WO2003101428A1

WO2003101428A1 - Pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter wirkstofffreisetzung, verfahren zu derer zubereitung

Info

Publication number: WO2003101428A1
Application number: PCT/EP2003/005115
Authority: WO
Inventors: Hanshermann Franke; Peter Lennartz; Jörn RAIMER
Original assignee: Desitin Arzneimittel Gmbh
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2003-12-11
Also published as: DE10224170A1; MXPA04011813A; DK1509205T3; JP2005528428A; PL374041A1; EP1509205A1; NO20045386L; ES2312792T3; EP1509205B1; ATE405252T1; CA2485080A1; DE50310366D1; BR0311512A; US20050202088A1; AU2003236658A1

Abstract

Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung beschrieben, die durch ein spezielles Kompaktierungsverfahren erhältlich ist, bei dem organische Lösungsmittel und Wasser nicht erforderlich sind, und die bevorgzugt in Form von einzelnen Wirkstoffkompartimenten vorliegt oder bei Kontakt mit wässrigen Medien zu solchen Kompartimenten zerfällt.

Description

PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG MIT VERZÖGERTER WIRKSTOFFFREISETZUNG, VERFAHREN ZU DERER ZUBEREITUNG

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die insbesondere in Form von einer multiple unit dosage form vorliegt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bei der Entwicklung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffs sind sogenannte multiple unit dosage forms (MUD) gegenüber single unit dosage forms (SUD) aufgrund verschiedener Vorteile zu bevorzugen. Die multiple unit dosage forms stellen oral verabreichte Zusammensetzungen dar, die entweder bereits in Form von einer Vielzahl von funktionel- len Wirkstoffkompartimenten vorliegen oder nach Einnahme in derartige funktioneile Wirkstoffkompartimente zerfallen. Sie ermöglichen somit unter biopharmazeutischen Aspekten eine optimale Therapie. Beispielsweise ist die Freisetzung des Wirkstoffes aus ihnen weitgehend unabhängig von dem Magenfüllungszustand des Patienten und auch bei verschiedenen Patienten wird eine sehr gleichmäßige Wirkstofffreisetzung erzielt. Schließlich wird das Phänomen des sogenannten "dose dumping" vermieden (vgl. J Butler et al . , Pharm. Technol . 1998, Seiten 122 bis 138). Unter "dose dumping" wird das unkontrollierte, schnelle Freisetzen der gesamten oder eines großen Teils der Wirkstoffdosis aus einer- Arzneiform verstanden, die den Wirkstoff eigentlich verzögert und kontrolliert freisetzen soll.

Die Wirkstoffkompartimente einer multiple unit dosage form haben idealerweise in jeder Raumrichtung eine Größe von maximal 2 mm. Nur Kompartimente dieser Größenordnung erzielen den gewünschten optimalen in-vivo Freisetzungsverlauf mit einer nur sehr geringen Beeinflussung durch die Art und Menge der aufgenommenen Nahrung .

Multiple unit dosage forms können z.B. Granulate und Minitabletten mit Teilchengrößen von insbesondere maximal 2 mm in jeder Raumrichtung oder auch Tabletten sein, die nach Einnahme zu Wirkstoff-haltigen Teilchen mit einer Größe von insbesondere maximal 2 mm in jeder Raumrichtung zerfallen.

Den Wirkstoff verzögert freisetzende multiple unit dosage forms werden üblicherweise durch Pelletierung, Mini- oder Mikrotablet- tierung oder Feuchtgranulation hergestellt. Dabei liegt der Wirkstoff in einer retardierenden Matrix vor oder die Wirkstoff- kompartimente sind mit einem retardierenden Film versehen. Für alle diese Verfahrensschritte sind jedoch Lösungsmittel, wie organische Lösungsmittel und Wasser erforderlich. Organische Lösungsmittel sind allerdings ökologisch und toxikologisch bedenklich. Weiter kann die Verwendung von Wasser dazu führen, dass die fertige Arzneiform nicht die gewünschte Stabilität besitzt, weshalb in der Regel aufwendige und unökonomische Trocknungsschritte erforderlich sind. Auch bereits bei der Herstellung kann der Einsatz von Wasser zu Stabilitätsproblemen führen .

