MXPA04011984A

MXPA04011984A - Derivados del acido n-benzoil-ureido-cinamico, procedimientos para su preparacion y su uso.

Info

Publication number: MXPA04011984A
Application number: MXPA04011984A
Authority: MX
Inventors: Vonroedern Erich
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-05-22
Publication date: 2005-03-07
Also published as: JP4398859B2; CA2488760A1; BR0311646A; DE10225635C1; PT1513800E; IN2004CH02747A; IL165558A0; AU2003238373A1; DE50305693D1; EP1513800B1; TW200404763A; CN1659137A; NZ537004A; WO2003104188A1; ATE345326T1; PL372117A1; MA27232A1; KR20050004295A; NO20050087L; ES2277082T3

Abstract

La invencion se refiere a derivados del acido N-benzoil-ureido-cinamico y a sus sales fisiologicamente toleradas y derivados fisiologicamente funcionales.Por lo tanto, la invencion se refiere a compuestos de la formula I(Ver formula I)en la cual los radicales tiene los significados indicados, y a sus sales fisiologicamente toleradas y a procedimientos para prepararlas. Los compuestos se utilizan, por ejemplo, adecuadamente como antidiabeticos.

Description

DERIVADOS DEL ÁCIDO N-BENZOIL-U EIDO-CINÁMICO. PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO La invención se refiere a derivados del ácido N-benzoil-ureido-cinámico y a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales. El documento EP 0.193.249 (Duphar) describe derivados de acil-carboxi-fenilurea que poseen actividad antitumoral. La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que se puedan utilizar para prevenir y tratar la diabetes tipo 2. A este respecto, los compuestos deberían reducir considerablemente el nivel de azúcar en sangre. La invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de la fórmula I en la cual R7, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, O-alquilo (d-Ce), O-alquenilo (CrCe), O-alquinilo (CrCe), O- S02-alqu¡lo (C1-C4), alquilo (CrC6), alquenilo (02-?ß) o alquinilo (C2-C6), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o Br; R1 y 2 son, independientemente entre sí, H, alquilo (C C6), en donde alquilo puede estar sustituido por OH, O-alquilo (C1-C4), NH2, NH-alquilo (C1-C4) o N[alquilo (Ci-C6)]2, O-alquilo (CrC6), CO-alquilo (d-Ce), COO-alquilo (CrC6), alquilén (CrC6)-COOH o alquilén (Ci-CeJ-COO-alquilo (CrC6); R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil-(C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OR12, CO-OR12 o N(R16)(R17); R11 es OR12 o N(R18)(R19); R12 es H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C1-C4); R13 y R14 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Ca), alquenilo (CrCe), alquinilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-Ce), CF3) OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R13 y R14 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros que pue-de contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (d-C ); R16 y R17 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-C8, alquinilo (C2-C8), cicloalquílo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R16 y R17 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C1-C4); R18, R19 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (CjrCe), cicloalquílo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C C6), O-alquilo (CrC6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce) o CONH2; o los radicales R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C1-C4); R22 y R23 son, independientemente entre sí, H, alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C8), alquinilo (CjrCe), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrCe), O-aiquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R22 y R23, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (d-C4). R15 es alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), ci-cloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH2, NH-alquilo (Ci-C4), Nfalquilo (C1-C )]2, OH, O-alquilo (Ci-G,), O-alquenilo (CrC4) u O-CO-alquilo (C1-C4), COOR12, CON(R13)(R14), hete- roarilo, arilo (C6-C10) o aril (C6-Ci0)-alquileno (C C4), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (C C4), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F, F o Cl; R20 y R21 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC6), O-alquilo (C^Ce), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (CrC6) o CONH2; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la cual uno o más radicales tienen los siguientes significados: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6),0-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C C4), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C^Ce), alquinilo (CZ-CQ), en donde alquilo, al quenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o Br; R1 y R2 son H; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, N02l CN, O-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (Cz-Ce), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C C4), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OR12, COOR12 o N(R16)(R17); R11 es OR12 o N(R18)(R19); R12 es H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C1-C4); R13 y R14 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (Ci-C4), COO-alquil (CrC4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, «on F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC6)t O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo o los radicales R13 y R14 forman, con el átomo de nitrógeno ai que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (CrC4); R16 y R17 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (CrCe), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (d-Ce), O-alquilo (d-Ce), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6) o CONH2; o los radicales R16 y R17 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el ani-lio heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (CrC4); R18 y R19 son, independientemente entre sí, H, alquilo <CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicioalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6) o CONH2; o los radicales R18 y R19 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que pue-de contener hasta otros 2 heteroátomos más deí grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C C4); R22 y R23 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (<¼-08), alquinilo (Cr-Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicioalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C