)ス ルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒド ロ- 1H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
実施例 185(1)で得られた 4- [5- { [ (3-ァセチルァミノプロピオニル)才キシ]メチ ル}- 3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カル ボン酸 61"卜ブチル（0.46g)の酢酸ェチル（10mL)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液 (4mL)を加えて、 室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物をジクロ ロメタン（40mL)と DMF (lOniL)の混合溶液にけん濁した。このけん濁液へトリェチル ァミン (0.49mL) 、 実施例 174a)で得られた（2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スル ホニル] - 2-ヒドロキシプロピオン酸 (0.36g)、 HOBt (0.17g)およ t WSC (0.22g)を順 次加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物をクロ口ホルムと 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。 有機層を分液し、 食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル /エタノール =10/1)、続いて逆相分取 HPLCで精製して、題記化合物 (98mg, 25%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.62-2.08 (4Η, m), 1.98 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.0), 2.68-2.86 (1H， m), 3.15-3.35 (1H, m), 3. 3-3.61 (4H, m), 4.10-4.23 (2H, m)， 4.35 (1.4H, s), 4.38 (0.6H, s), 4.65-4.80 (1H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.44 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.94 (3H, s)， 7.96 (1H, d， J = 8.8), 8.50 (1H, s)
元素分析値 C29H32N508SC1 · 2H20として
計算値 （％) ： C， 51.06； H, 5.32； N, 10.27
実測値 （％) ： C, 51.29； H, 5.15； N, 10.11 実施例 186
2-(1-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィ ル}- 4 -ピペリジニル )-5 -（フルォロメチル) -1,2 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1， 5- c]ィ ミダゾール -3-オン
186a) 4- [5- (フルォロメチル) -3 -ォキソ -1H -ィミダゾ [1， 5- c]ィミダゾール - 3H)-ィル]ピぺリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 185c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ- 1H-ィミダゾ
[1,5 - c]イミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン-卜カルポン酸 tert -ブチル
(0.15g)のジクロロメタン（1 OmL)溶液へジェチルァミノ硫黄三フッ化物（0.071mL) を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下に室温で 3時間かき混ぜた。反応液をジクロロメ タンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （酢酸 ェチル） により精製して、 題記化合物（70mg, 46%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.48 (9Η, s), 1.58-1.71 (2H, in), 1.87 (2H, t, J = 12.2), 2.84 (2H, t, J = 12.2), 4.08-4.19 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 12.2), 4.36 (2H, dd, J = 4.5, 1.2), 5.59 (2H, d， J = 48.0), 6.92 (1H, s).
186b) 2 -（卜 {(2S)-3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル] -2 -ヒドロキシプロパ 3
235
ノィル} -4 -ピぺリジニル) -5- (フルォロメチル) -1, 2-ジヒドロ -3H -ィミダゾ
[1， 5- c]イミダゾール -3-オン
実施例 186a)で得られた 4- [5- (フルォロメチル) -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5 - c] イミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン- 1 -力ルボン酸 tert -ブチル (0.20g)から実 施例 185e)と同様にして、 題記ィ匕合物 (76mg， 24%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.60-2.10 (4Η, m)， 2.70-2.88 (1H, ), 3.14-3.31 (IH, in), 3.48 (2H, dd, J = 12.6， 5.0)， 3.68-3.87 (IH, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.35 (2H, d， J = 4.8)， 4.65-4.81 (IH, m), 4.95-5.11 (IH, m), 5.59 (2H, d, J = 48.0), 6.93 (IH, s), 7.60 (IH, d， J = 9.4), 7.94 (3H, s)， 7.96 (2H， d, J = 9.4), 8.51 (IH, s).
元素分析値 C24 4N405SC1F'H20として
計算値 (%) ： C, 52.13； H, 4.74； N, 10.13
実測値 （％) ： C, 52.42； H, 4.45； N, 10.29 実施例 187
N -ァセチル- L-バリン [2- (1-{(2S) -3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル] - 2 - ヒドロキシプロパノィル}_4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダ ゾ [1, 5- c]イミダゾール- 5-ィル]メチルエステル
187a) 4- [5- {[(N-ァセチル- L -バリル)ォキシ]メチル }- 3-ォキソ -1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル 実施例 185c)で得られた 4-[5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-イミダゾ
[1, 5- c]ィミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter卜ブチル (0.80g)、 N-ァセチル- L-パリン（0.73g)およびトリフエニルホスフィン（1.2g)の THF(30mL)溶液ヘアゾジカルポン酸ジェチルの 40 トルエン溶液（2mL)を加え、室温 で 2時間かき混ぜた。反応液を酢酸ェチルと水で希釈し、有機層を分液した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル）で精製して、題記化合物 (0.47g， 42«を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) 6 0.89 (3H, d, J = 7.4), 0.93 (3H, d, J =7.4), 1.48 (9H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 2.83 (2H, t, J = 12.2), 4.05-4.30 (3H, i), 4.32-4.35 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 8.8, 4.8)， 5.35 (1H, d， J = 12.8), 5.48 (1H, d, J = 12.8), 6.88 (1H, s).
187b) N -ァセチル- L-バリン [2- (1- {(2S)- 3- [(6-クロ口 _2-ナフチル)スルホ二 ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル} - 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ - 1H - ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチルエステル
実施例 187a)で得られた 4 - [5- { [ (N-ァセチル -L-バリル）ォキシ]メチル } -3 -ォキ ソ -1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.45g)から実施例 185e)と同様にして、題記化合物（108mg， 17%)を白 色粉末として得た。
匪 R (200MHz, CDC13) δ： 0.89 (3H， d, J = 7.4), 0.94 (3H, d, J = 7.4), 1.63-1.84 (2H, m), 1.85-2.10 (5H, m), 2.21 (1H, in), 2.74-2.90 (1H, m), 3.18-3.30 (1H， m), 3.43-3.58 (2H, m), 3.68-3.89 (1H， m), 4.08-4.32 (2H, m)， 4.34-4.37 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 9.2, 4.8), 4.68-4.80 (1H, m) , 4.96-5.12 (1H， m), 5.35 (1H, d， J = 12.4), ,5.49 (1H, d, J = 12.4), 6.05 (1H, d， J = 8.2), 6.88 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.94 (3H， s), 7.96 (1H, d, J = 8.8), 8.51 (1H, s). 実施例 188
炭酸 [2-α- {(2S)- 3- [(6-クロ口 _2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパ ノィル } -4-ピペリジニル )-3-ォキソ - 2， 3_ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5 c]イミダゾ ール- 5-ィル]メチルイソプロピル
188a) 4-[5-{[ (ィソプロポキシ力ルポニル)ォキシ]メチル } -3-ォキソ- 1H-ィミダ ゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 185 c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ - 1 H-イミダゾ
[1， 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-力ルポン酸 t er t-ブチル (0.52g)の THF (30mL)溶液へリチウムビス (トリメチルシリル) アミドの 1.1MTHF 溶液（1.69mL)を氷冷下滴下し、 10分間かき混ぜた。 反応液に氷冷下でクロ口炭酸 イソプロピル (0.35mL)を滴下し、 氷冷下で 30分間かき混ぜた。 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を滴下し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を分液し、 飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラム（酢酸ェチル /へキサン =4/1) により精製して、題記化合物 (0.48g， 73%)を白色粉末として得た。
匪 R (200MHz, CDC13) 6： 1.30 (6H, d， J = 6.3), 1.48 (9H, s), 1.56—1.69 (2H, m), 1.85 (2H, dd， J = 11.7, 2.1), 2.82 (2H， t, J = 11.7), 4.05-4.18 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 11.7), 4.32 (2H, d, J = 2.1), .88-4.96 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.87 (1H, t, J = 1.5).
18.8b)炭酸 [2- (l-{ (2S) -3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] - 2 -ヒドロキシプ 口パノィル}-4-ピペリジニル) - 3 -ォキソ -2， 3 -ジヒドロ- 1H -イミダゾ [1, 5 - c]イミ ダゾール- 5 -ィル]メチルィソプロピル
実施例 188a)で得られた 4- [5- { [(イソプロポキシ力ルポニル)ォキシ]メチ ル}- 3 -ォキソ - 1H-イミダゾ [1, 5 - c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピペリジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル (0.45g)から実施例 185e)と同様にして、 題記化合物 a20mg, 18%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.31 (6H， d, J = 6.2), 1.63—1.83 (2H, m), 1.90-2.06
(2H, m), 2.64-2.86 (2H, m), 3.15-3.36 (2H, HI), 3. 4-3.54 (2H, m)， 3.78 (2H, dd， J = 28.2, 7.0), 4.05-4.23 (2H, m), 4.31-3.34 (2H, m), 4.66-4.80 (1H, dd， J = 8.8, 2.0), 7.94 (3H, s)， 7.96 (1H, d， J = 8.8), 8.51 (1H, s). 元素分析値 C28H31N608SCい 0.2Et2Oとして
計算値 （％) ： C, 54.57； H, 5.25； N, 8.84
実測値 （％) ： C, 54.38； H, 5.36； N, 8.63 実施例 189
2-{1-[3-[ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル] -2- (ヒドロキシメチル）プロパノィ ル] -4-ピぺリジニル } - 5-メチル- 1 , 2-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [1 , 5 - c]ィミダゾール -3-オン
189a) 3- [ (6-クロ口- 2 -ナフチル)チォ] -2- (ヒドロキシメチル）プロピオン酸
6 -クロロナフタレン- 2-チオール（1.9g)と 2 -（ヒドロキシメチル）ァクリル酸ェ チル (1.3g)のジクロロメタン (50mL)溶液へアルゴン雰囲気下で卜リェチルァミン (1.5mL)を加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応液をジクロロメタンで希釈し、水 と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム （へキサン/酢酸ェチル =4/1) により精製して、 無色 油状物を得た。 得られた油状物をエタノール (20mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウ ム水溶液 (10mL)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物 を水で希釈後、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を 1N塩酸で pH3程度に調節し た後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をへキサン-ジェチルエーテルで洗浄して、 題記化合物（0.86g， 52%)を白色固体として得た。
匿 (200MHz, CDC13) δ： 2.74-2.86 (2Η, m), 3.25 (1H, dd, J = 13.8， 8.0), 3.48 (1H, dd, J = 13.8, 5.8), 3.93 (2H, d, J = 5.2), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.65 (1H, d, J = 3.6)， .7.69 (1H, d, J = 3.6), 7.76 (2H, m).
189b) 2-{l- [3- [(6-クロ口 _2-ナフチル)チォ] - 2- (ヒドロキシメチル）プロパノィ ル] - 4 -ピぺリジニル } -5-メチル- 1， 2-ジヒド口- 3H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール -3-オン
実施例 189a)で得られた 3- [(6-クロ口- 2_ナフチル)チォ] -2- (ヒドロキシメチ ル）プロピオン酸 (0.75g)と実施例 69b)で得られた 5_メチル -2- (4-ピベリジ二 ル) - 1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール -3-オン 2塩酸塩 (0.74g)か ら実施例 128)と同様にして、 題記化合物 (0.62g， 32%)を白色固体として得た。 NMR (200MHz, CDC13) ΰ： 1.40-1.67 (2Η, m), 1.68-1.85 (2H, m), 2.56-2.65 (1H, 111), 2.59 (3H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.07-3.47 (3H, m), 3.81-3.95 (4H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 13.5), 6.68 (1H, t, J = 1.5)， 7.42-7.46 (2H, in), 7.69 (2H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.81 (2H, dd, J =8.7, 2.1).
189c) 2- {1_[3-[(6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2- (ヒドロキシメチル）プロ パノィル] -4-ピぺリジニル } -5 -メチル -1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5-c]イミダ ゾ一ル -3-オン
実施例 189b)で得られた 2- {1- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)チォ] -2- (ヒドロキシ メチル）プロパノィル]- 4 -ピペリジニル }-5 -メチル -1， 2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾール -3-オン（0· 55g)のメタノール（20mL)溶液へォキソン（1.5g) の水溶液 (20mL)を加え、室温で 3時間かき混ぜた。反応液にチォ硫酸ナトリゥム水 溶液を加え、 室温で 30分間かき混ぜた。 メタノールを減圧留去し、 反応液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲル カラム （酢酸ェチル） により精製し、 エタノール—水から再結晶して、 題記化合 物（0.40g， 68%)を白色固体として得た。
MR (300MHz, CDC13) δ： 1.57-1.99 (3Η, m), 2.09-2.22 (1H， m), 2.22-2.42 (0.5H, m), 2.61 (3H, s)， 2.69-2.79 (0.5H, m), 3.14-3.44 (3H, m), 3.65-3.97 (4H, m), 4.06-4.17 (0.3H, m), 4.25-4.34 (3.7H, m), 4.58 (0.3H, d， J = 12.0), 4.85 (0.7H, d, J = 12.0), 6.65 (0.7H, s)， 6.69 (0.3H， s)， 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 1.8), 7.87-7.96 (4H， m), 8.45 (0.3H, s)， 8.49 (0.7H, s).
元素分析値 C25H27N405SC1 · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 55.60； H, 5.23； N, 10.37
実測値 （％) ： C, 55.55； H, 5.14; N, 10.54 実施例 190
2- (l-{(2S)-3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィ リレ } -4-ピぺリジニル) -5- (ジフルォロメチル) -1， 2-ジヒド口- 3H-ィミダゾ [1 , 5_c] イミダゾール- 3-オン
190a) 4 -（5-ホルミル- 3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル) ピぺリジン-卜カルポン酸 tert-ブチル
塩化ォキサリル（1 · 3g)のジクロロメタン（lOOmL)溶液へ- 60°Cで DMS0 (0.78g)を 滴下し、 10分間かき混ぜた。反応液へ実施例 185c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメ チル) -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル- 2(3H)-ィル]ピぺリジン- 1 -力 ルボン酸 tert-ブチル (2.7g)のジクロロメタン（20mL)溶液を- 60 で滴下し、 10 分間かき混ぜた。 次にトリェチルァミン（7. OmL)を- 60°Cで滴下し、 同温度で 10分 間かき混ぜた後、 3時間かけて室温まで昇温した。反応液を水洗し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム（EtOAc/EtOH = 30/1) により精製して、 題記化合物（1.7g， 62%)を淡黄色固体として得た。 NMR (200MHz, CDC13) d： 1.48 (9H, s), 1.58-1.77 (2H, m), 1.79-1.98 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 12.4), 4.10-4.18 (1H, m)， 4.28 (2H, d, J = 14.8), 4.48 (2H, s), 7.19 (1H, s), 10.1 (1H， s).
190b) 4- [5- (ジフルォ口メチル) -3-ォキソ- 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール -2(3H)-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 190a)で得られた 4-(5_ホルミル- 3-ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5- p]イミダゾ ール- 2 (3H) -ィル）ピぺリジン-ト力ルポン酸 t er卜ブチル（0.4g)のジクロロメ夕 ン（20mL)溶液へジェチルァミノ硫黄三フッ化物（0.48mL)をゆっくり滴下し、 室温 で 15時間かき混ぜた。 反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。 有機層を分 液し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲル力 ラム （酢酸ェチル /へキサン =4/1) により精製して、 題記化合物 (0.42g, 98%)を 淡黄色固体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.48 (9Η, s), 1.65 (2H, dt, J = 12.6, 3.0), 1.88 (2H, d, J = 8.7)， 2.84 (2H, t, J = 12.6), 4.09-4.17 (1H, m), 4.24-4.32 (2H, m)， 4.39 (2H, dd, J = 3.9， 2.4), 6.95 (1H, t, J = 52.8), 6.97 (1H, t, J = 1.5).
190c) 2- (1-{(2S) -3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ル] - 2-ヒドロキシプロパ ノィル } -4-ピペリジニル )-5 -(ジフルォロメチル) -1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル -3 -オン
実施例 190b)で得られた 4- [5- (ジフルォロメチル) - 3 -ォキソ -1H -ィミダゾ
[1, 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.33g)から実施例 185e)と同様にして、題記化合物 (0.20g, 39%)を白色結晶 (エタ ノール-水）として得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ： 1.42-1.86 (2H， m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 3.18-3.33 (1H, m), 3.41-3.54 (2H， m), 3.74 (0.4H, d, J = 6.3), 3.90 (0.6H, d， J = 6.3)， 4:09-4.30 (2H， m), 4.39 (0.6H, s), 4.43 (0.4H, s), 4.73 (1H, t， J = 13.5), 5.02-5.09 (1H, m), 6.94 (1H, t, J = 52.8), 6.97 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.0)， 8.51 (1H, s).
元素分析値 C24H23N405SC1F2として
計算値 (%) ： C, 52.13； H, 4.19； N, 10.13
実測値 （％) ： C, 52.03； H, 4.18； N, 9.99 実施例 191
N-{[2- (1_{(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル] -2-ヒドロキシプロパノ ィル } -4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾー ル- 5-ィル]メチル }-N_メチルァセトアミド
19 la) 0 -ベンジル- 4-ピペリジニル) ({2- [(メチルァミノ）メチル ]-1-トリチル -1H -ィミダゾ一ル- 4 -ィル}メチル)カルバミン酸 ter t-ブチル
実施例 183d)で得られた α-ベンジル- 4-ピぺリジニル） [(2-ホルミル- 1-トリチ ル- 1H-イミダゾール -4-ィル）メチル]力ルバミン酸 tert-ブチル（19.5g)とメチル ァミンの 2.0MTHF溶液（18mL) 力 実施例 183e)と同様にして、 題記化合物（19g， 93%)を淡黄色粉末として得た。
N R (200MHz, CDC13) δ： 1.28 (9Η, s)， 1.48-1.55 (2H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 7.4), 2.89 (2H, s)， 3.46 (2H, s), 3.84-4.04 (1H， m), 4.27(2H, s), 6.55 (1H, s), 7.08-7.17 (6H, m), 7.22-7.31 (16H, m). 191b) (2-{ [ァセチル（メチル）ァミノ]メチル }-トトリチル- 1H-ィミダゾール- 4- ィル）メチル (1-ベンジル- 4-ピぺリジニル）力ルバミン酸 ter卜ブチル
実施例 191 a)で得られた (1-ベンジル -4 -ピぺリジニル）（ {2- [(メチルァミノ）メ チル] - 1-トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチル (2.4g)とトリェチルァミン (0.62mL)の THF (30mL)溶液へ塩化ァセチル (0.32mL)を 氷冷下滴下し、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物に酢酸ェ チルを加え、 飽和食塩水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル） により精製して、 題記化合物 (2.2g, 87%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.26 (9Η, s)， 1.51 (2H, d, J = 11.0), 1.78-1.98 (4H, T/JP2003/014793
242
m), 1.98 (1.5H, s)， 2.04 (1.5H, s), 2.53 (1.5 H, s)， 2.65 (1.5H, s), 2.87 (2H, d, J = 11.0), 3.39 (1H, s), 3.45 (2H, s)， 3.70 (1H, s)， 3.85-4.01 (1H, m), 4.22 (2H, s), 6.65 (0.5H, s), 6.68 (0.5H, s), 7.10-7.22 (6H, m)， 7.26-7.35 (1H, m).
191c) N-{ [2- (卜ベンジル -4-ピペリジニル )-3 -ォキソ -2, 3 -ジヒドロ- 1H -イミダ ゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル- 5-ィル]メチル }-N -メチルァセトアミド
実施例 191 b)で得られた（2- { [ァセチル（メチル)ァミノ]メチルトトトリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル）メチル（1-ベンジル- 4-ピペリジニル)カルバミン酸 tert-ブチル (2.2g)から実施例 183f)と同様にして、 題記化合物 (0.75g， 62%)を無 色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.69-1.86 (4Η, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.15 (1.5H, s)， 2.31 (1.5H, s)， 2.98 (1.5H, s)， 3.01 (2H, d, J = 8.6)， 3.12 (1.5H, s), 3.52 (2H, s)， 3.89-4.10 (1H, ), 4.31 (1H, s), 4.35 (1H, s), 4.79 (1H, s), 4.92 (1H, s)， 6.78 (0.5H, t， J = 1.4), 6.83 (0.5H， t, J = 1.4), 7.21-7.33 (5H， m).
191d) N-メチル -N- {[3-ォキソ -2- (4-ピペリジニル )-2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5- c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチル }ァセトアミド
実施例 191 c)で得られた N- { [2 -（1 -ベンジル -4 -ピぺリジニル) - 3-ォキソ -2, 3 -ジ ヒド口- 1H -ィミダゾ [1， 5 - c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル } - N -メチルァセトアミ ド（0.70g)から実施例 183g)と同様にして、 題記化合物（0.49g， 86%)を無色粉末と して得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.59-1.75 (2Η, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.16 (1.5H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.69-2.80 (2H, m)， 2.99 (1.5H, s), 3.13 (1.5H, s), 3.20 (2H, d, J = 11.1), 3.98-4.08 (1H， m), 4.34 (0.5H, s), 4.38 (0.5H, s)， 4.80 (0.5H, s), 4.80 (0.5H, s), 4.93 (0.5H, s), 6.78 (0.5H, s), 6.84 (0.5H, s).
