WO2003101916A1

WO2003101916A1 - Procede d'introduction de substituants par une reaction d'echange halogene-metal

Info

Publication number: WO2003101916A1
Application number: PCT/JP2003/006624
Authority: WO
Inventors: Shinji Kato; Nobuaki Nonoyama; Toshiaki Mase
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2003-12-11
Also published as: AU2003235447A1; JPWO2003101916A1; US20050104233A1; EP1510510A1

Description

明細書金属交換反応による置換基の導入法技術分野

本発明は、例えば、医薬、農薬、香料等のファインケミカルの分野で有用な発明である。さらに詳しくは、本発明は、例えば、医薬等の分野で有用な化合物の製造中間体の置換基導入方法並びに製造に有用な新規な製造方法に関するものである。背景技術

本発明のハロゲン一金属交換反応による置換基の導入方法により製造される化合物の一部は、例えば国際公開特許公報 WO 01/ 14376に開示されている神経ペプチド Y受容体拮抗剤として有用な化合物の製造中間体として有用である。

当該化合物を始めとする医薬品の製造中間体の製造等には度々、八ロゲン一金属交換反応による置換基の導入方法が利用されている。

公知のハロゲン一金属交換反応による置換基の導入方法としては、例えば、ウイリアム ·ィー ·パ一ハム（Wi l l i am E. P a r h am) ら、ァカウンツ ·ォブ ·ケミカル · リサーチ（A c c o u n t s o f Ch em i c a 1 Re s e a r c h)第 15巻、第 300頁〜第 305頁（1982年）、ウィリアム 'ィ一 'パ一ハム（Wi l l i am E. P a r h am) ら、ジャ一ナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミストリー（ J 0 u r n a 1 o f O r g a n i c Chemi s t r y)第 39巻、第 2051頁〜第 2053頁（1 974年）及びウィリアム 'ィ一 ·パ一ハム（W i 1 1 i am E. P a r h am) ら、ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー（J ou r n a 1 o f Or g an i c C h em i s t r y) 第 41巻、第 2628頁〜第 2633頁（ 1976年）等が挙げられるが、これらの文献に開示された製造方法は、超低温（—78で）条件下で実施されている。工業的な製造において、このような超低温条件'を設定するには、特殊な冷却装置が必要となることから、当該製造方法は、工業的には効率的でなく好ましくない。

最近、発表されたカズャキタガワ（Ka z uya K i t ag awa) ら、アンゲバント 'へミー 'イン夕一ナショナル ·エディシヨン（Ang ewan t e C h e m i e I n t e r n a t i on a l Ed i t i on) 第 39 巻、第 2481頁〜第 2483頁及び国際公開特許公報番号 WO 01/57 046において、超低温条件を回避したハロゲン一金属交換反応による置換基の導入方法が報告されている。このハロゲン一金属交換反応による置換基の導入方法は、原料であるハロゲンを有する化合物に、酸性プロトンを有する置換基が存在する場合には適用できないという制限がある。したがって、酸性プロトンを有する置換基が存在する原料を使用する場合には、当該置換基を保護し、次いで反応後当該保護基を除去する工程が必要となり、工業的な製造方法としては工程数が増え、工程管理が複雑で、収率が減少するため、効率が悪い。発明の開示

本発明課題は、従来公知のハロゲン -金属交換反応による置換基の導入方法の問題点を改善し、工業的に優れたハロゲン一金属交換反応による置換基の導入方法を提供することにある。

本発明者らは、ハロゲン一金属交換反応による置換基の導入方法に関して、鋭意検討した結果、原料である酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物にマグネシゥムハライド化合物、マグネシウム化合物、又はそれらの混合物を反応後、リチウム化合物と反応させ、次いで求電子試薬を反応させることにより、原料のハロゲン化物が、酸性プロトンを有する置換基を有する場合に保護することなく適用でき、しかも超低温（_78°C) 条件を回避できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

(1) 酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物と、一般式 [1]：

[I]

[式中、 R¹は炭化水素基を、 X¹はハロゲン原子を示す] で表されるマグネシゥムハライド化合物、一般式 [I I] :

[II]

Mg、_R3

[式中、 R²又は R³は、同一又は異なっていてもよく、炭化水素基を示す] で表されるマグネシウム化合物、又はそれらの混合物とを反応させ、次いで一般式 [I I I] ：

[III]

Li— R⁴

[式中、 R⁴は炭化水素基を示す] で表されるリチウム化合物を反応させ、次いで求電子試薬を反応させ、次いで所望により酸処理することを特徴とするハロゲン一金属交換反応による上記ハロゲン化物のハロゲンを金属原子で交換し、当該金属原子が結合した炭素に求電子試薬を導入する方法、

(2) 炭化水素基がアルキル基、芳香族基又はァラルキル基であることを特徴とする前記（1) に記載の方法、

(3) 酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物が、一般式 [IV] :

[I

[式中、 X²はハロゲン原子を、 X³は水素原子又はハロゲン原子を、 nは 1〜 4の整数を、 Yは力ルポキシル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、スルファモィル基、式：一 S〇₃Hで表される基、フォスフオノ基、

一般式：一 NH— Y¹ (式中、 Y¹は水素原子、水酸基、アルキル基、カルボキシル基、芳香族基、ベンジルォキシカルポニル基、アルコキシ力ルポ二ル基又はフエニルォキシカルボ二ル基を示す）で表される基、

一般式：— C〇_NH_Y² (Y²は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基、又は

一般式：— NH— S0₂— Y³ (式中、 Y³は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基を、

一般式 [V] ：

[V]

で表される基は、同素又は複素環から形成される二価の基を示し、 nが複数であるとき Yは同一又は異なっていてもよい]で表される化合物であることを特徴とする前記（1) 又は（2) に記載の方法、

(4) アルキル基が炭素数 1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル基で、芳香族基がフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基又はべンジル基であることを特徴とする前記（1) 又は（2) のいずれかに記載の方法、

(5) 同素又は複素環がベンゼン環、ナフ夕レン環、インデン環、インダン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、チォフェン環、フラン環、ピラン環、イソべンゾフラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ォソキサゾール環、イソキサゾール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾフラン環、インドール環、ィソインドール環、フタラジン環、キノキサリン環、ベンズイミダゾール環、 1， 8 _ナフチリジン環、ベンゾォキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチォフェン環、シンノリン環又はキナゾリン環であることを特徴とする前記（1) 〜（4) のいずれかに記載の方法、

(6) 一般式 [ I ] で表されるマグネシウムハライド化合物がメチルマグネシゥムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、ェチルマグネシウムクロリド、 η—プロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、 η _ブチルマグネシウムクロリド、 η— ブチルマグネシウムプロミド、イソブチルマグネシウムクロリド、フエニルマグネシゥムクロリド又はフエニルマグネシウムプロミドであり、一般式 [I I] で表されるマグネシゥム化合物がジメチルマグネシゥム、ジェチルマグネシゥム、ジ一 η—プロピルマグネシウム、ジイソプロピルマグネシウム、ジー η— ブチルマグネシウム、ジイソブチルマグネシウム、ジー s e c—ブチルマグネシゥム、 n—ブチル（s e c—プチル）マグネシウム又はジフエ二ルマグネシゥムであることを特徴とする前記（1) 〜（5) のいずれかに記載の方法、

(7) 一般式 [I I I]で表されるリチウム化合物が、メチルリチウム、 n 一ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム又はフエニルリチウムであることを特徴とする前記（1) 〜（6) のいずれかに記載の方法、

