WO2004043503A1 - トロンビン固定化生体吸収性合成不織布 - Google Patents

トロンビン固定化生体吸収性合成不織布 Download PDF

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Noriko Shinya
Hiroshi Kaetsu
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Abstract

　安全かつ効果的な止血剤を提供する。有効成分としてトロンビンを固定化することを特徴とする生体吸収性合成不織布、及び当該生体吸収性合成不織布からなる止血剤に関する。当該トロンビン固定化生体吸収性不織布は、生体吸収性合成不織布をトロンビンを含む溶液に浸漬する工程、及び該工程で得られた不織布を凍結乾燥する工程を含む工程により製造することができる。本発明のトロンビン固定化生体吸収性合成不織布を用いると、迅速かつ確実な止血が可能となる。

Description

明 細 書
ト口ンビン固定化生体吸収性合成不織布
技術分野
本発明は有効成分としてトロンビンが固定ィ匕されたことを特徴とする生体吸収 性合成不織布、 その製造方法及び当該不織布からなる止血剤に関する。
背景技術
医療分野において止血管理は極めて重要な分野である。 生体の血管が損傷を受 けた場合、 その局所では種々の凝固因子が活性化され最終的にフィプリンが形成 されて止血に至る。 その際、 重要な酵素としてトロンビンが存在し、 トロンビン がフイブリノ一ゲンに作用しフイブリンへ変換される。 フィプリノーゲンは血液 中に存在するが、 そのままでは止血効果はなく、 トロンビンの作用によってはじ めて止血効果を発揮する。 つまり、 トロンビンが生体の止血反応の重要な役割を 果たしている。
発明の開示
(発明が解決しようとする技術的課題）
従来のトロンビン製剤は液状あるいは粉末であるが、 出血局所で流されてしま いトロンビンの止血効果が十分発揮されていないことが多い。 それを克服する目 的で、 生体吸収性材料にトロンビンを固定化したシートに関する種々の報告があ る （例えば、 国際公開第 9 0 / 1 3 3 2 0号パンフレツト及び特公昭 6 1 - 5 9 7 3 7号公報） 。 ゼラチン製のシート素材に血液由来のト口ンビンを固定化した ものもその一例であるが、 後述の実施例で示されるように十分な止血効果は認め られず、 力つ製造の困難性や実際の使用上の問題等から、 実用化に至った例はほ とんどない。 また、 牛ゼラチンに牛トロンビンを混合したゲルタイプの止血剤が あるが B S Eなどの危険性や圧迫性の面で問題が残る。
また、 トロンビンとその他の凝固因子を組み合わせたフイブリン接着剤もある < フィプリン接着剤は、 トロンビンとブイプリノーゲンを主成分としており、 フィ ブリノ一ゲンがト口ンビンによりフイブリンに変換されることを利用した生体組 織接着剤で、 接着、 止血、 閉鎖を目的とし広く臨床の場で使用されている。 しか しながら、 術場においてトロンビン液、 フイブリノ一ゲン液などをそれぞれ溶解 して調製する手間がかかるため、 緊急時には非常に不便である。
そのような不便性を考慮して、 出血部位に直接的にシートで圧迫するタイプの フィプリン接着剤も実用化されている。 しかしながら、 現行のシートタイプの接 着剤の構成成分は、 基材が馬コラーゲンであり、 かつトロンビンは牛由来であり、 ヒト以外の動物成分が使用されているため、 異種タンパクに対する抗体の出現や プリオン病等の人畜共通感染症の危険性が存在するため理想的なものとはいい難 い。 つまり、 現状の局所止血剤は使用性や安全性の面で十分とはいえない。
これらの問題を解決するには、 ヒトと同じ成分で感染因子の存在しない凝固因 子から成り、 さらに止血効果を十分に発揮するために厳選工夫された素材による シートタイプで、 しかもその材質も生体に安全であることが求められる。
(その解決方法）
そこで、 本発明者らは上記の諸問題に鑑み、 鋭意検討した結果、 局所止血剤に 関する本発明を完成した。 すなわち、 本楽明は、 生体吸収性材料の中でも特に不 織布に加工された生体吸収性合成不織布に、 止血の有効成分であるトロンビンが 固定化された生体吸収性合成不織布、 その製造方法及び当該不織布からなる止血 剤に関する。
(従来技術より有効な効果）
本発明によるトロンビン固定化生体吸収性合成不織布は以下のような性質を有 しており、 理想的な局所止血剤である。
•止血効果が優れている。
-緊急時の取り扱いが容易である。
-安全性に優れている。
•経時的に吸収される。
•伸縮性 ·柔軟性に優れている。
•広範囲に亘る止血も可能となる。
•炎症反応が軽微であるかまたは全く惹起しない。
