KR20050084954A - 트롬빈-고정화 생체흡수성 합성 부직포 - Google Patents

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노리코 신야
히로시 가에츠
다카유키 이마무라
치카테루 노자키
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자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼
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Abstract

안전하고 효과적인 지혈제가 제공된다. 본 발명은 유효성분으로 트롬빈이 고정화된 것을 특징으로 하는 생체흡수성 합성 부직포 및 이러한 생체흡수성 합성 부직포를 함유하는 지혈제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 트롬빈 고정화 생체흡수성 부직포는 트롬빈을 함유하는 용액에 생체흡수성 합성 부직포를 침적시키고, 수득한 부직포를 동결건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 트롬빈 고정화 생체흡수성 부직포는 보다 신속하고 확실한 지혈이 가능하다.

Description

트롬빈-고정화 생체흡수성 합성 부직포{Thrombin-carrying bioabsorbable synthetic nonwoven fabric}
본 발명은 유효성분으로 트롬빈이 고정화된 것을 특징으로 하는 생체흡수성 합성 부직포, 그의 제조방법 및 해당 부직포를 함유하는 지혈제에 관한 것이다
의료 분야에서, 지혈 관리는 매우 중요하다. 생체 혈관이 손상을 입게 되면, 그의 국소에서 각종 응고 인자가 활성화되고 최종적으로 피브린이 형성되어 지혈에 이르게 된다. 이 과정에서, 트롬빈은 피브리노겐에 작용하여 피브리노겐을 피브린으로 변환시키는 가장 중요한 효소이다. 피브리노겐은 혈액중에 존재하나, 그 자체만으로는 지혈 효과가 없으며, 트롬빈 작용시에 지혈 효과가 발휘된다. 즉, 트롬빈은 생체의 지혈 반응에 가장 중요한 역할을 한다.
(발명이 해결해야 할 기술적 과제)
종래의 트롬빈 제제는 액상 또는 분말 형태이어서 출혈 부위에 도포하는 경우 흘러 내려 트롬빈의 지혈 효과를 충분히 발휘하지 못하는 경우가 빈번하다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, 트롬빈을 생체흡수성 재료상에 고정화시킨 시트에 대한 다양한 보고가 있어 왔다(예: WO 제 90/13320호 및 일본 특허 공개 제 61/59737호). 이들 시트중 하나는 젤라틴으로 만들어진 시트 재료에 혈액으로부터 유래된 트롬빈을 고정화시킨 것이다. 그러나, 이 시트는 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 충분한 지혈 효과를 나타내는데 실패하였으며, 그의 제조 곤란성과 실제 사용상의 문제점 때문에 실용화에 이르지 못했다. 소 젤라틴에 소 트롬빈을 혼합시킨 젤 형태의 지혈제가 있으나, 이러한 형태의 지혈제는 BSE와 같은 감염의 위험과 사용시 압박이 용이하지 않다는 문제가 있다.
다른 형태의 지혈제로 트롬빈과 다른 응고 인자를 배합시킨 피브린 접착제가 있다. 주로 트롬빈과 피브리노겐으로 구성된 피브린 접착제는 피브리노겐이 트롬빈 작용으로 피브린으로 변환되는 것을 이용한 생체 조직 접착제로, 접착, 지혈 및 폐쇄를 목적으로 광범위하게 임상 분야에 사용되고 있다. 그러나, 예를 들어 외과 수술에 사용하는데 있어서 트롬빈 용액 및 피브리노겐 용액을 용해하여 제조하는 것은 시간이 걸리고 따라서 특히 긴급시 사용하기에 매우 불편하다.
이러한 불편성을 고려하여, 출혈 부위에 시트를 직접 가압하여 사용되는 피브린 접착제가 또한 실용화중이다. 그러나, 현행 시트형 접착제는 소 유래의 트롬빈과 함께 말 콜라겐, 즉 인간이외의 동물종으로부터 유래한 물질이 기본 재료로 구성되어 이종 단백질에 대한 항체가 출현함으로써 프리온(prion) 질병과 같은 인수공통 감염 위험성이 존재하기 때문에 이상적이지 않다. 따라서, 현 상황의 국소 지혈제는 취급 및 안전성 면에서 만족할만 하지 않다.
상기 언급된 문제들을 해결하기 위하여, 감염 요인이 없는 인간 유래의 응고 인자를 함유하며, 지혈 효과를 십분 발휘하도록 엄선하여 연구되고 생체에 안전한 소재로 만들어진 시트 형태의 지혈제가 요망된다.
(문제의 해결방법)
본 발명자들은 상기 언급된 다양한 문제를 감안하여 예의 검토한 결과 국소 지혈제에 관한 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명은 다양한 생체흡수성 재료중에서 부직포 형태로 가공되는 생체흡수성 합성 재료를 선정하여 지혈에 유효한 성분으로 트롬빈을 고정화시킨 생체흡수성 합성 부직포, 그의 제조방법 및 해당 부직포를 포함하는 지혈제에 관한 것이다.