191e) N-{[2- (卜 {(2S)-3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2 -ヒドロキシプ 口パノィル} - 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [1, 5 - c]イミ ダゾール- 5-ィル]メチル卜 N-メチルァセトアミド
実施例 191 d)で得られた N -メチル- N- { [3-ォキソ -2 - (4-ピぺリジニル) -2, 3-ジ ヒドロ- 1H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチル }ァセトアミド (0.45g)、 実施例 174a)で得られた（2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキ シプロピオン酸 (0.58g)およぴ ¾0B t (0.28g)のジクロロメタン（40mL)とァセトニト リル (lOmL)の混合溶液へ WSC(0.36g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 溶媒を減 圧留去し、 残留物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した。 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸ェチルから酢酸ェチル /エタ ノ一ル =10/1)により精製して、題記化合物 (0.39g, 66%)を白色粉末として得た。 NMR (300MHz, CDC13) 6： 1.40-1.86 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.15 (1.8H, s)， 2.31 (1.2H, s)， 2.68-2.83 (1H, m), 2.97 (1.2H, s)， 3.13 (1.8H, s)， 3.19-3.26 (1H, i), 3.48-3.56 (2H, m), 4.08-4.36. (4H, m), 4.63-4.75 (1H, m), 4.79 (1.2H, s)， 4.91 (1.8H, s), 5.06 (1H, brs), 6.78 (1.8H, s)， 6.84 (1.2H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 1.5), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, 9.0)， 8.51 (1H, s).
元素分析値 C27¾。N506SC1'2H20として
計算値 （％) ： C, 51.96； H, 5.49 ; N, 11.22
実測値 （％) ： C, 52.05； H, 5,23 ; N, 11.26 実施例 192
N-{[2-(l-{ (2S) -3- [ (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノ ィル }- 4-ピぺリジニル ) -3-ォキソ - 2， 3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾー ル- 5-ィル]メチル }-N -メチルメタンスルホンアミド
192a) (1 -ベンジル- 4-ピペリジニル) [(2- { [メチル（メチルスルホニル）ァミノ]メ チル }-トトリチル -1H -イミダゾール _4 -ィル）メチル]カルバミン酸 tert-プチル 実施例 191a)で得られた（1-ベンジル- 4 -ピベリジニル）（{2- [(メチルァミノ）メ チル] -1-トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル }メチル）力ルバミン酸 tert-ブチル (2.4g)とトリェチルァミン (0.62mL) CDTHF (30mL)溶液へ塩化メ夕ンスルホニル (0.35mL)を滴下し、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮し、 酢酸ェ チルと水で希釈した。 有機層を分液し、 飽和食塩水溶液で洗浄した後、 無水硫酸 P T/JP2003/014793
244
マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム （酢酸 ェチル -へキサン =4/1から酢酸ェチル）により精製して、題記化合物（1.2g, 45%) を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.28 (9Η, s)， 1.54 (2H, d， J = 11.4), 1.70-2.00 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 10.8), 3.15 (3H, s), 3.45 (2H, s)， 3.70 (2H, s), 3.87-3.98 (1H, m)， 4.20 (2H, s)， 6.71 (1H, s), 7.09-7.16 (6H, m), 7.20-7.33 (15H, m).
192b) N- {[2 -（卜ベンジル- 4-ピペリジニル )-3 -ォキソ -2, 3 -ジヒドロ- 1H-イミダ ゾ [1, 5- c]イミダゾール -5-ィル]メチル }-N-メチルメタンスルホンアミド
実施例 192a)で得られた（卜ベンジル- 4-ピベリジニル） [(2- {[メチル（メチルス ルホニル）アミノ]メチル } - 1 -トリチル- 1H-ィミダゾ一ル -4-ィル)メチル]力ルバ ミン酸 tert-ブチル（1.2g)から実施例 183f)と同様にして、 題記化合物 (0.25g, 38%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.75-1.86 (4Η, m), 2.06-2.20 (2H, m), 3.01 (2H, d, J 二 10.2), 2.95 (3H, s), 3.03 (3H, s)， 3.53 (2H, s), 3.89—4.06 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.78 (2H, s)， 6.83 (1H, t, J = 1.4), 7.23-7.35 (5H, ra). 192c) N-メチル -N-{ [3-ォキソ -2- (4-ピペリジニル )-2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ 実施例 192b)で得られた N-{ [2 -（卜べンジル -4 -ピペリジニル) - 3-ォキソ -2, 3-ジ ヒドロ- 1Hィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル } -N メチルメ夕ンスル ホンアミド（0.25g)から実施例 183g)と同様にして、 題記化合物 (0.16g, 83%)を無 色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5： 1.68 (2H, dt, J = 12.0 and 4.2), 1.78-1.89 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 10.5), 2.95 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 12.0), 3.96-4.10 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.79 (2H, s)， 6.84 (1H, s).
192d) N - {[2- (卜 {(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2 -ヒドロキシプ 口パノィル} - 4 -ピペリジニル) - 3-ォキソ - 2， 3 -ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5 - c]イミ ダゾ一ル -5-ィル]メチル メチルメタンスルホンアミド
実施例 192c)で得られた N-メチル- N- { [3-ォキソ- 2- (4-ピぺリジニル) -2, 3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチル }メタンスルホンアミド (0.15g)から実施例 191e)と同様にして、題記化合物（98mg， 29%)を白色粉末として 得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.64-1.83 (2Η, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.71-2.85 (1H, m), 2.97 (3H， s), 3.71-3.87 (1H, m), 4.09-4.29 (2H, m), 4.32 (1.2H, s), 4.36 (0.8H, s), 4.74 (1H, t, J = 13.8), 4.79 (2H, s)， 5.05 (1H, brs), 6.85 (1H, s)， 7.60 (1H, dd, J = 8.7， 2.1), 7.95 (3H, s), 7.96 (1H， d， J = 8.7), 8.51 (1H， s).
元素分析値 C26¾。N507S2C1'H20として
計算値 （％) ： C， 48.63； H, 5.02； N, 10.91 ' 実測値 （％) ： C， 48.76； H, 5.00； N, 10.85 実施例 193
4 -（ァセチルァミノ）ブタン酸 [2- (l-{(2S)-3- [ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホ二 ル] -2 -ヒドロキシプロパノィル}-4-ピベリジニル) - 3-ォキソ -2, 3 -ジヒドロ- 1H- ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
193a) 4 - [5-({ [4- (ァセチルァミノ）ブタノィル]ォキシ }メチル) -3-ォキソ - 1H -ィ ミダゾ [1,5- c]イミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 185c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-ィミダゾ
[1, 5 - c]イミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピペリジン -卜カルボン酸 tert-プチル
(0.60g)、 4- (ァセチルァミノ）ブタン酸 (0.26g)およびジメチルァミノピリジン (0.043g)のジクロロメタン（20mL)とァセトニトリル（20mL)の混合溶液へ
WSC(0.19g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 溶媒を留去した後、 残留物を酢酸 ェチルで希釈して、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲル カラム（酢酸ェチルから酢酸ェチル /エタノール =19/1) により精製して、題記化 合物 (0.56g, 68%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 1.63 (2H, dt, J = 12.4, 4.4), 1.84-1.92 (4H， m), 1.96 (3H, s), 2.43 (2H, t, J = 6.4), 2.83 (2H, t, J = 12.4), 3.20 ('2Η, di, J = 6.4, 6.4), 4.02-4.17 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 13.2), 4.35 (2H, d， J = 1.2), 5.38 (2H, s), 6.22 (1H, brs), 6.86 (1H, t, J = 1.2). 193b) 4- (ァセチルァミノ）ブタン酸 [2-a-{(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）ス ルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニリレ)- 3-ォキソ -2， 3-ジヒド 口- 1H-ィミダゾ [1， 5- c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
実施例 193a)で得られた 4- [5- ( { [4 - (ァセチルァミノ）ブタノィル]才キシ }メチ ル)- 3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1， 5 - c]イミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピペリジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル（0.50g)へ 40塩ィヒ水素エタノール溶液（lOmL)を加え、室温で 2 時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物をジクロロメタン (40mL)とァセトニ トリル (20mL)の混合溶媒にけん濁し、 DBU(0.52mL)と実施例 174a)で得られた
(2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロピオン酸 (0.41 g)、 HOBt (0.20g)および SC(0.25g)を順次加え、室温で 15時間かき混ぜた。溶媒を減圧 留去し、 残留物をクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。 有 機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を 塩基性シリカゲルカラム（酢酸ェチルから酢酸ェチル -メタノール =19/1)により 精製して、 題記化合物 (lOOmg, 15 )を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 1.67-2.04 (6Η, m), 1.95 (3H, s)， 2.43 (2H, t, J = 7.0), 2.68-2.85 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m)， 3.29 (2H, dt, J = 6.4, 6.4), 3.47-3.55 (2H, m), 4.10-4.23 (1H, m), 4.35 (1.2H, s)， 4.38 (0.8H, s)， 4.67-4.80 (1H, m), 5.01-5.07 (1H, m)， 5.38 (2H, s)， 6.20 (1H, brs), 6.87 (1H, s)， 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 1.8)， 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d， J = 8.8), 8.51 (1H， s).
元素分析値 C3。H34N508SCい ¾0として
計算値 （％) ： C， 53.13； H, 5.35； N, 10.33
実測値 (%) ： C, 53.13； H, 5.46； N, 10.54 実施例 194
5- (ベンゾィルァミノ）ペン夕ン酸 [2- (1- { (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スル ホニル] - 2 -ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル) - 3 -ォキソ -2, 3-ジヒドロ -1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 5 -ィル]メチル
194a) 4- [5- ({[5- (ベンゾィルァミノ）ペンタノィル]ォキシ }メチル )-3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1,5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン-卜カルボン酸 tert- ブチル
実施例 185c)で得られた 4-[5 -（ヒドロキシメチル) -3-ォキソ - 1H-イミダゾ
[1, 5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.6g) と 5_ (ベンゾィルァミノ）ペンタン酸 (0.51g)から実施例 193a)と同様にして、 題記 化合物 (0.58g， 71%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.47 (9H， s)， 1.53-1.84 (8H, m), 2.42 (2H, t, J 二 6.9)， 2.75 (2H, t, J = 12.3), 3.43 (2H, dt, J = 6.6 and 6.6), 3.99-4.12 (1H, m), 4.23 (2H, d， J = 11.7)， 4.33 (2H, s)， 5.37 (2H， s), 6.83 (1H, s)， 6.87 (1H， t, J = 5.1), 7.37-7.50 (3H, m)， 7.78-7.82 (2H, m).
194b) 5 - (ベンゾィルァミノ）ペンタン酸 [2 -（1- {(2S)_3_[(6 -クロ口- 2-ナフチ ル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル卜 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2, 3-ジ ヒドロ- 1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾ一ル- 5 -ィル]メチル
実施例 194a)で得られた 4-[5-({[5- (ベンゾィルァミノ）ペンタノィル]ォキシ } メチル ) _3 -ォキソ -1H -ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン-卜 カルボン酸 tert-ブチル（0.54g)の酢酸ェチル（10mL)溶液へ 4N塩化水素酢酸ェチ ル溶液 (10mL)を加え、室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて PH8以上に調節し、クロ口ホルムで繰り返し抽 出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残留 物、 実施例 174a)で得られた（2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- 2-ヒド ロキシプロピオン酸（0.38g)および HOB t (0.18g)のジクロロメタン（2 OmL)とァセト 二トリル（20mL)の混合溶媒へ WSC(0.23g)を加えて室温下 15時間かき混ぜた。 溶媒 を減圧留去し、 残留物をクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し た。 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を 塩基性シリカゲルカラム（酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =9/1)およびシ リカゲルカラム （酢酸ェチル /メタノール =9/1) で精製して、 題記化合物（180mg, 24%)を白色粉末として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.58-1.83 (6H, m)， 1.85-2.00 (2H, m)， 2.5 (2H, d, J =6.9), 2.69 (1H, dt， J = 12.0, 12.0), 3.08-3.23 (1H， m), 3.41-3.53 (4H， m), 3.91 (1H, brs), 4.07-4.20 (2H, m), 4.30 (1.2H, s)， 4.34 (0.8H, s), 4.69 (1H， t， J = 13.5), 4.98-5.08 (1H， m)， 5.37 (2H, s)， 6.51 (1H, brs), 6.84 (1H, s)， 7.38-7.50 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.1)， 7.76-7.80 (2H, m), 7.93 (3H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.7), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C36H38N508SC1'H20として
計算値 （％) ： C, 57.33； H, 5.35； N, 9.29
実測値 （％) ： C, 57.17； H, 5.35； N, 9.24 実施例 195
3 -（プチリルァミノ）プロピオン酸 [2- a-{(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ ニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4 -ピペリジニル) -3-ォキソ - 2， 3-ジヒドロ -1H -イミダゾ [1, 5-c]イミダゾール -5-ィル]メチル
195a) 3- (ブチリルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
3 -アミノプロピオン酸 tert-ブチル 2塩酸塩（1.82g)とトリェチルアミン (2.8mL)のジクロロメタン（50mL)溶液へ塩化ブタノィル (0.85g)を氷冷下滴下し、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機 層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去して、 題記化合物 (1.96g， 91%)を無色油状物として得た。
醒 R (200MHz, CDC13) (5： 0.94 (3H, t, J = 7.4), 1.45 (9H, s)， 1.64 (2H, quintet, J = 7.4), 2.14 (2H, t， J = 7.4), 2.45 (2H, t, J = 6.0), 3.45 (2H, dt, J = 6.0 and 6.0).
195b) 4-[5-({[ (3 -プチリルァミノ）プロピオニル]ォキシ }メチル) -3-ォキソ- 1H- ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-力ルポン酸. ter t -プチ ル
実施例 195a)で得られた 3- (プチリルァミノ）プロピオン酸 ter t -ブチル (0.52g) へ濃塩酸 (3mL)を加え、室温で 6時間かき混ぜた。反応液にトルエンと THFを加えて 減圧濃縮し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物、 実施例 185c)で得られた 4 - [5- (ヒド口キシメチル) -3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 2 (3H)-ィ ル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter卜ブチル (0.61g)およびジメチルァミノピリジ ン（0.048g)のジクロロメタン（30mL)溶液へ WSC (0.35g)を加え、 室温で 15時間かき 混ぜた。 反応液をジクロロメタンと飽和食塩水で希釈し、 有機層を分液し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲル力 ラム （酢酸ェチルから酢酸ェチル -メタノール =19/1) により精製し、 題記化合物 (0.75g, 70%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.93 (3Η, t， J = 7.5), 1.47 (9H, s)， 1.54-1.72 (4H,m), 1.86 (2H, d， J = 13.2), 2.16 (2H, t， J = 7.5), 2.58 (2H, t， J = 5.4), 2.82 (2H, i, J = 12.6), 3.57 (2H ,dt, J = 5.4 and 5.4), 4.03-4.15 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 10.5), 4.36 (1H, s)， 5.43 (2H, s)， 6.84 (1H, s).
195c) 3- (プチリルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{(2S) -3- [ (6 -ク口口 -2-ナフチル) スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3_ォキソ -2， 3-ジヒ ドロ- 1H -ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
実施例 195b)で得られた 4- [5-({[ (3-プチリルァミノ）プロピオニル]ォキシ }メ チル) -3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチル (0.65g)から実施例 194b)と同様にして、 題記化合物（60mg, 7%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.93 (3Η, t， J = 7.5), 1.65-1.86 (4H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.16 (2H, t, J = 7.5), 2.59 (2H, t, J = 6.3), 2.75 (2H, dt, J -
13.8 and 13.8), 3.13-3.30 (1H, m), 3.49-3.59 (4H, m), 4.09-4.24 (2H, m)，
4.34 (1.2H, s)， 4.38 (0.8H, s), 4.72 (1H, J = 13.8), 5.07-5.09 (1H, m),
5.42 (2H, s), 6.84 (1H， s)， 7.59 (1H, dd, 9.0 and 2.1), 7.94 (3H, s),
7.96 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H， s).
元素分析値 C31 6N5O8SCl'0.5H2Oとして
計算値 （％) ： C, 54.50； H, 5.46 ; N, 10.25
実測値 （％) ： C, 54.56； H, 5.75； N, 10.19 実施例 196 3_(1- {3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル}- 4-ピぺリジニ ル) - 5, 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1 , 5 - a]ピリジン塩酸塩
3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸と実施例 225c)で得られた 3- (4-ピぺリジニル) _5， 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾピリジン 2塩酸塩から実施 例 207d)と同様にして、 題記化合物 (76%)を白色結晶として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.42-1.68 (2H， m), 1.68-2.03 (6H, m), 2.47-2.68 (1H, m), 2.68-2.87 (3H, m), 2.99-3.20 (1H, m), 3.24-3.54 (2H, m), 3.65 (2H， t， J = 5.8), 3.88-4.03 (1H, m), 4.14 (2H, t， J = 5.8)， 4.31-4.48 (1H, m), 7.34 (1H, s)， 7.73 (1H， dd， J = 8.8, 2.2), 8.01 (1H, dd， J = 8.8, 2.0), 8.18-8.32 (3H, m), 8.67 (1H, s) . 実施例 197
2-(l-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィ ル}-4-ピペリジニル) - 5, 7-ジメチル -1, 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5 - c]イミダゾ ール- 3-オン
197a) 2- (卜ベンジル -4-ピペリジニル) - 5， 7 -ジメチル- 1, 2-ジヒドロ- 3Η-イミダ ゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-ォン
2, 4 -ジメチル- 1H-ィミダゾール- 5-カルバルデヒド (1.5g)と 1-ベンジル- 4-ピぺ リジンァミン（2.3g)から実施例 69a)と同様にして、題記化合物（2.9g, 74%)を白色 粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.75-1.85 (4Η, m), 2.06-2. IT (4H, m), 2.56 (3H， s),
2.98 (2H, d, J = 12.0), 3.52 (3H, s), 3.89-4.00 (1H, in), 4.21 (2H, s),
7.22-7.37 (5H, m).
197b) 5, 7 -ジメチル- 2- (4-ピペリジニル) - 1， 2-ジヒドロ - 3H-イミダゾ [1， 5-c]ィ ミダゾ一ル- 3-オン
実施例 197a)で得た 2- (1-ベンジル- 4-ピペリジニル) - 5, 7 -ジメチル -1, 2-ジヒド ロ- 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 3-オン（0.77g)から実施例 183g)と同様にし て、 題記ィ匕合物 (0.53g, 95%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.55-1.75 (2Η, m), 1.80—1.87 (2H, m), 2.16 (3H, s)， 2.57 (3H, s)， 2.72 (2H, dt, J = 10.0, 2.6), 3.19 (2H, d, J - 12.0), 3.94-4.11 (1H, m), 4.23 (2H, s).
197c) 2 - a- {(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2 -ヒドロキシプロパ ノィル }- 4-ピベリジニル) - 5, 7-ジメチル- 1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1， 5-c]イミ ダゾール -3-オン
実施例 197b)で得られた 5, 7-ジメチル- 2- (4-ピペリジニル) - 1， 2-ジヒドロ- 3H - ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-オン (0.74g)から実施例 191 e)と同様にして、 題 記化合物 (0.30g， 27%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5： 1.60-1.86 (2H, m), 1.88-2.15 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.71-2.85 (1H， m), 3.16-3.31 (1H, m), 3.47 (2H, dd, J = 16.5, 5.7), 3.75-3.84 (1H, i), 4.07-4.22 (4H, m), 4.71 (1H, t, J = 12.0), 5.03 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.93 (3H， s), 7.95 (1H, d, J 9.0), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C25H27N405SC1 ·1.7Η20·0.3Et0Acとして
計算値 (%) ： C， 53.51； H, 5.62 ; N, 9.53
実測値 （％) ： C, 53.65； H, 5.63； N, 9.27 実施例 198
2 -（1 - { (2S) - 3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] -2 -ヒドロキシプロパノィ ル} -4-ピペリジニル )-5- (メトキシメチル) - 1， 2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5- c]ィ ミダゾール- 3-オン
198a) 4 - [5- ({[ter t-ブチル (ジメチル)シリル]才キシ }メチル) - 3 -ォキソ -1H -ィミ ダゾ [1, 5-c]ィミダゾール -2 (3H) -ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル 実施例 185a)で得られた 5- ({[ter卜ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチ ル ) -2- (4-ピペリジニル )- 1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 3 -才 ン (3.3g)とトリェチルァミン (1, 5mL)の THF (50mL)溶液へクロロギ酸べンジル (1.5mL)の THF(30mL)溶液を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物へ酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 題記化合物 (4.6g, 定量的）を淡黄色油状物とし て得た。
丽 R (200MHz, CDC13) δ： 0.14 (6Η， s), 0.92 (9Η, s), 1.64 (2H, ddd, J = 12.0, 12.0 and 4.0), 1.86 (2H, d, J= 9.4), 2.90 (2H， t, J = 12.0), 4.06-4.22 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.28-4.39 (2H, m), 4.92 (2H, s)， 5.14 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.33-7.40 (5H, m).
