WO2004047977A1 - Verfahen zum modifizieren von mikropartikeln sowie vorrichtung zum modifizieren von mikropartikeln - Google Patents

Verfahen zum modifizieren von mikropartikeln sowie vorrichtung zum modifizieren von mikropartikeln Download PDF

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WO2004047977A1
WO2004047977A1 PCT/EP2003/012904 EP0312904W WO2004047977A1 WO 2004047977 A1 WO2004047977 A1 WO 2004047977A1 EP 0312904 W EP0312904 W EP 0312904W WO 2004047977 A1 WO2004047977 A1 WO 2004047977A1
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microparticles
carrier medium
gel
coating
component
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PCT/EP2003/012904
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Andreas Voigt
Lars DÄHNE
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Capsulution Nanoscience Ag
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
    • B01J13/22—Coating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the invention is in the field of the production of coated microparticles, in particular hollow particles, and relates to a method for modifying microparticles, an apparatus for modifying microparticles, a carrier material and a column.
  • Hollow particles can be produced by coating template particles, which are provided as microparticles, with subsequent dissolution of the microparticles. Such a method is described for example in WO 99/47252.
  • coating and modifying microparticles in aqueous media can often lead to the appearance of more or less irreversible coagulation and thus to a reduced yield of dispersed microparticles. This problem is particularly troublesome in the size window of the microparticles from a few tens of nanometers to a few micrometers.
  • microparticles are generally easier to process because they show only a weak Brownian movement and are regularly technologically easier to process using typical process modules such as filtration, centrifugation, etc.
  • the low Brownian movement leads to a higher frequency of collisions between the microparticles is comparatively low, so that coagulation or aggregate formation is only observed after longer periods.
  • the tendency towards coagulation or aggregate formation can be further reduced by coating with corresponding coating components, so that a sufficiently rapid coating leads to stable dispersion.
  • any reversible aggregates that are formed can also be broken up by energy input into the system.
  • Providing a gel-like carrier medium in which microparticles are embedded Introducing at least one component into the gel-like carrier medium and bringing the at least one component into contact with the microparticles by means of induced, directed transport, the at least one component in the gel-like carrier medium being more mobile than the microparticles; - Modification of the microparticles by the at least one component; and removing the modified microparticles from the gel-like carrier medium.
  • the mobility of the microparticles is to be considerably restricted by embedding the microparticles to be modified in the gel-like carrier medium. This reduces the likelihood of collisions between comparatively small microparticles, so that coagulation or aggregate formation is reduced or even suppressed.
  • the extent to which the mobility is restricted for a given size of the microparticles depends, for example, to a large extent on the viscosity of the gel-like carrier medium.
  • the restriction of the mobility of the microparticles can also be illustrated by the decrease in the diffusion coefficient. If a diffusion coefficient Do is assumed for free microparticles, ie for microparticles suspended in a low-viscosity medium, for example in an aqueous system, the diffusion coefficient of these microparticles in the gel-like carrier medium Do e ⁇ is considerably lower. Microscopically, this means that the microparticles show a significantly restricted Brownian motion.
  • the aim of embedding the microparticles in the gel-like carrier medium is to reduce the mobility of the microparticles to such an extent that coagulation or aggregate formation of the microparticles is largely avoided for the period of time required for the modification. It is therefore fundamentally not necessary for the gel-like carrier medium to be a solid gel; rather, a correspondingly highly viscous gel-like carrier medium is often sufficient.
  • the viscosity of solid gels is particularly high, so that practically no movement of the microparticles is observed during the modification.
  • the amount of time required for the modification strongly depends on the type of modification.
  • the total time from supplying the coating component, duration of the required interaction and, if appropriate, the time period for removing excess coating components must be taken into account. Should the microparticles be coated with several layers of different components the total duration of the coating increases accordingly.
  • the embedding enables a very even process control.
  • the provision of the gel-like carrier medium preferably comprises the following steps: provision of the carrier medium in a low-viscosity form; Introducing the microparticles into the carrier medium; and
  • microparticles are first introduced into the low-viscosity carrier medium and distributed as evenly as possible. Then the viscosity of the carrier medium is increased to such an extent that the microparticles are sufficiently immobilized.
  • the viscosity of the carrier medium is preferably increased by converting the carrier medium into a gel-like state or into a solid gel. This can be done, for example, by increasing the viscosity of the carrier medium through a reversible sol-gel transition of the carrier medium. It is thus possible to use a gel as the carrier medium, which is liquefied by heating for introducing the microparticles and cooled again for solidification after the introduction of the microparticles.
  • a dispersing agent for liquefaction can be supplied to the carrier medium in the form of a gel for introducing the microparticles, and after the introduction of the microparticles for consolidation, the dispersing agent can be at least partially removed again.
  • Other ways of controlling viscosity e.g. by adding salts are also possible.
  • the viscosity of the carrier medium can be increased by thermal, chemical, electrical, physicochemical, optical, mechanical, rheomechanical and biological processes and parameters.
  • the viscosity of the gel-like carrier medium in which the microparticles are immobilized should preferably be at least 100 times higher than the viscosity of water. Gels are often also evaluated for their elasticity.
  • the Bloom values characterizing the elasticity of the gel-like carrier medium should particularly preferably correspond to those of the solidified solutions of gel formers in the concentration range from 0.01% to 20% by mass.
  • the gel-like carrier medium should still allow sufficient mobility for the components that modify the immobilized microparticles. It is advantageous if, for example, the diffusion of the components through the gel-like carrier medium is only slightly restricted. It is therefore of particular interest to find such gel-like carrier media which, although restricting the mobility of the microparticles considerably, are at the same time a sufficiently good solvent for the components to be led to the microparticles.
  • Microparticles can be all structures in a size range of less than 30 ⁇ m, preferably less than 5 ⁇ m and particularly preferably less than 1 ⁇ m.
  • the lower size of the microparticles corresponds to that of typical nanoparticles, ie it is in the single-digit nanometer range, provided the relative movement of the particles and the components used for a coating is sufficiently large and the coating is carried out.
  • biogenic or synthetic DNA and RNA and biopolymers can also function as microparticles, and also complexes of the species listed with other components, e.g. Lipids, fatty acids, histones, spermine.
  • the lower size of the microparticles is preferably determined in that the microparticles permit coating with coating components, in particular with polyelectrolytes. It is particularly preferred if the microparticles are at least so large that coating with at least two different coating components, for example oppositely charged polyelectrolytes, is possible to form an at least double-layered shell. Examples are microparticles with a size of 30 nm or larger. Such microparticles often already have macroscopic interface properties. The microparticles are preferably larger than 30 nm, particularly preferably larger than 50 nm.
  • the microparticles can be solid, liquid, liquid-crystalline and gaseous particles and their intermediate forms. The microparticles can be crystalline or amorphous.
  • the microparticles can preferably not consist of aggregates of inorganic or organic colloids or of their mixing aggregates.
  • disintegratable or soluble particles can be used as microparticles.
  • the microparticles can be of similar or aggregates be dissimilar components, or represent mixtures of at least two different types of microparticles.
  • the microparticles can be monodisperse or heterodisperse. It is also possible if the microparticles are templates for coatings or chemical reactions.
  • the microparticles can also contain an active ingredient.
  • the active ingredient can be selected from catalysts, enzymes, pharmaceutical active ingredients, nanoparticles, sensor molecules, crystals, polymers and gases.
  • the microparticles can be of biological or biotechnological origin, such as animal and human cells, plant cells, yeast cells and modified yeast cells; Plant pollen and modified plant pollen; Protoplasts; ghost Cases; viruses; Bacteria; Liposomes, vesicles; Cell organelles such as ribosomes, cell nuclei, plastids, mitochondria; Membrane fragments with active protein components such as channel proteins, transport proteins, proteins of electron transport, receptor proteins: biopolymers such as proteins, nucleic acids and carbohydrates; Precipitates of biogenic molecules.
  • the microparticles can also be hollow particles with a layered shell.
  • the shell can consist of at least two layers of polyelectrolytes with different charges or three or more layers of polyelectrolytes with alternating charges.
  • the layers of the shell can also be covalent or cross-linked by bridge bonds. It is further preferred if the at least one component is introduced into the hollow particles.
  • the microparticles can serve, for example, as templates for the production of hollow particles.
  • the templates can be in the form of full bodies or even hollow bodies. They can be solid, liquid or gaseous.
  • the microparticles can be templates that have already been coated and are either coated further, templates already provided with a shell, the core of which, ie the microparticle, is dissolved and removed from the shell, or microparticles act, into which corresponding components are introduced.
  • the modification of the microparticles therefore preferably comprises coating the microparticles with the at least one component, and / or disintegrating microparticles coated with a shell to form hollow structures through the at least one component and / or introducing and / or enriching the at least one component into the microparticles.
  • the component used for the modification can be chemical substances, for example molecules (organic / inorganic / biological; small or macromolecules) or nanoparticles, ie small particles which are considerably smaller than the microparticles to be modified, so that they are, for example useful in the microparticles can be introduced or to build up a shell 'around the microparticles.
  • the coating should preferably not be modified or only slightly modified.
  • the components used can be brought to the microparticles by induced, in particular directed, transport.
  • An induced transport is understood to mean a flow of the components through the gel-like carrier medium which is driven by the selection of suitable external conditions, as a result of which the components can be transported to the microparticles and possibly removed again.
  • the induced or active transport is, for example, the - electrical, magnetic, dielectrophoretic, optical, mechanical forces, and / or osmotic, thermal, hydrostatic, hydrodynamic forces, and / or forces that arise during phase changes such as evaporation, drying, solidification, melting , Sol-Gel and Gel-Sol conversions are understood to be driven transport. However, these forces can also act on the embedded microparticles.
  • the gel-like carrier medium and the forces used for the directional transport of the components should be coordinated so that the forces acting on the microparticles only lead to a slight or negligible movement of the microparticles, on the other hand the components are transported to the microparticles sufficiently quickly.
  • the components used can be transported to and from the microparticles in sufficient quantity and in sufficient speed by various forces and processes such as electrophoresis, dielectrophoresis, diffusion , ie the components are largely directed through the gel-like medium.
  • Either only one of the forces mentioned can be used to induce the directional transport, or any combination of these forces.
  • passive transport for example by pure diffusion, is also possible.
  • the advantage of the induced transport is in particular an accelerated and more controllable process control, which allows a higher yield.