C6), O-alquilo (C Ce), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6) o CONH2; o los radicales R22 y R23 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) o alquilo (C1-C4); R15 es alquilo (Ci-Cs), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-Ce), ci-cloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, ci-cloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH2, NH-alquilo (C C^, N[alquilo (CrC4)]2, OH, O-alquilo (C C4), O-alquenilo (C2-C4) u O-CO-alquilo (Ci-C4), COOR12, CON(R13)(R14), hete-roarllo, arilo (C6-C10), aril (C6-Cio)-alquileno (C1-C4), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (C C4), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F, F o Cl; R20 y R21 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-Ca), clcloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C C4), COO-alquilo (CrC4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C C6), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se prefieren, de forma particular, compuestos de la fórmula I en los que uno o más radicales tienen los siguientes significados: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, F o Cl; R1 , R2 y R6 son H; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, H, Cl, COOH, COO-alquilo (C1-C4) o NHCOR15; R11 es OR12, N(R18)(R19); R12 es H o alquilo (C1-C4); R18, R19 son H o alquilo (G1-C4); R15 es alquilo (C1-C4), en donde alquilo puede estar sustituido con COOH, o COOH; y sus sales fisiológicamente toleradas. Los radicales alquilo en los sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22 o R23 pueden ser de cadena lineal o ramificada. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, tal como 0-R12, entonces todos ellos pueden, independientemente entre sí, tener los significados indicados y ser idénticos o diferentes. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diaste-reoisómeros y sus mezclas. Debido a su superior solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o compuestos de base, las sales farmacéuticamente toleradas son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben poseer un anión o un catión farmacéuticamente tolerado. Sales de adición de ácidos adecuadas y farmacéuticamente toleradas de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, así como también de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido benceno-sulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etano-sulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metano-sulfónico, ácido succínico, ácido p-tolueno-sulfónico y ácido tartárico. Sales básicas adecuadas y farmacéuticamente toleradas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales sódicas y de potasio), sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y sales de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. También pertenecen al alcance de la invención las sales que contienen un anión que no sea farmacéuticamente tolerado, tales como trifluo-roacetato, como intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente toleradas y/o para utilizar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcionar que se utiliza en este documento indica cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto según la invención de la fórmula I, por ejemplo un éster que es capaz, al ser administrado a un mamífero tal como un humano, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también pro-fármacos de los compuestos según la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Okada et al., Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 57-61. Estos profármacos se pueden metabolizar in vivo para dar un compuesto según la inven-ción. Estos profármacos pueden ser activos o no en sí mismos. Los compuestos según la invención pueden estar presentes, también, en diferentes formas polimórficas, por ejemplo como formas polimorfas amorfas o cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos según la invención pertenecen al alcance de la invención y constituyen otro aspecto de la misma. A continuación, todas las referencias a "compuesto(s) según la fórmula I" lo serán a compuesto(s) de la fórmula I según se han descrito anteriormente y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, según se describen en este documento. El o los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar también en combinación con otros compuestos activos. La cantidad de un compuesto según la Fórmula I que se requiere para alcanzar el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico que se seleccione, el uso previsto, el tipo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente, de 3 mg a 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede, por ejemplo, encontrarse en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, dosis que se puede administrar oportunamente en forma de una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones de infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, desde 0,1 ng hasta 10 mg, típicamente desde 1 ng hasta 10 mg, por mililitro. Dosis indivi-duales pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg a 10 g del compuesto activo. De este modo, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg a 100 mg y las formulaciones de dosis de administración oral, tales como comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde ,0 a 000 mg, típicamente desde 10 a 600 mg. Mientras que para el tratamiento de las patologías anteriormente mencionadas, los compuestos según la fórmula I se pueden utilizar en sí mismos como compuestos, preferentemente se encuentran presentes, junto con un excipiente tolerado, en forma de una composición farmacéutica. Evidentemente, el excipiente debe ser tolerado en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no ser perjudicial para la salud del paciente. El excipiente puede ser sólido o líquido, o ambos, y se formula preferentemente junto con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como un comprimido, que puede contener desde 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. También pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros com-puestos según la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar utilizando alguno de los métodos farmacéuticos conocidos que consisten, básicamente, en mezclar los componentes con excipientes y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente tolerados.