(8) 求電子試薬がベンズアルデヒド、メチル =ョ一ドジド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1—ベンジルー 4—ピペリドン、 1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4—ピぺリドン、ァリル =プロミド、シクロへキサノン、 n— ヘプタナール、 n—へキサナ一ル、アセトン又はメチルェチルケトンであることを特徴とする前記（1) 〜（7) に記載の方法、

(9) 式：

で表される 2—ブロモ安息香酸を、ジ—n_ブチルマグネシウム、ジ— s e c 一ブチルマグネシウム、 n—ブチル（s e c _ブチル）マグネシウム、イソプ口ピルマグネシウムクロリド、 n _ブチルマグネシウムブロミド又はそれらの混合物と反応させ、ついで n—ブチルリチウムと反応させた後、式：

で表されるピぺリドン誘導体と反応させ、次いで酸処理し、式：

で表されるスピロ化合物を製造することを特徴とする前記（1 )に記載の方法、 ( 1 0 ) 前記（9 ) に記載の方法を使用することを特徴とする前記（9 ) に記載のスピロ化合物の製造方法、

に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明について、具体的且つ詳細に説明する。

「ハロゲン原子」としては、例えば塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が挙げられる。なかでも塩素、臭素又はヨウ素が好ましい。

「炭化水素基」としては、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 6〜 1 4の芳香族基又は当該芳香族基とアルキル基から構成されるァラルキル基が挙げられるが、炭素数 1〜6のアルキル基、例えばフエニル基又はナフチル基等の芳香族基又は例えばベンジル基等のァラルキル基が好ましい。

「アルキル基」としては、炭素数 1〜6のアルキル基が好ましく、例えば，メチル基、ェチル基、 n _プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 s e c—ブチル基、 n—ペンチル基、イソべンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基又はイソへキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基等が挙げられ、なかでもメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基又は n _へキシル基が好ましい。

「アルコキシカルボ二ル基」としては、炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ二ル基が好ましく、例えば、メトキシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、 n 一プロポキシカルボ二ル基、イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルポニル基、 n—ペンチルォキシカルボニル基又は n—へキシルォキシカルボニル基等が挙げられ、なかでもメトキシカルボニル基又は！； e r t—ブトキシカルボニル基が好ましい。

「酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物」としては、当該二重結合の炭素のいずれか一方にハロゲンが置換した化合物、又は当該二重結合の両方の炭素にハロゲンが置換した化合物が挙げられ、好ましくは上記一般式 [ I V] で表される化合物である。

「酸性プロトンを有する基」としては、上記 Yで表される基が好ましい。 X ³については、 X ³が水素原子である場合の方が X ³がハロゲン原子である場合よりも好ましい。

同素環としては、炭素数 6〜2 0の炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）が、複素環としては炭素原子以外に 1〜4の窒素、硫黄及び又は酸素を環構成原子として含有する 5〜 1 0員環の芳香族複素環が好ましい。また、このような同素環と複素環はさらに通常の基、例えば、上記したハロゲン原子、好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基、例えばジメチルァミノ基若しくはジェチルァミノ基等のジアルキルアミノ基、例えばビニル基若しくはァリル基等の好ましくは炭素数 1〜4のアルケニル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n -プロピルォキシ基若しくは n—ブトキシ基等の好ましくは炭素数 1〜 6のァルコキシ基、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基若しくは n—プチルチオ基等の好ましくは炭素数 1〜 4のアルキルチオ基、好ましくは炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基又はべンジルォキシカルボ二ル基等の置換基で適宜置換されていてもよい。「求電子試薬」としては、電子受容能を有する官能基を有する分子であればどのようなものでもよいが、好ましくは電子密度の大きい基や非共有電子対と反応する化合物を意味する。本発明の変換法は、グリニャール試薬及び/又は有機リチウム試薬等のハロゲン一金属交換反応の改良方法であることから、当該化合物は、グリニャール試薬及び又は有機リチウム試薬等のハロゲン一金属交換反応に使用されている求電子試薬全てを含む。

具体的には、求電子基を有する化合物としては、例えば、ハロゲン分子 (例えば、塩素分子、臭素分子、ヨウ素分子)、二酸化炭素、固体状硫黄、二酸化硫黄、酸素、ベンズアルデヒド、メチル =ョ一ドジド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 _ベンジル— 4ーピペリドン、 1 一 t e r t _ブトキシカルポニル— 4 —ピペリドン、ァリル =ブ口ミド、シクロへキサノン、 n—ヘプタナール、 n 一へキサナール、ァセトン又はメチルェチルケトン等が挙げられる。

また、求電子試薬として好ましい範囲は、その他下記の式（1 ) 〜（2 1 ) でそれぞれ表わされる。

( 1 ) 式：

Ω

(1)

•R。

〔式中、 R ⁵及び R ⁶は同一又は異なっていてもよく、水素原子、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基、ハロゲン原子、好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基、好ましくは炭素数 1〜4のアルキルチオ基、好ましくは炭素数 6〜1 0 のァリールチオ基、 N , N—ジアルキルアミノ基（アルキル基の好ましい炭素数は 1〜4 ) 又は好ましくは炭素数 5〜1 2のァリール基、好ましくは炭素数 4〜 1 0のへテロサイクル基（ヘテロ原子として、酸素原子、式： S (→〇） n ¹ [式中、 η ί Ο 1又は 2を示す] で表わされる基、式： Ν→〇で表わされる基、式： =N—で表わされる基及び式： NR⁷で表わされる基 [式中、 R⁷ は炭素数 1〜 4のアルキル基又はベンジル基を示す] からなる群から選ばれる 1〜4を含んでいてもよい。）を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（1) としては、ギ酸ェチル、 N, N—ジメチルァミノカルポニルクロリド、 N， N—ジメチルァセトアミド、ァセチルクロリド、安息香酸ェチル、炭酸ジェチル、クロ口炭酸ェチル、クロロチォ炭酸ェチル等が用いられる。

(2) 式：

〔式中、 R⁸及び R⁹は同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数 1〜4 のアルキル基又は好ましくは炭素数 5〜12のァリール基、好ましくは炭素数 7〜13のァラルキル基、炭素数 4〜10のへテロサイクル基（ヘテロ原子として酸素原子、式： S (→〇） n² [式中、 n²«0、 1又は 2を示す] で表わされる基、式： N→〇で表わされる基、式： =N—で表わされる基及び式： N R^1Qで表わされる基（式中、 R^1Gは好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基又はベンジル基を示す）からなる群から選ばれる 1個〜 4個を含んでいてもよい）を示す。又は、 R⁸及び R⁹の両者が互いに結合して好ましくは炭素数 2〜4のアルキレン基又はフエ二レン基を形成してもよい。〕で表わされる酸無水物。具体的には、化合物（2) としては、無水酢酸、無水コハク酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水マレイン酸等が用いられる。

(3) 式：

〔式中、尺¹¹、 R¹²、 R¹³及び R¹⁴は同一又は異なっていてもよく、水素原子、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基又はフエニル基を、又は、 R ¹¹及び R ¹² の一方と R ¹³及び R ¹⁴の一方とが相互に結合して好ましくは炭素数 3〜 12のアルキレン基を形成してもよく、 Y⁴は、酸素原子、一般式： N - R¹⁵ (式中、 R ¹⁵は好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基、好ましくは炭素数 1〜 4のアルキルスルフォニル基、好ましくは炭素数 1〜5のアルカノィル基、好ましくは炭素数 1〜 5のアルコキシカルボニル基又は一般式： S (→0) n³ 〔式中、 n ³は 0、 1又は 2を示す〕で表わされる基を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（3) としては、エチレンォキシド、 2—メチル— 1， 2—エポキシプロパン、 7—チアビシクロ〔4, 1， 0〕ヘプタン、 6—チアビシクロ〔3， 1， 0〕へキサン、 7—ォキサビシクロ〔4, 1, 0〕ヘプ夕ン、 6—ォキサビシクロ〔3， 1， 0〕へキサン、 7—ァザビシクロ〔4, 1, 0〕ヘプタン、 6—ァザビシクロ〔3, 1， 0〕へキサン、 7—エトキシカルポニル—7—ァザビシクロ〔4, 1， 0〕ヘプタン又は 6 _エトキシカルボ二ルー 6—ァザビシクロ〔3, 1， 0〕へキサン等のアジリジン又はエチレンォキシド誘導体が用いられる。

