WO2004035569A2 - Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität - Google Patents

Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität Download PDF

Info

Publication number
WO2004035569A2
WO2004035569A2 PCT/EP2003/011203 EP0311203W WO2004035569A2 WO 2004035569 A2 WO2004035569 A2 WO 2004035569A2 EP 0311203 W EP0311203 W EP 0311203W WO 2004035569 A2 WO2004035569 A2 WO 2004035569A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methoxy
group
ethyl
ylmethyl
mmol
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/011203
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2004035569A3 (de
Inventor
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn
Christian Hubschwerlen
Annabelle PÉREZ FRUTOS HÖNER
Original Assignee
Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2002147233 external-priority patent/DE10247233A1/de
Priority claimed from DE10256405A external-priority patent/DE10256405A1/de
Priority to AT03808720T priority Critical patent/ATE463494T1/de
Priority to DE50312598T priority patent/DE50312598D1/de
Priority to NZ539217A priority patent/NZ539217A/en
Priority to EP03808720A priority patent/EP1551829B1/de
Application filed by Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie filed Critical Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie
Priority to AU2003301414A priority patent/AU2003301414B8/en
Priority to US10/529,986 priority patent/US7223776B2/en
Priority to JP2005501280A priority patent/JP4602903B2/ja
Priority to BR0315221-9A priority patent/BR0315221A/pt
Priority to CA002500320A priority patent/CA2500320A1/en
Publication of WO2004035569A2 publication Critical patent/WO2004035569A2/de
Publication of WO2004035569A3 publication Critical patent/WO2004035569A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Staphylococcus aureus A long feared development has recently occurred: In the USA, the first strain of Staphylococcus aureus has been described, which is not only methicillin-resistant but also highly resistant to vancomycin (Centers for Disease Control and Prevention; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002; MMWR 2002, 51, 565-567).
  • the present application describes novel compounds with antibacterial activity.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I):
  • A is an oxygen, sulfur, nitrogen atom, a C alkylene, C 2 - alkenylene, C. 2 4 is alkynylene or a C 4 heteroalkylene group,
  • Xi, X 2 , X 3 , X and X 5 are independently nitrogen atoms or groups of the formula CR 2 ,
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, an alkyloxy or a heteroalkyloxy group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or a heteroalkyl group,
  • R 3 is selected from the following groups:
  • radicals R 4 independently of one another are a hydroxyl group, a C 6 alkyl or a C 6. 8 are heteroalkyl groups,
  • R 5 is an alkyl, alkenyl, alk nyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical,
  • n 0, 1, 2 or 3 and
  • n 0 or 2
  • alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group which has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, particularly preferably 1 to 8 or 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, for example the methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2, 2-dimethylbutyl or n-octyl group.
  • alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups which have 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms, e.g. B. the ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.
  • Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably one) double bonds or alkynyl groups have one or two (particularly preferably one) triple bonds.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl refer to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen atom (preferably F or Cl), such as, for. B. the 2, 2, 2-trichloroethyl, or the trifluoroethyl group.
  • halogen atom preferably F or Cl
  • heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, selenium, Silicon or sulfur atom are replaced (preferably oxygen, sulfur or nitrogen).
  • heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or a group derived from a carboxylic acid, such as. B. acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, carboxyalkylamide or alkoxycarbonyloxy.
  • heteroalkyl groups are groups of the formulas R a _ 0 - ⁇ a -, R a -SY a -, R a -N (R b ) -Y a -, R a -CO-Y a -, R a -0- CO-Y a - R a -CO-0-Y a -, R a -CO-N (R b ) -Y-, R a -N (R) -CO-Y a - R a -0-CO- N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-0-Y a -, R a -N (R b ) -CO-0-Y a -, R a -N (R b ) -CO-N (R c ) -Y a - R-0 -CO-0-Y a -, RN (R)
  • heteroalkyl groups are methoxy, trifluoroethoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxy ethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, iso-propylethylamino, methylaminomethyl, ethylaminomethyl , Di-iso-propylaminoethyl, enol ether, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl or N-methylcarbamoyl.
  • heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyan
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (e.g. cycloalkenyl) cyclic group which has one or more rings (preferably 1 or 2) with 3 to 14 ring carbon atoms, preferably 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) contains ring carbon atoms.
  • B. cyclic ketones such.
  • cycloalkyl groups are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4, 5] decanyl, norbornyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, cubanyl, bicyclo [4.3.0] nonyl -, tetralin, cyclopentylcyclohexyl, fluorocyclohexyl or the cyclohex-2-enyl group.
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen,
  • a heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10
  • Examples are Piperidyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, oxacyclopropyl, azacyclopropyl or 2-pyrazolinyl group as well as lactams, lactones, cyclic ide and cyclic anhydrides.
  • alkylcycloalkyl refers to groups which, in accordance with the above definitions, contain both cycloalkyl and also alkyl, alkenyl or alkynyl groups, e.g. B. alkylcycloalkyl, alkylcycloalkenyl, alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups.
  • An alkylcycloalkyl group preferably contains a cycloalkyl group which contains one or two ring systems with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups, as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or Nitrogen) are replaced.
  • a heteroalkylcycloalkyl group preferably has 1 or 2 ring systems with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of such groups are alkyl heterocycloalkyl, alkyl heterocycloalkenyl, alkenyl heterocycloalkyl, alkynyl heterocycloalkyl, heteroalkyl cycloalkyl, heteroalkyl heterocycloalkyl and heteroalkyl heterocycloalkenyl, where the cyclic groups are saturated or mono-, di- or tri-unsaturated.
  • aryl or Ar refers to an aromatic group that has one or more rings with 6 to
  • Aryl also refers to groups in which one or more hydrogen to e through fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 / or N0 2 -
  • heteroaryl refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a structure which contains 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (in particular 5 or 6) ring atoms and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) contains oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms (preferably O, S or N).
  • heteroaryl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups.
  • Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl, Carbazolyl, acridinyl, pyrimidyl, 2, 3'-bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.
  • aralkyl refers to groups which, according to the above definitions, contain both aryl and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups, such as, for. B. arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups.
  • aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, dihydronaphthalenes, indanone, phenylcyclopentyl, cumene, cyclo-hexylphenyl, fluorene and indane.
  • An aralkyl group preferably contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) with 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms.
  • heteroaralkyl refers to an aralkyl group as defined above, in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus, boron or sulfur atom ( preferably oxygen, sulfur or nitrogen) are replaced, ie on groups which, according to the above definitions, are both aryl or heteroaryl and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocyclo - contain alkyl groups.
  • a heteroaralkyl group preferably contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) with 5 or 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms, where 1, 2, 3 or 4 of these carbon atoms are replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
  • Examples are aryl heteroalkyl, aryl heterocycloalkyl, aryl heterocycloalkenyl, arylalkyl heterocycloalkyl, aryl alkenyl heterocycloalkyl, arylalkynyl heterocycloalkyl, arylalkyl heterocycloalkenyl, heteroarylalkyl,
  • Ci-Cg alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ⁇ -C 6 heteroalkyl, C 3 -C ⁇ 0 cycloalkyl, C 2 -C 9 heterocycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, C1-C9 heteroaryl, C 7 -C 2 aralkyl or C 2 -Cn heteroaralkyl groups are substituted.
  • Compounds of formula (I) can contain one or more centers of chirality due to their substitution.
  • the present invention therefore encompasses all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.
  • the present invention also encompasses all ice / trans isomers of the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof.
  • the present invention further encompasses all tautomeric forms of the compounds of the formula (I).
  • R 3 is furthermore preferably one of the following groups:
  • R 1 is particularly preferably a halogen atom, a C 1. 6 alkyloxy group (e.g. methoxy or ethoxy), a methyl or an ethyl group; especially a methoxy group.
  • a halogen atom e.g. methoxy or ethoxy
  • a methyl or an ethyl group especially a methoxy group.
  • R 4 is preferably a C 6 heteroalkyl group, as defined above, with one or two oxygen atoms as the only hetero atoms.
  • R 4 is particularly preferably a group of the formula -COOH, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 COOCH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -OH , -0CH 3 , -CH 2 OCONH 2 , -CH 2 CH 2 COOCH 3 , -COOCH 3 , -CH 3 or - (CH 2 ) 3 OH.
  • n is preferably 0 or 1.
  • R 5 is more preferably an aralkyl or a heteroaralkyl group.
  • compositions according to the present invention contain at least one compound of the formula (I) as active ingredient and optionally excipients and / or adjuvants.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of the formula (I) are salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, Oxalic acid, maleic acid and salicylic acid.
  • Further examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of formula (I) are alkali or alkaline earth metal salts such as. As sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium salts, ammonium salts or salts of organic bases such as. B.
  • Compounds of formula (I) can be solvated, in particular hydrated. Hydration can occur, for example, during the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature of the initially anhydrous compounds of formula (I). If the compounds of the formula (I) contain asymmetric C atoms, they can be present either as achiral compounds, diastereomer mixtures, mixtures of enantiomers or as optically pure compounds.
  • the pro-drugs which are also the subject of the present invention, consist of a compound of the formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protective group which is split off under physiological conditions, for example an alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group , such as an ethoxy, daloxate, benzyloxy, acetyl or acetyloxy group or a group of the formula COOCH 2 OCOC (CH 3 ) 3 or COOCH 2 0CO0- cyclohexyl.
  • pharmacologically acceptable protective group which is split off under physiological conditions
  • an alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group such as an ethoxy, daloxate, benzyloxy, acetyl or acetyloxy group or a group of the formula COOCH 2 OCOC (CH 3 ) 3 or COOCH 2 0CO0- cyclohexyl.
  • the present invention also relates to the use of these active ingredients for the production of medicaments.
  • compounds of formula (I) are administered using known and acceptable modes, either individually or in combination with any other therapeutic agent.
  • Such therapeutically useful agents can be administered in one of the following ways: orally, for example as dragées, coated tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenterally, eg as an injectable solution; rectally as suppositories; by inhalation, for example as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally.
  • the therapeutically usable product can be mixed with pharmacologically inert, inorganic or organic drug carriers, for example with lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, starch or derivatives thereof , Talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like.
  • drug carriers such as eg use vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols.
  • drug carriers such as water, alcohols, aqueous salt solution, aqueous dextrose, polyols, glycerin, vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils
  • drug carriers such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols
  • Compressed gases suitable for this purpose such as oxygen, nitrogen and carbon dioxide, can be used for aerosol formulations.
  • the pharmaceutically usable agents can also contain additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, flavorings, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants.
  • Combinations with other therapeutic agents can include other antimicrobial and antifungal agents.
  • the dose of the biologically active compound according to the invention can vary within wide limits and can be adjusted to individual requirements. Generally a dose of 10 mg to 4000 mg per day is suitable, with a preferred dose being 50 to 3000 mg per day. In suitable cases, the dose can also be below or above the values given above.
  • the daily dose can be administered as a single dose or in multiple doses. A typical one Single dose contains about 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g or 2 g of the active ingredient.
  • Example 1 2- ((3RS) - ⁇ [(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] methyl ⁇ piperidin-l-yl) - (1RS) - (6 methoxyquinolin-4-yl) ethanol.
  • the two phases were separated and the aqueous phase extracted twice with 50 ml ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with 20 ml of saturated sodium chloride solution, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc).
  • the resulting oil was in DMF (45 mL) dissolved and mixed with sodium azide (2.6g, 40mmol).
  • the reaction mixture was stirred for a further 3 hours at 80 ° C. and then diluted with water (100 ml) and ethyl acetate (200 ml).
  • the two phases were separated and the aqueous phase extracted twice with 50 ml ethyl acetate.
  • triphenylphosphine (8g, 30mmol) was added.
  • Trimethylsulfonium iodide (0.954g, 4.67mmol) and potassium hydroxide powder (1.8g, 32mmol) were added to a solution of 6-methoxyquinoline-4-carbaldehyde (0.85g, 4.54mmol) in acetonitrile (13.5mL) and water (6 drops). The reaction mixture was heated to 60 ° C over an hour. The mixture was then cooled to room temperature and benzene (40 ml) was added. The precipitate was filtered off and the filtrate was spun in to dryness.
  • 6-methoxyquinoline-4-carbaldehyde was prepared according to Eur. J. Med: Chem. Chim. Ther. 2000 (35) p-707-714.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then filtered through a hydromatrix (wetted with a NaHC0 3 solution, 2 ml) and washed with dichloromethane. The filtrate was spun in to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / MeOH 9/1 1% NH 4 OH).
  • Example 7 2- ((3S) - ⁇ [(2, 3-dihydro-benzo [1,4] dioxepin-6-ylmethyl) amino] methyl ⁇ piperidin-1-yl) - (IRS) - ( 6-methoxy-quinolin-4-yl) ethanol
  • Example 8 2- ((3S) - ⁇ [(2, 3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -piperidin-1-yl) - (IS) - ( 6-methoxy-quinolin-4-yl) ethanol
  • Example 9 2- ((3S) - ⁇ [(2,3-dihydro-benzo [1,3] dioxo-6-ylmethyl) amino] methyl ⁇ piperidin-1-yl) - (IRS) - ( 6-methoxy-quinolin-4-yl) ethanol
  • Example 10 4- [(Benzo [1.3] dioxol-5-ylmethyl) amino] -1- [2- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) ethyl] cyclohexanol.
  • Example 11 4- [(Benzo [1, 2, 5] thiadiazol-5-ylmethyl) amino] -1- [2- (6-methoxyquinazolin-4-yl) ethyl] cyclohexanol 11. a) 4-Amino-1- [2- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) ethyl] cyclohexanol
  • Example 12 1- [2- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) ethyl] -4- (3-phenyl-allylamino) cyclohexanol
  • Example 13 4- (3-Furan-2-yl-allylamino) -1- [2- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) ethyl] cyclohexanol
  • Example 14 4- [(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] -1- [2- (6-methoxyquinazolin-4-yl) ethyl] cyclohexanol
  • Example 16 Eis and trans-4- [(Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl) amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) ethyl ] cyclohexanol
  • Example 17 Eis and trans-4- [(Benzo [1, 3] dioxo-5-ylmethy ⁇ ) amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) ethyl ] cyclohexanol
  • 6-ethoxyquinolin-4-ol has already been described in Synth. Comm. 2002, 32, 3185.
  • Example 18 Synthesis of ice and trans-4 - [(2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] -1- [2- (6-methoxy- [1,5 ] naphthyridin-4-yl) ethyl] cyclohexanol
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then filtered through a hydromatrix (wetted with NH 4 0H) and washed with dichloromethane. The filtrate was spun in to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc / MeOH 9/1, 1% NH 4 OH).
  • Example 19 ice and trans-6- ( ⁇ 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) ethyl] cyclohexylamino ⁇ methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 20 Ice and trans 4- [(2, 3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] -1- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) - ethyl] cyclohexanol
  • Example 21 ice and trans-6 - ( ⁇ 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclohexylamino ⁇ methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 22 4- [(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7- ylmethyl) amino] -1- [2- (6-methoxy-quinolin-4- yl) ethyl] cyclohexanol
  • Example 29 Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl- ⁇ 4- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclohexyl ⁇ amine.
  • the aqueous phase was extracted three times with 50 ml ethyl acetate, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (hexane / EtOAc 5/1).
  • Example 31 2- ⁇ 3- [(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-yl ⁇ -1- (6-methoxyquinolin-4-yl) - ethanol.
  • Example 32 4- (4-methoxy-benzylamino) -1- [2- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) ethyl] cyclohexanol.
  • Example 33 4- (3-fluorobenzylamino) -1- [2- (6-methoxyquinazolin-4-yl) ethyl] cyclohexanol.
  • the compound was prepared analogously to Example 10 starting from 3-fluorobenzylamine (0.026mL, 0.24mmol).
  • Example 34 2- (4- [(2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl-ethyl) -amino] -azepan-1-yl ⁇ -1- (6-methoxy-quinolin-4- yl) - ethanol.
  • a mixture of 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylic acid, l-butyl ester-4-ethyl ester (5.7 g, 20 mmol; prepared as described in Synthetic Communications 1992, 22, 1249) was mixed in a mixture of 3N NaOH (50 ml) and THF (25 ml) heated under reflux for 3 h. The reaction mixture was cooled and neutralized with dilute HCl. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated.
  • Example 37 (6-methoxyquinolin-4-ylmethyl) - [1- (3-phenylpropyl) azepan-4-yl] amine
  • Example 39 1- ⁇ (4RS) - [(6-methoxyquinolin-4-ylmethyl) amino] azepan-1-yl ⁇ -3-phenylpropenone.
  • Example 40 1- [(2RS) -hydroxy-2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -4-phenethyl- [1, 4] diazepan (5RS) carboxylic acid tert-butyl ester 40. a) 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] - [1,4] diazepan-5-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Example 41 2- [(RS) 5-hydroxymethyl-4- (3-phenylpropyl) - [1,4] diazepan-1-yl] - (IRS) - (6-methoxyquinolin-4-yl) - ethanol.
  • reaction mixture was evaporated to dryness diluted with water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml), the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with 50 ml each of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel ( EtOAc-Hexane 1-2) cleaned.
  • Example 51 6- ⁇ [4- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) cyclohexylamino] methyl ⁇ -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 52 2- ⁇ 3- [(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl ⁇ - (IRS) - (6-methoxy-quinolin-4-yl) ethanol
  • Example 53 2- ⁇ 3- [(Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl) amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl ⁇ - (IRS) - (-methoxy -quinolin-4-yl) ethanol
  • Example 54 6- ( ⁇ 8- [(2RS) -hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylamino ⁇ - methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 55 2- (3- [(Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) - amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl ⁇ - (IRS) - ( 6-methoxy-quinolin-4-yl) ethanol
  • Example 56 1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -2- [3- (3-phenyl-allylamino) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl] ethanol
  • Example 58 2- (3- [(Benzofuran-2-ylmethyl) amino] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl ⁇ - (IRS) - (6-methoxy-quinolin-4- yl) - ethanol
  • Triphenylphosphine on polystyrene (5.24g) was added to a solution of 5-azidomethyl-3, 6-dihydro-2H-pyridine-1-tert-butylcarbamate (lg, 4.2 mmol) in THF (25 ml) and water (0.250 ml). The reaction mixture was shaken at room temperature for 36 hours. The polymer was filtered off and washed with THF. The filtrate was concentrated.
  • Example 60 2- ((2RS) - ⁇ [(Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) - amino] -methyl ⁇ -morpholin-4-yl) - (IRS) - (6-methoxy-quinolin- 4-yl) ethanol
  • Triethylamine (4.88g, 48.25mmol) was added to a solution of N-benzyl-2-hydroxymethylmorpholine (Synt etie Communications, 1980, 10 (1), 59-73, 5g, 24.12mmol) in DCM (60mL) at 0 ° C. and dropwise methanesulfonyl chloride (2.25mL, 28.95mmol) was added. After 30 minutes the reaction was quenched by the addition of sat. Bicarbonate solution stopped (50mL). The organic phase was with sat. Saline (50mL) washed, dried over MgS04 and concentrated.
  • Example 61 2- ((2RS) - ⁇ [(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -morpholin-4-yl) - (IRS) - ( 6-methoxy-quinolin-4-yl) ethanol
  • the MIC ( ⁇ g / ml) of these compounds was measured against the following bacterial strains: S. aureus ATCC 29213, S. aureus
  • E. faecalis ATCC 29212 E. faecium vanA E25-1, H. influenzae 11, E. coli ATCC 25922, M. catarrhalis 117, S. pneumoniae ATCC 49619.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige antibakterielle Verbindungen der Formel (I).

