TW200404763A

TW200404763A - N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use

Info

Publication number: TW200404763A
Application number: TW92115159A
Authority: TW
Inventors: Karl Schoenafinger; Elisabeth Defossa; Dieter Kadereit; Roedern Erich Von; Thomas Klabunde; Hans-Joerg Burger; Andreas Herling; Karl-Ulrich Wendt
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-06-05
Publication date: 2004-04-01
Also published as: DK1513800T3; NZ537004A; CY1106003T1; ES2277082T3; EP1513800B1; HRP20041161A2; BR0311646A; AU2003238373A1; PT1513800E; DE10225635C1; NO20050087L; CA2488760A1; MA27232A1; MXPA04011984A; DE50305693D1; HRPK20041161B3; ZA200408887B; JP4398859B2; WO2003104188A1; RU2004139122A

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 A7 B7 五、發明說明（1) 說明本發明係關於一種N-苄醯基脲基肉桂酸衍生物及其生理學上可忍受鹽類和生理學上功能性衍生物。 EP 0 193 249(Duphar)提及一種具抗腫瘤活性的龜基叛基苯脲（acylcarboxyphenylurea)衍生物。本發明根據該標的化合物用於預防及治療第二型糖尿病。此用途之化合物具有明顧降血糖的效果。因此，本發明係關於式I之化合物，

其中相互無關之R7、R8、R9及R10為Η、F、C1、 Br、OH、N02、CN、0-(Ci〜C6)·烷基、Ο-(C2〜C6)-烯基、0_(C2〜C6)-炔基、O-SOr (C^CJ-烷基、（C^Ce)-烷基、（C2〜C6)_烯基 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -I r-y )40

200404763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 Λ7 B7 五、發明說明（2) 或（c2〜c6)_炔基，其中烷基、烯基及炔基可被F、C1或Br取代一次以上；相互無關之R1及R2為H、（C〗〜C6)-烷基，其中烷基可被OH、CKCpCU)-烷基、NH2、 NH^CrCU)-烷基或 N[(C〗〜C6)·烷基]2、〇-(仏〜匕）-烷基、CCKCrCO-烷基、coo-(<^〜(：6)-烷基、（(^〜(：6)-伸烷基-COOH或 (Ci〜C6)·伸烷基-COCKCrC^)-烷基所取代；相互無關之R3、R4、R5及R6為Η、F、C1、 Br、N02、CN、0-R12、S-R12、COOR12、 N(R13)(R14)、N(R13)COR15、（CiO 烷基、（C2〜C6)_烯基、（C2〜C6>-炔基、（C3〜C7)-環烷基或（c3〜c7)_環烷基-(c^c^)-伸烷基，其中烷基、環烷基、伸烷基、烯基及炔基可被 F、Cl、Br、OR12、C00R12 或 N(R16)(R17)取代一次以上； R11 為 OR12 或 N(R18)(R19); R12 為 Η、（CrCs)-烷基、（C2〜C8)-烯基、 (C2〜Cs)-炔基，其中烷基、烯基及炔基可被 JF、Cl、Br、OH或0-( C〗〜(：4)-烷基取代一次以上；相互無關之R13及R14為H、（Ci〜C8)_烷基、 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNQA4規格（210x297公爱）

五、發明說明（3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 A7 B7 (C2〜C8)-稀基、（c2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環垸基、（C3〜C7>-環烧基、（Cl〜€4)_伸烧基、COO-(c〗〜C4)-烷基、C00-(C2〜C4)-烯基、笨基或 S〇2-笨基，其中苯環可被F、Cl、CN、 OH、（Ci〜C6)_烷基、0-(C〗〜C6)-烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO-(Cl〜C6)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R13及R14之基和氮原子鍵結所形成的3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、0或S 之基的另外雜原子，其中雜環可被F、CI、 Br、0H、酮基、N(R20)(R21)或(C!〜C4)·烧基取代至多三次；相互無關之R16及R17為Η、（CpCU)·烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7>-環烷基-(CrCO-伸烷基、COO-(C^C])-烷基、COO-(C2〜C4)-烯基、苯基或 S02-苯基，其中苯環可被F、C1、CN、 OH、（CrCeO-烷基、CKCrCV)·烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO-iCpCO-烷基或 CONH2取代至多兩次；

或R16及R17之基和氮原子鍵結所形成的3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、0或S -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200404763 A7 --B7 五經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製發明說明（4) 之基的另外雜原子，其中雜環可被F、C卜 Br、0H ' 酮基、N(R2〇)(R21)或（CfCO-烷基取代至多三次；相互無關之R18及Ri9為Η、（CrCs)-烷基、 (C2〜C8)-稀基、（c2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環炫基、（C3〜c7)-環烷基-(Cl〜c4)-伸烷基、coo-(CpCV)-烷基、C00-(C2〜c4)-烯基、苯基或 S02-苯基，其中苯環可被F、Cl、CN、 OH、（C^CV)·烷基、CKCrCG)·烷基、 CF3、OCF3、COOH、COO-(Ci〜C6)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R18及R19之基共同和氮原子鍵結所形成的 3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、0 或S之基的另外雜原子，其中雜環可被F、 Cl、Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或 (Ci〜CU)-烧基取代至多三次；相互無關之R22及R23為Η、（Ci〜C8)-烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8>炔基、（C3〜C7)_環烷基、（C3〜C7)-環烷基-(Ci〜C4)-伸烷基、COO-(C1〜c ()-烧基、C Ο Ο - ( C 2〜C 4)-稀基、苯基或 S02-笨基，其中苯環可被F、C1、CN、 OH、（Ci〜C6)-烧基、〇-(Ci〜Ce)-烧基、 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X 297公爱)

200404763 A7 B7 五、發明說明（5) CF3、OCF3、COOH、COOJCrC^)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R22及R23之基共同和氮原子鍵結所形成的 3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、〇或S之基的另外雜原子，其中雜環可被f、 Cl、Br、OH、酮基 ' N(R20)(R21)或 (CcC^)-烧基取代至多三次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R15 為（C^Cs)·烷基、（C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烷基· (C^CU)·伸烷基，其中烷基、環烷基、伸烷基、烯基及炔基可被F、NH2、NF^CrCU)-烷基、NKCrCO-烷基]2、OH、CKCrCO-烷基、〇-(C2〜C4)_烯基或O-CCMCrCd-烷基、COOR12、CON(R13)(R14)、雜芳基、 (c6〜c1〇v芳基或（c6〜c10)-芳基-((^〜(:士伸烧基取代一次以上，其中雜芳基及芳基可被烷基所取代，其中烷基可被F取代一次以上，或為F或C1 ; 相互無關之R20及R21為Η、（CfCs)-烷基、 (C2〜C8)·烯基、（C2〜C小炔基、（C3〜C7)-環烷基、（c3~c7)-環烷基-(CrCuv伸烷基、coo_ (C^CO-烷基、coo-(c2〜c4)-烯基、苯基或本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 200404763 A7 B7 五、發明說明（6) S〇2-苯基，其中苯環可被F、Cl、CN、 OH、（CrD·烷基、〇-((：1〜(：6)-烷基、 CF3、OCF3、COOH、（：00·((：】〜C6)-烷基或 CONH2取代至多兩次；以及其生理學上可忍受之鹽類。較佳的式I化合物為具有下列一種或多種之基：相互無關之R7、R8、R9及R10為H、F、C1、 Br、OH、N02、CN、烷基、Ο-(C2〜C6)-烯基、0-(C2〜C6)-炔基、o-so2· (CcCU)-烷基、烷基、（C2〜C6)-烯基或（C2〜C6)_炔基，其中烷基、烯基及炔基可被F、C1或Br取代一次以上； R1及R2為Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裳相互無關之R3、R4、R5及R6為Η、F、Cl、 Br、N02、CN、0-R12、S-R12、COOR12、 N(R13)(R14)、N(R13)COR15、（CrO 烷基、（C2〜C6)-烯基、（C2〜C6)-炔基、（C3〜C7)-環烷基或（C3〜C7)-環烷基-(C[〜C4)-伸烷基，其中烷基、環烷基、伸烷基、燦基及炔基可被 F、Cl、Br、OR12、COOR12 或 N(R16)(R17)取代一次以上； R11 為 0R12 或 N(R18)(R19); 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 五、發明說明（7) R12 為 Η、-烷基、（C2〜C8)_ 烯基、 (c2〜c8)-炔基，其中烷基、烯基及炔基可被 F、Cl、Br、OH或0-( C】〜C4)-烷基取代一次以上；相互無關之R13及R14為H、（Ci〜Cs)-烷基、 (C2〜C8)-稀基、（C2〜Cg)·決基、（C3〜C7) -環烧基、（c3〜c7)-環烷基-(<^〜<：4)·伸烷基、coo-(CpCV)-烷基、coo-(c2〜c4)-烯基、苯基或 S〇2-苯基，其中苯環可被F、Cl、CN、 OH、（CrD-烷基、CKCpCeO-烷基、 CF3、OCF3、COOH、COO-(Ci〜C6)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R13及R14之基和氮原子鍵結所形成的3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、0或S 之基的另外雜原子，其中雜環可被F、C1、 Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或（CcCd-烷基取代至多三次；相互無關之R16及R17為H、（C〖〜C8)-烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烷基-(C〗〜C4)-伸烷基、COO-(Ci〜C4)-烷基、COO-(C2〜C4)-烯基、笨基或 S02-苯基，其中苯環可被F、Cl、CN、冬本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） '*> A f j