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Granulaten ohne Lösungsmittel ist die zwanghafte Komprimierung, auch als Kom- paktierung bezeichnet, und anschließende Zerkleinerung der ver- dichteten Feststoffe. Ziel dieser auch als trockene Granulation bezeichneten Variante ist in der Regel die Verbesserung der Fließfähigkeit oder Erhöhung der relativen Dichte der eingesetzten pulverförmigen Materialien. Dabei kann der Wirkstoff alleine oder zusammen mit Hilfsstoffen zwischen zwei Walzen zu einem Strang, auch als Schülpe bezeichnet, verdichtet werden. Dieser Strang wird dann anschließend wieder zu einem Granulat zerkleinert, welches gegenüber der eingesetzten Pulvermischung eine deutlich verbesserte Fließfähigkeit aufweist.

Eine weitere Möglichkeit zur trockenen Herstellung von Granulaten stellt die Brikettierung dar. Bei ihr wird der Wirkstoff allein oder zusammen mit Hilfstoffen zu großen Briketts tablettiert, die dann anschließend wieder auf die gewünschte Größe zerkleinert werden.

Ziel all dieser trockenen Granulierungsverfahren ist die Kom- paktierung der eingesetzten Substanzen zur Verbesserung von deren Fließeigenschaf en oder auch zur Verbesserung von deren Verpressbarkeit , z.B. bei einer anschließenden Tablettierung.

In der WO 00/08092 wird die Herstellung eines Polyacrylsäure- Granulates durch Verdichtung zwischen zwei Walzen beschrieben. Das hergestellte Granulat wird dann mit Theophyllin als Wirkstoff und weiteren Tablettierhilfsstoffen gemischt und zu Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verpresst.

Weiter wurden von H. Rey et al . in Drug Development and Indu- strial Pharmacy 26., 21-26 (2000) Mikrotabletten mit hohem Gehalt an Theophyllin in einer Polymer-Matrix hergestellt. Die Mikrotabletten zeigten eine verzögerte Wirkstofffreisetzung und wurden in einer Tablettenpresse aus Granulat hergestellt. Es wurde weiter festgestellt, dass der bei der Tablettierung eingesetzte Komprimierungsdruck keinerlei Einfluss auf das Freisetzungsverhalten des Wirkstoffes hatte.

Paul J. Scheskey et al . beschreiben in Pharm. Technol. Eur. 11/11, 18-35 (1999) die Kompaktierung von Mischungen von Theophyllin mit Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von Walzen. Bei der Kompaktierung wurde die Walzentemperatur bei 22 °C unter Zuhilfenahme einer zirkulierenden Kühlflüssigkeit gehalten. Die Autoren überprüften den Einfluss verschiedener Parameter des KompaktierungsVerfahrens und stellten dabei fest, dass der eingesetzte Kompaktierungsdruck einen vernachlässigbaren Einfluss auf das Freisetzungsverhalten von Wirkstoff aus entsprechenden Tabletten hatte.

Ein ähnliches Ergebnis erzielten Paul J. Scheskey et al . in Pharmaceutical Technology 18, 132-150 (1994) bei der Untersuchung von verzögert freisetzenden Tabletten mit Niacinamid als Wirkstoff und Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose. Das zur Herstellung der Tabletten eingesetzte Granulat wurde durch Kompaktierung mittels Walzen bei unterschiedlichen Drücken hergestellt. Im Ergebnis konnte zwar ein besseres Fließverhalten erzielt werden, es war jedoch keine Abhängigkeit zwischen eingesetztem Walzendruck und Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes erkennbar.