Description

Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
In vielen Ländern der Welt hat die Resistenz gegenüber den derzeit gebräuchlichen Antibiotika in den letzten Jahren beträchtlich zugenommen und zum Teil bedrohliche Ausmasse angenommen. Das Hauptproblem dabei ist, dass diese Erreger nicht nur eine, sondern in der Regel mehrfache Resistenzen tragen. Dies gilt insbesondere für einige Gram-positive Erregergruppen, wie Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken (S. Ewig et al . ; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener AtemwegsInfektionen; Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect . Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl . 3, 108-115)
Eine lange befürchtete Entwicklung ist kürzlich eingetreten: In den USA wurde der erste Stamm von Staphylococcus aureus beschrieben, welcher nicht nur Methicillin-resistent, sondern auch gegen Vancomycin hoch- resistent ist (Centers for Disease Control and Prevention; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002; MMWR 2002, 51, 565-567) .
Neben hygienischen assnahmen in Krankenhäusern sind daher auch verstärkt Anstrengungen erforderlich, neue Antibiotika zu finden, die möglichst eine neue Struktur und einen neuen Wirkungsmechanismus besitzen, um gegen diese Problemkeime wirksam zu sein.
Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige Verbindungen mit antibakterieller Aktivität. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000003_0001
wobei
A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom, eine d- Alkylen-, C2- Alkenylen, C2.4 Alkinylen oder eine Cι-4 Heteroalkylengruppe ist ,
Xi, X2, X3, X und X5 unabhängig voneinander Stickstoff- atome oder Gruppen der Formel CR2 sind,
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist,
R3 aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
die Reste R4 unabhängig voneinander eine Hydroxygruppe, eine Cι_6 Alkyl- oder eine Cι.8 Heteroalkylgruppe sind,
R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alk nyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkyl- cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist und
m gleich 0 oder 2 ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlen- stoffato e, besonders bevorzugt 1 bis 8 oder 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2 ,2-Dimethylbutyl- oder n-Octylgruppe.
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2, 2, 2-Trichlorethyl- , oder die Trifluor ethylgruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl , Acyloxy, Acyloxyalkyl , Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy. Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln R a_0-γa-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb) -Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya- Ra-CO-0-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Y-, Ra-N (R) -CO-Ya- Ra-0-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb) -CO-N(Rc) -Ya- R-0-CO-0-Ya-, R-N(R)-C(=NRd) -N(RC) -Ya-, Ra-CS-Ya- Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, R-CS-N(Rb)-Ya~, Ra-N(Rb) -CS-Y- Ra-0-CS-N(Rb) -Ya-, Ra-N(Rb) -CS-0-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-N(RC) -Ya- Ra-0-CS-0-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N (Rb) -Ya- Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, R-S-CO-0-Ya-, Ra-0-CO-S-Ya- Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N (Rb) -Ya- R-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, Ra-0-CS-S-Ya- , wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6- Alkinylgruppe; Rc ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl-, eine, C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine Cχ-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine Cx-C6-Alkylen-, eine C2-C6-Alkenylen- oder eine C2-C6- Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluor ethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxy ethyl , Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Di- methylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methyl- aminomethyl, Ethylaminomethyl , Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl , Dimethylaminoethyl , Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl , N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N- Methylcarbamoyl . Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitril-gruppen.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) mit 3 bis 14 Ring-Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ring-Kohlenstoffatomen enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon . Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro [4, 5] decanyl-, Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3.0]nonyl- , Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl- , Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1 , 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10
(insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck
Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl- , Tetrahydro- furyl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinylgruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische I ide und cyclische Anhydride.
Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl- , Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkyl- gruppe, die einen oder zwei Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ring-Kohlenstoffatomen enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl , Alkenylheterocycloalkyl , Alkinyl- heterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkyl- heterocycloalkyl und Heteroalkylheterσcylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit 6 bis
14 Ring-Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10
(insbesondere 6) Kohlenstoffatomen enthält. Der Ausdruck
Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoff to e durch Fluor- , Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2/ oder N02-
Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-,
Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-
Nitrophenyl oder 4-Hydroxy-phenyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl- , Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl- , Pyridazinyl- , Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2, 3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl- Gruppen . Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Aryl- alkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylaryl- cycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, lH-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cyclo- alkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocyclo- alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinyl-gruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoff tomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl- , Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl- , Aryl- alkenylheterocycloalkyl- , Arylalkinylheterocyclo-alkyl- , Arylalkylheterocycloalkenyl- , Heteroarylalkyl- ,
Heteroarylalkenyl - , Heteroarylalkinyl-, Heteroarylhetero- alkyl-, Heteroarylcycloalkyl- , Heteroarylcycloalkenyl- , Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalken- yl-, Heteroarylalkylcycloalkyl- , Heteroarylalkylheterσ- cycloalkenyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkyl-, Hetero- arylheteroalkylcycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkyl- heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochi- nolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- , 4-Methyl- pyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Et oxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe .
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Ci-Cg Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, Cι-C6 Heteroalkyl-, C3-Cι0 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, C6-Cι0 Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C7-Cι2 Aralkyl- oder C2-Cn Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle eis/ trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH2 oder CH(OH) ist.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei eine der Gruppen XX/ X2/ X3, X4 und X5 (insbesondere Xx oder X2) ein Stickstoffatom ist und die anderen CH-Gruppen sind oder alle Gruppen Xi, X2, X3, X und X5 CH-Gruppen sind.
Des weiteren bevorzugt ist R3 eine der folgenden Gruppen:
Figure imgf000012_0001
Besonders bevorzugt ist R1 ein Halogenatom, eine Cι.6 Alkyloxygruppe (z. B. Methoxy oder Ethoxy) , eine Methyl- oder eine Ethylgruppe; insbesondere eine Methoxygruppe .
Wiederum bevorzugt ist R4 eine Cι-6 Heteroalkylgruppe, wie oben definiert, mit ein oder zwei Sauerstoffatomen als einzige Heteroatome.
Besonders bevorzugt ist R4 eine Gruppe der Formel -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2COOCH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OH, -0CH3, -CH2OCONH2, -CH2CH2COOCH3, -COOCH3, -CH3 oder -(CH2)3OH.
Des weiteren bevorzugt ist n gleich 0 oder 1.
Weiter bevorzugt ist R5 eine Aralkyl- oder eine Hetero- aralkylgruppe .
Wiederum bevorzugt ist R5 eine Gruppe der Formel -Y-Cy, wobei Y eine Cι-C6 Alkylen- , C2-C6 Alkenylen- oder Cι-C6 Heteroalkylengruppe ist, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder zwei Wasserstoffatome durch eine =0 Gruppe ersetzt sein können und Cy eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und 5 bis 10 Ringatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylheterocycloalkyl- oder Heteroarylheterocycloalkyl- gruppe mit zwei Ringen und 9 oder 10 Ringatomen ist.
Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I) , ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbin- düngen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Weitere Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Alkali- oder Erdalkalisalze wie z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium Salze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen wie z. B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Cholinhydroxid, Meglumin, Morpholin oder Arginin Salze. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Dia- stereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen. Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Daloxat-, Benzyloxy- , Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe oder einer Gruppe der Formel COOCH2OCOC (CH3)3 oder COOCH20CO0- Cyclohexyl .
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emul- gatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.
Zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Bakterieninfektionen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs .
BEISPIELE
Beispiel 1: 2- ( (3RS) -{ [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) amino]methyl}piperidin-l-yl) - (1RS) - (6- methoxychinolin-4-yl) ethanol .
l.a) (3RS) -Azidomethylpiperidin-1-benzylcarbamat :
Figure imgf000017_0001
Zu einer Lösung von 3-Hydroxymethylpiperidin-l- benzylcarbamat (5g, 20.05mmol) in Dichlormethan (lOOmL) wurden bei 0°C Triethyla in (5.6mL, 40.1mmol) und anschliessend Methansulfonylchlorid (2mL, 25.7mmol) gegeben. Nachdem die Lösung 20 min gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung auf -60°C gekühlt und eine Lösung von 4-Oxopiperidin-l-benzylcarbamat (2.33g, lOmmol) in Diethylether (lOmL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur aufgewärmt und Wasser (40mL) zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert . Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt. Das erstandene Öl wurde in DMF (45 mL) gelöst und mit Natriumazid (2.6g, 40mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 80°C weitergerührt dann mit Wasser (lOOmL) und Essigester (200mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc l/l) gereinigt .
Ausbeute: 6.1 g (18.6 mmol)
XH-NMR (CDC13, 300MHz: 1.28 (m, 1H) ; 1.51 (m, 1H) ;
1.60-1.87 (m, 3H) ; 2.74 br s, 1H) ; 2.91 (m, 1H) ; 3.23
(br d, -7= 4.5Hz, 2H) ; 3.98 (td, J= 4.1, 13.2Hz, 1H) ; 4.06 (br S, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.28-7.38 (m, 5H) .
3-Hydroxymethyl-piperidin-1-benzylcarbamat wurde bereits in Arch . Pharm. (Weinheim, Germany) 1990 p. 9-12 beschrieben.
l.b) (3RS) -Aminomethyl-piperidin-1-benzylcarbamat :
Figure imgf000018_0001
Zu einer Lösung von 3-Azidomethylpiperidin-l- benzylcarbamat (6.1g, 18.6mmol) in THF (37mL) und Wasser
(5mL) wurde Triphenylphosphin (8g, 30mmol) zugegeben.
Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 60°C gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in 3N
HCl (200mL) and Ether (200mL) aufgenommen. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je lOOmL Essigester extrahiert. Festes Natriumhydroxid
(16g, 640mmol) wurde sorgfältig zugegeben bis sich ein Öl abscheidet. Das Gemisch wurde mit Essigester verdünnt, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert.
Ausbeute: 2.81 g, 11.3mmol
MS (EI) m/z 249 [M+H] +
l.c) (3RS) -{ [ (2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] -methyl} -piperidin-1-benzylcarbamat :
Figure imgf000019_0001
Zu einer Lösung von 3-Aminomethylpiperidin-l- benzylcarbamat (1.5g, 6mmol) in Dichloroethan (37mL) und THF (4mL) wurden l,4-Benzodioxan-6-carbaldehyd (0.984g, 6mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1.7g, 8mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde gesättigte NaHC03-Lösung (20mL) zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann MeOH/EtOAc 1/9) gereinigt. Ausbeute: 1.7g, 4.28mmol (Öl) MS (EI) m/z 397 [M+H] + l.d (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin- (3RS) -yl-methylamin:
Figure imgf000020_0001
Zu einer Lösung 3-{ [ (2 , 3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl- methyl) mino]methyl}piperidin-l-benzylcarbamat (0.98g, 2.47mmol) in EtOH (lOmL) und EtOAc (10 mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (0.23g) zugegeben und unter
Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions- mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 0.64g, 2.43mmol MS (EI) m/z 308 [M+H]+
l.e) (RS) -6-Methoxy-4-oxiranylchinolin:
Figure imgf000020_0002
Zu einer Lösung von 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd (0.85g, 4.54mmol) in Acetonitril (13.5mL) und Wasser (6 Tropfen) wurden Trimethylsulfoniumjodid (0.954g, 4.67mmol) und Kaliumhydroxid Pulver (1.8 g, 32mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde auf 60°C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und Benzol (40mL) zugegeben. Der Niederschlage wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (lOOmL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert . Die vereinten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulen-Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt .
Ausbeute: 0.904g, 4.5mmol MS (EI) m/z 202 [M+H] +
6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd wurde nach Eur. J. Med: Chem . Chim. Ther. 2000 (35) p-707-714 hergestellt.
