WO2003104188A1 - N-benzoylureido-zimtsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

N-benzoylureido-zimtsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung Download PDF

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WO2003104188A1
WO2003104188A1 PCT/EP2003/005355 EP0305355W WO03104188A1 WO 2003104188 A1 WO2003104188 A1 WO 2003104188A1 EP 0305355 W EP0305355 W EP 0305355W WO 03104188 A1 WO03104188 A1 WO 03104188A1
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WO
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alkyl
alkenyl
coo
cycloalkyl
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PCT/EP2003/005355
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Karl Schoenafinger
Elisabeth Defossa
Dieter Kadereit
Erich Von Roedern
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Ulrich Wendt
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Aventis Pharma Deutschland Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • N-benzoylureido-cinnamic acid derivatives process for their preparation and their use
  • the invention relates to N-benzoylureido cinnamic acid derivatives and their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives.
  • EP 0 193 249 (Duphar) describes acyl-carboxyphenyl-urea derivatives with antitumor activity.
  • the object of the invention was to provide compounds with which the prevention and treatment of type 2 diabetes is possible.
  • the compounds are said to bring about a noticeable reduction in the blood sugar level.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I
  • R7, R8, R9, R10 • independently of one another H, F, Cl, B ' r, OH, N0 2 , CN, 0- (C
  • Alkyl, NH 2 , NH (dC 4 ) - alkyl, NKd-CeJ-alkylk, can be substituted, O- (CrC 6 ) -alkyl, CO- (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, C ⁇ d- (dC 6 ) - Alkyl, (CC 6 ) alkylene-COOH, (C 1 -C 6 ) alkylene-COO- (C 1 -C 6 ) alkyl;
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, F, Cl, Br, N0 2 , CN, 0-R12, S-R12,
  • R12 H, (CrC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, alkyl, alkenyl and alkynyl being used repeatedly with F, Cl, Br, OH or 0- (C ⁇ -C 4 ) alkyl may be substituted,
  • R13, R14 independently of one another are H, (CrC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl- (dC 4 ) alkylene, COO- (-C-C 4 ) alkyl, COO- (C 2 -C 4 ) alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (dC 6 ) -alkyl, 0- (-C-C 6 ) -alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO- (dC 6 ) -alkyl or CONH 2 can be substituted;
  • R16, R17 independently of each other .
  • H (C.-C 8 ) alkyl, (G 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl I (C 3 -C 7 ) - Cycloalkyl- (C 1 -C 4 ) alkylene > COO- (-C-C 4 ) alkyl, COO- (C 2 -C) alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to can be substituted twice with F, Cl, CN, OH, (CC 6 ) alkyl, 0- (CC 6 ) alkyl, CF 3) OCF 3) COOH, COO- (CC 6 ) alkyl or CONH 2 ;
  • R18, R19 independently of one another are H, (d-CsJ-alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl- (-C-C 4 ) alkylene, COO- (dC 4 ) alkyl, COO- (C 2 -C 4 ) alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (CC 6 ) alkyl, 0- (dC 6 ) alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO- (dC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted;
  • R22, R23 independently of one another are H, (CrC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl- (C.-C) -alkylene, COO- (dC 4 ) -alkyl, COO- (C 2 -C) -alkenyl, phenyl or S ⁇ 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl , CN, OH, (-C -C 6 ) alkyl, 0- (dC 6 ) alkyl, CF 3 , OCF 3>
  • COOH, COO- (-CC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted
  • R22 and R23 with the nitrogen atom to which they are bonded form a 3-7-membered, saturated heterocyclic ring which can contain up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S, the heterocyclic ring being up to three times with F, Cl, Br, OH, Oxo, N (R20) (R21) or (dd) -alkyl can be substituted.
