WO2004041771A1

WO2004041771A1 - 紫外線防御化合物

Info

Publication number: WO2004041771A1
Application number: PCT/JP2002/011517
Authority: WO
Inventors: Masao Mori; Haruo Saito; Masako Nakagawa; Atsushi Nishida
Original assignee: Lead Chemical Co.,Ltd.
Priority date: 2002-11-05
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2004-05-21
Also published as: AU2002344453B2; EP1561743A1; EP1561743A4; KR20090083962A; US7361785B2; CN1694863A; JP4441734B2; JPWO2004041771A1; KR100933821B1; AU2002344453A1; EP1561743B1; CA2504819A1; US20060051303A1; CN100334061C; CA2504819C

Description

明細書

紫外線防御化合物

技術分野

本発明は、紫外線防御化合物、及び該化合物を有効成分として含む紫外線防御剤に関するものである。

背景技術

近年、地球規模で進む環境の変化に伴って、太陽からの紫外線を防ぐバリアー層としてのオゾン層の破壊が進み、人の剥き出しの肌（皮膚）は太陽からの強い紫外線（U V ) に暴露されている。前記紫外線は高いエネルギーを有し、皮膚に多くの悪影響を及ぼす。従って、皮膚を有害な紫外線から守るサンケアとしての紫外線防御剤の機能が注目されている。

人が日常生活する場合、屋内及び屋外を問わず肌を露出する機会は多い。特に、屋外での仕事又はスポーツ、レジャーなどにおいて、涼感を得るため（肌を冷やすため）又は解放感を得るためなどの理由で、人は肌を露出しがちである。それ故、人の肌は 1年を通して太陽からの有害な紫外線に曝露される恐れがある。前記紫外線への曝露に由来する皮膚癌発生の危険性や生体に対する有害反応（皮膚の老化の原因といわれる）を防止するため、一般的に、紫外線防御剤が配合された化粧品（例えば、日焼け止めクリームなど）が用いられている。この種の化粧品に配合される紫外線防御剤には、大別して、有機系の紫外線防御剤と無機系の紫外線散乱剤とがある。

有機系の紫外線防御剤は分子内に共役二重結合を有し、このような分子は紫外線の光エネルギーを吸収し、熱エネルギーなどの別の形態のエネルギーに変えるが、分子構造が相違すると、吸収が極大となる紫外線の波長（極大吸収波長）が異なる。それ故、有機系の紫外線防御剤は、吸収すべき紫外線の吸収領域の相違により、相対的に短波長側の紫外線を吸収する U V B吸収剤（極大吸収波長 2 8 0〜 3 2 O n m ) と、相対的に長波長側の紫外線を吸収する U V A吸収剤（極大吸収波長 3 2 0〜 4 0 0 n m ) とに分けられる。

一方、無機系の紫外線散乱剤は二酸化チタンに代表される金属酸化物であり、高い屈折率により紫外線を散乱する。ところで、二酸化チタンに代表される無機系の紫外線散乱剤は一般的に白色ないし淡黄色であり、塗布したものの表面を隠蔽する作用が強い。それ故、例えば日焼け防止のため無機系の紫外線散乱剤を含む日焼け止めクリームなどを肌に塗ると、肌が白味を帯びた不自然な肌色となる。従って、例えば、日焼けは防止したいが、しかし、白味を帯びた不自然な肌色となることは避けたいと思う場合は、無機系の紫外線散乱剤のみを多量に使用することは困難である。

これに対して、有機系の紫外線防御剤は一般的に無色であるか、又は僅かに着色しているのみであり、塗布したものの表面を隠蔽する作用はないか、又は無視し得るほどに小さい。

従って、紫外線の有害作用から肌を守り、且つ白味を帯びた不自然な肌色となることは避けたいと思う場合は、有機系の紫外線防御剤を使用するか、又は有機系の紫外線防御剤と無機系の紫外線散乱剤とを好適な配合比率で混合したものを使用することが好ましい。

有機系の紫外線防御剤には、分子構造を異ならしめることにより、使用目的に応じて紫外線防御効果を変化させ得るという利点もある。

現在、前記 U V B吸収剤としては p—メトキシ桂皮酸一 2—ェチルへキシルが、前記 U V A吸収剤としては 4一第三プチルー 4 ' —メトキシ一ジベンゾィルメ夕ンが各々汎用されている。

しかしながら、このような従来の有機系の紫外線防御剤は一般的に皮膚刺激性や急性毒性が高い。紫外線防御剤は皮膚に広範囲に塗布して使用することが多いので、皮膚刺激性や急性毒性はできる限り低い方が望ましい。また、近年の太陽からの紫外線量の増大を考慮すると、紫外線防御剤の紫外線防御性能をより一層向上させることが望まれている。更に、紫外線防御剤は皮膚に塗布された後、長時間直射日光に暴露されるので、光や熱による分解に対して高い耐性を有することも重要である。