Composiciones farmacéuticas según la invención son aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, in-tradérmica o intravenosa), aun cuando el modo de administración más ade-cuado depende, en cada caso individual, de la naturaleza y gravedad de la patología a tratar y del tipo de compuesto según la fórmula I que se emplea en cada caso. También pertenecen al alcance de la invención las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación retardada. Se prefieren formulaciones que sean resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos adecuados, resistentes a los jugos gástricos, incluyen aceta-to-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato metílico. Compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar presentes en unidades separadas, tales como cápsulas, sobres, comprimidos para chupar o comprimidos que, en cada caso, contienen una cantidad definida del compuesto según la fórmula i; como polvos y gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como se ha mencionado anteriormente, estas composiciones se pueden preparar utilizando cualquier método farmacéutico adecuado que comprenda una etapa en la que se ponga en contacto el compuesto activo con el excipiente (que puede estar formado por uno o más componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan mezclando de forma uniforme y homogénea el compuesto activo con un excipiente líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo que el producto se moldea si es necesario. De esta forma, por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto, cuando sea apropiado, con uno o más constituyentes adicionales. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo el compuesto en forma fluida libre, tal como polvo o granulado, mezclado, cuando sea apropiado, con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o varios) agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando el compuesto pulverulento, que se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen comprimidos para chupar, que contienen un compuesto según la fórmula I, junto con un agente saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que comprenden el compues-to en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen, preferentemente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto según la fórmula I que son, preferentemente, ísotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran, preferente-mente, por vía intravenosa, aunque la administración se puede efectuar también como inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferentemente, estas preparaciones se pueden preparar mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la san- gre. En general, las composiciones inyectables según la invención comprenden desde 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están presentes, preferentemente, como supositorios de dosis indivi-dual. Se les puede preparar mezclando un compuesto según la fórmula I con uno o más excipientes sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están presentes, preferentemente, como ungüentos, cremas, lociones, pastas, nebulízadores, aerosoles o aceites. Excipientes que se pueden utilizar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El compuesto activo se encuentra generalmente presente en una concentración desde 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo desde 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar presentes como parches individuales que son adecuados para un contacto íntimo y prolongado con la epidermis del paciente. Estos parches contienen, de forma conveniente, el compuesto activo en una solución acuosa que, cuando es apropiado, está tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es desde aproximadamente 1% hasta 35%, preferentemente, desde aproximadamente 3% hasta 5%. Como posibilidad particular, y como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), el compuesto activo puede liberarse por medio de electro-transporte o iontoforesis. Los siguientes son compuestos activos adecuados para ser utilizados como sustancias adicionales para los preparados de combinación: Todos los antidiabéticos enumerados en la Rote Liste [Red List] 2001 , Capítulo 12. Se les puede combinar con los compuestos de la fórmula I según la invención, en especial para mejorar el efecto de forma sinérgica. La administración de la combinación de compuestos activos se puede llevar a cabo administrando al paciente los compuestos activos por separado, o en forma de preparaciones de combinación en las que varios compuestos activos están presentes en un preparado farmacéutico. La mayor parte de los compuestos activos mencionados a continuación aparece descrita en el Diccionario USP de USAN y Denominaciones Internacionales de Medicamentos, Farmacopea de EE.UU., Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A S, y compuestos activos hipoglucémicos que son eficaces por vía oral. Los compuestos activos hipoglucémicos que son eficaces por vía oral incluyen sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagon, agonistas de GLP-1 , compuestos que abren los canales de calcio tales como los descritos por Novo Nordisk AfS en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 , sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que intervienen en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos tales como compuestos activos anti-hiperíipidémicos y compuestos activos antilipidémicos, que alteran el metabolismo de los lípidos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y PXR, y compuestos activos que actúan sobre el canal de potasio, dependiente del ATP, de las células beta. