WO2004024164A1 - ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 - Google Patents

ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 Download PDF

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Hiroyuki Asada
Akio Kimura
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Definitions

  • the present invention provides a latanoblost ophthalmic solution that can be stored at room temperature.
  • Latanobrost has the chemical name isopropyl-1- (Z) -7C (1R, 2R, 3R, 5S) 3,5-dihydroxy-2-[(3R) -3-hydroxy-1-5-phenylpentyl] cyclopentyl] 5 —It is a prostaglandin glaucoma treatment represented by heptanoate.
  • Latanobrost is a selective FP receptor agonist, which lowers intraocular pressure by promoting aqueous outflow (Japanese Patent No. 2721414).
  • the administration route of rayunoprost is ophthalmic administration, and an ophthalmic solution containing 0.005% latanoprost (trade name: xalatan ophthalmic solution) is commercially available (hereinafter referred to as commercially available ophthalmic solution).
  • the pH of this commercial ophthalmic solution is set to 6.7 as described in the package insert. Benzalkonium chloride, sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate monohydrate And anhydrous sodium hydrogen phosphate.
  • the present inventors first focused on the fact that the pH of the above commercially available eye drops was set to 6.7, and conducted intensive studies on the effects of PH on the stability of latanoblost. As a result, the stability of LANOprost deteriorates even if the pH is too alkaline or too acidic, and this is stabilized by adjusting the pH to a specific range of 5.0 to 6.25. It was found that latanoprost ophthalmic solution that can be stored at room temperature was obtained.
  • an ophthalmic solution in which latanoprost is stabilized so that it can be stored at room temperature by at least one means selected from the following 1) and 2) is provided.
  • the concentration of latanoprost which is an active ingredient of the ophthalmic solution in the present invention, is preferably 0.001 to 0.01% (W / V), particularly 0.005% (W / V). Is preferred.
  • One feature of the ophthalmic solution in the present invention is that latanoprost is stabilized by adjusting the pH to 5.0 to 6.25. This pH range is an acceptable range for the pH of the ophthalmic solution. As will be described in detail in the test examples in the examples section, it has been found that the stability of rattan nobrost is greatly affected by fluctuations in pH.
  • a pH adjuster can be used.
  • the pH adjusting agent include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, 7j ⁇ sodium sulphate, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • latanoprost can be stabilized by adding ⁇ -aminocaproic acid in addition to adjusting the pH.
  • concentration of ⁇ -aminocaproic acid depends on the concentration of latanobrost, but is usually 0.1 to 2% (W / V), particularly preferably 0.2 to 1% (W / V). It was also found that by using this method of adding ⁇ -aminocaproic acid, stability was maintained even near neutrality, that is, near ⁇ 7.0.
  • Various additives are used for stabilizing ophthalmic solution. As is clear from the stabilization test described below, among many additives, ⁇ -aminocaproic acid is particularly effective for stabilizing rattan crost. Has excellent effects.
  • ⁇ can be adjusted to 5.0 to 6.25 and ⁇ -aminocaproic acid can be blended as an additive, and their additive effect can be expected.
  • the above-mentioned ⁇ ⁇ regulator and ⁇ -aminocaproic acid are added.
  • Agents can be added.
  • buffer examples include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, trometamol, and the like.
  • isotonic dandruff examples include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
  • solubilizers examples include polysorbate 80, polyexylene ethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 400, and the like.
  • preservatives examples include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl para-hydroxybenzoate, propyl para-benzoate, chlorobutanol and the like.
  • the thickener examples include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, propyloxyvinyl polymer, polyvinylpyridone and the like.
  • Latanoprost was stabilized by setting the ⁇ of the ophthalmic solution containing latanoprost as an active ingredient in the range of 5.0 to 6 ⁇ 25. This provides a stable and stable latanoblost ophthalmic solution that can be stored at room temperature.
  • Latanoprost was also stabilized by adding ⁇ -aminocaproic acid to the aqueous solution of latanoprost. As a result, a stable latanoprost ophthalmic solution that can be stored at room temperature can be provided.
  • FIG. 1 is a graph showing the change over time in the residual ratio at each pH when Rayunoprost ophthalmic solution was stored at 60 ° C.
  • FIG. 2 is a graph showing the change over time in the residual ratio at each pH when latanoprost ophthalmic solution was stored at 70 ° C.