(종래 기술보다 유효한 효과)
본 발명에 의한 트롬빈 고정화 생체흡수성 합성 부직포는 다음과 같은 우수한 성질을 가짐에 따라 이상적인 국소 지혈제이다.
(1) 지혈 효과가 우수하다;
(2) 비상시 취급이 용이할 수 있다;
(3) 안정성이 우수하다;
(4) 경시적으로 흡수된다;
(5) 신축성 및 유연성이 우수하다;
(6) 광범위 영역에서 지혈이 가능하다;
(7) 염증 반응이 경미하거나 전혀 없다.
따라서, 본 발명은 다양한 수술 분야에서 조직을 폐쇄하는데 필요한 외과 수술에서 안전하게 지혈을 수행할 수 있는 생체흡수성 합성 부직포를 포함하는 지혈제를 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
본 발명에 사용된 생체흡수성 합성 부직포는 생체흡수성 합성 섬유로 만들어진 부직포이면 되고 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 부직포는 환부에 확실히 피복가능하도록 적절한 유연성을 가지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 이러한 부직포를 형성할 수 있는 합성 섬유에는 부직포로 가공후 사용될 수 있는 폴리글리콜산, 폴리락트산, 또는 글리콜산과 락트산의 코폴리머 등이 포함된다. 이들 중에서, 폴리락트산을 부직포로 가공한 생체흡수성 합성 부직포가 본 발명의 목적에 가장 바람직한 소재이다.
본 발명의 부직포 형상은 특별히 한정되지 않으나, 다양한 용도로 응용이 자유롭다는 면에서 시트 형태가 바람직하다.
트롬빈으로는, 인간 혈액 유래 트롬빈 및 재조합 DNA 기술로 수득한 재조합 트롬빈 둘다가 사용가능하다. 트롬빈 이외에, 약제학적으로 허용되는 안정제 및 첨가제가 또한 첨가될 수 있다. 이러한 안정제 및 첨가제의 예에는 예를 들어 알부민, 폴리에틸렌 글리콜, 아르기닌, 소듐 히알루로네이트, 글리세롤, 만니톨 및 염화칼슘 등이 포함된다.
본 발명에 따른 트롬빈 고정화 생체흡수성 합성 부직포는 예를 들어 다음과 같이 제조될 수 있다.
트롬빈을 생리식염수 또는 완충액에 용해시키고, 여기에 임의로 알부민, 폴리에틸렌 글리콜, 아르기닌, 히알루론산, 글리세롤, 만니톨 또는 염화칼슘 등을 안정제 또는 첨가제로 추가로 첨가한다. 그후, 이 용액에 생체흡수성 합성 부직포를 침적시키고, -80 ℃에서 2 시간동안 동결후, 동결건조하여 목적 생성물을 수득한다.
출혈 부위를 본 발명에 따른 트롬빈 고정화 생체흡수성 합성 부직포로 압박하여 압박에 의해 혈액의 유출을 방지하고, 게다가 시트에 함유된 트롬빈이 혈액의 피브리노겐과 반응하여 피브리노겐을 피브린으로 변환시킴으로써 국소에서 지혈 효과가 발휘될 수 있다. 형성된 피브린은 주변 조직과 접착한다.
폴리글리콜산으로 만들어진 생체흡수성 부직포는 이미 의료용으로 사용되고 있으며, 생체내로 흡수되어 물 및 이산화탄소로 분해되기 때문에 그의 안정성이 입증되었다.
그 자체로, 본 발명에 따른 트롬빈 고정화 생체흡수성 합성 부직포는 국소 출혈에 간편하고 신속히 대처가 가능하며, 압박과 혈액 응고 반응에 의해 효과적인 지혈을 가능케 한다. 또한, 상기 생체흡수성 합성 부직포에 사용된 모든 재료는 생체에 안전하고 의료 현장에서 안심하고 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이나, 본 발명이 이에만 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 재조합 트롬빈의 제조
재조합 트롬빈을 일본 특허 출원 제 2001/206,919호에 기술된 바와 같이 제조하였다. 간략하여 기술하면, 인간 프로트롬빈 유전자를 도입시킨 동물 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 프로트롬빈을 정제하였다. 한편, 에카린(ecarin) 유전자를 도입시킨 동물 세포의 배양 배지로부터 에카린을 정제하였다. 수득한 에카린으로 프로트롬빈을 활성화하여 트롬빈을 정제할 수 있다.
실시예 2: 트롬빈을 고정화한 시트의 제조
본 발명에 따른 트롬빈 고정화 시트를 다음과 같은 방법에 따라 제조하였다.