(4) 式：

(4)

〔式中、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸及び R¹⁹は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基又はフエ二ル基を示す。〕で表わされる α, /3—不飽和カルポニル化合物。

具体的には、化合物（4) としては、 3 _ォキソ_ 1, 3—ジフエ二ルー 1 一プロペン又は 2—メチル— 3—ォキソ— 3—ジフエニル— 1—プロペン等の , ]3—不飽和ケトン誘導体等が用いられる。

(5) 式：

〔式中、 X⁴、 X⁵、 X⁶、 X⁷、 X⁸及び X⁹は同一又は異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子を示す。ただし、 X⁴、 X⁵及び X⁶の内の少なくとも一つはハロゲン原子を示し、かつ X⁷、 X⁸及び X⁹の内の少なくとも一つはハロゲン原子を示す。〕で表わされるハロゲン化工タン。

具体的には、化合物（5) としては、へキサクロロェタン、へキサフロロェタン、 1, 1, 2， 2—テトラブロモェタン、 1， 2—ジブロモェタン、 1, 2—ジョ一ドエタン、ペン夕フロロョ一ドエタン、 1, 2—ジブロモ一 1, 1, 2， 2—テトラフルォロェタン、 1, 2—ジクロロ一 1， 1， 2, 2—テトラフルォロェタン、 1， 1, 1—トリクロ口一2, 2, 2—トリフルォロェタン又は 1, 2， 2 _トリフルォロェタン一 2， 2, 1—トリクロロェタン等のハロゲン化工タン等が用いられる。

( 6 ) 式：

〔式中、 X^1Qはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（6) としては、例えば、 N—ョ一ドコハク酸イミド. N—プロモコハク酸イミド、又は N—クロロコハク酸イミド等のコハク酸ィド等が用いられる。

(7) 式：

〔式中、 X¹¹はハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（7) としては、例えば、 N—ブロモフタルイミド又は N—クロロフタルイミド等のフタル酸イミドが用いられる。

(8) 式：

〔式中、 R^2Q及び R²¹は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数 1 〜 4のアルキル基又はフエ二ル基を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（8) としては、例えば、ジメチルジスルフイド、ジェチルジスフイド、ジー n—プロピルジスフイド、ジ— n—ブチルジスルフイド又はジフエ二ルジスルフィド等のジスルフィド誘導体等が用いられる。

(9) 式：

X¹² メゝ (9)

R²² 、²³

〔式中、 X¹²はハロゲン原子を、 R²²及び R²³は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基又はフエ二ル基を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（9) としては、例えば、クロロジフエニルフォスフィン、クロロジメチルフォスフィン、プロモジフエニルフォスフィン又はブロモジメチル等のフォスフィン誘導体等が用いられる。

(10) 式：

〔式中、 X¹³はハロゲン原子又はフエニル基を、 R²⁴は好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基、フエニル基、好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基、ジァルキルアミノ基（アルキル基の好ましい炭素数は 1〜4) 又は好ましくは炭素数 2〜5のアルコキシカルボニルァミノ基を、 n⁴は 0、 1又は 2を、 n⁵は 1、 2又は 3を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（10) としては、例えば、ジメチルクロ口フォスフォン酸、卜リフエニルフォスフィンォキシド又はジフエニルクロロホスフォン酸等が用いられる。

(11) 式： R²⁵ C≡ N (11)

〔式中、 R ²⁵は好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基又はフエ二ル基を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（1 1) としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオノニトリル、プチロニトリル又はべンゾニトリル等が用いられる。

(12) 式：

27

R²⁶— N = Cく（

R²⁸

〔式中、 R²⁶は好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基、ジアルキルアミノ基（ァルキル基の好ましい炭素数は 1〜 4 )、水酸基又は炭素数 1〜 4のアルコキシ基を、 R²⁷及び R²⁸は同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基又はフエ二ル基を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（12) としては、例えば、ベンゾフエノンィミン又はアセトン一ォキシム等が用いられる。

(13) 式：

〔式中、 R²⁹及び R^3Gは同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基又はフエ二ル基を示すか、又は R ²⁹及び R ^{3 Q}の両者が互いに結合してエチレン基又はプロピレン基を、 X ¹⁴はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（13) としては、例えば、式：

で表わされる化合物が用いられる。

( 1 4 ) 式：

15 1

X M (14)

〔式中、 X ^{1 5}はハロゲン原子又は好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシ基を、 M ¹は銅原子、銀原子又はタリウム原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（1 4 ) としては、例えば、ヨウ化銅、ヨウ化銀、タリゥムクロリド、タリウムプロミド、塩化第一銅、塩化銀、臭化銅又は臭化銀等の一価金属化合物が用いられる。

( 1 5 ) 式：

16 16

X M' X (15)

〔式中、 X ^{1 6}はハロゲン原子又は好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を、 M²は亜鉛原子、水銀原子、ニッケル原子、マンガン原子、パラジウム原子、鉄原子又は銅原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（1 5 ) としては、例えば、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化水銀、塩化第二銅、ニッケルクロリド、パラジウムクロリド、マンガンクロリド、マンガンブロミド、マンガンョ一ジド又はマンガンフルオリド等の二価金属化合物が用いられる。

( 1 6 ) 式：

17

X

17 17 (16)

X M¹ X 〔式中、 X ^{1 7}はハロゲン原子又は好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を、 M ³はアルミニウム原子、チタン原子、ガリウム原子、インジウム原子、バナジゥム原子、ルテニウム原子、コバルト原子、希土類原子、スカンジウム原子、イツトリゥム原子又はハフニウム原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（1 6 ) としては、例えば、ジルコニウムクロリド、塩化鉄、ルテニウムクロリド、ルテニウムブロミド、ルテニウムョ一ジド、コバリレトク口リド、スカンジウムクロリド、イットリウムクロリド、ランタンクロリド、イッテルビウムクロリド、チタニウムクロリド、アルミニウムクロリド、バナジウムクロリド、バナジウムョージド、バナジウムフルオリド、バナジゥムブロミド又はガリウムクロリド等の三価金属化合物が用いられる。

( 1 7 ) 式：

18

X

X¹⁸—— M⁴—— X¹⁸ (17)

18

X

〔式中、 X ^{1 8}はハロゲン原子又は好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を、 M⁴はオスミウム原子、ゲルマニウム原子、チタン原子、ジルコニウム原子、バナジゥム原子、マンガン原子、ルテニウム原子又はスズ原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（1 7 ) としては、例えば、ゲルマニウムクロリド、ゲルマニウムブロミド、ゲルマニウムフルオリド、ゲルマニウムョージド、ゲルマニウムメトキシド、ゲルマニウムエトキシド、ゲルマニウムイソプロポキシド、チタニウムクロリド、チタニウムブロミド、チタニウムョージド、チタ二ゥムフルオリド、チタニウムメ卜キシド、チタニウムェ卜キシド、チタニウムイソプロポキシド、チタニウムブトキシド、ジルコニウムクロリド、ジルコ二ゥムブ口ミド、ジルコニウムフルオリド、ジルコニウムョージド、ジルコニゥムメトキシド、ジルコニウムエトキシド、ジルコニウムイソプロポキシド、ジルコニゥムブトキシド、ジルコニウム一 t e r t 一ブトキシド、バナジウムク口リド、バナジウムブロミド、バナジウムフルオリド、バナジウムョージド、チンクロリド、チンブロミド、チンフルオリド又はチンョージド等の四価の金属化合物が用いられる。