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMGCoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina o rosuvastatina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como ezetimiba, tiquesida o pamaquesida. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma tal como rosiglitazona, pioglitazona, JTT-50 o Gl 262570. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa tal como GW 9578 o GW 7647. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 o AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US00/11833, PCT/US00/11490 o DE10142734.4. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato tal como fenofibrato, clofibrato o bezafibrato. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de TP tal como implitapida, BMS-201038 o R- 03757. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos billares (véase, por ejemplo, el documento US 6.245.744 o US 6.221.897), tal como HMR 1741. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP tal como JTT-705. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como colestiramina o colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor de receptores LDL (véase el documento US 6.342.512) tal como HMR1171 o HMR1586. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT tal como avasimi-ba.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante tal como OOPC-14117. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína lipasa tal como NO-1886. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa tal como SB-204990. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno-sintetasa tal como BMS-188494. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(a) tal como CI-1027 o ácido nicotínico. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa tal como orlistat. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula i se administran en combinación con una sulfonilurea tal como tolbutamida, glibenclamida, glipicida o glimepirida. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida tal como metformina.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida tal como repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona tal como troglitazona, ciglitazo-na, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos que describe la Fundación de Investigación del Dr. Reddy en el documento WO 97/41097, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi]-fe-nil]metil]-2,4-tiazolidinodiona. En una realización, los compuestos de la fórmula I se adminis-tran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa tal como miglitol o acarbosa. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un compuesto activo que actúa sobre el canal de potasio, dependiente de ATP, de las células beta, tal como tolbutamida, gli-benclamida, glipicida, glimepirida o repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En otra realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric empty'ing in mice", Asakawa, A. et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de PY, por ejemplo hidrocloairo de la {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino) metil]ciclohexilmetil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2I3,3a,4,6,7-hexahidropirazoio[4,3-c]piridin-5-¡l)-1-(4-clorofenll)-2-oxoet¡l]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, hldrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]-nafti-ridin-4-il-urea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal del ácido oxálico de la (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ^.e^-tetrahidroimida-zol .S-cJplridin-S-i -propan-l-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortín), agonistas de urocortín, agonistas de ß3 (por ejemplo, hidrocloairo de 1 -^-cloro-Smetanosulfonil-metilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de me-lanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxl-fenil)-5-(2-c¡clo-hexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil[-5,7-dimetilindol-1-il} acético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la re-captación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluraminas), compuestos de sero-tonina y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonis- tas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana), compuestos que liberan hormona del crecimiento (2-carboxilato de terc-butil-6-benciloxi-1 -(2-diisopropilamino-etilcarbamoíl)-3,4-dih¡dro-1H-isoquinolina (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véa-se, por ejemplo, el documento EP 0.462.884), moduladores 2 ó 3 de la proteína desacopladora, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.: Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Futura (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibi-dores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o ß-agonistas de TR. En una realización de la invención, el compuesto activo adicional es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gómez-Ambrosi, Javier; Frühbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622. En una realización, el compuesto activo adicional es dexanfeta-mina o anfetamina. En una realización, el compuesto activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina. En todavía otra realización, el compuesto activo adicional es si-butramina. En una realización, el compuesto activo adicional es orlistat.