これらの事柄を総合して判断すると、従来の紫外線防御剤は紫外線防御剤として未だ充分な性能を有するものではない。それ故、生体に対する毒性（例えば、皮膚刺激性や急性毒性）が低くて安全性が高く、 U V B領域及び U V A領域に強い極大吸収を有し、また光や熱による分解に対して高い耐性を有する新規化合物、及び紫外線防御作用を有する化合物（前記新規化合物を含む）を有効成分として含む新規紫外線防御剤の開発に対する強い要望がある。

発明の開示

本発明者らは、前記従来技術の課題を解決すべく鋭意研究した結果、紫外線防御作用を有する既知の化合物に比べて、生体に対する毒性がより低く且つ安全性がより高く、また紫外線防御作用が同等又はより大きい新規化合物を見出し、本発明を完成した。

更に、前記の新規化合物に加えて、従来、紫外線防御作用を有することが知られていなかった既知の化合物の中にも優れた紫外線防御効果を有する化合物を見出し、前記新規化合物に加えて、これらの紫外線防御作用を有する化合物（既知の化合物）を有効成分として含む紫外線防御剤の発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式 I ：

〔式中、

Xは N H又は 0を表わし、

γはメチル基又はフヱニル基で置換されたビュル基、或いは

メトキシ基又は弗素原子で置換されたフヱニル基を表わし、そして

zはメチル基、カルボキシル基又は二ト口基で置換されたフヱニル基、或いはナフチル基を表わす〕で表わされる化合物であるが、但し、次式：

で表わされる化合物を除く化合物に関するものである（以下、 i と称する）。以下の本発明の化合物が好ましい。

ϋ ) 次式：

で表わされる iの一般式 I で表わされる化合物（化合物 C U— 1 0 0 8 ) iii ) 次式：

で表わされる i の一般式 I で表わされる化合物 (化合物 C U— 2 1 0 2 ) iv ) 次式：

で表わされる i の一般式 Iで表わされる化合物 (化合物 C U— 5 0 0 8 ) v ) 次式：

で表わされる i の一般式 I で表わされる化合物 (化合物 C U— 9 0 0 5 ) vi ) 次式：

で表わされる i の一般式 I で表わされる化合物 (化合物 C U— 1 0 0 0 5 ) vii) 次式：

で表わされる i の一般式 I で表わされる化合物 (化合物 C U— 1 1 0 0 5 ) 本発明は、一般式 I

Y'-C-X-Z ( Γ)

o

〔式中、

Xは NH又は〇を表わし、

Y' はメチル基又はフヱニル基で置換されたビュル基、

メトキシ基又は弗素原子で置換されたフユニル基、或いは '

ナフチル基を表わし、そして

Zはメチル基、カルボキシル基又はニトロ基で置換されたフエニル基、或いはナフチル基を表わす〕で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤にも関するものである。

前記一般式 Iで表わされる化合物、とりわけ前記 iiないし viiの化合物を有効成分として含む本発明の紫外線防御剤が好ましい。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の化合物及び紫外線防御剤に関して更に説明する。

a ) 前記式 Iで表わされる化合物について

前記式 Iで表わされる化合物（既知の化合物 CU— 5 0 0 9を除く）は、本発明者らにより初めて合成された新規化合物である。前記式 Iで表わされる化合物の具体例は、前述の化合物 C U— 1 0 0 8, CU- 2 1 0 2 , CU- 5 0 0 8. CU- 9 0 0 5. CU- 1 0 0 0 5及び CU— 1 1 0 0 5である。

b ) 前記式 I ' で表わされる化合物について

前記式 I ' で表わされる化合物は、前記式 Iで表わされる化合物の Yの定義に

Yがナフチル基を表わす場合が追加され、且つ前記式 Iで表わされる化合物の定義から除かれた既知の化合物 C U— 5 0 0 9を含む化合物である。前記式 I ' で表わされる化合物の中には、前記化合物 CU— 5 0 0 9に加えて後述の既知の化合物 CU— 2 0 1 0及び CU— 5 0 0 4も含まれるが、化合物 CU— 2 0 1 0、 C U _ 5 0 0 4及び C U— 5 0 0 9が紫外線防御作用を有することは従来知られていなかった。 '

前記式 I ' で表わされる化合物は、紫外線防御剤の有効成分として、適する基材、例えば軟膏基剤（プラスチベース）や乳剤などに適量配合される。紫外線防御剤の全量に対する前記式 I ' で表わされる化合物の好適な配合比率は、前記式

I ' で表わされる個々の化合物の種類や、紫外線防御剤の使用目的（例えば、どの程度の紫外線防御効果を持たせるか）により異なり、好適な配合比率を適宜選択する。前記配合比率は、例えば 0 . 1質量％〜 3 0質量％、好ましくは 1質量 %〜 2 0質量⁰ /₀、更に好ましくは 2質量％〜 1 0質量⁰ /₀、最も好ましくは 2 . 5 質量％〜 5質量⁰ /₀である。