( 1 8 ) 式：

19

R³¹—— M⁵—— R³²

〔式中、 R ^{3 1}及び R ^{3 2}は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数 1 〜 4のアルキル基を、 X ^{1 9}はハロゲン原子又は好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシ基を、 M ⁵はアルミニウム原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（1 8 ) としては、例えば、ジェチルアルミニウムクロリド、ジェチルアルミニウムプロミド、ジェチルアルミニウムエトキシド、ジェチルアルミニウムョ一ジド、ジイソブチルアルミニウムクロリド、ジメチルアルミニウムョージド、ジメチルアルミニウムクロリド、ジメチルアルミニゥムブロミド、ジメチルアルミニウムョージド等のアルミニウム（I I I) 化合物が用いられる。

(19) 式：

20

X

33 34

R R (19)

〔式中、 R³³及び R³⁴は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数 1 〜 4のアルキル基又はフエニル基を、 X ²⁰はハロゲン原子又は好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を、 M⁶はスズ原子を示す。〕で表わされる化合物。具体的には、化合物（19) としては、例えば、ジ— n—ブチルチンジクロリド、ジ _n_ブチルチンジブ口ミド、ジー n—ブチルチンジメトキシド、ジメチルチンジブ口ミド、ジフエ二ルチンジブ口ミド、ジメチルチンジクロリド又はジフエ二ルチンジクロリド等のスズ（IV) 化合物が用いられる。

(20) 式：

o

21 21

X X (20)

〔式中、 X²¹はハロゲン原子又は好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を、 Μ ⁷はバナジウム原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（20) としては、例えば、バナジムォキシトリクロリド、バナジムォキシトリフルオリド、バナジムォキシ卜リブ口ミド、バナジムォキシ卜リエトキシド、バナジムォキシトリイソプロポキシド、バナジムォキシトリー η—ブトキシド又はバナジムォキシトリ— t e r t—ブトキシド等のバナジウム（V) 化合物が用いられる。 ( 2 1 ) 式 :

22

X

35

R ³⁵ (21)

35

〔式中、 X ^{2 2}はトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基又はハロゲン原子を、 R ^{3 5}は好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基又はフエニル基を、 M⁸はケィ素原子を示す。〕で表わされる化合物。

具体的には、化合物（2 1 ) としては、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリー n—ブチルシラン、クロロトリイソプ口ビルシラン、クロロトリフエニルシラン、プロモトリメチルシラン、ブロモトリェチルシラン、ブロモトリー n—ブチルシラン、ブロモトリイソプロピルシラン、プロモトリフエニルシラン、トリフルォロメタンスルホニルォキシトリメチルシラン、トリフルォロメタンスルホニルォキシトリエチルシラン、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシトリ— n—ブチルシラン、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシトリイソプロビルシラン又はョードトリメチルシラン等のシラン誘導体が用いられる。

上記した化合物（1 ) 〜（2 1 ) のなかでも、求電子基を有する化合物としては、特に、ベンズアルデヒド、メチル =ョ一ジド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1—ベンジルー 4—ピぺリドン、 1— t e r t _ブトキシカルポニル —4—ピペリドン、ァリル =ブロミド、シクロへキサノン、 n—ヘプ夕ナ一ル、 n—へキサナール、ァセトン又はメチルェチルケトンが好ましい。

上記の式（1 ) 〜（2 1 ) において、各記号で示される基の定義は次のとおりである。

「炭素数 5 ~ 1 2のァリール基」としては、例えば、シクロペンタジェニル基、フエニル基、インデニル基、ビフエ二リル基又はナフチル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

「炭素数 1〜 1 2のアルキル基」としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、イソブチル基、 t e r t— ブチル基、 n—ペンチル基、 n _へキシル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基、 n—ノエル基、 n _デシル基、 n—ゥンデシル基又は n—ドデシル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 n _ペンチル基、 n _へキシル基、 n _デシル基又は n—ドデシル基等が好ましく、より好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n _ペンチル基、 n—へキシル基又は n—ドデシル基である。

「炭素数 1〜4のアルキル基」としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基又は t e r t _ ブチル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基等が挙げられ、なかでもメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基等が好ましく、より好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基又は n—ブチル基である。

「炭素数 2〜4のアルケニル基」としては、例えば、ビニル基、ァリル基、 1 一プロぺニル基、 1ーブテニル基又は 2—ブテニル基等の直鎖状のアルケニル基が挙げられ、好ましくはビニル基又はァリル基である。

「炭素数 6〜 1 0のァリール基」としては、例えば、フエニル基、 o _トリル基、 m—トリル基、 p—トリル基、 0—ァニシル基、 m—ァニシル基、 p— ァニシル基、 1—ナフチル基又は 2—ナフチル基等のァリール基等が挙げられ、好ましくはフエニル基、 p—トリル基、 p—ァニシル基又は 2—ナフチル基である。

「炭素数 6〜 1 0のァリールチオ基」としては、例えば、フエ二ルチオ基、 0—トリルチオ基、 m _トリルチオ基、 p—トリルチオ基、 o _ァニシルチオ基、 m—ァニシルチオ基、 p—ァニシルチオ基、 1 一ナフチルチオ基又は 2— ナフチルチオ基等のァリ一ルチオ基が挙げられ、好ましくはフエ二ルチオ基、 P—トリルチオ基、 p—ァニシルチオ基又は 2—ナフチルチオ基である。

「炭素数 7〜 1 3のァラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、 o—トリルメチル基、 m—トリルメチル基、 p—トリルメチル基、 o—ァニシルメチル基、 m—ァニシルメチル基、 p—ァニシルメチル基、ベンズヒドリル基、 1 —ナフチルメチル基又は 2—ナフチルメチル基等のァラルキル基が挙げられ、好ましくはべンジル基、 p _トリルメチル基、 p—ァニシルメチル基又は 2— ナフチルメチル基である。

「炭素数 4〜 8のへテロアリール基」としては、例えば、 2 _チェニル基、 3 —チェニル基、 2—フリル基、 3 —フリル基、ベンゾフラニル基又はべンゾチェニル基等のへテロアリール基等が挙げられ、好ましくは 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—フリル基、又は 3—フリル基である。

「炭素数 1〜4のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n _ブトキシ基、イソブトキシ基又は t e r t —ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基又は n—ブトキシ基等が好ましく、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基又は n—ブトキシ基である。

「炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニルァミノ基」としては、例えば、メトキシカルポニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、 n—プロポキシカルボニルァミノ基、イソプロポキシカルボニルァミノ基、 n—ブトキシカルボ二ルァミノ基、イソブトキシカルポニルァミノ基又は t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ基等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ力ルポニルァミノ基等が挙げられ、なかでもメトキシカルポニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、 n—プロポキシカルボニルァミノ基又は n -ブトキシカルボニルァミノ基等が好ましく、より好ましくはメトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボニルアミノ基又は n _ブトキシカルボニルァミノ基である。

「炭素数 1〜4のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、イソプルチォ基、 n—プチルチオ基、イソブチルチオ基又は t e r t 一プチルチオ基等の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基等が挙げられ、なかでもメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基又は t e r t 一プチルチオ基等が好ましく、より好ましくはメチルチオ基、ェチルチオ基又は n—プチルチオ基である。