A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 五、發明說明（S) OH、（Ci〜C6)-烷基、CKCcCd-烷基、 CF3、OCF3、COOH、COOKCcC^)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R16及R17之基和氮原子鍵結所形成的3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、〇或S 之基的另外雜原子，其中雜環可被F、C卜 Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或（C^CU)-烷基取代至多三次；相互無關之R18及R19為H、（CpCV)·烷基、 (C2〜Cs)_稀基、（C】〜Cg)-快基、（C3〜C7)·環烧基、（c3〜C7)-環烷基-(CfCU)-伸烷基、coo-(CrD-烷基、coo-(c2〜c4)-烯基、苯基或 so2-苯基，其中苯環可被F、C1、CN、 OH、（CrCJ-烷基、CKCrCV)-烷基、 CF3、OCF3、COOH、COO^CrCO-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R18及R19之基共同和氮原子鍵結所形成的 3〜7·員、飽和雜環可含多至2個取自N、0 或S之基的另外雜原子，其中雜環可被F、 Cl、Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或 (Ci〜C4)-烧基取代至多三次；相互無關之R22及R23為Η、（CcCs)-烷基、 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200404763 Λ7

五、發明說明（9) (C2〜Cg)-稀基、（C2〜Cjs)-快基、（C3〜烧基、（C3〜C7)-環烷基-(CfCO-伸烷基、C00-(C〗〜C4)-烷基、COCK(c2〜c4)-烯基、苯基或 S〇2-笨基，其中笨環可被F、Cl、CN、 OH、（CrC^)·烷基、CKCcCe)-烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO-CCrCJ-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R22及R23之基共同和氮原子鍵結所形成的 3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、〇或S之基的另外雜原子，其中雜環可被f、 Ci、Br、OH、嗣基、n(R20)(R21)或 (C^CO-烷基取代至多三次； R15 為（CpCs)-烧基、（C2〜Cg)-烯基、（C2〜炔基、（C3〜C7)-環烷基、（c3〜C7)-環烷基-(CrC*)-伸烷基，其中烷基、環烷基、伸烷基、烯基及炔基可被F、NH2、NH(Cr〜C4)-烧基、N[(Ci〜C4)-烧基]2、OH、0-(Ci〜C4)-烷基、0-(C2〜C4)-烯基或O-CCKCrC^)-烷基、COOR12、CON(R13)(R14)、雜芳基、 (C6〜C10)-芳基或（C6〜C10卜芳基·（(：】〜C4)-伸烷基取代一次以上，其中雜芳基及芳基可被 0-(Ci〜C4)-烧基所取代，其中垸基可被F取 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 A7 B7 五、發明說明（10) 代一次以上’或為F或Cl ; 相互無關之R20及R21為Η、（CcCs)-烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)，環垸基、（C3〜C7)-環烷基-(CrCO-伸烷基、coo_ (CrCd-烷基、COO-(C2〜C4)_烯基、苯基或 so2-苯基，其中苯環可被F、α ' CN、 OH、烷朞、（MCrD·烷基、 CF3、OCF3、COOH、CCKMCpCV)-烷基或 CONH2取代至多兩次；以及其生理學上可忍受之鹽類0 最佳的式I化合物為具有下列一種或多種之基：相互無關之R7、R8、R9及R10為Η、F或C1 ; Rl、R2 及 R6 為 Η ; 相互無關之R3、R4、R5及R6為Η、Cl、 COOH、COCKCcCU)-烧基或 NHCOR15 ; Rll 為 OR12、N(R18)(R19); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12為H或（CrCU)-烷基； R18、R19 為 H 或烷基； R15為（Ci〜C4)-烧基，其中烧基可被COOH所取代，或為COOH ; 相互無關之R2〇及R21為Η、（Cr〜C8)-烷基、 (C2〜C8)-烯基、（c2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷 -----12- ___ 本紙張尺度適用巾國國家揉準(CNS)A4規格（21〇χ297 200404763 A7 B7 五、發明說明（Π ) 基、（c3〜c7)-環烷基-(Crco…伸烷基、C00· (C1〜C 4)-燒基、COO-(C2〜C4)-稀基、苯基或 S〇2-苯基，其中苯環可被F、Cl ' CN、 OH、（CrCe)-烷基、〇-(C〗〜C6)_ 烷基、 CF3、OCF3 ' COOH、COCMCcCO-烷基或 CONH2取代至多兩次；以及其生理學上可忍受之鹽類。取代物 Rl、R2、R3、R4、R5 ' R6、R7、R8、 R9、RIO、Rll、R12、R13、R14、R15、R16、 R17、R18、R19、R20、R21、R22 或 R23 内之烷基可為直鏈或支鏈。若基或取代物於式I化合物内出現一次以上，例如0-R12，則其相互無關並且可和所述之定義全部相同或不同。本發明係有關式I之化合餘，其消旋物、消旋混合物及純鏡像異構物之型態，以及其非鏡像異構物和其之混合物。由於醫藥上可忍受鹽類和起始化合物或基礎化合物比較於水中有較高的溶解度，故其特別適合做為醫藥上的用途。該鹽類必需擁有一種醫藥上可忍受之陰離子或陽離子。根據本發明化合物適合之醫藥上可忍受酸加成鹽類為無機酸，例本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐）訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 五、發明說明（12 乙醇胺、離胺酸或伸乙二 Λ7 B7 如’鹽氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸’以及有機酸，例如，醋酸'苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺餘 c 一崎酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、羥乙酸、2-羥乙磺醏續竣、乳酸、乳糖醛酸、順丁稀二酸、羥丁二酸、田* 甲％酸、琥珀酸、對-甲笨場酸和酒石酸等之験^ 八毁類。適合之醫藥上可忍受鹼鹽為銨鹽、鹼金Μ豳厲鹽（例如納鹽和鉀鹽）、驗土金屬鹽（例如鎂鹽和耗瑰々巧鹽）、胺丁三醇（2-胺基-羥甲基·1，3·丙二醇）、胺。、例如氣錯酸鹽之含陰離子的醫藥上不可又鹽類*☆為製冑或純化醫藥上可忍受鹽類有用中間物和/或做為例如活體外的非治療途，故亦屬於本發明的範圍内。以生理學上功能性衍生物，，一詞表示此根本發明式I化合物的生理學上可忍受衍生物，如’可投與例如人類之哺乳動物而形成（直接間接）式I或其活性代謝物的化合物。生理學上功能性衍生物亦包括根據本發明合物之前獎藥（prodrugs)，其說明於例如