したがって、 本発明は、 外科手術のさまざまな分野で組織の閉鎖を必要とする 手術において、 安全に止血を行うことのできる生体吸収性合成不織布からなる止 血剤を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明に使用される生体吸収性合成不織布は、 生体吸収性の合成繊維からなる 不織布であれば、 特に限定されるものではない。 また、 本発明の不織布は、 いか なる患部にも確実に被覆可能なように適度な柔軟さを有することが好ましい。 例 えば、 そのような不織布を形成しうる合成繊維として、 ポリグリコール酸、 ポリ 乳酸、 またはグリコール酸及び乳酸の共重合体などを不織布に加工したものが使 用可能である。 中でも、 ポリグリコール酸を不織布に加工した生体吸収性合成不 織布は、 本発明の目的に極めて好ましい素材である。
当該不織布の形状としては特に限定されるものではないが、 種々の用途への適 用しゃすさの観点からシート状であることは好まし 、形状の一つである。
トロンビンとしては、 ヒ ト血液由来のトロンビン、 または遺伝子組換え技術に より得られる組換えヒ トトロンビンのいずれも使用可能である。 また、 当該トロ ンビンに加え、 薬学的に許容しうる安定剤及び添加剤を添加してもよい。 そのよ うな安定剤及ぴ添加剤の例として、 例えば、 アルプミン、 ポリエチレングリコー ル、 アルギニン、 ヒアル口ン酸ナトリウム、 グリセリン、 マンニトール及び塩化 カルシウムなどがある。
本発明のト口ンビン固定化生体吸収性合成不織布は、 例えば下記のようにして 製造することができる。
トロンビンを生理食塩水または緩衝液に溶かし、 さらに選択的にそのトロンビ ン溶液に安定化剤や添加剤として、 アルブミン、 ポリエチレングリコール、 アル ギニン、 ヒアルロン酸、 グリセリン、 マンエトールゃ塩化カルシウム等を適宜加 える。 当該溶液に生体吸収性合成不織布を浸漬し、 一8 0 °C、 2時間凍結後、 乾 燥することにより得られる。
出血局所を本発明のト口ンビン固定化生体吸収性不織布で圧迫すると、 圧迫効 果により血液の流出を防ぎ、 さらにシート中のトロンビンが血液中のブイプリノ 一ゲンと即座に反応しブイプリンに変換することにより、 局所での止血効果が発 揮される。 また、 形成されたフイブリンは周辺組織と接着する。
ポリグリコール酸を材料とする生体吸収性不織布は既に医療用として使用され ており、 生体に吸収され水と二酸化炭素に分解されることから、 安全性も実証さ れている。
産業上の利用の可能性
このように本発明のト口ンビン固定化生体吸収性不織布は、 局所出血に簡便か つ早急に対処が可能であり、 圧迫止血と血液凝固反応により効果的な止血を可能 とする。 しかも、 いずれの成分も生体に安全なものを用いているため医療現場で 安心して利用できる。
以下、 本発明の実施例を示し本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこ れに限定されるものではない。
《実施例 1 ：組換えトロンビンの調製》
組換えトロンビンは特願 2001 - 206919に準じて調製された。 簡潔に記載すると、 ヒトプレトロンビン遺伝子を導入された動物細胞を培養して、 その培養液からプ レトロンビンを精製する。 一方、 ェカリン遺伝子を導入された動物細胞の培養液 からェカリンを精製して、 そのェカリンにより、 プレトロンビンを活性化して、 トロンビンを精製することができる。
《実施例 2 ： トロンビン固定化シートの作製》
本発明のト口ンビン固定化シートの作製は以下の方法に従って行った。
0. 001〜0. 01%ヒアルロン酸ナトリウム （ナカライ化学： 18237- 41) または 0. 5 〜 2。/。グリセリン (ナカライ化学： 170 - 18) を含む溶液に、 マンニトール （ナカ ライ化学： 213 - 03) を最終濃度 0. 5〜1. 5%、 塩化カルシウムを 40mM加え、 組換え トロンビンを最終濃度 lOOOU/raLの濃度で添加する。 この溶液をポリグリコール酸 からなる生体吸収性合成不織布 3 cmx 3 cm (製品名：ネオベール Zグンゼ (株）， 厚さ ： 0. 15mm) に 1 cm2当たり 0. 05mLを滴下する。 このシートを一 80°Cで 2時間 凍結後、 乾燥させたものを組換えトロンビン固定化シートのサンプルとする。 ま た、 組換えト口ンビンの代わりにヒト血液由来のト口ンビンを用いて、 同様に血 液由来トロンビン固定化シートを作製する。
対照のシートとして、 トロンビン処理なしの生体吸収性合成不織布、 国際公開 第 9 0Z 1 3 3 2 0号パンフレツトの実施例の記載に従って作製したゼラチン製 止血スポンジ、 また、 市販のシート状フイブリン接着剤を使用した。
<第 1群：血液由来ト口ンビン固定化シ一ト > ポリダリコール酸製不織布にヒ ト血液由来ト口ンビン 50U/cm2を固定化したシ —トを用いた。