  • Cycloalkyl- (CrC 4 ) -alkylene where alkyl, cycloalkyl, alkylene, alkenyl and alkynyl are used several times with F, NH 2 , NH (dC 4 ) -alkyl, N [(dC 4 ) -alkyl] 2 , OH, O- ( CC 4 ) alkyl, 0- (C 2 -C 4 ) alkenyl), 0 ⁇ CO- (dC 4 ) alkyl can be substituted, COOR12, C0N (R13) (R14), heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl- (CC) -alkylene, where heteroaryl and aryl can be substituted with 0- (CrC) -alkyl, where alkyl can be substituted several times with F, F or Cl;
  • R20, R21 independently of one another are H, (CC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl- (C.-C 4 ) -alkylene, COO- (CC 4 ) -alkyl, COO- (C 2 -C) -alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (dC 6 ) -alkyl, 0- (CC 6 ) -alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO- (-C-C 6 ) -alkyl or CONH 2 can be substituted;
  • R7, R8, R9, R10 independently of one another H, F, Cl, Br, OH, N0 2 , CN, 0- (d-
  • C 6 ) alkyl 0- (C 2 -C 6 ) alkenyl, 0- (C 2 -C 6 ) alkynyl, 0-S0 2 - (C 1 -C 4 ) alkyl, (d- C 6 ) Alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, where alkyl, alkenyl and alkynyl can be substituted several times by F, Cl or Br;
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, F, Cl, Br, N0 2 , CN, 0-R12, S-R12,
  • R12 is H, (d-Ca) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, where alkyl, alkenyl and
  • Alkynyl can be substituted several times with F, Cl, Br, OH or 0- (-C-C) alkyl,
  • R13, R14 independently of one another are H, (dC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkylr (-C-C 4 j-alkylene, COO- (-C-C 4 ) alkyl, COO- (C 2 -C 4 ) alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring with up to twice with F , Cl, CN, OH, (CC 6 ) -alkyl, O-td-C ⁇ -Alky !, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO- (-C-C 6 ) -alkyl or CONH 2 may be substituted;
  • R16, R17 independently of one another are H, (CC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl- (CC 4 ) alkylene, COO- (CC 4 ) alkyl, COO- (C 2 -C) alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN , OH, (dC 6) alkyl, 0- (dC 6) -alkyl, CF 3 OCF 3l,
  • COOH, COO- (dC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted
  • R18, R19 independently of one another H, (C ⁇ C8) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 -C 8) -alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl- (CrC4 alkylene, COO- (dC 4 ) alkyl, COO- (C 2 -C 4 ) alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (CC 6 ) alkyl, 0- (dC 6 ) alkyl, CF 3 , OCF 3 ,
  • COOH, COO- (CC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted
  • R22, R23 independently of one another H, (C, -C 8) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 -C 8) -alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (dC 4 ) alkylene, COO (dC 4 ) alkyl,
  • Cycloalkyl- (-C-C 4 ) alkylene where alkyl, cycloalkyl, alkylene, alkenyl and alkynyl several times with F, NH 2l NH (CC 4 ) alkyl, N [(CrC 4 ) alkyl] 2 , OH, O- (dC 4 ) -alkyl, 0- (C 2 -C 4 ) -alkenyl), 0-CO- (CC 4 ) -alkyl may be substituted, COOR12, CON (R13) (R14), heteroaryl, (C 6 - C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) -
  • R20, R21 independently of one another H, (-CC 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 2 -C 8 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 3 - C 7 ) -cycloalkyl- (C.-C 4 ) -alkylene, COO- (dC 4 ) -alkyl,
  • R7, R8, R9, R10 independently of one another H, F or Cl;
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, Cl, COOH, COO-td-C ⁇ alkyl or NHCOR15;
  • R12 is H or (CC 4 ) alkyl
  • R15 (dC 4 ) alkyl where alkyl can be substituted with COOH, or COOH;
  • alkyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 or R23 be both straight and branched.
  • radicals or substituents can occur more than once in the compounds of the formula I, such as, for example, 0-R12, they can all independently of one another have the meanings given and be the same or different.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid and organic acids, such as e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine, or ethylene diamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the manufacture or purification of pharmaceutically acceptable ones Salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically compatible derivative of a compound of formula I according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to (directly or indirectly) form a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs themselves may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active ingredients.