Okada 等人，CAe/w· jPAar/w· Bw//，1994，42 57〜61令。該前駆藥可於活體内被代謝成本發 — -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 五、發明說明（1: A7 B7 之化合物。該前堪藥本身可能具活性或不具活性。本發明化合物亦可存在多種不同型態，例如’非結晶及結晶的多種形態。本發明化合物的全部不同形態亦屬於本發明之範圍内，並且為本發明之另一種態樣。因此’ ”根據式I之化合物”指上述式I之化合物及其鹽類、溶劑合物及此處所述之生理學上功能性衍生物。式1化合物亦可與其他活性化备物共同投與0 欲達到生物學上效果所需的式J化合物劑量決定於許多因素，例如，所選擇之特定化合物、使用之目的、投藥方法及病人的臨床狀況。一般而言，每曰劑量之範圍為每公斤體重從03毫克至100毫克（典型為從3毫克至5〇亳克），例 4 I 酱 I I « I I 猶 f 訂 4 I I 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如，3〜10毫克/公斤/天。靜脈投與的劑量可，例如，從0·3毫克至ι·〇毫克/公斤，經由每分鐘每么斤體重10納克至1〇〇納克速度的靜脈注入法才又與適合該用途的注入液每毫升内可含，例如，0·1納克至10毫克，典型為從t納克至10 毫克◊單獨劑量内可含例如[毫克至公克的

200404763 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（u) 活性化合物。因此，注射針劑内可含例如1毫克至1 〇〇毫克，以及例如錠劑或膠囊之口服個別劑型内可含例如1.0至1，〇〇〇毫克，典型為從10 至600毫克。式I化合物可依上述進行投與’或較佳為配合可忍受賦形劑之醫藥組成物共同投與。賦形劑必需與組成物内之其他成分相容，並且對病人的健康無害。賦形劑可為固態或液態或二者兼之，並且以和化合物製成單獨劑量較佳，例如，以活性化合物重量計製成含0.05%至95% 的錠劑。亦可加入其他醫藥上活性物質，包括根據式I的其他化合物。可利用已知製藥學方法製備根據本發明之醫藥組成物，其大致上為使有效成分混合醫藥上可忍受之賦形劑和/或其他辅助物質。本發明之醫藥組成物適合的投藥方式為口服、直腸内、局部、經口（例如，舌下）及非經口 (例如，皮下、肌肉内、皮内或靜脈内），但最適合的投藥方式得視個體的狀況、治療的性質和嚴重程度及式I化合物的性質而定。包覆和包覆緩釋配方亦屬於本發明的範圍内。較佳之配方為具有抗酸及抗胃酸的特性。適合的抗胃酸包覆膜包括纖維素醋酸酞酸鹽、聚醋酸乙烯酞酸鹽、經丙 -16-各紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 200404763 五、發明說明 A7 B7 土甲基纖維素酞酸鹽及甲基丙烯酸和甲基甲基丙稀酸鹽之陰離子聚合物。適合口服投與的醫藥化合物有各種不同的形式’例如’含有特定劑量之式I化合物的膠囊、藥片、口含片（sucking tablets)或錠劑；可為粉末或顆粒；可為溶於水性或非水性液體的溶液或懸浮液；或可為油溶於水或水溶於油之乳劑。如所述’可利用任何適合的製藥方法製備上述組成物’其包括使活性成分和賦形劑（其可由一種或多種另外成分所組成）相接觸的步驟。一般而言’组成物之製備為藉活性化合物和液態和/或細分開固體賦形劑均勻和均質化的混合，其後需要時將該產品壓鑄成形。因此，適當添加一種或多種另外成分的化合物粉末或顆粒經擠壓或模鑄而製成例如錠劑。例如粉末或顆粒之暢流型化合物可於適合之機器内擠壓成壓製錠劑，並適當地混合結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種（數種）表面活性/分散劑。粉狀化合物可於適合之機器内在加入惰性液態稀釋劑之後以鑄模製成模鑄錠劑。適合經口（舌下）投與的醫藥组成物包括口含片，其含式I化合物及通常為蔗糖和阿拉伯膠或 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 A7 B7 五、發明說明（16) 黃蓍膠之調味劑；以及化合物中混合例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠之惰性基底的菱形糖。較佳之非經口投與的適合醫藥組成物包括式 I化合物的滅菌溶液製劑，其和受贈者之血液呈等張狀態較佳。上述製劑較佳為以靜脈注射投與’但亦可經由皮下、肌肉内或皮内注入。此製劑之化合物以混合水較佳，並將溶液滅菌後使其與血液呈等張狀態。一般而言，根據本發明之可注射組成物含以重量計0 1至5%的活性化合物0 直腸投與之適合醫藥組成物以單獨劑量之塞劑較佳。製備時可將式I之化合物混合一種或多種習知的固態賦形劑，例如，可可脂，然後再模禱該混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳之局部皮膚塗敷用的適合醫藥組成物為軟膏、乳霜、藥水、糊劑、噴劑、霧劑或油劑。可運用的賦形劑為凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、酒精及混合兩種或多種上述之物質。其活性成分的濃度通常為以化合物重量計0· 1至1 5%，例如，從0.5至2%。亦可經皮投與。適合經皮投與的醫藥組成物為可長期和表皮緊密接觸的硬膏劑。此類硬膏劑 __ -18- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3¾ 200404763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五 A7 B7 發明說明（！7) 為使活性化合物溶於水溶液内，需要時加以緩衝化並溶解和/或分散於黏合劑内，或分散於聚合物内。活性化合物適合的濃度為約從 1 %至 35%，較佳為從約3%至 15%。該活性化合物可藉由電子傳遞或電離透析而被釋出，其說明於例如尸/iarmacewiica/ ，2(6) : 318(1986) 〇下列適合做為混合製劑的另外活性化合物： Rote Liste[紅色目錄]2001，第12章内所列舉的全部抗糖尿病劑。其可與本發明之式I化合物相結合而具有協同作用的效果。此種活性化合物之結合可藉由分開投與活性化合物的方式，或以混合數種活性化合物之組合製劑共同投與。下列大部分的活性化合物均揭示於美國藥典USAN 和國際藥品名稱字典、美國藥典、Rockville 2001 内。抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus㊣（請看 www.lantus.com)或 HMR 1964、速效胰島素（請看 US 6,221，633)、GLP-1 衍生物、揭示於丹麥諾華公司 WO 98/08871的藥物，以及可有效口服之降血糖活性化合物。較佳之有效口服降血糖活性化合物包括磺醢脉、雙胍類（biguanidines)、味咐尼 • 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱）