0.001 내지 0.01% 소듐 히알루로네이트(nacalai tesque; 18237-41) 또는 0.5 내지 2% 글리세롤(nacalai tesque; 17018)을 함유하는 용액에 만니톨(nacalai tesque; 21303)을 0.5 내지 1.5%의 최종 농도 및 염화칼슘을 40 mM 첨가하고, 계속해서 재조합 트롬빈을 1000 U/mL의 최종 농도로 첨가하였다. 이 용액을 폴리글리콜산(3 ㎝ ×3 ㎝; 제품명: Neoveil, Gunze Limited, 두께 0.15 ㎜)으로 만들어진 생체흡수성 합성 부직포에 0.05 mL/㎠로 적가하였다. 시트를 -80 ℃에서 2 시간동안 동결후, 동결건조하여 재조합 트롬빈 고정화 시트 샘플로 사용하였다. 또한, 재조합 트롬빈 대신 인간 혈액 유래 트롬빈을 사용하여 혈액 유래 트롬빈 고정화 시트를 제조하였다.
대조군으로, 트롬빈으로 처리하지 않은 생체흡수성 합성 부직포, WO 제 90/13320호의 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 젤라틴으로 만들어진 지혈 스폰지 및 시판 시트상 피브린 접착제를 사용하였다.
그룹 1: 혈액 유래의 트롬빈 고정화 시트
폴리글리콜산으로 만들어진 부직포에 인간 혈액 유래의 트롬빈을 50 U/㎠로 고정화시킨 시트를 사용하였다.
그룹 2: 재조합 트롬빈 고정화 시트
폴리글리콜산으로 만들어진 부직포에 재조합 트롬빈을 50 U/㎠로 고정화시킨 시트를 사용하였다.
그룹 3: 트롬빈 비고정화 시트
폴리글리콜산으로 만들어진 부직포를 트롬빈 없이 그룹 1과 동일하게 처리한 시트를 사용하였다.
그룹 4: 트롬빈이 고정화된 지혈 스폰지
WO 제 90/13320호의 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 인간 혈액 유래의 트롬빈을 함유하는 젤라틴으로 만들어진 지혈 스폰지(제품명: Spongostan, Johnson & Johnson K.K.)를 사용하였다.
그룹 5: 시트상의 피브린 접착제
콜라겐 시트상에 피브린 접착제 성분을 고정화시킨 피브린 접착제(제품명: TachoComb, Toril Pharmaceutical Co., Ltd.; 피브리노겐 및 트롬빈과 같은 성분들이 동결건조에 의해 말 콜라겐으로 만들어진 스폰지 시트의 한쪽 면에 고정화되었다)를 사용하였다.
실시예 3: 삼출성 출혈에 대한 지혈 시험
동물의 지혈 평가 모델로 토끼를 사용하였다. 토끼를 개복한 후, 간의 일부를 절제하여 그의 출혈 부위에 실시예 2에서 제조된 각 그룹의 지혈제를 창상 전면에 도포하여 1 분간 압박하였다. 구체적인 평가방법은 다음과 같다.
(1) 토끼를 넴부탈 마취하에 개복하였다.
(2) 헤파린을 300 U/㎏으로 정맥내 투여하였다.
(3) 간의 우엽, 내측좌엽 또는 외측좌엽 표면을 직경 1.5 ㎝의 원형으로 4 ㎜ 두께로 절제하였다.
(4) 절제 창상으로부터의 출혈을 거즈에 10 초간 흡수시켜 중량을 측정하였다. 절제 창상 형성후 출혈의 양은 약 0.50 g이었다.
(5) 상기 언급된 각종 지혈 수단으로 지혈을 시도하였다. 각 처치는 구혈을 시키지 않고 혈액이 유출된 상태로 수행하였다.
(6) 지혈 처치에 필요한 시간을 포함하여 5 분간의 출혈을 거즈에 흡수시키고 중량을 측정하였다. 5 분 경과후 창상면으로부터의 출혈이 관찰되면 지혈 처치 및 출혈 중량 측정을 반복한다.
(7) 지혈 처치는 최대 4회 반복하고, 지혈에 필요한 지혈 처치 회수와 지혈 처치 개시로부터 지혈까지의 출혈 총중량으로 평가하였다(표 1).
그룹 각 지혈 처치로 지혈된 수 지혈 처치후 총 출혈량/g
1차 2차 3차 4차
1 7 1 0 0 0.51±0.31
2 7 1 0 0 0.34±0.15
3 2 3 3 0 2.03±0.95
4 0 2 4 2* 6.28±1.67
5 0 4 1 3* 6.70±2.64
*: 제 4차 지혈 처치후에도 지혈이 불가능한 예가 관찰되었다.
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 트롬빈 고정화 시트는 혈액 유래 트롬빈(그룹 1) 및 재조합 트롬빈(그룹 2)을 사용한 경우 둘 모두에서 대조 시트보다 우수한 지혈 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 트롬빈 처치되지 않은 부직포만을 사용한 경우에(그룹 3), 지혈 효과는 거의 관찰되지 않으나, WO 제 90/13320호에 기술된 트롬빈 고정화 젤라틴으로 만들어진 지혈 스폰지(그룹 4)보다는 지혈 효과가 우수하였다. 이는 공지된 생체흡수성 재료중에, 본 발명에서 기재로 사용된 생체흡수성 부직포가 지혈 목적으로 가장 적합한 재료임을 나타낸다. 이러한 부직포에 고정화된 트롬빈이 보다 신속하고 효과적인 지혈 효과를 나타내는 것으로 또한 나타났다. 또한, 비교 시험의 결과로부터 명백한 바와 같이, 콜라겐이 기재로 사용된 시트상의 피브린 접착제(그룹 5)는 본 발명의 트롬빈 고정화 시트와 비교하여 지혈 효과가 떨어지는 것으로 나타났다.

