KR20230139507A - 지혈용 스펀지 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 지혈용 스펀지 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 지혈용 스펀지 및 이의 용도에 관한 것이다.
지혈제 및 실란트는 현재 수술 동안의 출혈을 비롯한 출혈을 중단시키는 보조 도구로서 사용된다. FDA는 수술 또는 상처 부위에서 천연 응고 캐스케이드를 증가시키거나 또는 출혈을 기계적으로 중단시키기 위해 지혈 매트릭스, 예컨대 플로실(FLOSEAL®, 박스터 인터내셔널(Baxter International))가 흔히 사용되고 있다. 플로실®은 젤라틴 매트릭스 내에 인간 트롬빈을 포함하는 지혈 실란트이다.
또다른 지혈제로서 응고 인자 피브리노겐 및 트롬빈과 조합된 콜라겐 스폰지 매트릭스 형태의 타코실(TACHOSIL®, 박스터 인터내셔널)이 사용된다. 이는 혈액 및 체액에 의해 활성화되며, 이 때 응괴가 형성되어 스폰지가 조직 표면에 접착되게 되며, 수분 이내에 지혈되고 출혈이 중단된다.
지혈 조성물의 다른 형태에는 식물 기재 물질, 예컨대 전분을 개질시키기 위해 카르복시메틸 기에 연결된 정제된 식물 전분, 예컨대 Starch Medical을 포함하는 지혈 스폰지, 패드 또는 분말이 포함된다. 젤라틴화 감자 전분을 포함하는 지혈 조성물은 미국 특허 공보 제8,623,842호에 개시되어 있다.
본 발명은 개선된 지혈용 스펀지를 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 상처 또는 출혈이 일어난 부위에서의 손상의 치료를 위한 지혈용 스펀지의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명은 트롬빈;
콜라겐, 젤라틴, 피브린, 다당류, 합성 생분해성 생체재료, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 생체재료
를 포함하는 지혈용 스펀지를 제공한다. 상기 스펀지는 시트형 또는 총알형일 수 있다.
상기 트롬빈은 지혈용 스펀지에 함침된 것일 수 있다. 이 때 함침이란 본원의 목적상 지혈용 스펀지에 트롬빈이 흡수된 것을 의미한다.
트롬빈은 혈액 응고 기구에 관여하는 효소의 하나이며, 피브리노겐을 가수 분해하는 성질을 갖는다. 본 발명에서 사용될 수 있는 트롬빈으로서는, 스펀지에 함침시켜서 적용될 수 있는 트롬빈이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 제12개정 대한 약전에 수록된 트롬빈이나 인간 재조합 트롬빈인 RECOTHROM®(Baxter) 등을 사용할 수 있다.
본원에 사용될 수 있는 스펀지는 손상 부위에 적용 시에 체액을 흡수할 수 있는 생체재료의 다공성 망이다. 이것은 상처의 혈액(모든 혈액 성분, 예를 들어, 혈액 세포 또는 응고 단백질을 포함함)이 스펀지 내로 유입되는 것을 허용한다. 따라서, 본 발명에 따른 다공성 스펀지는 환자에 적용 시에 외부 유체, 예를 들어, 혈액이 접근할 수 있는 내부 부피를 갖는다.
상기 스펀지는 당업계에서 사용될 수 있는 1종 이상의 생체재료를 포함할 수 있다. 상기 생체재료는, 구체적으로, 콜라겐, 젤라틴, 특히 가교된 젤라틴, 피브린, 다당류, 특히, 키토산, 산화 셀룰로오스, 알데히드 활성화 덱스트란, 전분계 폴리알데히드, 합성 생분해성 물질, 특히, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 생체재료는 바람직하게는 젤라틴 또는 콜라겐이다.
상기 스펀지는 알부민을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시태양에서, "젤라틴 스펀지"는 젤라틴을 다공질의 구조인 스펀지 상으로 가공한 것을 의미한다. 원료로서 사용할 수 있는 젤라틴으로서는, 의약품으로서 사용하는 것이 가능한 젤라틴이면 특별히 제한은 없고, 동물 유래의 젤라틴, 예를 들어 소뼈, 돼지 피부 등으로부터 제조된 의료용 젤라틴을 사용할 수 있다. 가공의 방법으로서는, 예를 들어 젤라틴의 용액을 거품을 내고, 그 기포를 동결 건조하거나 함으로써 제작된다.