  • FIG. 3 is a graph showing the time-dependent change in the residual ratio when a test solution obtained by adding various additives to latanoprost was stored at 50 ° C.
  • FIG. 4 is a graph showing the change over time in the residual ratio when a test solution in which various additives were added to latanoblost was stored at 80.
  • the base was used.
  • Latanoprost was dissolved by adding 10 OmL of the base to 5 mg of latanoprost and stirring while heating in a water bath at about 80 ° C. After returning the solution to room temperature, it was confirmed that the pH was 5.0.
  • Agent. 10 mg of the base was added to 5 mg of latanoprost, and the mixture was stirred while heating in a water bath at about 80 ° C. to dissolve latanoprost. After returning this solution to room temperature, it was confirmed that the pH was 5.5.
  • Agent. 10 mg of the base was added to 5 mg of Rayunoprost, and the mixture was stirred while heating in a water bath at about 80 ° C. to dissolve Rayunoprost. After returning the solution to room temperature, it was confirmed that the pH was 6.25.
  • FIGS. 1 and 2 The time-dependent changes in the residual ratio after storage at 60 ° C. and 70 ° C. are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
  • Table 1 shows the residual ratio after storage for 28 days. As can be seen from the table, when stored at 60 ° C, the pH was within the range of pH 5.0 to 6.25 and was stable with a residual rate of 95% or more. Similarly, when stored at 70 ° C, it was stable at a pH of 5.0 to 6.25 with a residual rate of 90% or more.
  • the pH of pH 6.7 is the same as the pH of the above commercially available ophthalmic solution.
  • the residual ratio of latanoprost after storage at 0 ° C for 28 days was less than 80%.
  • a base was obtained. 10 OmL of the base was added to 5 mg of latanoprost, and the mixture was stirred while heating in a water bath of about 80 to dissolve latanoprost in the base. After returning the obtained solution to room temperature, it was confirmed that the pH was 6.7.
  • a base was obtained.
  • Latanoprost was dissolved in the base by adding 10 OmL of the base to 5 mg of latanoprost and stirring while heating in a water bath of about 8 O :. After the obtained solution was returned to room temperature, it was confirmed that the pH was 6.0.
  • a base was obtained. 10 mg of the base was added to 5 mg of lavanoprost, and the mixture was stirred while being heated in a water bath of about 8 Ot to dissolve lavanoprost in the base. After the obtained solution was returned to room temperature, it was confirmed that the pH was 7.0.
  • additives crystalline sodium dihydrogen phosphate, polyethylene glycol 400 (PEG400), polyethylene glycol, trehalose, isopropanol, ⁇ -cyclodextrin, sodium citrate, and ⁇ -aminocaproic acid were used. To avoid the effects of pH fluctuations, the formulation of non-buffering additives should be Pum was added.
  • the additives were dissolved in about 8 OmL of purified water to obtain the concentrations shown in Table 2, the pH was adjusted to 7.0, and the total amount was adjusted to 10 OmL by adding purified water to obtain a base. 10 mg of each base was added to 5 mg of latanoprost, and the mixture was stirred while heating in a water bath at about 80 to dissolve latanoprost in the base. After returning the obtained solution to room temperature, it was confirmed that the pH was 7.0. This solution was used as a test solution. Approximately 2.5 mL of each test solution was filled into a glass ampule and stored at 50 ° C and 80 in a thermostat. After a specified period, the test solution was sampled, and the rattan clos content was quantified using a high performance liquid chromatograph to determine the residual ratio to the content before storage. Table 2
  • Figure 3 and Figure 4 show the change over time in the residual ratio at 50 ° C and 80 ° C, respectively.
  • Table 3 shows the survival rates after storage at 50 ° C for 8 weeks and at 80 ° C for 4 weeks.
  • the preservation rate of the formulation added with ⁇ -aminocaproic acid is 90% or more, and the stabilizing effect of ⁇ -aminocaproic acid is higher than other additives.
  • the residual ratio of ⁇ -aminocaproic acid was 51.8%, whereas the residual ratio of other formulations was 30% or less, and the residual ratio was 50%. It was shown that the stabilizing effect of ⁇ -aminocaproic acid was high as in the case of C storage.
  • a latanoprost ophthalmic solution excellent in stability that can be stored at room temperature.