  • the forces used for transport are adjusted so that the transport forces are smaller than the interaction between the components and the microparticles. This prevents the components from being transported through the gel-like carrier medium without any significant interaction with the microparticles, i.e. it is ensured that the components can interact with the microparticles.
  • the latter form a kind of sink for the components. This is particularly advantageous for components for coating the microparticles.
  • Suitable gel-like carrier media are, for example, hydrogels, ie aqueous gel-like systems. These allow the microparticles to be immobilized in a particularly favorable manner, that is to say they are almost fixed in place. On the other hand, hydrogels still allow sufficient diffusion for, for example, polymeric coating components, ie hydrogels are largely permeable to many components for coating and modifying the microparticles.
  • the carrier medium can consist of natural or synthetic hydrogel formers or of inorganic or mixtures of inorganic and organic compounds. Furthermore, the carrier medium can be at least partially covalently cross-linked.
  • the carrier medium is non-coherently particulate, it being able to consist of spherical, cylindrical, ellipsoidal or other regular shapes.
  • the carrier medium can be seated as a layer as an outer or inner layer on monodisperse or heterodisperse carrier particles of a simple or composite type.
  • the particulate carrier medium preferably has a characteristic size below one centimeter. It is further preferred if the particulate carrier medium is - in general - in the form of a column.
  • the carrier medium is coherent. It can have characteristic dimensions of less than one centimeter in one or two dimensions.
  • the cohesive and non-cohesive carrier medium can be arranged in the form of columns, sheet-like layers, parallel sheet-like layers, strips and strips in a parallel or meandering form. It is advantageous if the arrangement and the shape of the connected and non-connected gel matrices is optimized for high speeds of coating, modification or separation from the gel matrix of the nano- and microparticles by the driving forces listed above.
  • the connected and non-contiguous gel matrices can be embedded in devices that generate the suitable driving forces for the coating, modification processes and separation processes.
  • the carrier medium is applied to a carrier.
  • the carrier should be permeable to the at least one component.
  • microparticles in the gel can be carried out in a variety of ways. Conditions under which electrical or diffusion forces fulfill the transport function are particularly favorable. Gel electrophoresis in particular is suitable for transporting the components to the microparticles in a simple, directional and easily controllable manner.
  • a static electric field is usually applied over a gel or a gel-like carrier medium, which leads to a directed transport of charged components, for example polyelectrolytes, through the gel.
  • the components also come into contact with the microparticles embedded in the gel-like carrier medium and modify them, for example by attaching them to their surface.
  • the transport can also take place by directional diffusion, for example driven by a concentration gradient.
  • a combination of different transport processes is also possible. Such induced transport processes significantly increase the efficiency and speed of the coating and modification processes.
  • microparticles are particularly preferably coated with a shell consisting of at least two, particularly preferably at least three or more layers of polyelectrolytes with different charges. Polyelectrolytes with different charges are applied alternately.
  • the shells, shell structures or hollow particles formed in this way can even have up to 20 and more, for example 40, layers of polyelectrolytes.
  • the components used for coating can be water-soluble organic polymers such as polyelectrolytes, polyampholytes, biopolymers, enzymes; charged oligomeric compounds and derivatives of these compounds.
  • the component (s) used to coat the microparticles can be a compound (s) approved for pharmaceutical uses and / or a compound approved for food or the environment) and / or a food or food supplement (s).
  • the component used to coat the microparticles comprises inorganic polyelectrolytes, such as inorganic nanoparticles stable in aqueous solution; such as inorganic semiconductor particles; fluorescent nanoparticles; Quantum dot particles such as CdSe; Silica particles or inorganic nanoparticles stabilized by charge adsorption such as magnetite and mineral particles.
  • inorganic polyelectrolytes such as inorganic nanoparticles stable in aqueous solution
  • fluorescent nanoparticles such as fluorescent nanoparticles
  • Quantum dot particles such as CdSe
  • the component used to coat the microparticles can also comprise low molecular weight at least divalent cations or anions.
  • the component can contain low molecular weight monovalent cations or anions which, due to their molecular structure, have a high affinity for the microparticles or other coating components.
  • the component used to coat the microparticles can be in solid, liquid, liquid-crystalline, gaseous or one of their intermediate forms.
  • the microparticles After the microparticles have been modified, they are removed from the gel-like carrier medium. This can be achieved, for example, by lowering the viscosity of the carrier medium and then separating the modified microparticles from the now low-viscosity carrier medium.
  • the viscosity of the carrier medium is preferably reduced by a gel-sol transition of the carrier medium, for example by heating the carrier medium or by adding a dispersing agent.
  • it is also possible to remove the modified microparticles by, for example, chemically dissolving the still gel-like carrier medium and then removing the modified microparticles.
  • physical methods such as sedimentation, centrifugation, filtration, vibration; and / or physicochemical methods such as phase separation, phase change, coagulation,
  • the gel-like carrier medium can also first be mechanically comminuted and then dissolved or its viscosity reduced.
  • thermal processes for dissolving / liquefying the gel-like carrier medium and subsequent separation and, if necessary, washing processes for separating the microparticles are preferred thermal processes for dissolving / liquefying the gel-like carrier medium and subsequent separation and, if necessary, washing processes for separating the microparticles.
  • the viscosity of the carrier medium can be reduced after the modification of the microparticles by thermal, chemical, electrical, physicochemical, optical, mechanical, rheomechanical and biological processes and parameters.
  • the gel-like carrier medium has a comparatively large surface area so that the components can be quickly absorbed by the carrier medium and reach the microparticles.
  • the gel-like carrier medium can be in the form of a thin plate, the components being fed to the carrier medium from at least one of the two large side surfaces.
  • the gel-like carrier medium in the form of particles, e.g. spherical to use, the particles being larger than the microparticles to the extent that they allow the microparticles to be embedded.
  • the gel-like carrier medium can be carried on carriers, e.g. Sieves, small balls or the like can be arranged.
  • the invention further relates to a device for modifying microparticles with a first and a second space, the spaces can each be filled with a liquid and delimited from one another by arranging a gel-like carrier medium between them, the distance between the two spaces being determined by the thickness of the Carrier medium is defined, the gel-like carrier medium forms a contact surface with each room, and the extension of at least one contact surface in at least one direction is greater than the distance between the two spaces.
  • the contact surfaces formed between the gel-like carrier medium and the spaces should at least in one direction, preferably in two directions, have a greater extent than the distance between the two spaces, so that components from the spaces can enter the carrier medium relatively quickly.
  • the extension of the contact area in at least one direction should preferably be at least 2 times, particularly preferably at least 5 times larger than the thickness of the gel-like carrier medium and thus the distance between the two spaces should be correspondingly small.
  • the aim is that the absolute ratio of the contact area between the gel-like carrier medium and the spaces to the volume of the gel-like carrier medium should be as large as possible.
  • the treatment time required for modifying the microparticles embedded in the gel-like carrier medium can be reduced by a correspondingly large contact area / volume ratio, so that a higher throughput is achieved.
  • the gel-like carrier medium seals the two spaces against one another, so that components can only be transported via the gel-like carrier medium.
  • the spaces on their sides facing away from the interposed carrier medium are delimited by at least one membrane each from a respective first or second functional space.
  • a membrane each from a respective first or second functional space.
  • the membranes serve, for example, as a staging area for transport liquids or the like, with appropriately large-area membranes, for example to ensure the supply of transport liquids, are favorable.
  • the membranes then preferably have approximately the same extent as the contact areas between the gel-like carrier medium and the two spaces.
  • At least one electrode between which a voltage can be applied, is advantageously arranged in each functional space. This is used, for example, for electrophoresis driven transport processes of the components.
  • the electrodes are preferably plate-shaped, wherein they can be arranged essentially parallel to the inserted gel-like carrier medium.
  • the gel-like carrier medium can be, for example, a suitably solidified gel that, for example, also on a for the components, e.g. Polyelectrolyte, permeable and mechanically largely stable support can be arranged.
  • the invention further relates to a carrier material having a carrier and a gel-like carrier medium in which microparticles are embedded, the carrier being permeable to components which are smaller than the microparticles.
  • the gel-like carrier medium is preferably a gel.
  • the invention further relates to a column with a hollow body which is at least partially filled with a large number of particles, a liquid being able to be passed over the particles through the hollow body and the particles having a gel-like carrier medium in which microparticles are embedded.
  • the basic structure of columns is basically known from analytical chromatography.
  • the particles arranged in the hollow body have a gel-like carrier medium in which microparticles are embedded.
  • the gel-like carrier medium is preferably a gel.
  • the particles can consist entirely of the gel-like carrier medium or have a core which is enveloped by the gel-like carrier medium.
  • FIGS. 1A-1B show a device for coating microparticles
  • FIGS. 2A-2B a device for loading microparticles with an active ingredient
  • FIG. 3 individual steps in the coating of microparticles
  • FIG. 4 individual steps when loading a hollow particle with an active substance
  • FIGS. 5A and 5B planar carrier materials; FIG. 6 spherical carrier materials; and
  • FIG. 1A shows a device for coating microparticles, for example.
  • the device has a first space 2 and a second space 12, which are separated from one another by a gel-like carrier medium 4, for example in the form of a solidified gel.
  • Both rooms 2 and 12 are filled with a carrier liquid, but an exchange of carrier liquid by the gel-like carrier medium 4 can take place.
  • Rooms 2 and 12 are separated on their sides facing away from the gel-like carrier medium 4 by membranes 6 and 16 from functional rooms 7 and 17 which are also filled with one or the same carrier liquid.
  • An electrode 8 and 18 is arranged in each of these, via which an electrical voltage is applied, so that an electrical field is built up. In the area of the gel-like carrier medium 4, the field lines run approximately perpendicular to the gel-like carrier medium 4.
  • the distance 20 between the two spaces 2 and 12 is determined by the thickness of the gel-like carrier medium. This is smaller than the extent of the contact surfaces 9 and 19 formed between the gel-like carrier medium 4 and the spaces 2 and 12.
  • Microparticles 22 are embedded in the gel-like carrier medium 4, which can be, for example, a low-melting agarose gel. Suitable microparticles are, for example, RNA or DNA molecules or silica particles or soluble melamine formaldehyde particles in a size of approximately 30 nm to 10 ⁇ m. Other suitable microparticles can be found in WO 99/47252 and WO 00/03797 already mentioned.