또다른 실시태양에서, "콜라겐 스펀지"는 콜라겐 겔, 현탁액 또는 용액의 냉동 건조에 의한 동결건조에 의해 제조될 수 있다(반면, 보통의 공기 건조는 콜라겐 필름을 생성한다). 본 발명에 사용되는 콜라겐은 다공성 또는 섬유성 매트릭스로 가공될 수 있는 액체, 페이스트성, 섬유성 또는 분말성 콜라겐성 물질로부터의 물질을 비롯한, 겔을 형성하는데 적합한 임의의 콜라겐으로부터의 것일 수 있다. 스펀지의 생성을 위한 콜라겐 겔의 제조는 예를 들어 EP 0891193에 기재되어 있으며, 겔 형성이 일어날 때까지 산성화 및 후속적 pH 중화를 포함할 수 있다. 겔 형성 능력 또는 용해도를 개선시키기 위해, 콜라겐은 건조될 때 안정한 스펀지를 형성하는 특성이 감소되지 않는 한, 부분적으로 또는 모두 가수분해되거나 또는 변형될 수 있다.
본 발명에 따른 콜라겐 스펀지는 바람직하게는 콜라겐 필름의 밀도에 비해 더 낮은 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 밀도는 약 5 내지 100 mg/cm3인 반면, 필름의 밀도는 약 650 mg/cm3 초과이다. 예컨대, 상기 콜라겐 스펀지는 Matristypt®라는 상품명으로 시판되는 것일 수 있다.
본원에 있어 "시트"란 일정한 두께를 갖고, 절곡하거나 또는 둥글게 할 수 있는 면적을 갖는 물체, 형상, 또는 다른 물질을 고정하는 기초가 될 수 있는 물질을 의미한다. 출혈부에 적용하여, 삼출 또는 용출하는 혈액을 흡수시키거나 고착시키는 방법 등에 의해 지혈한다. 총 크기는 적절하게 결정될 수 있으나, 실제 임상 현장에서 사용하기 쉬운 크기, 예를 들어, 세로 8.0 mm, 가로 12.0 mm의 직사각형 시트, 가로 및 세로가 각각 20.0 mm의 정사각형 시트, 세로 10.0 mm, 가로 20.0 mm의 직사각형 시트 등이 적절히 사용될 수 있다. 또한, 사용 시에 적합한 크기로 재단하여 사용할 수도 있다. 다르게는, 상기 시트는 10 X 10 mm, 20 X 20 mm, 10 X 20 mm, 20 X 20 mm, 40 X 40 mm, 50 X 50 mm, 100 X 100 mm까지 다양한 크기를 가잘 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 시트형 지혈용 스펀지, 즉, 지혈용 시트는 0.1 내지 5.0 mm, 예컨대 0.5 내지 4.0 mm, 1.0 내지 3.5 mm, 또는 2.0 내지 3.0 mm의 범위에서 균일한 두께를 가질 수 있으며, 상하한 값은 서로 조합하여 적용될 수 있으며, 구체적으로, 0.1 내지 0.5mm의 두께를 가질 수 있다. 상기 두께는 시트의 제조 방법에 따라 약간의 변동을 보일 수 있으므로, 위 상하한 값에서 +/- 10%의 변동은 허용할 수 있는 값으로 인정될 수 있을 것이다.
일 실시태양에서, 본 발명의 지혈용 시트는 5 내지 100 mg/cm3, 예컨대 10 내지 70 mg/cm3, 20 내지 60 mg/cm3, 25 내지 55 mg/cm3, 30 내지 55 mg/cm3, 35 내지 50 mg/cm3, 또는 40 내지 50 mg/cm3 범위의 밀도는 가질 수 있으며, 상하한 값은 서로 조합하여 적용될 수 있다. 상기 시트는 상처 또는 출혈 부위에 적용되는 것이므로, 상기 밀도는 일정 범위에서 변경될 수 있다. 예컨대 위 상하한 값에서 +/- 10%의 변동은 허용할 수 있는 값으로 인정될 수 있을 것이다. 밀도가 너무 높으면 변형에 의해 균열 등이 발생할 수 있으며, 또한 습윤 시에 형상 유지능을 갖기 위해서는 어느 정도의 밀도가 요구되므로, 적절한 밀도를 설정하는 것이 필요할 것이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 지혈용 스펀지는 총알형 형태를 가질 수 있는데, 이 때 상기 총알형 스펀지는 지름 8~15mm, 높이 25mm 크기를 가질 수 있다.