1. f) 2- ( (3RS) -{ [ (2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -methyl}-piperidin-l-yl) - (1RS) (6-methoxychinolin-4- yl)ethanol:
Figure imgf000021_0001
Eine Lösung von (RS) -6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.161g, 0.8mmol) und (2, 3 -Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - piperidin- (3RS) -ylmethylamin (0.210g, O.δmmol) in Ethanol
(4mL) wurde während 16 Stunden auf 80C erwärmt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc-MeOH
4:1) gereinigt.
Ausbeute : 0 . 240g . 0 . 51mmol (Oel) MS (EI ) m/z 464 [M+H] + Beispiel 2: (1RS) - (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -2- ( (3RS) - { [ (naphthalin-2-ylmethyl) -amino] -methyl} -piperidin-i-yl] ethanol
2.a) (3RS) - (tert-Butoxycarbonylamino-methyl) -piperidin-1- benzylcarbamat
Figure imgf000022_0001
Zu einer Lösung von 3-Aminomethylpiperidin-l- benzylcarbamat (5g, 20.1mmol) in Dichlormethan (lOOmL) wurden Triethyla in (5.6mL) und Di- ert. -butyl-dicarbonat (4.9g, 22.4mmol) gegeben. Nachdem die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde die Lösung zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hexan 1-4) gereinigt.
Ausbeute: 5.0g, 14.3mmol (Oel) MS (EI) m/z 349 [M+H] +
2.b) (RS) -Piperidin-3-ylmethyl-tert-butylcarbamat
Figure imgf000022_0002
Zu einer Lösung 3- ( tert-Butoxycarbonylamino-methyl) - piperidin-1-benzylcarbamat (5 g, 14.3 mmol) in EtOH (50mL) und EtOAc (50 mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (lg) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions-mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt . Ausbeute: 3.0g, 14 mmol (Oel) MS (EI) m/z 215 [M+H] +
2.c) {l- [ (2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - piperidin- (3RS) -ylmethyl}- ert-butylcarbamat
Figure imgf000023_0001
Eine Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (2.68g,
13.3mmol) und Piperidin-3-ylmethyl-tert-butylcarbamat (2.85 g, 13.3mmol) in Ethanol (35mL) wurde während 12
Stunden auf 80C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der
Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan-MeOH 9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.49g. 6mmol (Schaum)
MS (EI) m/z 416 [M+H] +
2.d) 2- ( (3RS) -Aminomethyl-piperidin-1-yl) - (1RS) - (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000023_0002
Eine Lösung von {l- [2-Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethyl] -piperidin-3 -ylmethyl} -tert-butylcarbamat (2.49 g, 6mmol) in TFA (10 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in wässriger 2N NaOH aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit Dichlormethan-MeOH (9-1) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Ausbeute: 1.7g. 5.4mmol (Schaum) MS (EI) m/z 316 [M+H] +
2.e) (1RS) - (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -2- ( (3RS) -
{ [ (naphthalin-2-ylmethyl) -amino] - ethyl} -piperidin-1-yl) - ethanol
Figure imgf000024_0001
Zu einer Lösung von 2- (3-Aminomethyl-piperidin-1-yl) -1- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol (0.158g, O.Smmol) in MeOH
(1.5mL) and Dichlormethan (3.5mL) wurden Molekularsieb Typ
3A (lg) und 2-Naphtaldehyd (0.078g, 0.5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid (0.05g, 1.35mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor-methan/MeOH 9/1 1% NH4OH) gereinigt. Ausbeute: 0.158g. (0.34mmol) (Schaum) MS (EI) m/z 456 [M+H] +
Beipiel 3: (1R5) - (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -2-( (3RS) - [ (3- phenyl-allylamino) -methyl] -piperidin-1-yl) -ethanol
Figure imgf000025_0001
In analoger Weise wurde ausgehend von Beispiel 2.e, (IRS) (6-Methoxy-chinolin-4-yl) - (2RS) -{3- [ (3 -phenyl-allylamino) methyl] -piperidin-1-yl} -ethanol in 74% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 432 [M+H] +) .
Beispiel 4: 2- { (3RS) -[ (3-Furan-2 -yl-allylamino) -methyl] - piperidin-1-yl}- (IRS) - (6-methoxy-chinolin~4-yl) -ethanol
Figure imgf000025_0002
In analoger Weise wurde ausgehend von Beispiel 2.e, 2- {3- [ (3-Furan-2-yl-allylamino) -methyl] -piperidin-1-yl} -1- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 56% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 422 [M+H]+).
Beispiel 5: (3S) -6- [ ( (l- [2-Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin- 4-yl) -ethyl] -piperidin- (3RS) -ylmethyl} -amino) -methyl] -4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
5 a) (3 S) -Aminomethyl-piperidin-1- tert-butylcarbamat
Figure imgf000026_0001
Zu einer Lösung von (3R) -Azidomethyl-piperidin-1- tert- butylcarbamat (2.16 g, 8.9 mmol) in THF (60mL) und Wasser
(5mL) wurde Triphenylphosphin (3.93g, 15mmol) gegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 60°C gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in 3N HC1 (200mL) and Ether (200mL) aufgenommen. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je lOOmL Essigester extrahiert. Festes Natriumhydroxid
(6g, 150mmol) wurde sorgfältig zugegeben bis sich ein Öl abscheidet. Das Gemisch wurde mit Essigester verdünnt, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Ausbeute: 1.90 g, 8.8mmol MS (EI) m/z 215 [M+H] +
3R-Azidomethyl-piperidin-1- ert-butylcarbamat wurde nach J. Med. Chem. 1994 (37) p-3889-3901 hergestellt
5.b) 3S- (Benzyloxycarbonylamino-methyl) -piperidin-1- ert- butylcarbamat
Figure imgf000026_0002
Zu einer Lösung 3S-Aminomethyl-piperidin-1- ert- butylcarbamat (1.90g, 8.8mmol) in Aceton-Wasser (1-1, lOOmL) wurden Natriumbicarbonat (1.3g, 15.4mmol) und Chlorameisensäure-benzylester (1.3mL, 9mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (lOOmL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hexan 1-2) gereinigt . Ausbeute: 2.96g , 8.5mmol (Oel) MS (EI) m/z 349 [M+H] +
5.c) Piperidin- (3R) -ylmethyl-benzylcarbamat
Figure imgf000027_0001
Eine Lösung von 3S- (Benzyloxycarbonylamino-methyl) - piperidin-1- ert-butylcarbamat (2.96 g, 6mmol) in TFA (10 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiσnsgemisch wurde eingeengt und in wässriger 2N NaOH aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit Dichlormethan- MeOH (9-1) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert .
Ausbeute: 1.96g. 7.9mmol (Schaum) MS (EI) m/z 249 [M+H] +
5.d) {l- [(2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - piperidin- (3R) -ylmethyl} -benzylcarbamat
Figure imgf000028_0001
Zu einer Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (1.127 g, 5.60mmol) und Piperidin-3 -ylmethyl-benzylcarbamat (1.46 g, 5.88mmol) in DMF (17mL) wurden Kaliumcarbonat (1.12 g, 8.10mmol) und Lithiumperchlorat (0.627 g, 5.89mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden auf 60 °C erhitzt dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan-MeOH 9:1 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt.
Ausbeute: 2.51g. 5.58mmol (Oel)
MS (EI) m/z 450 [M+H] +
5.e) (3S) -2- (3 -Aminomethyl-piperidin-1-yl) - (IRS) - (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000028_0002
Zu einer Lösung von {l- [2-Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethyl] -piperidin-3-ylmethyl} -benzylcarbamat (2.51 g, 5.58mmol) in THF (35mL) und MeOH (7 mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (0.7g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions-mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 1.76g. 5.58mmol (Oel) MS (EI) m/z 316 [M+H] + 5. f) (3S) -6- [ ({l- [ (2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethyl] -piperidin-3-ylmethyl} -amino) -methyl] -4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000029_0001
Zu einer Lösung von (3S) -2- (3-Aminomethyl-piperidin-l-yl) - 1- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol (0.171g, 0.54mmol) in MeOH (1.6mL) and Dichlormethan (3.8mL) wurden Molekularsieb Typ 3A (1.082g) und 3-Oxo-3, 4-dihydro-2H- benzo [1, ] oxazin-6-carbaldehyd (0.095g, 0.54 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid (0.054g, 1.43mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor-methan/MeOH 9/1 1% NH4OH) gereinigt.
Ausbeute: 0.112g. (0.24mmol) (Schaum) MS (EI) m/z 477 [M+H] +
3-Oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-carbaldehyd wurde nach WO 02/34754 hergestellt. Beispiel 6: (3S) -2- (3- { [ (Benzo [1, 2 , 5] thiadiazol-5- ylmethyl) -amino] -methyl} -piperidin-1-yl) - (IRS) - (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000030_0001
In analoger Weise wurde ausgehend von (3S)-2-(3- Aminomethyl-piperidin-1-yl) -1- (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethanol (Beispiel 5.e), (3S) -2- (3- { [ (Benzo [1,2, 5] thia- diazol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -piperidin-1-yl) -1- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 49% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 464 [M+H]+) .
Beispiel 7: 2- ( (3S) -{ [ (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxepin-6- ylmethyl) -amino] -methyl} -piperidin-1-yl) - (IRS) - (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000030_0002
In analoger Weise wurde ausgehend von (3S)-2-(3- Aminomethyl-piperidin-1-yl) -1- (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethanol (Beispiel 5.e), 2- ( (3S) - { [ (2 , 3-Dihydro- benzo [1, 4] dioxepin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -piperidin-1- yl) - (IRS) - (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 478 [M+H]+). 3,4-Dihydro-2H-benzo[b] [1, 4] dioxepine-7-carbaldehyd wurde nach Chem.Ahstr 1958, 3816 hergestellt.
Beispiel 8: 2- ( (3S) - { [ (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6- ylmethyl) -amino] -methyl} -piperidin-1-yl) - (IS) - (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethanol
8.a) (3S) -{ [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl) - amino] -methyl} -piperidin-1- tert-butylcarbamat
Figure imgf000031_0001
Zu einer Lösung von 3S-Aminomethyl-piperidin-1- ert- butylcarbamat (Beispiel 5.a) (0.158g, 0.5mmol) in MeOH (8mL) and Dichlormethan (27mL) wurden Molekularsieb Typ 3A (9.6g) und und 2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd
(0.078g, 0.5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid
(0.05g, 1.35mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, 20mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1) gereinigt.
Ausbeute: 2.2g. 6. Ommol (Schaum) MS (EI) m/z 363.4 [M+H] +
8.b) (R) - (2,3-Dihydro-benzo[l,4] dioxin-6-ylmethyl) piperidin-3-ylmethyl-amin
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung von 3S- { [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, ] dioxin-6- ylmethyl) -amino] -methyl } -piperidin-1- ert-butylcarbamat (2,2 g, 6mmol) in TFA (10 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in wässriger 2N NaOH aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit Dichlormethan-MeOH (9-1) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert . Ausbeute: 1.18 g, 4.53 mmol (Schaum) MS (EI) m/z 263.4 [M+H] +
8.c) 2- ( (3S) -{ [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl) - amino] -methyl} -piperidi -1-yl) - (IS) - (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethanol
Figure imgf000032_0002
In analoger Weise zu Beispiel l.f wurde die Titelverbindung in 36% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 464.5 [M+H]+).
(J?/)-6-Methoxy-4-oxiranylchinolin wurde analog WO 02/50040 hergestellt.
Beispiel 9: 2- ( (3S) - { [ (2, 3-Dihydro-benzo[l , 3] dioxo-6- ylmethyl) -amino] -methyl} -piperidin-1-yl) - (IRS) - (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000033_0001
In analoger Weise zu Beispiel lf wurde die Titelverbindung in 44% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 450 [M+H] +) .
Beispiel 10: 4- [ (Benzo [1.3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol .
10. a) 8- ( [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -1,4- dioxaspiro- [4.5] decan-8-ol
Figure imgf000033_0002
Zu einer Lösung von 8- (6-Methoxy-chinazolin-4-ylethinyl) - l,4-dioxa-spiro[4.5] decan-8-ol (0.96g, 2.88mmol) in EtOH (40mL) und THF (10ml) wurde Platinoxid (0.46g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde in Gegenwart von Aktivkohle (5g) gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert . Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc -.MeOH 9/1) gereinigt . [ Ausbeute: 0.623g (1.81mmol), Schaum MS (EI) m/z 344 [M+H] +
8- (6-Methoxy-chinazolin-4-ylethinyl) -1, 4-dioxa-spiro- [4.5] decan-8-ol wurde nach J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 2000, 3382 hergestellt.
10.b) 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxychinazolin-4-yl) -ethyl] - cyc1o-hexanon
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung von 8- ( [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] - l,4-dioxa-spiro[4.5] decan-8-ol (0.623g, 1.81mmol) in AcOH- THF-H20 (3-2-2, lOmL) wurde während 30 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat
(lOOmL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL
Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.
Ausbeute: 0.425g (l,41mmol) Schaum.
MS (EI) m/z 301 [M+H] +
10. c) 4- [(Benzo [1.3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol :
Figure imgf000035_0001
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy-chinazolin- 4-yl) -ethyl] -cyclohexanon (0.06g, 0.2mmol) in Dichlormethan (ImL) wurden Piperonylamin (0.030mL, 0.24mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.08g, 0.377mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan: eOH 9/1 dann Dichlormethan:MeOH 9/1 und 2% Triethylamin) gereinigt .
Ausbeute: 0,074g (0.17mmol) cis/ trans Gemisch MS (EI) m/z 436 [M+H] +
Beispiel 11: 4- [ (Benzo [1, 2 , 5] thiadiazol-5-ylmethyl) - amino] -1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol 11. a) 4-Amino-1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] cyclohexanol
Figure imgf000036_0001
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy-chinazolin- 4-yl) -ethyl] -cyclohexanon (1.25 g, 4.2mmol) in Methanol (50mL) wurden Ammoniumacetat (14 g, 44mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1.2 g, 5mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (lOOmL) und Dichlormethan (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Ausbeute: 0.85g. 2.82mmol (Oel) cis/ trans Gemisch MS (EI) m/z 302 [M+H] +
11.b) 4- [ (Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol
Figure imgf000036_0002
Zu einer Lösung von 4-Amino-l- [2- (6-methoxy-chinazolin-4- yl) -ethyl] -cyclohexanol (0.116 g, 0.38mmol) in Methanol
(ImL) und Dichlorethan (3mL) wurden Molekularsieb Typ 3A
(lg) und Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-carbaldehyd (0.066g, 0.4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.22g, 1.04mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor-methan/MeOH 9/1 1% NH4OH) .
Ausbeute: 0.112g. 0.24mmol (Oel) eis/trans-Ge isch. MS (EI) m/z 450 [M+H] +
Beispiel 12: 1- [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -4- (3- phenyl-allylamino) -cyclohexanol