Weiter wurden von P. Scheskey et al . in Pharmaceutical Technology 24, 30-52 (2000) die Verfahrensparameter bei der trockenen Granulierung von Theophyllin-Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit dem Ziel untersucht, diese von Labora- toriumsmaßstäben auf industrielle Maßstäbe zu übertragen. Es wurden dabei Kompaktierungskräfte pro linearer Längeneinheit der Walzenbreite von 2,8, 3,1 und 3,4 t/inch eingesetzt, was in SI- Einheiten 10,8 kN/cm, 12,0 kN/cm bzw. 13,2 kN/cm entspricht.

Insgesamt zeigen die vorstehenden Veröffentlichungen, dass die beim Kompaktiervorgang durch die Walzen ausgeübte Kraft einen vernachlässigbaren oder überhaupt keinen Einfluss auf das Freisetzungsprofil von verzögert freisetzenden Arzneiformen hat. In allen Fällen wurde die Kompaktierung zur Beeinflussung von physikalischen Feststoffparametern, nicht aber zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung verwandet. Allenfalls ist im Falle der Walzenkompaktierung einer Mischung von niedrigsubstituierter Hydroxypropylmethylcellulose und Ace- taminophen festgestellt worden, dass bei Erhöhung des Kompak- tierdruckes sich die Geschwindigkeit der Freisetzung von Aceta- minophen sogar erhöhte (vgl. Y. Kawashima et al . in Chem. Pharm. Bull. 41, 1827-1831 (1993)).

Es besteht somit Bedarf an einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und einem Verfahren zu deren Herstellung, bei dem eine Granulierung ohne Zuhilfenahme von organischen Lösungsmitteln oder Wasser erfolgt und welches die Herstellung von Zusammensetzungen insbesondere in Form von multiple unit dosage forms mit ausgezeichnetem Retardeffekt trotz nur geringer Mengen an retardierendem Polymer gestattet.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche- 1 bis 15 und die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 16 bis 19 gelöst.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass durch Auswahl einer bestimmten Kompaktierkraft und Einstellung einer bestimmten Temperatur bei den zum Kompaktieren verwendeten Walzen pharmazeutische Zusammensetzungen gerade in Form von multiple unit dosage forms erhalten werden können, die eine verzögerte Wirkstofffreisetzung haben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zeichnet sich dadurch aus, dass (a) eine Mischung bereitgestellt wird, die Wirkstoff und verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirkendes Polymer enthält,

(b) die Mischung verdichtet wird, indem sie zwischen zwei Walzen hindurchgeführt wird, die eine Temperatur von mehr als 40°C aufweisen und die eine Kraft im Bereich von mehr als 15 und bis zu 40 kN/cm Walzenbreite auf die Mischung ausüben,

(c) die verdichtete Mischung auf die gewünschte Teilchengröße zerkleinert wird und

(d) ggf. die verdichtete und zerkleinerte Mischung weiterverarbeitet wird.

In Stufe (a) wird eine Mischung von Wirkstoff und Polymer bereitgestellt, wobei das Polymer eine verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirkt. Als Wirkstoffe kommen eine ganze Reihe von Substanzen in Frage und insbesondere ist der Wirkstoff aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt:

Alpha- oder Beta-Adrenergika,

Alpha- oder Beta-Adrenolytika.

Analgetika,

An irheumatika ,

Antiarthritika,

Anticholinergika,

Antikonvulsiva ,

Antidepressiva,

Antiparkinsonmittel ,

Antipsychotika ,

Anxiolytika,

Dopaminrezeptoragonisten,

Migränemittel ,

Neuroleptika,

Neuroprotektiva , Nootropika, nicht-steroidale Antirheumatika,

Sedativa und

Hypnotika.