「炭素数 1〜4のアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n _ブチルアミノ基、イソプチルァミノ基又は t e r t—プチルァミノ基等の直鎖状又は分岐状のアルキルアミノ基が挙げられ、なかでもメチルァミノ基、ェチルアミノ基、 n—プロピルアミノ基、 n—プチルァミノ基、イソプチルァミノ基又は t e r t—プチルァミノ基等が好ましく、より好ましくはメチルァミノ基、ェチルァミノ基又は n—プチルァミノ基である。

「N, N _ジ—炭素数 1〜4のアルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジ— n—プロピルアミノ基、ジイソプロピルァミノ基、ジー n—プチルァミノ基、ジイソプチルァミノ基又はジ— t e r t 一プチルァミノ基等のジ一直鎖状又は分岐状のアルキルアミノ基等が挙げられ、なかでもジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジ— n—プロピルアミノ基、ジー n _プチルァミノ基、ジイソプチルァミノ基又はジー t e r t—プチルァミノ基等が好ましく、より好ましくはジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基又はジ— n -プチルァミノ基である。

「炭素数 5〜 1 2のァリール基」としては、例えば、シクロペン夕ジェニル基、フエニル基、インデニル基、ビフエ二リル基又はナフチル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

「炭素数 4〜 1 0のへテロサイクル基 [ヘテロ原子として酸素原子、式： S (→0) n ⁶ [式中、 n ⁶は 0、 1又は 2を示す] で表わされる基、式： N→〇で表わされる基、式： = N—で表わされる基及び式： N R ^{3 6}で表わされる基 [式中、 R ^{3 6}は炭素数 1〜4のアルキル基又はベンジル基を示す] からなる群から選ばれる 1個〜 4個を含んでいてもよい]」としては、例えば、フリル基、チェニル基、 1一べンジルピロ一ル基、 1 —ベンジルイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリジル基、インドリル基、ピリミジニル基又はビラジニル基等のへテロサイクル基等が挙げられ、好ましくはフリル基、チェニル基、 1 一ベンジルピロール基、 1一べンジルイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基又はピリジル基である。

「炭素数 7〜 1 3のァラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フエネチル基、インデニルメチル、ビフエ二リルメチル基又はナフチルメチル基等のァラルキル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基又はナフチルメチル基である。

「炭素数 1〜4のアルキルスルフォニル基」としては、例えば、メチルスルフォニル基、ェチルスルフォニル基、 n—プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、 n—ブチルスルフォニル基、イソブチルスルフォニル基又は t e r t —プチルスルフォニル基等の直鎖状又は分岐状のアルキルスルフォニル基等が挙げられ、なかでもメチルスルフォニル基、エヂルスルフォニル基、 n—プロピルスルフォニル基、 n—ブチルスルフォニル基又は t e r t— プチルスルフォニル基等が好ましく、より好ましくはメチルスルフォニル基、ェチルスルフォニル基又は n—ブチルスルフォニル基である。

「炭素数 2〜 5のアルカノィル基」としては、例えば、ァセチル基、 n—プ口ピオニル基、 n—プチリル基、イソプチリル基、バレリル基又はビバロイル基等の直鎖状又は分岐状のアルカノィル基等が挙げられ、なかでもァセチル基、 n—プチリル基、イソプチリル基又はビバロイル基等が好ましく、より好ましくはァセチル基、 n—プチリル基、又はビバロイル基である。「炭素数 2〜 5のアルコキシカルボ二ル基」としては、例えば、メトキシカルポ二ル基、エトキシカルポニル基、 n—プロポキシカルボ二ル基、イソプロポキシカルポニル基、 n—ブトキシカルボ二ル基、イソブトキシカルポニル基又は t e r t 一ブトキシカルポニル基等の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルポニル基等が挙げられ、なかでもエトキシカルボ二ル基、 n—プロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルポニル基又は t e r t—ブトキシカルボ二ル基等が好ましく、より好ましくはエトキシカルボ二ル基、 n—ブトキシカルポニル基又は t e r t—ブトキシカルポニル基である。

「炭素数 3〜 1 2のアルキレン基」としては、例えば、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、ォクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ゥンデカメチレン基又はドデカメチレン基等の直鎖状のアルキレン基等が挙げられ、なかでもトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ゥンデカメチレン基又はドデカメチレン基等が好ましく、より好ましくはトリメチレン基、テトラメチレン基、デカメチレン基、ゥンデカメチレン基又はドデカメチレン基である。

「炭素数 4〜 7のアルキレン基」としては、例えば、テトラメチレン基、ぺンタメチレン基、へキサメチレン基又はヘプ夕メチレン基等の直鎖状のアルキレン基等が挙げられ、なかでもテトラメチレン基、ペンタメチレン基又はへキサメチレン基等が好ましく、より好ましくはテトラメチレン基又はペンタメチレン基である。次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の方法により、酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲン原子が置換したハロゲン化物のハロゲンを金属原子で交換し、当該金属原子が結合した炭素に求電子試薬が導入されるが、当該求電子試薬が導入された結果、水酸基が形成された場合に、力ルポキシル基が存在すると、ラクトン環が形成されることもある。

本発明の方法は、酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物に、一般式 [ I] で表されるマグネシウムハライド化合物、一般式 [ I I ] で表されるマグネシゥム化合物、又はそれらの混合物とを反応させ、次いで一般式 [I I I]で表されるリチウム化合物を反応させ、次いで求電子試薬を反応させ、次いで所望により酸処理する工程により行われる。好ましくは以下の処理工程（1) 〜（3) を順に連続して行うことにより工業的に有利に反応を実施することができる。処理工程（1)：一般式 [I V]で示されるハロゲン化物で例示される酸性プロトンを有する基が置換し且つ炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物（以下、「八ロゲン化物」と略す）を不活性溶媒に溶解後、一般式 [I] で表されるマグネシウムハライド化合^)、一般式 [I I] で表されるマグネシウム化合物又はそれらの混合物を約一 20^〜約0 で約 0. 5時間〜約 1時間かけて添加し、約— 30で〜約 40 、好ましくは約— 2 O :〜約 30°Cで、約 0. 5時間〜約 10時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 5時間反応させる。

処理工程（2)：処理工程（1) で得られた反応液に、一般式 [I I I] で表されるリチウム化合物を約一 20 〜約0 で約0. 5時間〜約 1時間かけて添加し、約一 30で〜約 40°C、好ましくは約一 20 〜約 3 O :で、約 0. 5時間〜約 5時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 2時間反応させる。

処理工程（3)：処理工程（2)で得られた反応液に、求電子試薬を約一 20 〜約 0°Cで約 0. 5時間〜約 1時間かけて添加し、約一 20°C〜約 40で、好ましくは約— 20 °C〜約 30 °Cで、約 0. 5時間〜約 5時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 2時間反応させる。

処理工程（1) 〜（3) で使用される不活性溶媒としては、不活性であって且つハロゲン化物、上記したマグネシウム化合物及び上記したリチウム化合物等のハロゲン一金属交換反応で使用されるいずれの原料をも溶解する溶媒が好ましく、そのような好ましい溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチル=エーテル、 t e r t一ブチル =メチル =エーテル、ベンゼン、トルエン、 n—へキサン又は n—ヘプタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられる。

一般式 [ I] で表されるマグネシウムハライド化合物又はそれらの混合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約 0. 5当量〜約 3当量、好ましくは約 0. 5当量〜約 2当量である。なお、一般式 [I] で表されるマグネシウムハラィド化合物から選ばれる 2〜 3種の化合物を適宜混合してもよい。

一般式 [ I I] で表されるマグネシウム化合物又はそれらの混合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約 0. 5当量〜約 2当量、好ましくは約 0. 5当量〜約 1. 5当量である。なお、一般式 [I I] で表されるマグネシウム化合物から選ばれる 2〜 3種の化合物を適宜混合してもよい。