  • the amount of a compound of formula I required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, e.g. the specific compound chosen, the intended one
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can be, for example, in the range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg, per milliliter.
  • Single doses can contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • ampoules for injections can contain, for example, from 1 mg to 100 mg, and orally administrable single-dose formulations, such as tablets or capsules, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds of the formula I themselves can be used as a compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods which essentially consist in mixing the constituents with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the to be treated State and on the type of compound used according to formula I is dependent.
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric-coated Coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, capsules, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of the formula I; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step in which the active ingredient and the carrier (which can consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be produced by compressing or shaping a powder or granulate of the compound, optionally with one or more additional components.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface-active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavoring agent, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and include glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound of the formula I, which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and making the solution obtained sterile and isotonic with the blood.
  • Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as carriers.
  • the active ingredient is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be presented as individual patches which are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the following are also suitable as active ingredients for the combination preparations: all antidiabetic agents mentioned in the 2001 Red List, Chapter 12.
  • the active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. Most of the active ingredients listed below are disclosed in the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk AS have been disclosed, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include
  • Sulphonyl ureas biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, e.g.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor, such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as, for example, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a PPAR gamma agonist, such as, for example, rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, ' GI 262570.
  • a PPAR gamma agonist such as, for example, rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, ' GI 262570.
  • the compounds of the formula I are used in combination with PPAR alpha agonist, e.g. GW 9578, GW 7647 administered,
  • the compounds of the formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US00 / 11833, PCT / US0O / 11490, DE10142734.4.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US00 / 11833, PCT / US0O / 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of the formula I in combination with a fibrate such as e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor such as e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a bile acid absorption inhibitor (see e.g. US 6,245,744 or US 6,221,897), e.g. HMR 1741.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example, JTT-705.
  • a CETP inhibitor such as, for example, JTT-705.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example, cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I in combination with an ACAT inhibitor such as e.g. Avasimibe administered.
  • the compounds of the formula I in combination with an antioxidant, such as e.g. OPC-14117.
  • the compounds of the formula I in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, such as e.g. NO-1886.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of the formula I are antagonized in combination with a lipoprotein (a), e.g. Cl-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein e.g. Cl-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example, orlistat. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a sulphonyl urea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • a sulphonyl urea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • the compounds of formula I in combination with a biguanide e.g. Metformin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl]
  • the compounds of formula I in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor, such as e.g. Miglitol or Acarbose.
  • a ⁇ -glucosidase inhibitor such as e.g. Miglitol or Acarbose.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M .: Hormone and Metabolie Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-antagonists e.g. naphthalene-1 -sulfonic acid- ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) - methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride ( CGP 71683A)), MC4 agonists (e.g.
  • ethylaminoj-ethanol hydrochloride (WO 01/83451)
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • CCK-A agonists e.g. ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxy-phenyl) -5 - ' (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indol-1-yl ⁇ -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)
  • serotonin reuptake inhibitors eg dexfenfluramine
  • mixed serotonin and noradrenergic compounds e.g. WO
  • 5HT agonists e.g. 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111), bombesin agonists, galanin antagonist, growth hormone (e.g. human growth hormone), growth hormone releasing compounds (6-benzyloxy-1- (2nd -diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH agonists (see, for example, EP 0 462
  • decoupling protein 2 or 3 modulators decoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists (see e.g. Lee, Daniel W .; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase. Inhibitors (e.g. WO 00/40569), PPAR modulators (e.g. WO 00/78312), RXR-
  • the further active ingredient is leptin; see, for example, “Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 30 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the further active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine. In another embodiment, the further active ingredient is sibutramine. In one embodiment, the further active ingredient is orlistat. In one embodiment, the further active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)).
  • the combination with Caromax ® can be carried out in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or granola bars.
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the sugar metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 2 diabetes.
  • the compounds can therefore be used alone or in combination with other antihypertensive agents (antidiabetic agents).