Bevorzugte Vertreter für die obigen Wirkstoffgruppen sind:

Für Antikonvulsiva insbesondere

10-Hydroxycarbamazepin

3-Methyl-5-phenylhydantoin

4 -Amino-3 -hydroxybuttersäure

5 -Methyl- 5 - (3 -phenanthryl) hydantoin

Acetazolamid

Acetylpheneturid

Albution

Aloxidon

Aminoglutethimid

Aminopentamid

Atrolactamid

Beclemid

Benzodiazepin

Brom sowie Bromide

Buramat

Carbamazepin

Clobazam

Clomethiazol

Clonazepam

Decimemid

Dilantin

Dimethadion

Diphenylan

Diphenylhydantoin

Doxenitoin

Eterobarb

Ethadion

Ethoin Ethoxsuximid

Famotidin

Felbamat

Fluoreson

Fosphenytoin

Gabapentin,

Hakoseride

L-5-Hydroxytryptophan und davon abgeleitete Salze und Komplex- verbindungen und Mischungen von diesen,

Lamotrigin

Levetiracet m

Magnesiumsulfat

Mephenytoin

Mephobarbital

Metharbital

Methetoin

Methsuximid

Narcobarbital

Natrium Divalproex

Nimetazepam

Nitrezepam

Oxcarbazepin

Paramethadion

Phenacemid

Phenetharbital

Pheneturid

Phenobarbital

Phensuximid

Phenylmethylbarbitursaure

Phenytoin Natrium

Phethenylat Natrium

Pjenytoin

Pregabalin

Primidon

Progabid

Reboxetin

Remaeemid Rufinamid

Suclofenid

Sultiam

Tetrantoin

Talampanel

Tiagabin

Topiramat

Trimethadion

Valproat Natrium

Valproinsäure

Valpromid

Vigabatrin

Zonisamid

Für Antiparkinsonmittel insbesondere :

Amantadin

Benserazid

Bietanau in

Biperiden

Budipin

Cabergolin

Carbidopa

Deprenyl

Dexetimid

Diethazin

Droxidopa

Entacapon

Ethopropazin

Ethylbenzhydramin

Lazabemid

Levodopa

Memantin

Mofegilin

Piroheptin

Pramipexol

Pridinol Prodipin

Ropinirol

Selegilin

Talipexol

Tergurid

Tiaprid

Tigloidin

Tolcapon

Trihexyphenidyl Hydrochlorid

Für Antipsychotika, Neuroleptika und Antidepressiva insbesondere:

Acetophenazin

Alizaprid

Amantadin

Amisulprid

Aripiprazol

Befloxaton

Benperidol

Benserazid

Benzquinamid

Bietanautin

Biperiden

Bromocriptin

Bromperidol

Budipin

Buramat

Butaperazin

Butyrophenon

Cabergolin

Carbidopa

Carbipromin

Carphenazin

Carpipramin

Chlorproethazin

Chlorpromazin Chlorprothixen

Clocapramin

Clomacran

Clopenthixol

Clospirazin

Clothiapin

Clozapin

Cyamemazin

Dexetimid

Diethazin

Dixyrazin

Droperidol

Entacapon

Ethopropazin

Ethylbenzhydramin

Fluanison

Flupentixol

Fluphenazin

Fluspirilen

Haloperidol

Iloperidone

Imiclopazin

Lazabemid

Levodopa

Lisurid

Melperon

Memantin

Mepazin

Mesoridazin

Methoxypromazin

Metofenazat

Mofegilin

Molindon

Moperon

Mosapramin

Nemonaprid

Olanzapin Opipramol

Oxaflumazin

Penfluridol

Perazin

Pergolid

Pericyazin

Perimethazin

Perphenazin

Phenothiazin

Pimozid

Pipamperon

Piperacetazin

Piroheptin

Pramipexol

Pridinol

Prochlorperazin

Prodipin

Promazin

Prothipendyl

Quetiapin

Remoxiprid

Retigabin

Risperidon

Ropinirol

Rotigentin

Selegilin

Sertindol

Spiperon

Sulforidazin

Sulprid

Sultoprid

Talipexol

Tergurid

Tetrabenazin

Thiopropazat

Thioproperazin

Thioridazin Thiothixen

Thioxanthen

Timiperon

Tolcapon

Trifluoperazin

Trifluperidol

Triflupromazin

Trihexyphenidyl Hydrochlorid

Ziprasidon

Zotepin

Für Dopaminrezeptoragonisten insbesondere:

Bromocripitin

Fenoldopam

Lisurid

Naxagolid

Pergolid

Für Neuroprotektiva insbesondere:

Dizocilpin ß-Alaninderivate

Xaliproden

Auch Kombinationen von Wirkstoffen können verwendet werden. Es ist besonders bevorzugt, dass es sich bei dem Wirkstoff um ein Antikonvulsivum, ein Antidepressivum, ein Antiparkinsonmittel, ein Antipsychotikum, ein Anxiolytikum oder einen Dopaminrezeptoragonisten handelt.