一般式 [I]で表されるマグネシウムハライド化合物及び一般式 [I I]で表されるマグネシウム化合物の混合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約 0. 5当量〜約 2当量、好ましくは約 1当量〜約 1. 5当量である。なお、一般式 [ I ] で表されるマグネシウムハラィド化合物及び一般式 [I I]で表されるマグネシゥム化合物から選ばれる 2〜 3種の化合物を適宜混合してもよい。

—般式 [I I I] で表されるリチウム化合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約 1当量〜約 3当量、好ましくは約 1当量〜約 1. 5当量である。

一般式 [I I I] で表されるリチウム化合物としては、例えば、メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム又はフエ二ルリチウム等が挙げられ、好ましくは n—プチルリチウムが挙げられる。

求電子試薬の使用量は、ハロゲン化物に対して、約 1当量〜約 2当量である。なお、所望により、酸処理工程を行う。酸処理は、前記処理工程（3 ) により得られる反応生成物について、ラクトン環を形成する場合又は当該反応生成物を有機溶媒により抽出する場合に、所望により実施する。その具体的な工程の条件は、例えば、ハロゲン化物に対して、約 1当量〜約 2 0当量の塩化アンモニゥム、ギ酸、トリフルォロ酢酸、クェン酸若しくは酢酸の水溶液、塩酸又は希硫酸等を用いて、約 0 °C〜約 5 0 °Cで約 1 時間〜約 1 0時間処理することにより実施することができる。

以上の工程で得られる生成物は、それ自体既知の方法、例えばシリカゲル又は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈殿等の常用の分離精製法を所望により単独又は適宜組み合わせて用いることにより精製 ·単離することができる。

なお、本発明の製造方法の原料である八ロゲン化物は、公知方法又は公知方法に準じる方法により製造できるが、公知物質又は市販品がある場合はこれを利用してもよい。

又、本発明の反応によって置換基が導入された目的化合物が、例えば力ルポキシル基又は式：一 S〇₃ Hで表される基等の酸性基、又はアミノ基等の塩基性基を含む場合は、目的化合物は遊離の酸又は塩基の状態でもそれぞれ塩基（例えば、アンモニア、ジメチルァミン等）又は酸（例えば、塩酸等）との塩を形成していてもよい。実施例

以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。実施例 1 1 ' —ベンジルスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H), 4' —ピペリジン] - 3—オン塩酸塩の製造

窒素気流下、 2—ブロモ安息香酸（ 10 g， 49. 7mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（10 OmL) を一 15 :に冷却し、 2. OM n—ブチルマグネシゥムクロリドテトラヒドロフラン溶液（22. 4mL, 44. 8mm o 1 ) を一 5°C以下で滴下した。次いで 1. 56M n—ブチルリチウム n 一へキサン溶液（41. 5mL, 64. 7 mm o 1 ) を _ 10 °C以下で 30分間かけてゆっくり滴下した。 _ 15°C〜一 l Ot:で 1時間攪拌後、 1一べンジル一 4—ピぺリドン（10. lmL, 54. 5mmo 1 ) の n—ヘプタン溶液 (3 OmL) を _ 15°C〜一 10でで 1時間滴下した。一 15°C〜― I O で 1時間攪拌後、冷却浴をはずし、 t e r t—ブチル =メチル =エーテル（50 mL) を加えた。次いで酢酸（ 15. 7mL, 274 mm o 1 ) の水溶液（ 1 0 OmL) を加えた後、 35°C〜40°Cで 3時間攪拌した。この間に白色不溶物は完全に溶解した。室温まで冷却した後、分液した。水層を t e r t—プチル=メチル ==エーテル（5 OmL) で抽出し、有機層を合わせて 2M 水酸化ナトリウム水溶液（50mL， 10 Ommo 1)、次いで炭酸カリウム（5 g， 36. 2mmo 1) の水溶液（25mL) を加え、攪拌後分液した。有機層を水（5 OmL) で 2回洗浄した。有機層を 40で加温下で 6 OmLに減圧濃縮し、メタノール（12 OmL) を加えた。この操作を 3回繰り返して共沸脱水しつつメタノール溶液に置換した（水分 0. 16% (カールフィッシャー法)）。メタノール溶液を 40°C加温下で減圧濃縮し 6 lmLにした後、 4M 塩酸酢酸ェチル溶液（1 1. 6mL, 46. 4mmo 1 ) を 30分間で滴下した。析出していた遊離のァミンの結晶が溶解し、すぐに塩酸塩の無色結晶が析出した。窒素気流下室温で 30分間攪拌後、 t e r t—プチル=メチル =エーテル

(122mL) を 1時間かけてゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌後、窒素気流下で結晶を濾取しメタノール— t e r t—ブチル =メチル =ェ一テル混合液

(1 ： 5, 37mL) で 2回洗った。デシケ一夕一中室温で終夜乾燥して、表題化合物（1 1. 30 g，収率 69%) を無色結晶として得た。

mp ： 275 .

I R (KB r) v cm"¹： 3430, 2940, 2540, 1760, 14 70, 1270, 1070, 930, 740, 690

— NMR (DMSO - d₆) 6 ppm: 1. 94 (2H, d, J = 14H z), 2. 83 (2H， t , J = 13Hz)， 3. 1〜3. 5 (4H, m)， 4. 45 (1. 8H, d, J = 5Hz), 4. 76 (0. 2H, d， J = 5Hz), 7. 4〜7. 55 (4H， m)， 7. 6〜7. 75 (3H, m), 7. 75〜7. 9 (2H, m), 11. 5〜： L I. 8 ( 1 H, b r s) 実施例 2

1， —ベンジルスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H)， 4 ' —ピペリジン] 一 3—オン塩酸塩の製造

窒素気流下、 2 _ブロモ安息香酸（100 g， 497mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（ 100 OmL) を— 20°Cに冷却し、 1. 0M ジブチルマグネシゥムヘプタン溶液（アルドリツチ（A 1 d r i c h) 社製）（259m L, 259mmo 1 ) を一 5 以下で滴下した。次いで 1. 56M n—ブチルリチウム n—へキサン溶液（35 lmL, 548 mm o 1 ) を— 15で以下で 1時間かけてゆっくり滴下した。 — 17°C〜一 15 で 1時間攪拌後、 1 一ベンジル一 4—ピぺリドン（100mL， 539mmo 1 ) のテトラヒドロフラン一 n—ヘプタン溶液（1 : 6, 350mL) を _ 17 ：〜— 15°Cで 9 0分間滴下した。 _ 17°C〜― 15°Cで 1時間攪拌後、冷却浴をはずし、 t e r t _ブチル =メチル =ェ一テル（500mL) を加えた。次いで酢酸（1 1 4mL, 1. 99mo 1 ) の水谘液（1 L) を加えた後、 35 〜40でで 3 時間攪拌した。この間に白色不溶物は完全に溶解した。室温まで冷却した後、 t e r t—ブチル=メチル =エーテル（50 OmL) を加えて攪拌し、分液した。水層を t e r t—ブチル=メチル =エーテル（50 OmL) で抽出し、有機層を合わせて炭酸カリウム（150 g, 1. 09mo 1 ) の水溶液（750 mL) で 1回、ついで水（50 OmL) で 2回洗浄した。有機層を 40 °C加温下で 472mLに減圧濃縮しメタノール（945mL) を加えた。この操作を 3回繰り返して共沸脱水しつつメタノール溶液に置換した。（水分 746 p pm (カールフィッシャ一法））。メタノール溶液を 40で加温下で減圧濃縮し 47 2mLにした後、 4M 塩酸酢酸ェチル溶液（10 OmL, 40 Ommo 1 ) を 30分間で滴下した。析出していたフリーのァミンの結晶が溶解し、すぐに塩酸塩の無色結晶が析出した。窒素気流下室温で 30分間攪拌後、 t e r t— プチル=メチル =エーテル（1417mL) を 90分間かけてゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌後、窒素気流下で結晶を濾取し、メタノール一 t e r t— ブチル =メチル =エーテル混合液（1 : 5， 283mL)、次いで t e r t—ブチル =メチル =エーテル（283mL) で洗った。デシケ一夕一中室温で終夜乾燥して無色結晶を得た。得られた無色結晶の機器分析データ（赤外線吸収スベクトル（I R) 及び核磁気共鳴スペクトル（NMR)) が実施例 1の化合物に一致したことから、当該無色結晶は実施例 1の化合物と同定した（94. 74 g，収率 58%)o 実施例 3