本発明の紫外線防御剤には、有効成分としての前記式 I ' で表わされる化合物の外に、紫外線防御剤の分野で慣用の他の化合物、混合物、添加材料等を所望の配合比率で配合し得る。

b - 1 ) 化合物 C U— 2 0 1 0について

-化学式： C _{1 8} H _{I 4} 0 ₂ (分子量 2 6 2 . 3 0 )

•化学名： 0— トリル一 2—ナフチルカルボキシレート

•構 έϊζ：

-備考

発色性ラク卜ン化合物と酸性物質により感熱発色させる感熱記録シートにおいて増感剤として用いる（特開昭 5 8 - 1 8 3 2 8 6号公報）。当該化合物に関して、紫外線防御作用を有する旨の記載又は紫外線防御剤として使用し得る旨の記載はない。

-文献 1 ) 特開昭 5 8— 1 8 3 2 8 6号公報号

b - 2 ) 化合物 C U— 5 0 0 4について

'化学式： C _{I 8}Hu〇₂ (分子量 2 6 2. 3 0 )

•化学名： p— トリル一 2—ナフチルカルボキシレート

•構造式：

-備考

前記化合物 CU— 2 0 1 0と同様に感熱発色させる感熱記録シートにおいて増感剤として用いる（特開昭 5 8 - 1 8 3 2 8 6号公報）。当該化合物に関して、紫外線防御作用を有する旨の記載又は紫外線防御剤として使用し得る旨の記載はない。

-文献

1 ) 特開昭 5 8— 1 8 3 2 8 6号公報号

2 ) McAdams, Christopher L. et. al； Am. Chem. , Soc. Symp. Ser.706 (Micro- and N ano Pattering polymers) , 292-305 (1998)

b— 3 )

-化学式： C ₁₅H₁₄0₃ (分子量 2 6 2. 3 0 )

•化学名： p— トリルァニセート

-備考

当該化合物は電気光学的特性を有する液晶ネマチック共晶混合物（特開昭 5 7 - 1 2 5 2 8 1号公報）又は液晶組成物（特開昭 5 8— 1 5 7 8 8 4号公報）を構成する一化合物である。しかしながら、当該化合物に関して、紫外線防御作用を有する旨の記載又は紫外線防御剤として使用し得る旨の記載はない。

-文献

1 ) 特開昭 5 7— 1 2 5 2 8 1号公報

2 ) 特開昭 5 8— 1 5 7 8 8 4号公報

3 ) Praefcke Klaus, et. al.； Chemical-Ztg.101 (10) , 450-451 (1977)

4 ) Nikitin, K.V.et.el.； Mendeleev Commun.4, 129-131 (1991)

<実施例 >

以下に本発明の実施例を説明する。

I . 前記式 Iで表わされる化合物（既知の化合物 C U— 5 0 0 9を除く）の合成実施例 1 ：化合物 C U - 1 0 0 8の合成

H₂N、

i一（G₃H₇)₂NG₂H₅

H0₂C CH₂CI_2l室温

GU-1008

<合成法 >

1 0 0 mLのナス型フラスコにアントラニル酸（ 4. 0 0 g , 2 9. 2隱 ol) を加え、アルゴン置換した。次いで前記フラスコにジクロロメタン（ 5 0mL) を加え、 0°Cで 2 0分間撹拌した。次いで前記フラスコに i一 C₃ H₇ N (C_z

H₅ ) 2 ( 1 0. 7 mL, 2. 1当量）を加え、 3 0分間撹拌した。更に前記フラスコにトランス一クロトニルクロリド（ 3. 1 mL , 1. 1当量）を加え室温で 3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（TL C) で原料の消失を確認した後、飽和塩化ァンモニゥム水溶液（ 2 0 mL) を加え、ジクロロメタン（ 5 0 m

L) で抽出した。有機層を飽和食塩水（ 2 0 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂ 8 0 g , 酢酸ェチル /n—へキサン- 1 / 4 ) で精製し、更に再結晶（酢酸ェチル /n—へキサン = 1 / 1 ) し、化合物 C U— 1 0 0 8 ( 9 7 6 m g，収率 1 0 %) を得た。

く物性値及びスぺクトルデータ >

1 ) 外観，物性：黄色針状結晶， m. p • = 1 0 5 1 0 7 °C

ii) U V，可視： A_ma x = 2 3 4 nm， ε ma x ― 3 1 9 3 7

iii) I R (KB r ) リ c m-' : 3 4 8 3 ， 1 7 6 1 1 6 6 1 ， 1 5 9 8 ， 1 4

4 7， 1 4 4 5 , 1 3 1 7 ， 1 2 8 3 , 1 2 5 4 , 1 2 2 2 , 1 0 4 0 , 1 0

1 2， 7 7 1

iv) ¹ H-NMR ； 4 0 0 MH z (C D C 1 3 ) δ P p m : 2 • 0 0 ( d d， 3

H, J = 1 . 7 , 7. 0 H z ) , 6. 1 7 ( d q ， 1 Ή, J = 1 7 ， 1 5. 6

H z ) , 7. 1 4 ( q d, 1 H， J = 7 • 0， 1 5 • 6 H z ) J 7 - 4 7 ( d d d， 1 H, J = 1 . 6 , 6. 4 , 8. 2 H z ) , 7 • 5 5 ( d 1 H ， J = 8.