Ganz besonders bevorzugt ist als Wirkstoff Oxcarbazepin, Valpro insäure oder deren Salze, Sultiam, Carbamazepin, Lamotrigin oder Levetiracetam .

Als Polymer kommen üblicherweise zur verzögerten Wirkstofffreisetzung bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Poly- mere in Frage. In erster Linie sind hierbei Polymere oder Copo- lymere von Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten, oder von Metha- crylsäure und Methacrylsäurederivaten, Cellulose-Polymere, Wachse oder Fette zu nennen. Weitere geeignete Substanzen sind Poly- vinylpyrrolidon (PVP) , PVP-Derivate, Polyethylenglykol (PEG) , PEG-Derivate, Stärke, Stärkederivate, Polyvinylchlorid, Poly- ethylen, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol , Cellulosen, wie Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) , HPMC-Derivate, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, Etylen-Vinylacetat-Copolymer, oder Polyvinylacetat-Crotonsäure- Copolymer.

Besonders bevorzugt wird als Polymer ein Acrylsäure- oder Metha- crylsäure-Polymer, ein Acrylsäure- oder Methacrylsäure-Copolymer oder ein Salz von diesen verwendet. Auch Mischungen verschiedener Substanzen können als Polymer verwendet werden.

Weiter können dem Wirkstoff und dem Polymer auch noch Hilfsstoffe aus den Gruppen Farbstoffe, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Trockenbindemittel, Zerfallshilfsmittel und Stabilisatoren zugesetzt werden.

Zur Herstellung der Mischung werden übliche Mischer oder Mühlen verwendet .

Es ist bevorzugt, dass die Mischung 5 bis 90 und insbesondere 70 bis 85 Gew.-% Wirkstoff enthält. Die Menge an Polymer in der Mischung beträgt vorzugsweise 2 bis 50 und insbesondere 5 bis 30 Gew. - % Polymer .

In Stufe (b) erfolgt dann die Verdichtung der Mischung. Dabei wird insbesondere so vorgegangen, dass die Mischung durch geeignete Fördermittel, wie z.B. eine Förderschnecke, zu den sich gegenläufig drehenden zwei Walzen transportiert und zwischen diesen zwei Walzen hindurchgeführt wird. Die Walzen weisen eine Temperatur von mehr als 40°C auf und zu diesem Zwecke sind sie üblicherweise mit einer Thermostatisiereinrichung versehen. Es ist bevorzugt, dass die Temperatur der Walzen 100°C nicht übersteigt. Besonders bevorzugt ist die Temperatur der Walzen im Bereich von 70 bis 90°C.

Weiter ist es wichtig, dass die Walzen eine Kraft auf die Mischung ausüben, die im Bereich von 15 und bis zu 40 kN/cm Walzenbreite beträgt. Die Einstellung dieser Kraft erfolgt in der Regel durch Messung der Verformung am Maschinenrahmen über Dehnungsmeßstreifen oder durch Messung von Drücken im Hydraulikbereich sowie Kalibrierung der Meßeinrichtung über Kraftmeßzellen, welche zwischen die Walzen montiert werden. Die Kraft wird dann über SPS gesteuert. In diesem Zusammenhang bedeutet Walzenbreite die Länge der direkten Verbindungslinie zwischen den Walzenrändern. Mit dieser erfindungsgemäß benutzten Definition entfallen Probleme zur Bestimmung der Walzenbreite, wie sie z.B. bei Walzen mit unregelmäßigen Oberflächen' auftreten könnten.