En una realización, el compuesto activo adicional es mazindol o fentermina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con fibra, preferentemente fibra insoiuble (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H.J. et al, Carob pulp preparation for treat-ment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sept-Oct), 18(5), 230-6), Caromax es un producto de Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Meno), que contiene Carob. La combinación con Caromax® se puede efectuar en una preparación, o administrando compuestos de la fórmula I y Caromax® por separado. En este sentido, Caromax® se puede administrar también en forma de alimentos tales como productos de panadería o barras de muesli. Se entiende que cada combinación adecuada de ios compuestos según la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencio-nados y, si se desea, una o más sustancias farmacéuticamente activas, se incluye dentro del alcance de protección de la presente invención.

Los ejemplos que se exponen a continuación sirven para explicar la invención, sin limitarla.

Tabla 1 : Ejemplos de la fórmula I Ej. R7, R8, R1 R2 R3 R4 R5 R6 Conexión R11 MS* R9, R10 1 4-CI, 2- H H H H H H C-2 OH ok F, H, H 2 2-CI, 4- H H H H H H C-2 OH ok F, 5-F. H 3 2-CI, 4- H H 3-H 4-H 5-NHCOCH3 6-H C-2 OH ok F, 5-F, H 4 2-CI, 4- H H 3-H 4-H 5- 6-H C-2 OH ok F, 5-F, NHCOCOOH H 5 2-CI, 4- H H 3-H 4-H 5- 6-H C-2 OH ok F, 5-F, NHCOCH2CO H OH 6 2-CI, 4- H H 3-H 4-H 5- 6-H C-2 OH ok F, 5-F, NHCO(CH2)2 H COOH 7 2-CI, 4- H H 3-H 4- 5-H 6-H C-2 OH ok F, 5-F, CO H OH 8 2-CI, 4- H H 2-CI 3-H 4-H 6-H C-5 OH ok F, 5-F, H 9 4-CI, 2- H H 2-CI 3-H 4-H 6-H C-5 OH ok F, H, H 10 2-CI, 4- H H 3-H 4-H 5-H 6-H C-2 OCH3 ok F, 5-F, H 11 2-CI, 4- H H 3-H 4- 5-H 6-H C-2 OCH3 ok F, 5-F, CO H OC H3 12 2-CI, 4- H H 3-H 4- 5-H 6-H C-2 OCH3 ok F, 5-F, CO H OH 13 2-CI. 4- H H H H H H C-2 N(CH3 ok F, 5-F, h H 14 2-CI, 4- H H H H H H C-2 NH2 ok F, 5-F, H *La información "MS es ok" significa que se ha medido un espec-tro de masa o HPLC/MS y se ha detectado el pico molar (masa molar + H+) en este espectro.

Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por ejercer efectos ventajosos sobre el metabolismo del azúcar; en particular, reducen el nivel de azúcar en sangre y son adecuados para tratar la diabetes tipo 2. Por lo tanto, los compuestos se pueden utilizar por sí mismos, o en combinación con otros compuestos activos que disminuyen el azúcar en sangre (antidiabéticos). Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I son adecuados para tratar las consecuencias tardías de la diabetes tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía e infarto cardiaco, infarto de miocardio, enfermedades de oclusión arterial periférica, trombosis, arteriosclerosis, síndrome X, obesidad, inflamaciones, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmuno-lógicas tales como SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas. La actividad de los compuestos se ha analizado de la forma siguiente: Ensayo de actividad sobre la glucógeno-fosforilasa a El efecto de los compuestos sobre la actividad de la forma activa de glucógeno-fosforilasa (GPa) se midió en dirección inversa, controlando la síntesis de glucógeno a partir de glucosa-1 -fosfato, determinando la liberación de fosfato inorgánico. Todas las reacciones se llevaron a cabo como determinaciones por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocilios (Half Area Plates, Costar N° 3696), con el cambio de absorción causado por la formación del producto de reacción que se mide, a la longitud de onda especificada más adelante, en un Multiscan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finlandia). Para medir la actividad enzimática de GPa en la dirección inversa, se midió la conversión de glucosa-1 -fosfato en glucógeno y fosfato inorgánico de acuerdo con el método general de Engers et al. (Engers HD, Shechosky S., Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7): 746-754), pera con las siguientes modificaciones: Se diluyó glucógeno-fosforilasa a humana (que contenía, por ejemplo, 0,76 mg de proteína/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), disuelta en solución tampón E (ß-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y diclorotrei-toM mM), con tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KC1 100 mM, EDTA 2,5 mM, MgCb 6H20 2,5 mM) y la adición de 5 mg de glucógeno/ml, hasta una concentración de 10 g de proteína/ml. Las sustancias de ensayo se diluyeron a 50 µ? con solución tampón T. Se agregaron 10 µ? de glucosa 37,5 mM, disuelta en solución tampón T y 5 mg/ml de glucógeno, así como 10 µ? de una solución de glucógeno-fosforilasa a humana (10 µ9 de proteína/ml) y 20 µ? de glucosa-1 -fosfato, 2,5 mM, a 10 mi de la solución. El valor inicial de la actividad de la glucógeno-fosforilasa a en ausencia de sustancia de ensayo se determinó añadiendo 10 µ? de solución tampón T (DMSO al 0,1%). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se midió el fosfato inorgánico liberado utilizando el método general de Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sept. 1 ;230(1): 173-177), pero con las siguientes modificaciones: Se añaden 50 µ? de una solución de detención de molibda-to de amonio 7,3 mM, acetato de cinc 10,0 mM, ácido ascórbico al 3,6%, SDS al 0,9% a 50 µ? de la mezcla de enzimas. Después de 60 minutos de incubación a 45°C, se midió la absorción a 820 nm. Para determinar la absorción de fondo, la solución de detención se añadió inmediatamente después de agregar la solución de glucosa-6-fosfato en un ensayo separado. Este ensayo se llevó a cabo usando una concentración 10 µ? de la sustancia de ensayo para determinar la respectiva inhibición de glucógeno-fosforilasa a por la sustancia de ensayo in vitro.