외부 유체, 예를 들어, 혈액이 본 발명에 따른 스펀지와 접촉하면, 예컨대, 1종 이상의 중합체, 예컨대 반응성 기를 포함하는 친수성 중합체 성분이 혈액 성분 및/또는 생체재료 매트릭스 표면과 반응하여 상기 반응성 기에 결합하는 그 성분들을 가교시킬 수 있다.
이에 따라 본 발명의 스펀지는 1종 이상의 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 중합체는 친수성 중합체일 수 있으며, 상기 친수성 중합체 성분은, 스펀지가 환자의 상처 또는 출혈 부위에서 지혈이 필요한 부위에 적용되었을 때, 반응성 기로 반응을 통해 가교결합을 일으킬 수 있는 친수성 가교제일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 친수성 중합체 성분은 폴리알킬렌 옥시드 중합체, 예컨대 PEG를 중합체다. 상기 중합체는 친전자성 기, 예컨대 단백질의 아미노기, 카르복시기, 티올기 및 히드록시기, 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
아미노기-특이적 반응성 기의 예는 NHS-에스테르기, 이미도에스테르기, 알데히드기, 카르보디이미드 존재 하의 카르복시기, 이소시아네이트, 또는 THPP(베타-[트리스(히드록시메틸)포스피노] 프로피온산)이며, 보다 구체적으로, 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트(=펜타에리트리톨 테트라키스[1-1'-옥소-5'-숙신이미딜펜타노에이트-2-폴리-옥소에틸렌글리콜]에테르(=MW 10,000의 NHS-PEG)을 포함한다.
카르복실기-특이적 반응성 기의 예는 카르보디이미드 존재 하의 아미노기를 포함한다.
티올기-특이적 반응성 기의 예는 말레이미드 또는 할로아세틸을 포함한다.
히드록시기-특이적 반응성 기의 예는 이소시아네이트기를 포함한다.
일 실시태양에서, 본 발명에 따른 지혈용 스펀지는 추가의 생리학적 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 시트는 항피브린용해제, 예를 들어, 플라스미노겐활성제-억제제 또는 플라스민 억제제 또는 피브린용해제의 불활성화제를 포함할 수 있다.
또한 상기 지혈용 스펀지는 추가의 약리학적 활성 물질, 예컨대, 항생제, 또는 항진균제, 성장 인자, 진통제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 외 상기 스펀지는 혈액 응고 속도, 지혈 및 밀봉 품질, 예를 들어, 인장 강도, 내부 점착 강도 및 내구성에 영향을 주는 추가의 물질을 포함할 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 스펀지는 상처 또는 출혈이 일어난 부위에서 지혈 활성을 나타내어 손상을 치료하기 위한 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 스펀지는 외과 수술시 또는 복강격 수술시 지혈을 위해 사용되는 것일 수 있으며, 예컨대 치아 관련 수술시 지혈을 위해 사용되는 것일 수 있다.
본 발명의 스펀지를 사용시 약 1 내지 2분 이내에 혈액 응고 효과, 즉, 지혈 효과를 확인할 수 있다. 바람직하게는, 상기 지혈 효과는 30초 이내에 나타날 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 스펀지는 트롬빈; 및 생체재료를 포함하는 조성물로부터 제조된 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 스펀지는 트롬빈; 콜라겐; 및 알부민을 포함하는 조성물을 사용하여 동결 건조 형태로 제조된 것일 수 있다. 상기 조성물로부터 지혈용 스펀지를 제조하는 구체적인 방법은 당업계에 공지된 방법을 사용할 수 있다.