Es hat sich herausgestellt, dass besonders bevorzugt die Walzen eine Kraft im Bereich von 18 bis 23 kN/cm Walzenbreite auf die Mischung ausüben.

Übliche Walzenkompaktoren, die eine Einstellung der auf die zu kompaktierende Mischung ausgeübten Kraft im erfindungsgemäßen Bereich und eine Erwärmung der Walzen auf die erforderliche Temperaturen ermöglichen, sind für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet. Geeignet sind beispielsweise 3-W-Polygran-Maschi- nen von Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Jona, Schweiz .

Infolge der Verdichtung der Mischung durch die zwei Walzen nimmt die Mischung üblicherweise die Form eines Stranges an, der auch als Schülpe bezeichnet wird.

In Stufe (c) wird die verdichtete Mischung auf die gewünschte Teilchengröße zerkleinert, wobei Teilchengrößen von 50 bis 1000 μm in jeder Raumrichtung bevorzugt sind. Die Zerkleinerung auf die gewünschte Tei-1-chengröße erfolgt mit üblichen Mitteln, wie Sieben, Mahlen oder Brechen.

Die nach dieser Stufe vorliegende verdichtete und zerkleinerte Mischung stellt bereits eines multiple unit dosage form, d.h. ein Granulat dar, welches aus funktioneilen Wirkstoffkomparti- menten besteht.

In Stufe (d) kann die verdichtete und zerkleinerte Mischung dann ggf. noch weiter verarbeitet werden. Üblicherweise wird die Mischung hierzu zunächst klassiert, was z.B. mit Hilfe eines Rüttelsiebes erfolgen kann.

Das klassierte Kompaktat kann dann z.B. in Kapseln oder Mini- packs , d.h. kleinen Beutelchen (Sachets) abgepackt werden.

Es ist ebenfalls möglich, dass das klassierte Kompaktat direkt zu Tabletten zusammen mit üblichen Hilfsstoffen verpresst wird.

Weiter ist es ebenfalls möglich, dass das klassierte Kompaktat einer feuchten Granulierung unterworfen wird und das erhaltene Granulat dann zu Tabletten verpresst wird.

Die erhaltenen Tabletten weisen die vorteilhafte Eigenschaften auf, dass sie bei Kontakt mit wässrigen Medien zu Teilchen mit einer Größe von < 2 mm in jeder Raumrichtung zerfallen und somit stellen sie ebenso wie das klassierte Kompaktat eine multiple unit dosage form dar.

Bevorzugt sind erfindungsgemäß solche multiple unit dosage forms, die (a) mehr als 25 Gew.-% an wirkstoffhaltigen Teilchen mit einer Größe von < 2 mm in jeder Raumrichtung enthalten oder (b) die in Gegenwart von wässrigen Medien zu mehr als 25 Gew.-% zu wirkstoffhaltigen Teilchen mit einer Größe von < 2 mm in jeder Raumrichtung zerfallen.

Der Vorteil derartig kleiner Teilchen ist, dass sie im Gegensatz zu monolitischen Darreichungsformen, wie konventionellen Tablet- ten, den Pylorus ungehindert passieren können.

Bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Tabletten können dem Kompaktat auch übliche Zusatzstoffe zugesetzt werden, wie Schmiermittel, Fließregulierungsmittel, Zerfallshilfsmittel, Farbstoffe, Weichmacher, Trennmittel oder Bindemittel. Besonders bevorzugt sind hier mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstea- rat, Aerosil R 972, Natriumcarboxymethylstärke und Triethylci- trat .

Bei der Granulation der verdichteten und zerkleinerten Mischung kann auch wassrige Granulaten erfolgen, da der Wirkstoff durch die Vorbehandlung mit dem Polymer geschützt ist. Die fertige pharmazeutische Zusammensetzung kann schließlich auch noch mit einem schnell zerfallenden Film versehen werden.