Tabla 2: Actividad biológica De la tabla anterior se puede ver que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de glucógeno-fosforilasa a y son, por tanto, muy adecuados para reducir el nivel de azúcar en sangre. De esta forma, son especialmente apropiados para la prevención y tratamiento de la diabetes tipo 2.

A continuación, se describe de manera detallada la preparación de algunos Ejemplos; Los restantes compuestos de la fórmula I se obtuvieron de forma análoga: Ejemplo 2: Ácido 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]fenil} acrílico a) Isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoílo Se disolvió 2-cloro-4,5-difluorobenzamida en diclorometano, tras lo cual se agregaron 1,5 eq. de cloruro de oxalilo y la mezcla se calentó a re-flujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación bajo alto vacío y se utilizó en la etapa b sin posterior purificación. b) Ácido 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureidoJfeníl} acrílico Se agregaron 0,76 g (3,5 mmol) de isocianato de 2-cloro-4,5-dlfluorobenzoílo de la etapa a en 6 mi de acetonitrilo a 0,41 g (2,5 mmol) de ácido 3-(aminofenil)acrílico y la mezcla se hizo reaccionar durante 2 horas a 40°C. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el precipitado se filtra con succión, se lava dos veces con acetonitrilo, se seca con succión y se seca. Se obtienen 0,72 g (76%) del producto deseado. P.f.: 188,5, descomposición. Los Ejemplos 1 , 8, 9 y 10 se prepararon a partir de los correspondientes ácidos amino-acrílicos y los correspondientes isocianatos de manera análoga al Ejemplo 2.

Ejemplo 3: Ácido 3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-d¡fluorobenzoil) urei-do]fenil}acrílico a) 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-nitro-fenil}-acrilato de metilo Se hizo reaccionar 1,0 g (4,5 mmol) de 3-(2-amino-4-nitrofenil) acrilato de metilo (preparado por nitración de 3-(2-aminofenil)-acrilato de metilo con nitrato de urea en ácido sulfúrico conc.) con 0,98 g (4,5 mmol) de iso-cianato de 2-cloro-4,5-d¡fluorobenzoílo (Ejemplo 2a) en 6 mi de acetonitnio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se filtró con succión, se lavó con éter dietílico y se secó. Se obtuvieron 1,9 g (96%) del producto deseado. b) 3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluoro-benzoil)ureido] fenil}-acrilato de metilo Se calentaron 1,9 g (4,3 mmol) de 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-n¡trofenil}-acrilato de metilo a temperatura de ebullición en 100 mi de acetato de etilo y, entonces, se agregaron 4,86 g (21,6 mmol) de SnCI2 monohidrato. Después de una hora, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se ajustó a pH 8 usando una solución al 10% de hidrógeno-carbonato sódico. Ei precipitado resultante se filtró con succión y se lavó con metanol. La fase orgánica se lavó dos veces con H20, se secó y concentró al vacío. El producto resultante se utilizó en la etapa c sin posterior purificación. c)3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil) ureido]-fenil}acrilato de metilo Se agregaron 6 mi de N-metilpirrolidona, 1,11 g (3,4 mmol) de carbonato de cesio y 0,27 g (3,4 mmol) de cloruro de acetilo a 0,70 g (1,7 mmol) de 3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]fenil}-acrilato de metilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó y concentró. Se obtuvieron 0,65 g (85%) del produc-to deseado. d) Ácido 3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluoro-benzoil)ureido]fenil}-acrílico Se disolvieron 0,65 g (1 ,4 mmol) de 3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-fenil}-acrilato de metilo en 8 mi de tetrahidro-furano y se agregaron 8 mi de H2O y 0, 7 g (7,2 mmol) de hidróxido de litio. Después de 15 horas a temperatura ambiente, se mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, concentró y agitó con éter dietílico. El precipitado resultante se filtró con succión y rindió 77 mg (13%) del producto deseado. P.f.: 196°C, descomposición.

Ejemplo 7: Ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-3-(2-metox¡-carbonil-vinil)-benzoico Se disolvieron 0,22 g (0,5 mmol) de 4-[3-(2-cloro-4,5-dlfluorobenzoil)ureido]-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)-benzoato de metilo (Ejemplo 11c) en 10 mi de THF, tras lo cual se agregaron 10 mi de H20 y 0,06 g (2,4 mmol) de hidróxido de litio. Después de 2 horas, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2N, tras lo que se extrajo con acetato de etilo y se concentró. Después de la HPLC preparativa (columna: Waters Xterra® MS Ci8, 5 µp?, 30 x 100 mm, fase móvil: A: H2O + ácido trifluoroacético al 0,2%, B: acetonitrilo, gradiente: 2,5 minutos 90% de A/10% de B a 17,5 minutos 10% de A/90% de B), se obtuvieron 0,02 g (10%) del producto deseado. P.f.: 99°C.