198b) 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2 (3H) -ィル]ピぺリジン-卜力ルポン酸べンジル
実施例 198a)で得た 4- [5- ( { [tert-ブチリレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル) - 3- ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2 (3H)-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 ベンジル (4.6g)から実施例 185c)と同様にして、 題記化合物（3.3g， 94%)を白色粉 末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.58-1.75 (2Η, m), 1,88 (2H, d, J = 11.1), 2.91 (2H， t, J = 12.6), 4.06 (1H, t, J = 6.9), 4.07-4.18 (1H, m), 4.30-4.40 (4H, m), 4.86 (2H, d, J = 6.9), 5.15 (1H, s), 6.78 (1H, t, J = 1.8)， 7.29-7.42 (5H, m). '
198c) 4- [5- (メトキシメチル) -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール - 2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1 -力ルポン酸ベンジル
実施例 198b)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) - 3-ォキソ - 1H -ィミダゾ
[1, 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピペリジン-卜カルボン酸べンジル（1.2g)と水 素化ナトリウム（60% 油性： 0.072g)を氷冷下 THF(40mL)にけん濁し、 ヨウ化 メチル (0.19mL)を加えて室温で 2時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニゥム 水溶液に注ぎ込み、 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸ェチル） により精製して、 題記化合物 (0.50g， 43%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.60-1.76 (2Η, m), 1.87 (2H, d, J = 11.4), 2.90 (2H, d， J =11.4), 3.44 (3H, s), 4.07-4.18 (1H, m)， 4.28-4.40 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.70 (2H, s)， 5.13 (2H, s), 6.82 (1H, s)， 7.27-7.40 (5H, m).
198d) 5- (メトキシメチル)- 2- (4-ピペリジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1， 5-c]ィミダゾール- 3-ォン 2003/014793
253
実施例 198c)で得られた 4- [5- (メトキシメチル)- 3-ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5- c] ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-力ルポン酸べンジル (0.50g)および 10% パラジウム炭素（lOOmg)のメタノール (30ώ)けん濁液を水素雰囲気下室温で 15時 間かき混ぜた。 反応液をセライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮して、 題記化 合物（300mg， 92%)を白色粉末として得た。
腿 (200MHz, CD30D) δ： 2.10-2.22 (4Η, m)， 3.10-3.25 (2H, m), 3.33 (3H, s)， 3.47 (3H， s), 3.54 (2H， d， J = 12.6), 4.10-4.30 (1H， m), 4.65 (2H, s), 7.20 (1H, s).
198e) 2- (卜 {(2S)_3- [(6-クロ口- 2-ナフチル〉スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパ ノィル} -4-ピぺリジニル) -5- (メトキシメチル )-1， 2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1， 5-c]ィミダゾ一ル- 3 -ォン
実施例 198d)で得られた 5- (メトキシメチル) -2- (4-ピペリジニル )-1,2-ジヒド ロ- 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール -3 -オン（0.30g)から実施例 191 e)と同様にし て、 題記化合物 (36mg, 5%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.61-1.83 (2Η, ι), 1.93-2.05 (2H， m)， 2.71-2.84 (1H， m), 3.15-3.27 (1H, m), 3.27- 3.52 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.72-3.90 (1H, m), 4.08-4.28 (2H, ni), 4.31 (1.2H, s), 4.35 (0.8H, s)， 4.65-4.80 (1H, m)， 4.72 (2H, s), 5.00-5.08 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0； 2.1), 7.95 (3H, s)， 7.96 (1H, d， J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C25H27N406S ·0.5 0として
計算値 （％) ： C, 54.00； Η, 5.08； Ν, 10.08
実測値 (%) ： C, 54.24； Η, 5.15 ; Ν, 10.21 実施例 199
3- (へキサノィルァミノ）プロピオン酸 [2- (卜 {(2S)- 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)ス ルホニル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3-ジヒド ロ- 1H-ィミダゾ [1 , 5--C]ィミダゾ一ル- 5 -ィル]メチル
199a) 3- (へキサノィルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
3 -ァミノプロピオン酸 tert-ブチル 2塩酸塩（1.82g)と塩化へキサノィル（1. lg) 力、ら実施例 195a)と同様にして、題記化合物（1.5g, 86%)を無色油状物として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0,89 (3Η, t, J = 6.9)， 1.23-1.35 (4H, ι), 1.45 (9H, s), 1.56-1.66 (2H, m), 2.15 (2H， t, J = 7.8), 2.44 (2H, t, J = 6.3), 3.47 (2H, dt， J = 6.3, 6.3), 6.07 (1H, brs).
199b) 4 - [5- ( { [3- (へキサノィルァミノ）プロピオニル]ォキシ}メチル) -3-ォキソ - 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル -2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 ter卜 ブチル
実施例 199a)で得られた 3- (へキサノィルァミノ）プロピオン酸 ter t-ブチル (0.60g)と実施例 185c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H -イミダ ゾ [1， 5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン- 1_カルボン酸 tert-ブチル
(0.61g)から実施例 195b)と同様にして、 題記化合物 (0.80g， 64%)を白色粉末とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.86 (3Η, t, J = 6.9), 1.23-1.29 (4H, ι), 1.45 (9H， s), 1.57-1.68 (4H, i), 1.84 (2H, d, J = 12.0), 2.15 (2H, t, J =7.5), 2.56 (2H, t, J = 8.4), 2.80 (2H, t, J = 13.5), 3.51-3.59 (2H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 10.5), 4.34 (2H, s), 5.41 (2H, s)， 6.82 (1H, s). 199c) 3- (へキサノィルァミノ）プロピオン酸 [2- (1 - { (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2 -ナフ チル)スルホニル] - 2-ヒ'ドロキシプロパノィル}- 4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2, 3- ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -5-ィル]メチル
実施例 199b)で得られた 4- [5- ( { [3- (へキサノィルァミノ）プロピオニル]ォキ シ}メチル) _3 -ォキソ- 1H -ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -2 (3H) -ィル]ピぺリジン -卜カルボン酸 tert-ブチル (0.40g)から実施例 194b)と同様にして、 題記化合物 (0.15, 21%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 0.89 (3Η, t, J = 6.9)， 1.26-1.35 (4H, m), 1.57-1.67 (2H, ra), 1.70-1.87 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.5), 2.59
(2H, t, J = 6.0), 2.71-2.85 (1H, m), 3.17-3.32 (1H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.69-3.88 (1H, m), 3.17-3.32 (1H, m)， 3.45-3.60 (4H, m), 3.69-3.88 (1H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.35 (1.4H, s), 4.39 (0.6H, s), 4.69-4.80 (1H， m), 5.03-5.09 (1H, m), 5.44 (2H, s), 6.76 (1H, brs), 6.85 (1H, s), 7.60 (1H, dd， J = 9.0, 1.8)， 7.95 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H， s). 元素分析値 C33H3。N508SC1 'Η20として
計算値 （％) ： C, 55.03； Η， 5.88； Ν, 9.72
実測値 (%) ： C, 55.13； Η, 6.01； Ν, 9.84 実施例 200
3- (Ν -ェチル -Ν-プロピオニルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6 -クロロ- 2- ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3 -ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [1, 5- c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
200a) 3- (ェチルァミノ）プロピオン酸 tert -ブチル
ァクリル酸 ter卜ブチル（5. Og)の THF(30mL)溶液にェチルァミンの 2.0MTHF溶液 (30mL)を加え、室温で 3日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シ リカゲルカラム （へキサン-酢酸ェチル =19/1から 1/4) により精製して、 題記化 合物 (4.9g, 73¾)を無色油状物として得た。
MR (300MHz, CDC13) δ： 1,11 (3Η, t, J = 6.9), 1.45 (9H, s)， 2.44 (2H, t，
J = 6.6)， 2.66 (2H, q, J = 6.9), 2.84 (2H, t, J = 6.6).
200b) 3- (N_ェチル - N-プロピオニルアミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 200a)で得られた 3- (ェチルァミノ）プロピオン酸 ter t-ブチル（1.0g)と塩 化プロパノィル (0.67g)から実施例 195a)と同様にして、 題記化合物（1.2g， 91%) を淡黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.15 (3Η, t, J = 7.5) , 1.17 (3H, t, J = 7.5), 1.44 (5.5H, s), 1.45 (3.5H, s)， 2.32 (1.2H, q, J = 7.5)， 2.36 (0.8H, q, J = 7.5), 2.46-2.54 (2H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.55 (2H, t， J = 7.5).
200c) 4- [5- ( { [3- (N-ェチル - N-プロピオニルァミノ）プロピオニル]ォキシ}メチ ル) _3 -ォキソ - 1H-ィミダゾ [1 , 5 - c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル
実施例 200b)で得られた 3- (N-ェチル -N-プロピオニルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル（0.40g)と実施例 185c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキ ソ -1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 2 (3H)—ィル]ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.50g)から実施例 195b)と同様にして、 題記化合物（0.51g， 70¾) を 白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.07-1.20 (6Η, m), 1.47 (9H, s)， 1.59-1.72 (2H, ), 1.87 (2H, d, J = 11.4), 2.28-2.37 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 12.0), 3.36 (2H, t, J = 7.2, 7.2), 3.56-3.63 (2H, m)， 4.04-4.15 (1H, m), 4.27 (2H， d, J = 12.6), 4.36-4.39 (2H, m), 5.36 (1.2H, s)， 5.40 (0.8H, s)， 6.85 (0.6H， s)， 6.87 (0.4H, s).
200d) 3- (N -ェチル- N-プロピオニルァミノ）プロピオン酸 [2- (1- { (2S) -3- [ (6 -ク ロロ- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}-4-ピペリジニル )-3 - ォキソ - 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]イミダゾ一ル -5-ィル]メチル
実施例 200c)で得られた 4- [5- ( { [3- (N-ェチル - N-プロピオニルァミノ）プロピオ ニル]ォキシ }メチル) - 3 -ォキソ - 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル -2 (3H) -ィル] ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.45g)から実施例 194b)と同様にして、題 記化合物 (0.17g, 42%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.07-1.18 (6H， m), 1.66-1.90 (2H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 2.63-2.88 (3H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.35 (2H, q, J = 7.2), 3.45-3.63 (4H, m), 3.74-3.94 (1H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.33 (1.4H, s), 4.36 (0.6H, s)， 4.65-4.83 (1H, m), .4.98-5.10 (1H, m)， 5.37 (1.4H, s), 5.41 (0.6H， s)， 6.87 (1H, s)， 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 1.4), 7.94 (3H, s)， 7.95 (1H， d, J = 8.7), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C32H38N508SC1 · 2¾0として
計算値 （％) ： C, 53.07； H, 5.85； N, 9.67
実測値 （％) ： C， 53.37； H, 5.75； N, 9.68 実施例 201
3- (N-ブチリル -N-ェチルァミノ）プロピオン酸 [2- (卜{ (2S) -3- [ (6-クロ口- 2 -ナフ チル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピペリジニル) -3 -ォキソ- 2, 3- ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール -5 -ィル]メチル
201a) 3- (N-ブチリル- N -ェチルァミノ）プロピオン酸 tert -プチル 実施例 200a)で得られた 3- (ェチルァミノ）プロピオン酸 ter卜ブチル（1. Og)と塩 化ブタノィル (0.88g)から実施例 195a)と同様にして、題記化合物（1.3g, 97%)を淡 黄色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13);<5： 0.93 - 1.02 (3H, m), 1.11 (1.2H, t, J = 7.2), 1.17 (1.8H, t, J = 7.2), 1.44 (6H， s)， 1.46 (3H, s), 1.63-1.74 (2H， m), 2.25-2.33
(2H， m)， 2.41-2.54 (2H, m), 3.32-3.41 (2H， m)， 3.54 (2H, t, J = 6.9). 201b) 4- [5- ({ [3 - (N -ブチリル -N-ェチルアミノ）プロピオニル]ォキシ }メチ ル) -3 -ォキソ - 1H -ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン -卜カル ポン酸 ter t-ブチル
実施例 20 la)で得られた 3- (N -プチリル _N-ェチルァミノ）プロピオン酸 terトブ チル (0.40g)と実施例 185c)で得られた 4- [5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H -ィ ミダゾ [1， 5 c]イミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert -プチル (0.50g)から実施例 195b) と同様にして、 題記化合物を白色粉末 (0.54g， 73 )とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.94 (3Η, t, J = 7.5), 1.09 (1.2H, t, J = 6.9), 1.18 (1.8H, t, J = 6.9)， 1.47 (9H， s)， 1.58-1.71 (4H, m)， 1.87 (2H, d. J = 10.8), 2.24-2.30 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m)， 2.83 (2H, t, J = 12.6), 3.31-3.40 (2H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 10.8), 4.34-4.39 (2H, m)， 5.36 (1.2H, s), 5.40 (0.8H, s), 6.85 (0.6H, s)， 6.87 (0.4H, s).
201c) 3 - (N-プチリル -N-ェチルァミノ）プロピオン酸 [2- (1 - { (2S) -3- [ (6-クロ口 - 2 -ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}-4-ピベリジニル) - 3-ォキ ソ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル -5-ィル]メチル
実施例 201b)で得られた 4 - [5-({ [3- (N -プチリル- N-ェチルァミノ）プロピオ二 ル]ォキシ}メチル) -3-ォキソ - 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール -2 (3H) -ィル]ピ ぺリジン - 1 _力ルポン酸 t er i -ブチル (0.54g)から実施例 194b)と同様にして、題記 化合物 (0.18g, 25%)を白色粉末として得た。
醒 R (300MHz, CDC13) δ： 0.94 (3Η, t, J =7.2), 1.90-2.09 (2H, m)， 2.24-2.30 (2H, m), 2.61-2.88 (3H, m), 3.15-3.40 (2H, m), 3.44-3.64 (4H, m), 3.72-3.91 (lH, m), 4.10-4.27 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.68-4.83 (1H, m), 4.98-5.13 (1H, m), 5.37 (1.4H, s), 5.41 (0.6H, s), 6.87 (1H, s)， 7.60 (1H， dd, J = 8.7 and 2.1), 7.95 (3H, s), 7.96 (1H， d， J = 8.7), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C33H4。N508SCい ¾0として
計算値 ( ) ： C， 55.03； H, 5.88； N, 9.72
実測値 （％) ： C， 54.95； H, 6.06； N, 9.73 実施例 202
3- (N-ァセチル メチルァミノ）プロピオン酸 [2- (1- { (2S) -3- [ (6-ク口口 -2-ナフ チル）スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}_4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3- ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [1 , 5 - c]ィミダゾール -5 -ィル]メチル
202a) 3 (メチルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
ァクリル酸 ter t-ブチル (5.0g)とメチルァミン (30mL)から実施例 200a)と同様 にして、 題記化合物 (3. lg, 49%)を無色油状物として得た。
脈 (300MHz, CDC13) δ： 1.43 (9Η, s), 2.40 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 8.4),
2.78 (2H, t, J = 8.4).
202b) 3 - (N-ァセチル -N-メチルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 202a)で得られた 3- (メチルァミノ）プロピオン酸 terトブチル (0.90g)と 塩化ァセチル (0.50g)から実施例 195a)と同様にして、題記化合物（l.Og, 89%)を淡 黄色状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.45 (6Η, s), 1.46 (3H, s)， 2.07 (2H, s), 2.14 (1H, s)， 2.49 (2H, t， J = 6.9), 2.91 (1.2H, s), 3.03 (1.8H, s), 3.56-3.62 (2H, m).
202c) 4- [5- ({[3-(N-ァセチル- N-メチルァミノ）プロピオニル]ォキシ }メチ ル)- 3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1, 5 - c]ィミダゾ一ル -2 (3H) -ィル]ピペリジン - 1 -カル ボン酸 tert-ブチル
実施例 202b)で得られた 3- (N-ァセチル- N-メチルァミノ）プロピオン酸 tert-ブ チル (0.40g)と実施例 185c)で得られた 4_[5 -(ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-ィ ミダゾ [1， 5 - c]ィミダゾ一ル- 2 (31-1) -ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.50g)から実施例 195b)と同様にして題記ィ匕合物 (0.40g, 59%)を白色粉末として 得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.45 (9H， s), 1.56-1.73 (2H, m), 1.85 (2H, d, J - 12.0), 2.03 (2H, s), 2.07 (1H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.80 (1H, s), 2.86 (2H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.55-3.69 (2H, m), 3.98-4.17 (1H, m), 4.18-4.32
(2H, m), 4.33 (2H, s)， 5.37 (2H, s), 6.85 (1H， s).
202d) 3- (N -ァセチル- N-メチルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6 -ク口口 -2 -ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピペリジニル) - 3 -ォキ ソ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 202c)で得られた 4- [5- ( { [3- (N -ァセチル -N-メチルァミノ）プロピオ二 ル]ォキシ }メチル )-3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピ ペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.35g)から実施例 194b)と同様にして、題記 化合物 (5mg, 1¾)を白色粉末で得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5： 1.60-1.88 (2H, m)， 1.92-2.10 (5H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.9), 2.70-2.84 (1H, m), 2.88 (1H, s)， 3.05 (1H， s)， 3.14-3.34 (1H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.64 (2H， t, J = 7.2)， 3.74-3.98 (1H， m)， 4.08-4.28 (2H, m), 4.30-4.43 (2H, m), 4.66-4.83 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 5.38 (1.4H, s), 5.41 (0.6H, s), 6.87 (1H, s), 7.60 (1H， dd， J = 9.0, 1.8), 7.95 (3H, s), 7.96 (1H， d, J = 9.0)， 8.51 (1H, s). 実施例 203
3- (N-ァセチル -N-ェチルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナフ チル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2， 3- ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 5 -ィル]メチル
203a) 3 - (N-ァセチル- N-ェチルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 200a)で得られた 3 -(エヂルァミノ）プロピオン酸 tert -ブチル（1.0g)と塩 化ァセチル (0.50g)から実施例 195a)と同様にして、題記化合物（l.lg, 90%)を淡黄 色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ 1.12 (1.4H, t, J = 7.2), 1.18 (1.6H, t, J = 7.2)， 1.44 (5H, s), 1.46 (4H, s), 2.08 (1.8H, s), 2.12 (1.2H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.2)， 3.37 (2H, quintet, J = 7.2), 3.55 (2H, t, J = 7.2).
203b) 4- [5- ( { [3- (N-ァセチル- N-ェチルァミノ）プロピオニル]ォキシ}メチ ル) -3 -ォキソ - 1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピぺリジン -卜カル ボン酸 tert-ブチル
実施例 203a)で得られた 3- (N-ァセチル- N-ェチルァミノ）プロピオン酸 tert -ブ チル (0.40g)と実施例 185c)で得られた 4-[5- (ヒドロキシメチル ) -3-ォキソ -1H -ィ ミダゾ [1,5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル (0.50g)から実施例 195b)と同様にして、 題記化合物（0.27g， 40%)を白色粉末とし て得た。
腿 (300MHz, CDC13) <5： 1.10 (1H, t, J = 7.2), 1.17 (2H, t, J = 7.2), 1.48 (9H, s), 1.55-1.72 (2H, m)， 1.83-1.93 (2H, m)， 2.07 (2H, s)， 2.08 (1H, s)， 2.61-2.70 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 12.3), 3.31-3.40 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, i), .05 - 4.16 (1H, m), 4.21-4.33 (2H, m)， 4.35 (2H， s)， 5.37 (1.3H, s), 5.41 (0.7H, s)， 6.87 (0.6H, s), 6.88 (0.4H, s) .
203c) 3- (N_ァセチル- N -ェチルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{ (2S) -3 - [ (6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4 -ピぺリジニル) -3 -ォキ ソ- 2, 3 -ジヒドロ - 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 5 -ィル]メチル
実施例 203b)で得られた 4- [5-({ [3- (N-ァセチル ェチルァミノ）プロピオ二 ル]ォキシ }メチル) -3-ォキソ - 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピ ペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.27g)から実施例 194b)と同様にして、題記 化合物 (35mg, 9»を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.09 (IH, t, J - 7.2), 1.17 (2H, t, J = 7.2), 1.60-1.86 (2H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.07 (2H, s), 2.08 (1H， s)， 2.61-2.85 (3H, m), 3.17-3.40 (3H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.80-4.01 (IH, m), 4.09-4.27 (2H, m), 4.30-4. 0 (2H, m)， 4.98-5.10 (IH, m)， 4.65-4.80 (IH, m), 5.37 (1.4H, s), 5.41 (0.6H, s), 6.87 (IH, s), 7.60 (IH, dd， J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (IH, d， J - 9.0), 8.51 (1H， s).