  • the two rooms and the functional rooms are filled with a suitable medium, for example with an acetate buffer, and coating components 24, for example polycations, are introduced into the room 2 and the polarity and strength of the electric field are set so that they are moved in the direction of the gel-like carrier medium 4 and migrate through the gel-like carrier medium.
  • the microparticles 22 preferably have a negative surface charge, so that the polycations remain on the surface through electrostatic interaction and accumulate there until the surface of the microparticles is recharged.
  • Excess polycations are transported to the second room 12 and can be removed from there.
  • other coating components e.g. Polyanions, introduced and moved by the electric field in the direction of the first space 2, coating the surface of the microparticles and reloading them.
  • FIGS. 2A and 2B show devices with basically the same structure as FIGS. 1A and 1B, but here an active ingredient 26 is introduced into the microparticles 28. If the active ingredient is present as an ion or with a charge, the transport can be driven by an electric field. Alternatively, transport based on a concentration gradient is also conceivable.
  • FIG. 2B shows the microparticles 28 loaded with the active ingredient 26.
  • FIG. 3 gives an overview of the course of a coating process.
  • template particles are provided in step 30 and subsequently introduced, for example uniformly suspended, into a liquid carrier medium according to step 32.
  • step 34 the transfer of the carrier medium into a gel-like state or into a gel closes which allows sufficient immobilization of the microparticles with sufficient mobility of the coating components to be subsequently supplied (step 36). For example, hydrogels meet such requirements.
  • step 38 is followed by the coating of the template particles with the coating components in step 38, which are moved, for example, by electrical forces through the gel-like carrier medium. Excess coating components are subsequently removed in accordance with step 40 and, if necessary, a rinsing step is carried out. Steps 36 to 40 can be repeated any number of times until the desired coating thickness or number of layers is reached.
  • the templates are dissolved and the hollow particles formed in this way, which represent the previously applied coating envelope, are removed from the gel-like carrier medium.
  • This can be done, for example, first by disintegrating the template particles in accordance with step 42, so that the remaining hollow structures are still embedded in the gel-like carrier medium. This is followed by the dissolution of the gel or the gel-like carrier medium in step 44 and the separation of the hollow structures from the dissolved gel in step 46.
  • the gel can first be dissolved (step 50), then the coated template particles separated (step 52) and finally the template particles dissolved (step 54), so that HoW structures remain.
  • the gel or the gel-like carrier medium can be dissolved chemically or by, for example, thermal liquefaction of the gel in the two previous variants.
  • FIG. 4 shows an example of individual steps when infecting hollow particles with a component.
  • hollow particles are provided (step 60) and suspended in a liquid carrier medium (step 61).
  • the carrier medium is then converted into a gel-like state or a gel (step 62) and the components are fed in (step 63), these getting into the hollow particles and accumulating there (step 64).
  • the infestation can be controlled, for example, in such a way that pores in the walls of the hollow particles are opened and closed after the infestation, so that the enclosed components can no longer escape from the hollow particles.
  • the pore size can be adjusted, for example, via the ionic strength of the medium surrounding them.
  • Excess components are then removed (step 65), the gel dissolved (step 66) and the hollow particles filled with the components separated from the dissolved gel (step 67).
  • FIGS. 5A and 5B show carrier materials with a carrier 70 on which a gel-like carrier medium 72 with microparticles 74 embedded therein is arranged.
  • the carrier 70 is permeable for the indicated components 76, which are to reach the microparticles.
  • the carrier can be a sieve.
  • the gel-like carrier medium 72 can also be delimited on both sides by the carrier 70.
  • the carrier 70 serves in particular for mechanical stabilization, so that preprepared gel-like carrier media with microparticles embedded therein are easier to handle.
  • the carrier 70 can also extend in the gel-like carrier medium 72.
  • FIG. 6 shows spherical carrier materials 82 in which either the gel-like carrier medium 72 envelops a spherical carrier 78 or the inside of a spherical hollow carrier 79 is coated.
  • the gel-like carrier medium / gel 72 is carrier-free in the form of particles 82, e.g. spherical particles, in particular solid spheres, with microparticles embedded therein.
  • FIG. 7 shows columns which have a hollow body 80 which is filled with a large number of particles 82.
  • particles 82 can be, for example, the spherical carrier materials 82 or particles 82 shown in FIG. 6.
  • the particles 82 can also consist entirely of the gel-like carrier medium, in particular a gel, with microparticles embedded therein.
  • Such columns are particularly easy to handle.
  • Example for the coating in gel is
  • silica particles are suspended in a low-melting 1% agarose gel (peqGold Low Melt Agarose PEQLAB; 0.05 M acetate buffer pH 6.5) at 70 ° C and poured into a block of 2 cm x 2 cm x 1 cm. After cooling, the block is placed in the reaction space of a specially made gel electrophoresis cell, e.g. according to Figures 1A and 1B, inserted.
  • the cell is divided into a cathode space 17, a reaction space (includes spaces 2 and 12 and the gel-like carrier medium 4) and an anode space 2, which are partitioned off from one another by membranes 6 and 16.
  • the electrodes 8 and 18 are platinum-coated titanium grids from the company Metakem in the size of the cell. However, the membranes (BioTrap BT1 moist from Schleicher & Schüll) are permeable to small ions for the polyelectrolytes used.
  • the reaction space is in turn separated into three areas by the gel block 4.
  • the area on the anode side (room 2) is filled with a solution of 2 mg / mL polycation in 0.05 M acetate buffer. Then a voltage of 70V is applied using a power supply device (CONSORT E 831 from PEQLAB). After 30 minutes, the entire amount of polyelectrolyte has diffused from the solution into the gel 4.
  • Both sides of the reaction space are rinsed with fresh acetate solution and the voltage is applied again for 20 min in order to remove the last remnants of the polycation from the gel.
  • the polyanion 2mg / ml in 0.05 M acetate buffer is added to the former anode compartment and the voltage of 70V is applied again with the opposite polarity.
  • the polyanion diffuses through the gel layer in the same way as the polycation in the previous step and is also removed.
  • This cycle is repeated according to the desired number of layers.
  • the coated particles can be separated from the gel by melting the gel at 70 ° C. and centrifuging. It is then washed 3 times with water at 70 ° C.
  • the cores (template particles) of the capsules can be removed with IM HF, which reduces the likelihood of aggregation.
  • the gel is crushed into pieces approximately 1 mm in size, which are treated in a filtration cell with 1 M HF with stirring for 2 hours.
  • the solution is then filtered off and the gel pieces are treated with fresh HF solution for a further 2 h.
  • the hollow capsules are then separated off analogously to the particles by melting the gel.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur schrittweisen Beschichtung (LBL-technology<(R)>) mit Polyelektrolyten von Mikro- und Nanopartikeln in wässrigen Gelen und gelartigen Medien beansprucht. Damit werden die regelmässig auftretenden Flokkulations- und Koagulationsprobleme vermieden, die durch die hohe Stossfrequenz (Brown'sche Bewegung und/oder hydrodynamische Kollision) der zu beschichtenden Partikel untereinander und durch die Heterokoagulation mit dem Beschichtungsmaterial hervorgerufen werden. Der Transport der Beschichtungskomponenten zu den zu beschichtenden Partikeln kann durch Diffusion oder äussere Kräfte elektrischer, magnetischer, dielektrophoretischer, hydrodynamischer Art erfolgen. Insbesondere wird beansprucht, dass die beschichteten Kerne nach der Beschichtung desintegriert oder aufgelöst werden können unter Aufrechterhaltung der Integrität der Multischichthülle. Die Beschichtungsprodukte und/oder die leeren Beschichtungshüllen können nach Brechen des Geles gewonnen und weiter verarbeitet werden.

Description

Verfahren zum Modifizieren von Mikropartikeln sowie Vorrichtung zum Modifizieren von Mikropartikeln
Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Herstellung von beschichteten Mikropartikeln, insbesondere von Hohlpartikeln, und betrifft ein Verfahren zum Modifizieren von Mikropartikeln, eine Vorrichtung zum Modifizieren von Mikropartikeln, ein Trägermaterial sowie eine Säule.
Hohlpartikel lassen sich durch Beschichtung von Templatpartikeln, die als Mikropartikel bereitgestellt werden, mit anschließendem Auflösen der Mikropartikel herstellen. Ein derartiges Verfahren ist beispielsweise in der WO 99/47252 beschrieben.
Das Beschichten und Modif zieren von Mikropartikeln in wässrigen Medien kann dabei jedoch häufig zu Erscheinungen mehr oder weniger irreversibler Koagulation und damit zu einer verminderten Ausbeute an dispergierten Mikropartikel führen. Diese Problematik ist besonders störend in dem Größenfenster der Mikropartikel von einigen Zehn Nanometern bis zu einigen Mikrometern.
Größere Mikropartikel sind in der Regel besser zu prozessieren, weil sie nur eine schwache Brown'sche Bewegung zeigen und sich regelmäßig technologisch leichter zu bearbeiten lassen mittels typischer Prozeßmodule wie Filtration, Zentrifugation etc. Die geringe Brown'sche Bewegung führt dazu, daß die Kollisionshäufigkeit zwischen den Mikropartikeln vergleichsweise gering ist, so daß eine Koagulation oder Aggregatbildung erst nach längeren Zeiträumen beobachtet wird. Durch eine Beschichtung mit entsprechenden Beschichtungskomponenten kann die Tendenz zur Koagulation oder Aggregatbildung weiter vermindert werden, so daß eine genügend schnelle Beschichtung zu stabiler Dispergierung führt. Eventuell gebildete reversible Aggregate lassen sich bei vergleichsweise großen Mikropartikel andererseits auch durch Energieeintrag in das System aufbrechen.
Anders liegt der Fall bei Mikropartikeln, die eine intensive thermische Bewegung erfahren. Diese Erscheinung wächst mit abnehmender Größe und abnehmender spezifischer Dichte der Mikropartikel. So ist es schwierig, Mikropartikel unterhalb von einem Durchmesser von 1 μm verlustfrei oder verlustarm, d.h. ohne oder lediglich mit geringer irreversibler Aggregatbildung, zu beschichten, insbesondere wenn mehrere Schichten aufgebracht werden müssen.
Alle bisher beschriebenen technologischen Ansätze gehen von Systemen aus, in denen die Mikropartikel in einer Trägerflüssigkeit dispergiert sind (WO 02/09864 AI) und in dem durch Prozeßführung mittels Filtration (WO 99/47252), Zentrifugation (Sukhoroukov, G.B. et al., Polym. Adv. Technol. 1998, 9, 759; Sukhoroukov, G.B. et al., Colloids Surfa- ces A 1998, 137, 253 - 266) oder Säulenverfahren (WO 01/64330) die Ausbeute optimiert werden kann.