Figure imgf000037_0001
In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-l- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (Beispiel 11.b) , 1- [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -4- (3- phenyl-allylamino) -cyclohexanol als eis/trans-Gemisch in 54% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 418 [M+H]+).
Beispiel 13: 4- (3-Furan-2-yl-allylamino) -1- [2- (6-methoxy- chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol
Figure imgf000038_0001
In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-1- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (Beispiel 11.b), 4- (3-Furan-2-yl-allylamino) -1- [2- (6-methoxy- chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol als eis/ trans-Gemisch in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 408 [M+H]+).
Beispiel 14: 4- [ (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol
Figure imgf000038_0002
In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-l- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (Beispiel 11.b) , 4- [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl) - amino] -1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol als eis/ trans-Gemisch in 68% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 450 [M+H] +) .
Beispiel 15: 1- [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -4- [ (chinoxalin-2-ylmethyl) -amino] -cyclohexanol
Figure imgf000039_0001
In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-l- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (Beispiel 11.b), 1- [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl) -ethyl] -4-
[ (quinoxalin-2 -ylmethyl) -amino] -cyclohexanol als eis/ trans-Gemisch in 59% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 450 [M+H]+) .
Beispiel 16: eis und trans-4- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5- ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanol
16 a) 8- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-ylethinyl) -1,4- dioxa-spiro [4.5] decan-8-ol
Figure imgf000039_0002
Eine entgaste Lösung von Trifluoromethanesulfonsäure 6- methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yl ester (986 mg, 3.2 mmol) (WO 03 010138) und 8-Ethinyl-l, 4-dioxa-spiro [ .5] decan-8- ol (638 mg, 3.5 mmol) (hergestellt nach J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 2000, 3382) in DMF (3 ml) wurde zu einer ebenfalls entgasten Suspension von Kupfer (I) iodid (50 mg) und PdCl2(PPh3)2 (100 mg) in DMF (2 ml) und Triethylamin (3 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Ether verdünnt und die organische Phase mit Wasser, ges. Ammoniumchloridlösung und ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittles Chromatographie an Kieselgel (Hex/EtOAc 1:1, EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 0.965g. 2.8 mmol (Oel).
MS (EI) m/z 341 [M+H] +
16.b) 8- [2- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -1,4- dioxa-spiro [4.5] decan-8-ol
Figure imgf000040_0001
Eine Lösung von 8- (6-Methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yl- ethinyl) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-ol (965 mg, 2.8 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde während 6h über Pt02 (200 mg) bei 1 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und durch frischen ersetzt und die Hyrdierung während weiteren 3h fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 0.960g, 2.79mol (Oel). MS (EI) m/z 334.4 [M+H] +
16. c) 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanon
Figure imgf000041_0001
Eine Lösung von 8- [2- (6-Methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yl) - ethyl] -l,4-dioxa-spiro[4.5] decan-8-ol (960 mg, 2.79 mmol) in THF/H20/AcOH (2:2:3, 22ml) wurde über Nacht bei 65 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 0.700g, 2.33mmol (Oel). ' MS (EI) m/z 301 [M+H]+
16. d) eis und trans-4 - [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl) - amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol
Figure imgf000041_0002
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5] - naphthyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanon (100 mg, 0.3 mmol) und Piperonylamin (lOOul) in THF (3 ml) wurde NaBH(OAc)3 (100 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 4h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan und Ammoniumhydroxid verdünnt. Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc/MeOH 9:1 +1% NH4OH) gereinigt. Man erhielt cis-4- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5- ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanol (38 mg, MS (EI) m/z 357 [M+H]+) und trans- - [ (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6- methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (63 mg, MS (EI) m/z 357 [M+H] +)
Beispiel 17: eis und trans-4- [ (Benzo [1, 3] dioxo-5- ylmethyϊ) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanol
17. a) 4- [2- (6-Ethoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -4-hydroxy- cyc1ohexanon
Figure imgf000042_0001
In analoger Weise zu Beispiel 16. c, 4- [2- (6-Ethoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -4-hydroxy-cyclohexanon wurde aus 6- Ethoxy-chinolin-4-ol hergestellt. MS (EI) m/z 314 [M+H] +)
6-Ethoxychinolin-4-ol wurde bereits in Synth. Comm. 2002, 32, 3185 beschrieben.
17 ,b) eis und trans-4- [ (Benzo [1, 3] dioxo-5-ylmethyl) - amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yl) -ethyl] cyclohexanol
Figure imgf000043_0001
In analoger Weise zu Beispiel 16. d erhielt man cis-4- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (48% Ausbeute, MS (EI) m/z 449 [M+H]+) und trans-4- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5- ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanol (29% Ausbeute, MS (EI) m/z 449 [M+H] +) .
Beispiel 18: Synthese von eis- und trans-4 - [ (2, 3-Dihydro- benzo[l,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol
18. a) 4-Amino-l- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanol
Figure imgf000043_0002
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5]napht- hyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanon (3g, 8.5 mmol) und Ammoniumacetat (25.5g) in Methanol (65ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1.89g, 8.75 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 3h bei Raumtemperatur gerührt , 0.5g Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und weitere 2h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4OH verdünnt und mit EtOAc und Dichlormethan extrahiert. Organische Phasen wurden über MgS04 getrocknet und eingeengt .
Ausbeute: 2.6 g, (Oel), eis/ trans Gemisch MS (EI) m/z 302 [M+H] +
18. ) eis- und trans-4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, ] dioxin-6- ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanol
Figure imgf000044_0001
Zu einer Lösung von 4-Amino-l- [2- (6-methoxy- [1, 5]napht- hyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (1250 mg, 4.14 mmol) und 2, 3-Dihydro-benzo[l,4] dioxin-6-carbaldehyd (680 mg, 4.14 mmol) in Methanol (25 mL) und THF (25 mL) wurde Molekularsieb Typ 3A (2.5g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid (157 mg, 4.14 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit NH40H) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc/MeOH 9/1, 1% NH4OH) gereinigt . Man erhielt cis-4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl- methyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) - ethyl] -cyclohexanol (640 mg, 34%, MS (EI) m/z 450 [M+H] +) und trans-4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol (360 mg, 19%, MS (EI) m/z 450 [M+H]+)
Beispiel 19: eis- und trans-6- ( {4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [l,5]naphthyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexylamino} -methyl) - 4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000045_0001
In analoger Weise zu Beipiel 18 wurde ausgehend von 4- Amino-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol und 3-Oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6- carbaldehyd cis-6- ( {4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [l,5]napht- hyridin-4-yl) -ethyl] -cyclohexylamino} -methyl) -4H-benzo- [l,4]oxazin-3-on (330 mg, 17%, MS (EI) m/z 464 [M+H]+) und trans-6- ({4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin- 4-yl) -ethyl] -cyclohexylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin- 3-on (980 mg, 44%, MS (EI) m/z 464 [M+H] +) erhalten.
Beispiel 20: eis- und trans 4- [ (2, 3-Dihydro- benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol
20.a) 4-Amino-1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol
Figure imgf000046_0001
-Amino-1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol wurde ausgehend von Trifluoromethanesulfonsäure-6-methoxy- chinolin-4-yl ester und 8-Ethenyl-l, 4-dioxa- spiro [4.5] decan-8-ol analog der Sequenz aus Beipiel 14 und 15 erhalten.
20.b) 4- [ (2, 3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl) -amino] - 1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol
Figure imgf000046_0002
In Analogie zu Beipiel 18 wurde ausgehend von 4-Amino-1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol und 2,3- Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyd cis-4- [ (2, 3-Di- hydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol (50 mg, MS (EI) m/z 449.5 [M+H]+) und trans-4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin- 6-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol (56 mg, MS (EI) m/z 449.5 [M+H] +) erhalten.
Beispiel 21: eis- und trans-6 - ( {4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexylamino} -methyl) -4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000047_0001
In Analogie zu Beipiel 18 wurde ausgehend von 4-Amino-1-
[2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol und 3- Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4] oxazin-6-carbaldehyd cis-6-
({4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (32 mg,
MS (EI) m/z 462.6 [M+H] +) und trans- 6- ( {4-Hydroxy-4- [2- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexylamino} -methyl) -4H- benzo[l,4]oxazin-3-on (40 mg, MS (EI) m/z 462.6 [M+H]+) erhalten.
Beispiel 22: 4- [ (2, 3-Dihydro- [1, 4] dioxino [2 , 3-c] pyridin-7- ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol
Figure imgf000047_0002
In Analogie zu Beispiel 11.b, wurde 4- [ (2 , 3-Dihydro- [1,4] dioxino [2 , 3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6- methoxychinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol in 72% Ausbeute als eis/ trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 450 [M+H]+).
2,3-Dihydro- [1, 4] dioxino [2 , 3-c] pyridin-7-carbaldehyd wurde nach WO 03/010138 hergestellt. Beispiel 23: 4- [ (Benzo [1, 2 , 5] thiadiazol-5-ylmethyl) - amino] -1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol
Figure imgf000048_0001
In Analogie zu Beispiel 11.b, wurde 4- [ (Benzo [1,2,5] - thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethyl] -cyclohexanol in 47% Ausbeute als eis/ trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 449 [M+H] +) .
Beispiel 24: 1- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -4- (3- phenyl-allylamino) -cyclohexanol
Figure imgf000048_0002
In Analogie zu Beispiel 11.b, wurde 1- [2- (6-Methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -4- (3-phenyl-allylamino) -cyclohexanol in 46% Ausbeute als eis/ trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 418 [M+H]+) .
Beispiel 25: 1- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -4- [ (chinoxalin-2-ylmethyl) -amino] -cyclohexanol
Figure imgf000048_0003
In Analogie zu Beispiel 11.b, wurde 1- [2- (6-Methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -4- [ (chinoxalin-2-ylmethyl) -amino] - cyclohexanol in 61% Ausbeute als eis/ trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 443 [M+H] +).
Beispiel 26: 6- ( {4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yi; ethyl] -cyclohexylamino}-methyl) -2, 3-dihydro- benzo [1,4] dioxin-5-o1
Figure imgf000049_0001
In Analogie zu Beispiel 11.b, wurde 6- ( {4-Hydroxy-4- [2- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexylamino} -methyl) - 2, 3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-ol in 19% Ausbeute als eis/ trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 465[M+H]+). Der entsprechende Aldehyd wurde analog J. Heterocycl. Chem 1989, 26, 193-197 hergestellt.
Beispiel 27: 4- [ (2-Chloro-chinolin-3 -ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanol
Figure imgf000049_0002
In Analogie zu Beispiel 11.b, wurde 4- [ (2-Chloro-chinolin- 3 -ylmethyl) -amino] -1- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanol in 56% Ausbeute als eis/ trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 477 [M+H] +).
Beispiel 28: Synthese von 2- (4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexylamino} -N-pyridin-2-yl- acetamid
Figure imgf000050_0001
Zu einer Lösung von 4-Amino-l- [2- (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethyl] -cyclohexanol (0.094g, 0.31 mmol) in DMF (3.5mL) wurde 2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamide (0.068g, 0.31mmol) und Kaliumcarbonat (0.045g, 0.34mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt.
Ausbeute :0.11g (0.25mmol) als cis/trans-Gemisch MS (EI) m/z 435 [M+H] +
2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamide wurde bereits in WO 02/24684 beschrieben.
Beispiel 29: Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl- {4- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexyl} -amin.
29. a) 8-Ethinyl-l,4-dioxa-spiro [4.5]decan: Zu einer Lösung von oTripohenylp-hosphin (19.6g, 74.6mmol) und 1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-carbaldehyd (5g, 29.37mmol) in Dichlormethan (lOOmL) wurde bei -30°C eine Lösung von Tetrabromkohlenstoff (12.4 g, 37.4mmol) in Dichlormethan (40mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Essigester und n-Hexan (1:3; 500ml) verdünnt, über Celite filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt. Ausbeute: 6.08g (18.6mmol). Dieses Material wurde in THF gelöst (90mL) und bei -78 °C mit n-BuLi (16.5mL, 38mmol 2.3N in Hexan) tropfenweise versetzt. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei -78°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 10% NaHS04 (50mL) zugegeben. Die wässerige Phase wurde dreimal mit je 50mL Essigester extrahiert, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 5/1) gereinigt .
Ausbeute: 2.74g (16.5mmol) δ H (CDC13, 300MHz): 1.61 (m, 2H) ; 1.70-1.94 (m, 6H) ;
2.07 (d, J=2.5Hz, 1H) ; 2.51 (m, 1H) ; 3.96 (s, 4H) .
29.b) 4- (l,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylethinyl) -6-methoxy- chinolin:
Figure imgf000052_0001