元素分析値 C31H36N508SC1 · 2.5H20として 計算値 ( ) ： C, 51.77； H, 5.75； N, 9.74
実測値 （％) ： C, 51.55； H, 5.58； N, 9.72 ' 実施例 204
3- (N -プチリル- N -メチルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2_ナフ チル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3-ォキソ - 2, 3- ジヒド口- 1H-ィミダゾ [1， 5- c]ィミダゾ一ル- 5-ィル]メチル
204a) 3- (N -プチリル- N-メチルァミノ）プロピオン酸 tert -プチル
実施例 202a)で得られた 3- (メチルァミノ）プロピオン酸 ter卜ブチル (0.90g)と 塩化ブタノィル (0.67g)から実施例 195a)と同様にして、 題記化合物（1.2g, 93¾) を淡黄色状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.96 (3Η, t, J =7.2), 1.44 (6H, s), 1.46 (3H, s), 1.62-1.74 (2H, m), 2.27 (1.2H, t, J = 7.5), 2.34 (0.8H, t， J = 7.5), 2.49 (2H, t, J - 7.2), 2.92 (1.2H, s), 3.02 (1.8H, s)， 3.56-3.63 (2H, m). 204b) 4- [5- ( { [3- (N -プチリル -N -メチルァミノ）プロピオニル]ォキシ}メチ ル)- 3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾ一ル- 2 (3H)_ィル]ピペリジン -1-カル ボン酸 tert-ブチル
実施例 204a)で得られた 3 - (N -プチリル -N-メチルァミノ）プロピオン酸 t er t -ブ チル (0.50g)と実施例 185c)で得られた 4 - [5 -（ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-ィ ミダゾ [1, 5- c]ィミダゾ一ル -2 (3H)-ィル]ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.54g)から実施例 195b)と同様にして、 題記化合物 (0.30g， 38%)を白色粉末とし て得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5： 0.94 (3H, t, J = 7.4), 1.47 (9H， s), 1.54-1.78 (4H, m), 1.80-1.91 (2H, m)， 2.21-2.30 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.89 (1H， s)， 3.03 (2H, s)， 3.56-3.69 (2H, m), 4.00-4.18 (1H, m),
4.19-4.35 (2H, m), 4.33 (2H, s), 5.37 (1.4H, s)， 5.40 (0.6H, s)， 6.85 (1H, s).
204c) 3- (N -プチリル -N-メチルァミノ）プロピオン酸 [2- (1 - { (2S) -3- [ (6 -クロ口 一 2 -ナフチル）スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3-ォキ ソ -2, 3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [1, 5- c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 204b)で得られた 4- [5-({[3- (N-プチリル -N-メチルァミノ）プロピオ二 ル]ォキシ}メチル) -3-ォキソ - ΙΗ-ィミダゾ [1, 5- c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル]ピ ペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.30g)から実施例 194b)と同様にして、題記 化合物 (55mg， 8%)を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.94 (3Η, t， J = 6.9), 1.56-1.89 (4H, m), i.92-2.10 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.9), 2.68-2.82 (1H, m), 2.89 (1H, s)， 3.03 (2H, s)， 3.12-3.26 (1H， m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.64 (2H, i, J = 6.9)， 4.10-4.23 (2H, i), 4.32-4.40 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 5.01-5.08 (1H, in), 5.37 (1.4H, s), 5.40 (0.6H, s)， 6.87 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H， d, J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C32H38N508SC1' 0として
計算値 （％) ： C, 54.42； H, 5.71； , 9.92
実測値 （％) ： C, 54.61； H, 5.71； , 9.69 実施例 205
3 - (N-へキサノィル- N-メチルァミノ）プロピオン酸 [2- a_K2S)-3_[(6-クロ口- 2- ナフチル)スルホニレ] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [1， 5 - c]ィミダゾ一ル- 5 -ィル]メチル
205a) 3- (N -へキサノィル- N -メチルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 20 )で得られた 3- (メチルァミノ）プロピオン酸 tert -ブチル (0.90g)と 塩化へキサノィル (0.85g)から実施例 195a)と同様にして、題記化合物（1.2g， 83¾) を淡黄色状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.90 (3Η, t, J = 6.9)， 1.31-1.39 (4H, m), 1.44 (6H, s), 1.45 (3H, s)， 1.57-1.69 (2H, in), 2.30 (1.2H, t， J = 7.5), 2.35 (0.8H, t， J = 7.5), 2.48 (2H， t, J = 6.9), 2.91 (1.2H, s), 3.02 (1.8H, s)， 3.56-3.62 (2H, m).
205b) 4- [5- ( { [3- (N -へキサノィル -N-メチルァミノ）プロピオニル]ォキシ }メチ ル)- 3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1， 5- c]イミダゾ一ル- 2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カル ポン酸 tert-ブチル
実施例 205a)で得られた 3- (N-へキサノィル- N -メチルァミノ）プロピオン酸 tert -ブチル (0.50g)と実施例 185c)で得られた 4-[5- (ヒドロキシメチル )-3 -ォキ ソ- 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピぺリジン-卜カルボン酸 tert -プチル (0.54g)から実施例 195b)と同様にして、題記化合物 (0.31g， 37%)を白 色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ： 0.87 (3Η, t, J = 6.6), 1.26-1.35 (4H, m), 1.45 (9H, s)， 1.51-1.72 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m)， 2.24 (2H, t， J = 7.6), 2.61 (2H, t, J = 6.8), 2.80 (2H, t, J = 12.0), 3.61 (2H， t， J = 7.0)， 3.99-4.15 (1H, m), 4.21-4.32 (2H, m), 4.32 (2H, s), 5.34 (1.4H, s)， 5.38 (0.6H, s)， 6.83 (1H, s).
205c) 3- (N -へキサノィル- N -メチルァミノ）プロピオン酸 [2 -（1- { (2S) -3- C (6-ク 口口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- 2 -ヒドロキシプロパノィル} -4 -ピペリジニル) -3- ォキソ -2, 3-ジヒド口- 1H -ィミダゾ [1, 5- c]ィミダゾール -5-ィル]メチル
実施例 205b)で得られた 4- [5 - ( { [3- (N-へキサノィル -N-メチルァミノ）プロピオ ニル]ォキシ }メチル) - 3-ォキソ -1H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 2 (3H) -ィル] ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.30g)から実施例 194b)と同様にして、題 記化合物を得た。
LCMS 鎮+) 716 実施例 206
3- (N-ァセチル- N-プロピルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{(2S) -3- [ (6-ク口口- 2-ナ フチル）スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピペリジニル ) -3-ォキソ - 2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1 , 5-c]ィミダゾール- 5-ィル]メチル
206a) 3- (プロピルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル
ァクリル酸 tert-ブチル（5.0g)の THF(40mL)溶液にプロピルアミン (2.8g)を加 え、 室温で 24時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を塩基性シリカゲル カラム （へキサンからへキサン-酢酸ェチル =3/2) により精製して、 題記化合物 (0.69g、 10%)を無色油状物として得た。 TJP2003/014793
' 264
NMR (300MHz, CDC13) δ 0.92 (3H, t, J = 7.5), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 6.6), 2.58 (2H, t, J = 7.5), 2.83 (2H, t, J = 6.6). 206b) 3- (N -ァセチル _N -プロピルアミノ）プロピオン酸 tert -ブチル
実施例 206a)で得られた 3- (プロピルァミノ）プロピオン酸 tert-ブチル (0.69g) と塩ィ匕ァセチル (0.35g)から実施例 195a)と同様にして、 題記化合物 (0.8½， 97¾) を無色油状物として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.89 (1Η, t, J = 7.5), 0.92 (2H, t, I = 7.5), 1.43 (6H, s), 1.46 (3H, s)， 1.50-1.67 (2H, m)， 2.07 (2H, s), 2.12 (1H, s)， 2.48 (0.7H, t, J = 7.0), 2.52 (1.3H, t, J = 7.0), 3.20-3.31 (2H, m)， 3.55 (2H, t, J = 7.0).
206c) 4- [5- ({[3- (N-ァセチル- N-プロピルァミノ）プロピオニル]ォキシ }メチ ル) -3 -ォキソ -1H-イミダゾ [1， 5-c]ィミダゾ一ル- 2 (3H) -ィル]ピペリジン- 1-カル ポン酸 tert -プチル
実施例 206b)で得られた 3- (N-ァセチル- N-プロピルァミノ）プロピオン酸 tert- ブチル (0.60g)と実施例 185c)で得られた 4- [5 -（ヒドロキシメチル) -3-ォキソ - 1H- ィミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 iert -プチ ル (0.5½)から実施例 195b)と同様にして、 題記化合物 (0.66g， 84%)を白色粉末と して得た。
NMR (300MHz, CDC13) 6： 0.87 (1H, t, J = 7.2), 0.91 (2H, t, J = 7.2), 1.48 (9H, s)， 1.55-1.74 (4H， m), 1.86 (2H, d, J =12.0), 2.06 (2H， s)， 2.09 (1H, s)， 2.61-2.70 (2H, m), 2.75-2.88 (2H, m), 3.25 (2H, t, J - 7.8), 3.56-3.63 (2H, m), 4.04-4.15 (1H， m), 4.20-4.40 (4H, m), 5.37 (1.4H, s)， 5.41 (0.6H, s)， 6.86 (1H, s). '
206(1) 3- (N-ァセチル -N-プロピルァミノ）プロピオン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6-クロ ロ- 2-ナフチル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシプロピオ二ル}- 4-ピベリジ二ル)- 3-ォ キソ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 5-ィル]メチル
実施例 206c)で得られた 4_[5-({ [3 - (N-ァセチル- N-プロピルアミノ）プロピオ二 ル]才キシ }メチル )-3-ォキソ -1H -ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾール- 2 (3H)-ィル]ピ ペリジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル (0.50g)から実施例 194b)と同様にして、題記 化合物 (0.27g， 39 )を白色粉末として得た。
NMR (300MHz, CDC13) δ： 0.82 (1Η, t, J = 7.5), 0.92 (2H， t, J = 7.5), 1.49-1.90 (4H, m), 1.91-2.05 (2H, m), 2.06 (2H， s)， 2.08 (1H, s)， 2.61-2.85 (3h, m), 3.17-3.31 (3H, m), 3.45-3.63 (4H, m), 3.79-3.98 (1H, m), 4.08-4.26 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.73 (1H, t, J - 13.5), 5.01-5.09 (1H, m), 5.37 (0.3H， s), 5.41 (0.7H, s)， 6, 87 (1H， s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.95 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.0)， 8.51 (1H， s).
元素分析値 C32H38N508SC1 · 0として
計算値 （％) ： C， 54.42； H, 5.71； N, 9.92
実測値 (%) ： C, 54.63； H, 5.87； N, 9.89 実施例 207
3- (1-{3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル}- 4 -ピぺリジニル)ィ ミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
207a) 4- (2-ォキソェチル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
4 -（2-ヒドロキシェチル）ピぺリジン- 1 -力ルポン酸 t er t-ブチル (11.5g)から実 施例 190a)と同様にして、 題記ィ匕合物（10.91g, 96%)を淡黄色油状物として得た。
NMR (300Mz, CDC13) δ ： 1.07-1.28 (2Η, m), 1.47 (9H, s), 1.63-1.74 (2H, m)，
1.98-2.13 (1H， m), 2.39 (2H, d, J = 6.6), 2.68-2.84 (2H, m), 3.98-4.18 (2H, m), 9.78 (1H, s).
207b) 4- (イミダゾ [l,2_a]ピリジン- 3-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -プチ ル
実施例 207a)で得られた 4_ (2-ォキソェチル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert -ブ チル（10.2g)のジェチルエーテル（100 mL)溶液へ 5， 5-ジブロモバルビツール酸 (6.41g)を加え、室温で 16時間かき混ぜた。生成した沈殿物をろ去し、 ろ液を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノール（lOOmL)に溶かし、 2-アミノビリ ジン（2.63g)を加えて 3時間還流した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢 酸ェチルで洗浄した。氷冷下に水層を 8N水酸ィ匕ナトリウムで pH9に調節し、酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル /エタノール =10/1)で精製して、 題記化合物 (8.11g， 60%)を淡黄色固体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.49 (9Η, s), 1.59-1.85 (2H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 2.83-3.10 (3H, m), 4.18-4.38 (2H, m), 6.83 (1H, t, J = 6.4), 7.16 (1H, t, J = 8.0), 7.41 (1H， s)， 7.62 (1H, d, J = 9.2), 7.97 (1H, d, J = 6.8). 207c) 3- (4-ピぺリジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩
実施例 207a)で得られた 4_ (2-ォキソェチル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル (9.04g)を濃塩酸 (49mL)に溶解し、室温で 10分間かき混ぜた。反応液へェ夕ノ —ルを加え、 減圧濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 エタノールとエーテルで洗 浄して、 題記化合物 (7.92g， 91%)を白色結晶として得た。
腿 (200Mz, D20) δ ： 1.94-2.22 (2Η, m), 2.39-2.59 (2H， m), 3.23-3.48 (2H, m), 3.52-3.78 (3H, m), 7.48-7.61 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.98-8.04 (2H, ), 8.71 (1H, d, J = 7.0).
207d) 3- (1- {3-[(6_クロ口 _2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオ二ル}-4-ピベリジ ニル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 207c)で得られた 3- (4-ピぺリジニル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩 から実施例 19と同様にして、 3- (1-{3-[(6_クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピ ォニル } -4-ピぺリジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジンを得た。 これをエタノールに 溶かし、 濃塩酸を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をエタノール一エーテ ルで洗浄して、 題記化合物 (収率 8 )を白色粉末として得た。
NMR (300Mz, DMS0-d6) δ ： 1.28-1.39 (1H, m), 1.39-1.68 (1H, m), 1.93-2.11 (2H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.12-3.28 (1H, m), 3.32-3.57 (1H, ni), 3.61-3.72 (2H, m)， 3.88-4.01 (1H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 6.6), 7.73 (1H, dd, J = 7.4, 6.0), 7.93-8.04 (4H, i), 8.19 (1H, d， J = 8.7), 8.26-8.31
(2H, m), 8.68 (1H, s)， 9.02 (1H, d, J = 6.9).
元素分析値 C25H24C1N303S · HC1 · H20として
計算値 (%) ： C， 55.97; H, 5.07; N, 7.83
実測値 ( ) ： C, 56.15, H, 5.06; , ,7.81. 実施例 208
3 -（ト{3- [(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル卜 4-ピベリジニル)ィ ミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
3- [(6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸と実施例 207c)で得られた
3 - (4-ピペリジニル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩から実施例 207d)と同様に して、 題記化合物 (収率 91%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.28-1.49 (1H， m), 1.49-1.70 (1H, m), 1.89-2.12 (2H, m), 2.61-2.89 (3H, m), 3.11-3.32 (1H, m), 3.32-3.57 (1H, m), 3.57-3.77 (2H, m), 3.88-4.04 (1H, m), 4.32-4.48 (1H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 6.0， 1.4), 7.93-8.16 (4H, m), 8.16-8.32 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.67 (1H, s)， 9.04 (1H， d, J = 4.6). 実施例 209
3 - [1- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -4 -ピぺリジニ ル] - 5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
209a) 4 -（5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン -3-ィル）ピぺリジン -卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 207b)で得られた 4- (イミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 3-ィル）ピぺリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチルの酢酸（15 mL)溶液へ酸ィ匕白金（114mg)を加え、水素雰囲気下 で 16時間かき混ぜた。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧濃縮後、 残留物に水を加え、 8N 水酸ィヒナトリウムで PH 12に調節した。混合物をクロ口ホルムで抽出し、抽出液を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 題 記化合物 (1.53g, 定量的）を淡黄色粉末として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.38 - 1.69 (11H, m), 1.81-2.22 (6H, m), 2.57-2.93 (3H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.6)， 3.95 (2H, t， J = 5.6), 4.12-4.36 (2H, m)， 6.98 (1H, s).
209b) 3- (4 -ピペリジニル )-5, 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン 2塩 酸塩 実施例 209a)で得られた 4- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 3 - ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（1.53g)から実施例 207c)と同様にし て、 題記化合物（1.32g, 95 )を白色結晶として得た。
MR (簾 Mz， D20) δ ： 1.74-2.19 (6Η, m)， 2.20-2.37 (2H, m), 2.95-3.31 (5H, ι), 3.50-3.66 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 5.4)， 7.20 (1H, s),.
209c) 3- [1- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 4-ピぺリジ ニル] -5， 6， 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 209b)で得られた 3 - (4-ピぺリジニル) - 5, 6， 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩から実施例 207d)と同様にして、 題記化合物 (収率 78%) を白色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.12-1.58 (2Η, m), 1.76-2.08 (6H, m), 2.48-2.68 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.4), 2.84-3.19 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.0), 3.34-3.99 (1H, m), 4.00-4.12 (2H, i), 4.26-4.40 (1H, m), 7.34 (1H, s)， 7.74 (1H, dd， J = 8.8, 2.2), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 8.17-8.32 (3H, m), 8.67 (1H， s).
元素分析値 C25H28C1N303S · HC1 · 0として
計算値 （％) ： C, 55.55; H, 5.78; , 7.77
実測値 (%) ： C, 55.72, H, 5.82; , 7.75. 実施例 210
3 -（l-{3- [(6_ブロモ - 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオ二ル}_4-ピベリジ二 ル) -5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
3 - [(6-ブロモ -2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸と実施例 209b)で得られた 3- (4-ピぺリジニル) _5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩か ら実施例 207d)と同様にして、 題記ィ匕合物 (収率 84%)を白色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) 6 ： 1.17-1.38 (1H, m), 1.38-1.58 (1H, m), 1.74-2.07 (6H， m), 2.54-2.68 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2), 2.83-3.18 (4H, ni), 3.64 (2H, t, J = 7.8), 3.74-3.97 (1H, m), 3.97-4.11 (2H, m), 4.22-4.40 (1H, m), 7.34 (1H， s), 7.84 (1H, dd, J = 8.2, 2.0), 8.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.0), 8.17-8.23 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.65 (1H, s) 実施例 211
3- (l-{3- [ (5 -ク口ロ- 1Η-ィンド一ル- 2 -ィル)スルホニル]プロピオ二ル}- 4-ピぺ リジニル) - 5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン塩酸塩
211a) 3- [(5-ク口口- 1H-ィンドリ一ル -2-ィル）チォ]プロピオン酸 ter t-ブチル
5 -クロ口- 1， 3-ジヒドロ- 2H-ィンドール- 2-オン（25.82g)とローソン試薬 (93.47g)をピリジン（300 mL)に加え、 16時間還流した。 反応液を氷水 (2L)に注ぎ 込み、 室温で 18時間放置し、 析出した沈殿物をろ取し、 水洗後、 乾燥した。 得ら れた黄色固体のァセトニトリル (200mL)けん濁液へァクリル酸 ter卜ブチル
(22.6mL)とトリエチルァミン（21.5mL)を加え、 1時間還流した。溶媒を減圧留去し、 残留物へ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラム （酢 酸ェチル /へキサン =1/4)により精製して、 題記化合物 (24.12g， 50%)を淡黄色固 体として得た。
NMR (300MHz, CDC13) <5 ： 1.47 (9H, s), 2.55 (2H, t, J = 6.9), 3.03 (2H, t， J = 6.9), 6.58-6.59 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.51-7.52 (1H, m), 8.73 (1H, br) .
211b) 3- [(5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホニル]プロピオン酸 tert -プチ ル ，
実施例 211 a)で得られた 3- [(5-クロ口- 1H-インドール- 2-ィル)チォ]プロピオン 酸 ter t-ブチル（1.56g)のジクロロメタン（15mL)溶液ヘメタク口口過安息香酸 (3.08g)を 0°Cで加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液をジクロロメタン（50mL) で希釈し、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で順番に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル /へキサン =1/4)で精製し、 題記化 合物（1.58g， 92%)を白色固体として得た。
腿 (200MHz, CDC13) 6 ： 1.38 (9H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.4), 3.56 (2H, t, J = 7.4), 7.13-7.14 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m)， 9.52 (1H， br).
211c) 2- { [3- (ァリルォキシ) -3-ォキソプロピル]スルホ二ル} -5-ク口口- 1H-ィン ドール- 1-カルボン酸 tert -ブチル
実施例 21 lb)で得られた 3- [ (5-ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロ ピオン酸 tert-ブチル（13.75g)の酢酸（250mL)溶液へ濃塩酸 (33mL)を加え、 60°Cで 1 時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物を DMF(lOOmL)に溶かし、 トリェチル ァミン（6.7mL)と臭化ァリル（10. mL)を加え、 60Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を 氷水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた固体と 4-ジメチルァミノピリジン (4.89g)のァセトニトリル（150mL)溶液へ二炭酸ジ- tert-ブチル（8.73g)を室温で 滴下し、 さらに 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物へ水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)で精製して、 題記化合物（10.61g, 62%)を淡茶色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.74 (9Η, s), 2.90 (2H, t， J = 7.4), 4.03 (2H, t, 7.4), 4.47-4.52 (2H, m), 5.17-5.30 (2H, m), 5.72-5.93 (1H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.64-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.2).