200404763 A7 B7 五、發明說明（ι〇 (meglitinides) 、崎二唆唆二闺 (oxadiazolidinediones) 、嚷嗤炫二酮 (thiazolidinediones)、葡萄糖苷酶抑制劑、升血糖激素拮抗劑、GLP_1激動劑、鈣管道開放劑、揭示於丹麥諾華公司 W0 97/26265和 WO 99/03861的藥物、胰島素增敏劑、和刺激葡萄糖新生和/或肝糖酵解相關的肝酵素抑制劑、例如抗高血脂活性化合物和抗脂質增高活性化合物之化合物、可改變脂肪代謝之化合物、可降低食物攝取量之化合物、PPAR及PXR激動劑，以及作用於 ATP-相關之beta細胞鉀管道的活性化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之一具體例中，式I化合物為結合膽固醇還原酶（HMGCoA reductase)抑制劑共同投與，例如，西馬他丁（smivastatin)、弗瓦他丁 (fluvastatin)、波瓦他丁（pravastatin)、羅瓦他丁 (lovastatin) ' 歐托瓦他丁（atorvastatin)、希瑞瓦他丁（cerivastatin)或洛斯維他丁（rosuvastatin)。本發明之一具體例中，式I化合物為結合膽固醇吸收抑制劑共同投與，例如，依辛唓 (ezetimibe)、頂奎塞（tiqueside)或帕瑪奎塞 (pamaqueside) 〇 _20* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 X 297公釐） 7; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 A7 B7 發明說明（I9) 本發明之一具體例中，式I化合物為結合 PPAR伽瑪激動劑共同投與，例如，羅格列酮 (rosiglitazone)、赴格列酮（pioglitazone)、JTT-501 或 GI 262570 〇本發明之一具體例中，式[化合物為結合 PPAR阿爾發激動劑共同投與，例如，GW 9578 或 GW 7647。本發明之一具體例中，式I化合物為結合 PPAR阿爾發/伽瑪激動劑之混合物共同投與，例如，GW 1536、AVE 8042、AVE 8134 或 AVE 0847，或如 PCT/US00/11833、PCT/US00/U490 或 DE 10142734.4 中所述。本發明之一具體例中，式I化合物為結合非貝特（fibrate)共同投與，例如，非諾貝特 (fenofibrate)、氣貝特（clofibrate)或苯紮貝特 (bezafibrate) ° 本發明之一具體例中，式I化合物為結合 MTP 抑制劑共同投與，例如，因塔派德 (implitapide)、BMS-201038 或 R-103757。本發明之一具體例中，式I化合物為結合膽汁酸抑制劑（請看，例如 US6,245,744 或 1^6,221，897)共同投與，例如，《[]^111741。 -21- 本紙張尺度適用中國因家標準(CNS)A4規格（210X 297公釐）

200404763 A7 B7 五、發明說明（2〇) 本發明之一具體例中，式I化合物為結合 CETP抑制劑共同投與，例如，JTT-705。本發明之一具體例中，式I化合物為結合聚合膽汁酸吸附劑共同投與，例如，消膽胺 (cholestyramine)或可列維拉（colesevelam)。本發明之一具體例中，式I化合物為結合 LDL受體誘導劑（請看US6,342,512)共同投與，例如，HMR 1171 或 HMR 1586。本發明之一具體例中，式I化合物為結合 ACAT 抑制劑共同投與，例如，艾西密 (avasimibe) 〇本發明之一具體例中，式I化合物為結合抗氧化劑共同投與，例如，OPC-14117。本發明之一具體例中，式I化合物為結合脂蛋白脂肪酶抑制劑共同投與，例如，NO-1886。本發明之一具體例中，式I化合物為結合 ATP檸檬酸馥解離酶抑制劑共同投與，例如， SB-204990 。本發明之一具體例中，式I化合物為結合鯊稀合成酶（squalene synthetase)抑制劑共同投與，例如，BMS-188494。本發明之一具體例令，式I化合物為結合脂 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 五、發明說明（2!) A7 B7 蛋白（a)拮抗劑共同投與，例如，cl_1〇27或菸驗酸。本發明之一具體例中，式ί化合物為結合脂肪酶抑制劑共同投與，例如，羅氏纖（〇川8加）。本發明之一具體例中，式I化合物為結合胰島素共同投與。在一具體例中，式I化合物為結合磺醯脲共同投與，例如，甲苯磺丁脲（tolbutamide)、膠苯克唪（glibenclamide)、膠皮辛（gHpizide)或膠咪皮瑞（glimepiride) ◊ 在一具體例中，式I化合物為結合雙胍類共同投與，例如，二甲雙胍（metf〇rmin)。又另一具體例中，式I化合物為結合咪咁尼共同投與，例如，瑞巴膠尼（repaglinide)。在一具體例中，式I化合物為結合噻唑烷二 _共同技與’例如’特格列嗣（tr〇glitaz〇ne)、西格列酮（Ciglitazone)、毗袼列綱、羅格列酮或 Reddy博士研究基金會揭示於w〇 97/41097的化合物’其特別指5-[[4-[3，仁二氫·3-甲基氧基-奎峻咐基甲氧基]苯基]甲基]喧嗤燒二酮。在一具體例中’式I化合物為結合α -葡萄糖苷酶抑制劑共同投與，例如，唼膠醇（miglitol) — -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 Λ7 B7 五、發明說明（22 或安卡糖（acarbose)。在一具體例中，式I化人化"物為結合作用於 ATP-相關之beta細胞鉀管谨沾的活性化合物共同投與，例如，甲笨磺丁脲、修本克唪、膠皮辛、膠嗦皮瑞或瑞巴膠尼。在一具體例中’式1化合物為結合上述-種以上的化合物共同投與’例如，結合㈣腺和二甲雙脈、續酿脉和安卡糖、瑞巴膠尼和二甲雙脈、联島素和續釀腺、姨島素和二甲雙胍、胰島素和羅瓦他丁，等等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另一具體例中，式I化合物為結合cart調節劑[請看”古柯驗-安非他命調節轉錄本(CART) 對小白鼠之能量代謝、焦慮及嘔吐的影響”Asakawa，A等人；M. ··激素和代謝之研究 (2001) ’ 33(9) ’ 554〜558] ; NPY 拮抗劑（例如，萘-1-磺酸{4-[(4-胺4唑啉-2-基胺）甲基]環己基甲基}醯胺鹽酸化物（CGP 71683 A)) ; MC4激動劑 (例如’ 1-胺·1，2,3,4·四氫·萘-2-羧酸[2-(3a-苯甲基-2-甲基_3_氧基-2,3,3a，4,6,7-六氫吡唑[4,3-c] 吡啶-5·基）-1-(4-氣苯）-2-氧乙基】醢胺（w〇 01/91752));阿立新（orexin)拮抗劑（例如，U(2-甲基苯并哼唑-6-基）-3-[1，5]萘嗓-4-基脲鹽酸化 -24- 本紙張尺度適用中國Β家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404763 A7 B7 五、發明說明（23) 物（SB-334867-A)) ; H3 激動劑（3-環己基-1-(4,4-二甲基-l，4,6,7-四氫咪嗤[4,5·c]吼咬-5-基）-丙烧- 1- 酮草酸鹽（WO 00/63208)) ; TNF 激動劑；CRJF 拮抗劑（例如，[2-甲基-9·(2,4,6-三甲基苯基）-9H-1，3,9-三氮氟-4-基]二丙胺（WO 00/66585)) ; CRF BP拮抗劑[例如，尿可素（urocortin)];尿可素激動劑；谷3-激動劑（例如，1·(4·氣-3-甲磺醢基甲基-笨基）-2-[2-(2,3-二甲基-1Η-吲哚-6-基氧）己基胺】乙二醇鹽酸化物（WO 01/83451)) ; MSH(色素細胞激素）激動劑；CCK-A激動劑（例如，{2-[4-(4-氣-2,5-二甲氧基笨基）-5-(2-環己基乙基)噻唑- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- 基胺甲醯基]-5,7-二甲基啼哚-1-基}醋酸三氟醋酸鹽（WO 99/15525));血清素重攝取抑制劑[例如，左旋苯氟拉明（dexfenfluramines)];丘清素和正腎上腺素之混合化合物（例如，WO 00/71549) ; 5HT激動劑，例如，1-(3-乙基苯并呋喃-7-基）六氫吡畊草酸鹽（WO 01/09111);旁貝素（bombesin)激動劑；甘丙素（galanin)拮抗劑；生長激素（例如，人類生長激素）；生長激素釋放化合物（第三丁基6-苯甲氧基-1-(2-二異丙基·胺基乙基胺甲醢基）·3,4-二氫-1H-異喳咁-2-羧酸鹽 (WO 01/85695)) ; TRH 激動劑（請看，例如 ΕΡ 0 __-25-_ 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 A7 B7 五、發明說明（24) 462 884);去偶合蛋白2-或3-調節劑；纖痩素 (leptin)激動劑[請看，例如 Lee，Daniel W* ; Leinung, Matthew C. ； Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia，有效治療肥胖之纖瘦素激動劑。Drugs of the Future3(20(H)5 26(9),873-881] ； DA 激動劑[溴隱亭 (bromocriptine)、多普辛（doprexin)];鹿肪酶 /藏粉酶抑制射（例如，W0 00/40569) ; PPAR調節劑 (例如，WO 00/78312) ; RXR調節劑或TR β -激動劑等共同投與\ 本發明之一具體例中，其附加的活性化合物為纖痩素；請看，例如”讖痩素治療用途之展望”，Szlvador，Javier ; Gomez-Ambrosi，Javier ; Fruhbeck, Gema，藥物治療的專家意見 (2001)，2(10)，1615〜1622 〇在一具體例中，其附加的活性化合物為右旋安非他命或安非他命◊ 在一具體例中，其附加的活性化合物為苯氟拉明（fenfluramine)或左旋苯氟拉明。又另一具體例中，其附加的活性化合物為諾美婷（sibutramine)。在一具體例中，其附加的活性化合物為羅氏 ____ -26-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404763 A7 B7 五、發明說明（25) 在一具體例中，其附加的活性化合物為氣苯味朵（mazindol)或苯丁胺（phentermine)。在一具體例中，式I化合物為結合粉粒體物料共同投與，其以不可溶粉粒體物料較佳[請看，例如刺槐/Caromax'Zunft H J.等人；治療高膽固醇血症的刺槐漿製備物，高階治療法 (2001 年 9 月〜10 月），18(5)，230〜6)，Caromax 為來自 Nutrinova公司的含刺槐產品，營養專家及食物配料 GmbH, Industriepark Hodhst, 65926 Frankfurt/Main]。和Caromax®結合的方式可混合於同一製劑或式I化合物和Caromax*'分開投與。依此，Caromax#'亦可摻於食物内投與，例如於烘烤製品或全穀片條内。應瞭解適當地與上述一種或多種化合物結合，並且視需要添加一種或多種其他醫藥活性物質的本發明化合物仍屬於本發明之範圍内。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗0x297公釐）

