JP2000119194A - サイトカイン産生促進剤 - Google Patents
サイトカイン産生促進剤Info
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- JP2000119194A JP2000119194A JP10295279A JP29527998A JP2000119194A JP 2000119194 A JP2000119194 A JP 2000119194A JP 10295279 A JP10295279 A JP 10295279A JP 29527998 A JP29527998 A JP 29527998A JP 2000119194 A JP2000119194 A JP 2000119194A
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- JP
- Japan
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- fibrin
- full
- tgf
- wound
- cytokine production
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 サイトカインの産生を促進し、生体に安全に
投与できる物質を提供することを目的とする。 【解決手段】 フィブリンからなるサイトカイン産生促
進剤によって上記目的が達成される。上記サイトカイン
産生促進剤は全層皮膚欠損創の治療剤として使用するこ
とができる。サイトカインの例としては、ＴＧＦ−αま
たはＴＧＦ−βがあげられる。
投与できる物質を提供することを目的とする。 【解決手段】 フィブリンからなるサイトカイン産生促
進剤によって上記目的が達成される。上記サイトカイン
産生促進剤は全層皮膚欠損創の治療剤として使用するこ
とができる。サイトカインの例としては、ＴＧＦ−αま
たはＴＧＦ−βがあげられる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フィブリンからな
るサイトカイン産生剤促進剤に関する。さらに本発明
は、上記サイトカイン産生剤促進剤からなる全層皮膚欠
損創治療剤に関する。
るサイトカイン産生剤促進剤に関する。さらに本発明
は、上記サイトカイン産生剤促進剤からなる全層皮膚欠
損創治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】サイトカインは、種々の細胞から分泌さ
れる生理活性をもつ高分子ペプタイドで、抗体のような
特異性をもたないものの総称である。サイトカインは、
生体内で免疫、炎症、造血機構に関与し、その多くは、
直接的あるいは間接的に感染や腫瘍に対する生体防衛機
構において重要な役割をもつことが明らかになっている
（サイトカイン９４−基礎から最新情報まで−、1994
年、１〜９頁、株式会社日本医学館発行）。
れる生理活性をもつ高分子ペプタイドで、抗体のような
特異性をもたないものの総称である。サイトカインは、
生体内で免疫、炎症、造血機構に関与し、その多くは、
直接的あるいは間接的に感染や腫瘍に対する生体防衛機
構において重要な役割をもつことが明らかになっている
（サイトカイン９４−基礎から最新情報まで−、1994
年、１〜９頁、株式会社日本医学館発行）。
【０００３】他方、フィブリノゲンは凝固系列の末期に
存在する非常に重要な凝固因子である。フィブリノゲン
は例えば損傷後の凝固系の活性化においてトロンビンに
よりその可溶性形態から止血及び創傷治癒に主要な寄与
をする不溶性のフィブリンに変換される。このような生
理的な血液凝固機序の原理を利用した生理的組織接着剤
が市販され、特に組織の接着・閉鎖特に縫合あるいは接
合した組織から血液、体液または体内ガスの漏出をきた
す場合に使用されている。
存在する非常に重要な凝固因子である。フィブリノゲン
は例えば損傷後の凝固系の活性化においてトロンビンに
よりその可溶性形態から止血及び創傷治癒に主要な寄与
をする不溶性のフィブリンに変換される。このような生
理的な血液凝固機序の原理を利用した生理的組織接着剤
が市販され、特に組織の接着・閉鎖特に縫合あるいは接
合した組織から血液、体液または体内ガスの漏出をきた
す場合に使用されている。
【０００４】商業的に入手できる前記生理的組織接着剤
としては、２成分接着剤がある。そのうち第一成分はフ
ィブリノゲン、第XIII因子およびアプロチニンを含有
し、そして第二成分はトロンビンおよびカルシウムイオ
ンを含有する。通常、第一成分及び第二成分を含む各溶
液を接着・閉鎖部位に重層または混合して適用してい
る。
としては、２成分接着剤がある。そのうち第一成分はフ
ィブリノゲン、第XIII因子およびアプロチニンを含有
し、そして第二成分はトロンビンおよびカルシウムイオ
ンを含有する。通常、第一成分及び第二成分を含む各溶
液を接着・閉鎖部位に重層または混合して適用してい
る。