Eine Untersuchung der verdichteten und zerkleinerten Mischung zeigt Partikel, in denen das Polymer eine kohärente Matrix ausbildet, die zur verzögerten Freisetzung des Wirkstoffes führt. REM-Aufnahmen zeigen demgemäß Partikel mit homogener Struktur, und es sind keine Partikel des Ausgangsmaterials mehr erkennbar. Es wird angenommen, dass durch die in Stufe (b) erfolgte hohe Verdichtung der Mischung und die kurzzeitig über die Walzen eingebrachte erhöhte Temperatur es zu einem Fließen des Polymers um die Wirkstoffpartikel herum kommt, ohne dass das Polymer einen flüssigen Aggregatzustand einnimmt.

Es ist jedenfalls feststellbar, dass auch ohne den Einsatz von organischen Lösungsmitteln und Wasser bei dem erfindungsgemäßen Verfahren pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten werden, aus denen der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird, obwohl nach dem Stand der Technik die eingesetzte Kompaktierung lediglich zur Fließverbesserung oder Dichteerhöhung des Kompakats dient.

Es zeigte sich, dass die erfindungsgemäß erhaltenen Zusammensetzungen über eine Zeitraum von bis zu 8 Stunden den Wirkstoff freisetzten. Eine unter gleichen Bedingungen untersuchte kon- ventionell erhaltenene Zusammensetzung mit schneller Freisetzung gab den Wirkstoff hingegen bereits innerhalb einer Stunde ab.

Die Erfindung betrifft daher schließlich auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlich ist.

Bevorzugt liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form von Kapseln, Beuteln, Styli, Tabletten oder Minitabletten vor.

Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (i) mehr als 25 Gew.-% wirkstoffhaltige Teilchen mit einer Größe von < 2mm in jeder Raumrichtung enthält oder (ii) die bei Kontakt mit wäßrigen Medien zu mehr als 25 Gew.-% zu wirkstoff- haltigen Teilchen mit einer Größe von < 2mm in- jeder Raumrichtung zerfällt.

Weiter kann auch eine Mischung von verschiedenen Kompaktaten des gleiche Wirkstoffes eingesetzt werden, um auf diese Weise zu einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu gelangen, die ein bestimmtes Freisetzungsprofil für den Wirkstoff hat.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert .

Beispiele

Beispiel 1 (Retardkompaktat)

Rezeptur:

Oxcarbazepin 30 kg

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudargit RSPO) 9 kg

Das Oxcarbazepin wird mit dem Ammoniummethacrylat-Copolymer in einem Schnellmischer (Diosna P 100) 5 Min. lang gemischt. Die Mischung wurde dann mittels eines Kompaktors, nämlich 3-W-Poly- gran, Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Jona, Schweiz, (Walzenbreite 10 cm und Walzengeschwindigkeit 7 Umdrehungen pro Minute) mit einer Kraft von mehr als 15 und bis zu 40 kN/cm Walzenbreite verdichtet, nachdem die Walzen thermostatgesteuert auf 80 °C erhitzt wurden. Die entstandene Schülpe wurde mittels Zwangssiebung (1 mm Siebeinsatz) zerkleinert, und das erhaltene Kompaktat wurde über ein Rüttelsieb (Engelmann Siebrinne mit 0,25 mm Siebeinsatz) klassiert. Das klassierte Kompaktat wurde dann auf einer Kapselfüllmmaschine in Hartgelatinekapseln der Größen 3, 2, 1 und 0 abgefüllt. Es entstanden dadurch Dosierungseinheiten von 150 bis 300 mg Wirkstoff pro Einzeldosis.

Weiter wurde das klassierte Kompaktat auch auf einer Beutelmaschine in kleine Beutelchen, auch als Minipacks oder Sachets bezeichnet, abgepackt. Es entstanden dadurch Dosierungseinheiten von 50 bis 2400 mg pro Einzeldosis.