Das Problem der störenden Koagulation bzw. Aggregatbildung kann mit diesen Techniken jedoch nicht umgangen werden bzw. wird durch die angesprochene Prozeßführung sogar noch verstärkt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben, welches die Probleme des Standes der Technik weitgehend vermeidet bzw. abmildert und insbesondere eine Koagulation und Aggregatbildung der Mikropartikel weitgehend unterdrückt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Modifizieren von Mikropartikeln mit den Schritten:
Bereitstellen eines gelartigen Trägermediums, in welche Mikropartikel eingebettet sind; - Einbringen zumindest einer Komponente in das gelartige Trägermedium und Inkon- taktbringen der zumindest einen Komponente mit den Mikropartikeln durch induzierten, gerichteten Transport, wobei die zumindest eine Komponente in dem gelartigen Trägermedium eine im Vergleich zu den Mikropartikeln höhere Beweglichkeit aufweist; - Modifizieren der Mikropartikel durch die zumindest eine Komponente; und Entfernen der modifizierten Mikropartikel aus dem gelartigen Trägermedium. Durch die Einbettung der zu modifizierenden Mikropartikel in das gelartige Trägermedium soll die Beweglichkeit der Mikropartikel erheblich eingeschränkt werden. Dadurch wird die Kollisionswahrscheinlichkeit auch vergleichsweise kleiner Mikropartikel untereinander reduziert, so daß Koagulation oder Aggregatbildung vermindert oder sogar unterdrückt ist. Wie stark die Beweglichkeit bei gegebener Größe der Mikropartikel eingeschränkt ist, hängt z.B. in hohem Maße von der Viskosität des gelartigen Trägermediums ab. Je viskoser das Trägermedium ist, desto stärker sind die Mikropartikel immobilisiert und desto geringer ist deren Beweglichkeit. Dies kann bis weitgehend vollständiger Immobilisierung gehen, wie beispielsweise bei einem festen Gel, das in der Regel eine sehr hohe Viskosität aufweist.
Die Einschränkung der Beweglichkeit der Mikropartikel läßt sich auch durch die Abnahme des Diffusionskoeffizienten verdeutlichen. Wird für freie Mikropartikel, d.h. für Mikro- partikel, die in einem niederviskosen Medium, beispielsweise in einem wässrigen System suspendiert sind, ein Diffüsionskoeffizient Do angenommen, so ist der Diffusionskoeffizi- ent dieser Mikropartikel in dem gelartigen Trägermedium Doeι erheblich geringer. Mikroskopisch bedeutet dies, daß die Mikropartikel eine erheblich eingeschränkte Brown'sche Bewegung zeigen.
Ziel der Einbettung der Mikropartikel in dem gelartigen Trägermedium ist es, die Beweglichkeit der Mikropartikel soweit zu reduzieren, daß für die zur Modifizierung erforderliche Zeitdauer eine Koagulation oder Aggregatbildung der Mikropartikel weitgehend vermieden ist. Es ist daher grundsätzlich nicht erforderlich, daß das gelartige Trägermedium ein festes Gel ist, sondern es genügt häufig auch ein entsprechend hochviskoses gelartiges Trägermedium. Bei festen Gelen ist die Viskosität besonders hoch, so daß praktisch keine Bewegung der Mikropartikel während der Modifizierung beobachtet wird. Die für die Modifizierung erforderliche Zeitdauer hängt stark von der Art der Modifizierung ab. So ist beispielsweise für die Beschichtung von Mikropartikeln die Gesamtzeit aus Zuführen der Beschichtungskomponente, Dauer der erforderlichen Wechselwirkung und ggf. die Zeitdauer zum Abführen überschüssiger Beschichtungskomponenten zu berücksichtigen. Sollen die Mikropartikel mit mehreren Schichten aus unterschiedlichen Komponenten umhüllt werden, so erhöht sich die Gesamtdauer der Beschichtung entsprechend. Durch die Einbettung wird eine sehr gleichmäßige Prozeßführung ermöglicht.
Das Bereitstellen des gelartigen Trägermediums umfaßt bevorzugt die Schritte: - Bereitstellen des Trägermediums in einer niederviskosen Form; Einbringen der Mikropartikel in das Trägermedium; und
Erhöhen der Viskosität des Trägermediums, so daß die Beweglichkeit der Mikropartikel in dem Trägermedium eingeschränkt ist.
Demnach werden zunächst Mikropartikel in dem niederviskosen Trägermedium eingebracht und möglichst gleichmäßig verteilt. Dann wird die Viskosität des Trägermediums soweit erhöht, daß die Mikropartikel aussreichend immobilisiert sind. Die Erhöhung der Viskosität des Trägermediums erfolgt bevorzugt durch Überführung des Trägermediums in einen gelartigen Zustand oder in ein festes Gel. Dies kann beispielsweise durch Erhöhung der Viskosität des Trägermediums durch einen reversiblen Sol-Gel-Übergang des Trägermediums geschehen. So ist es möglich, als Trägermedium ein Gel zu verwenden, das zum Einbringen der Mikropartikel durch Erwärmen verflüssigt und nach dem Einbringen der Mikropartikel zur Verfestigung wieder abgekühlt wird. Andererseits kann dem Trägermedium in Form eines Gels zum Einbringen der Mikropartikel eine Dispersionsmittels zur Verflüssigung zugeführt werden, und nach dem Einbringen der Mikropartikel zur Verfestigung das Dispersionsmittel zumindest wieder teilweise entzogen werden. Andere Möglichkeiten der Steuerung der Viskosität, z.B. durch Zugabe von Salzen, sind ebenfalls möglich. Die Erhöhung der Viskosität des Trägermediums kann grundsätzlich durch thermische, chemische, elektrische, physikochemische, optische, mechanische, rheomechani- sehe und biologische Prozesse und Parameter erfolgen.
Die Viskosität des gelartigen Trägermediums, in dem die Mikropartikel immobilisiert sind, sollte bevorzugt mindestens 100 mal höher sein als die Viskosität von Wasser. Gele werden häufig auch nach ihrer Elastizität bewertet. Besonders bevorzugt sollten die die Elasti- zität des gelartigen Trägermediums charakterisierenden Bloom- Werte denjenigen der erstarrten Lösungen von Gelbildnern im Konzentrationsbereich von 0.01% bis 20% Masseprozent entsprechen. Andererseits sollte das gelartige Trägermedium noch eine ausreichende Beweglichkeit für die Komponenten gestatten, welche die immobilisierten Mikropartikel modifizieren. Günstig ist, wenn z.B. die Diffusion der Komponenten durch das gelartige Trägermedium nur gering eingeschränkt ist. Es sind daher von besonderem Interesse solche gelartigen Trägermedien, die zwar die Mikropartikel in ihrer Beweglichkeit erheblich einschränken, jedoch gleichzeitig ein ausreichend gutes Lösungsmittel für die zu den Mikropartikeln zu führenden Komponenten darstellen.
Mikropartikel können alle Strukturen in einem Größenbereich kleiner als 30 μm, bevorzugt kleiner als 5 μm und besonders bevorzugt kleiner als 1 μm sein. Die untere Größe der Mikropartikel entspricht derjenigen typischer Nanopartikel, liegt also im einstelligen Nano- menterbereich, sofern die Relativbewegung der Partikel und der für eine Beschichtung verwendeten Komponenten genügend groß ist und die Beschichtung durchzuführen ge- stattet. Als Mikropartikel können insbesondere auch biogene oder synthetische DNA und RNA sowie Biopolymere fungieren, ferner auch Komplexe der aufgeführten Spezies mit anderen Komponenten, z.B. Lipide, Fettsäuren, Histone, Spermine.
Die untere Größe der Mikropartikel ist bevorzugt dadurch bestimmt, daß die Mikropartikel eine Beschichtung mit Beschichtungskomponenten, insbesondere mit Polyelektrolyten, gestattet. Dabei ist besonders bevorzugt, wenn die Mikropartikel zumindest so groß sind, daß eine Beschichtung mit mindesten zwei unterschiedlichen Beschichtungskomponenten, z.B. entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten, zur Bildung einer zumindest doppeltlagi- gen Hülle möglich ist. Beispiele sind Mikropartikel mit einer Größe von 30 nm oder grö- ßer. Derartige Mikropartikel weisen häufig bereits makroskopische Grenzflächeneigenschaften auf. Bevorzugt sind die Mikropartikel größer als 30 nm, besonders bevorzugt größer als 50 nm. Bei den Mikropartikeln kann es sich um feste, flüssige, flüssig-kristalline und gasförmige Partikeln sowie aus deren Zwischenformen handeln. Dabei können die Mikropartikel kristallin oder amorph aufgebaut sein. Bevorzugt können die Mikroparti- kein aus Aggregaten anorganischer oder organischer Kolloide oder aus deren Mischaggregaten bestehen. Darüber hinaus können als Mikropartikel desintegrierbare oder lösliche Partikel verwendet werden. Die Mikropartikel können Aggregate aus gleichartigen oder ungleichartigen Komponenten sein, bzw. Gemische aus mindestens zwei verschiedenen Arten von Mikropartikeln darstellen. Die Mikropartikel können monodispers oder heterodispers sein. Ebenfalls ist es möglich, wenn die Mikropartikel Template für Beschichtungen oder chemische Reaktionen sind.
Die Mikropartikel können auch einen Wirkstoff enthalten. Dabei kann der Wirkstoff ausgewählt werden aus Katalysatoren, Enzymen, pharmazeutischen Wirkstoffen, Nanoparti- keln, Sensormolekülen, Kristallen, Polymeren und Gasen.