【０００５】この、生理的組織接着剤は外科系各領域で
使用され、熱傷においてその有用性が報告されている
（特開平１−９９５６５公報）。この公報には、乾燥人
フィブリノゲンおよび局方トロンビン等からなるフィブ
リン糊がII度の熱傷に適用可能であり、熱傷面にフィブ
リン糊を塗布することにより熱傷創の上皮化が促進され
ることが記載されている。しかし、このフィブリン糊が
サイトカインの産生を促進する作用を有することについ
ては全く述べられていない。
使用され、熱傷においてその有用性が報告されている
（特開平１−９９５６５公報）。この公報には、乾燥人
フィブリノゲンおよび局方トロンビン等からなるフィブ
リン糊がII度の熱傷に適用可能であり、熱傷面にフィブ
リン糊を塗布することにより熱傷創の上皮化が促進され
ることが記載されている。しかし、このフィブリン糊が
サイトカインの産生を促進する作用を有することについ
ては全く述べられていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】サイトカインは、全身
あるいは局所に投与することによって、臨床的に数多く
の治療効果が得られることが報告されている。一部のサ
イトカインは免疫療法剤あるいは造血剤として臨床上使
用されている。しかし、サイトカインを生体組織や臓器
から単離すること、あるいは遺伝子工学的に高純度で大
量に生産するには多くの困難が伴う。また、サイトカイ
ンはその投与部位に存在するあるいは誘導される別のサ
イトカインと相互に作用し合うなどして、期待する臨床
効果を得るに十分な濃度を維持できない問題が生じる。
そこで、サイトカインの産生を促進および誘導し、また
生体に安全に投与できる物質の探索が必要となる。
あるいは局所に投与することによって、臨床的に数多く
の治療効果が得られることが報告されている。一部のサ
イトカインは免疫療法剤あるいは造血剤として臨床上使
用されている。しかし、サイトカインを生体組織や臓器
から単離すること、あるいは遺伝子工学的に高純度で大
量に生産するには多くの困難が伴う。また、サイトカイ
ンはその投与部位に存在するあるいは誘導される別のサ
イトカインと相互に作用し合うなどして、期待する臨床
効果を得るに十分な濃度を維持できない問題が生じる。
そこで、サイトカインの産生を促進および誘導し、また
生体に安全に投与できる物質の探索が必要となる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題に
鑑みて鋭意研究を重ねた結果、本発明のサイトカイン産
生促進剤を見出した。すなわち、上記目的は、 (１) フィブリノゲンおよびトロンビンおよび／または
トロンビン様活性化凝固因子から生成されるフィブリン
からなるサイトカイン産生促進剤により達成される。好
ましい実施態様として以下の(２)から(６)記載の態様を
挙げることができる。 (２) サイトカインがＴＧＦ−αおよび／またはＴＧＦ
−βである(１)記載のサイトカイン産生促進剤。 (３) (１)に記載のサイトカイン産生促進剤からなる全
層皮膚欠損創治療剤。 (４) 皮膚・軟部組織の悪性腫瘍の切除によってできた
全層皮膚欠損創に適用するための(３)に記載の全層皮膚
欠損創治療剤。 (５) 深部熱傷によってできた全層皮膚欠損創に適用す
るための(３)に記載の全層皮膚欠損創治療剤。 (６) 外傷によってできた全層皮膚欠損創に適用するた
めの(３)に記載の全層皮膚欠損創治療剤。
鑑みて鋭意研究を重ねた結果、本発明のサイトカイン産
生促進剤を見出した。すなわち、上記目的は、 (１) フィブリノゲンおよびトロンビンおよび／または
トロンビン様活性化凝固因子から生成されるフィブリン
からなるサイトカイン産生促進剤により達成される。好
ましい実施態様として以下の(２)から(６)記載の態様を
挙げることができる。 (２) サイトカインがＴＧＦ−αおよび／またはＴＧＦ
−βである(１)記載のサイトカイン産生促進剤。 (３) (１)に記載のサイトカイン産生促進剤からなる全
層皮膚欠損創治療剤。 (４) 皮膚・軟部組織の悪性腫瘍の切除によってできた
全層皮膚欠損創に適用するための(３)に記載の全層皮膚
欠損創治療剤。 (５) 深部熱傷によってできた全層皮膚欠損創に適用す
るための(３)に記載の全層皮膚欠損創治療剤。 (６) 外傷によってできた全層皮膚欠損創に適用するた
めの(３)に記載の全層皮膚欠損創治療剤。
【０００８】好ましい実施態様に記載された、サイトカ
インの一種であるαトランスフォーミング増殖因子（Ｔ
ＧＦ−α）は、ヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）と構造上、
相同のアミノ酸配列をもち、ＥＧＦレセプターに結合す
る成長因子群に含まれる。このＴＧＦ−αの生物作用は
各組織、細胞において多岐にわたる。ＴＧＦ−αは、皮
膚において、角化、上皮細胞の増殖作用を示す。βトラ
ンスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）は血小板に豊