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Abstract

本発明は、課題室温保存可能な安定性に優れたラタノプロスト点眼液を提供する。本発明による点眼剤は、ラタノプロストを有効成分とする点眼液において、下記１）および２）から選択される少なくとも一つの手段により、ラタノプロストを室温保存可能なように安定化させた点眼液である。１）ｐＨを５．０～６．２５に調整する手段２）ε−アミノカプロン酸を添加する手段

Description

明 細 書 ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 技術分野
本発明は、 室温保存可能なラタノブロスト点眼液を提供する。 背景技術
ラタノブロストは、 化学名イソプロピル一 （Z) -7 C(1R, 2R， 3R, 5 S) 3， 5—ジヒドロキシ— 2— [(3R) —3—ヒドロキシ一 5—フエニルぺ ンチル] シクロペンチル] 一 5—ヘプタノエートで表される、 プロスタグランジ ン系の緑内障治療薬である。 ラタノブロストは選択的 FP受容体ァゴニストであ り、 房水の流出を促進させることにより眼圧を下降させる （日本特許第 2721 414号公報)。 ラ夕ノプロストの投与経路は点眼投与であり、 0. 005%ラタ ノプロスト含有点眼液 （商品名：キサラタン点眼液） が市販されている （以下、 これを市販点眼液という）。 この市販点眼液には、その添付文書に記載されている ように、 pHは 6. 7に設定されており、 添加物として塩化ベンザルコ二ゥム、 塩化ナトリゥム、 リン酸ニ水素ーナトリウム ·一水和物および無水リン酸水素二 ナトリゥムが含有されている。
しかしながら上記市販点眼液は、 安定性が低いため、 遮光された環境で冷所保 存 （2〜8 ） することが条件とされている。
上記市販点眼液の温度および光に対する安定性について報告された論文があ る （Journal of Glaucoma, 10(5)，401-405，2001)。 しかし、 ラタノプロストを含有 する点眼液を安定化させる手段についての報告はない。 発明の開示
このように上記市販点眼液は保存時の取り扱いが不便であるため、 室温保存可 能な安定性に優れたラタノプロスト点眼液の開発が望まれていた。
本発明者らは、 先ず上記市販点眼液の pHが 6. 7に設定されていることに着 目し、 PHがラタノブロストの安定性に及ぼす影響について鋭意研究を行った。 その結果、 pHがアルカリ側に寄っても酸性になりすぎてもラ夕ノプロス卜の安 定性が悪くなり、 pHを特定の範囲 5. 0〜6. 25に調整することによってこ れが安定化され、 室温保存可能なラタノプロスト点眼液が得られることを見出し た。
また、 添加剤にも着目し、 各種添加剤がラタノブロストの安定性に及ぼす影響 についても鋭意研究を行った結果、 ε—アミノカプロン酸を添加するとラタノブ ロストが安定化され、 室温保存可能なラタノブロスト点眼液が得られることを見 出した。
すなわち、 本発明により、 ラタノプロストを有効成分とする点眼 において 、 下記 1) および 2) から選択される少なくとも一つの手段により、 ラタノプロ ストを室温保存可能なように安定化させた点眼液が提供される。
1) pHを 5. 0〜6. 25に調整する手段
2) ε—アミノカプロン酸を添加する手段 本発明における点眼液の有効成分であるラタノプロストの濃度は 0. 001〜 0. 01% (W/V) が好ましく、 特に 0. 005% (W/V) が好ましい。 本発明における点眼液の一つの特徴は、 pHを 5. 0〜6. 25に調整してラ タノプロストを安定化させたところにある。 この pH範囲は点眼液の pHとして 許容される範囲である。 実施例の項の試験例で詳しく説明するが、 ラタノブロス 卜の安定性は pHの変動によって大きな影響を受けることが分かった。
pHを 5. 0〜6. 25に調整するためには pH調整剤を用いることができる 。 PH調整剤の例としては、 塩酸、 クェン酸、 リン酸、 酢酸、 7j<酸ィ匕ナトリウム 、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等を挙げることができ る。