Zu einem Gemisch von PdCl2(PPh3)2 (0.110 g, 0.157mmol) und Cul (0.055 g, 0.288mmol) wurde eine entgaste Lösung von Trifluormethansulfonsäure-6-methoxychinolin-4-ylester (0.95g, 3-lmmol) und 4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl- ethinyl) -6-methoxy-chinolin (0.514g, 3.1mmol)in DMF (6mL) und TEA (12mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulen- Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 0.83g (2.56mmol)
MS (EI) m/z 324 [M+H] +
29. c) 4- [2- (l,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl] -6-methoxy- chinolin:
Figure imgf000052_0002
Zu einer Lösung von 4- (1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl- ethinyl) -6-methoxychinolin (0.83g, 2.53mmol) in EtOH (30mL) und Essigester (10ml) wurde Platinoxid ((0.462 g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc- Methanol 9-1) gereinigt. Ausbeute: 0.77g (2.35mmol) MS (EI) m/z 328 [M+H]
29. d) 4- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexanon:
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 4- [2- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) - ethyl] -6-methoxy-chinolin (0.77g, 2.35mmol) in AcOH-THF- H20 (3-2-2, lOmL) wurde während 10 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (lOOmL) verdünnt, mit NaHC03 (lOOmL) gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.
Ausbeute: 0.631g (2.23mmol)
MS (EI) m/z 284 [M+H] +
29.e) Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl- {4- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethyl] -cyclohexyl}-amin:
Figure imgf000053_0002
Zu einer Lösung von 4- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanon (0.05g, 0.176mmol) in Dichlormethan (0.5mL) wurden Piperonylamin (0.038mL, 0.3mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.05g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc : eOH 9/1) gereinigt .
Ausbeute: 0.069g (0.165mmol) als eis/ trans Gemisch
MS (EI) m/z 419 [M+H] +
Beispiel 30: 6- ( {4- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000054_0001
30.a) 7- [ (Benzyl-{4- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexyl} -amino) -methyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
Zu einer Lösung von 4- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexanon (Beispiel 26. e) (0.35 g, 1.23mmol) in Dichlorethan (8mL) wurden Benzylamin (0.135 mL, 1.24mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.315 g, 1.55mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt.
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-carbaldehyd
(0.230g, 1.3mmol), THF (4mL und Natriumtriacetoxyborhydrid
(0.315 g, 1.55mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, lOmL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1) gereinigt .
Ausbeute: 0.540g (l.Ommol)
MS (EI) m/z 536 [M+H] +
30.b) 6- ({4- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] - cyclohexylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000055_0001
Zu einer Lösung von 7- [ (Benzyl- {4- [2- (6-methoxy-chinolin- 4-yl) -ethyl] -cyclohexyl} -amino) -methyl] -4H-benzo [1,4] - oxazin-3-on (0.535 g, lmmol) in THF (15mL) und MeOH (5mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (0.5g) zugegeben und unter
Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions- mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9/1 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt.
Ausbeute: 0.251g (0.56mmol) als eis/ trans Gemisch
MS (EI) m/z 446 [M+H] +
Beispiel 31: 2- {3- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) amino] pyrrolidin-1-yl}-1- (6-methoxychinolin-4-yl) - ethanol .
31. a) (3RS) -[ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -pyrrolidin-1-benzylcarbamat
Figure imgf000056_0001
Zu einer Lösung von 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid (3.2 g, 20.1 mmol) in Wasser (lOOmL) und Aceton (150 mL) wurde um 0C Natriumbicarbonat (7g) und Chlorameisensäure- benzylester (2.8 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 10 Stunden gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (lOOmL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst (30 ml) und 1, -Benzodioxan-6-carbaldehyd (1.6 g) und nach 20 Minuten Natriumtriacetoxyborhydrid (4g) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann mit Natriumbicarbonat (80 ml) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc :MeOH 9/1) gereinigt. Ausbeute: 3.75g (lO.lmmol) δ H (CDC13, 300MHz): 1.57 (br s, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) ; 3.21 (m, 1H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.61 ( , 2H) , 3.70 (S, 2H) ; 4.25 (s, 4H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.76- 6.84 (m, 3H) ; 7.30-7.38 (m, 5H) . 31.b) (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) pyrrolidin- (3RS) -yl-amin:
Figure imgf000057_0001
Zu einer Lösung 3- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-benzylcarbamat (3.75g, 10.1 mmol) in EtOH (20mL) und EtOAc (20 mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (lg) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions-mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 2.15g (9.2mmol) MS (EI) m/z 235 [M+H] +
31. c) 2-{ (3RS) - [ (2 , 3-Dihydro-benzo [1 , 4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -pyrrolidin-1-yl}- (IRS) - (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethanol :
Figure imgf000057_0002
Eine Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.201g, lmmol) und (2, 3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - pyrrolidin-3-ylamin (0.234g, lmmol) in Ethanol (2mL) wurde während 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc-MeOH 5:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.208g (0.477mmol) MS (EI) m/z 436.5 [M+H] +
Beispiel 32: 4- (4-Methoxy-benzylamino) -1- [2- (6-methoxy- chinazolin-4-yl) -ethyl] cyclohexanol .
Figure imgf000058_0001
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxychinazolin-4- yl) ethyl] cyclohexanon (0.06g, 0.2mmol) in Dichlormethan
(ImL) wurde 4-Methoxybenzylamin (0.026mL, 0.24mmol) und dannach Natriumtriacetoxyborhydrid (0.08g, 0.377 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHC03 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor- methan/MeOH 9/1 dann Dichlormethan/MeOH 9/1 und 2% Triethylamin) gereinigt.
Ausbeute :0.052g (0.124mmol) als eis/ trans Gemisch MS (EI) m/z 422 [M+H] +
Beispiel 33: 4- (3-Fluorbenzylamino) -1- [2- (6-methoxy- chinazolin-4-yl) -ethyl] cyclohexanol .
Figure imgf000059_0001
Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 ausgehend von 3-Fluorbenzylamin (0.026mL, 0.24mmol) hergestellt.
Ausbeute: (0 ,052g, 0.124mmol) als eis/ trans Gemisch MS (EI) m/z 410 [M+H] +
Beispiel 34: 2- (4- [ (2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-yl- ethyl) -amino] -azepan-1-yl} -1- (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethanol .
34.a) 4-Oxoazepan-1- tert-butylcarbamat :
Figure imgf000059_0002
Ein Gemisch aus 5-Oxoazepan-l,4-dicarbonsäure-l- ert- butylester-4-ethylester (5.7 g, 20 mmol; hergestellt wie in Synthetic Communications 1992, 22, 1249 beschrieben) wurde in einem Gemisch von 3N NaOH (50 ml) und THF (25 ml) während 3h unter Ruckfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit verdünnter HCl neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen über MgS04 getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 4.2 g (100%)
^-NMR (CDC13, 300MHz): 1.46 (s, 9H) ; 1.80 (br, 2H) ;
2.60-2.7 (m, 4H) ; 3.4-3.6 (m, 4H) .
34.b) (4RS) -Aminoazepan-1- tert-butylcarbamat :
Figure imgf000060_0001
Eine Lösung von 4 -Oxoazepan-1- ert-butylcarbamat (lg, 4.68 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Ammoniumacetat (3.5 g) und Natriumcyanoborhydrid (295 mg, leq) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in gesättigter Kaliumcarbonat Lösung und Essigester gelöst. Die wassrige Phase wurde mit Essigester (2x50ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt lg (100%) Produkt, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde. Hϊ-NMR (CDC13, 300MHz): 1.46 (s, 9H) ; 1.5-1.75 (m, 2H) ; 1.8-2.05 (m, 4H) ; 2.4 (br, 2H) ; 2.95-3.05 (m, 1H) ; 3.1-3.6 (m, 4H) .
MS (EI) m/z 215.6 [M+H] +
34. c) (4RS) - [ (2, 3 -Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -azepan-1- tert-butylcarbamat :
Figure imgf000060_0002
Eine Lösung von 4-Aminoazepan-1- ert-butylcarbamat (428 mg, 2 mmol) und 2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd (330μl, 2mmol) in Dichlorethan (10 ml) wurde mit Essigsäure (500/xl) und Natriumcyanoborhydrid (126 mg) versetzt. Das Gemsich wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Essigester) gereinigt.
Ausbeute: 370 mg (51%) ^-NMR (CDCI3, 300MHz): 1.46 (s, 9H) ; 1.5-1.75 (m, 2H) ; 1.8-2.05 (m, 4H) ; 2.65 (m, 1H) ; 3.1-3.6 (m, 4H) ; 3.70 (s, 2H) ; 4.26 (s, 4H) ; 6.8-6.9 (m, 3H) . MS (EI) m/z 363.6 [M+H] +
34. d) Azepan- (4RS) -yl- (2, 3 -dihydrobenzo [1,4] dioxin-6- ylmethyl) -amin :
Figure imgf000061_0001
4- [ (2, 3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] -azepan- 1- tert-butylcarbamat (370 mg, 1 mmol) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 2 ml konz. HCl gelöst und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Essigester extrahiert . Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9:1) ergab 220 mg reines Produkt (85%) .
^-NMR (CDC13, 300MHz): 1.8-2.0 (m, 1H) ; 2.0-2.3 (m, 4H) ; 2.3-2.6 (m, 2H) ; 3.2-3.4 (m, 4H) ; 3.6-6.7 (m, 1H) ; 3.95 (dd, 2H) ; 4.2-4.3 (m, 5H) ; 6.8-7.1 (m, 3H) . MS (EI) m/z 263.4 [M+H] +
34. e) 2-{ (4RS)- [ (2, 3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -azepan-1-yl}- (IRS) - (6-methoxychinolin-4-yl) ethanol :
Figure imgf000062_0001
Ein Gemisch aus Azepan-4-yl- (2 , 3-dihydro-benzo [1,4] - dioxin-6-ylmethyl) amin (60 mg), 6-Methoxy-4-oxiranyl- chinolin (50 mg) , Lithiumperchlorat (25mg) und Kalium- carbonat (35 mg) wurde in DMF (1 ml) über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9:1 (+2% NEt3) gereinigt.
XH-NMR (CDC13, 300MHz): 1.5-2.0 (ra, 7H) ; 2.45 (dd, 1H) ; 2.55-3.05 (m, 8H) ; 3.5-3.8 (m, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 4.15 (s, 4H) ; 5.25-5.35 (m, 1H) ; 6.6-6.8 (m, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.97 (d, 1H) ; 8.7 (d, 1H) . MS (EI) m/z 464.6 [M+H] +
Beispiel 35: [1- (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) azepan-4-yl] (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin:
35. a) (4RS) - [ (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl) -amino] -azepan- 1- tert-butylcarbamat :
Figure imgf000062_0002
Eine Lösung von 4-Aminoazepan-1- ert-butylcarbamat (568 mg, 2.65 mmol) und 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd (497 mg (2.7 mmol) in Dichlorethan (10 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (170 mg, 2.7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf gesättigte Natriumcarbonat- lösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert . Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Essigester) gereinigt. Ausbeute: 515 mg (51%) XH-NMR (CDC13, 300MHz): 1.47 (s, 9H) ; 1.5-2.0 (m, 8H) ; 2.8-2.9 (m, 1H) ; 3.2-3.65 (m, 5H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.22 (s, 2H) ; 5.25-5.35 (m, 1H) ; 6.6-6.8 (m, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.35-7.45 (m, 3H) ; 8.02 (d, J=9.2Hz, 1H) ; 8.73 (d, J=1.4Hz, 1H) . MS (EI) m/z 386.5 [M+H] +
35.b) Azepan- (4RS) -yl- (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin:
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 4- [ (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl) amino] - azepan-1- tert-butylcarbamat (700 mg, 1.8 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit TFA (1 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 3h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in wässriger NaOH aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit Essigester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1 (1% NH4OH) ) gereinigt .
Ausbeute: 477 mg (92%)
XH-NMR (CDC13, 300MHz) : 1.7-2.3 (m, 6H) ; 3.0-3.3 ( , 4H) ; 3.35-3.45 (m, 1H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.2 (s, 2H) ;
7.28 (d, 1H) ; 7.35-7.45 (m, 2H) ; 8.02 (d, J=9.2Hz
1H) ; 8.73 (d, J=1.4Hz, 1H) .
MS (EI) m/z 286.3 [M+H] +
35. c) [1- (2, 3 -Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -azepan- (4RS) -yl] - (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin:
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von Azepan-4-yl- (6-methoxychinolin-4-yl- methyl)amin (90 mg, 0.32 mmol) und 2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] - dioxin-6-carbaldehyd (51.8 mg, 0.32 mmol) in Dichlor- ethan/THF (1:1, 0.7 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (100 mg, 0.47 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und über Kieselgel (Essigester, Methanol) chromatographiert . Ausbeute: 56 mg (41%) αH-NMR (CDCI3, 300MHz): 1.40-2.05 (m, 6H) ; 2.35-2.80 (m, 3H) ; 2.8-2.9 (m, 1H) ; 3.41 (2, 2H) ; 3.99 (s, 3H) ; 4.15 (S, 2H) ; 4.20 (s, 4H) ; 6.70-6.80 (m, 3H) ; 7.37 (dd, J=2.16, -7=9.1, 1H) ; 7.45 (d, -7=2.76, 1H) ; 7.51 (d, -7=4.4, 1H) ; 7.92 (d, =9.12, 1H) ; 8.65 (d, -7=4.4 , 1H) . MS (EI ) m/z 434 . 7 [M+H] +
Beispiel 36 : (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl) - (1-phenethyl- azepan- (4RS) -yl ) -amin :
Figure imgf000065_0001
In analoger Weise zu Beispiel 35. c wurden auch: (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl) - (1-phenethylazepan- (4RS) yl)-amin (25% Ausbeute, MS (EI) m/z 390.5 [M+H]+),
Beispiel 37: : (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl) - [1- (3- phenylpropyl) -azepan-4-yl] amin
Figure imgf000065_0002
In analoger Weise zu Beispiel 35. c wurden auch: (6-
Methoxychinolin-4-ylmethyl) - [1- (3-phenylpropyl) -azepan-4- yl]amin (25% Ausbeute, MS (EI) m/z 404.9 [M+H]+)
Beispiel 38 : (1-Heptylazepan- (4RS) -yl) - (6-methoxychinolin- 4-ylmethyl) amin:
Figure imgf000066_0001
In analoger Weise zu Beispiel 35. c wurden auch: (1-Heptyl- azepan- (4RS) -yl) - (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin (43% Ausbeute, MS (EI) m/z 384.4 [M+H]+) hergestellt.
Beispiel 39: 1- { (4RS) -[ (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl) - amino] -azepan-l-yl}-3-phenylpropenon.
Figure imgf000066_0002
Eine Lösung von Azepan-4-yl- (6-methoxychinolin-4 -ylmethyl) amin (90 mg, 0.32 mmol) in THF/DCE wurde mit Zimtsäurechlorid (52.5 mg, leq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1 (+1% NH4OH) ) gereinigt. Ausbeute: 37 mg (38%) MS (EI) m/z 416.6 [M+H] +
Beispiel 40: 1- [ (2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) - ethyl] -4-phenethyl- [1, 4] diazepan- (5RS) -carbonsäure- tert- butylester 40. a) 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) ethyl] - [1,4] diazepan-5-carbonsäure- tert-butylester
Figure imgf000067_0001