2 H z ) , 7. 7 8 (d d d, J = 1 . 5 , 6. 4 7. 9 H z ) ， 8. 1 8 ( d d, 1 H, J = 1 . 6 , 7. 9 H z )

v) ^{l 3}C -NMR ； 1 0 0 MH z (C D C 1 3 ) δ P p m : 1 8 • 6 ， 1 1 6.

9 , 1 2 3. 2， 1 6. 8 , 1 2 7. 9 ， 1 2 8 • 5 , 1 3 6 • 4 ， 1 4 2 .

1 , 1 4 7. 0， 1 5 6. 8 , 1 5 9. 3

vi) L RFABM S m/z (%) ： 1 8 8 [ 1 0 0 %, M— H 2 0 ⁺] 実施例 2 ：化合物 C U— 2 1 0 2の合成

CU-2102

<合成法 >

氷冷下、水素化ナトリウム（ 0. 5 7 g , 6 0質量⁰ /₀流動バラフィン懸濁液， 1 4. 2 3匪 ol , 2当量）のジクロロメタン（ 1 OmL) 懸濁液にオルトクレゾ —ル（ 0. 7 3mL, 7. 1 2mmol, 1当量）及び塩化メターァニソィル（ 1 · 2 1 g , 7. 1 2讓 ol, 1当量）のジクロロメタン（ 1 0 mL) 溶液を加えた後、反応液を氷冷下で 1時間撹拌した。原料の消失を TL Cにて確認後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 2 OmL) を加え反応を停止した。生成物をジクロロメタン（ 2 0 mL ) にて 3度抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。乾燥した抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（S i 0₂ 4 0 g , 酢酸ェチル /n—へキサン = 1 / 1 0 ) にて精製し、化合物 C U— 2 1 0 2 ( 1. 7 2 g , 収率 1 0 %) を得た。

く物性値及びスぺクトルデータ >

1 ) 外観，物性：黄色油状物

ii ) U V, 可視： _max = 2 1 2 nm， e_max = 8 5 7 2

iii) I R (KB r ) リ cm -¹ : 3 4 4 8， 3 0 7 5 , 3 0 0 6 , 2 9 5 8 , 2 8 3 6， 2 5 9 7 , 2 3 6 0 , 2 0 6 5 , 1 9 4 8 , 1 7 3 7 , 1 6 0 1 , 1 4 8 9

iv) Ή-NMR ； 4 0 0 MHz (C D C 1₃ ) 5 p p m : 2. 2 5 ( s , 3 H ) , 3. 8 9 ( s , 3 H) , 7. 1 4 ( d d, 1 H, J = 8. 0 , 8. 0 H z)

， 7. 1 7〜 7. 2 0 (m, 2 H) , 7. 2 6 (d d， 2 H, J = 5. 2， 7.

2 H z ) ， 7. 4 1 (d d, 1 H, J = 8. 1， 8. 1 H z ) , 7. 7 2 ( t d , 1 H, J = 1. 2 , 1. 2 H z) , 7. 8 3 ( t d , 1 H， J = し 1， 7 . 6 H z )

v) ¹³C-NMR ; 1 0 0 MHz (C DC 1₃ ) 5 p pm : 1 6 4. 7 2 , 1 5 9. 7 3， 1 4 9. 5 6， 1 3 1. 1 7， 1 3 0. 7 8， 1 3 0. 3 0， 1 2 9 . 6 3 , 1 2 6. 9 8， 1 2 6. 0 9， 1 2 2. 5 6， 1 2 1. 9 8， 1 2 0. 1 0， 1 1 4. 5 5， 5 5， 5 0 , 1 6. 2 3

vi) L R E I MS m/z (°/o) : 2 4 3 [ 1 0 0 %, M + + H]