211d) 3- [α-ter卜ブトキシカルポニル- 5-クロロ- 1H-インド一ル- 2 -ィル)スルホ ニル]プロピオン酸
実施例 211 c)で得られた 2- { [3- (ァリルォキシ) -3-ォキソプロピル]スルホ二 ル }_5-クロ口- 1H-インド一ル-卜カルボン酸 tert-ブチル (4.27g)、 メルドラム酸 (2.16g)およびパラジウム（0)テ卜ラキス卜リフエニルホスフィン（0.58g)の THF(40mL)溶液をアルゴン下、 室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留 物に 1N塩酸（50mL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物へジイソプロピルェ一テルを加え、 生 じた沈殿をろ取し、 題記化合物 (3.29g， 85%)を淡茶色固体として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ : 1.68 (9Η, s), 2.71 (2H, t, J - 7.0), 3.96 (2H, t, J = 7.0), 7.57-7.62 (2H, m), 7.93-7.94 (1H, m), 8.05 (1H, d， J - 9.2). 211e) 5-クロ口- 2- ({3-ォキソ -3- [4 -（5， 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2 - a]ピ リジン- 3-ィル) -卜ピペリジニル]プロピル }スルホニル) -1H-ィンドール- 1-カル ポン酸 tert-ブチル
実施例 21 Id)で得られた 3-[(卜 tert-ブトキシカルボニル -5-ク口口- 1H-ィンド ール- 2 -ィル)スルホ二ル]プロピオン酸（0.78g)と実施例 209b)で得られた 3- (4 -ピ ぺリジニル) -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン 2塩酸塩 (0.67g)か ら実施例 19と同様にして、 題記化合物（l.llg, 92%)を淡黄色粉末として得た。 MR (200Mz, CDC13) δ 1.33-1.66 (2Η, m), 1.74 (9H， s), 1.78-2.08 (6H, m), 2.62-2.77 (2H, m), 2.80-3.02 (4H, m), 3.02-3.23 (1H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.2), 3.87-4.02 (1H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 4.52-4.67 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 9.2, 2.2), 7.51 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 2.2), 8.00 (1H, d, J = 9.2).
21 If) 3- (l-{3- [ (5-ク口口- 1H-ィンド一ル- 2 -ィル)スルホニル]プロピオ二 ル卜 4_ピぺリジニル) -5, 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン塩酸塩 実施例 211 e)で得られた 5 -ク口ロ- 2 -（{3 -ォキソ -3- [4 -（5， 6, 7， 8 -テトラヒドロ ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3-ィル) -1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル) -1H - インドール-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.68g)から実施例 207c)と同様にして、 題 記化合物 (0.54g， 90%)を淡茶色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.16-1.57 (2Η, ι), 1.77-2.07 (6H, m), 2.47-2.68 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.2), 2.84-3.18 (3H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.6), 3.81-3.97 (1H, m), 3.98-4.12 (2H, m), 4.26-4.39 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.6), 7.31-7.37 (2H, m)， 7.53 (1H, d, J = 8.8)， 7.74 (1H, br), 7.79 (1H, d, J = 1.8).
元素分析値 C23H27C1N403S · HC1 · 2H20として
計算値 (%) ： C, 50.46;. H, 5.89; N, 10.23
実測値 (%) ： C, 50.57, H, 5.82; N, 9.99. 実施例 212
3 -（1- {3- [(5-ク口ロ- 1H-ィンドール -2-ィル)スルホニル]プロピオ二ル}- 4-ピぺ リジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩 . 212a) 5-クロロ- 2- ( {3 -ォキソ -3 - [4- (ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 3 -ィル) - 1-ピぺ リジニル]プロピル }スルホ二ル)- 1H-インド一ル-卜カルボン酸 tert-ブチル 実施例 211 d)で得られた 3- [ (卜 t er t -ブトキシカルポニル -5-ク口口- 1H-ィンド —ル- 2-ィル)スルホニル]プロピオン酸 (0.78g)と実施例 207c)で得られた 3- (4 - ピペリジニル)イミダゾ [1, 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.66g)から実施例 19)と同様に して、 題記化合物 (1.04g, 91%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.52-1.83 (2Η, m), 1.75 (9H, s)， 2.03-2.27 (2H, m), 2.71-2.92 (1H， m), 2.92-3.07 (2H, m), 3.07-3.20 (1H, m)， 3.20-3.37 (1H， m), 3.93-4.17 (3H, m), 4.58-4.74 (1H， i), 6.82-6.90 (1H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.41 (1H, s)， 7.47 (1H, dd, J = 9.2, 2.2)， 7.54 (1H, s), 7.54-7.67 (2H, m), 7.95-8.04 (2H, m)
212b) 3- (l-{3- [ (5 -ク口ロー 1H -ィンドール- 2 -ィル)スルホニル]プロピオ二 ル} -4-ピぺリジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 212a)で得られた 5-ク口ロ- 2- ({3-ォキソ -3- [4 - (ィミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン- 3-ィル) -1-ピぺリジニル]プロピル }スルホニル) - 1H -ィンドール- 1-カルボン 酸 tert-ブチルから実施例 207c)と同様にして、 題記化合物 (0.23g， 84%)を淡茶色 粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ 1.23-1.47 (1H, ι), 1.47-1.63 (1H, m), 1.89-2.12 (2H, m), 2.60-2.74 (1H， m), 2.79 (2H, t， J = 7.0), 3.09-3.56 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 7.0), 3.88-4.03 (1H, m), 4.28-4.47 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.33
(1H， dd, い 8.8， 2.2), 7.51-7.57 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.2), 7.91-8.04 (3H, m), 9.01 (1H, d, J = 7.0). 実施例 213
6-クロ口- 2- ({3-ォキソ -3- [4-(5， 6, 7,8-テトラヒドロイミダゾ [1，2- a]ピリジン - 3 -ィル) - 1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル) - 1， , 3， 4-テトラヒドロイソキ ノリン塩酸塩
213a) 2- [ (4-クロ口フエニル）メチル]アミノエタノール塩酸塩
生成する水を除去しながら 4-クロ口べンズアルデヒド（14.06g)とエタノールァ ミン（6.18g)のトルエン（150mL)溶液を 1時間還流した後、溶媒を減圧留去した。残 留物のメタノール（150mL)溶液へトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム
(42.39g)を加え、室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、 8N水酸化ナトリウム水溶液で pH 12に調節した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 残留物をエタノール（lOOmL)に溶かし濃塩酸 (8.2mL)を加え、 溶媒を減圧留去 した。 残留物に 2-プロパノール—エーテルを加え、 沈殿をろ取、 エーテルで洗浄 して、 題記化合物（18.21g， 82%)を白色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 2.93 (2Η, br), 3.69 (2H, t, J = 3.6), 4.15 (2H, br), 5.27 (1H, br), 7.50 (2H， d, J - 8.8), 7.62 (2H, d, J = 8.8), 9.43 (2H, br).
213b) 6_クロ口- 1， 2， 3， 4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
実施例 213a)で得られた 2- [ (4 -クロ口フエニル）メチル]アミノエタノ一ル塩酸 塩 (22.21g)、 塩化アンモニゥム（4.01g)、 塩化アルミニウム（26.67g)の混合物を 180° Cでかき混ぜた。反応後 40分後と 80分後に塩化アルミニウム（それぞれ 26.67g, および 53.34g)を加え、混合物を 180° Cで 18時間かき混ぜた。残留物に氷水を加え、 8N水酸化ナトリウム水溶液で PH12に調節した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物をエタノール（50 mL)に溶かし、 濃塩酸（8.2mL)を加え、 溶媒を減圧留去し た。 残留物に 2-プロパノ一ルーェ一テルを加え、 沈殿をろ取、 エーテルで洗浄し て、 題記化合物 (4.08g， 20%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0 - d6) δ 3.01 (2Η, t, J = 6.2), 3.35 (2H, t， J = 6.4), 4.21 (2H, s)， 7.19-7.33 (3H, m), 9.80 (2H, br).
213c) 3 -（クロロスルホニル）プロピオン酸メチル
3, 3' -ジチォプロピオン酸ジメチル（23.83g)の水（250mL)溶液へ氷冷下で塩素 ガスを 5°C以下で 4時間通じた。 反応液をジェチルェ一テルで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物 を減圧蒸留して、 題記化合物（10.26g, 55%)を黄色液体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 3.06 (2Η, t, J = 7.6), 3.78 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 7.4).
213d) 3- [(6-クロ口- 1,2， 3, 4-テトラヒドロイソキノリン- 2(1H)_ィル)スルホ二 ル]プロピオン酸メチル
実施例 213c)で得られた 3-クロロスルホニルプロピオン酸メチル（2.05g)のァセ トニトリル（10111 溶液へ実施例2131))で得られた 6-ク口口 -1, 2， 3, 4 -テトラヒドロ イソキノリン ·塩酸塩 (2.04g)、 DBU(1.5mL)およびトリェチルァミン（2.8mL)のァ セトニトリル (lOmL)溶液を 01：で滴下した。 反応混合物を 0°Cで 30分間かき混ぜた 後、 溶媒を減圧留去した。 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をクロ口ホルム一エタノールから再結晶して、 題記化合物（2.70g， 85%)を 淡茶色結晶として得た。。
丽 R (200Mz, CDC13) d ： 2.82 (2H, t， J = 7.2), 2.93 (2H， t， J = 5.8), 3.32 (2H, t, J = 7.8), 3.57 (2H, t, J = 5.8), 3.67 (3H, s), 4.44 (2H, s)， 7.01 (1H, d, J = 8.2), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, d, J - 8.2).
213e) 3- [ (6-クロ口- 1， 2， 3， 4 -テトラヒドロイソキノリン- 2 (1H) -ィル）スルホニ ル]プロピオン酸
実施例 213d)で得られた 3- [(6 -クロロ -1, 2， 3， 4-テトラヒドロイソキノリン -2 (1H)-ィル)スルホニル]プロピオン酸メチル（1.59g)を IN水酸化ナトリゥム水溶 液（15 mL)に加え、 100°Cで 40分間かき混ぜた。反応液へ 0°Cで 1N塩酸（15mL)を加え、 析出した沈殿をろ取し、 水とエーテルで洗浄して、 題記化合物 (0.38g, 25%)を淡 茶色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0 - d6) 6 ： 2.86 (2H, t, J - 7.5), 2.93 (2H, t, J = 6.0), 3.31 (2H， t， J = 7.5), 3.57 (2H, t, J = 6.0)， 4.44 (2H, s), 7.01 (1H, d， J = 8.1)， 7.14-7.25 (2H, m).
2130 6 -クロ口- 2- ({3-ォキソ - 3- [4 -（5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2- a]ピ リジン- 3-ィル) - 1-ピペリジニル]プロピル }スルホ二ル) - 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ イソキノリン塩酸塩
実施例 213e)で得られた 3- [(6-クロ口- 1,2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン
-2 (1H)-ィル）スルホニル]プロピオン酸と実施例 209b)で得られた 3- (4-ピペリジ ニル) -5, 6， 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン 2塩酸塩から実施例 207d) と同様にして、 題記化合物 (62%)を白色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.14-1.59 (2Η, m), 1.78-2.07 (6H, m)， 2.48-2.68 (1H, m)， 2.75-2.84 (4H, m), 2.84-3.19 (6H, m), 3.65 (2H, t， J = 7.0), 3.34-3.99 (1H， m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26-4.40 (1H, m), 4.44 (2H, d， J = 6.8), 7.21-7.46 (4H, m). 実施例 214
N-({1- [3- (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル}- 4-ピぺリジニ ル) -5， 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1,2- a]ピリジン- 3-力ルポキサミド
214a) 3-トリクロロァセチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン（5.52g)と 4-ジメチルアミノピリジン（25.69g)の THF(150mL)溶液へ塩化トリクロロアセチル（15.65mL)を室温で加え、激しくかき混 ぜながら 16時間還流した。 沈殿をろ去し、 ろ液を水および飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル)により精製して、題記化合物 (11.70g， 95%)を淡黄色固体として得た。 NMR (200Mz, CDC13) δ ： 7.26 (1H, dt, J = 7.0, 1.2),.7.65 (1H， ddd, J = 8.8, 7.0, 1.4), 7.89 (1H, td， J = 8.8, 1.4), 8.88 (1H, s), 9.62 (1H, td, J = 7.0, 1.4).
214b) 4_ { [(イミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3-ィル）力ルポニル]アミノ }ピペリジン - 1 -力ルポン酸 tert-ブチル
実施例 213a)で得られた 3-トリクロ口ァセチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
(2.64g)のァセトニトリル（30mL)溶液へ 4-アミノピペリジン-卜カルボン酸 tert - ブチル (2.40g)とトリェチルアミン (2.8mL)を加え、 60°Cで 3時間かき混ぜた。溶媒 を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリ 力ゲルカラム (酢酸ェチル /エタノ一ル =10/1)により精製して、題記化合物 (2.96g, 86%)を白色固体として得た。
醒 R (200Mz, CDC13) <5 ： 1.32-2.63 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.95-2.12 (2H, m), 2.81-3.02 (2H, m), 4.01-4.31 (3H, m), 6.13 (1H, d, J = 8.0), 6.99 (1H, dt, J = 7.0, 1.0), 7.37 (1H, ddd, J = 8.8, 6.6, 1.2), 7.68 (1H, td， J = 8.8, 1.0)， 8.04 (1H, s)， 9.48 (1H, td, J = 7.0, 1.2).
214c) 4 - { [(5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2- a]ピリジン - 3-ィル）力ルポ二 ル]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 213b)で得られた 4- { [(イミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 3 -ィル)力ルポニル]ァ ミノ }ピペリジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル (0.69g)から実施例 209a)と同様にし て、 題記化合物 (0.66g, 94%)を白色固体として得だ。
NMR (200Mz, CDC13) δ 1.18-1.52 (2Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.81-2.07 (6H, m), 2.74-2.98 (4H, m), 3.93-4.19 (3H, m), 4.31 (2H, t， J = 5.4), 5.89 (1H, d, J = 8.2)， 7.34 (1H, s).
214d) N-({卜 [3- (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル}- 4-ピペリジ ニル) - 5, 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 3 -力ルポキサミド 実施例 213c)で得られた 4- {[ (5， 6， 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン -3 -ィル)力ルポニル]アミノ }ピぺリジン -1-カルボン酸 tert -ブチル (0.70g)から 実施例 207c)および実施例 19)と同様の反応を順次行い、題記ィ匕合物 (収率 82%)を淡 黄色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ 1.10-1.52 (2Η, m), 1.64-1.93 (6H， m), 2.37-2.68 (2H, m), 2.68-2.83 (3H, m), 2.95-3.17 (1H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.6), 3.72-4.00 (2H, m)， 4.17 (2H, t, J = 5.6), 7.50 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.90 (1H, d, J = 7.8), 8.00 (1H， dd, J = 8.4, 1.8), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.29 (1H, d, J = 9.0)， 8.66 (1H, s). 実施例 215
3-(l-{3-[(3, 5 -ジク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオ二ル} - 4- ピぺリジニル) -5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
215a) 3- [ (3， 5-ジクロロ- 1H-インドール- 2-ィル)チォ]プロピオン酸 tert-ブチ ル
実施例 21 la)で得られた 3- [(5 -ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)チォ]プロピオン 酸 t er t-ブチル（9.36g)の酢酸ェチル（1 OOmL)溶液へ N -クロロこはく酸イミド (4.81g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 有機層を分液し、 飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、題記化合物 (10.3g, 99%)を淡灰色固体と得た。 NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s), 2.54 (2H， t, J = 6.6), 3.07 (2H, t, J = 7.0), 7.17-7.31 (2H, m), 7.52-7.59 (1H, m)， 8.93 (1H, br).
215b) 3- [ (3, 5-ジク口口 +ィンドリル)スルホ二ル]プロピオン酸 ter t -ブチル 実施例 215a)で得られた 3- [(3,5-ジクロロ- 1H-インドール- 2 -ィル)チォ]プロピ オン酸 tert-ブチル（10.30g)から実施例 211b)と同様にして、 題記化合物（11.15g, 99%)を白色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.38 (9Η, s), 2.73 (2H, t， J = 7.6), 3.68 (2H, t, J = 7.2), 7.39-7.40 (2H, m), 7.70 (1H, s), 9.30 (1H, br).
215c) 2-{[3- (ァリルォキシ) - 3 -ォキソプロピル]スルホ二ル}-3, 5 -ジク口ロ- 1H- インドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 215b)で得られた 3- [ (3, 5-ジク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル] プロピオン酸 tert-ブチル（11.15 g, 29.47腿 ol)のァリルアルコール（120mL)溶液 へ濃塩酸 (5.5mL)を加え、 60 で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物と 4-ジメチルァミノピリジン（3.60g)のァセトニトリル（120mL)溶液へ二 炭酸ジ- tert-ブチル (6.43g)を室温で滴下し、 室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減 圧留去し、 残留物へ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲ ルカラム （酢酸ェチル /へキサン =1/4)で精製して、 題記化合物（11.78g, 86%)を 淡茶色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6 ： 1.71 (9H, s), 3.01 (2H, t， J = 8.0)， 4.02 (2H, ί, J = 7.8), 4.55-4.59 (2H, m)， 5.20-5.35 (2H, m), 5.77-5.97 (1H, m)， 7.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.72 (1H， d, J = 2.2), 7.87 (1H, d， J = 8.8). 215d) 3- [ (Her t -ブトキシカルボニル -3， 5 -ジク口ロ- 1H-ィンドール- 2-ィル）ス ルホニル]プロピオン酸
実施例 215c)で得られた 2- { [3- (ァリルォキシ) -3-ォキソプロピル]スルホ二 ル}- 3，5-ジクロロ- 1H -インド一ル-卜カルボン酸 ter卜ブチル（2.16g)から実施例 211d)と同様にして、 題記化合物 (4.01g， 95%)を淡茶色固体として得た。
N R (200MHz, CDC13) δ ： 1.71 (9H， s)， 3.01 (2H, t, J = 7.2), 3.99 (2H, t, J = 7.6), 7.50 (1H， dd, J = 8.8， 2.2), 7.72 (1H, d， J = 2.2)， 7.87 (1H, d, J = 8.8 ).
215e) 3, 5 -ジク口口- 2- ({3-ォキソ -3 - [4 - (5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ
[1, 2-a]ピリジン- 3-ィル) -1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル) -1H-ィンドー ル-卜カルボン酸 tert -プチル
実施例 215d)で得られた 3-[(l-tert -ブトキシカルポ二ル- 3， 5-ジクロロ- 1H -ィ ンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオン酸 (0.42g)と実施例 209b)で得られた 3- (4-ピぺリジニル) -5, 6, 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.33g)から実施例 19)と同様にして、題記化合物 (0.494g， 81%)を無色粉末として 得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.50-1.68 (2Η, m), 1.71 (9H, s), 1.77-2.08 (6H, m), 2.54-2.81 (1H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.2)， 2.93-3.24 (3H, m), 3.82 (2H, t， J = 6.2), 3.88-4.12 (3H, m), 4.12-4.28 (1H, m), 4.53-4.68 (1H, m), 6.67 (1H, s)， 7.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.72 (1H, d, J = 2.2), 7.90 (1H, d, J = 8.8).
2150 3- α - {3- [ (3, 5-ジク口ロ- 1Η -ィンドール- 2 -ィル)スルホニル]プロピオ二 ル} -4-ピぺリジニル) -5, 6, 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩 実施例 215e)で得られた 3, 5 -ジクロ口- 2_ ({3 -ォキソ -3- [4- (5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3 -ィル) -1-ピぺリジニル]プロピル }スルホ二 ル)- 1H-インド一ル-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.31g)から実施例 207c)と同様に して、 題記化合物（0.17g, 62%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.01-1.32 (1Η, m), 1.32-1.61 (1H, m), 1.73-2.11 (6H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 2.83 (2H, t, J-6.8), 2.93-3.19 (3H, m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.0)， 3.79-3.95 (1H, m), 4.06 (2H, t， J = 5.8), 4.18-4.32 (1H, m)， 7.34 (1H, s)， 7.43 (1H， dd, J = 8.8, 2.2), 7.58 (1H， d, J = 8.8), 7.70 (1H, d, J = 2.2), 7.38 (1H, br). 実施例 216
3- (l-{3- [ (3, 5-ジク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオ二ル}- 4 - ピペリジニル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
216a) 3, 5-ジクロロ- 2- ( {3-ォキソ -3 - [4- (ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 3 -ィル) -卜 ピペリジニル]プロピル }スルホニル) -1H-ィンドール-卜カルボン酸 tert-プチル 実施例 211 d)で得られた 3- [ (1-ter卜ブトキシカルボ二ル- 5-ク口口- 1H -ィンド —ル- 2-ィル)スルホニル]プロピオン酸 (0.42g)と実施例 207c)で得られた 3- (4- ピぺリジニル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.33g)から実施例 19)と同様に して、 題記化合物 (0.50g， 83%)を無色粉末として得た。
NMR (200Mz, CDC13) 6 ： 1.56-1.86 (2H, m), 1.74 (9H, s), 1.99-2.28 (2H, m), 2.73-2.91 (1Η, m)， 2.91-3.21 (3H, m), 3.21-3.39 (1H, m)， 3.95-4.36 (3H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 6.82-6.89 (1H, m)， 7.15-7.22 (1H, m)， 7.40 (1H, s), 7. 9 (1H， dd, J = 8.8, 2.2)， 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.72 (1H, d， J = 2.2), 7.90 (1H, d， J = 8.4)， 7.96 (1H, d, J = 7.0).