200404763 A7 B7 五、發明說明（26 )

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JTT-501 下述引用之具體例為僅供說明的用途，而本發明並非侷限於該所述的具體例。 -28-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404763

00 〇\ tn K> H* 畸 κ> f Ο V to 1 0 V < L/4 1 v> K) 1 〇 1 »τί ffi to G 1λ 1 π κ> 雇 Ο V 義 1 ffi ro 1 〇 V# 隹 ^ri 1 v> ffi K) 1 〇 jrj 1 π ffi 1 0 Tl PS 00 5¾ v〇 » 〇 E ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi 2 id 江 a td Λ δ K> Q OJ fc u> & u> & U> fc ffi δ & ί k-COOH iij & & 4^ & ffi ffi 1 4-H 5-H KJ\ ffi o o /pN ffi K> o o σ ffi z ffi o o o ffi N> o o o ffi 5-NHC0C00H S-NHCOCHs ffi ffi tA ON ON & ON & ON & Os & ON & ffi ffi δ o c!/i s s 2 s s s s 1連結 s s s s s s s s 1 Rll % 务务务 |ms* 200404763 30 6 會"MS ^ok"fimcra 碡踪參姝 HPLC/MSΜΜ·> ϋ 琴懿决蘿 tMt 批批44澍♦(棘屮珣 f +Ht)。 Μ h-t \o rs> 1 Ο V I JtJ U\ ^rj ffi to 1 〇、， I \j\ A to 1 0 V* 1 ffi to t 0 v> 1 j-n 1 ^rj ffi 0 私 s 1 ffi 1 o to ΐα v> K ffi Pd ffi ffi ffi ffi ffi & 2-C1 1 4-COOH 4-COOCHs 丨4Ή i ：3-H K ffi ] 5-H 5-H 5-H 4-H ffi Os Os & Os trl Os s o lb n o o 2 i N> Q OJ π och3 och3 i〇ch3 S R" 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 200404763 A7 B7 五、發明說明（29) 式I化合物具有利於糖代謝的特性；特別是，其可降低血糖濃度而因此適合治療第二型糖尿病β此化合物可直接或結合其他降血糖活性化合物（抗糖尿病劑）共同投與。式I化合物更適合治療糖尿病末期的損傷，例如，腎病、視網膜病、神經變性病和心血管梗塞、心肌梗塞、末稍動脈血管阻塞性疾病、血栓症、動脈粥樣硬化症、X症候群、肥胖、發炎、免疫性疾病、例如愛滋病之自體免疫性疾病、氣喘、骨質疏鬆症、癌症、乾癖、阿茲罕莫症、精神分裂症和感染性疾病。以下述方法測定化合物的活性：肝糖磷解酶a活性測定藉觀察無機磷酸鹽之釋出反向控制葡萄糖 1-磷酸鹽合成肝糖以測定化合物對活性型肝糖磷 « 解酶（Gpa)活動的影響。全部反應均進行於重覆判定之 96-孔微滴定盤（半區平盤，Costar No.3696)，在下列特定波長於複式掃描酵素免疫分析判讀儀（Lab Systems，芬蘭）内測定反應產物吸光率的變化。為測定 GPa於反向的酵素活性，根據 Engers等人所述一般的方法（Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem. -31- 本紙張尺度適用中國0家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200404763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇) 1970，7月；48(7) : 746〜754)測定葡萄糖磷酸鹽轉換成肝糖及無機磷鹽，但經過下列的修飾：人類肝糖磷解酶a[例如含0.76毫克蛋白質/毫升 (Aventis Pharma Deutschland GmbH)]溶於緩衝溶液E(25毫莫耳万-甘油磷酸，ρΗ7·0，1毫莫耳 EDTA及1毫莫耳dithiothreitol)，以缓衝溶液Τ 稀釋（50毫莫耳Hepes，pH7.〇 ; 100毫莫耳 KC1 ； 2.5 毫莫耳 EDTA ； 2.5 毫莫耳

MgCl2*6H20)，然後加入5毫克肝糖/毫升至濃度為10微克蛋白質/毫升。於DMSO内#測試物質製備成10毫莫耳溶液，並以緩衝溶液T稀釋成 50微莫耳。10微升之37·5毫莫耳葡萄糖溶於缓衝溶液Τ及5毫克/毫升肝糖内，並且在10毫升溶液内加入1 0微升人類肝糖磷解酶a( 1 0微克蛋白質/毫升）及20微升之2·5毫莫耳葡萄糖1-磷酸鹽。加入10微升緩衝溶液T(0.1% DMSO)以測定無測試物質時的肝糖填解酶a活動的基礎值。於室溫下培養混合物40分鐘，然後利用 Drueckes 等人所述一般的方法（Drueckes P， Schinzel R，Palm D，Anal Biochem. 1995，9 月 1 曰；230(1) : 173〜177)測定釋出的無機磷酸鹽，但經過下列的修飾：50微升酵素混合物中加入 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X 297公釐）