く第 2群：組換えトロンビン固定化シート >
ポリグリコール酸製不織布に組換えトロンビン 50Uん ra2を固定化したシートを 用いた。
く第 3群： トロンビン非固定化シート >
ポリグリコール酸製不織布をトロンビンを含まな ヽ条件で第 1群と同様に処理 したシートを用いた。
く第 4群： トロンビン固定化止血スポンジ >
国際公開第 9 0 / 1 3 3 2 0号パンフレツトの実施例に記載された方法に従つ て調製したトロンビン （ヒト血液由来〉 を含むゼラチン製止血スポンジ （製品 名：スボンゴスタン/ジョンソン &ジョンソン社） を用いた。
<第 5群：シート状フイブリン接着剤 >
コラーゲンシートにブイプリン糊が固定化されたシート状フイブリン接着剤 (製品名：タココンプ /鳥居薬品 (株） ：フィプリノ一ゲン及びトロンビン等の成 分をスポンジ状のゥマコラーゲンのシートを支持体とし、 シートの片面に真空乾 燥により固着されたもの） を用いた。 '
《実施例 3 ：滲出性出血に対する止血試験》
動物の止血モデ としてはゥサギを用いた。 ゥサギを開腹し、 肝臓の一部を切 除して、 その出血部位に、 実施例 2で作製した各群の止血剤を創面全体にあて、 1分間圧迫した。 具体的な評価方法を以下に示す。
①ネンプタール麻酔下でゥサギを開腹。
②へパリンを 3 0 OU/kg静脈内投与。
③肝臓の右葉、 内側左葉または外側左葉表面を、 直径 1. 5cmの円形に 4 ramの厚さ に切除。
④切除創からの出血を 1 0秒間ガーゼに吸収して重量を測定。 切除創作成後の出 血量は、 約 0. 5ひ gであった。
⑤上述の各種方法で止血を試みた。 それぞれの処置は駆血をせず血液が流出した 状態で行った。 ⑥それぞれの止血処置時間を含め 5分間の出血をガーゼに吸収して重量を測定し た。 5分間経つた時点で創面からの出血がみられた場合には、 それぞれの止血処 置と出血量の測定を繰り返し行った。
⑦止血処置は最大 4回まで実施し、 止血までに要した止血処置の回数と、 止血処 置開始から止血までの出血の総重量で評価した （表 1 ) 。
表 1
Figure imgf000007_0001
*： 4回目の止血処置後も止血不可能例があった。
表 1に示されるように、 本発明のトロンビン固定化シートは、 血液由来トロン ビン （第 1群） および組換えトロンビン （第 2群） のいずれを使用した場合も、 対照のシートと比較して、 優れた止血効果が認められた。 トロンビン処理をして いない不織布 （第 3群） だけでは殆ど止血効果は認められなかったが、 国際公開 第 9 0 / 1 3 3 2 0号パンフレツトに記載されたトロンビン固定化ゼラチン製止 血スポンジ （第 4群） よりも止血効果は優れていた。 この結果は公知の生体吸収 性材料の中でも特に本発明において基材として使用された生体吸収性不織布が止 血目的に好適な材料であることを示すものである。 さらにこの不織布にトロンビ ンが固定化された止血剤により迅速かつ確実な止血が可能となることが明らかに なった。 さらに、 コラーゲンを基材とするシート状フイブリン接着剤 （第 5群） も、 本比較試験の結果、 本発明のト口ンビン固定化シートと比べて、 はるかに止 血効果は劣った。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 有効成分としてトロンビンが固定化されることを特徴とする生体吸収性合成 不織布。
2 . 当該生体吸収性合成不織布の材料が、 ポリダリコール酸、 ポリ乳酸、 グリコ ール酸と乳酸との共重合体からなる群より選択される請求項 1記載の生体吸収性 合成不織布。
3 . 当該生体吸収性合成不織布の材料がポリダリコール酸である請求項 2に記載 の生体吸収性合成不織布。
4 . トロンビンがヒ ト血液由来トロンビンまたは遺伝子組換え技術により生産さ れる組換えヒ ト トロンビンである請求項 1ないし 3のいずれかに記載の生体吸収 性合成不織布。
5. 請求項 1力、ら 4のいずれかに記載の生体吸収性合成不織布を用いる止血剤。
6 , 生体吸収性合成不織布をトロンビンを含む溶液に浸漬する工程、 及び該工程 で得られた不織布を凍結乾燥する工程を含むトロンビン固定化生体吸収性合成不 織布の製造方法。
7 . 当該生体吸収性合成不織布の材料が、 ポリダリコール酸、 ポリ乳酸、 グリコ ール酸と乳酸との共重合体からなる群より選択される請求項 6記載の製造方法。
8 . 当該生体吸収性合成不織布の材料がポリグリコール酸である請求項 7に記載 の製造方法。
9 . トロンビンがヒト血液由来トロンビンまたは遺伝子組換え技術により生産さ れる耝換えヒ ト トロンビンである請求項 6ないし 8のいずれかに記載の製造方法。
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