Insbesondere können die Mikropartikel biologischen oder biotechnologischen Ursprungs sein, wie tierische und menschliche Zellen, pflanzliche Zellen, Hefezellen und modifizierte Hefezellen; Pflanzenpollen und modifizierte Pflanzenpollen; Protoplasten; ghost-Hüllen; Viren; Bakterien; Liposomen, Vesikel; Zellorganellen wie Ribosomen, Zellkerne, Plasti- den, Mitochondrien; Membranfragmente mit aktiven Proteinkomponenten wie Kanalpro- teine, Transportproteine, Proteine des Elektronentransportes, Rezeptorproteine: Biopolymere wie Proteine, Nukleinsäuren und Kohlenhydrate; Präzipitate biogener Moleküle. Insbesondere kann es sich bei den Mikropartikel auch um Hohlpartikel mit schichtweise aufgebauter Hülle handeln. Dabei kann die Hülle aus mindestens zwei Schichten von Polyelektrolyten mit unterschiedlicher Ladung oder aus drei oder mehreren Schichten von Polyelektrolyten mit jeweils alternierender Ladung bestehen. Die Schichten der Hülle können weiterhin kovalent oder durch Brückenbindungen vernetzt sein. Es wird weiterhin bevorzugt, wenn die zumindest eine Komponente in die Hohlpartikel eingebracht wird.
Weitere in Frage kommende Mikropartikel können der WO 99/47252 und der WO 00/03797 entnommen werden, deren Offenbarungsinhalt hiermit vollständig aufgenommen wird.
Die Mikropartikel können beispielsweise als Template zur Herstellung von Hohlpartikeln dienen. Die Template können als Vollkörper oder selbst als Hohlkörper vorliegen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein. Darüber hinaus kann es sich bei den Mikropartikeln um bereits beschichtete Template handeln, die entweder weiter beschichtet werden, bereits mit einer Hülle versehene Template, deren Kern, d.h. das Mikropartikel, aufgelöst und aus der Hülle entfernt wird, oder Mikropartikel handeln, in die entsprechende Komponenten eingebracht werden.
Das Modifizieren der Mikropartikel umfaßt daher bevorzugt ein Beschichten der Mikropartikel mit der zumindest einen Komponente, und/oder ein Desintegrieren von mit einer Hülle beschichteten Mikropartikeln unter Bildung von Hohlstrukturen durch die zumindest eine Komponente und/oder ein Einbringen und/oder Anreichern der zumindest einen Komponente in die/den Mi- kropartikeln.
Bei der zur Modifizierung verwendeten Komponente kann es sich um chemische Substanzen, z.B. Moleküle (organische/anorganische/biologische; kleine oder Makromoleküle) oder Nanopartikel handeln, d.h. kleine Partikel, die erheblich kleiner sind als die zu modi- fizierenden Mikropartikel, so daß sie beispielsweise in die Mikropartikel einbringbar oder zum Aufbau einer Hülle' um die Mikropartikel geeignet sind. Bei der Desintegration der Mikropartikel soll die Beschichtung bevorzugt nicht oder nur gering modifiziert werden.
Die verwendeten Komponenten können zu den Mikropartikeln durch induzierten, insbe- sondere gerichteten Transport gebracht werden. Unter einem induzierten Transport wird dabei ein durch die Wahl von geeigneten externen Bedingungen angetriebener Fluß der Komponenten durch das gelartige Trägermedium verstanden, wodurch die Komponenten zu den Mikropartikeln hin- und ggf. wieder abtransportiert werden können. Als induzierter oder aktiver Transport wird z.B. der durch - elektrische, magnetische, dielektrophoretische, optische, mechanische Kräfte, und/oder osmotische, thermische, hydrostatische, hydrodynamische Kräfte, und/oder Kräfte, die bei Phasenumwandlungen entstehen wie Verdunstung, Trocknung, Erstarrung, Schmelzen, Sol-Gel und Gel-Sol Umwandlungen angetriebene Transport verstanden. Diese Kräfte können jedoch auch auf die eingebetteten Mikropartikel wirken. Daher soll das gelartige Trägermedium und die zum gerichteten Transport der Komponenten verwendeten Kräfte so aufeinander abgestimmt werden, daß die auf die Mikropartikel wirkenden Kräfte lediglich zu einer geringen oder vernachlässigbaren Bewegung der Mikropartikel führen, andererseits die Komponenten ausreichend schnell zu den Mikropartikeln transportiert werden. So können nach Fixierung bzw. Immobilisierung der Mikropartikel im gelartigen Trägermedium (Gel / gelartiges System) durch verschiedene Kräfte und Prozesse wie Elektrophorese, Dielektrophorese, Diffusion u.a. die verwendeten Komponenten in ausreichender Menge und in hinreichender Geschwindigkeit zu den Mikropartikeln hin und von ihnen weg transportiert werden, d.h. die Komponenten werden weitgehend gerichtet durch das gelartige Medium geleitet. Es kann entweder nur eine der genannten Kräfte (z.B. elektrische Kräfte) für die Induzierung des gerichteten Transports zur Anwendung gelangen oder auch eine beliebige Kombination dieser Kräfte. Alternativ oder zusätzlich ist auch ein passiver Transport, z.B. durch reine Diffusion, möglich. Vorteil der induzierten Transports ist insbesondere eine beschleunigte und besser steuerbare Prozeßführung, die eine höhere Ausbeute gestattet.
Vorteilhaft ist weiterhin, wenn die zum Transport verwendeten Kräfte so eingestellt werden, daß die Transportkräfte kleiner als die Wechselwirkung zwischen den Komponenten und den Mikropartikeln sind. Dadurch läßt sich ein Transport der Komponenten durch das gelartige Trägermedium ohne nennenswerte Wechselwirkung mit den Mikropartikeln vermeiden, d.h. es wird sichergestellt, daß die Komponenten mit den Mikropartikeln wech- seiwirken können. Letztere bilden so eine Art Senke für die Komponenten. Besonders vorteilhaft ist dies bei Komponenten zur Beschichtung der Mikropartikel.
Geeignete gelartige Trägermedien sind z.B. Hydrogele, d.h. wässrige gelartige Systeme. Diese gestatten in besonders günstiger Weise ein Immobilisierung der Mikropartikel, d.h. diese sind nahezu ortsfest fixiert. Andererseits gestatten Hydrogele immer noch eine ausreichende Diffusion für z.B. polymere Beschichtungskomponenten, d.h. Hydrogele sind weitgehend permeabel für viele Komponenten zur Beschichtung und Modifizierung der Mikropartikel. Das Trägermedium kann aus natürlichen oder synthetischen Hydrogelbild- nern oder aus anorganischen oder Mischungen aus anorganischen und organischen Verbin- düngen bestehen. Weiterhin kann das Trägermedium zumindest teilweise kovalent vernetzt sein. Bevorzugt ist weiterhin, wenn das Trägermedium nicht-zusammenhängend partikulär ist, wobei es aus sphärischen, zylindrischen, ellipsoidalen oder anderen regelmäßigen Formen bestehen kann. Dabei kann das Trägermedium als äußere oder innere Schicht auf monodispersen oder heterodispersen Trägerpartikeln einfacher oder zusammengesetzter Art als Schicht aufsitzten. Bevorzugt besitzt das partikuläre Trägermedium eine charakteristische Größe unterhalb von einem Zentimeter. Weiterhin ist bevorzugt, wenn das partikuläre Trägermedium in Form einer Säule --usarnmengefaßt ist.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Trägermedium zusammenhängend. Dabei kann es in einer oder zwei Dimensionen charakteristische Abmessungen unterhalb von einem Zentimeter besitzen.
Grundsätzlich kann die Anordnung des zusammenhängenden und nicht- zusammenhängenden Trägermediums in Form von Säulen, flächenartigen Schichten, pa- rallelen flächenartigen Schichten, Streifen und Streifen in paralleler oder mäanderartiger Form erfolgen. Günstig ist, wenn die Anordnung und die Form der zusammenhängenden und nicht-zusammenhängenden Gelmatrizen optimiert ist für große Geschwindigkeiten der Beschichtung, Modifikation oder Separation von der Gelmatrix der Nano- und Mikropartikel durch die weiter oben aufgeführten treibenden Kräfte. Dabei können die zusammen- hängenden und nicht-zusammenhängenden Gelmatrizen in Vorrichtungen eingebettet sein, die die geeigneten Triebkräfte für die Beschichtungs-, Modifikationsprozesse und Separationsvorgänge erzeugen.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Trägermedium auf einem Träger aufgebracht. Dabei sollte der Träger für die zumindest eine Komponente durchlässig sein.
Auch ein nachfolgendes chemisches oder physikochemisches Modifizieren der beschichteten Mikropartikel, wie z.B. das Auflösen der als Template verwendeten Mikropartikel, das Entfernen der gelösten Komponenten aus dem gelartigen Trägermedium und die damit erfolgte Präparation einer Kapselhülle oder shell, ist unter Vermeidung jeglicher Aggregation oder Koagulation möglich. Die Ausführung der Beschichtung von Mikropartikeln im Gel kann auf vielfältige Art und Weise erfolgen. Besonders günstig sind Bedingungen, unter denen elektrische oder Diffusionskräfte die Transportfunktion erfüllen. Insbesondere die Gelelektrophorese ist geeignet, die Komponenten in einfacher, gerichteter und gut steuerbarer Weise zu den Mikro- partikeln zu transportieren. Bei der Gelelektrophorese wird üblicherweise über einem Gel bzw. einem gelartigen Trägermedium ein statisches elektrisches Feld angelegt, welches zu einem gerichteten Transport von geladenen Komponenten, z.B. Polyelektrolyte, durch das Gel führt. Dabei treten die Komponenten auch mit den im gelartigen Trägermedium eingebetteten Mikropartikeln in Kontakt und modifizieren diese, beispielsweise in dem sie sich an deren Oberfläche anlagern. Der Transport kann auch durch gerichtete Diffusion, beispielsweise angetrieben durch einen Konzentrationsgradienten erfolgen. Eine Kombination unterschiedlicher Transportprozesse ist ebenfalls möglich. Durch derartige induzierte Transportprozesse wird die Effizienz und Geschwindigkeit der Beschichtungs- und Modifikationsprozesse wesentlich erhöht.