  • the compounds of formula I are also suitable for the treatment of late diabetic damage, such as e.g. Nephropathy, retinopathy, neuropathy and heart attack, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, syndrome X, obesity, inflammation,
  • late diabetic damage such as e.g. Nephropathy, retinopathy, neuropathy and heart attack, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, syndrome X, obesity, inflammation,
  • Immune diseases autoimmune diseases, e.g. AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's, schizophrenia and infectious diseases.
  • autoimmune diseases e.g. AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's, schizophrenia and infectious diseases.
  • glycogen phosphorylase The effect of compounds on the activity of the active form of glycogen phosphorylase (GPa) was measured in the opposite direction by monitoring glycogen synthesis from glucose-1-phosphate by determining the release of inorganic phosphate. All reactions were carried out as duplicate determinations in 96-well microtiter plates (Half Area Plates, Costar No. 3696), the change in absorption due to the formation of the reaction product at the wavelength specified below in a Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland) was measured. In order to measure the GPa enzyme activity in the reverse direction, the conversion of glucose-1-phosphate into glycogen and inorganic phosphate was carried out according to the general method of Engers et al.
  • glycerophosphate pH 7.0, 1 mM EDTA and 1 mM dithiotreitol
  • buffer T 50 mM Hepes, pH 7.0, 100 mM KCI, 2.5 mM EDTA, 2.5 mM MgCI 2 -6H 2 0
  • 5 mg / ml glycogen diluted to a concentration of 10 ⁇ g protein / ml.
  • Test substances were prepared as a 10 mM solution in DMSO and diluted to 50 ⁇ M with buffer solution T.
  • the compounds of the formula I inhibit the activity of glycogen phosphorylase a and are therefore very suitable for lowering the blood sugar level. They are particularly suitable for the prevention and treatment of type 2 diabetes.
  • Example 3 3- ⁇ 4-Acetylamino-2- [3- (2-chloro-4,5-difluorobenzoyl) -ureido] phenyl ⁇ acrylic acid
  • Example 7 4- [3- (2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl) -ureido] -3- (2-methoxycarbonyl-vinyl) -benzoic acid
  • Acrylic acid methyl ester 2.5 eq. Cesium carbonate, 1 eq. ( n Bu) NHS0 4 , 0.1 eq. Triphenylphosphine, 0.1 eq. Palladium acetate, 2 ml of acetonitrile and 2 ml of H 2 0 were heated under an argon atmosphere for 5 minutes in the microwave to 120 ° C at 140 Watt.

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Abstract

Die Erfindung betrifft N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate der Formel (I), worin die Variablen R1-R11 die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Antidiabetika.

Description

Beschreibung
N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft N-Benzöylureido-Zimtsäurederivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
In EP 0 193 249 (Duphar) werden Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate mit Antitumoraktivität beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zügrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2 möglich ist. Die Verbindungen sollen dazu eine merkliche Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
R7, R8, R9, R10 • unabhängig von einander H, F, Cl, B'r, OH, N02, CN, 0-(C
C6)-Alkyl, 0-(C2-C6)-Alkenyl, 0-(C2-C6)-Alkinyl, 0-S02-(.C C4)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, wobei AlkylyAlkenyl und Alkinyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein können; R1 , R2 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mit OH, 0-(C1-C4)-
Alkyl, NH2, NH(d-C4)- Alkyl, NKd-CeJ-Alkylk, substituiert sein kann, O- (CrC6)-Alkyl, CO-(Cι-C6)-Alkyl, Cθd-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkylen- COOH, (C1-C6)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12,
C00R12, N(R13)(R14), N(R13)C0R15, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, 0R12, C00R12 oder N(R16)(R17) substituiert sein können;
R11 OR12 oder N(R18)(R1.9);
R12 H, (CrC8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(Cι-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, COO-(Cι-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R13 und R14 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) oder (CrC4)-Alkyl substituiert sein kann.