216b) 3-(l-{3-[(3, 5 -ジクロ口- 1H -ィンドール - 2_ィル）スルホニル]プロピオ二 ル} -4-ピぺリジニル)イミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 216a)で得られた 3， 5 -ジク口ロ- 2-({3-ォキソ -3- [4- (イミダゾ [1, 2-a]ピ リジン -3-ィル) -卜ピペリジニル]プロピル }スルホ二ル)- 1H-ィンドール- 1-カル ボン酸 ier卜ブチル (0.30g)から実施例 207c)と同様にして、 題記化合物（0.13g, 48 )を白色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) 6 ： 1.24-1.74 (2H, m), 1.88-2.12 (2H, m), 2.56-2.78 (1H, m), 2.86 (2H, ί, J = 7.0), 3.08-3.57 (2H, m)， 2.66-2.81 (2H, m), 2.85-4.02
(1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.43 (1H， dd, J = 8.8, 2.2), 7.50-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.2), 7.95-8.04 (3H, m), 9.02 (1H, d, J = 6.8), 9.38 (1H, br). 実施例 217
3-α- {3- [(5-ク口口- 1， 3 -ジヒドロ- 2Η-ィソインドール- 2-ィル)スルホニル]プロ ピオ二ル}- 4-ピぺリジニル )-5， 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩 酸塩 ，
217a) 5 -ク口口- 2- [ (4-メチルフエニル)スルホニル]イソインドリン
1-クロ口 _3，4-ジメチルベンゼン（10.85g)、 N-ブロモこはく酸イミ H(30.22g) および 2， 2' -ァゾビスィソブチロニトリル (0.63g)の四塩化炭素（lOOmL)けん濁液 を 3時間還流した。反応液へ 2, 2' -ァゾビスィソブチロニトリル (0.63g)を追加し、 さらに 3時間還流した。沈殿物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物の DMF(250mL) 溶液へパラトルエンスルホンアミド Q5.9g)と炭酸カリウム（32.0g)を加え、 室温 で 24時間かき混ぜた。 生成した沈殿物をろ取し、 酢酸ェチルに溶解した。 酢酸ェ チル溶液を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、残留物を酢酸ェチル -ジェチルエーテルから結晶化して、題記化合物 (14.25g, 60%)を白色結晶として得た。
NMR (200Mz, CDC13) 6 ： 2.41 (3H, s), 4.58 (4H, s)， 7.07-7.22 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.0), 7.76 (2H, d， J = 8.0).
217b) 5-クロ口イソインドリン臭化水素酸塩
実施例 217a)で得られた 5 -ク口ロ- 2 - [ (4 -メチルフエニル）スルホニル]イソイン ドリン（13.85g)を 25%臭ィ匕水素酸酢酸溶液 (135mL)に加え、 室温で 16時間かき混ぜ た。 溶媒を減圧留去し、 残留物へ酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ取、 ジェチルェ 一テルで洗浄して、 題記化合物（10. lg, 96%)を白色固体として得た。
NMR (200MZ, DMS0-d6) δ ： 4.52 (4Η, br), 7.38-7.49 (2H, m)， 7.52 (1H, s)， 9.57 (2H, br).
217c) 3- [ (5 -ク口ロ- 1, 3 -ジヒドロ- 2H -ィソインドール- 2-ィル）スルホニル]プロ ピオン酸メチル
実施例 217b)で得られた 5-ク口ロイソィンドリン臭化水素酸塩 (7.04g)と実施例 213c)で得られた 3-ク口ロスルホニルプロピオン酸メチル（6.72g)から実施例 213d)と同様にして、 題記化合物 (7.93g， 87%)を淡黄色固体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 2.86 (2Η, t, J = 7.4), 3.40 (2H, t, J = 7.2), 3.61 (3H, s)， 4.69 (4H, s), 7.13-7.32 (3H, m).
217d) 3 - [(5 -ク口ロ- 1, 3-ジヒド口- 2H-ィソィンドール- 2-ィル）スルホニル]プロ ピオン酸
実施例 217c)で得られた 3- クロロ- 1, 3 -ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル） スルホニル]プロピオン酸メチル (7.00g)から実施例 213e)と同様にして、題記化合 物（1.65g， 25%)を淡紫色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 2.67 (2Η, t, J = 7.0), 3.41 (2H, t, J = 7.4), 4.65 (4H, s), 7.06-7.52 (3H, m).
217e) 3-(l- {3- [(5-ク口ロ- 1， 3-ジヒドロ- 2H-ィソィンドール- 2-ィル)スルホ二 ル]プロピオ二ル} - 4-ピペリジニル )-5， 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリ ジン塩酸塩
実施例 217d)で得られた 3 - [(5-クロロ- 1, 3 -ジヒドロ - 2H -ィソインド一ル- 2-ィ ル)スルホニル]プロピオン酸と実施例 209b)で得られた 3- (4-ピベリジ二 ル) -5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン 2塩酸塩から実施例 207d)と 同様にして、 題記化合物（72%)を白色粉末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.14-1.63 (2Η, m), 1.77-2.08 (6H, m), 2.54-2.73 (1H， ra), 2.80 (2H, t, J = 7.0), 2.96 (2H, t， J = 5.4), 3.01-3.22 (1H， m)， 3.32-3.48 (2H, m), 3.69-4.02 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.4), 4.29-4.48 (IH, m), 4.66 (4H, s), 7.36-7.47 (4H， m). 実施例 218
3 -（l-{3 - [(5 -クロ口- 1,3 -ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2 -ィル)スルホニル]プロ ピオ二ル}- 4-ピペリジニル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン塩酸塩
実施例 2 d)で得られた 3- [ (5 -クロ口- 1， 3 -ジヒドロ- 2H -イソインドール- 2 -ィ ル）スルホニル]プロピオン酸と実施例 207c)で得られた 3 - (4 -ピベリジニル)イミ ダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸塩から実施例 207d)と同様にして、 題記化合物（54%) を白色粉末として得た。
画 R (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.52-1.76 (2Η, m), 1.95 - 2.16 ( H, ffl), 2.65-2.90 (3H, m), 3.13-3.34 (IH, m), 3.38-3.72 (3H, m), 3.92-4.09 (IH, m), 4.37-4.52 (1H, m), 4.67 (4H, s), 7.36-7.44 (3H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.92-7.99 (2H, m), 8.07 (1H, s), 9.05 (1H, d, J = 7.0). 実施例 219
N-{[5-ク口口- 2- ({3 -ォキソ -3- [4- (5， 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリ ジン- 3-ィル) -トビペリジニル]プロピル }スルホニル) - 1H-ィンドール- 3-ィル]メ チル }-N-メチルァセトアミド 塩酸塩
219a) 2- [(3- tert-ブトキシ- 3-ォキソプロピル)チォ] -5-クロ口 -1H-インドール - 1-カルボン酸 tert -プチル
実施例 211 a)で得られた 3- [ (5-クロロ- 1H-インドール- 2-ィル）チォ]プロピオン 酸 tert-ブチル（6.24g)と 4-ジメチルアミノピリジン（3.67g)のァセトニトリル (65mL)溶液へ二炭酸ジ- tert-ブチル (6.55g)を室温で滴下し、さらに室温で 30分間 かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物へ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を 1N塩酸、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 題記化合物 (8.22g,定量的）を白 色固体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.48 (9Η, s), 1.70 (9H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.8), 3.18 (2H, t, J - 7.2), 6.29 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.37 (1H, d, J = 2.2), 7.92 (1H, d, J = 8.8).
219b) 2- [ (3-ter t-ブトキシ -3-ォキソプロピル）チォ] -5-ク口口- 3-ホルミル- 1H - ィンドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 219a)で得られた 2- [(3- tert-ブトキシ- 3 -ォキソプロピル)チォ] -5 -ク口 口- 1H-ィンドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル（8.22g)のァセトニトリル（lOOmL)溶 液へ室温で塩化（クロロメチレン）ジメチルァンモニゥム（6.40g)を加え、室温で 16 時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 題記化合物 (8.80g,定量的)を淡黄色固体 として得た。
麵 R (200Mz, CDC13) δ ： 1.41 (9Η, s), 1.74 (9H, s)， 2.52 (2H, t, J = 7.0), 3.23 (2H, t， J = 7.0), 7.36 (1H, dd， J = 8.8, 2.2), 7.94 (1H, d, J = 8.8)， 8.38 (1H, d, J = 2.2), 10.41 (1H, s).
219c) 3- { [ァセチル（メチル)ァミノ]メチル } -2- [(3-ter t -ブトキシ- 3-ォキソプ 口ピル）チォ] -5 -クロロ- 1H-インド一ル-卜カルポン酸 ter tブチル
実施例 219b)で得られた 2- [ (3 - 1 er t-ブトキシ- 3 -ォキソプロピル）チォ] -5 -ク口 ロ- 3-ホルミル- 1H-インドール- 1-カルポン酸 ter卜ブチル（8.80g)のクロ口ホルム (50mL) -酢酸（50mL)溶液へ 40%メチルァミンメタノール溶液 (21mL)を 0°Cで滴下し、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応液へ室温でトリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリウ ム（8.48g)を少量づっ加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物 へ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物のァセトニトリル（lOOmL)溶液へ 4-ジメチルァミノピリジン（3.67g)とトリ ェチルアミン（5.6mL)を加え、 次に無水酢酸 (2.8mL)を室温で滴下した。 反応液を 室温で 30分間かき混ぜた後、 溶媒を減圧留去した。 残留物へ水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を 1N塩酸、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 ついで飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 題記化合 物 (9.94g, 定量的）を黄色粉末として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.42 (9Η, s)， 1.72 (9H, s)， 2.14 (3H, s)， 2.44 (2H, t, J = 7.0), 2.81 (3H, s)， 3.08 (2H, t, J = 6.8), 4.96 (2H, s)， 7.29 (1H， dd, J = 8.4, 2.2), 7.71 (1H, d, J = 2.2), 7.97 (1H, d， J = 8.4).
219d) 3- { [ァセチル（メチル）ァミノ]メチル } -2- [ (3-ter t -ブトキシ- 3-ォキソプ 口ピル)スルホニル 5-クロ口- 1H-インドール-卜カルボン酸 ter tブチル
実施例 219c)で得られた 3- {[ァセチル（メチル）ァミノ]メチル }-2-[(3- tert -ブ トキシ -3-ォキソプロピル)チォ] -5-ク口口 - 1H-ィンドール- 1-カルボン酸 ter tブ チル (9.94g)から実施例 211b)と同様にして、題記化合物 (10.6g,定量的）を褐色油 状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.42 (9H， s)， 1.73 (9H， s), 2.19 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7.2), 2.90 (3H, s), 4.00 (2H, t， J = 7.2), 5.23 (2H, s), 7.38-7.48 (2H, m), 7.80-7.84 (1H, m). 219e) 3-{ [ァセチル（メチル）ァミノ]メチル } -2- { [3- (ァリルォキシ) -3-ォキソプ 口ピル]スルホ二ル}-5-ク口口- 1H-ィンドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 219d)で得られた 3- {[ァセチル（メチル）ァミノ]メチル }- 2- [(3- tert -ブ トキシ- 3-ォキソプロピル)スルホニル] -5-クロロ- 1H -ィンドール-卜カルボン酸 tertブチル（10.6g)から実施例 215c)と同様にして、 題記化合物（2.98g， 29%)を褐 色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.71 (9H， s), 2.16 (3H, s)， 2.90 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.8), 4.07 (2H, t, J = 7.8), 4.57 (2H, d, J = 5.8), 5.20 (2H, s), 5.26-5.36 (2H, m), 5.77-5.98 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, ), 7.79-7.86 (2H, m).
219 f ) 3-{[3-{ [ァセチル (メチル)ァミノ]メチル } -1- ( t er卜ブトキシカルポ二 ル) - 5-ク口ロ- 1H -ィンドール +ィル]スルホ二ル}プロピオン酸
実施例 219e)で得られた 3- { [ァセチル（メチル）ァミノ]メチル卜 2- { [3- (ァリル ォキシ )-3-ォキソプロピル]スルホ二ル} -5 -ク口ロ- 1H -ィンドール-卜カルボン酸 tert-ブチル（2.98g)から実施例 211d)と同様にして、題記化合物（1.73g, 63%)を淡 褐色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.67 (9Η, s)， 2.08 (3H， s), 2.76 (2H, t, J = 7.2),
2.85 (3H, s), 4.03 (2H， t， J = 7.0)， 5.03 (2H, s)， 7.60 (1H， dd， J = 8.8,
2.2), 7.77 (1H， d, J = 2.2), 7.90 (1H, d, J = 8.8).
219g) クロロ- 2- ({3-ォキソ - 3- [4- (5, 6， 7，8-テトラヒドロイミダゾ
[1, 2-a]ピリジン- 3-ィル) -卜ピペリジニル]プロピル }スルホ二ル)- 1H-ィンドー ル- 3-ィル]メチル N-メチルァセトアミド 塩酸塩
実施例 219f)で得られた 3 - {[3- { [ァセチル（メチル）ァミノ]メチル卜卜（tert -ブ トキシカルボニル) -5-ク口口- 1H -ィンドール- 2_ィル]スルホ二ル}プロピオン酸 と実施例 209b)で得られた 3- (4-ピペリジニル) - 5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ
[1,2- a]ピリジン 2塩酸塩から実施例 207d)と同様にして、 題記化合物 (収率 30%) を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.15-1.56 (2Η, in), 1.75-2.09 (6H, m), 2.09 (3H, s)， 2.48-2.69 (2H， m), 2.77 (2H， t， J = 7.2 ), 2.83-3.18 (3H, m), 2.86 (3H, s)， 3.68 (2H, t, J = 6.6)， 3.82-3.98 (1H, m), 3.99-4.13 (2H, m)， 4.25-4.40 (1H, m), 5.22 (2H, s)， 7.32-7.38 (2H, m), 7.54 (1H， d, 8.8)， 7.77 (1H, br), 7.80 (1H， d, J = 1.8). 実施例 220
2 - {[5-クロ口- 2- ({3-ォキソ _3- [4 - (5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1, 2 - a]ピリ ジン- 3_ィル) - 1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル)一 1H -ィンドール-トイ ル]- Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 塩酸塩
220a) 3- {5-ク口ロ-卜 [(ジメチルカルバモイル)メチル]- 1H-ィンドール- 2 -ィル } チォ]プロピオン酸 tert-ブチル . 実施例 211 a)で得られた 3- [ (5-ク口口- 1H-ィンドリル- 2-ィル)チォ]プロピオン 酸 tert-ブチル（6.2 g)の THF(65mL)溶液へ 0°Cで水素化ナトリゥム（60%油性： 0.96g)を加えアルゴン下 0°Cで 30分間かき混ぜた後、 2-ク口口- N, N-ジメチルァセ トアミド（4.86g)を加え、 さらに室温で 3時間かき混ぜた。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル / へキサン =1/1)で精製して、 題記化合物 (2.89g, 36%)を白色固体として得た。 MR (200MHz, CDC13) δ ： 1.44 (9Η, s), 2.49 (2H, t, J = 6.6), 2.89 (2Η, t, J = 6.6)， 2.95 (3H, s), 3.09 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.00-7.14 (2H, m), 7.52 (1H， d， J = 1.8).
220b) 3- {5-ク口ロ- 1- [(ジメチルカルバモイル)メチル] -1H-ィンドール- 2-ィル } スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 220a)で得られた 3-{5 -クロロ- 1- [ (ジメチルカルバモイル）メチル] -1H- ィンドール- 2-ィル }チォ]プロピオン酸 tert-ブチル（3.82g)から実施例 2 lib)と同 様にして、 題記化合物（3.26g， 79%)を白色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.41 (9Η, s), 2.65 (2H, t， J = 8.0), 2.98 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.52 (2H t， J = 7.4), 5.28 (2H, s)， 7.14 (1H, d, J = 9.2), 7.23 (1H, s)， 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.2), 7.66 (1H, d, J = 2.2).
220c) 3- {5-ク口口- 1 - [(ジメチルカルバモイル)メチル]- 1H -ィンドール- 2-ィル } スルホニル]プロピオン酸
実施例 220b)で得られた 3- {5-クロロ- 1- [ (ジメチルカルバモイル）メチル] -1H- ィンドール- 2-ィル }スルホニル]プロピオン酸 ter卜ブチル（3.26g)の酢酸（30mL) 溶液へ 2N塩酸（6.24mL)を加え、 60°Cで 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留 物をエーテルで洗浄して、 題記化合物 (2.46g， 87%)を白色固体として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) <5 ： 2.58 (2H, t, J = 4.8), 2.85 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.8)， 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.40 (1H， dd, J = 6.0, 1.4), 7.64 (1H, d， J = 6.0), 7.85 (1H, d, J = 1.4).
220d) 2 - { [5-ク口ロ- 2- ({3-ォキソ -3- [4- (5， 6, 7， 8 -テトラヒドロイミダゾ
[1, 2-a]ピリジン- 3 -ィル) -1-ピペリジニル]プロピル }スルホ二ル)- 1H -ィンドー ル- 1-ィル] -Ν,Ν -ジメチルァセトアミド 塩酸塩
実施例 220c)で得られた 3- {5-クロ口 -1- [(ジメチルカルバモイル）メチル] -1H- ィンドール- 2-ィル }スルホニル]プロピオン酸と実施例 209b)で得られた 3- (4-ピ ぺリジニル) -5, 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩から実施 例 207d)と同様にして、 題記化合物 (42%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.18-1.55 (2Η, m)， 1.76-2.05 (6H, m), 2.46-2.70 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.2), 2.82-3.15 (3H, m), 2.83 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.6)， 3.83-3.99 (1H， m), 3.96-4.11 (2H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 5.42 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.6), 7.32-7.38 (2H, m), 7.54 (1H, d, J - 8.8), 7.81 (1H， d， J = 1.8). 実施例 221
3-(l-{3-[(5-ク口ロ- 3-メチル -1H -ィンドール _2_ィル)スルホニル]プロピオ二 ル}- 4 -ピペリジニル )-5， 6, 7, 8-テトラヒドロイミダゾ [1, -a]ピリジン塩酸塩 221a) 5-クロ口- 3 -メチル -1， 3-ジヒドロ- 2H -インドール- 2 -オン
2-メチル -2- (2-二ト口- 5-ク口口フエニル)酢酸メチル（11.4g)の酢酸 (120 L)溶 液へ鉄粉 (10.5g)を加え、 100°Cで 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をへキサンとジイソプロピルェ —テルで洗浄して、 題記化合物（7.12g, 84%)を淡褐色固体として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.33 (3Η, d, J = 7.8)， 3.44 (1H, dd, J = 7.8), 6.82 (1H, d， J = 8.4), 7.20 (1H, d, J = 8.4)， 7.33 (1H, s)， 10.44 (1H, br). 221b) 3 - [(5-クロ口- 3-メチル -1H-インドール- 2-ィル)チォ]プロピオン酸 tert - ブチル
実施例 22 la)で得られた 5-クロ口- 3-メチル -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2 -才 ン (7.12g)から実施例 211a)と同様にして、題記化合物（5.05g， 40%)を淡褐色固体 として得た。 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (9H， s), 2.47 (2H, t, J = 7.2), 2.95 (2H, t， J = 7.0), 7.13-7.17 (1H, m), 7.21-7.26 (1H， m)， 7.48-7.49 (1H, m), 8.45 (1H， br).
221c) 3 - [(5 -ク口口- 3_メチル _m-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオン酸 tert-ブチル
実施例 22 lb)で得られた 3 - [ (5-クロロ- 3-メチル -1H-ィンドール +ィル)チォ]プ 口ピオン酸 tert-ブチル (5.05g)から実施例 21 lb)と同様にして、題記化合物（4.82g, 87%)を淡褐色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.36 (9Η, s)， 2.56 (3H， s)， 2.69 (2H, t， J = 7.4),
3.52 (2H, t, J = 7.4)， 7.29-7.35 (2H, m), 7.63 (1H, s)， 9.09 (1H, br).
221d) 2-[ (3 -ァリルォキシ- 3-ォキソプロピル)スルホニル] -5-ク口口- 3-メチル
-1H -ィンドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 221 c)で得られた 3- [(5-クロロ- 3-メチル -1H-ィンドール - 2 -ィル）スルホ ニル]プロピオン酸 16 -ブチル(4.8 )から実施例211( と同様にして、題記化合 物（2.62g, 44%)を淡褐色液体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.71 (9Η, s)， 2.59 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.2), 4.04 (2H, t, J - 7.4), 4.53-4.57 (2H, m), 5.20-5.34 (2H, m), 5.77-5.97 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.8， 2.2), 7.62 (1H, d, J = 2.2), 7.85 (1H, d, J = 8.8).
221e) 3-{[l_(tert_ブトキシカルポニル) -5-クロ口- 3-メチル - 1H-インドール- 2- ィル]スルホ二ル}プロピオン酸
実施例 221d)で得られた 2- [(3-ァリルォキシ -3-ォキソプロピル）スルホ二 ル]- 5-クロ口- 3-メチル - 1Η-インドール- 1 -力ルボン酸 tert -ブチル (2.62g)から実 施例 2Ud)と同様にして、 題記化合物 (1.50g, 63%)を淡茶色固体として得た。 NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.62 (9Η, s)， 2.51 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.2)， 3.91 (2H, t, J = 7.2), 7.56 (1H， dd, J = 8.8, 2.2), 7.86 (1H, d, J = 8.8), 7.92 (1H, d, J = 2.2).