상기 조성물은 콜라겐을 1 내지 10% (w/v), 예컨대 2 % (w/v)의 양으로 포함하는 것일 수 있다. 콜라겐의 함량이 증가하는 경우 지혈 효과도 증가하지만, 상업적 관점에서 경제성이 떨어질 수 있으며, 상기 언급된 함량은 지혈 효과가 경제성을 모두 고려하여 적절히 결정될 수 있다.
상기 조성물은 또한 트롬빈을 유효량으로 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "유효량"이란 지혈능을 나타내는데 충분한 트롬빈의 양을 의미한다. 예를 들어, 상기 트롬빈은 100 내지 2500 IU/mL, 예컨대 250 IU 내지 2500 IU/mL, 예컨대, 100, 200, 250, 300, 400 또는 500 IU/mL의 양으로 포함되며, 보다 구체적으로는, 100, 200, 250 또는 500 IU/mL, 바람직하게는 250 또는 500 IU/mL의 양으로 포함될 수 있다.
상기 조성물은 알부민을 0.1 내지 5% (w/v), 예컨대 0.5 % (w/v)의 양으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체적 실시태양에서, 상기 조성물은
콜라겐 2% (w/v);
트롬빈 100, 200, 250 또는 500 IU/mL; 및
알부민 0.5% (w/v)
를 포함한다.
상기 조성물은 또한 그 외에 상술한 추가 성분들을 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 지혈용 스펀지; 완충 용액; 및 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 지혈용 스펀지는 출혈 부위에 적용시 신속하고도 효과적인 지혈능을 나타낸다. 이에 따라 외과 수술 등 출혈이 나타나는 부위에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 트롬빈이 포함된 시트형 지혈제의 사진이다.
도 2는 간 손상 모델의 제작 과정을 보여주는 사진이다.
도 3은 간 손상 동물모델에서의 지혈 효과를 보여주는 사진이다.
도 4는 간 손상 동물모델에서의 각각의 지혈 시간을 나타낸 그래프이다.
도 2는 간 손상 모델의 제작 과정을 보여주는 사진이다.
도 3은 간 손상 동물모델에서의 지혈 효과를 보여주는 사진이다.
도 4는 간 손상 동물모델에서의 각각의 지혈 시간을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
간 손상 모델에서 트롬빈 함유 지혈용 스펀지의 지혈 효과 확인
I.
재료 및 방법
1.
실험 재료
본 실험에 사용된 재료는 Saline (0.9% NaCl)을 음성 대조군으로 사용하였다. 실험군으로는 본 발명의 트롬빈이 포함된 시트형 지혈제를 3가지 농도(TH1, TH2, TH3)로 사용하였다.
실험 재료로는 수화 콜라겐 6% (OSSCORE, 덴하우스), 트롬빈(MP Bio, 이연제약), 및 알부민(녹십자)을 각각 구입하여 하기의 실험에 사용하였다. 지혈 혼합물 1 mL당 2% (w/v) 콜라겐, 100, 200, 또는 500 IU/mL 트롬빈, 0.5% 알부민을 혼합하여 시트형 스펀지 형태로 동결건조하였다.
2.
실험동물 및 실험군 구성
본 실험에서는 8주령 수컷 Sprague Dawley Rat (SD rat)을 샘 타코 (Osan, Korea)에서 구입하여 일주일 간 순화기간을 거친 다음 사용하였다. SD rat의 평균 무게는 180 ~ 200 g으로 실험동물 사육실은 12시간 간격으로 명암을 조절하였고, 온도는 23±2℃, 습도는 50~60%를 유지하였다. 본 동물실험은 원광대학교 동물실험가이드 (Guide for Animal Experimentation)를 준수하여 시행 하였다(Approval NO. WKU 21-30).
실험동물은 4개군으로 분류되었으며 음성 대조군(Sham)은 생리식염수, 실험군(TH1)은 실험 트롬빈이 포함된 시트 형 지혈제로 사용하였다(표 1). 각 군 당 4마리씩 사용하였다.
| Group | Treatment | n | |||
| Liver Injury | 사용 물질 | 용량 | |||
| 1 | Sham | Yes | Saline (0.9% NaCl) | 4 | |
| 2 | TH1 | Yes | 트롬빈 함유 시트형 지혈재 | 100 IU | 4 |
| 3 | TH2 | Yes | 트롬빈 함유 시트형 지혈재 | 200 IU | 4 |
| 4 | TH3 | Yes | 트롬빈 함유 시트형 지혈재 | 500 IU | 4 |
3.