R16, R17 unabhängig voneinander.H, (C.-C8)-Alkyl, (G2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-CycloalkylI (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen> COO-(Cι-C4)-Alkyl, COO-(C2-C )-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3) OCF3) COOH, COO-(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R16 und R17 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (d-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R18, R19 unabhängig voneinander H, (d-CsJ-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R18 und R19 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (d-C )-Alkyl substituiert sein kann.
R22, R23 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C.-C )-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C )-Alkenyl, Phenyl oder Sθ2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3>
COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R22 und R23 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) oder (d-d)-Alkyl substituiert sein kann. R15 (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkeny., (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl-(CrC4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, NH2, NH(d-C4)-Alkyl, N[(d-C4)-Alkyl]2, OH, O- (C C4)-Alkyl, 0-(C2-C4)-Alkenyl), 0~CO-(d-C4)-Alkyl substituiert sein können, COOR12, C0N(R13)(R14), Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)- Aryl-(C C )-alkylen, wobei Heteroaryl und Aryl mit 0-(CrC )-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach mit F substituiert sein kann, F oder Cl substituiert sein können;
R20, R21 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C.-C4)-alkylen, COO-(C C4)-Alkyl, COO-(C2-C )-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, 0-(d-
C6)-Alkyl, 0-(C2-C6)-Alkenyl, 0-(C2-C6)-Alkinyl, 0-S02-(C1-C4)-Alkyl, (d- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein können;
R1 , R2 H;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12,
COOR12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C )-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12 oder N(R16)(R17) substituiert sein können;
R11 OR12 oder N(R18)(R19);
R12 H, (d-Ca)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und
Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(Cι-C )-Alkyl substituiert sein können,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkylr(Cι-C4j-alkylen, COO-(Cι-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, O-td-C^-Alky!, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R13 und R14 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (C C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R16, R17 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COO-(C C4)-Alkyl, COO-(C2-C )-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3l OCF3,
COOH, COO-(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R16 und R17 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) oder (d-d^Alkyl substituiert sein kann. R18, R19 unabhängig voneinander H, (C.~C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(CrC4 alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3,
COOH, COO-(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R18 und R19 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (d-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R22, R23 unabhängig voneinander H, (C.-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl,
COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R22 und R23 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (d-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R15 (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, NH2l NH(C C4)-Alkyl, N[(CrC4)-Alkyl]2, OH, O- (d-C4)-Alkyl, 0-(C2-C4)-Alkenyl), 0-CO-(C C4)-Alkyl substituiert sein können, COOR12, CON(R13)(R14), Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-
Aryl-(C1-C4)-alkylen, wobei Heteroaryl und Aryl mit 0-(Cι-C4)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach mit F substituiert sein kann, F oder Cl substituiert sein können;
R20, R21 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C.-C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl,
COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(C,-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F oder Cl;
R1 , R2, R6 H;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, Cl, COOH, COO-td-C^-Alkyl oder NHCOR15;
R11 OR12, N(R18)(R19);
R12 H oder (C C4)-Alkyl;
R18, R19 H oder (d-C4)-Alkyl;
R15 (d-C4)-Alkyl, wobei Alkyl mit COOH substituiert sein kann, oder COOH;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Alkylreste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22 oder R23 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel 0-R12, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Caiciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prödrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prödrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prödrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschma.cksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden. Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-lnhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel l in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 ,'GI 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht,
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US00/11833, PCT/US0O/11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer.Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Cl-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Aüsführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer.Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylhamstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylhamstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001 ), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1 -sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-
5 Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 -on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten' (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, y_?3-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)-
10 ethylaminoj-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- ' (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO
15 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonistei , Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462
20 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- . Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-
25 Modulatoren oder TR- ?-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 30 2(10), 1615-1622. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Tabelle 1: Beispiele der Formel I
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* Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, dass ein Massenspektrum oder HPLC/MS gemessen wurde und in diesem der Molpeak (Molmasse + H+) nachgewiesen wurde.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen, sich durch günstige Wirkungen auf den Zuckerstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z.B. Nephropatie, Retinopathie, Neuropathie sowie Herzinfarkt, Myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Syndrom X, Obesitas, Entzündungen,
Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z.B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs, Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Glykogenphosphorylase a Aktivitätstest
Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1 -Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde. Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1 -Phosphat in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7):746-754) mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein / ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM ?-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCI, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCI2-6H20) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 μg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 μM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 μl dieser Lösung wurden 10 μl 37,5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg Protein/ml) und 20 μl Glukose-1 -Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 μl Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ;230(1 ): 173-177) mit folgenden Modifikationen gemessen: 50 μl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 μl der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop- Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1 -Phosphatlösung zugegeben. Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 μM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.