Ein Gemisch aus 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (400 mg, 2 mmol), [1,4] -Diazepan-5-carbonsäure- tert-butylester (400 mg, 2 mmol, hergestellt wie in J. Chem. Research (S) , 1991, 306, 2876 beschrieben), Lithiumperchlorat (211 mg, 2 mmol) und Kaliumcarbonat (275 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) wurde während 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigester verdünnt, die wässige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1) gereinigt. Ausbeute: 330 mg (41%) MS (EI) m/z 402.5 [M+H] +
40.b) 1- [ (2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) ethyl] -4- phen-ethyl- [1,4] diazepan- (5RS) -carbonsäure- ert- butylester:
Figure imgf000067_0002
Zu einer Lösung von 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethyl] - [1,4] diazepan-5-carbonsäure- tert-butylester (100 mg, 0.25 mmol) und Phenylacetaldehyd (29.2 ul, leq) in THF (700 ul) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (79 mg (1.5 eq) zugegeben. Nach 2h wurde ein weiteres Equivalent Phenylacetaldehyd zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Nach weiteren 2h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt uns mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Essigester, Methanol) Ausbeute: 67 mg (54%) MS (EI) m/z 506 [M+H] +
40.c) 1- [ (2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) -ethyl] - 4-phen-ethyl- [1,4] -diazepan- (5RS) -carbonsäure:
Figure imgf000068_0001
1- [2-Hydroxy-2- (6-methox-chinolin-4-yl) -ethyl] -4-phen- ethyl- [1,4] diazepan-5-carbonsäure- tert-butylester (55 mg) wurden in 4M HCl in Dioxan suspendiert und 3.5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute : 3.9 mg
MS (EI ) m/z 450 [M+H] +
In analoger Weise wurden auch :
40 . d) 1- [2-Hydroxy-2 - (6 -methoxy- chinolin- 4 -yl) -ethyl] -4- (3 -phenylpropyl) - [1 , 4] diazepan-5-carbonsäure- tert- butylester und 40.e) 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) ethyl] -4- (3- phenylpropyl) - [1,4] diazepan-5-carbonsäure ausgehend von Dihydrozimtaldehyd synthetisiert. Ebenso wurden ausgehend von Heptanal 40. f) 4-Heptyl-l- [2-hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) - ethyl] - [1,4] diazepan-5-carbonsäure- tert-butylester und 40. g) 4-Heptyl-l- [2-hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) - ethyl] - [1, 4] diazepan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 41: 2- [ (RS) 5-Hydroxymethyl-4- (3 -phenylpropyl) - [1,4] diazepan-1-yl] - (IRS) - (6-methoxychinolin-4-yl) - ethanol .
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) - ethyl] -4- (3 -phenylpropyl) - [1,4] -diazepan-5-carbonsäure- tert-butylester (80mg) in THF wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (28 mg) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einigen Tropfen gesättigter Rochellesalzlösung versetzt, 15 Minuten gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 39 mg (57%) MS (EI) m/z 450 [M+H] +
In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Heptyl-l- [2- hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) -ethyl] - [1,4] diazepan-5- carbonsäure- ert-butylester, 2- (4-Heptyl-5-hydroxy-methyl- [1,4] -diazepan-1-yl) -1- (6-methoxychinolin-4-yl) -ethanol in 33% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 430 [M+H]+). Beispiel 42: (2 , 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - [4- (6-methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) -cyclohexyl] -amin
42. a) 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) -cyclohexanol
Figure imgf000070_0001
Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-cyclohexanol (3g, 12 mmol, synthetisiert analog J.Org.Chem. 1994 59 p. 2748- 2761) in DMF (30mL) wurde bei 0C Natriumhydrid (79 mg (1.5 eq) gegeben. Nach 20 minuten, wurde eine Lösung von 4- Chloro-6-methoxy-chinazolin (1.94 g, lOmmol) in DMF (lOmL) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Nach weiteren 2h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (lOOmL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgS0 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hexan 1-2) gereinigt.
Ausbeute: 2.01g, 7 mmol (54%) MS (EI) m/z 289 [M+H] +
42.b) 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) -cyclohexanon
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxy- methyl) -cyclohexanol (2.88 g, lOmmol) in DMSO (30mL) wurden bei 0C Triethylamin (lOmL, 71 mmol) und dann portionenweise Pyr.S03 (5.8 g, 36mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 2h wurde Wasser (300mL) zugegeben. Die wassrige Phase wurde mit Ether (3 x 150mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hex 1-2) gereinigt.
Ausbeute: 2.6g, 9.1 mmol MS (EI) m/z 287.1 [M+H] +
42. c) Benzyl- [4- (6-methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexyl] -amin
Figure imgf000071_0002
Eine Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexanon (2.87g, 10 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Benzylamin (1.08mL, 10 mmol) und Natriumcyanoborhydrid
(2.2 g, 11 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in gesättigter Kaliumcarbonat Lösung und Essigester gelöst. Die wassrige Phase wurde mit Essigester (2x50ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsul at getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-dann EtOAc-MeOH 9/1) gereinigt.
Ausbeute: 2.87g, 10 mmol als eis/ trans Gemisch
MS (EI) m/z 287.1 [M+H] +
42. d) 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexylamin
Figure imgf000072_0001
Zu einer Lösung von Benzyl- [4- (6-methoxy-chinazolin-4- yloxymethyl) -cyclohexyl] -amin (2g, 5.3 mmol) in MeOH (30mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (lg) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert bei 65C. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt .
Ausbeute: 1.44g , 5 mmol als eis/ trans Gemisch MS (EI) m/z 288 [M+H] +
42.e) Titelverbindung
Figure imgf000072_0002
Zu einer Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxy- methyl) -cyclohexylamin (0.07g, 0.25mmol) in Dichlorethan
(ImL) wurde 2 ,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd
(0.045g, 0.27mmol) und danach Natriumtriacetoxyborhydrid (0.08g, 0.377 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit
NaHC03 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert.
Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9/1 dann Dichlormethan/MeOH
6/1) gereinigt.
Ausbeute: 0.02g (0.046mmol) als eis/ trans-Gemisch MS (EI) m/z 436 [M+H] +
Beispiel 43: [4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexyl] -chinoxalin-2-ylmethyl-amin
Figure imgf000073_0001
In Analogie zu Beispiel 42.e wurde [4- (6-Methoxy- chinazolin-4-yloxymethyl) -cyclohexyl] -chinoxalin-2-yl- methylamin in 31% Ausbeute hergestellt als eis/ ransGemisch (MS (EI) m/z 430 [M+H]+).
Beispiel 44 : 6-{ [4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexylamino] -methyl} -4H-benzo[l,4] oxazin-3-on
Figure imgf000074_0001
In Analogie zu Beispiel 42. e wurde 6- { [4- (6-Methoxy- chinazolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylamino] -methyl}-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-on in 38% Ausbeute hergestellt als eis/ trans-Gemisch (MS (EI) m/z 448 [M+H]+).
Beispiel 45: [4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexyl] - (3-phenyl-allyl) -amin
Figure imgf000074_0002
In Analogie zu Beispiel 42.e wurde [4- (6-Methoxy- chinazolin-4-yloxymethyl) -cyclohexyl] - (3-phenyl-allyl) - amin in 25% Ausbeute als eis/ trans Gemisch hergestellt (MS (EI) m/z 405 [M+H] +) .
Beispiel 46: 2- [4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexylamino] -N-pyridin-2-yl-acetamid
Figure imgf000074_0003
Zu einer Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxy- methyl) -cyclohexylamin (0.1g, 0.35 mmol) in DMF (3.5mL) wurde 2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamid (0.075g, 0.35mmol) und Kaliumcarbonat (0.054g, 0.39mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1 1% NH4OH) gereinigt.
Ausbeute: 0.086g (0.2mmol) als eis/ trans-Gemisch MS (EI) m/z 422 [M+H] +
Beispiel 47: (2, 3-Dihydro- [1,4] dioxino [2 , 3-c] yridin-7- ylmethyl) - [4- (6-methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl) - cyclohexyl] -amin
Figure imgf000075_0001
In analoger Weise wurde ausgehend von Beispiel 42. e in 55%
Ausbeute als eis/ trans Gemisch hergestellt (MS (EI) m/z
437 [M+H]+).
Beispiel 48: (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - [4- (6-methoxy-chinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexyl] -amin
48. a) trans-4- ert-Butoxycarbonylamino-cyclohexancarbon- säure
Figure imgf000075_0002
Zu einer Lösung von trans-4-aminocyclohexancarbonsäure (Synth. Commun. 2002, 32, 1985) (7.16 g, 50 mmol) in Dioxan (50 ml) und Wasser (50ml) wurde di- tert. -butyl- dicarbonat (12 g, 55 mmol) in Dioxan (50ml) gelöst zugetropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde IM NaOH (50 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Das Dioxan wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert und der wassrige Rückstand mit IN HCl auf pH 3 gestellt und mit Essigester extrahiert. Organisch Extrakte über Na2S04 getrocknet und eingeengt .
Ausbeute: 13.2 g
MS (EI) m/z 242.4 [M-H] ") .
48.b) trans- ( -Hydroxymethyl-cyclohexyl) -tert-butylcarbamat
Figure imgf000076_0001
Zu einer Lösung von trans-4- tert-Butoxycarbonylamino- cyclohexanecarbonsäure (2.43 g, 10 mmol) in THF (100 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Boran Dimethylsulfidkomplex
(2.85 ml, 30 mmol) in THF (50 ml) zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0C und 3h bei
Raumtemperatur gerührt, vorsichtig mit Methanol versetzt und eingeengt . Das Rohprodukt wurde mehrmals mit Methanol versetzt und wieder eingeengt und zum Schluss am Hochvakuum getrocknet. Ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 2.4 g (quant)
48. c) traπs-Methanesulfonsäure 4 - ter -butoxycarbonylamino- cyclohexyIrrtethyl ester
Figure imgf000077_0001
Zu einer Lösung von trans- (4-Hydroxymethylcyclohexyl) - tert-butylcarbamat (459 mg, 3 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (417 uL, 2.2 mmol) zugegeben und Mesthansulfonylchlorid (171 uL, 2.2 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde während 5h bei 0°C und während lh bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über NaS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt .
48.d) [4- (6-Methoxy-chinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexyl] - tert-butylcarbamat
Figure imgf000077_0002
Zu einer Suspension von 6-Methoxy-4-hydroxychinolin (350 mg, 2 mmol) in DMF (4 ml) wurde NaH Dispersion (55% in Mineralöl, 88 mg, 2 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt bis eine Lösung entstand. trans-Methansulfonsäure- 4-tert-butoxycarbonylaminocyclohexylmethylester (635 mg, 2 mmol) wurde zugegeben und das Reaktiongemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Organische Extrakte mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1) gereinigt. Ausbeute : 438 mg, 56 . 6% (Oel ) (MS (EI ) m/z 387 [M+H] +) .
48 . e) trans-4 - ( 6 -Methoxy-chinolin-4 -yloxymethyl) -cyclo- hexylamin
Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von [4- (6-Methoxy-chinolin- -yloxymethyl) - cyclohexyl] -tert-butylcarbamat (438 mg, 1.13 mmol) und TFA (1.5 ml) in Dichlormethan (4 ml) wurde während 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/Ammoniumhydroxid gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt . Ausbeute: 313 mg, 97% (MS (EI) m/z 287 [M+H]+).
48. f) Titelverbindung
Figure imgf000078_0002
In Analogie zu Beispiel 42. e wurde trans-2, 3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - [4- (6-methoxy-chinolin-4- yloxymethyl) -cyclohexyl] -amin in 73% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 435 [M+H]+) . Beispiel 49: 6- { [4- (6-Methoxy-chinolin-4-yloxymethyl) - cyclohexylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000079_0001
In Analogie zu Beispiel 42. e wurde trans-6- { [4- (6-Methox - chinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylamino] -methyl} -4H- benzo [1,4] oxazin-3-on in 81% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 448 [M+H]+) .
Beispiel 50: (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) - [4- (6-methoxy- [1, 5] ιiaphthyridin-4-yloxymethyl) -cyclohexyl] amin
50. a) 4- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -cyclo- hexylamin
Figure imgf000079_0002
4- (6-Methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-yloxymethyl) cyclohexyl- amin wurde analog Beipiel 48 ausgehend von 6-Methoxy- [1, 5]naphthyridin-4-ol hergestellt.
50.b) Titelverbindung
Figure imgf000080_0001
In Analogie zu Beispiel 42. e wurde (2, 3-Dihydro-benzo- [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) - [4- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4- yloxymethyl) -cyclohexyl] -amin in 55% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 456.6 [M+H]+).
Beispiel 51: 6- { [4- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -cyclohexylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000080_0002
In Analogie zu Beispiel 42. e wurde trans-6- { [4- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -cyclohexylamino] -methyl} - 4H-benzo[l,4] oxazin-3-on in 79% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 456.6 [M+H]+) .
Beispiel 52: 2- {3- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl- methyl) -amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl}- (IRS) - (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol
52. a) {8- [ (2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) - ethyl] -8 -aza-bicyclo [3 .2 . l] oct- 3 -yl } - tert-butylcarbamat
Figure imgf000081_0001
In Analogie zu Beispiel 2.c wurde die Titelverbindung in 82% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 428 [M+H] +) .
(8-Aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -tert-butylcarbamat wurde nach Eur. J. Med. Chem . 1991 (34) p-646-653 hergestellt.
52.b) 2- {3- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl} - (IRS) - (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000081_0002
In Analogie zu Beispiel 2.c wurde die Titelverbindung in 86% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 328 [M+H] +) .
Beispiel 53: 2- {3- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -8- aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl}- (IRS) - ( -methoxy-chinolin-4- yl) -ethanol
Figure imgf000082_0001
In Analogie zu Beispiel 2.e wurde 2- {3- [ (Benzo [1, 3] dioxol- 5-ylmethyl) -amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl}-l- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 462 [M+H]+).
Beispiel 54: 6- ( { 8- [ (2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylamino} -methyl) -4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000082_0002
In Analogie zu Beispiel 2.e wurde 6- ( {8- [2-Hydroxy-2- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3- ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on in 7% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 489 [M+H]+).