2210 5 -クロ口- 3-メチル- 2- ({3-ォキソ -3- [4 - (5, 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン- 3 -ィル) -卜ピペリジニル]プロピル }スルホ二ル) -1H -ィンド一 ル -1-力ルポン酸 t er t-ブチル
実施例 221e)で得られた 3- { [1- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ク口口- 3-メチル - 1H-ィンドール- 2-ィル]スルホ二ル}プロピオン酸（0.80g)と実施例 209b)で得ら れた 3- (4-ピペリジニル) - 5， 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン 2塩酸 塩 (0.33g)から実施例 19と同様にして、題記化合物 (0.84g, 71%)を無色粉末として 得た。
NMR (200MHz, CDC13) 6 ： 1.39-1.68 (2H, m)， 1.69 (9H, s), 1.80-2.07 (6H, m), 2.54-2.79 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.2), 2.93-3.07 (2H, i), 3.09-3.24 (1H, m), 3.81 (2H, t， J = 6.0), 3.87-4.28 (3H， m), 4.56-4.72 (1H, m), 6.67 (1H, s)， 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.62 (1H, d, J = 2.2), 7.85 (1H, d, J = 8.8).
22 lg) 3 -（卜 {3- [(5-クロ口- 3-メチル -1H -インドール- 2-ィル）スルホニル]プロピ ォニル }- 4-ピペリジニル )-5, 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1,2- a]ピリジン塩酸 塩
実施例 221Dで得られた 5 -ク口口 3-メチル- 2- ({3 -ォキソ - 3 - [4 -（5, 6, 7, 8 -テト ラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3-ィル) -卜ピぺリジニル]プロピル }スルホニ ル) - 1H -ィンドール -卜カルボン酸 ter卜ブチル (0.30g) から実施例 207c)と同様に して、 題記化合物 (0.16g， 61%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.08-1.58 (2Η, m), 1.71-2.10 (6H, m), 2.49 (3H, in), 2.53-2.66 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7. ), 2.83-3.04 (3H, m), 3.04-3.19 (1H, ni), 3.61 (2H， t, J = 7.2), 3.77-3.92 (1H, m)， 4.05 (2H, t, J = 5.2), 4.23-4.38 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, d， J = 8.8), 7.79 (1H, d, J = 2.2), 9.31 (1H, br). 実施例 222
3- (l-{3- [ (5-ク口口- 3-メチル- lH-ィンドール- 2-ィル）スルホニル]プロピオ二 ル} -4 -ピぺリジニル)イミダゾ [1 , 2-a]ピリジン塩酸塩
222a) 5-ク口口- 2 - { [3 - (4 -ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3-ィル) -卜ピペリジニ ル] -3-ォキシプロピル }スルホニル) -3-メチル -1H-ィンドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 221e)で得られた 3-{[l-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 5-クロ口- 3-メチル -1H-ィンドール- 2-ィル]スルホ二ル}プロピオン酸 (0.80g)と実施例 207c)で得ら れた 3- (4-ピぺリジニル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 2塩酸塩 (0.66g)から実施例 19)と同様にして、 題記化合物 (0.81g， 78%)を無色粉末として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.70 (9H， s), 1.77-1.88 (2H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.60 (3H, s)， 2.74-2.96 (1H, m), 2.96-3.21 (3H, m), 3.21-3.40 (1H, m)， 3.96-4.35 (3H, m), 4.62-4.81 (1H, m), 6.81-6.88 (1H, m), 7.13-7.22 (1H, m)， 7.41-7.46 (2H， m), 7.61-7.66 (2H, in), 7.86 (1H, d, J = 8.8), 7.96 (1H， d, J = 7.0).
222b) 3- a- {3- [(5 -ク口口- 3-メチル -1H -ィンドール- 2-ィル）スルホニル]プロピ ォニル } -4 -ピぺリジニル)ィミダゾ [1， 2_a]ピリジン塩酸塩
実施例 222a)で得られた 5-ク口口- 2 - { [3 - (4 -ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン - 3 -ィ ル) -1-ピペリジニル ]-3-ォキシプロピル }スルホニル) -3-メチル -1H-ィンドール -卜カルボン酸 tert-ブチル (0.29g) から実施例 207c)と同様にして、 題記化合物 (0.20g, 76%)を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, D S0-d6) δ ： 1.24-1.71 (2Η, m), 1.88-2.28 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.57-2.71 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.0), 3.07-3.55 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.2), 3.84-3.99 (1H, m), 4.28-4.45 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.45-7.57 (2H， m), 7.79 (1H， d， J = 2.2), 7.91-8.02 (3H, m), 9.02 (1H， d, J = 7.0), 9.37 (1H， br). 実施例 223
3- (l-{3 - [(5 -クロ口-卜メチル- 1H -インドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオ二 ル卜 4 -ピぺリジニル) -5, 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン塩酸塩 223a) 3- [(5-ク口口-トメチル- 1H -ィンドール- 2-ィル）チォ]プロピオン酸 ter t_ プチル
実施例 211 a)で得られた 3- [ (5-ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)チォ]プロピオン 酸 t er t-ブチル（5.27g)の DMF (40mL)溶液へよう化メチル (5.26mL)を室温で加え、次 いで水素ィヒナトリゥム（60%油性： 0.81g)を 0°Cで加えた後、 反応混合物を室温で 16時間かき混ぜた。 反応溶液へ氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリ力ゲルカラム (酢酸ェチル /へキサン =1/4)により精製して、題記化合 物 (4.94g, 82%)を無色固体として得た。
蘭 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.43 (9Η, s)， 2.51 (2H, t, J = 7.2), 2.96 (2H, t, J = 7.2), 3.79 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.06-7.24 (2H, m), 7.52 (1H, s). 223b) 3- [(5-クロ口- 1-メチル -m-インドール- 2-ィル)スルホ二ル]プロピオン酸 ter t-ブチル
実施例 223a)で得られた 3- [ (5-クロ口-卜メチル -1H-ィンドール- 2-ィル）チォ] プロピオン酸 tert-ブチル (4.90g) から実施例 211b)と同様にして、 題記化合物
(1.87g, 38%)を白色固体として得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.26 (9Η, s), 2.71 (2H, t, J = 7.2), 3.51 (2H, t,
J = 7.2), 4.03 (3H, s)， 7.21 (1H, s), 7.29-7.43 (2H, m), 7.67 (1H, s).
223c) 3 - [(5 -ク口ロ- 1-メチル - 1H-ィンドール _2_ィル)スルホニル]プロピオン酸 実施例 223b)で得られた 3-[(5-クロ口-卜メチル -1H -インド一ル- 2-ィル）スルホ ニル]プロピオン酸 tert-ブチル（1.87g)から実施例 220c)と同様にして、 題記化合 物（1.24g, 79%)を淡茶色固体として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) 6 2.60 (2H, t, J = 7.0)， 3.68 (2H, t, J = 7.0), 3.99
(3H, s)， 7.23 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.8， 2.2), 7.71 (1H， d, J = 8.8),
7.84 (1H, d， J = 2.2).
223d) 3 -（卜 {3- [(5-クロ口- 1-メチル -1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピ ォニル } - 4-ピペリジニル) - 5， 6， 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン塩酸 塩
実施例 223c)で得られた 3- [ (5-クロ口-卜メチル -1H-インド一ル- 2-ィル）スルホ ニル]プロピオン酸と実施例 209b)で得られた 3- (4-ピペリジニル )-5， 6， 7, 8-テト ラヒドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン 2塩酸塩から実施例 207d)と同様にして、 題記 化合物 (収率 76»を白色粉末として得た。
NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.27-1.37 (1H, m), 1.64-1.78 (1H, m), 1.78-2.07 (6H， m)， 2.34-2.54 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.6)， 2.87-3.12 (2H, m), 3.34-3.58 (2H， m), 3.61-3.94 (3H, m), 3.94-4.19 (3H, m), 4.00 (3H, s), 7.25 (1H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.70 (1H， d, J = 8.8), 7.79 (1H, d, J = 2.2). 実施例
2 - (1 - {3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル }-'4-ピペリジニ ル)-1,2,3,4-テトラヒドロジピリド[1，2-&;4' ，3， - d]イミダゾール 2塩酸塩 224a) 2- (3-ォキソプチル)- 1H-イソインド一ル- 1， 3 (2H) -ジオン
フタルイミド（90. Og)、メチルビ二ルケトン（51mL)および 40%トリトン Bメタノー ル溶液 (15.3mL)を酢酸ェチル (400raL)に加え、 1時間還流した。溶媒を減圧留去し、 残留物をエタノールから再結晶して、題記化合物（114.4g, 86%)を無色結晶として 得た。
醒 R (200Mz, CDC13) δ ： 2.19 (3Η, s), 2.88 (2H, t, J = 7.2), 3.96 (2H, t,
J = 7.2), 7.70-7.74 (2H， m), 7.82-7.86 (2H, m) .
224b) 2- (4-ブ口モ- 3-ォキソプチル) - 1H-イソインドール- 1 , 3 (2H) -ジォン 実施例 224a)で得られた 2- (3-ォキソプチル) -1H -ィソインドール - 1， 3 (2H) -ジォ ン（54.31g)のメタノール (SOOaiL)けん濁液へ臭素（40.0g)を 0°Cで滴下後、室温で 16 時間かき混ぜた。 反応液へジクロロメタンを加え沈殿を溶解し、 ION硫酸 (50mL) を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を熱メタノール 中で洗浄して、 題記化合物 (36.1g， 49»を無色結晶として得た。
NMR (200 z, CDC13) δ ： 3.12 (2Η, t, J - 7.2), 3.92 (2H, s), 4.01 (2H, t， J = 7.2)， 7.70-7.75 (2H， m), 7.83-7.87 (2H, m). 224c) 2- [2- (イミダゾ [1， 2 - a]ピリジン -2-ィル)ェチル ]- 1H -ィソィンドール -1,3(2H) -ジオン
実施例 224b)で得られた 2- (4-ブロモ -3-ォキソプチル) - 1H -ィソィンドール - 1， 3 (2H) -ジオン（29.61g)、 2-アミノピリジン（9.41g)および炭酸水素ナトリウム (8.40g)の DMF(lOOmL)混合液を 100°Cで 1時間かき混ぜた。混合物の氷水を加え、析 出した沈殿をろ取し、水洗して、題記ィヒ合物 (21.85g， 75%)を褐色粉末として得た。 N R (200Mz, CDC13) δ ： 3.21 (2Η, t, J = 7.2), 4.12 (2H, t, J = 7.2), 6.69-6.76 (1H， m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8), 7.68-7.74 (2H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.2).
224d) 2- (イミダゾ [1,2-a]ピリジン _2-ィル)ェチルァミン 2塩酸塩
実施例 224c)で得られた 2 - [2- (イミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2-ィル)ェチル] -1H - イソィンドール- 1， 3 (2H)-ジオン（29.13g)の 6N塩酸（500 mL)溶液を 3時間還流した。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶をろ取、 エタノールで洗浄して、 題記化 合物（16.86g， 72%)を淡褐色結晶として得た。
MR (漏 z， D20) δ ： 3.28-3.43 (2Η, m), 3.43-3.58 (2H, ' m) , 7.42 (1H, t, J = 6.6), 7.78-7.98 (2H, m), 8.03 (1H, s)， 8.62 (1H, d, J = 6.6).
224e) 4- (1, 2,3， 4 -テトラヒドロジピリド [1,2 - a;4， ,3' - d]イミダゾール- 2 -ィ ル）ピぺリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 224d)で得られた 2 - (ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 2-ィル)ェチルァミン 2 塩酸塩（2.34g)と DBU(3.0mL)のエタノール（25 mL)溶液へ 4-ォキソピペリジン -卜 カルボン酸- tert-ブチル（1.99g)を加え、 2時間還流した。 反応液を室温まで冷却 し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.24g)を加え、 室温で 1時間かき混 ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物に氷冷下で 8N水酸化ナトリ ゥム（20mL)を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物の酢酸（50mL)溶 液へ 37%ホルムアルデヒド水溶液（15mL)を加え、 100°Cで 20分間かき混ぜた。 溶媒 を減圧留去し、 残留物に氷冷下で 8N水酸化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル /エタノール /トリェチルァミン =20/1/0.5—10/1/0.5)により精製し、題記化合物（2.14g, 60 ) を無色粉末として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.48 (9H， s)， 1.52-1.73 (2H, m), 1.84-2.00 (2H， m), 2.64-2.88 (3H, m)， 2.88-3.07 (4H, m), 3.88 (2H， s), 4.12-4.31 (2H, m), 6.78 (1H, dt, J = 7.0, 1.0), 7.12 (1H, dt, J = 8.0, 1.0), 7.54 (1H， d, J = 8.0),
7.73 (lH, d, J = 7.0).
224f) 2_(4-ピペリジニル )-1,2, 3, 4 -テトラヒドロジピリド [1,2- a;4' ,3' - d]ィ ミダゾール 3塩酸塩
実施例 224e)で得られた 4-(1，2,3，4-テトラヒドロジピリド〔l，2-a;4' ,3' -d] イミダゾール -2-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.78g)から実施例 207c)と同様にして、 題記化合物（1.66g, 91 )を白色結晶として得た。
NMR (200Mz, D20) δ ： 1.92-2.19 (2Η, m), 2.38-2.55 (2H, m), 3.08-3.32 (4H, m), 3.48-3.78 (5H, m), 4.53 (2H, s)， 7.50 (1H， t， J = 6.6), 7.85-8.03 (2H, m)， 8.46 (1H, d, J = 6.8).
224g) 2- (l-{3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル}-4-ピベリジ 二ル)- 1, 2,3， 4-テトラヒドロジピリド [1,2- a;4， ,3' -d]イミダゾール 2塩酸塩 実施例 22")で得られた 2- (4-ピぺリジニル) - 1 , 2, 3, 4-テトラヒドロジピリド [1,2- a;4， ,3' -d]イミダゾ一ル 3塩酸塩と 3 - [(6 -クロ口 -2-ナフチル)スルホ二 ル]プロピオン酸から実施例 207d)と同様にして、題記化合物 (75¾)を白色粉末とし て得た。
腿 R (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.44-1.92 (2Η, m), 2.11-2.33 (2H， m), 2.41-2.62 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.4) , 2.93-3.12 (2H, m), 3.12-3.94 (5H, m), 3.94-4.12 (2H, m), 4.32-4.50 (1H, m), 4.75 (2H, br), 7.58 (1H, dt, J = 7.0， 1.8),
7.74 (1H, d, J = 8.8, 2.2), 7.19-8.03 (3H, m)， 8.19-8.32 (3H, m), 8.66 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 6.8). 実施例 225
3- (1 - {3- [(5 クロ口- 1H-インドール- 2-ィル）スルホニル]プロピオニル卜 4-ピぺ リジニル) _5， 6, 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1 , 5-a]ピリジン塩酸塩 225a) N- (2-ピリジル）メチル -4-ピリジンカルポキサミド
ィソニコチン酸ク口ライド塩酸塩 (20. Og)のジクロロメタン（200mL)けん濁液へ トリェチルァミン（94mL)を 0°Cで滴下し、次いで 2-アミノメチルピリジン（11.6mL) を Ot:で滴下した。反応混合物を室温で 30分間かき混ぜた後、沈殿物をろ去し、 ろ 液を減圧濃縮した。残留物へ酢酸ェチルを加え、 6N塩酸 (200mL)で抽出した。氷冷 下で 8N水酸化ナトリゥム水溶液を水層へ加えて PH11に調節し、クロロホルムで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去、残留物をシリ力ゲル力ラム （クロ口ホルム/メ夕ノ一ル =10： 1)により 精製して、 題記化合物（19.00g, 79%)を淡褐色固体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ 4.75 (2Η, d, J = 4.8) , 7.21-7.25 (1Η, ηι), 7.32 (1H, d, J = 8.2), 7.66-7.75 (3H, m), 8.12 (1H， br), 8.55 (1H, d， J = 5.2), 8.73 (2H, m).
225b) 3- (4-ピリジル)ィミダゾ [1， 5-a]ピリジン
実施例 225a)で得られた N-(2-ピリジルメチル) -4-ピリジン力ルポキサミド (19.00g)のトルエン（60mL)溶液へ 0 でォキシ塩ィ匕リン（24.9mL)を滴下し、 3時間 還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を氷水中に注ぎ込み、 2時間かき混ぜた。反 応液へ氷冷下で 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pHllに調節し、クロ口ホルム で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去、 残留物をシリカゲル力ラム（酢酸ェチル /エタノール = 10： 1 )によ り精製して、 題記化合物（14.01g， 81%)を淡褐色固体として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ 6.65-6.72 (1H, ηι), 6.78-6.86 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.74 (2H, dd, J = 4.8， 2.0), 8.36 (1H, dd, J = 7.4, 1.2)， 8.72 (2H, dd, J = 4.8, 2.0).
225c) 3-(4 -ピペリジル) -5， 6， 7， 8-テトラヒドロイミダゾ [1, 5-a]ピリジン 2塩酸 塩
実施例 225b)で得られた 3- (4 -ピリジル)ィミダゾ [1, 5-a]ピリジン（5.13g)の酢 酸（50mL)溶液へロジウムカーボン（500mg)を加え、 60°C、100気圧で水素添加した。 触媒をろ去し、 ろ液へ濃塩酸 (4.3mL)を加え、減圧濃縮した。残留物を 2_プロパノ —ルとジェチルエーテルで洗浄して、 題記化合物（5.00g, 68%)を白色粉末として 得た。
NMR (200Mz, D20) δ ： 1.78-1.97 (2H, m), 1.97-2.17 (4H, m)， 2.23-2.38 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.2), 3.12-3.34 (2H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.57-3.71 (2H, m), 4.16 (2H， t, J = 6.2), 7.11 (1H, s).
225d) 5 -クロ口- 2- ({3-ォキソ - 3-[4-(5，6，7,8 -テトラヒドロイミダゾ [1，5- a]ピ リジン- 3-ィル) -1-ピペリジニル]プロピル }スルホニル) - 1H-ィンドール- 1 -カル ボン酸 tert-ブチル
実施例 225c)で得られた 3_ (4-ピぺリジニル )-5， 6, 7, 8 -テトラヒドロイミダゾピ リジン 2塩酸塩 (0.67g)と実施例 211 d)で得られた 3- [ α-t er t-ブトキシカルポ二 ル- 5 -クロ口- 1H-ィンドール -2-ィル）スルホニル]プロピオン酸（0.78g)から実施 例 19と同様にして、 題記化合物 (0.87g， 76 )を褐色粉末として得た。
NMR (200Mz, CDC13) 6 ： 1.55-2.06 (8H, m), 1.74 (9H, s)， 2.67—2.98 (6H, m), 3.08-3.24 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.8), 3.90-4.19 (3H, m)， 4.43-4.58 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.51 (1H, s)， 7.64 (1H, d, J = 2.2), 8.02 (1H, d, J = 8.8).
225e) 3- (卜 {3- [(5-クロ口- 1H -インドール- 2-ィル）スルホニル]プロピオ二 ル} - 4 -ピぺリジニル) - 5， 6， 7, 8 -テトラヒドロイミダゾ [1， 5-a]ピリジン塩酸塩 実施例 225d)で得られた 5-ク口口- 2- ({3-ォキソ - 3 - [4- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロ ィミダゾ [1， 5-a]ピリジン- 3-ィル) -卜ピペリジニル]プロピル }スルホニル) -1H- インドール -卜カルボン酸 tert-ブチル (0.40g)から実施例 207c)と同様にして、 題 記化合物 (0.28g， 78%)を白色結晶として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.42-1.68 (2Η, m), 1.68-2.03 (6H, m)， 2.48-2.68 (1H, m), 2.71-2.87 (3H, m), 2.99-3.23 (1H, m), 3.27-3.51 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.8), 3.89-4.05 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.6), 4.31-4.48 (1H, m), 7.18 (1H, s)， 7.31-7.37 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.8), 7.81 (1H, d, J = 2.2). 実施例 226
2 - (l-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィルト 4-ピぺリジニ ル)- 1,2,3,4， 6, 7, 8, 9-ォクタヒドロジピリド [1，2- a;4， ，3， -d]イミダゾ一ル 2 塩酸塩
226a) 4-（1,2，3,4，6,7,8，9-ォクタヒドロジピリド[1,2-&;4' ,3' -d]イミダゾー ル- 2-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 224e)で得られた 4 -（1,2,3,4-テトラヒドロジピリド [1，2 - a;4' ,3' -d] ィミダゾ一ル -2-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert -プチル（2.19g)から実施例
209a)と同様にして、 題記化合物 (2.21g， 定量的）を無色粉末として得た。
NMR (200Mz, CDC13) δ ： 1.44-1.65 (2Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.79-2.04 (6H, m),
2.32-2.57 (1H， m), 2.59-2.78 (4H, m), 2.78-2.92 (4H, m), 3.58 (2H, s)， 2.66-2.77 (2H, m), 4.09-4.28 (2H, m) .