Tabelle 2: Biologische Aktivität
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Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität.der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind. Sie eignen sich damit insbesondefs zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2.
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
Beispiel 2: 3-{2-[3-(2-Chloro-4,5-diffuorobenzoyl)-ureido]-phenyl}-acrylsäure
a) 2-Chlor-4,5-difluorbenzoyIisocyanat
2-Chlor-4,5-difluorbenzamid wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 ,5 eq.Oxalylchlorid versetzt und 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Hochvakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung in Stufe b eingesetzt.
b) 3-{2-[3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-phenyl}-acrylsäure
0,41 g (2,5 mmol) 3-(2-Aminophenyl)-acrylsäure wurden mit 0,76 g (3,5 mmol) 2- Chloro-4,5-difluorbenzoyIisocyanat aus Stufe a in 6 ml Acetonitril versetzt und 2 Stunden bei 40°C zur Reaktion gebracht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, zweimal mit Acetonitril gewaschen, trocken gesaugt und getrocknet. Man erhält 0,72 g (76 %) des gewünschten Produktes, Smp.: 188,5°C, Zersetzung
Analog Beispiel 2 wurden die Beispiele 1 , 8, 9 und 10 aus den entsprechenden Aminoacrylsäuren und den entsprechenden Isocyanaten dargestellt. Beispiel 3: 3-{4-Acetylamino-2-[3-(2-chlord-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-phenyl}-acrylsäure
a) 3-{2-[3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-4-nitrophenyl}-acrylsäure-methylester
1 ,0 g (4,5 mmol) 3-(2-Amino-4~nitrophenyl)-acrylsäuremethylester (hergestellt durch Nitrierung von 3-(2-Aminophenyl)-acrylsäuremethylester mit Harnstoffnitrat in konz. Schwefelsäure) wurden mit 0,98 g (4,5 mmol) 2-Chloro-4,5-difluorbenzoylisocyanat (Beispiel 2 a) in 6 ml Acetonitril umgesetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1 ,9 g (96 %) des gewünschten Produktes.
b) 3-{4-Amino-2-[3-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-phenyl}-acrylsäure- methylester
1 ,9 g (4,3 mmol) 3-{2-t3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-4-nitro-phenyl}- acrylsäuremethylester wurden in 100 ml Essigsäureethylester auf Siedetemperatur erhitzt und mit 4,86 g (21 ,6 mmol) SnCl2 Monohydrat versetzt. Nach einer Stunde ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und stellte mit 10%iger Natriumhydrogen-carbonat Lösung auf pH 8. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Die organische Phase wurde zweimal mit H20 gewaschen getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Produkt wurde ohne weitere Reinigung in Stufe c eingesetzt.
c) 3-{4-Acetylamino-2-[3-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-phenyl}-acrylsäure- methylester
0,70 g (1 ,7 mmol) 3-{4-Amino-2-[3-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-phenyl}- acrylsäuremethylester wurden mit 6 ml N-Methylpyrrolidon, 1 ,11 g (3,4 mmol) Cäsiumcarbonat und 0,27 g (3,4 mmol) Acetylchlorid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit H20 verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt 0,65 g (85 %) des gewünschten Produktes.