200404763 A7 B7 五、發明說明（31 ) 韓 7·3毫莫耳鉬酸銨的50微升反應終止液，· ΐ〇·9 毫莫耳醋酸鋅；3.6%維生素€;0.9%的8〇8。於 45°C培養60分鐘之後，於820納米下測其吸光度。為了測定背景吸光度，於另外測試中在加入葡萄糖1 -碟酸鹽溶液後立刻加入反應終止液。為了測定試管内測試物質對肝糖磷解酶a的各別抑制效果，此試驗為利用10微莫耳濃度之測試物質。表2生物學活性編獍 10徵莫耳下之抑制％ 1 Γοο 2 101 3 95 4 95 5 96 6 92 1 7 96 編獍 10徵莫写~ 下之抑制％ 1 8 L 96 9 Γ 84 Ϊ0 --—-~--- ~ 83~~ _ 11 12 104 13 ---~~ _ 91 14 —-—------- 90 訂 4 經濟部智財產局員工消費合作社印製從表中可觀察出式1化合物可抑制肝糖碟解酶a的活動’因此適合做為降血糖的藥物。故其特別適合做為第二型擦届症沾狂 !糖尿病的預防和治療藥物。製備方法之實例詳述如下；以類似的方法可得到其餘的式！實例2 : " 3-{2· [3-(2-氣-4,5-二氤芊酿篡、时甘鼠下醞基）脲基]笨基}丙烯酸 ----— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ι〇χ297公楚） 200404763 A7 B7 五、發明說明（32) (a) 2-氯-4,5-二氟苄醯基異氰酸酯加入1 · 5克當量草醯氣及回流加熱1 6小時之後’將2-氣-4,5-二氟苯醯胺溶於二氣甲烧。在真空下濃縮反應混合物，並且在不純化下用於步驟b。 (b) 3-{2-〇(2-氣二氤苄醯基）脲基]苯基}丙稀酸將041克（2,5毫莫耳）3-(2-胺基笨）丙烯酸加入溶於6毫升乙腈之來自步驟2的〇克（3、5 毫莫耳）2,氣_4,5-二氟苄醯基異氰酸·，並於40 °C下使混合物反應2小時〇待混合物冷卻至室溫之後，過濾出沈澱物後以乙腈洗兩次並乾燥之。可得到0·72克（76%)的產物々以柑關的胺丙烯酸及相關的異氰酸酯根據類似實例2的方法製備實例1、《、9和。實例3 : 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 3-{4-乙釀胺-2-[3-(2-氯-4,5-二氟爷釀基）脈基]苯基}丙烯酸 (3)甲基3-{2-[3_(2-氣-4,5-二氟午醯基）脲基]-4-硝笨基}丙烯酸酯使1.0克（4.5毫莫耳）甲基3-(2-胺基-4-硝苯基）丙烯酸酯[以硝酸脲於濃硫酸中磷化甲基3-(2- -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404763 A7 、發明說明（η) 胺苯基）丙婦酸]於6毫升乙腈中和〇克（4.5毫莫耳）2·氣·4,5-二氟苄醯基異氰酸酯（實例2約反應，其反應混合物於室溫下攪拌3()分鐘。過濾出沈澱物後以二乙_清洗並乾燥。可得到〖96 克（96%)的產物。 (b) 甲基 3-{4-胺基氣-4,5-二氟苄醯基）脲基J苯基}_丙稀酸醋 ^9克（43毫莫耳）甲基3-{2-[3-(2·氯-4,5-二氟苄釀基）脲基】·4•靖苯基）丙烯酸醋於100毫升醋酸乙酯中加熱至沸點，然後加入4.86克（21·6毫莫耳）SnCi2 —水化物。一小時後，待混合物冷卻至室溫’以10%碳酸氫鈉溶液調整至過濾出沈藏物後以甲醇清洗。以水清洗其有機相兩次，然後真空乾燥及濃縮❶ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所得到的產物在不進一步純化下用於步驟c。 (c) 甲基 3-{4-乙醯胺-2-[3-(2-氣-4,5-二氟辛醯基）腺基]苯基卜丙缔酸酯〇·7〇克（1.7毫莫耳）甲基3-{4·胺基氣-4,5-二氟苄醢基）脲基]苯基i丙烯酸酯中加入 6毫升正-甲基吡咯啶酮、1U克（34毫莫耳）碳 -------35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇χ 297公釐

200404763 Α7 Β7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社邱數發明說明（34) 酸鉋及〇·27克（3·4毫莫耳）乙醢氣，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。以水清洗其有機相，並乾燥和濃縮。可得到0.65克（85%)的產物。 ((!)3-{4_乙醯基-2'[3-(2-氣-455-二氟苄醯基）脲基]苯基}丙烯酸將0·65克（1·4毫莫耳）苯基3-{4-乙醯基 [3_(2_氣·4,5-二敗辛酿基）脲基]笨基}丙稀酸ϋ溶解於8毫升的四氫呋喃，然後加入8毫升水和 0· 17克（7.2毫莫耳）氫氧化鋰。於室溫15小時之後，以2Ν鹽酸使混合物呈酸性再以醋鑀乙癱萃取。乾燥和濃縮其有機相，然後於二乙醚中擾拌。過濾其沈澱物，而得到77毫克（13%)的產物0 熔點：196°C，分解狀態實例7 : 4-[3-(2-氣-4,5-二氟苄醯基）脲基]-3_(2-甲氡基羰基乙烯基）-苯甲酸將0·22克（0·5毫莫耳）甲基4-[3-(2_氣-4,5-二氟卡醯基）脲基]-3_(2_甲氧基羰基乙烯基）笨甲酸酯（實例11c)溶於10毫升THF内，然後加入 1〇毫升水及0.06克（2·4毫莫耳）氫氧化鋰。2小 -36-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35 Λ7 Β7 時之後’以2N鹽酸使混合物呈酸性；然後以醋酸乙酯萃取和濃縮。在製備HPLC(透析管柱：

Waters XterraTMMS Cu，5 微米，30x100 毫米，流動相· A ·水+0.2%三I醋酸，b :乙腈，梯度：2·5 分 90%A/10% B 至 17·5 分 10% A/90% B) 之後可得到0·02克（10%)的產物。

熔點：99&C 實例11 : 甲基4-[3-(2-氣·4,5·二氟节醯基）脲基】·3-(2-甲氧基藏基乙稀基）-笨甲酸醋 (a) 甲基4 -胺基-3-埃苯甲酸醋將10.4克（6 8.8毫莫耳）甲基4_胺苯甲酸酯溶於100毫升醋酸内，然後加入U 17克（68.8 毫莫耳）溶於100毫升醋酸的一氯化埃。將溫度加熱至30°C以利反應之進行。在置於室溫下一小時之後，將混合物傾倒於1 〇%碳酸氫鈉溶液，然後以二氯曱烷進行萃取；乾燥和濃縮其有機相。可得到14克（73%)所欲之產物。 (b) 甲基4-胺基-3-(2-甲氧基羰基乙烯基）· 笨甲酸酯於120°C及140瓦之微波爐内在氬氣下將〇·5克（1·8毫莫耳）甲基4-胺基-3-碘苯甲酸酯、 ____ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇X 297公釐）