226) 2-(4-ピぺリジニル)-1，2，3,4，6，7，8，9-ォクタヒドロジピリド
[1,2 - a; 4， ,3' _d]イミダゾ一ル 3塩酸塩
実施例 226a)で得られた 4- (1, 2, 3, 4, 6, 7, 8， 9-ォクタヒドロジピリド
[l,2-a;4' ,3' _d]イミダゾ一ル- 2-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.80g)から実施例 207c)と同様にして、 題記化合物（1.59g， 86%)を白色結晶とし て得た。
NMR (200Mz, D20) δ ： 1.91-2.28 (6Η, m), 2.42-2.59 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.4), 3.10-3.31 (4H, m), 3.60-3.89 (4H, m), 3.89-4.09 (3H， m), 4.58 (2H, s).
226c) 2- (卜 {3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}-4-ピベリジ 二ル)— 1,2, 3， 4， 6, 7,8,9—ォク夕ヒドロジピリド [1,2 - a; 4， ，3' -d]イミダゾール
2塩酸塩
3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸と実施例 226b)で得られた 2 -（4-ピペリジニル )-1,2， 3， 4， 6， 7, 8， 9-ォクタヒドロジピリド [1，2 - a;4， ，3' - d] イミダゾール 3塩酸塩から実施例 207d)と同様にして、 題記化合物 (51 )を白色粉 末として得た。
NMR (200Mz, DMS0-d6) δ ： 1.43-1.70 (1H, m), 1.70-2.08 (5H, m), 2.08-2.29 (2H， m) , 2.39-2.58 (2H, m) , 2.78 (2H, t, J = 7.6), 2.91-3.27 (5H, m)， 3.27-3.85 (4H, m), 3.85-4.18 (3H, m), 4.30-4.54 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.2)， 8.01 (1H, dd， J = 8.4, 2.2), 8.19-8.32 (3H， m), 8.66 (1H, s). 実施例 227
2 -（卜 {3- [(5 -ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スルホニル]プロピオ二ル}- 4-ピぺ リジニル) -1， 2， 3, 4, 6, 7, 8， 9-ォクタヒドロジピリド [1， 2- a;4， ，3， -d]イミダゾ —ル 2塩酸塩
実施例 211d)で得られた 3-[(1- tert-ブトキシカルポニル- 5-クロ口- 1H-インドー ル -2-ィル)スルホニル]プロピオン酸と実施例 227b)で得られた 2- (4-ピベリジ二 ル)- 1, 2,3,4, 6, 7, 8, 9-ォク夕ヒドロピリド [4'， 3'： 4, 5]イミダゾ [1, 2-a]ピリジン 3塩酸塩から実施例 207d)と同様にして、 題記化合物（21%)を淡黄色粉末として得 た。
丽 R (200Mz, DMS0-d6) δ 1.42-1.71 (1H， m), 1.71-2.09 (5H, m), 2.09-2.28 (2H， m) , 2.39-2.59 (2H， m)， 2.77 (2H, t, J = 7.6), 2.92-3.27 (5H, m)， 3.26-3.85 (4H, i), 3.85-4.19 (3H, m), 4.31-4.55 (3H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.8), 7.72 (1H, br)， 7.80 (1H, d, J = 1.8). 製剤例 1
本発明における式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有 効成分として含有する F X a阻害剤 （例、 深部静脈血栓症治療剤、 心 原性脳梗塞治療剤など） は、 例えば、 次のような処方によって製造することがで さる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いること ができる。
1. カプセル剤
( 1 ) 実施例 24で得られた化合物 12 Omg
(2) ラク 1 ^一ス 21 Omg
(3) 微結晶セルロース 27mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 3mg 1力プセル 360 m g
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. カプセル剤
(1) 実施例 68で得られた化合物 12 Omg
(2) ラクト一ス 21 Omg
(3) 微結晶セルロース 27mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 3mg
1カプセル 36 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチン力プセルに封入する。
3. 錠剤
(1) 実施例 68で得られた化合物 12 Omg
(2) ラクトース 174mg
(3) コーンスターチ 54mg
(4) 微結晶セルロース 10. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg
1錠 36 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2ノ 3および (5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
4. 錠剤
(1) 実施例 72で得られた化合物 12 Omg
(2) ラク 1 ^一ス 174mg
(3) コーンスターチ 54mg
(4) 微結晶セルロース 10. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg
1錠 360mg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2Z3および （5) の 1ノ2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 製剤例 2
日局注射用蒸留水 50mlに実施例 69で得られた化合物 5 Omgを溶解した後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件下でろ過し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍結乾 燥して密閉する。 実験例 1
(1) ヒト活性化血液凝固第 X因子 （FX a) 阻害作用
実験方法： 96穴マイクロプレートに 0.145 M食塩及び 2 mM塩化カルシウム 含有 0.05Mトリス塩酸緩衝液 （pH8.3) 225 1、 試料 （試験化合物を ジメチルスルフォキシドに溶解) 5 a 1及びヒト F X a ( 0.3 u n i t /m 1 ) 10 1を加えて 37 °Cで約 10分間反応させた後、 基質 （ 3 mM, S- 276 5) 10 n \を添加して 37でで 10分間反応させた。 次いで、 50 %酢酸水 2 5 n 1を加えて反応を停止させた後、 分光光度計により 405 nmの吸光度の変 化を測定し、 FX a作用を 50%阻害する濃度 (I C50) を算出した。
(2) In vitro凝固時間測定法
(2-1) 外因系凝固時間 （PT) 測定法：
PT試薬（DIAGNOSTICASTAGO)を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact, DIAGNOSTICA STAG0) により測定した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒト血漿 FFP, 積水化 学工業） 97 / 1に薬物 3 zlを添加し、 37°Cで 4分！^予備加温した。 上記血漿 50 1 に対し、 ゥサギ脳由来組織トロンポプラスチン溶液を 100 1添加した後、 凝固ま での時間を測定した。薬物はジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解して使用した。 凝固時間 2倍延長濃度は、薬物の代わりに DMS0を添加したときの凝固時間をもとに 算出した。
(2-2) 内因系凝固時間 （APTT) 測定法：
STA-APTT-LT (DIAGNOSTICA STAG0) を用い、 自動血液凝固時間測定装置により 測定した。 ヒト正常血漿 97^1に薬物 3^1を添加した。 血漿 50^1に対し活性部分 トロンポプラスチン溶液を 50 1添加し、 37°Cで 4分間予備加温した。 25 inmol/1 の CaCl2溶液 50μ1を添加して、 凝固までの時間を測定した。 薬物は DMS0に溶解し て使用した。 凝固時間 2倍延長濃度は （2 1) と同様に算出した。
(2-3) トロンビン凝固時間 （ΤΤ) 測定法： .
フイブリノ一ゲン試薬 （DIAGNOSTICA STAG0) を用い、 自動血液凝固時間測定装 置により測定した。 フイブリノ一ゲン試薬（トロンビン含有） を 5mLの蒸留水にて 溶解した後、 0.5%ゥシ血清アルブミン添加生理食塩水で 20倍希釈して調整した。 ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿 FFP，積水化学工業） 97 1に薬物 3 lを添加し、 37°C で 3分間予備加温した。 上記血漿 50 1に対し、 トロンビン溶液 100 1添加し、 凝 固までの時間を測定した。薬物は DMS0に溶解して使用した。凝固時間 2倍延長濃度 は (2-1) と同様に算出した。
(3) Ex vivo凝固時間測定法 （マウス）
(3- 1) 静脈内投与：
雄性 ICRマウス （25 - 35g， 日本クレア） を使用した。 ペントバルビタール （50 mg/kg, i.p.) 麻酔下にて、 尾静脈より薬物を 5 ml/kgの容量で単回投与した。 投 与 5分後に、腹部大動脈もしくは心臓より 3.8%クェン酸ナトリゥム（チ卜ラール， 山之内製薬） 1/10容にて 0.8 ml採血し、 3000rpmで 15分間遠心し血漿を得た。 上記 血漿 50 / 1に対し、ゥサギ脳由来組織トロンポプラスチン溶液を 100 1添加した後、 凝固までの時間を測定した。 凝固時間は Π試薬 （DIAGNOSTICA STAG0) を用い、 自 動血液凝固時間測定装置 (STA compact) により測定した。 薬物はジメチルァセト アミドと 1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液に溶解して使用し、 対照群には 薬物の代わりにジメチルァセ卜アミドと 1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液 を投与した。 薬物の活性は、 対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の 比 (%) で示した。
(3-2) 経口投与：
雄性 ICRマウス （25 - 35g， 日本クレア） を使用じた。 12時間以上絶食したマウ スに薬物を 5 ml/kgの容量にて強制経口投与した。 投与 1時間後にペントバルビ夕 —ル（50mgZkg, i.p.) 麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は 0.5%メチル セルロースに懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに 0.5 %メチルセルロース を投与した。 その他は （3-1) と同様に行った。
(4) In vivo抗血栓作用測定法
(4- 1) ラット動静脈シャント法：
Umetsu らの方法 (Thromb. Haemost s., 39, 74-73, (1978)) に準じた。 雄性 SD系ラット （200- 350g,日本クレア） を用い、 ベントパルピタール （50 mgZkg, i.p.) 麻酔下にて、 左頸静脈と右頸静脈との間に、 絹糸を装着したポリエチレン チューブの体外循環路を作成した。 血液凝固を防ぐため、 予めチューブ内にへパ リン （50U/ml) を含む生理食塩水を満たした。 血液を 15分間循環させ、 その間に 絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。 薬物の投与は経口あるいは静脈内投与 にて行った。経口投与の場合、薬物は 0.5%メチルセルロースに懸濁して絶食下で 投与 (2ml/kg)し、 対照群には薬物の代わりに 0.5%メチルセルロースを投与した。 静脈内投与の場合は薬物は生理食塩水に溶解して尾静脈より lml/kgの容量で投与 し、 対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。 薬物の活性は対照群の血 栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比 (%) で算出した。
(4-2) ラット腹部大静脈部分結紮モデル
雄性 SD系ラット（200- 400g,日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50mg /kg, i.p.)麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈分岐 部およびその lcm下流の所に糸をかけ、間にある分枝をすベて結紮した。左大腿静 脈よりバルーンカテーテル （Fogarty 2F, Baxter) を揷入し、 2本の糸の間を 200-300mlの空気で膨らませたバルーンで 3回傷害した。 バルーンカテーテルを抜 き、腎静脈分岐部にかけた糸を 26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで部 分結紮を作成した。 30分後、 もう 1本の糸を結び、 2本の糸の間にできた血栓を丁 寧に摘出し、 血栓の湿重量を風防付き分析天秤 （BP110S, Satorius) により測定 した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（4-1) と同様に行った。薬物の 活性は （4-1) と同様にして算出した。
(4-3) ラット深部静脈血栓症 （DVT) モデル
雄性 SD系ラット （200- 350g，日本クレア） を用いた。 ペントバルビタール （50 mg/kg, i . p. ) 麻酔下にて、 左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。 ポ リエチレンチューブには、予めガイドワイヤーに接続した絹糸（長さ 5cm) を揷入 し、 血液凝固を防ぐため、 へパリン （50U/ml) を含む生理食塩水を満たした。 ポ リエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、 ガイドワイヤーを 用い絹糸を腹部大静脈に静置した。 30分間静置後、尾静脈よりへパリン（200U/kg) を静脈内投与した。 上腕動脈切断により放血した後、 腹部を開腹して絹糸を取り 出し、 付着した血栓の湿重量 （絹糸の重量を含む） を測定した。 薬物の投与は経 口あるいは静脈内投与にて（4-1) と同様に行った。血栓のみの湿重量は、 （絹糸 に付着した血栓の湿重量） 一 （へパリン採血した静脈血に絹糸を浸して測定した 湿重量） の計算式より求めた。 薬物の活性は （4-1) と同様にして算出した。 実験結果
表 1に実験例 1 ( 1 ) で求めた I C 5。値を示す。 これより、 本発明の化合物は 優れた F X a阻害作用を示すことが明らかである。
表 1
Figure imgf000304_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物 ( I ) またはその塩は、 優れた F X a阻害作用を有し、 医薬と してより安全性が高く、 また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、 血 栓ゃ梗塞に基づく各種疾病の予防 ·治療に有利に用いられる。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
R— — S (0) a— X— Y— N A — Z-Z2-Z3— ) (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水 素基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 Yは- CO -， - S(0)_， -S(0)2 -または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよいピロリジン環、 置換されていてもよいピぺリジン環または置換されていてもよいパーヒドロアゼ ピン環を示し、 Z 1および Z 3はそれぞれ独立して結合手または置換されていても よい 2価の鎖状の炭化水素基を示し、 Z2は -NCR1)-, -0-, - S(0) -， -S (0)2-, -CO -， -CIKR1)-または結合手 （R1は水素原子、 置換されていてもよい炭ィ匕水素基、 置 換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基また は置換されていてもよい力ルバモイル基を示す） を示し、 環 Bは置換されていて もよいイミダゾ一ル環を示し、 環 Bにおけるイミダゾ一ル環が有していてもよい 置換基と R1とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、 aは 0, 1または 2を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。
2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
3. Rが置換されていてもよぃァリール基である請求項 1記載の化合物。
4. Rがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはハロゲン原子で置 換されていてもよいィンドリルである請求項 1記載の化合物。
5. Wが結合手である請求項 1記載の化合物。
6. Xが置換されていてもよい 2価の鎖状の炭ィヒ水素基である請求項 1記載の化 合物。
7. Yが- CO -である請求項 1記載の化合物。
8. 環 Aが置換されていてもよいピペリジン環である請求項 1記載の化合物。
9. 式
Figure imgf000306_0001
が、 式
Figure imgf000306_0002
〔式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12および R13はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換され ていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい アルキルスルフィニル基、 置換されていてもよいアルキルスルホニル基、 置換さ れていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換さ れていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 2と R3、 R5と R6、 R6と R7、 R8と R9、 R9と R10または R11と R12とがそ れぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。 〕 である 請求項 1記載の化合物。
10. 式
Figure imgf000306_0003
が、 式
Figure imgf000306_0004
〔式中、 環 Cは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 他の記号は請求項 9 記載と同意義を示す。 〕 である請求項 1記載の化合物。
11. 環 Bにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基と R1とが環を形 成 Rしていない請求項 1記載の化合物。
12. Z2が -N01)- または - CI R1)- (R1は請求項 1記載と同意義を示す。 ） であり、 環 Bにおけるイミダゾ一ル環が有する置換基と R1とが互いに結合して 置換されていてもよい環を形成している請求項 1記載の化合物。
13. 式 （I) 、 式 （I a)
R— W— S (la)
Figure imgf000307_0001
〔式中、 環 B' はさらに置換されていてもよいイミダゾ一ル環を示し、 Z2^¾N または CHを示し、 Z 4は置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基を示し、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 である請求項 1記載の化合物。
14. Z 2 aが窒素原子である請求項 13記載の化合物。
15. Z 3および Z 4がそれぞれ独立してォキソ基で置換されていてもよい 2価の 鎖状の炭化水素基である請求項 13記載の化合物。
16. 式 （I) が、 式 （I b)
Figure imgf000307_0002
R15
〔式中、 R14および R15はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 R14と R15とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成 していてもよく、 他の記号は請求項 1または 13記載と同意義を示す。 〕 である 請求項 1記載の化合物。
17. 式 （ I ) が、 式 （ I c )
Figure imgf000308_0001
〔式中、 R 1 6および R 1 7はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、， 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 R 1 6と R 1 7とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成 していてもよく、 他の記号は請求項 1または 1 3記載と同意義を示す。 〕 である 請求項 1記載の化合物。
1 8 . 式 （I ) が、 式 （I d )
R— W— S (Id)
Figure imgf000308_0002
〔式中、 R 1 8および R 1 9はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアルキルスルフィエル基、 置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化されていてもよいカル ポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換されていてもよい アミノ基を示し、 他の記号は請求項 1または 1 3記載と同意義を示す。 〕 である 請求項 1記載の化合物。
1 9 . aが 2である請求項 1記載の化合物。
2 0 . 7- (1-{3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニ ル) -3-メチル- 6, 7 -ジヒドロイミダゾ [1， 5-a]ピラジン- 8 (5H) -才ン、 7- (1-{3- [ (6- ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル}- 4-ピペリジニル ) -1-メチル- 6, 7- ジヒドロイミダゾ [1 , 5- a]ピラジン- 8 (5H) -オン、 2- α - {3- [ (6-クロ口- 2-ナフチ ル)スルホニル]プロパノィル} -4-ピぺリジニル) -5-メチル- 1 , 2 -ジヒドロ - 3Η-ィ ミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン、 2 -（1- {3- [(6-クロ口 -2_ナフチル）スルホ二 ル]プロパノィル} -4-ピペリジニル ) _5， 7-ジメチル- 1, 2-ジヒドロ- 3Η-イミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3-オン、 2- (1 - {3 - [ (7 -クロ口- 2Η -クロメン- 3 -ィル)スルホ ニル]プロパノィル} - 4-ピペリジニル )-5 -メチル- 1， 2-ジヒドロ- 3Η -イミダゾ [1， 5- c]ィミダゾール- 3 -オン、 2 - [1- (3- { [ (Ε) -2- (4-クロロフェニル）ビュル]スル ホニル }プロパノィル) - 4-ピペリジニル ]-5 -メチル -1， 2-ジヒドロ- 3Η-イミダゾ [1, 5- c]イミダゾール- 3-オン、 2 -（卜 {3— [ (5—クロ口— 1H -ィンド一ル- 2 -ィル)スル ホニル]プロパノィル}-4-ピペリジニル )-5-メチル- 1, 2-ジヒドロ -3Η-イミダゾ [1, 5 - c]イミダゾール- 3 -オン、 2- (卜 {3- [(6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロ パノィル} -4-ピぺリジニル) -5- (ヒドロキシメチル) - 1， 2-ジヒド口- 3Η -ィミダゾ [1, 5-c]イミダゾール- 3-オン、 2- (1- 2S) - 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二 ル]- 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル )-5 -（ヒドロキシメチル) -1, 2- ジヒドロ - 3H-ィミダゾ [1， 5- c]イミダゾール- 3-オン、 卜ァセチルビペリジン - 4 - カルボン酸 [2- a-{ (2S) - 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル] - 2 -ヒドロキシプ ロパノィル卜 4 -ピペリジニル ) -3-ォキソ - 2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [1, 5 - c]イミ ダゾール -5-ィル]メチル、 3- (2-ォキソ -1-ピロリジニル）プロピオン酸
[2- (1-{ (2S) -3- [ (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホ二ル] -2-ヒドロキシプロパノィ ル}- 4-ピペリジニル ) -3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5-c]イミダゾ一ル - 5-ィル]メチル、（2-ォキソ -卜ピロリジニル)酢酸 [2 - a - { (2S)— 3— [(6—クロ口— 2 - ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル} -4-ピぺリジニル) -3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [1, 5-c]ィミダゾ一ル- 5 -ィル]メチル、 4- (ァセチルァ ミノ）ブタン酸 [2- (1-{ (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル] -2-ヒドロキ シプロパノィル卜 4-ピペリジニル )-3-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [1， 5-c] ィミダゾール- 5-ィル]メチル、 2- (1-{ (2S) -3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ二 ル] - 2-ヒドロキシプロパノィル}- 4-ピペリジニル ) -5， 7-ジメチル- 1, 2-ジヒドロ - 3H-ィミダゾ [1， 5-c]ィミダゾール- 3-オンからなる群から選ばれた化合物または その塩。
21. 請求項 1または 2記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
22. 抗血液凝固剤である請求項 21記載の医薬。
23. 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である請求項 21記載の医薬。 '
24. 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化 症の予防 ·治療剤である請求項 21記載の医薬。
25. エコノミークラス症候群、 手術中 '術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓 症の二次発症の予防 ·治療剤である請求項 21記載の医薬。
26. 式 （I I)
R— W— S (0)a— X ~~ Y— L1 ("0
〔式中、 L1は脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表され る化合物又はその塩と、 式 （III)
Figure imgf000310_0001
〔式中、 M1は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応 させるか；
式 （IV)
Figure imgf000310_0002
〔式中、 M2は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（V)
Figure imgf000310_0003
〔式中、 L 2は脱離基またはホルミル基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を 示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応させるか；
式 （I e)
Figure imgf000311_0001
〔式中、 L 3は脱離基 、 他の記号は請求項 1または 1 3記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩に塩基を反応させるか；
式 （I f )
Figure imgf000311_0002
〔式中の記号は請求項 1または 1 3記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又 はその塩と、 式 （V I )
4 _ 74― 4'， iVl)
〔式中、 L 4および L 4 ' はそれぞれ脱離基を示し、 他の記号は請求項 1 3記載と 同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応させるか；
式 （I g )
Figure imgf000311_0003
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩を 酸化することを特徴とし、 所望により、 上記反応で得られた化合物をさらに加水 分解、 エステル化、 アミド化、 アルキル化、 ァシル化、 還元、 酸化または zおよ び脱保護反応に付すことを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。
2 7. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
2 8. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X因子の阻害方法。
2 9 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺 血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防 ·治療方法。
3 0 . 血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ のプロドラッグの使用。
3 1 . 活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の 化合物またはそのプロドラッグの使用。
3 2 . 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化 症の予防 ·治療のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそのプ 口ドラッグの使用。
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