d) 3-{4-Acetylamino-2-[3-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-phenyl}-acrylsäure '
0,65 g (1 ,4 mmol) 3-{4-Acetylamino-2-[3-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-phenyl}- acrylsäuremethylester wurden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 8 ml H20 und 0,17 g (7,2 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und mit Diethylether verrührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und ergab 77 mg (13 %) des gewünschten Produktes. Smp.: 196 °C, Zersetzung
Beispiel 7: 4-[3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-benzoesäure
0,22 g (0,5 mmol) 4-[3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-3-(2-methoxycarbonyl- vinyl)-benzoesäuremethylester (Beispiel 11 c) wurden in 10 ml THF gelöst und mit 10 ml H20 und 0,06 g (2,4 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Nach 2 Stunden wurde mit 2 n Salzsäure sauer gestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert und eingeengt. Nach präparativer HPLC (Säule: Waters Xterra ™MS C18, 5 μm, 30x100 mm, Laufmittel: A: H20 + 0,2 % Trifluoressigsäure, B: Acetonitril, Gradient: 2,5 Minuten 90 % A / 10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A / 90 % B) erhielt man 0,02 g (10 %) des gewünschten Produktes. Smp.: 99 °C
Beispiel 11 :
4-[3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)- benzoesäuremethylester a) 4-Amino-3-iodobenzoesäuremethylester
10,4 g (68,8 mmol) 4-Aminobenzoesäuremethylester wurden in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 11 ,17 g (68,8 mmol) lodmonochlorid in 100 ml Essigsäure versetzt. Dabei stieg die Reaktionstemperatur auf 30°C an. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde auf 10%ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhielt 14 g (73 %) des gewünschten Produktes.
b) 4-Amino-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-benzoesäuremethylester
0,5 g (1 ,8 mmol) 4-Amino-3-iodobenzoesäuremethylester, 1 ,1 eq.
Acrylsäuremethylester, 2,5 eq. Cäsiumcarbonat, 1 eq. (nBu) NHS04, 0,1 eq. Triphenylphosphin, 0,1 eq. Palladiumacetat, 2 ml Acetonitril und 2 ml H20 wurden unter Argonatmosphäre 5 Minuten in der Mikrowelle auf 120°C bei 140 Watt' erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt, mit H2O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt 0,3 g (71 %) des gewünschten Produktes das ohne weitere Reinigung in Stufe c umgesetzt wurde.
c) 4-[3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)- benzoesäuremethylester
4-Amino-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-benzoesäuremethylester wurde analog Beispiel 3 a aus 4-Amino-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-benzoesäuremethylester und 2-Chlor- 4, 5-difluorbenzoylisocyanat dargestellt. Smp.: 183 °C
Beispiel 12:
a) 4-Amino-3-iodobenzoesäure 6,0 g (21 ,7 mmol) 4-Amino-3-iόdobenzoesäuremethylester wurden mit 1 ,73 g (43,3 mmol) Natriumhydroxid in 100 ml Methanol und 100 ml H2O versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 2 N Salzsäure auf pH 9 gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, und eingeengt. Man erhielt 5,1 g (89 %) des gewünschten Produktes.
b) 4-Amino-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-benzoesäure
0,5 g (1 ,9 mmol) 4-Amino-3-iodobenzoesäure, 0,18 g (2,1 mmol)
Acrylsäuremethylester, 1 ,54 g (4,8 mmol) Cäsiumcarbonat, 0,64 g (1 ,9 mmol) (nBu)4NHS04, 0,05 g (0,2 mmol) Triphenylphosphin und 0,04 g (0,2 mmol) Palladiumacetat, 1 ,5 ml Acetonitril und 1 ,5 ml H20 wurden unter Argonatmosphäre 5 Minuten in der Mikrowelle auf 120°C bei 140 Watt erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt, mit H2O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in Stufe c umgesetzt.