200404763 A7 -------- B7 五、發明說明（3〇 1·1克當量丙烯酸酯、2 5克當量碳酸絶、1克當量（Bu)4NHS〇4 克當量三苯膦、克當量醋酸铯、2毫升乙腈和2毫升水加熱5分鐘。將醋酸乙醋加入反應混合物中，然後全部以水清洗並乾燥和濃縮。所得到0.3克（71%)產物在不進一步純化下用於步驟c的反應。 (c) f基4_[3-(2•氣-4,5-二氟苄醯基）脲基】-3-(2-甲氧基羰基乙烯基分苯甲酸酯從甲基4-胺基_3-(2-甲氧基羰基乙烯基苯甲酸SI及2_氣-4,5_二氟苄醯基異氰酸醮以類似實例3a的方法製備甲基4_胺基-3-(2-甲氧基羰基乙烯基笨甲酸酯。熔點：183t：實例12 : (a) 4-胺基-3_碘苯曱酸經濟部智慧財產局員工消費合作社邱製溶於100毫升甲醇及100毫升水的1·73克 (43·4毫莫耳）氫氧化鈉中加入&0克（21·7毫莫耳） 4·胺基_3_碘苯甲酸酯，然後於室溫下將混合物授拌16小時。以2Ν鹽酸使其調節至ρΗ9，然後以醋酸乙酯萃取。乾燥和濃縮其有機相。可得到 5·1克（89%)所欲之產物。 0>) 4-胺基-3-(2-甲氡基羰基乙烯基）苯甲酸 ___-38-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t 9 3 * 200404763 A7 _______B7 _ 五、發明說明（37) 於120°C及140瓦之微波爐内在氬氣下將〇·5克（1.9毫莫耳）4·胺基-3-碘苯甲酸、克 (2· 1毫莫耳）甲基丙烯酸酯、I 54克（4.8毫莫耳）碳酸铯、（Κ64 克（1.9 毫莫耳）fBll)4NHS〇4、0·05 克（0·2毫莫耳）三苯膦和〇〇4克2毫莫耳）醋酸铯、1·5毫升乙腈和15毫升水加熱5分鐘。將醋醆乙酯加入反應混合物中，然後全部以水清洗並乾燥和濃縮。所得之粗產物在不進一步純化下用於步驟c的反應。 (c) 4_[3_(2_ 氯-4,5_二氟辛醢基）_基]-3-(2-甲氧基叛基乙歸基）-笨甲酸 4-胺基-3-(2-曱氧基羰基乙烯基）_苯甲酸和 2-氯-4,5-二氟苄醯基異氰酸酯以類似實例2七的方法反應而得到所欲之產物。

熔點：216°C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2】〇 χ 297公釐)

Claims

200404763 Λ8 B8 CS D8 六、申請專利範園 1 .—種式I化合物

經濟部智財產局員工消費合作社印製其t 相互無關之R7、、R9及R10為Η、F、Cl、 Br、OH、N〇2、CN、◦-(CpCi)-燒基、〇-(C2〜C6)_ 烯基、0-(C2〜C6)·炔基、〇-S(V (C^C*)-炼基、（Cl〜C6卜烧基、（c2〜c6)-烯基或（C2〜C6)_炔基’其中烧基、烯基及炔基可被F、CI或Br取代一次以上；相互無關之R1及R2為H、（Ci〜c士烷基’其中烧基可被OH、0-(Ci〜C4)-烧基、NH2、 NH(C!〜C4)~烧基或N[(C〗〜C6)-烧基]2 ' 〇-(Ci-CV)-燒基、C〇-(Cr〜c6)_ 烧基、coo-(Ci〜C6)-炫基、（Ci〜Ce)-伸烧基-COOH或 (Cl〜C6)-伸烧基- COO-iCl〜C6)-烧基所取代相互無關之R3、R4、R5及R6為Η、F、C1、