vu) HRFABMS ： C₁₅H₁₄0₈ に対する計算値（M + +H) 2 4 3. 0 9 4

3 ；測定値 2 4 3. 1 0 2 6 実施例 3 ：化合物 C U— 5 0 0 8の合成

<合成法 >

1 0 0 mLのナス型フラスコに水素化ナトリウム（ 3 6 0 mg , 6 0質量⁰ /₀流動パラフィン懸濁液， 8. 6腿 ol) を入れ、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン ( 1 0 mL) に溶解し、 0°Cで撹拌した。次いでパラクレゾール（ 4 4 0 m g , 4. 3mmol) を加え 0 °Cで 5分間撹拌した。更に塩化メタ一ァニソィル（ 6 1 0 mg , 4. 3mmol) をゆっくり滴下して加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 TL Cで原料の消失を確認した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 1 O mL) を加え、ジクロロメタン（ 7 0 mL) で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残查（淡黄色固体） 1 . 0 gをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ S i 0₂2 0 g , 酢酸ェチル / n—へキサン = 1 0 / 1 ) で精製し、得られた結晶を n—へキサンから再結晶し、化合物 C U— 5 0 0 8 ( 7 3 0 mg , 収率 7 3 %) を得た。

く物性値及びスベタトルデータ >

i ) 外観，物性： m . p . = 5 8 〜 6 1 °C

ii) U V , 可視： λ = 9 1 ? n m , ε 3 8 0 5 5 , [a] D ²⁴= 0.

0 ( c = 0. 9 8 C H C 1 3 )

iii ) I R (KB r ) v c m— ' ： 2 9 7 1 , 1 7 2 5 ， 1 6 0 1 ， 1 5 0 8 , 1 2

7 7， 1 2 0 0 , 1 0 8 8 , 1 0 3 0 , 9 0 6， 7 5 2， 5 0 4

iv) ¹ H-NMR ， 4 0 0 MH z (C D C 1 3 ) δ p p m : 2. 3 6 ( s， 3 H

， P h C H₃ ) , 3 - 8 7 ( s , 3 H, 〇 CHs ) , 7. 0 6〜 7. 8 1 (m,

8 H, P h )

v) ^{l 3}C— NMR 1 0 0 MH z (C D C 1 3 ) δ p P m : 2 0. 8 7 , 5 5.

2 4 7， 1 1 4. 4 3， 1 2 0. 0 6， 1 2 1. 3 1， 1 2 2.

2， 1 3 0. 0 0， 1 3 0. 9 5， 1 3 5. 4 9 , 1 4 8. 7

， 1 6 5. 2 1

vi) LRE I MS m/z (%) : 2 4 2 [ 2 7 %, M ⁺ ] , 1

]

vii) HRFABMS ： C _{l 5}H_{l 5}0₃ に対する計算値 [M ⁺ +H]

1 ；測定値 2 4 3. 1 0 1 9

実施例 4 ：化合物 C U— 9 0 0 5の合成

1 0 OmLのナス型フラスコに 1一ナフトール（ 6 9 l mg, 4 8mmol) を秤量し、アルゴン置換した後、 THF ( 4 OmL, 1. 0 M) を加え、 0°Cに冷却した。この THF溶液に、水素化ナトリウム（ 1 7 6 mg , 6 0質量⁰ /₀流動パラフィン懸濁液， 4. 4誦 ol) 、 2—フルォロベンゾイルクロリド（ 6 3 4 mg , 4. Ommol) を加え、室温にて 2時間撹拌した。 T L Cにて原料の消失を確認し、飽和食塩水（ 2 OmL) を加え、ジェチルエーテル（ 2 0 mL X 2 ) で抽出し、無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（S i O₂3 0 g，酢酸ェチル /n—へキサン = 1 / 2 0 ) で精製し、化合物 C U - 9 0 0 5 ( 1. 0 1 g，収率 9 5 %) を得た。

<物性値及びスぺクトルデータ >

i ) 外観，物性：黄色油状物

ii ) U V, 可視： A_max = 2 2 1. 0 0 nra (ジクロロメ夕ン溶媒）， s_max = 7 1 6 7 9

iii) I R (n e a t ) リ cm— ' : 3 4 3 2， 3 0 6 5 , 1 9 3 7 , 1 7 4 5 , 1 6 1 2 , 1 9 0 , 1 2 4 1 , 7 5 4 , 4 5 5

iv) ¹ H-NMR ； 4 0 0 MH z (C D C 1 3 ) 5 p p m ： 7 • 1 7〜 7 . 2 5

(m， 2 H) , 7. 4 0 ( d d, 1 H, J = 1 . 0， 7. 5 H z ) ， 7 • 4 5〜

7. 5 7 (m， 4 H) , 7. 7 4 ( d， 1 H, J = 8. 1 H z ) ， 7. 8 2〜 7

. 8 9 (m, 1 H) , 7 . 9 8〜 8. 0 2 (m, 1 H) ， 8. 1 7 (d t ， 1 H

， J = 1 . 7 , 7. 5 H z )

v) ¹³C - NMR ; 5 5 MH z (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1 1 7 • 0， 1 1 7.

8 , 1 1 8. 1， 1 2 1 . 2， 1 2 4. 1 , 1 2 4. 2 , 1 2 5 • 3， 1 2 6.