一方、 pHの調整の以外に、 ε—アミノカプロン酸を添加することによつても ラタノプロストを安定ィ匕させることができる。 ε—アミノカプロン酸の濃度は、 ラタノブロストの濃度にも依存するが、 通常 0. 1〜2% (W/V) で、 特に好 ましくは 0. 2〜1% (W/V) である。 この ε—アミノカプロン酸を添加する 方法を用いると、 より中性付近、 即ち ρΗ7. 0付近でも安定性が保たれること も分かった。 点眼液の安定ィ匕には種々の添加物が使用されるが、 後述の安定化試験の項で明 らかなように、 数多くの添加物の中で特に ε —アミノカプロン酸がラタノブロス トの安定化に優れた効果を示す。
無論、 ρΗを 5 . 0〜6 . 2 5に調整し、 且つ ε—アミノカプロン酸を添加物 として配合することもでき、 それらの相加効果が期待できる。
本発明の点眼液の調製には、 上記の ρ Η調整剤および ε —アミノカプロン酸の. 他、 必要に応じて緩衝剤、 等張化剤、 可溶化剤、 防腐剤、 増粘剤等の添加剤を加 えることができる。
緩衝剤の例としてはリン酸又はその塩、 ホウ酸又はその塩、 クェン酸又はその 塩、 酢酸又はその塩、 酒石酸又はその塩、 トロメタモール等を挙げることができ る。
等張ィ匕剤の例としてはグリセリン、 プロピレングリコール、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 ソルビトール、 マンニトール等を挙げることができる。
可溶化剤の例としては、 ポリソルべ一ト 8 0、 ポリエキシエチレン硬化ヒマシ 油 6 0、 マクロゴール 4 0 0 0等が挙げられる。
防腐剤の例としては、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 ソルビン 酸、 ソルビン酸カリウム、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロ ピル、 クロロブ夕ノール等が挙げられる。
増粘剤の例としては、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ポリビニルアルコール、 力ルポキシビ二ルポリマ一、 ポリビニ ルピ口リドン等が挙げられる。 ラ夕ノプロストを有効成分とする点眼液の ΡΗを 5 . 0〜 6 · 2 5の範囲に設 定することによってラタノプロストが安定ィ匕された。 これにより、 室温保存可能 な安定に優れたラタノブロスト点眼液を提供することができる。
また、 ラ夕ノプロスト水溶液に ε —アミノカプロン酸を添加することによって もラタノプロストが安定ィヒされた。 これにより、 室温保存可能な、 安定性に優れ たラタノプロスト点眼液を提供することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 ラ夕ノプロスト点眼液を 60°Cで保存したときの各 pHにおける残 存率の経時変化を示したグラフである。
図 2は、 ラタノプロスト点眼液を 70°Cで保存したときの各 pHにおける残 存率の経時変化を示したグラフである。
図 3は、 ラタノプロストに各種添加剤を添加した試験液を 50°Cで保存した ときの残存率の経時変ィヒを示したグラフである。
図 4は、 ラタノブロストに各種添加剤を添加した試験液を 80でで保存したときの残 存率の経時変化を示したグラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施例を示す。 実施例にて調製した点眼液は、 いずれも室温に て優れた安定性を示す。
実施例 1
結晶リン酸ニ水素ナトリウム 1 gを精製水約 80 mLに溶解し、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液の添加により pHを 5. 0に調整し、 精製水の追加により全量を l OOmLとし、 これを基剤とした。 ラタノプロスト 5mgに基剤 10 OmLを 加え、 約 80°Cの水浴中で加温しながら撹拌し、 ラタノプロストを溶解させた。 この溶液を室温に戻した後 p Hが 5. 0であることを確認した。
実施例 2
結晶リン酸二水素ナトリウム 1 gを精製水約 8 OmLに溶解し、 1N水酸化ナ トリウム水溶液の添加により pHを 5. 5に調整し、 精製水の追加により全量を 10 OmLとし、 これを基剤とした。 ラ夕ノプロスト 5 mgに基剤 10 OmLを 加え、 約 80°Cの水浴中で加温しながら撹拌し、 ラタノプロストを溶解させた。 この溶液を室温に戻した後 pHが 5. 5であることを確認した。