Beispiel 55: 2- (3- [ (Benzo [1,2, 5] thiadiazol-5-ylmethyl) - amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl}- (IRS) - (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000083_0001
In Analogie zu Beispiel 2.e wurde 2- {3- [ (Benzo [1,2, 5] - thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8- yl}-l- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 59% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 476 [M+H] +) .
Beispiel 56: 1- (6-Methoxy-chinolin-4-yl) -2- [3- (3 -phenyl- allylamino) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl] -ethanol
Figure imgf000083_0002
In Analogie zu Beispiel 2.e wurde 1- (6-Methoxy-chinolin-4- yl) -2- [3- (3 -phenyl-allylamino) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8- yl] -ethanol in 44% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 445 [M+H]+) .
Beispiel 57: 2- [3- (3 -Furan-2-yl-allylamino) -8-aza-bi- cyclo[3.2.l]oct-8-yl] - (IRS) - (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethanol
Figure imgf000084_0001
In Analogie zu Beispiel 2.e wurde 2- [3- (3-Furan-2-yl- allylamino) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl] -1- (6-methoxy- chinolin-4-yl) -ethanol in 51% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 434 [M+H]+) .
Beispiel 58: 2- (3- [ (Benzofuran-2-ylmethyl) -amino] -8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-8-yl}- (IRS) - (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethanol
Figure imgf000084_0002
In Analogie zu Beispiel 2.e wurde 2- {3- [ (Benzofuran-2- ylmethyl) -amino] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl} -1- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 458 [M+H] +) .
Beispiel 59: 2- (5- { [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6- ylmethyl) -amino] -methyl}-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1-yl) -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol
59. a) 5-Azidomethyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-tert-butylcarbamat
Figure imgf000085_0001
Zu einer Lösung von 5-Hydroxymethyl-3 , 6-dihydro-2H- pyridin-1- tert-butylcarbamat { Tetrahedron 1998, 54 , 7045- 7056, 2.8g, 13.1 mmol) in DCM (50mL) wurden bei 0C Triethylamin (3.7mL, 26.2 mmol) und tropfenweise Methanesulfonylchlorid (1.2mL, 15.44 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten bei 0C gerührt, bevor eine gesättigte Lösung von NaHC03 (40mL) zugegeben wurde und die beiden Phasen getrennt wurden. Die wassrige Phase wurde mit Dichlormethan (40mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in DMF (50 mL) gelöst und mit Natriumazid (1.7g, 26.1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde auf 80C erhitzt. Reaktionskontrolle mit LCMS . Nachdem die Reaktion zuende war, wurde das Gemisch abgekühlt und eingeengt . Der Rückstand wurde in EtOAc und Wasser aufgenommen und die wassrige Phase mit EtOAc (2 x lOOmL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-HEx 1-6) gereinigt. Ausbeute: (2.2g, 9.23 mmol) Oel. MS (EI) m/z 239.4 [M+H]+.
59.b) 5-Aminomethyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l- tert-butylcarbamat
Figure imgf000086_0001
Zu einer Lösung von 5-Azidomethyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin- 1- tert-butylcarbamat (lg, 4.2 mmol) in THF (25mL) und Wasser (0.250mL) wurde Triphenylphosphin auf Polystyrol (5.24g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 36 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt . Das Polymer wurde abfiltriert und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt .
Ausbeute: (0.893 g, 4.2 mmol) MS (EI) m/z 213.4 [M+H] + .
59. c) 5-{ [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4] dioxin-6-ylmethyl) - amino] -methyl} -3, 6-dihydro-2H-pyridin-l- ert-butylcarbamat
Figure imgf000086_0002
Eine Lösung von 5-Aminomethyl-3 , 6-dihydro-2H-pyridin-l- tert-butylcarbamat (0.7g, 3.3 mmol) und 1, 4-Benzodioxan-6- carbaldehyd (0.54 g, 3.3 mmol) in THF (2 mL) und DCE (4 mL) wurde während lh bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0.770 g, 3.81mmol) wurde dann dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 5h bei Raumtemperatur gerührt, und durch Hydromatrix (benetzt mit ges. NaHC03 Lösung) und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hex 2-1 dann EtOAc-MeOH 9-1) gereinigt. Ausbeute: 0.16g, 0.44 mmol (Oel). MS (EI) m/z 361 [M+H]+. 59 . d) (2 , 3 -Dihydro-benzo [1 , 4] dioxin- 6 -ylmethyl ) - (1 , 2 , 5 , 6- tetrahydroρyridin-3 -ylmethyl ) -amin
Figure imgf000087_0001
Eine Lösung von 5- {[ (2, 3 -Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) -amino] -methyl} -3, 6-dihydro-2H-pyridin-l- tert- butylcarbamat (0.16 g, 0.44 mmol) in TFA (3 mL) wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in ges. Bicarbonatlösung (30 mL) und Dichlormethan (30 mL) aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30mL) extrahiert und die vereinten organischen Phasen mit ges. Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.06 g, 0.23 mmol, 52% (Oel) MS (EI) m/z 261 [M+H]+.
59. e) Titelverbindung
Figure imgf000087_0002
Eine Lösung von (2, 3 -Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) - (1,2, 5, 6-tetrahydro-pyridin-3-ylmethyl) -amin (0.06 g, 0.23mmol) und 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.06 g, 0.29mmol) in EtOH (2 mL) wurde während 14h auf 80C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM-MeOH 9-1) gereinigt. Ausbeute: 0.025 g, 0.054 mmol, 23% (Schaum) MS (EI) m/z 462 [M+H] + .
Beispiel 60: 2- ( (2RS) -{ [ (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) - amino] -methyl }-morpholin-4-yl) - (IRS) - (6-methoxy-chinolin- 4-yl) -ethanol
60.a) (2RS) -Azidomethyl-4-benzyl-morpholin
Figure imgf000088_0001
Zu einer Lösung von N-Benzyl-2-hydroxymethylmorpholin (Synt etie Communications, 1980, 10 (1) , 59-73, 5g, 24.12mmol) in DCM (60mL) bei 0°C wurde Triethylamin (4.88g, 48.25mmol) und tropfenweise Methansulfonylchlorid (2.25mL, 28.95mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von ges. Bicarbonatlösung gestoppt (50mL) . Die organisch Phase wurde mit ges. Kochsalzlösung (50mL) gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in DMF (50 mL) gelöst und mit Natriumazid (3.11g, 47.8 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (100 mL) und Wasser (50 mL) aufgenommen und die wassrige Phase mit Ether (2 x lOOmL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt. Ausbeute: (4.23g, 18 mmol, 75%) Oel. MS (EI) m/z 236.2 [M+H]
Figure imgf000089_0001
60.b) 2- (4-Benzyl-morpholin- (2RS) -yl) -methylamin
Eine Lösung von 2-Azidomethyl-4-benzyl-morpholin (4.23g, 18mmol) und Triphenylphosphin (9.47g, 36mmol) in THF- Wasser (10-1, lOOmL) wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in 3N HCl (200mL) und EtOAc (200mL) aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit EtOAc (4*) extrahiert. Die wassrige Phase wurde mit NaOH auf pH 12 gestellt und mit EtOAc (2 x 200mL) extrahiert, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: (3.64g, 16.8 mmol, 93%) Oel. MS (EI) m/z 207.2 [M+H]+.
60. c) (4-Benzyl-morpholin- (2RS) -ylmethyl) -tert-butylcarbamat
Figure imgf000089_0002
Zu einer Lösung von 2- (4-Benzyl-morpholin-2-yl) -methylamin (1.83g, 8.87mmol) in DCM (45mL) bei 0°C wurde Triethyla in (1.78g, 17.74 mmol) und Di- tert-butyl dicarbonat (2.32g, 10.65mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hex 1:1) gereinigt.
Ausbeute: (1.51g, 4.93 mmol, 51%) Oel.
MS (EI) m/z 307.3 [M+H] + .
60.d) {4- [(2RS) -Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4-yl) - ethyl] -morpholin- (2RS) -ylmethyl} -tert-butylcarbamat
Figure imgf000090_0001
Zu einer Lösung von (4-Benzyl-morpholin-2-ylmethyl) -tert- butylcarbamat (1.51g, 4.93mmol) in THF:MeOH (1-1, 28mL) wurde 20% Pd(OH)2 (0.7g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das
Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Das
Zwischenprodukt wurde in DMF (15mL) gelöst und 6-Methoxy- 4-oxiranylchinolin (0.9g, 4.48mmol), Lithium perchlorate
(0.477g, 4.48mmol) and Kaliumcarbonat (0.743g, 5.376mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde während 23h auf 80C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat eingeengt . Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM:MeOH 9:1) gereinigt.
Ausbeute: (lg, 2.4 mmol, 48%) Oel.
MS (EI) m/z 418 . 5 [M+H] + .
60.e) 2- ( (2RS) -Aminomethyl-morpholin-4-yl) - (IRS) - (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000091_0001
Zu einer Lösung von {4- [2-Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4- yl) -ethyl] -morpholin-2-ylmethyl} -tert-butylcarbamat (0.95g, 2.27mmol) in DCM (4mL) bei 0C wurde TFA (2.5mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1.5h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt . Der Rückstand wurde in DCM-MeOH (9-1, 30mL) und Ammoniumhydroxid (20mL) aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit DCM/MeOH (2 x 30mL) extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Na2S04 getrocknet und eingeengt .
Ausbeute: (0.718g, 2.25 mmol, 99%) Oel.
MS (EI) m/z 318.5 [M+H]+.
60. f) 2- (2- { [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} - morpholin-4-yl) -1- (6-methoxy-chinolin- -yl) -ethanol
Figure imgf000092_0001
Zu einer Lösung von 2- (2-Aminomethyl-morpholin-4-yl) -1- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol (0.365g, 1.15mmol) in DCM (10.5mL) und methanol (3.5mL) wurde aktiviertes 3A Molekularsieb (3.485g) und Piperonal (0.172g, 1.15mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor Natriumborhydrid (0.112g, 2.9mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 2h bei Raumtemperatur gerührt, über Hydromatrix (mit NaHC03 benetzt) filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM:MeOH 9:1+ 1% NH4OH) gereinigt .
Ausbeute: (0.261g, 0.57 mmol, 50%) Oel.
MS (EI) m/z 452.5 [M+H]+.
Beispiel 61: 2- ( (2RS) - { [ (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6- ylmethyl) -amino] -methyl}-morpholin-4-yl) - (IRS) - (6-methoxy- quinolin-4-yl) -ethanol
Figure imgf000092_0002
Analog Beispiel 60. f wurde auch 2- (2- {[ (2 , 3 -Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -morpholin-4- yl) -1- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 33% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 466 [M+H]+.) Antibakterielle Aktivität:
Die MHK (ug/ml) dieser Verbindungen wurde gegen folgende Bakterienstämme gemessen: S. aureus ATCC 29213, S. aureus
16, E. faecalis ATCC 29212, E. faecium vanA E25-1, H. influenzae 11, E. coli ATCC 25922, M. catarrhalis 117, S. pneumoniae ATCC 49619.
Beispiele 5-6, 8, 11-16, 18-26, 30, 44-45, 47-58 haben eine MHK<=0.125 gegen mindestens einen der aufgelisteten
Stämme.
Beispiele 1-4, 7, 9-10, 17, 27-29, 34, 42, 43, 46, 59, 61 haben eine MHK<=0.5 gegen mindestens einen der aufgelisteten Stämme.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I) :
Figure imgf000094_0001
wobei
A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom, eine Cx.4 Alkylen-, C2.4 Alkenylen, C2.4 Alkinylen oder eine Cχ-4 Heteroalkylengruppe ist,
Xl7 X2, X3, X4 und X5 unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CR2 sind,
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy- , eine Alkyloxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist,
R3 aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
die Reste R unabhängig voneinander eine Hydroxygruppe, eine Cχ-6 Alkyl- oder eine Cι_8 Heteroalkylgruppe sind,
R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl-cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist und
m gleich 0 oder 2 ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formu- lierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH2 oder CH(OH) ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine der Gruppen Xl7 X2, X3, X4 und X5 ein Stickstoffatom ist und die anderen CH-Gruppen sind oder alle Gruppen Xx, X2, X3, X4 und X5 CH-Gruppen sind.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , wobei R1 ein Halogenatom, eine Cι_6 Alkyloxy, eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 eine Methoxygruppe ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 eine Cι-6 Heteroalkylgruppe mit ein oder zwei Sauerstoffatomen als einzigen Heteroatomen ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 eine Gruppe der Formel -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2COOCH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OH, -OCH3, -CH2OCONH2, -CH2CH2COOCH3, -COOCH3, -CH3 oder - (CH2)3OH ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei n gleich 0 oder 1 ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R5 eine Aralkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R5 eine Gruppe der Formel -Y-Cy ist, wobei Y eine Cα-
C6 Alkylen-, C2-C6 Alkenylen- oder Cx-C6 Hetero- alkylengruppe ist, wobei gegebenenfalls ein Wasser- stoffatom durch eine Hydroxygruppe oder zwei Wasserstoffatome durch eine =0 Gruppe ersetzt sein können und Cy eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und 5 bis 10 Ringatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylheterocycloalkyl- oder Heteroarylheterocycloalkylgruppe mit zwei Ringen und 9 oder 10 Ringatomen ist
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R3 aus folgenden Gruppen ausgewählt ist:
Figure imgf000097_0001
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
13. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von Bakterieninfektionen.
PCT/EP2003/011203 2002-10-10 2003-10-09 Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität WO2004035569A2 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002500320A CA2500320A1 (en) 2002-10-10 2003-10-09 Novel compounds with antibacterial activity
BR0315221-9A BR0315221A (pt) 2002-10-10 2003-10-09 Compostos com atividade antibacteriana
DE50312598T DE50312598D1 (de) 2002-10-10 2003-10-09 Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
NZ539217A NZ539217A (en) 2002-10-10 2003-10-09 Bicyclic quinoline derivative compounds having antibacterial activity
EP03808720A EP1551829B1 (de) 2002-10-10 2003-10-09 Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
AT03808720T ATE463494T1 (de) 2002-10-10 2003-10-09 Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
AU2003301414A AU2003301414B8 (en) 2002-10-10 2003-10-09 Novel compounds with antibacterial activity
US10/529,986 US7223776B2 (en) 2002-10-10 2003-10-09 Compounds with anti-bacterial activity
JP2005501280A JP4602903B2 (ja) 2002-10-10 2003-10-09 抗菌活性を有する新規化合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002147233 DE10247233A1 (de) 2002-10-10 2002-10-10 Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
DE10247233.5 2002-10-10
DE10256405.1 2002-12-02
DE10256405A DE10256405A1 (de) 2002-12-02 2002-12-02 Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2004035569A2 true WO2004035569A2 (de) 2004-04-29
WO2004035569A3 WO2004035569A3 (de) 2004-09-02