1， 1 2 6. 4 , 1 2 6 . 7 , 1 2 7. 9 , 1 3 2. 5 , 1 3 4 - 6， 1 3 5.

2， 1 3 5. 3， 1 4 6 . 4， 1 6 0. 9 , 1 6 2. 7 , 1 6 3 - 5

vi) L R E I M S m/ z (%) ： 2 6 7 [ 1 0 0 %， M ⁺ + 1 ]

vii) HRFABM S ： C 1 7 Π I 202 Fに対する計算値 2 6 7. 0 8 2 6 ，測定値

2 6 7. 0 8 2 1

実施例 5 ：化合物 C U— 1 0 0 0 5の合成

<合成法 >

1 0 ◦ mLのナス型フラスコに 2—ナフトール（ 5 4 1 . 4 mg , 3. 7 6醒 ol) を秤量し、アルゴン置換した後、 THF ( 3 0 mL) を加え、 0 °Cに冷去口した。この THF溶液に.、水素化ナトリウム（ 1 8 0. 3 mg , 6 0質量⁰ /₀流動パラフィン懸濁液， 1 . 1当量）及び 2—フルォ口べンジルクロリド（ 0. 5 4 m

L, 1 . 2当量）を加え、室温にて 3 0分間撹拌した。 TC Lにて原料の消失を確認し、飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 5 mL) を加え、酢酸ェチル（ 5 O mL

X 2 ) で抽出し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去して、白色固体として粗生成物を得た。得られた粗生成物を n— へキサンにて再結晶して、化合物 CU 1 0 0 0 5 ( 0. 9 5 g，収率 9 5 ) を得た。

<物性値及びスぺクトルデータ >

i ) 外観，融点：白色粉末， m. P . 9 4 〜 9 6 °C (n一へキサン） ii) UV, 可視：； _ax = 2 2 4 . 0 ： Ί m ， ε = 1 0 8 4 3 6

iii) I R (KB r ) c m- ¹ : 1 7 2 8 ， 1 6 1 1 ， 1 4 5 7， 1 2 9 6 , 1 2

3 7， 1 1 5 1 , 7 5 5

iv) Ή-NMR ； 4 0 0 MHz (C D C 1 3 ) δ p p m ： 7. 2 4 ( d d d ,

1 H, J = 1. 0， 8. 4 , 1 0 . 7 H z ) ， 7. 3 0 ( t d, 1 H, J = 1

. 0 , 7. 6 H z) , 7. 3 8 ( d d 1 H ， J = 2. 4 ， 8. 9 H z ) , 7.

4 7〜 7. 5 4 (m， 2 H) , 7 . 6 0 〜 7 • 6 5 (m, 1 H) , 7. 7 2 ( d

， 1 H, J = 1 2. 2 H z) , 7 . 8 3 〜 7 - 8 9 (m, 2 H) ， 7. 9 1 ( d

, 1 H， J = 8. 9 Hz) , 8. 1 6 ( t d 1 H , J = 1. 8 , 7. 6 H z ) v) ¹³C - NMR ； 1 0 0 MH z (C D c 1 3 ) δ p p m ： 1 1 7. 1， 1 1 7

. 4， 1 1 8. 1， 1 1 8. 7 , 1 2 1 • 1 ， 1 2 4. 1 ， 1 2 4. 2 , 1 2 5

. 8， 1 2 6. 6 , 1 2 7. 7， 1 2 7 • 8 1 2 9. 5 ， 1 3 1. 6 , 1 3 2

. 6 , 1 3 3. 8 , 1 3 5. 2 , 1 3 5 • 3 1 4 8. 3 ， 1 6 1. 1， 1 6 2

. 9， 1 6 3. 7

vi) L RE I MS m/z (%) ： 2 6 6 [ 1 0 0 %, M ⁺ ]

vii) HRF ABMS ： C ₁₇H F 0₂ に対する計算値 2 6 6. 0 7 4 3 ;測定値 2 6 6. 0 7 6 1

実施例 6 ：化合物 CU— 1 1 0 0 5の合成

5 O mLのナス型フラスコに 2—メチルー 5 —二トロフヱノール（ 5 4 1 m g , 3. 5 3mmol) を入れ、アルゴン置換した後ジクロロェタン（ 2 3 mL) を加え、撹拌しながら氷冷した。このフラスコにトリヱチルァミン（ 0 . 5 9 mL , 4 . 2 4腿 ol， 1 . 2当量）を加え、更に、シンナモイルク口リド（ 8 8 3 m g , 5 . 3腿 ol, 1 . 5当量，卜ランス = 7 5 %) のジクロロェタン（ 5 mL ) 溶液を 5分かけて滴下した。氷冷したまま 1時間撹拌し、更に室温で 3 0分間撹拌した後、水（ 2 O mL) を加えて反応を停止した。有機層を分取した後、水層よりジクロロェタン（ 2 O mL ) で 2回抽出して得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 2 O mL ) 及びブライン（ 2 O mL ) で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、白色の固体残渣 1 . 1 8 gを得た。 ·