1—フエニルイソべンゾフラン一 3—オンの製造

窒素気流下、 2 _ブロモ安息香酸（ 1 g, 4. 97mmo 1 ) のテトラヒド口フラン溶液（1 OmL) を— 15°Cに冷却し、 1. 0M ジブチルマグネシゥムヘプタン溶液（アルドリツチ（A 1 d r i c h)社製）（2. 6mL, 2. 6mmo 1 ) を一 5 以下で滴下した。次いで 1. 56M n—プチルリチウム n—へキサン溶液（3. 4mL， 5. 30 mmo 1 ) を— 15 °C以下で 2 0分間かけてゆっくり滴下した。 — 15°Cで 1時間攪拌後、ベンズアルデヒド ( 1. OmL, 9. 84mmo 1 ) の n—ヘプタン溶液（3mL) を— 15 以下で滴下した。一 15 以下で 1時間攪拌後、 2M 塩酸（10mL) を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。酢酸ェチル（2 OmL) を加え、攪拌後分液した。有機層を水（5mL)、 5% 重曹水（1 OmL)、水（5mL)、飽和食塩水（5mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル（Wa k o g e l) C— 300、酢酸ェチルー n—へプ夕ン溶出）で精製して表題化合物（919mg, 収率 88%) を無色結晶として得た。

Mp： 1 18°C. I R (KB r ) v cm^-1: 3 0 6 0, 3 0 3 0, 1 7 5 0, 1 6 1 0， 1 6 0 0, 146 0, 1 2 9 0， 1 2 1 0, 1 0 7 0, 9 70, 740

iH— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm: 6. 4 1 ( 1 H, s)， 7. 2〜7. 5 (6H, m), 7. 5 5 ( 1 H, t, J = 7. 5Hz)， 7. 6 5 ( 1 H, t, J = 7. 5Hz), 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz) 実施例 4〜 7

実施例 3の製造法と同様にして、実施例 4〜 7の化合物を製造した。

実施例 4

3—ヒドロキシー 3H—イソべンゾフラン一 1—オンの製造

2—ブロモ安息香酸（l g) 及び N， N—ジメチルホルムアミド（0. 76 mL) を用いて、実施例 3の方法と同様に反応させ、 3—ヒドロキシ— 3H— イソべンゾフラン _ 1 _オン（53 6mg, 収率 7 2%) を製造した。

- NMR (CDC 1 ₃) <5 p pm:4. 58 ( 1 H, b r s ) , 6. 8 2 (1 H, b r s), 7.4〜7. 7 (3H,m), 7. 8 6 (1 H, d, 1 = 7. 6Hz) 実施例 5

3—n—へキシル _ 3H—イソべンゾフラン一 1一オンの製造

2—ブロモ安息香酸（l g) 及び n—ヘプタナール（0. 88mL) を用いて、実施例 3の方法と同様に反応させ、 3— n—へキシル—3 H—イソべンゾフラン— 1一オン（966mg，収率 89%) を製造した。

^-NMR (CDC 1₃) <5 p pm: 1. 2〜1. 55 (l lH，m), l. 75 (1 H,m), 2. 03 (1 H,m), 5. 48 ( 1 H, d d, J = 8Hz, 4H z), 7.44 (lH, d， J = 7. 6Hz), 7. 52 (1 H, t , J = 7. 6Hz), 7.67 (1 H, t , J = 7. 6Hz), 7.90 (1 H, d, J = 7. 6 H z) 実施例 6

3—ェチル一 3—メチル _ 3H—イソべンゾフラン一 1—オンの製造

2—ブロモ安息香酸（l g) 及びメチルェチルケトン（0. 54mL) を用いて、実施例 3の方法と同様に反応させ、 3—ェチルー 3—メチル— 3 H—ィソベンゾフラン一 1一オン（567mg, 収率 65%) を製造した。

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pm: 0. 76 ( 3 H， t， J = 7. 3 H z )， 1. 64 (3H， s)， l. 93 (1 H,m), 2. 07 (lH,m)， 7.36 (1 H, d, J = 7. 6Hz), 7. 51 (1H, t， J = 7. 6Hz), 7.67 ( 1 H, t， J = 7. 6Hz), 7.87 (lH, d, J = 7. 6H z) 実施例 7

スピロ [シクロへキサン一 1, 1，（3 ' H) —イソべンゾフラン] _ 3，ーォンの製造

2—ブロモ安息香酸（l g) 及びシクロへキサノン（0. 6 2mL) を用いて、実施例 3の方法と同様に反応させ、スピロ [シクロへキサン _ 1， (3 ' H)—イソべンゾフラン]— 3 '—オン（60 6mg，収率 60 %)を製造した。 iH- NMR (CDC 1 ₃) δ p pm: 1. 6〜2. 0 ( 1 0 H, m) , 7.40 (1 H, d, 1 = 7. 6Hz), 7. 5 0 (lH， t , J = 7. 6Hz), 7. 6 5 ( 1 H， t, J = 7. 6Hz), 7. 8 7 (l H, d, J =7. 6Hz) 実施例 8

3 -(1 ' —ヒドロキシベンジル)安息香酸の製造

窒素気流下、 3—ブロモ安息香酸（1 g， 4. 9 7mmo 1 ) のテトラヒド口フラン溶液（ 1 OmL) を— 1 5°Cに冷却し、 1. 0M ジブチルマグネシゥムヘプタン溶液（アルドリツチ（A 1 d r i c h)社製）（2. 6mL, 2. 6mmo 1 ) を _ 1 0°C以下で滴下した。次いで 1. 5 6M n_プチルリチゥム n—へキサン溶液（3. 5mL, 5. 3 0 mm o 1 ) を一 1 5 以下で 20分間かけてゆっくり滴下した。一 15でで 1時間攪拌後、ベンズアルデヒド（0. 76mL, 7. 48mmo 1 ) の n—ヘプタン溶液（3mL) を一 1 0°C以下で滴下した。一 15°C以下で 1時間攪拌後、 2M 塩酸（10mL) を加えた。この混合液を室温で 30分攪拌した。酢酸ェチル（20mL) を加え、攪拌後分液した。有機層を水（5mL)、飽和食塩水（5mL) で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル（Wa ko g e l) C— 300、酢酸ェチルー n—ヘプタン溶出）で精製して表題化合物 (775mg, 収率 68%) を無色結晶として得た。

^-NMR (DMS 0-d₆) δ p pm: 5.78 (1 Η, s), 6.02 (1 Η, b r s), 7.2〜7.5 (6H,m), 7.63 (lH, d, J = 8Hz), 7.79 (1 H, t , J = 7.5Hz), 7.97 (1 H, s) 実施例 9〜： I 3