간 손상 모델의 제작 및 지혈 효과 측정
간 손상 모델의 제작은 동물 순화 후 isoflurane으로 전신 마취 후 복부의 털을 제거하고, 복막을 절개하여 간을 노출시켰다. 노출된 간의 간좌엽에 4 mm의 상처를 내고, 출혈이 시작되면 시료(2Х2 cm2)를 도입하여 지혈이 완료된 시간을 측정하였다(도 2).
4.
통계처리
본 실험에 얻어진 결과는 평균±표준편차 (mean ± SD)로 나타내었다. 각 실험군의 유의성에 대한 통계는 대조군과 실험군 간의 통계학적 비교를 위해 One-way Anova SPSS v.12를 사용하여 분석하였으며, Duncan's 사후검정을 실시하여 (p < 0.05) 이하일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
II.
결과 및 고찰
1.
지혈 시간 측정결과 (blood clotting time)
간 손상 동물모델을 이용하여 본 발명의 시트형 지혈제의 지혈 시간을 측정한 결과를 표 2에 나타내었다.
| Group | 혈액 응고 시간(초) |
| Sham | 107.5 ± 14.5 |
| TH1 | 34.5 ± 7.9 |
| TH2 | 23.5 ± 1.7 |
| TH3 | 13.3 ± 3.9 |
| 각각의 값은 Mean±SD. | |
간 손상 모델에서 본 발명의 시트형 지혈제의 경우 처음 출혈 이후 혈액이 지혈 시트와 반응하면서 지혈되는 효과를 나타내었으며, 트롬빈 농도에 의존적으로 빠른 지혈 효과가 나타났다(도 3 및 4). 특히 위 실험 결과로부터 트롬빈 250 IU/mL 이상인 경우 지혈 효과가 우수할 것으로 생각된다.
Claims (15)
- 트롬빈;
콜라겐, 젤라틴, 피브린, 다당류, 합성 생분해성 생체재료, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 생체재료
를 포함하는, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 상기 생체재료는 젤라틴 또는 콜라겐인, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 상기 스펀지는 알부민을 추가로 포함하는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 상기 스펀지는 시트형 또는 총알형인 것인, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 트롬빈; 콜라겐; 및 알부민을 포함하는 조성물을 사용하여 동결건조 형태로 제조된 것인, 지혈용 스펀지.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 콜라겐을 2 % (w/v)의 양으로 포함하는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 트롬빈을 100 내지 2500 IU/mL의 양으로 포함하는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 트롬빈을 250 내지 1000 IU/mL의 양으로 포함하는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 알부민을 0.5 %(w/v)의 양으로 포함하는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은
콜라겐 2% (w/v)
트롬빈 100, 200, 250 또는 500 IU/mL; 및
알부민 0.5% (w/v)
를 포함하는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 상기 지혈용 스펀지는 시트형이며, 5 내지 100 mg/cm3의 밀도 및 0.1 내지 5.0 mm의 두께를 갖는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 상기 스펀지는 상처 또는 출혈이 일어난 부위에서 지혈 활성을 나타내는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 상기 스펀지는 외과 수술시 지혈을 위해 사용되는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제1항에 있어서, 상기 스펀지는 치아 관련 수술시 지혈을 위해 사용되는 것인, 지혈용 스펀지.
- 제1항의 지혈용 스펀지; 완충 용액; 및 사용설명서를 포함하는 키트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220037906A KR20230139507A (ko) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 지혈용 스펀지 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220037906A KR20230139507A (ko) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 지혈용 스펀지 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230139507A true KR20230139507A (ko) | 2023-10-05 |
Family
ID=88293988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220037906A KR20230139507A (ko) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 지혈용 스펀지 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230139507A (ko) |
-
2022
- 2022-03-28 KR KR1020220037906A patent/KR20230139507A/ko not_active Application Discontinuation
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