Family

ID=32108775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/011203 WO2004035569A2 (de) 2002-10-10 2003-10-09 Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7223776B2 (de)
EP (2) EP1551829B1 (de)
JP (1) JP4602903B2 (de)
KR (1) KR20050072432A (de)
CN (1) CN101817815A (de)
AT (1) ATE463494T1 (de)
AU (1) AU2003301414B8 (de)
BR (1) BR0315221A (de)
CA (1) CA2500320A1 (de)
DE (1) DE50312598D1 (de)
PL (1) PL375525A1 (de)
WO (1) WO2004035569A2 (de)

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021448A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Novel compounds having an anti-bacterial activity
WO2006002047A3 (en) * 2004-06-15 2006-03-23 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
WO2006038172A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd New piperidine antibiotics
US7109213B2 (en) 2002-01-29 2006-09-19 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7141564B2 (en) 2001-05-25 2006-11-28 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
WO2007014940A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterical agents
EP1784410A2 (de) * 2004-08-09 2007-05-16 Glaxo Group Limited Antibakterielle mittel
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
WO2007086016A1 (en) 2006-01-26 2007-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyrane antibiotics
WO2007105154A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotic compounds
WO2007115947A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
US7312212B2 (en) 2002-01-29 2007-12-25 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
WO2008009700A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones
JP2008505920A (ja) * 2004-07-08 2008-02-28 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
WO2008078305A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(1-amino-ethyl)-cyclohexylamine derivatives
WO2008126024A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
JP2008543819A (ja) * 2005-06-16 2008-12-04 アストラゼネカ アクチボラグ 多剤耐性菌の感染症の治療用化合物
US7491714B2 (en) 2002-12-04 2009-02-17 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
US7498326B2 (en) 2002-06-26 2009-03-03 Glaxo Group Limited Compounds
EP2080761A1 (de) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Verbindungen
JP2009526835A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド エタノールまたは１，２−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体
US7622481B2 (en) 2002-06-26 2009-11-24 Glaxo Group Limited Antibacterial compounds
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
WO2010045987A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Glaxo Group Limited Substituted (aza) -1-methyl-1h-quin0lin-2-0nes as antibacterials
WO2010081874A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
WO2010084152A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
US7842810B2 (en) 2005-03-31 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
US7999115B2 (en) 2006-08-30 2011-08-16 Actelion Pharmaceutical Ltd. Spiro antibiotic derivatives
US8012961B2 (en) 2008-04-15 2011-09-06 Actelion Pharmaceutical Ltd. Tricyclic antibiotics
WO2016027249A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
EP2906216A4 (de) * 2012-10-10 2016-08-31 Vitas Pharma Res Private Ltd Inhibitoren der dna-gyrase zur behandlung bakterieller infektionen
WO2017029602A2 (en) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds for use in antibacterial applications
WO2021150954A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Ohio State Innovation Foundation Bacterial topoisomerase inhibitors derived from isomannide

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
TW200427688A (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
US9167869B2 (en) * 2007-04-07 2015-10-27 Dynasty Footwear, Ltd. Shoe with multi-component embedded strap
US8389524B2 (en) * 2007-04-20 2013-03-05 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents
WO2008142384A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Helperby Therapeutics Limited Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
US8193179B2 (en) * 2007-06-15 2012-06-05 Actelion Pharmaceuticals, Ltd 3-amino-6-(1-amino-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
DK2432454T3 (en) 2009-05-19 2017-06-19 Neuroderm Ltd COMPOSITIONS FOR CONTINUOUS ADMINISTRATION OF DOPA DECARBOXYLASE INHIBITORS
PL3326615T3 (pl) * 2010-11-15 2020-07-27 Neuroderm Ltd Ciągłe podawanie L-dopy, inhibitorów dekarboksylazy dopy, inhibitorów katecholo-o-metylotransferazy i ich kompozycji
HUE042425T2 (hu) 2012-06-05 2019-06-28 Neuroderm Ltd Apomorfint és szerves savakat tartalmazó készítmények és alkalmazásaik
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
EP4299128A3 (de) 2014-03-13 2024-04-17 Neuroderm Ltd. Dopa-decarboxylase-inhibitor-zusammensetzungen
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US381462A (en) * 1888-04-17 Signments
NL265777A (de) * 1960-06-09
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
AU2717899A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
GB9914486D0 (en) * 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2798656B1 (fr) * 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB9930061D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Quinolone compounds for use in treating viral infections
HUP0300721A3 (en) * 2000-07-26 2006-02-28 Smithkline Beecham Plc Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and use thereof
EP1719770A3 (de) 2000-09-21 2008-03-05 Smithkline Beecham Plc Chinolinderivate als antibakterielle Mittel
PL366378A1 (en) 2000-10-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Benzoxazinone derivatives, their preparation and use
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031086D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. TENOVER: "Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview", CLIN. INFECT. DIS., vol. 33, no. 3, 15 September 2001 (2001-09-15), pages 108 - 115
MMWR 2002, vol. 51, 2002, pages 565 - 567
S. EWIG ET AL.: "Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen", CHEMOTHER. J., vol. 11, 2002, pages 12 - 26

Cited By (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141564B2 (en) 2001-05-25 2006-11-28 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
US7312212B2 (en) 2002-01-29 2007-12-25 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
US7109213B2 (en) 2002-01-29 2006-09-19 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7498326B2 (en) 2002-06-26 2009-03-03 Glaxo Group Limited Compounds
US7622481B2 (en) 2002-06-26 2009-11-24 Glaxo Group Limited Antibacterial compounds
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
US7491714B2 (en) 2002-12-04 2009-02-17 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
WO2006002047A3 (en) * 2004-06-15 2006-03-23 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
JP2008502689A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008505920A (ja) * 2004-07-08 2008-02-28 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
EP1784410A2 (de) * 2004-08-09 2007-05-16 Glaxo Group Limited Antibakterielle mittel
EP1784410A4 (de) * 2004-08-09 2009-07-15 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
WO2006021448A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Novel compounds having an anti-bacterial activity
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
JP4887297B2 (ja) * 2004-09-24 2012-02-29 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規二環式抗生物質
JP2008514563A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規二環式抗生物質
WO2006032466A3 (en) * 2004-09-24 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
WO2006038172A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd New piperidine antibiotics
JP2008515796A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジン系抗生物質
US8232391B2 (en) 2005-03-31 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
US8242275B2 (en) 2005-03-31 2012-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
US7842810B2 (en) 2005-03-31 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
JP2008543819A (ja) * 2005-06-16 2008-12-04 アストラゼネカ アクチボラグ 多剤耐性菌の感染症の治療用化合物
US7875715B2 (en) 2005-06-16 2011-01-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
EA014832B1 (ru) * 2005-08-03 2011-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина в качестве антибактериальных средств
US8017606B2 (en) 2005-08-03 2011-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives as antibacterial agents
TWI381839B (zh) * 2005-08-03 2013-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二）
WO2007014940A3 (en) * 2005-08-03 2007-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives as antibacterical agents
WO2007014940A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterical agents
CN101374831B (zh) * 2006-01-26 2011-04-27 埃科特莱茵药品有限公司 四氢吡喃抗生素
JP2009524643A (ja) * 2006-01-26 2009-07-02 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド テトラヒドロピラン抗生物質
WO2007086016A1 (en) 2006-01-26 2007-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyrane antibiotics
JP2009526835A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド エタノールまたは１，２−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体
WO2007105154A3 (en) * 2006-03-10 2007-12-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotic compounds
WO2007105154A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotic compounds
WO2007115947A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
WO2008009700A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones
US7999115B2 (en) 2006-08-30 2011-08-16 Actelion Pharmaceutical Ltd. Spiro antibiotic derivatives
CN101563084B (zh) * 2006-12-22 2013-02-20 埃科特莱茵药品有限公司 4-(1-氨基-乙基)-环己基胺衍生物
WO2008078305A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(1-amino-ethyl)-cyclohexylamine derivatives
US8044044B2 (en) 2006-12-22 2011-10-25 Actelion Pharmaceutical Ltd. 4-(1-amino-ethyl)-cyclohexylamine derivatives
WO2008078305A3 (en) * 2006-12-22 2008-08-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(1-amino-ethyl)-cyclohexylamine derivatives
TWI395584B (zh) * 2006-12-22 2013-05-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd ４-（１-胺基-乙基）-環己基胺衍生物
WO2008126024A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
WO2008126024A3 (en) * 2007-04-11 2008-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
US8114867B2 (en) 2007-04-11 2012-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
CN101657450A (zh) * 2007-04-11 2010-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素衍生物
EP2080761A1 (de) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Verbindungen
US8012961B2 (en) 2008-04-15 2011-09-06 Actelion Pharmaceutical Ltd. Tricyclic antibiotics
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
WO2010046388A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Glaxo Group Limited Substituted (aza) -1-methyl-1h-quinolin-2-ones as antibacterials
WO2010045987A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Glaxo Group Limited Substituted (aza) -1-methyl-1h-quin0lin-2-0nes as antibacterials
WO2010081874A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
WO2010084152A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
EP2906216A4 (de) * 2012-10-10 2016-08-31 Vitas Pharma Res Private Ltd Inhibitoren der dna-gyrase zur behandlung bakterieller infektionen
WO2016027249A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
EP3639824A1 (de) 2014-08-22 2020-04-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen zur behandlung einer infektion mit neisseria gonorrhoea
WO2017029602A2 (en) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds for use in antibacterial applications
WO2021150954A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Ohio State Innovation Foundation Bacterial topoisomerase inhibitors derived from isomannide

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003301414B8 (en) 2010-06-17
EP1551829A2 (de) 2005-07-13
CN101817815A (zh) 2010-09-01
DE50312598D1 (de) 2010-05-20
KR20050072432A (ko) 2005-07-11
JP4602903B2 (ja) 2010-12-22
WO2004035569A3 (de) 2004-09-02
EP2239260A1 (de) 2010-10-13
AU2003301414A1 (en) 2004-05-04
CA2500320A1 (en) 2004-04-29
PL375525A1 (en) 2005-11-28
BR0315221A (pt) 2005-08-23
JP2006505622A (ja) 2006-02-16
US7223776B2 (en) 2007-05-29
EP1551829B1 (de) 2010-04-07
US20060040949A1 (en) 2006-02-23
AU2003301414B2 (en) 2010-05-13
ATE463494T1 (de) 2010-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004035569A2 (de) Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
DE10316081A1 (de) Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
EP1943222A1 (de) 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität
DE60319714T2 (de) Agonisten des cannabinoidrezeptors
DE102004041163A1 (de) Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
IL179280A (en) Converted 2-quinolyl-oxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of PDE4-related diseases
CA3016068C (en) Antibacterial compounds and uses thereof
WO2003042174A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
JP2010526130A (ja) 置換ヘテロ環式誘導体ならびにそれらの医薬使用および組成物
WO2000076513A1 (en) Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
ZA200502862B (en) Novel compounds with antibacterial activity
DE60007625T2 (de) Substituierte benzolactamverbindungen
DE10256405A1 (de) Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
DE60212153T2 (de) Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika
DE602004003256T2 (de) Hydroxamatsulfonamide als inhibitoren von cd23-shedding
DE102006028649A1 (de) Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
WO2006040002A1 (de) Neue oxadiazinon-derivate und ihre verwendung als ppar-alpha-modulatoren
NZ539217A (en) Bicyclic quinoline derivative compounds having antibacterial activity
DE102007013812A1 (de) Neue Inhibitoren van Aspartylproteasen
DE10342292A1 (de) Neue Makrolid Antibiotika

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 226/MUMNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 167622

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2500320

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006040949

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10529986

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 375525

Country of ref document: PL

Ref document number: 539217

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2005501280

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003301414

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005/02862

Country of ref document: ZA

Ref document number: 1020057006098

Country of ref document: KR

Ref document number: 200502862

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003808720

Country of ref document: EP

Ref document number: 20038A12434

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057006098

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003808720

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10529986

Country of ref document: US