c) 4-[3-(2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl)-ureido]-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)- benzoesäure
4-Amino-3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-benzoesäure wurde analog Beispiel 2 b mit 2- Chlor-4,5-difluorbenzoylisocyanat zu dem gewünschten Produkt umgesetzt. Smp.: 216 °C

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000031_0001
worin bedeuten
R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, N02) CN, 0-(d- C6)-Alkyl, 0-(C2-C6)-Alkenyl, 0-(C2-C6)-Alkinyl, 0-S02-(d-C4)-Alkyl, (C
C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein können;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C .-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mit OH, 0-(C C4)- Alkyl, NH2, NH(d-C4)-Alkyl, N[(C C6)-Alkyl]2, substituiert sein kann, 0-
(d-C6)-Alkyl, CO-(d-G6)-Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen- COOH, (C1-C6)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, C00R12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, (C C6)-AIkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12 oder N(R.16)(R17) substituiert sein können;
R11 OR12 oder N(R18)(R19); R12 H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und
Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(d-C4)-Alkyl substituiert sein rönnen,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COO-(C C4)-Alkyl, COO-(C2-C )-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R13 und R14 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R16, R17 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl,.(C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(CrC4)-alkylen, COO-(C C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis - zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-CeJ-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3,
COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R16 und R17 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (Cι-d)-Alkyl substituiert sein kann.
R18, R19 unabhängig voneinander H, (d-Cs^Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, COO-(C1-C4)-Alkyl,
COO-(C2-C4)-AlkenyI, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(Ct-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R18 und R19 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R22, R23 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C.-C4)-alkylen, COO-(C C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, CI..CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R22 und R23 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (d-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R15 (d-Cs)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-CycloalkyI, (C3-C7)-
Cycloalkyl-(Cι-C )-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, NH2, NH(CrC4)-Alkyl, N[(CrC4)-Alkyl]2, OH, O- (C C4)-Alkyl, 0-(C2-C4)-Alkenyl), 0-CO-(d-C4)-Alkyl substituiert sein können, COOR12, CON(R13)(R14), Heteroaryl, (C6-Cι0)-Aryl, (C6-C10)- Aryl-(Cι-C4)-alkylen, wobei Heteroaryl und Aryl mit 0-(Cι-C4)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach mit F substituiert sein kann, F oder Cl substituiert sein können;
R20, R21 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COO-(Cι-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-AIkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, 0CF3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, 0-(d-
C6)-Alkyl, 0-(C2-C6)-Alkenyl, 0-(C2-C6)-Alkinyl, 0-S02-(C1-C4)-AIkyl, (d- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein können;
R1. R2 H;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12 oder N(R16)(R17) substituiert sein können;
R11 OR12 oder N(R18)(R19);
R12 H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und
Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(d-C )-Alkyl substituiert sein können,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-AIkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, COO-(C C4)-AlkyI, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, 0CF3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R13 und R14 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) oder (d-C^-Alkyl substituiert sein kann.
R16, R17 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R16 und R17 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo,
N(R20)(R21 ) oder (C.-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R18, R19 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, COO-(C C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R18 und R19 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) oder (C C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R22, R23 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, COO-(C C4)-Alkyl,
COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S0 -Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(CrC6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
oder die Reste R22 und R23 mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) oder (Crd)-Alkyl substituiert sein kann.
R15 (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, NH2, NH(d-C4)-Alkyl, N[(CrC4)-Alkyl]2> OH, O- (d-C4)-Alkyl, 0-(C2-C4)-Alkenyl), 0-CO-(C C )-Alkyl substituiert sein können, COOR12, CON(R13)(R14), Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-
Aryl-(Cι-C )-alkylen, wobei Heteroaryl und Aryl mit 0-(Cι-C4)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach mit F substituiert sein kann, F oder Cl substituiert sein können;
R20, R21 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3> OCF3, CO'OH, COO-(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F oder Cl;
R1. R2, R6 H;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, Cl, COOH, COO-(C C4)-Alkyl oder NHCOR15;
R11 OR12, N(R18)(R19);
R12 H oder (d-C4)-Alkyl;
R18, R19 H oder (C C4)-AlkyI;
R15 (C C4)-Alkyl, wobei Alkyl mit COOH substituiert sein kann, oder COOH;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere Blutzucker senkende Wirkstoffe.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 2 Diabetes.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 2 Diabetes.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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