Insbesondere ist die Beschichtung von Mikropartikel bevorzugt. Konkrete Ausgestaltungen dazu, z.B. welche Beschichtungskomponenten geeignet sind, wie diese aufgebracht werden und wie die verwendeten Template nach erfolgter Beschichtung aus der gebildeten Hülle herausgelöst werden, kann beispielsweise der bereits genannten WO 99/47252 entnommen werden, deren Offenbarungsinhalt hiermit vollständig aufgenommen wird. Besonders bevorzugt werden die Mikropartikel mit einer Hülle bestehend aus mindestens zwei, besonders bevorzugt aus mindesten drei oder mehreren Schichten von Polyelektrolyten mit unterschiedlicher Ladung beschichtet. Polyelektrolyte mit unterschiedlicher Ladung werden dabei abwechseln aufgebracht. Die so gebildeten Hüllen, Hüllstrukturen oder Hohlpartikel können sogar bis zu 20 und mehr, beispielsweise 40, Schichten von Polyelektrolyten aufweisen. Bei den zur Beschichtung verwendeten Komponenten kann es sich um wasserlösliche organische Polymere wie Polyelektrolyte, Polyampholyte, Biopolymere, Enzyme; geladene oligomere Verbindungen sowie Derivate dieser Verbindungen. Ebenfalls kann es sich bei der(den) zur Beschichtung der Mikropartikel verwendeten Komponente(n) um eine aus der Klasse der für pharmazeutische Verwendungen zugelassene Verbindung(en) und/oder eine aus der Klasse der für Nahrungsmittel oder die Umwelt zugelassene Verbindungen) und/oder um ein Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelergänzungsstoff(e) handeln. Insbesondere umfaßt die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente anorganische Polyelektrolyte wie in wässriger Lösung stabile anorganische Nanopartikel; wie anorganische Halbleiterpartikel; fluoreszierende Nanopartikel; Quantum dot - Partikel wie CdSe; Silica-Partikel oder durch Ladungsadsorption stabilisierte anorganische Nanopartikel wie Magnetit und Mineralpartikel.
Die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente kann auch niedermolekulare mindestens zweiwertige Kationen oder Anionen umfassen. Ebenso kann die Kom- ponente niedermolekulare einwertige Kationen oder Anionen enthalten, die durch ihren molekularen Aufbau eine hohe Affinität zu den Mikropartikel oder anderen Beschichtungskomponenten besitzt. Grundsätzlich kann sich die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente in fester, flüssiger, flüssig-kristalliner, gasförmiger oder einer deren Zwischenformen befinden.
Nach erfolgter Modifizierung der Mikropartikel werden diese aus dem gelartigen Trägermedium entfernt. Dies kann zum Beispiel durch Erniedrigung der Viskosität des Trägermediums und nachfolgendem Abtrennen der modifizierten Mikropartikel von dem nun niederviskosen Trägermedium erreicht werden. Die Erniedrigung der Viskosität des Trä- germediums erfolgt dabei bevorzugt durch einen Gel-Sol-Übergang des Trägermediums, beispielsweise durch Erwärmen des Trägermediums oder durch Zugabe eines Dispersionsmittels. Andererseits ist es auch möglich, die modifizierten Mikropartikel durch beispielsweise chemisches Auflösen des noch gelartigen Trägermediums und anschließendem Abtrennen der modifizierten Mikropartikel zu entfernen. Zum Entfernen bzw. Abtrennen der modifizierten Mikropartikel aus dem gelartigen Trägermedium kann auch auf physikalische Verfahren wie Sedimentation, Zentrifugation, Filtration, Vibration; und/oder physikochemische Verfahren wie Phasenseparation, Phasenumwandlung, Koagulation,
Aggregation, Entmischung, Verfestigungsfront und/oder - chemische Verfahren wie Vernetzung zurückgegriffen werden. Ggf. kann das gelartige Trägermedium zunächst auch mechanisch zerkleinert und dann aufgelöst bzw. dessen Viskosität erniedrigt werden. Bevorzugt sind thermische Prozesse zum Auflösen / Verflüssigen des gelartigen Trägermediums und anschließenden Separations- und gegebenenfalls Waschvorgänge zum Abtrennen der Mikropartikel.
Grundsätzlich kann die Erniedrigung der Viskosität des Trägermediums nach der Modifikation der Mikropartikel durch thermische, chemische, elektrische, physikochemische, optische, mechanische, rheomechanische und biologische Prozesse und Parameter erfolgen.
Es sind verschiedene geometrische Ausführungen der in-gel Beschichtungsanlagen (LBL in-gel, in-gel nanoparticle coating) vorstellbar, dabei ist insbesondere an gute Möglichkeiten zur Maßstabsvergößerung gedacht. Der Regelfall ist, das gelartige Trägermedium in seiner Bruttooberfläche zu maximieren und die dritte, zur Oberfläche normale Dimension zu optimieren, weil letztere lokal die Beschichtungs- und Modifizierungsintensität (- geschwindigkeit) bestimmt und erstere die Produktmenge.
Günstig ist, wenn das gelartige Trägermedium eine vergleichsweise große Oberfläche hat, damit die Komponenten schnell von dem Trägermedium aufgenommen und zu den Mikropartikeln gelangen können. Beispielsweise kann das gelartige Trägermedium als dünne Platte vorliegen, wobei die Komponenten von über jeweils mindestens eine der beiden großen Seitenfläche dem Trägermedium zugeführt wird. Günstig ist weiterhin, das gelartige Trägermedium in Form von Partikeln, z.B. kugelförmig, zu verwenden, wobei die Partikel insoweit größer als die Mikropartikel sind, daß sie eine Einbettung der Mikropartikel gestatten. Ggf. kann das gelartige Trägermedium auf Träger, z.B. Siebe, kleinen Kügel- chen oder dergleichen, angeordnet sein.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Vorrichtung zum Modifizieren von Mikropartikeln mit einem ersten und einem zweiten Raum, wobei die Räume mit jeweils mit einer Flüssigkeit befüllbar und durch Anordnen eines gelartiges Trägermediums zwischen ihnen voneinander abgegrenzt sind, wobei der Abstand zwischen den beiden Räume durch die Dicke des Trägermediums definiert ist, das gelartige Trägermedium mit jedem Raum eine Kontaktfläche bildet, und die Ausdehnung zumindest einer Kontaktfläche in zumindest eine Richtung größer ist als der Abstand zwischen beiden Räumen.
Die zwischen gelartigem Trägermedium und den Räumen ausgebildeten Kontaktflächen sollen zumindest in einer Richtung, bevorzugt in zwei Richtungen eine größere Ausdehnung haben, als der Abstand zwischen den beiden Räumen, so daß Komponenten aus den Räumen relative schnell in das Trägermedium eintreten können. Die Ausdehnung der Kontaktfläche in wenigstens eine Richtung sollte bevorzugt mindestens 2 mal, besonders bevorzugt mindestens 5 mal größer als die Dicke des gelartigen Trägermediums und damit der Abstand der beiden Räume entsprechend gering sein. Angestrebt wird, daß das absolute Verhältnis der Kontaktfläche zwischen gelartigem Trägermedium und den Räumen zu dem Volumen des gelartigen Trägermediums möglichst groß sein soll. Durch ein entsprechend große Kontaktflächen- Volumenverhältnis kann die für die Modifizierung der im gelartigen Trägermedium eingebetteten Mikropartikel erforderliche Behandlungszeit ver- ringert werden, so daß ein höherer Durchsatz erzielt wird.
Günstig ist, wenn das gelartige Trägermedium die beiden Räume gegeneinander abdichtet, so daß ein Transport von Komponenten nur über das gelartige Trägermedium erfolgen kann.
Bevorzugt ist weiterhin, wenn die Räume auf ihren dem zwischengelegten Trägermedium jeweils abgewandten Seiten durch jeweils mindestens eine Membran gegenüber jeweils einem ersten bzw. zweiten Funktionsraum abgegrenzt sind. Dadurch lassen sich z.B. gezielt in die Räume geeignete Komponenten einführen, die durch die Membran an einem Durchtritt in die Funktionsräume gehindert sind. Letztere dienen beispielsweise als Bereitstellungsraum für Transportflüssigkeiten oder dergleichen, wobei entsprechend großflächige Membranen, beispielsweise um die Zufuhr von Transportflüssigkeiten zu sichern, günstig sind. Die Membranen weisen dann bevorzugt etwa die gleiche Ausdehnung wie die Kontaktflächen zwischen dem gelartigen Trägermedium und den beiden Räumen auf.
In jedem Funktionsraum ist vorteilhafterweise jeweils mindestens eine Elektrode angeordnet, zwischen denen eine Spannung anlegbar ist. Diese dient z.B. für den elektrophoretisch angetriebene Transportprozesse der Komponenten. Bevorzugt sind die Elektroden platten- förmig ausgebildet, wobei sie im wesentlichen parallel zu dem eingelegten gelartigen Trägermedium angeordnet sein können.
Eine derartige Vorrichtung gestattet ein vergleichsweise effizientes und gut kontrollierbares Beschichten von in dem gelartigen Trägermedium eingebetteten Mikropartikel mit Polyelektrolyten. Bei dem gelartigen Trägermedium kann es sich beispielsweise um ein geeignet verfestigtes Gel handeln, daß beispielsweise auch auf einem für die Komponenten, z.B. Polyelektrolyten, durchlässigen und mechanisch weitgehend stabilen Träger angeord- net sein kann.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Trägermaterial, mit einem Träger und einem gelartigen Trägermedium, in dem Mikropartikel eingebettet sind, wobei der Träger für Komponenten durchlässig ist, die kleiner als die Mikropartikel sind. Bevorzugt ist das gelartige Träger- medium ein Gel ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Säule mit einem Hohlkörper, der zumindest teilweise mit einer Vielzahl von Partikeln gefüllt ist, wobei durch den Hohlkörper eine Flüssigkeit über die Partikel führbar ist und die Partikel ein gelartiges Trägermedium aufweisen, in das Mikropartikel eingebettet sind. Der prinzipielle Aufbau von Säulen ist grundsätzlich aus der analytischen Chromatographie bekannt. Bei der erfindungsgemäßen Säule weisen jedoch die in dem Hohlkörper angeordneten Partikel ein gelartiges Trägermedium auf, in das Mikropartikel eingebettet sind. Bevorzugt handelt es sich bei dem gelartigen Trägermedium ein Gel.
Die Partikel können vollständig aus dem gelartigen Trägermedium bestehen oder einen Kern aufweisen, der von dem gelartigen Trägermedium umhüllt ist.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels beschrieben und in Figuren dargestellt. Es zeigen:
Figuren 1 A - 1 B eine Vorrichtung zum Beschichten von Mikropartikeln; Figuren 2A - 2B eine Vorrichtung zum Beladen von Mikropartikeln mit einem Wirkstoff; Figur 3 einzelne Schritte bei der Beschichtung von Mikropartikel;
Figur 4 einzelne Schritte beim Beladen eines Hohlpartikel mit einem Wirk- Stoff;
Figur 5A und 5B planare Trägermaterialien; Figur 6 sphärische Trägermaterialien; und
Figur 7 mit Trägermaterialien gefüllte Säulen.