実施例 3
結晶リン酸二水素ナトリウム 1 gを精製水約 8 OmUこ溶解し、 ΙΝτΚ酸化ナ トリウム水溶液の添カ卩により pHを 6. 0に調整し、 精製水の追加により全量を l O OmLとし、 これを基剤とした。 ラタノプロスト 5mgに基剤 10 OmLを 加え、 約 80°Cの水浴中で加温しながら撹拌し、 ラタノプロストを溶解させた。 この溶液を室温に戻した後 pHが 6. 0であることを確認した。
実施例 4
結晶リン酸ニ水素ナトリウム 1 gを精製水約 80 mLに溶解し、 1 N7j酸化ナ トリウム水溶液の添加により pHを 6. 25に調整し、 精製水の追加により全量 を 10 OmLとし、 これを基剤とした。 ラ夕ノプロスト 5 mgに基剤 10 OmL を加え、約 80 °Cの水浴中で加温しながら撹拌し、ラ夕ノプロスト耷溶解させた。 この溶液を室温に戻した後 pHが 6. 25であることを確認した。
実施例 5
結晶リン酸二水素ナトリウム 1 g、 塩化ナトリウム 0. 4g、 塩化ベンザルコ ニゥム 0. 02 gを精製水約 8 OmLに溶解し、 pHを 6. 0に調整し、 精製水 の追加により全量を 10 OmLとし、 これを基剤とした。 ラタノプロスト 5 mg に基剤 10 OmLを加え、 約 80°Cの水浴中で加温しながら撹拌し、 ラタノプロ ストを溶解させた。 この溶液を室温に戻した後 pHが 6. 0であることを確認し た。
次に、 異なる pHにおけるラ夕ノプロスト点眼液の安定性を調べた。
[ラタノプロストの安定性試験 1 ]
<実験方法 >
1) 5 OmLビーカー中にラタノプロスト 0. 0025 g を秤取し、予め調製し た各 pH (4. 0、 5. 0、 5. 5、 6. 0、 6. 25、 6. 5、 6. 7、 8.
0) のリン酸緩衝液 5 OmLを投入し、 全体をマグネティックスターラーで撹拌 した。 約 80°Cの水浴中で約 30分加温撹拌してラ夕ノプロストを溶解させた。 2) ラ夕ノプロストが溶解したことを確認し、 pHを確認した。
3) ガラスアンプルに各調製液を 2. 5mLずつ充填し融閉した。
4) これを 60 または 70°Cで保存した。
5) 保存開始後 28日目まで経時的にサンプリングを行い、 高速液体クロマトグ ラフによりラタノプロストの含量を測定し、残存率を算出した。安定性の判定は、 60 °C · 28日保存後の残存率 95 %以上、 70 °C · 28日保存後の残存率 90 % 以上のも.のを安定とした。
<結果 >
60°Cおよび 70°C保存の残存率の経時変化をそれぞれ図 1および図 2に示す 。 28日保存後の残存率を表 1に示す。 同表から分かるように、 60°C保存の場 合、 残存率 95%以上で安定であつたのは pH 5. 0〜6. 25の範囲であった 。 同様に 70°C保存の場合も、 残存率 90%以上で安定であつたのは pH 5. 0 〜6. 25の範囲であった。
以上の結果から、 ラタノブロスト点眼液の pHを 5. 0〜6. 25に設定する とラ夕ノプロストが安定化され、 室温保存が可能となることがわかった。
なお、 PH6. 7は上記市販点眼液の pHと同じであるが、 PH6. 7では 7
0 °C、 28日間保存でのラタノプロストの残存率は 80 %未満であつた。
表 1
ラタノブロストの安定性 （28日間保存後の残存率 （％；))
Figure imgf000008_0001
*21日目の値。 **1 2日目の値。
実施例 6
ε—アミノカプロン酸 1 g、 濃グリセリン 1. 8g、 および塩化ベンザルコニ ゥム 0. 01 gを精製水約 8 OmLに溶解し、 pHを 6. 7に調整し、 精製水の 追加により全量 10 OmLとし、 基剤を得た。 ラタノプロスト 5mgに基剤 10 OmLを加え、 約 80 の水浴中で加温しながら撹拌し、 基剤にラタノプロスト を溶解させた。 得られた溶液を室温に戻した後 pHが 6. 7であることを確認し た。 ε—アミノカプロン酸 0. 2 g、 濃グリセリン 2. 3 g、 および塩化べンザル コニゥム 0. 01 gを精製水約 8 OmLに溶解し、 pHを 6. 7に調整し、 精製 水の追加により全量 10 OmLとし、 基剤を得た。 ラ夕ノプロスト 5mgに基剤 10 OmLを加え、 約 80 °Cの水浴中で加温しながら撹拌し、 基剤にラタノプロ ストを溶解させた。 得られた溶液を室温に戻した後 pHが 6. 7であることを確 認した。