この残渣を酢酸ェチル /n—へキサン = 1 / 1 0の混合溶媒から再結晶し、トランス /シス = 5 / 1の混合物として、化合物 C U— 1 0 0 0 5 ( 7 6 7. 6 m g，収率 7 7 %) を得た。更に母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル /_n—へキサン = 1 / 1 0 ) で精製し、トランス/シス = 5 / 1の混合物として、化合物 C U— 9 0 0 5 ( 2 3 2 m g，収率 2 3 %) を得た。

く物性値及びスぺクトルデータ >

i ) 外観，融点：白色固体， m. p . = 1 0 4〜 1 0 6 °C

ii ) U V, 可視：；i_max = 2 8 3 nm， e _{ma x} = 6 2 2 0 0

iii) I R (K B r ) リ c m- ' : 3 4 4 0， 3 0 8 3 , 1 7 3 0 , 1 6 3 4 , 1 5 2 3， 1 3 4 7 , 1 1 4 2

iv) Ή-NMR ； 4 0 0 MH z ( C D C 1 ₃ , 2 7 °C ) <5 p p m : 2 . 3 3 ( s , 3 H, P h C H₃ ) , 6 . 5 4 ( d， 0 . 1 5 H, J = 1 5 H z , シス一 C H C O O) ， 6 . 6 7 ( d， 0. 7 5 H, J = 1 6 H z , トランス一 C H C O O ) , 7. 4 2〜 7. 4 6 (m， 3. 7 5 H, トランス一 A r ) , 7. 5 7〜 7. 6 3 (m, 1 . 2 5 H，シス一 A r ) , 7 . 8 6 ( d , 0 . 1 5 H, J = 1 6 H z , シス— A r — C H ) ， 7. 9 3 ( 0 . 7 5 H, J = 1 6 H z , 卜ランス一 A r 一 C H) ， 8. 0 1〜 8. 0 6 (m, 3 H, A r - O C 0)

v) ^{1 3} C - N M R ； 1 0 0 MH z ( C D C 1 ₃ , 2 7 °C ) δ p p m : 7 6 . 7 8 ， 7 7. 0 0， 1 1 5. 9 7， 1 1 7. 9 0， 1 2 0. 9 1 , 1 2 8. 4 5 , 1 2 8. 5 7， 1 2 9. 0 9， 1 3 1 . 1 2， 1 3 1. 4 7， 1 3 3. 8 2， 1 3 8. 6 7， 1 4 7. 8 9， 1 6 4. 4 7

vi) L R E I M S m/z (%) : 2 8 3 [ 1 2 %, M ⁺ ] , 1 3 0 [ 1 0 0 % , 基準ピーク]

vii) HRFABM S ： C ₁₆H₁₄N0₄ に対する計算値 [M ⁺ +H] 2 8 4. 0 9 2 3 ；測定値 2 8 4. 0 9 3 6

II. 皮膚刺激性の評価

実施例 7 ：モルモット皮膚紫外線照射に対する抑制効果

( 1 ) 試験方法

本発明の各化合物及び陽性対照として用いた市販 p—メトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシルを、軟膏基剤（プラスチベース）に混和して、それぞれ 2. 5 % (有効成分の質量％，以下同様）及び 5 %軟膏を調製した。生後 6〜 1 0週令のハートレィ（Hartley) 系雄性モルモッ卜の腹部を試験前日に電気バリ力ンで除毛し、更に電気シヱーバーで剃毛した。前記の被検動物はペン卜バルピタールナトリウム（ 3 0 mg/k g ) を腹腔内投与して麻酔し、除毛した腹部に頭部側から基剤 , 2. 5 %軟膏及び 5 %軟膏をそれぞれ、 1 0 0 mgを幅 1 5 c m、長さ 6〜 7 c mの帯状に展延塗布した。塗布 1 0分後に直径 1 c mの円形の穴 9個（ 3 x 3 ) を開けたフェルトで塗布部の皮膚を覆い、紫外線（ 3 0 0 0 L u x ) を 9 0秒間照射した。照射 2 4時間後に生じた円形紅斑の強度を観察して抑制効果を調べた。なお、紫外線抑制効果の評価は次の評価基準（スコア， 5段階評価）に従つて行った。

<評価基準 >'