Figur 1 A zeigt eine Vorrichtung zum beispielsweise Beschichten von Mikropartikel. Die Vorrichtung weist einen ersten Raum 2 und einen zweiten Raum 12 auf, die durch ein gelartiges Trägermedium 4, beispielsweise in Form eines verfestigten Gels, voneinander getrennt sind. Beide Räume 2 und 12 sind mit einer Trägerflüssigkeit befüllt, wobei jedoch ein Austausch von Trägerflüssigkeit durch das gelartige Trägermedium 4 erfolgen kann. Die Räume 2 und 12 sind auf ihren jeweils dem gelartigen Trägermedium 4 abgewandten Seiten durch Membranen 6 und 16 von ebenfalls mit einer oder derselben Trägerflüssigkeit gefüllten Funktionsräumen 7 und 17 getrennt. In diesen ist jeweils eine Elektrode 8 und 18 angeordnet, über die eine elektrische Spannung angelegt ist, so daß sich ein elektrisches Feld aufbaut. Im Bereich des gelartigen Trägermediums 4 verlaufen die Feldlinien in etwa senkrecht zu dem gelartigen Trägermedium 4.
Der Abstand 20 der beiden Räume 2 und 12 voneinander wird durch die Dicke des gelartigen Trägermediums bestimmt. Dieser ist kleiner als die Ausdehnung der sich zwischen dem gelartigen Trägermedium 4 und den Räumen 2 und 12 ausgebildeten Kontaktflächen 9 und 19.
In dem gelartigen Trägermedium 4, bei dem es sich beispielsweise um ein niedrigschmel- zendes Agarosegel handeln kann, sind Mikropartikel 22 eingebettet. Geeignete Mikropartikel sind beispielsweise RNA- oder DNA-Moleküle oder Silica-Partikel oder lösliche Melaminformaldehydpartikel in einer Größe von etwa 30 nm bis 10 μm. Andere geeignete Mikropartikel können den bereits genannten WO 99/47252 und WO 00/03797 entnommen werden. Zum Beschichten der eingebetteten Mikropartikel 22 werden die beiden Räume und die Funktionsräume mit einem geeigneten Medium, z.B. mit einem Acetatpuffer, gefüllt und Beschichtungskomponenten 24, z.B. Polykationen, in den Raum 2 eingebracht und die Polarität und die Stärke des elektrischen Feldes so eingestellt, das diese in Richtung des gelartigen Trägermediums 4 bewegt werden und durch das gelartige Trägermedium wandern. Die Mikropartikel 22 weisen bevorzugt eine negativ Oberflächenladung auf, so daß die Polykationen durch elektrostatische Wechselwirkung an der Oberfläche verweilen und sich dort ansammeln, bis die Oberfläche der Mikropartikel umgeladen ist.
Überschüssige Polykationen werden zum zweiten Raum 12 befördert und können von dort abgeführt werden. Nach einem optionalen Waschschritt werden in den zweiten Raum 12 andere Beschichtungskomponenten 25, z.B. Polyanionen, eingebracht und durch das elektrische Feld in Richtung des ersten Raums 2 bewegt, wobei sie die Oberfläche der Mikro- partikel beschichten und diese erneut umladen.
Diese Schritte können beliebig häufig wiederholt werden. Es ist auch möglich, die Beschichtungskomponenten immer in den ersten Raum 2 einzubringen, die Polarität des angelegten elektrischen Feldes jedoch der Polarität der Beschichtungskomponenten entspre- chend anzupassen.
Figuren 2A und 2B zeigen Vorrichtungen mit prinzipiell dem gleichen Aufbau wie die Figuren 1 A und 1B, jedoch wird hier ein Wirkstoff 26 in die Mikropartikel 28 eingebracht. Sofern der Wirkstoff als Ion oder mit einer Ladung versehen vorliegt, kann der Transport durch ein elektrisches Feld angetrieben werden. Alternativ ist auch der Transport aufgrund eines Konzentrationsgradienten denkbar. Figur 2B zeigt die mit dem Wirkstoff 26 belade- nen Mikropartikel 28.
Figur 3 gibt einen Überblick über den Ablaufeines Beschichtungsprozesses. Zunächst werden in Schritt 30 Templatpartikel bereitgestellt und nachfolgend gemäß Schritt 32 in ein flüssiges Trägermedium eingebracht, z.B. gleichmäßig suspendiert. Es schließt sich in Schritt 34 das Überführen des Trägermediums in einen gelartigen Zustand oder in ein Gel an, der/das eine ausreichende Immobilisierung der Mikropartikel bei gleichzeitig ausreichender Beweglichkeit der nachfolgend zuzuführenden Beschichtungskomponenten (Schritt 36) gestattet. Beispielsweise Hydrogele erfüllen derartige Anforderungen. Es folgt die Beschichtung der Templatpartikel mit den Beschichtungskomponenten in Schritt 38, welche beispielsweise durch elektrische Kräfte durch das gelartige Trägermedium bewegt werden. Nachfolgend werden gemäß Schritt 40 überschüssige Beschichtungskomponenten abgeführt und ggf. ein Spülschritt durchgeführt. Die Schritte 36 bis 40 können beliebig häufig bis zum Erreichen der gewünschten Beschichtungsdicke oder Anzahl der Schichten wiederholt werden.
Abschließend werden die Template aufgelöst und die so entstandenen Hohlpartikel, welche die zuvor aufgebrachte Beschichtungshülle darstellen, vom gelartigen Trägermedium entfernt. Dies kann beispielsweise zunächst durch Desintegration der Templatpartikel gemäß Schritt 42 erfolgen, so daß die verbliebenen Hohlstrukturen weiterhin im gelartigen Trä- germedium eingebettet sind. Es schließt sich das Auflösen des Gels bzw. des gelartigen Trägermediums in Schritt 44 und das Abtrennen der Hohlstrukturen von dem aufgelösten Gel in Schritt 46 an. Alternativ kann zunächst das Gel aufgelöst (Schritt 50), dann die beschichteten Templatpartikel abgetrennt (Schritt 52) und schließlich die Templatpartikel aufgelöst werden (Schritt 54), so daß HoWstrukturen verbleiben. Das Auflösen des Gels oder des gelartigen Trägermediums kann in beiden vorangegangenen Varianten chemisch oder durch beispielsweise thermisches Verflüssigen des Gels erfolgen.
Figur 4 zeigt exemplarisch einzelne Schritte beim Befallen von Hohlpartikeln mit einer Komponente. Zunächst werden Hohlpartikel (Schritt 60) bereitgestellt und in einem flüssi- ges Trägermedium suspendiert (Schritt 61). Anschließend wird das Trägermedium in einen gelartigen Zustand oder ein Gel überführt (Schritt 62) und die Komponenten zugeführt (Schritt 63), wobei diese in die Hohlpartikel gelangen und dort sich anreichern (Schritt 64). Das Befallen kann beispielsweise so gesteuert werden, daß Poren in den Wänden der Hohlpartikel geöffnet und nach dem Befallen verschlossen werden, so daß die eingeschlos- senen Komponenten nicht mehr aus den Hohlpartikeln austreten können. Die Porengröße läßt sich bei aus Polyelektrolyten bestehenden Hohlpartikeln beispielsweise über die Ionenstärke des sie umgebenden Mediums einstellen. Überschüssige Komponenten werden anschließend abgeführt (Schritt 65), das Gel aufgelöst (Schritt 66) und die mit den Komponenten gefüllten Hohlpartikel von dem aufgelösten Gel abgetrennt (Schritt 67).
Figuren 5 A und 5B zeigen Trägermaterialien mit einem Träger 70, auf dem ein gelartiges Trägermedium 72 mit darin eingebetteten Mikropartikeln 74 angeordnet ist. Der Träger 70 ist für die angedeuteten Komponenten 76, die zu den Mikropartikeln gelangen sollen durchlässig. Beispielsweise kann der Träger ein Sieb sein. Das gelartige Trägermedium 72 kann auch beiderseitig von dem Träger 70 begrenzt sein. Der Träger 70 dient insbesondere der mechanische Stabilisierung, so daß vorpräparierte gelartige Trägermedien mit darin eingebetteten Mikropartikeln leichter zu handhaben sind. Der Träger 70 kann sich auch im gelartigen Trägermedium 72 erstrecken.
Figur 6 zeigt sphärische Trägermaterialien 82, bei denen entweder das gelartige Trägermedium 72 einen sphärischen Träger 78 umhüllt, oder die Innenseite eines sphärischen Hohlträgers 79 beschichtet. Andererseits ist es möglich, daß das gelartige Trägermedium/Gel 72 trägerlos in Form von Partikeln 82, z.B. sphärische Partikel, insbesondere Vollkugeln, mit darin eingebetteten Mikropartikeln vorliegt.
In Figur 7 sind Säulen dargestellt, die einen Hohlkörper 80 aufweisen, der mit einer Vielzahl von Partikeln 82 gefüllt. Bei diesen kann es sich beispielsweise um die in Figur 6 gezeigten sphärischen Trägermaterialien 82 oder Partikel 82 handeln. Die Partikel 82 könne jedoch auch vollständig aus dem gelartigen Trägermedium, insbesondere einem Gel, mit darin eingebetteten Mikropartikeln bestehen. Durch die Säulen ist eine Flüssigkeit, angedeutet durch die Pfeile, führbar, in welche Komponenten zum Beschichten oder Befallen der eingebetteten Mikropartikel gelöst sind. Derartige Säulen sind besonders einfach handhabbar. Beispiel für die Beschichtung in Gel:
Sorgsam gereinigte Silikapartikel werden in niedrigschmelzendem 1% Agarosegel (pe- qGold Low Melt Agarose PEQLAB; 0,05 M Acetatpuffer pH 6,5) bei 70°C suspendiert und in einen Block von 2 cm x 2 cm x 1 cm gegossen. Nach dem Erkalten wird der Block in den Reaktionsraum einer speziell gefertigte Gelelektrophoresezelle, z.B. gemäß Figure 1A und 1B, eingefügt. Die Zelle ist in einen Kathodenraum 17, einen Reaktionsraum (umfaßt die Räume 2 und 12 sowie das gelartige Trägermedium 4) und einen Anodenraum 2 unterteilt, die durch Membranen 6 und 16 voneinander abgeschottet sind. Die Elektroden 8 und 18 sind platinbeschichtete Titangitter der Firma der Firma Metakem in der Größe der Zelle. Die Membranen (BioTrap BT1 feucht von Schleicher&Schüll) sind für kleine Ionen permeabel für die verwendeten Polyelektrolyte jedoch undurchlässig. Durch den Gelblock 4 wird der Reaktionsraum wiederum in drei Bereiche getrennt. Der Bereich auf der Anodenseite (Raum 2) wird mit einer Lösung von 2 mg/mL Polykation in 0,05 M Acetatpuf- fer aufgefüllt. Sodann wird mit einem Stromversorgungsgerät (CONSORT E 831 der Firma PEQLAB) eine Spannung von 70V angelegt. Nach 30 min ist die gesamte Polyelek- trolytmenge aus der Lösung in das Gel 4 diffundiert. Die Bewegung des Polymers im Gel wurde in screening Experimenten durch den Einsatz von farbstoffgelabelten Polymeren verfolgt. Nach weiteren 60 min ist der nicht an Silikapartikel adsorbierte Rest des Polyka- tions auf der Kathodenseite des Reaktionsraumes (Raum 12) wieder aus dem Gel herausdiffundiert.