実施例 8
ε—アミノカプロン酸 1 g、 濃グリセリン 1. 8g、 および塩化ベンザルコニ ゥム 0. 01 gを精製水約 8 OmLに溶解し、 pHを 6. 0に調整し、 精製水の 追加により全量 10 OmLとし、 基剤を得た。 ラタノプロスト 5mgに基剤 10 OmLを加え、 約 8 O :の水浴中で加温しながら撹拌し、 基剤にラタノプロスト を溶解させた。 得られた溶液を室温に戻した後 pHが 6. 0であることを確認し た。
実施例 9
ε—アミノカプロン酸 1 g、 濃グリセリン 1. 8g、 および塩化ベンザルコニ ゥム 0. 01 gを精製水約 8 OmLに溶解し、 pHを 7. 0に調整し、 精製水の 追加により全量 10 OmLとし、 基剤を得た。 ラ夕ノプロスト 5mgに基剤 10 OmLを加え、 約 8 Otの水浴中で加温しながら撹拌し、 基剤にラ夕ノプロスト を溶解させた。 得られた溶液を室温に戻した後 pHが 7. 0であることを確認し た。
[ラタノプロストの安定性試験 2 ]
各種添加剤のラタノプロストの安定性に及ぼす影響を検討した。 添加剤として 、 結晶リン酸二水素ナトリウム、 ポリエチレングリコ一ル 400 (PEG400 ), ポリエチレングリコ一ル、 トレハロース、 イソプロパノール、 α—シクロデキ ストリン、 クェン酸ナトリウム、 ε—アミノカプロン酸を用いた。 pHの変動に よる影響を避けるため、 緩衝能がない添加剤の処方には結晶リン酸ニ水素ナトリ ゥムを添加した。
<実験方法 >
添加剤を表 2の濃度になるようにそれぞれ精製水約 8 OmLに溶解し、 pHを 7. 0に調整し、 精製水の追加により全量 10 OmLとし、 基剤を得た。 ラタノ プロスト 5mgに各基剤 10 OmLを加え、 約 80での水浴中で加温しながら撹 拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後 pHが 7. 0であることを確認した。 この溶液を試験液とした。 各試験液をガラスアンプル に約 2. 5mLずつ充填し、 恒温機に 50°Cおよび 80 で保存した。 定められ た期間後に試験液をサンプリングし、 高速液体クロマトグラフを用いてラタノブ ロスト含量を定量して保存前の含量に対する残存率を求めた。 表 2
Figure imgf000010_0001
q. s. ：適 i
<結果 >
50°Cおよび 80°C保存の残存率の経時変化をそれぞれ図 3および図 4に示す 。 5 0 °C · 8週間および 8 0 °C · 4週間保存後の残存率を表 3に示す。 表 3から 分かるように、 5 0 °C保存の場合、 ε—アミノカプロン酸を添カ卩した処方の残存 率は 9 0 %以上であり、 他の添加剤に比べ ε —アミノカプロン酸の安定化効果が 高いことが示された。 また、 8 0 °C保存の場合、 他の処方の残存率が 3 0 %以下 であるのに比べ、 ε —アミノカプロン酸を添加した処方は残存率 5 1 . 8 %であ り、 5 0 °C保存と同じく ε—アミノカプロン酸の安定化効果が高いことが示され た。
以上の結果から、 ラタノブロストに ε —アミノカプロン酸を添加するとラタノ プロストが安定化され、 室温保存が可能となることがわかった。 表 3
Figure imgf000011_0001
産業上の利用可能性
本発明により、 課題室温保存可能な安定性に優れたラタノプロスト点眼液が提供される

Claims

請求の範囲
1. ラ夕ノプロストを有効成分とする点眼液において、 下記 1) および 2 ) から選択される少なくとも一つの手段により、 ラタノプロストを室温保存可能 なように安定化させた点眼液。
1) pHを 5. 0〜6. 25に調整する手段
2) ε—アミノカプロン酸を添加する手段 '
2. ラ夕ノプロストの濃度が 0. 001〜0. 01% (WZV) である請 求項 1記載の点眼液。
3. ラタノプロストの濃度が 0. 001〜0. 01% (W/V) で、 ε— アミノカプロン酸の濃度が 0. 1%〜2% (W/V) である請求項 1記載の点眼 液。
4. ラタノプロストの濃度が 0. 005% (W/V) で、 ε—アミノカプ ロン酸の濃度が 1% (W/V) である請求項 3記載の点眼液。
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