富に存在し、血小板から最初に純化されたが、その後さ
まざまな組織や臓器で作られていることが知られてい
る。ＴＧＦ−βを局所に投与すると、肉芽形成や血管新
生がみられ、組織の損傷修復が速やかに起こる。
インの一種であるαトランスフォーミング増殖因子（Ｔ
ＧＦ−α）は、ヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）と構造上、
相同のアミノ酸配列をもち、ＥＧＦレセプターに結合す
る成長因子群に含まれる。このＴＧＦ−αの生物作用は
各組織、細胞において多岐にわたる。ＴＧＦ−αは、皮
膚において、角化、上皮細胞の増殖作用を示す。βトラ
ンスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）は血小板に豊
富に存在し、血小板から最初に純化されたが、その後さ
まざまな組織や臓器で作られていることが知られてい
る。ＴＧＦ−βを局所に投与すると、肉芽形成や血管新
生がみられ、組織の損傷修復が速やかに起こる。
【０００９】本発明のサイトカイン産生促進剤は、例え
ば前述のＴＧＦ−αやＴＧＦ−αの産生を促進、誘導す
ることができサイトカインの薬理効果を示す。他方、筋
・腱・骨などの深部組織が露出した全層皮膚欠損創に対
しては、一時的緊急創被覆を目的とした治療を行った上
で各種の植皮術を追加している例が見られる。しかし、
外界からの刺激や細菌の進入を防御したり、体液等の漏
出を抑制して創面の環境を整える処置を施しているにも
かかわらず、安定した植皮の生着を示さない、あるいは
植皮後の拘縮が多いなどの問題が生じる。本発明のサイ
トカイン産生促進剤は、例えば前述の全層皮膚欠損創の
ような局所に投与しても創傷治癒効果を示す。
ば前述のＴＧＦ−αやＴＧＦ−αの産生を促進、誘導す
ることができサイトカインの薬理効果を示す。他方、筋
・腱・骨などの深部組織が露出した全層皮膚欠損創に対
しては、一時的緊急創被覆を目的とした治療を行った上
で各種の植皮術を追加している例が見られる。しかし、
外界からの刺激や細菌の進入を防御したり、体液等の漏
出を抑制して創面の環境を整える処置を施しているにも
かかわらず、安定した植皮の生着を示さない、あるいは
植皮後の拘縮が多いなどの問題が生じる。本発明のサイ
トカイン産生促進剤は、例えば前述の全層皮膚欠損創の
ような局所に投与しても創傷治癒効果を示す。
【００１０】本発明のサイトカイン産生促進剤は、例え
ば、フィブリノゲンを含有する溶液に生理学的因子であ
るトロンビンを含有する溶液を作用させてフィブリンを
生成させることにより得られる。この糊状の組成物を全
層皮膚欠損創面あるいはメッシュ植皮した植皮面に塗布
または噴霧して使用できる。また、前記両溶液を別々に
創面に塗布または噴霧してもよい。より具体的には、本
発明のサイトカイン産生促進剤は、特開昭５６−１５２
６４１号公報記載の装置によって欠損創面あるいは植皮
面に適用可能であるが、フィブリノゲンがトロンビンま
たはトロンビン様活性化凝固因子によって凝固反応が始
まった直後に適用することが肝要である。また、創によ
っては、欠損創表面で凝固反応が始まるように各成分を
別々に塗布あるいは噴霧してもよい。
ば、フィブリノゲンを含有する溶液に生理学的因子であ
るトロンビンを含有する溶液を作用させてフィブリンを
生成させることにより得られる。この糊状の組成物を全
層皮膚欠損創面あるいはメッシュ植皮した植皮面に塗布
または噴霧して使用できる。また、前記両溶液を別々に
創面に塗布または噴霧してもよい。より具体的には、本
発明のサイトカイン産生促進剤は、特開昭５６−１５２
６４１号公報記載の装置によって欠損創面あるいは植皮
面に適用可能であるが、フィブリノゲンがトロンビンま
たはトロンビン様活性化凝固因子によって凝固反応が始
まった直後に適用することが肝要である。また、創によ
っては、欠損創表面で凝固反応が始まるように各成分を
別々に塗布あるいは噴霧してもよい。
【００１１】前述のフィブリンへの変換は、フィビリノ
ゲンに２価のカルシウムイオンの存在下でトロンビンま
たはトロンビン様活性化凝固因子をフィブリノゲンに作
用させることにより行われるが、トロンビン様活性化凝
固因子としては、バトロキソビンが使用され得る。バト
ロキソビンはBothrops atrox蛇毒由来のセリンプロテア
ーゼで、分子量約３６０００の直鎖糖タンパクで、炭水
化物の含量は約５％であり、Ｎ−末端アミノ酸はバリン
で、その主要構成アミノ酸はアスパラギン酸である。バ
トロキソビンは、トロンビン様活性化凝固因子で、３７
℃で、標準ヒトクエン酸加血漿にバトロキソビン溶液を
加えるとき、凝固させる活性を有する。
ゲンに２価のカルシウムイオンの存在下でトロンビンま
たはトロンビン様活性化凝固因子をフィブリノゲンに作
用させることにより行われるが、トロンビン様活性化凝
固因子としては、バトロキソビンが使用され得る。バト
ロキソビンはBothrops atrox蛇毒由来のセリンプロテア