実施例 8の製造法と同様にして、実施例 9〜13の化合物を製造した。実施例 9

4-(1 ' ーヒドロキシベンジル)安息香酸の製造

4—ブロモ安息香酸（l g) 及びべンズアルデヒド（0. 76mL) を用いて、実施例 8の方法と同様に反応させ、 4— (1 ' —ヒドロキシベンジル)安息香酸（808mg, 収率 71 %) を製造した。

1 H-NMR (DMSO-d_fi) δ p pm: 5.77 (1H, s), 6.09 (lH, b r s)， 7.2〜7.5 (5H,m), 7.50 (2H, d, J = 8 H z ) , 7.89 ( 2 H, d, J = 8H z) 実施例 10

2—メチル安息香酸の製造

2—ブロモ安息香酸（l g) 及びメチル =ョージド（0. 62mL) を用いて、実施例 8の方法と同様に反応させ、 2-メチル安息香酸（469mg, 収率 69%) を製造した。

- NMR (DMS O-d ₆) δ p pm: 2.67 (3 H, s), 7.2-7.35 (2H，m)， 7.46 (lH，m), 8.08 (lH， d， J = 8Hz) 実施例 11

2—（ーヒ -ルの製造

2 _ブロモベンジルアルコール（930mg) 及びべンズアルデヒド（1. OmL) を用いて、実施例 8の方法と同様に反応させ、 2—（1 ' —ヒドロキシベンジル）ベンジルアルコール（943mg, 収率 89%) を製造した。

-NMR (CDC 1₃) δ p pm: 3. 1 (lH, b r s), 3.9 (lH, b r s)， 4.45 (lH, d, J = 12Hz), 4.61 (lH, d, J = 12Hz), 6.0 1 (1H, s), 6.9~7.5 (9H,m) 実施例 12

2—（1 ' —ヒドロキシベンジル）—N—ェチルベンズアミドの製造

2—ブロモ—N_ェチルベンズアミド（1. 13 g) 及びべンズアルデヒド (0. 76mL) を用いて、実施例 8の方法と同様に反応させ、 2— (1 ' 一ヒドロキシベンジル） _N_ェチルベンズアミド（733mg，収率 58%) を製造した。

-NMR (CDC 1₃) δ p pm: 0. 76 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )， 3. 1〜3. 3 (2H，m), 5. 53 (1H, b r s), 5. 87 (1 H, s), 5. 91 (1H, b r s), 7. 2〜7. 35 (8H,m)， 7. 40 (lH，d， J = 7Hz) 実施例 13

2-(l ' ーヒドロキシベンジル）フエノールの製造

2—ブロモフエノール（0. 58mL) 及びべンズアルデヒド（1. OmL) を用いて、実施例 8の方法と同様に反応させ、 2— （1 ' ーヒドロキシベンジル）フエノール（913mg, 収率 91 %) を製造した。

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pm: 3. 07 (1H, b r s), 5. 99 (1H, s)， 6. 75〜6. 95 (3H,m), 7. 1-7.5 (6H,m), 7. 91 (1H， s) 産業上の利用可能性

本発明で提供されるハロゲン一金属交換反応による置換基の導入法は、従来法では必要である原料の八ロゲン化物が酸性プロトンを有する置換基を有する場合には保護工程及び反応後の保護基の除去工程が必要なこと、及び超低温条件といった工業的製法としては不適当な制約を解消することができるため、医薬品として有用な化合物の製造コストを削減できる。

Claims

1. 酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物と、一般式 [I]：

請

[I]

Μ

[式中、 R¹は炭化水素基を、 X¹はハロゲン原囲子を示す] で表されるマグネシゥムハライド化合物、一般式 [I I] :

[II]

[III]

Li— R⁴

[式中、 R⁴は炭化水素基を示す] で表されるリチウム化合物を反応させ、次いで求電子試薬を反応させ、次いで所望により酸処理することを特徴とするハロゲン一金属交換反応による上記ハ口ゲン化物のハ口ゲンを金属原子で交換し、当該金属原子が結合した炭素に求電子試薬を導入する方法。

2. 炭化水素基がアルキル基、芳香族基又はァラルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の方法。

3. 酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素一炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物が、一般式 [I V] :

[ I V]

[式中、 X²はハロゲン原子を、 X³は水素原子又はハロゲン原子を、 nは 1〜 4の整数を、 Yはカルボキシル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、スルファモィル基、式： _S0₃Hで表される基、フォスフオノ基、

一般式：一 NH— Y¹ (式中、 Y¹は水素原子、水酸基、アルキル基、カルポキシル基、芳香族基、ベンジルォキシカルボ二ル基、アルコキシ力ルポ二ル基又はフエニルォキシカルボ二ル基を示す）で表される基、

一般式：— CO— NH— Y² (Y²は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基、又は

一般式：一 NH_S0₂— Y³ (式中、 Y³は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基を、

一般式 [V] ：

で表される基は、同素又は複素環から形成される二価の基を示し、 nが複数であるとき Yは同一又は異なっていてもよレ ]で表される化合物であることを特徴とする請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の方法。

4. アルキル基が炭素数 1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル基で、芳香族基がフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基又はべンジル基であることを特徴とする請求の範囲第 2項又は第 3項に記載の方法。

5 . 同素又は複素環がベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、インダン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、チォフェン環、フラン環、ピラン環、イソべンゾフラン環、ピロ一ル環、イミダゾ一ル環、ピラゾール環、イソチアゾール環、チアゾ一ル環、ォソキサゾ一ル環、イソキサゾ一ル環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾフラン環、インドール環、イソィンドール環、フタラジン環、キノキサリン環、ベンズイミダゾ一ル環、 1 , 8 一ナフチリジン環、ベンゾォキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチォフェン環、シンノリン環又はキナゾリン環であることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の方法。

6 . 一般式 [ I ] で表されるマグネシウムハライド化合物がメチルマグネシゥムブ口ミド、メチルマグネシウムクロリド、ェチルマグネシウムクロリド、 n—プロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ィソプロピルマグネシウムブロミド、 n—ブチルマグネシウムクロリド、 n—ブチルマグネシゥムブロミド、イソブチルマグネシゥムクロリド、フエニルマグネシゥムクロリド又はフエニルマグネシウムプロミドであり、一般式 [ I I ]で表されるマグネシゥム化合物がジメチルマグネシゥム、ジェチルマグネシゥム、ジ— n—プロピルマグネシウム、ジイソプロピルマグネシウム、ジ— n—ブチルマグネシゥム、ジイソブチルマグネシゥム、ジー s e c—ブチルマグネシゥム、 n—ブチル（s e c—ブチル）マグネシウム又はジフエ二ルマグネシウムであることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の方法。

7. 一般式 [I I I]で表されるリチウム化合物が、メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム又はフエ二ルリチウムであることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の方法 8. 求電子試薬がベンズアルデヒド、メチル =ョ一ドジド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 1—ベンジル— 4—ピぺリドン、 1— t e r t—ブトキシカルポニル— 4ーピペリドン、ァリル =ブ口ミド、シクロへキサノン、 n—ヘプタナ一ル、 n—へキサナール、アセトン又はメチルェチルケトンであることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 7項に記載の方法。式：

で表される 2—ブロモ安息香酸を、ジ— n—ブチルマグネシウム、ジ— s e c 一ブチルマグネシウム、 n _ブチル（s e c—ブチル）マグネシウム、イソプ口ピルマグネシウムクロリド、 n _ブチルマグネシウムブロミド又はそれらの混合物と反応させ、ついで n—ブチルリチウムと反応させた後、式：

で表されるピぺリドン誘導体と反応させ、次いで酸処理し、式

で表されるスピロ化合物を製造することを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の方法。 1 0 . 請求の範囲第 9項に記載の方法を使用することを特徴とする請求の範囲第 9項に記載のスピロ化合物の製造方法。