Ejemplo 11: 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoato de metilo a) 4-amino-3-yodobenzoato de metilo Se disolvieron 10,4 g (68,8 mmol) de 4-aminobenzoato de metilo en 100 mi de ácido acético y se añadieron 11 ,17 g (68,8 mmol) de monocloru-ro de yodo en 100 mi de ácido acético. En consecuencia, la temperatura de reacción aumentó a 30°C. Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre una solución al 10% de hidrógeno-carbonato sódico y se extrajo la totalidad con diclorometano; la fase orgánica se secó y concentró. Se obtuvieron 14 g (73%) del producto deseado. b) 4-amino-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoato de metilo En un homo de microondas a 120°C y 140 vatios, se calentaron durante 5 minutos, bajo atmósfera de argón, 0,5 g (1,8 mmol) de 4-amino-3-yodobenzoato de metilo, 1 ,1 eq. de acrilato de metilo, 2,5 eq. de carbonato de cesio, 1 eq. de ("Bu)4NHS04, 0,1 eq. de trifenil-fosfina, 0,1 eq. de acetato de paladio, 2 mi de acetonitriio y 2 mi de H20. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó la totalidad con H2O, se secó y concentró. Se obtuvieron 0,3 g (71%) del producto deseado, que se hizo reaccionar en la etapa c sin posterior purificación. c) 4-]3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoato de metilo En analogía con el Ejemplo 3a, se preparó 4-amino-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoato de metilo a partir de 4-amino-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoato de metilo e isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoílo. P.f.: 183°C.

Ejemplo 12: a) Ácido 4-amino-3-yodobenzoico Se agregaron 1 ,73 g (43,4 mmol) de hidróxido sódico en 100 mi de metanol y 100 mi de H2O a 6,0 g (21 ,7 mmol) de 4-amino-3-yodobenzoato de metilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se ajustó a pH 9 con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y concentró. Se obtuvieron 5,1 g (89%) del producto deseado. b) Ácido 4-amino-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoico En un homo de microondas a 120°C y 140 vatios, se calentaron durante 5 minutos, bajo atmósfera de argón, 0,5 g (1 ,9 mmol) de ácido 4-amino-3-yodobenzoico, 0,18 g (2,1 mmol) de acrilato de metilo, 1,54 g (4,8 mmol) de carbonato de cesio, 0,64 g (1,9 mmol) de (nBu)4NHS0 , 0,05 g (0,2 mmol) de trifenil-fosfina y 0,04 g (0,2 mmol) de acetato de paladio, 1,5 mi de acetonitrilo y 1 ,5 mi de H2O. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó la totalidad con H20, se secó y concentró. El producto bruto se hizo reaccionar en la etapa c sin posterior purificación. c) Ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoico En analogía con el Ejemplo 2b, se hizo reaccionar ácido 4-amino-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)benzoico con isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoílo, para dar el producto deseado. P.f.: 216°C.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I, en la cual R7, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, O-alquilo (CrC6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), O-S02-alquilo (C C4), alquilo (CrC6), alquenilo (CjrCe) o alquinilo (C2-C6), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o Br; R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), en donde alquilo puede estar sustituido por OH, O-alquilo (C1-C4). NH2, NH-alquilo (C C4) o N[alquilo (CrQ fc, O-alquilo (Cr O, CO-alquilo (Ci-Ce), COO-alquilo (Ci-C6), alquilén (CrQ -COOH o alquilén (d- -COO-alquilo (C C6); R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, alquilo <C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil-(C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OR12, CO-OR12 o N(R16)(R17); R11 es OR12 o N(R18)(R19); R12 es H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C-,-C4); R13 y R14 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, -con F, Cl, CN, OH, alquilo (C Ce), O-alquilo (Ci-Ce), CF3, OCF3l COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R13 y R14 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C C4); R16 y R17 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8, alquinilo (C^Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, r 39 Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (C C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R16 y R17 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que pue- 5 de contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C1-C4); R18, R19 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Cs), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), clcloalquil (C3-C7)- 10 alquileno (C1-C4), COO-alquilo (CrC4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02- fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-Ce), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al que 15 están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C C4); R22 y R23 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-C8), 20 alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)- alquileno (Ci-C4), COO-alquilo (C C4), COO-alquenilo (C2-G , fenilo o S<½- fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC6), O-alquílo (Ci-Ce), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R22 y R23, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C C4). R15 es alquilo (CrCa), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-C8), ci-cloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (d-C4), en donde alquilo, ci-cioalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH2> NH-alquilo (Ci-C4), Nfalquilo (Ci-C4) , OH, O-alquilo (C C4), O-alquenilo (C2-C4) u O-CO-alquilo (C C4), COOR12, CON(R13)(R14), hete-roarilo, arilo (C6-Ci0) o aril (C6-C10)_alquileno (C C4), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (Ci-C4), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F, F o Cl; R20 y R21 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-C8), alquinilo (CrC8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7)-alquileno (Ci-C4), COO-alquilo (C-¡-C4), COO- alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrCe), O-alquilo (d-Ce), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (d-C6) o CONH2; y sus sales fisiológicamente toleradas.