ーゼで、分子量約３６０００の直鎖糖タンパクで、炭水
化物の含量は約５％であり、Ｎ−末端アミノ酸はバリン
で、その主要構成アミノ酸はアスパラギン酸である。バ
トロキソビンは、トロンビン様活性化凝固因子で、３７
℃で、標準ヒトクエン酸加血漿にバトロキソビン溶液を
加えるとき、凝固させる活性を有する。
【００１２】本発明のサイトカイン産生促進剤を生成す
る際には、所望によりフィブリノゲンにアプロチニンお
よび人血液凝固第XIII因子を加えてもよい。より具体的
には、繊維タンパク質である人フィブリノゲンを含有す
る液に、トロンビンおよび塩化カルシウムを含む液を加
えてフィブリノゲンをフィブリンに変換させる場合、５
０〜１５０mg／ml、より好ましくは７０〜９０mg／mlの
人フィブリノゲンを含有した溶液１mlに対し、０.１〜
５００単位、好ましくは２００〜４００単位のトロンビ
ンおよび１〜５０mg／mlの塩化カルシウムを溶解した２
価のカルシウムイオンを有する溶液１mlを添加すること
により容易にフィブリンが得られる。本発明のサイトカ
イン産生促進剤を、例えば全層皮膚欠損創に適用する際
の創面積当たりの使用量は、フィブリンの使用量として
１mg／cm2〜１００mg／cm2、好ましくは５mg／cm2〜５
０mg／cm2である。
る際には、所望によりフィブリノゲンにアプロチニンお
よび人血液凝固第XIII因子を加えてもよい。より具体的
には、繊維タンパク質である人フィブリノゲンを含有す
る液に、トロンビンおよび塩化カルシウムを含む液を加
えてフィブリノゲンをフィブリンに変換させる場合、５
０〜１５０mg／ml、より好ましくは７０〜９０mg／mlの
人フィブリノゲンを含有した溶液１mlに対し、０.１〜
５００単位、好ましくは２００〜４００単位のトロンビ
ンおよび１〜５０mg／mlの塩化カルシウムを溶解した２
価のカルシウムイオンを有する溶液１mlを添加すること
により容易にフィブリンが得られる。本発明のサイトカ
イン産生促進剤を、例えば全層皮膚欠損創に適用する際
の創面積当たりの使用量は、フィブリンの使用量として
１mg／cm2〜１００mg／cm2、好ましくは５mg／cm2〜５
０mg／cm2である。
【００１３】フィブリノゲンからフィブリンを生成させ
る際に、血液凝固第XIII因子および（または）アプロチ
ニンを存在させることにより、フィブリンの物理的強度
および生体内分解に対する抵抗性を強化することができ
サイトカイン産生の促進、誘導に好ましい。血液凝固第
XIII因子は、フィブリノリガーゼ、血漿トランスグルタ
ミナーゼとも呼ばれ、物理的に強固なフィブリン形成に
かかわるものであり、さらにα２プラスミンインヒビタ
ーやフィブロネクチンをフィブリンと架橋結合させるこ
とで、生体内の線溶系酵素からフィブリンの生分解を防
御し、サイトカインの産生、誘導に好ましい。アプロチ
ニンは、例えばフィブリンを８０mg／ml含有したもの１
mlに対して２０〜２０００カリクレイン不活化単位（Ｋ
ＩＥ）、好ましくは５００〜１５００ＫＩＥを添加す
る。本発明のサイトカイン産生促進剤として用いられる
フィブリンを生成するためのフィブリノゲンとして、特
公平６−９４４１９号公報に記載されている低温殺菌さ
れた人フィブリノゲンが好適に使用される。
る際に、血液凝固第XIII因子および（または）アプロチ
ニンを存在させることにより、フィブリンの物理的強度
および生体内分解に対する抵抗性を強化することができ
サイトカイン産生の促進、誘導に好ましい。血液凝固第
XIII因子は、フィブリノリガーゼ、血漿トランスグルタ
ミナーゼとも呼ばれ、物理的に強固なフィブリン形成に
かかわるものであり、さらにα２プラスミンインヒビタ
ーやフィブロネクチンをフィブリンと架橋結合させるこ
とで、生体内の線溶系酵素からフィブリンの生分解を防
御し、サイトカインの産生、誘導に好ましい。アプロチ
ニンは、例えばフィブリンを８０mg／ml含有したもの１
mlに対して２０〜２０００カリクレイン不活化単位（Ｋ
ＩＥ）、好ましくは５００〜１５００ＫＩＥを添加す
る。本発明のサイトカイン産生促進剤として用いられる
フィブリンを生成するためのフィブリノゲンとして、特
公平６−９４４１９号公報に記載されている低温殺菌さ
れた人フィブリノゲンが好適に使用される。
【００１４】
【実施例】実験例 培地中の表皮細胞および線維芽細胞に対するフィブリン
（フィブリノゲン製剤（商品名ベリプラストＰ、ヘキス
ト・マリオン・ルセル社製より）の作用を調べるため
に、フィブリンを添加した培地とフィブリン無添加の培
地について経時的にＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βの値を
測定した。その結果を図１および図２に示す。前記in v
ivoの試験により、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βはいず
れもフィブリンを添加した培地の方が、フィブリンを添
加しなかった培地にくらべ多く産生されていることが明