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公SO 3.77

8 8 8 A B CD 200404763 六、申請專利範圍 Br、N〇2、CN、0-R12、S，R12、C00R12 ' N(R13)(R14)、N(R13)COR15、烷基、（C2〜C6)-烯基、（C2〜C6)-炔基、（C3〜C7)-環烷基或（C3〜C7)-環烷基〜C4)一伸烷基，其中烷基、環烷基、伸烷基、烯基及炔基可被 F、Cl、Br、OR12、C00R12 或 N(R16)(R17)取代一次以上·， R11 為 OR12 或 N(R18)(R19); R12為 Η、（Ci〜C8)_烷基、（C2〜C8)·烯基、 (C2〜C8)_炔基，其中烷基、烯基及炔基可被 F、Cl、Br、0H 或 0-( Ci〜C4)-烷基取代一次以上；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相互無關之R13及R14為H、（CrCW烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烷基-(C〗〜C4)-伸烷基' COO-(CrCU)·烷基、C00-(C2〜C4)-烯基、笨基或 S02-苯基，其争苯環可被F、Cl、CN、 OH、（CrCe)-烷基、CKCrCO-烷基、 CF3、OCF3、COOH、COO^CpCV)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R13及R14之基和氮原子鍵結所形成的3〜7· _- 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404763 M B8 C8 _____ — D8 六、申請專利範圍員、飽和雜環可含多至2個取自N、0或S 之基的另外雜原子，其t雜環可被F、C1、 Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或（CrCO-烷基取代至多三次；相互無關之RI6及R17為H、（Cr〜C8)-烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烷基-(CrCU)-伸烷基、COO· (CrCO-烷基、CO(MC2〜C4)-烯基、苯基或 S02-苯基，其申苯環可被F、Cl、CN、 OH、（C^CO-烷基、CKCrCe)-烷基、 CF3、OCF3、COOH、COO-(C!〜C(s)-烧基或 conh2取代至多兩次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或R16及R17之基和氮原子鍵結所形成的3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、0或S 之基的另外雜原子，其中雜環可被F、C1、 Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或（CcCV)-烷基取代至多三次；相互無關之R18及R19為H、（Ci〜Cs)-烧基、 (C2〜Cg)-稀基、（C 2〜C 8 )-快基、（C；?〜C7) -被烧基、（C3〜C7)-環烷基伸烷基、COO-(C^CU)-烷基、coo-(c2〜CU)-烯基、苯基或 -42 - ____________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 8 8 8 A B c D 200404763 六、申請專利範圍 S〇2-笨基，其中苯環可被F、C1、CN、 OH、（CrC^)-烷基、0_(Cl〜C6)_ 烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO^CrCJ-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R18及R19之基共同和氮原子鍵結所形成的 3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、〇或S之基的另外雜原子，其中雜環可被ρ、 Ci、Br、OH、朗基、n(R20)(R21)或 (C1〜C4)-烧基取代至多三次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相互無關之R22及R23為Η、（C】〜C8)-烷基、 (C2〜CU)·烯基、（C2〜C8)-炔基、（c3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烷基·(CrCj•伸烷基、c〇〇_ (C^C4)-烷基、C00-(C2〜C4)-烯基、苯基或 S〇2-苯基’其中苯環可被p、ci、CN、 OH、（CrCV)-烧基、0_(Ci〜C6)_ 烷基' CF3、OCF3、COOH、CO〇‘(c!〜C6：h烷基或 CONH2取代至多兩次；或R22及R23之基共同和氤原子鍵結所形成的 3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自n、〇或S之基的另外雜原子，其中雜環可被F、 Cl、Br、OH、基、n(R2〇)(R21)或 __- 43 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公爱） 200404763 B8 C8 _D8_- 六、申請專利範圍 (CcCO·烷基取代至多三次； R15為（Ci〜Cg)-烧基、（C2〜Cg)-稀基、（C2〜Cg) -快基、（C3〜c7)-環烷基、（c3〜c7)-環烧基-(CrC^)-伸烷基，其中烷基、環烷基、伸烷基、烯基及炔基可被F、NH2、NH(Ci〜C4)-烷基、NKCrCU)-烷基】2、〇H、O-CCrCU)-烷基、〇-(C2〜C4)-烯基或0-C0-(Ci〜C4)-烷基、COOR12、CON(R13)(R14)、雜芳基、 (C6〜Cio)-芳基或（C6〜Cio)-芳基-(Cl〜C4)-伸烧基取代一次以上，其中雜芳基及芳基可被烷基所取代，其中烷基可被F取代一次以上，或為F或C1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相互無關之R20及R21為Η、（Ci〜C8)-烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烧基-(Ci〜C()·伸烧基、COO-(Cl〜C4)-烷基、COO-(C2〜C4)-烯基、苯基或 S02-苯基，其中苯環可被F、ci、CN、 OH、（Ci〜Cg)-烧基、〇，（Ci〜C6)-烧基、 CF3、OCF3、COOH、COOKCrCV)-烷基或 <：0^(112取代至多兩次；以及其生理學上可忍受之鹽類。 __ 44 顧____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〖0 X 297公釐） 200404763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2· —種如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中相互無關之R7、R8、R9及Rl0為H、F、C1、 Br、OH、N〇2、CN、〜C6)-炫基、〇-(C2〜C6)-烯基、0-(C2〜快基、〇-S02· (C^CV)-烷基、（Ci〜C6)_烷基、（C2〜C6)·烯基或（c2〜c6)-炔基，其中烷基、烯基及決基可被F ' C丨或Br取代〆次以上； R1及R2為Η ; 相互無關之R3、R4、R5及R6為Η、F ' C卜 Βγ、Ν02、CN、0-R12、S-R12、COOR12、 N(R13)(R14)、N(R13)C〇R15、（Cr〜C6)-烷基、（C2〜c6)-稀基、（C2〜C6)-快基、（C3〜C7)-壞烧基或（C3〜C7)-壞烧基-(C丨〜C4)-伸烧基，其中烷基、環烷基、伸烷基、烯基及炔基可被 F、Cl、Br、OR12、COOR12 或 N(R16)(R17)取代一次以上； R11 為 OR12 或 N(R18)(R19); R12 為 Η ' (CpCg)-烷基、（C2〜C8)-烯基' (C2〜Cs)-炔基，其中烧基、缔基及炔基可被 F、Cl、Br、OH或〇-((:广心小烷基取代一 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200404763 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍次以上；相互無關之及R14為Η、（Ci〜C8)-燒基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烷基-(CrCd-伸烷基、c〇〇-(CpCd-烧基、COO-(C2〜C4)-烯基、苯基或 S02-苯基，其中苯環可被F、Cl、CN、 OH、（C〗〜C6)-烷基、（XCrCe)-烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO-(Ci〜C6)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R13及R14之基和氮原子鍵結所形成的3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、〇或S 之基的另外雜原子，其中雜環可被F、C卜 Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或（Ci〜C4)-烷基取代至多三次；相互無關之R16及R17為H、（CrCs)-烷基、 (C2〜C8)-烯基、（C2〜C8)·炔基、（C3〜C7)·環烷基、（C3〜C7)-環烷基-((^〜(^)-伸烷基、COO-(CrCO-烷基、COO-(C2〜C4)-烯基、笨基或 S02-苯基，其中苯環可被F、C1、CN、 OH、烷基、CKCrCO-烷基、 CF3、OCF3、COOH、COCKCrCj)-烷基或 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） j 200404763 B8 C8 D8 六申請專利範園 conh2取代至多兩次；或R16及R17之基和氮原子鍵結所形成的3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、〇或S 之基的另外雜原子，其中雜環可被F、C!、 Br、OH、嗣基、n(R20)(R21)或（CcC])-烷基取代至多三次；相互無關之R18及R19為H、（C^Cs)-烷基、 (C2〜C8)'烯基、（c2〜Cs)-炔基、（C3〜C7)-環烷基、（C3〜C7)-環烷基伸烷基、COO· (C】〜C4)-烧基、COO-(C2〜C4)-稀基、苯基或 S02-苯基，其中笨環可被F、Cl、CN、 OH、（C〗〜C6)-烷基、〇·(<：γ〜€6)_烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO^CcCJ-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R18及R19之基共同和氮原子鍵結所形成的 3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、〇或S之基的另外雜原子，其令雜環可被F、 Cl、Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或 (C〖〜C4)-烷基取代至多三次；相互無關之R22及R23為Η、（CpCV)·烷基、 (C2〜C8)_烯基、（C2〜C8)-炔基、（c3〜C7)·環烷 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8B8C8D8 200404763 六、申請專利範圍基、（C3〜C7)-環烷基-(Cl〜C4)-伸烷基、COO-(Cr〜c4)-烧基、COO-(C2〜c4)-稀基、苯基或 S〇2-苯基，其中苯環可被F、ct、CN、 OH、（CrCO-烷基、〇-(Ci〜C6)-烷基、 CF3、0CF3 ' COQH、COO^CpCg)-烷基或 CONH2取代至多兩次；或R22及R23之基共同和氮原子鍵結所形成的 3〜7-員、飽和雜環可含多至2個取自N、0 或S之基的另外雜原子，其_雜環可被F、 Cl、Br、OH、酮基、N(R20)(R21)或 (CpCU)-烷基取代至多三次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R15為（Ci〜Cs)-烧基、（C2〜Cs)-烯基、（C2〜Cg)-炔基、（c3〜C7)-環烷基、（C3〜c7)-環烷基-(C!〜C4)·伸烷基，其中烷基、環烷基、伸烷基、烯基及炔基可被F、NH2、NH^CrCJ-烷基、NJXCrCe)-烷基】2、〇H、O^CdV)· 烷基、0-(C2〜C4)-烯基或〇_c〇-(Cr〜C4)-烷基、COOR12、C0N(R13)(FU4)、雜芳基、 (C6〜C1〇K芳基或（C6〜Cu))-芳基-(C^CV)-伸烷基取代一次以上，其中雜芳基及芳基可被〇-(Ci〜C4)-烷基所取代，其中烷基可被F取 ______- 48 ：_ 本紙張尺度適用中0國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200404763 B8 CS D8 六、申請專利範圍代一次以上，或為F或C1 ; 相互無關之R20及R21為Η、（Ci〜Cs)-烧基、 (C2〜C〇-稀基、（C2〜C8)-炔基、（C3〜C7)-環烧基、（C3〜c7)-環烷基-(CrCd-伸烷基、COO-(Ci〜C4)-炫基、C〇0-(C2〜C4)-稀基、笨基或 S02-苯基，其中苯環可被F、Cl、CN、 OH、（CrCG)-烷基、CKCrCe)-烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO^CcCO-烷基或 CONH2取代至多兩次；以及其生理學上可忍受之鹽類。 3· —種如申請專利範園第1或2項之式I 化合物，其中相互無關之R7 ' R8、R9及R10為Η ' F或C1 ; Rl、R2 及 R6 為 Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相互無關之R3、R4、R5及R6為 Η、Cl、 <：0011、（：00，(<：1〜(：6)-烷基或]^11(：01115; RH 為 OR12、N(R18)(R19); R12為Η或（CcCO-烷基； R18、R19 為 Η 或（CpCd-烷基； R15為（CrCd-烷基，其中烷基可被COOH所取 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404763

Λ8 B8 C8 D8

申請專利範圍代’或為COOH ; 以及其生理學上可忍受之鹽類。 4· 一種藥劑，其包含一種或多種如申請專利範圍第1至3項中之一種或多種的化合物。 5· 一種藥劑，其包含一種或多種如申請專利範圍第1至3項中之一種或多種的化合物以及一種或多種降血糖的活性化合物。 6· —種第二型糖尿病的治療劑，其利用如申請專利範圍第1至3項中之一種或多種化合物而製備^ 7 · —種降血糖的治療劑*其利用如申請專利範圍第1至3項中之一種或多種化合物而製備。 8· —種第二型糖尿病的治療劑，其利用如申請專利範圍第1至3項中之一種或多種化合物結合至少一種降血糖活性化合物而製備。 9 · 一種降jk糖的治療劑，其利用如申請專利範園第1至3項中之一種或多種化合物結合至少一種降jk糖活性化合物而製倚。 10· —種含如申請專利範園第1至3項中之、 ^ 50 -

訂

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200404763 ος 〇〇 8 8 A B c D 六、申請專利範圍一種或多種化合物之藥劑的製造方法，其包括混合活性化合物和醫藥上適合的賦形劑以及將混合物製成適合投藥之劑型。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)M規格（210 x297公釐） 200404763

(二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

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