Claims (9)

  1. 유효 성분으로 트롬빈을 고정화시킨 것을 특징으로 하는 생체흡수성 합성 부직포.
  2. 제 1 항에 있어서, 생체흡수성 합성 부직포의 재료가 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 글리콜산과 락트산의 코폴리머로 구성된 그룹중에서 선택되는 생체흡수성 합성 부직포.
  3. 제 2 항에 있어서, 생체흡수성 합성 부직포의 재료가 폴리글리콜산인 생체흡수성 합성 부직포.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, 트롬빈이 인간 혈액 유래 트롬빈 또는 재조합 DNA 기술에 의해 생산된 재조합 인간 트롬빈인 생체흡수성 합성 부직포.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 따른 생체흡수성 합성 부직포를 사용한 지혈제.
  6. 트롬빈을 함유하는 용액에 생체흡수성 합성 부직포를 침적시키고, 수득한 부직포를 동결건조하는 단계를 포함하는, 트롬빈 고정화 생체흡수성 합성 부직포의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 생체흡수성 합성 부직포의 재료가 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 글리콜산과 락트산의 코폴리머로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 생체흡수성 합성 부직포의 재료가 폴리글리콜산인 방법.
  9. 제 6 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 트롬빈이 인간 혈액 유래 트롬빈 또는 재조합 DNA 기술에 의해 생산된 재조합 인간 트롬빈인 방법.
KR1020057008027A 2002-11-14 2003-11-12 트롬빈-고정화 생체흡수성 합성 부직포 KR20050084954A (ko)

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