らかである。
（フィブリノゲン製剤（商品名ベリプラストＰ、ヘキス
ト・マリオン・ルセル社製より）の作用を調べるため
に、フィブリンを添加した培地とフィブリン無添加の培
地について経時的にＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βの値を
測定した。その結果を図１および図２に示す。前記in v
ivoの試験により、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βはいず
れもフィブリンを添加した培地の方が、フィブリンを添
加しなかった培地にくらべ多く産生されていることが明
らかである。
【００１５】
【発明の効果】フィブリンを創傷に適用することにより
サイトカインの産生を促進し、全層皮膚欠損創を治療す
ることができる。サイトカインの例としてＴＧＦ−αお
よびＴＧＦ−βがあげられる。フィブリンに線溶阻止剤
および／または第XIII因子を追加的に含ませることによ
り全層皮膚欠損創の治療効果を高めることができる。
サイトカインの産生を促進し、全層皮膚欠損創を治療す
ることができる。サイトカインの例としてＴＧＦ−αお
よびＴＧＦ−βがあげられる。フィブリンに線溶阻止剤
および／または第XIII因子を追加的に含ませることによ
り全層皮膚欠損創の治療効果を高めることができる。
【図１】フィブリン添加培地とフィブリン無添加培地と
におけるＴＧＦ−αの産生量の相違を示すグラフであ
る。
におけるＴＧＦ−αの産生量の相違を示すグラフであ
る。
【図２】フィブリン添加培地とフィブリン無添加培地と
におけるＴＧＦ−βの産生量の相違を示すグラフであ
る。
におけるＴＧＦ−βの産生量の相違を示すグラフであ
る。
Claims (6)
- 【請求項１】 フィブリンからなるサイトカイン産生促
進剤。 - 【請求項２】 サイトカインがＴＧＦ−αおよび／また
はＴＧＦ−βである請求項１のサイトカイン産生促進
剤。 - 【請求項３】 請求項１に記載のサイトカイン産生促進
剤からなる全層皮膚欠損創治療剤。 - 【請求項４】 皮膚・軟部組織の悪性腫瘍の切除によっ
てできた全層皮膚欠損創に適用するための請求項３に記
載の全層皮膚欠損創治療剤。 - 【請求項５】 深部熱傷によってできた全層皮膚欠損創
に適用するための請求項３に記載の全層皮膚欠損創治療
剤。 - 【請求項６】 外傷によってできた全層皮膚欠損創に適
用するための請求項３に記載の全層皮膚欠損創治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10295279A JP2000119194A (ja) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | サイトカイン産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10295279A JP2000119194A (ja) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | サイトカイン産生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000119194A true JP2000119194A (ja) | 2000-04-25 |
Family
ID=17818553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10295279A Pending JP2000119194A (ja) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | サイトカイン産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000119194A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037280A1 (ja) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Creative Co., Ltd. | 血管新生誘導剤 |
-
1998
- 1998-10-16 JP JP10295279A patent/JP2000119194A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037280A1 (ja) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Creative Co., Ltd. | 血管新生誘導剤 |
| JP2004143067A (ja) * | 2002-10-23 | 2004-05-20 | Kazutomo Inoue | 血管新生誘導剤 |
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