2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en el cual R7, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, O-alquilo (C C6), O-alquenilo (C2-C6),0-alquinilo (C2-C6), O-S02-alquilo (C1-C4), alquilo (Ci-C6), alquenilo (CrC6), alquinilo (C2-C6), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o Br; R1 y R2 son H; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, alquilo (C C6), alquenilo (CrCe), alquinilo (02-06), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OR12, CO-OR12 o N(R16)(R17); R11 es OR12 o N(R18)(R19); R12 es H, alquilo (C C8), alquenilo (C Ce), alquinilo (C Ce), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C1-C4); R13 y R14 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrCe), alquenilo (CrCe), alquinilo (CrCe), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquil (C C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R13 y R14 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que pue-de contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21 ) o alquilo (C C4); R16 y R17 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (??-04), COO-alquilo (C C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C C6), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R16 y R17 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C1-C4); R18 y R19 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C8), alquinilo (CrCe), cicloalquilo {C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (Ci-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C C6), O-alquilo (Ci-C6), CF3l OCF3, COOH, COO-alquilo (CrCe) o CONH2; o los radicales R18 y R19 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C1-C4); R22 y R23 son, independientemente entre sí, H, alquilo (CrCs), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (CrC4), COO-alquilo (C C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (CA-C6), O-alquilo (CrC6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; o los radicales R22 y R23 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede contener hasta otros 2 heteroátomos más del grupo N, O o S, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R20)(R21) o alquilo (C C4); R15 es alquilo (CrCe), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (CrG*), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH2, NH-alquilo (C1-C4), N[alquilo (C C4)]2, OH, O-alquilo (C1-C4), O-alquenilo (C2-C4) u O-CO-alquilo (C C4), COOR12, CON(R13XR1 ), hete- roarilo, arilo (C6-Ci0), aril (C6-Cio)-alquileno (C1-C4), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (C1-C4), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F, F o Cl; R20 y R21 son, independientemente entre sí, H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinllo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (CrC4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C6). CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2; y sus sales fisiológicamente toleradas.

3.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el que R7, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, H, F o Cl; R1, R2 y R6 son H; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, H, Cl, COOH, COO-alquilo (d-C4) o NHCOR15; R11 es OR12, N(R18)(R19); R12 es H o alquilo (C1-C4); R18, R19 son H o alquilo (CrC4); R15 es alquilo (CrC4), en donde alquilo puede estar sustituido con COOH, o COOH; y sus sales fisiológicamente toleradas.

4.- Un producto farmacéutico que comprende uno o más compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.

5.- Un producto farmacéutico que comprende uno o más compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o más compuestos activos que reducen el azúcar en sangre.

6. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicacio-nes 1 a 3, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 2.

7. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para bajar el azúcar el sangre.

8. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos otro compuesto activo más reductor del azúcar en sangre, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 2.

9. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos otro compuesto activo más reductor del azúcar en sangre, para preparar un medicamento para bajar el azúcar en sangre.

10. Un procedimiento para preparar un producto farmacéutico que comprende uno o más compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar el compuesto activo con un excipiente farmacéuticamente adecuado y dar a esta mezcla una forma adecuada para su administración. La invención se refiere a derivados del ácido N-benzoil-ureido-cinámico y a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales. Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I I en la cual los radicales tienen los significados indicados, y a sus sales fisiológicamente toleradas y a procedimientos para prepararlas. Los compuestos se utilizan, por ejemplo, adecuadamente como antidiabéticos.