Beide Seiten des Reaktionsraumes werden mit frischer Acetatlösung gespült und die Spannung erneut für 20 min angelegt, um letzte Überreste des Polykations aus dem Gel zu ent- fernen.
Im nächsten Schritt wird das Polyanion 2mg/ml in 0.05 M Acetatpuffer in den ehemaligen Anodenraum gegeben und erneut die Spannung von 70V mit umgekehrter Polarität angelegt. Das Polyanion diffundiert nun analog wie das Polykation im vorhergehenden Schritt durch die Gelschicht und wird ebenso entfernt. Entsprechend der gewünschten Schichtzahl wird dieser Zyklus wiederholt. Die beschichteten Partikel können durch Aufschmelzen des Gels bei 70°C und Zentrifugation von dem Gel abgetrennt werden. Nachfolgend wird 3 Mal mit Wasser bei 70°C gewaschen.
Beispiel für das desintegrieren der beschichteten Templatpartikel zur Bildung von Hohlstrukturen:
Vor Abtrennung des Gels können die Kerne (Templatpartikel) der Kapseln (Hohlstrukturen) mit IM HF herausgelöst werden, womit die Wahrscheinlichkeit der Aggregation ver- ringert wird. Dazu wird das Gel in etwa 1 mm große Stücke zerkleinert, die in einer Filtrationszelle mit 1 M HF unter Rühren 2h behandelt werden. Danach wird die Lösung abfil- triert und die Gelstücke werden mit frischer HF Lösung weitere 2 h behandelt. Anschließend werden die hohlen Kapseln analog zu den Partikeln durch Aufschmelzen des Gels abgetrennt.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zum Modifizieren von Mikropartikeln mit den Schritten:
Bereitstellen eines gelartigen Trägermediums, in welche Mikropartikel eingebettet sind;
Einbringen zumindest einer Komponente in das gelartige Trägermedium und Inkon- taktbringen der zumindest einen Komponente mit den Mikropartikeln durch induzierten, gerichteten Transport, wobei die zumindest eine Komponente in dem gelartigen Trägermedium eine im Vergleich zu den Mikropartikeln höhere Beweglichkeit auf- weist;
Modifizieren der Mikropartikel durch die zumindest eine Komponente; und Entfernen der modifizierten Mikropartikel aus dem gelartigen Trägermedium.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem gelartigen Trägermedium um ein festes Gel handelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Bereitstellen des gelartigen Trägermediums die Schritte umfaßt: Bereitstellen des Trägermediums in einer niederviskosen Form; Einbringen der Mikropartikel in das Trägermedium; und
Erhöhen der Viskosität des Trägermediums, so daß die Beweglichkeit der Mikropartikel in dem Trägermedium eingeschränkt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Erhöhung der Viskosität des Trägermediums durch Überführung des Trägermediums in einen gelartigen Zustand oder in ein festes Gel erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Erhöhung der Viskosität des Trägermediums durch einen reversiblen Sol-Gel- Übergang des Trägermediums erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermedium ein Gel ist, das zum Einbringen der Mikropartikel durch Erwärmen verflüssigt und nach dem Einbringen der Mikropartikel zur Verfestigung wieder abgekühlt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermedium ein Gel ist, das zum Einbringen der Mikropartikel durch Zugabe eines Dispersionsmittels verflüssigt und nach dem Einbringen der Mikropartikel zur Verfestigung das Dispersionsmittel zumindest wieder teilweise entzogen wird.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Modifizieren der Mikropartikel ein Beschichten der Mikropartikel mit der zumindest einen Komponente, und/oder - ein Desintegrieren von mit einer Hülle beschichteten Mikropartikeln unter Bildung von Hohlstaikturen durch die zumindest eine Komponente und/oder ein Einbringen und/oder Anreichem der zumindest einen Komponente in die/den Mikropartikeln umfaßt.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Entfernen der modifizierten Mikropartikel aus dem gelartigen Trägermedium durch Erniedrigung der Viskosität des Trägermediums und Abtrennen der modifizierten Mikro- partikel von dem Trägermedium erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Erniedrigung der Viskosität des Trägermediums durch einen Gel-Sol-Übergang des Trägermediums erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Erniedrigung der Viskosität durch Erwärmen des Trägermediums erreicht wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzei chnet, daß die Erniedrigung der Viskosität durch Zugabe eines Dispersionsmittels erreicht wird.
13. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Entfernen der modifizierten Mikropartikel aus dem gelartigen Trägermedium durch Auflösen des Trägermediums und Abtrennen der modifizierten Mikropartikel von dem aufgelösten Trägermedium erfolgt.
14. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel kleiner als 30 Mikrometer, insbesondere kleiner als 5 Mikrometer, besonders bevorzugt kleiner als 1 Mikrometer sind.
15. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel biologischen oder biotechnologischen Ursprunges sind.
16. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel zur Gruppe der anorganischen oder organischen KoUoidpartikel gehören wie Silica-Partikel oder organische Polymerkolloide.
17. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel einen Wirkstoff enthalten.
18. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Mikropartikel desintegrierbare oder lösliche Partikel verwendet werden.
19. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel katalytische Eigenschaften besitzen.
20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung erforderlichen Komponenten wasserlösliche organische Polymere umfassen.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe umfaßt.
22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente zumindest eine anorganische Substanz oder anorganische Nanopartikel umfaßt.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente anorganische Polyelektrolyte umfaßt.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete anorganische Komponente und Nanopartikel katalytische Eigenschaften besitzen.
25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente wasserlösliche organische Polyelektrolyte umfaßt wie polymere Kolloide oder geladene supramolekulare Strukturen wie Dendrimere, oder Komplexe aus Polyelektrolyten und Tensiden oder Komplexe aus Polyelektrolyten untereinander.
26. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente biogener oder biotechnologischer Herkunft ist wie Viren, Bakterien, Blaualgen, einzellige Lebewesen, tierische Zellen, Liposomen, Vesikel, Zellorganellen, Membranfragmente, Biopolymere wie Proteine, Nukleinsäuren und Kohlenhydrate.
27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Beschichtung der Mikropartikel verwendete Komponente markiert ist durch Farbstoffe, Fluoreszensfarbstoffe, magnetische und elektrische Marker, Marker für spektroskopische und photographische Verfahren und/oder Marker für biochemische oder massen- spektroskopische Verfahren.
28. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel nacheinander mit mindestens zwei Komponenten zur Bildung einer min- destens zwei Schichten umfassenden Hülle beschichtet werden.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel mit mindestens einer weiteren Komponente zur Bildung einer mindestens drei Schichten umfassenden Hülle beschichtet werden.
30. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Mikropartikeln um Hohlpartikel mit schichtweise aufgebauter Hülle handeln.
31. Verfahren nach Anspruch 30. dadurch gekennzeichnet, daß die zumindest eine Komponente in die Hohlpartikel eingebracht wird.
32. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g ekennzei chne t, daß das Trägermedium aus organischen Polymeren besteht wie Gelatine; Biopolymeren wie Kollagen, Proteine, Lipoproteine, Glykoproteine; Polyacrylamid, geladene Kohlenhydrate und deren Derivate wie Chitosan, Pectinat, Alginat, Agarose; Gummen wie Gummi arabi- cum; synthetische polymere Hydrogelbildner.
33. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermedium nach dem Modifizieren der Mikropartikel zunächst zerkleinert und dann aufgelöst und/oder die Viskosität erniedrigt wird.
34. Vorrichtung zum Modifizieren von Mikropartikeln mit einem ersten und einem zweiten Raum (2, 12), die jeweils mit einer Flüssigkeit befüllbar sind, wobei die beiden Räume (2, 12) durch ein gelartiges Trägermediums (4) zwischen ihnen voneinander abgrenzt sind, wobei der Abstand (20) zwischen den beiden Räume (2, 12) durch die Dicke des gelartigen Trägermediums (4) definiert ist, das gelartige Trägermedium (4) mit jedem Raum (2, 12) eine Kontaktfläche (9, 19) bildet, und die Ausdehnung zumindest einer Kontaktfläche (9, 19) in zumindest eine Richtung größer ist als der Abstand (20) zwischen beiden Räumen.
35. Vorrichtung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausdehnung jeder Kontaktfläche (9, 19) in alle Richtungen größer ist als der Abstand
(20) zwischen den beiden Räumen.
36. Vorrichtung nach Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Räume (2, 12) auf ihren dem zwischengelegten gelartigen Trägermedium (4) jeweils abgewandten Seiten durch jeweils mindestens eine Membran (6, 16) gegenüber jeweils einem ersten bzw. zweiten Funktionsraum (7, 17) abgegrenzt sind.
37. Vorrichtung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß jede Membran (6, 16) etwa die gleiche Ausdehnung hat wie die Kontaktflächen (9, 19) zwischen dem gelartigen Trägermaterial (4) und den beiden Räumen (2, 12).
38. Vorrichtung nach Anspruch 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Funktionsraum (7, 17) mit einer Flüssigkeit befüllbar ist und mindestens eine Elek- trode (8, 18) enthält.
39. Vorrichtung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektroden (8, 18) plattenförmig ausgebildet sind, wobei sie im wesentlichen parallel zu dem eingelegten gelartigen Trägermedium (4) angeordnet sind.
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