0 ：全く抑制せず。

1 ：僅かに抑制した。

2 ：明らかに抑制した。

3 ：ほぼ完全に抑制した。

4 ：完全に抑制した。

従って、 6照射部位の完全抑制スコアの総点は 2 4点である。 ( 2 ) 試験結果

予め、前記試験方法により、本発明の化合物（前記式 Iで表わされる化合物）及び本発明の紫外線防御剤の有効成分である化合物（前記式 I ' で表わされる化合物）を含む関連化合物 9 9種について 1 0 %軟膏を調製し、スクリーニング試験を行い、紫外線を 1 0 0 %抑制した 9化合物について更に低濃度軟膏で紫外線防御作用を検討した結果を下表 1に示す。なお、対照化合物として、市販品の紫外線防御剤の有効成分として用いられている p —メトキシ桂皮酸ェチルへキシルの結果も示す。

表 1に示すように、何れも有用な紫外線防御作用を示し、中でも化合物 C U— 9 0 0 5は紫外線防御作用が最も強く、次いで化合物 C U— 2 0 1 0 , C U— 5 0 0 4及び C U— 5 0 0 9の順であり、これらは対照化合物である p—メトキシ桂皮酸ェチルへキシルと同等以上の紫外線抑制効果を示した。従って、これらの化合物は、何れも紫外線防御剤の有効成分として使用可能であることが判る。表 1 ：各化合物の紫外線防御作用

式 Iで表わされる化合物

式 I ' で表わされる化合物

対照化合物

2 . 5 %及び 5 %軟膏による完全抑制スコァなお、各化合物の 1 0 %軟膏 1 0 0 itigを塗布したモルモッ卜の皮膚には 2 4 時間後においても全く異常は見られず、皮膚刺激性は認められなかった。

実施例 8 ：各化合物のマウスにおける安全性

( 1 ) 試験方法

生後 5週令の d d Y系雄性マゥスを用い、実施例 7にて強い紫外線防御効果の認められた化合物のうち化合物 CU— 5 0 0 4 , C U- 5 0 0 8 , C U— 5 0 0 9及び C U— 1 0 0 0 5について、皮下投与による急性毒性を調べた。

各化合物（ 2 5 0 mg ) を同量の T w e e n- 8 0で懸濁し、生理食塩液（ 5 mL) で希釈して 5 %懸濁液とした後、超音波処理を行い被検液とした。 1群 5 匹のマウスの背部皮下に体重当たり 0. 2 mL/ 1 0 g ( 1 g/k g ) 注射し、投与後 1週間飼育観察し、その間し 3， 6及び 7日目に体重を測定した。 1週間後に開腹し、諸臓器の変化及び投与部位の異常の有無を調べた。

( 2 ) 試験結果

下記表 2に示すように、各群の投与後のマウスに死亡例はなく、また自発運動などに異常はなく、一般症状にも毒性に由来する変化は全く認められなかった。化合物 C U_ 1 0 0 0 5を投与した群では、体重は投与後も対照である無投与群と同様に増加した。

化合物 C U— 5 0 0 4 , C U- 5 0 0 8及び C U— 5 0 0 9を投与した群は何れも投与後に体重が減少したが、何れも投与 7日目には投与開始時の体重まで回復した。

また、投与 7日目に行った剖検においても諸臓器に異常はなく、各化合物に起因する組織変化は観察されなかった。各化合物の単回皮下投与による急性毒性は極めて弱く、 L D so値は何れも 1 g/k g以上であった。

表 2 ：マウスに対する単回皮下投与による急性毒性（投与量： 1 g/k g ) 化合物投与量死亡例 L D₅ o 観察事項

C U - 5 0 0 4 * ² 1 g / k g 0 / 5 1 g/k g以上体重減少

C U - 5 0 0 8 *' 1 g / k g 0 / 5 1 g / k g以上体重減少

C U- 5 0 0 9 *² 1 g/k g 0 / 5 1 g/k g以上体重減少

C U- 1 0 0 0 5 *' 1 g / k g 0 / 5 1 g/k g以上異常なし前述のように、本化合物は、実施例 7において、モルモッ卜に 1 0 %軟膏 1 0 O mgを塗布した場合（ 2 0〜 2 5 mg/k g体重）、 2 4時間後までに、局所皮膚に対する影響は観察されず、皮膚刺激性は認められなかった。また、実施例 8に示したとおり、マウス皮下投与の 5 0 %致死量はそれぞれ 1 g/k g以上であり、安全性は高く、有用性が高い。 ·

産業上の利用可能性

本発明の化合物及び本発明の紫外線防御剤の紫外線防御作用は、強さにおいて市販品の日焼け止めクリームと同等又はそれ以上であり、また安全性も高い。従つて、本発明の化合物又は本発明の紫外線防御剤は、紫外線を防御するために人の皮膚へ直接適用する化粧品、医薬部外品などの各種製剤を始め、紫外線を吸収又は防御する目的で、織布、不織布、プラスチックのフィルムやシート等のブラスチック製品、ゴム製品、塗料などの各種製品に塗布又は混入して使用するか、或いは日焼けを防ぐために建造物の素材などに注入，含浸又は配合して使用することが可能である。