Beispiel 2 (Retardgranulat)

Rezeptur:

Oxcarbazepin 30 kg

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudragit RSPO) 9 kg

(l.Teil)

30 %-ige Ammoniummethacrylat-Copolymer-Dispersion 2,5 kg in Wasser (Eudragit RS 30 D) Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudargit RSPO) 2 , 5 kg

(2. Teil)

Talkum 0 , 9 kg

Triethylcitrat 0,2 kg

Das Oxcarbazepin wurde zunächst mit den ersten Teil des Ammoni- ummethacrylat-Copolymers in einem Schnellmischer 5 Min. lang gemischt. Die Mischung wurde dann auf einen Kompaktor bei 20 kN/cm Walzenbreite kompaktiert, nachdem die Walzen auf 80°C erhitzt wurden. Die entstandene Schülpe wurde mittels Zwangssiebung zerkleinert und das entstandene Kompaktat wurde über ein Rüttelsieb klassiert. Danach wurde das klassierte Kompaktat in einem Wirbelschichtgranulator (Glatt WSG 60) mit dem zweiten Teil des Ammoniummethacrylat-Copolymers gemischt und mit Hilfe der wässrigen Ammoniummethacrylat-Copolyτner-Dispersion unter Zusatz von Triethylcitrat und Talkum granuliert.

Das erhaltene Granulat wurde auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größen 3, 2, 1 und 0 abgefüllt. Es entstanden dadurch Dosierungseinheiten von 150 bis 300 mg Wirkstoff pro Einzeldosis.

Das klassierte Kompaktat wurde weiter auf einer Beutelmaschine in Beutelchen abgepackt und es entstanden dadurch Dosierungen von 500 bis 2400 mg pro Einzeldosis.

Beispiel 3 (Retardtablette aus Kompaktat)

Rezeptur:

Oxcarbazepin 30 kg Ammoniummethacrylat-Copolymer 9 kg

Natrium Carboxymethylstärke 0,2 kg

Magnesiumstearat 0,5 kg

Mikrokristalline Cellulose 10,3 kg

Das Oxcarbazepin wurde mit dem Ammoniummethacrylat-Copolymer in einem Schnellmischer 5 Min. lang gemischt. Die erhaltene Mischung wurde dann auf einem Walzen-Kompaktor bei 20 kN/cm kompaktiert, nachdem die Walzen auf 80°C erhitzt wurden. Die entstandene Schülpe wurde mittels Zwangssiebung zerkleinert und das erhaltene Kompaktat wurde über ein Rüttelsieb klassiert. Das Kompaktat wurde dann mit der Natrium Carboxymethylstarke, dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinnen Cellulose gemischt und zu Tabletten verpresst, wobei Dosierungseinheiten zwischen 150 und 600 mg entstanden.

Beispiel 4 (Retardtablette aus Granulat)

Rezeptur:

Oxcarbazepin 30 kg

Ammoniummethacrylat-Copolymer (1. Teil) 9 kg

30 %-ige Ammoniummethacrylat-Copolymer-Dispersion 2,5 kg

Ammoniummethacrylat-Copolymer (2. Teil) 2,5 kg

Talkum 0 , 9 kg

Triethylcitrat 0,2 kg

Natrium Carboxymethylstarke 0,2 kg

Magnesiumstearat 0,5 kg

Mikrokristalline Cellulose 5,8 kg

Das Oxcarbacepin wurde mit dem ersten Teil Ammoniummethacrylat- Copolymer in einem Schnellmischer 5 Min. lang gemischt. Die Mischung wurde dann auf einem Walzen-Kompaktor bei 20 kN/cm Walzenbreite kompaktiert, nachdem die Walzen auf 80 °C erhitzt wurden. Die entstandene Schülpe wurde mittels Zwangssiebung zerkleinert und das erhaltene Kompaktat wurde über ein Rüttelsieb klassiert. Dass klassierte Kompaktat wurde dann in einem Wirbelschichtgranulator mit dem zweiten Teil des Ammoniummethacrylat- Copolymers gemischt und mit der wässrigen Polymer-Dispersion unter Zusatz von Triethylcitrat und Talkum granuliert. Das Granulat wurde dann mit Natrium Carboxymethylstarke, Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose gemischt und zu Tabletten verpresst, wobei Dosierungseinheiten zwischen 150 und 600 mg entstanden.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, bei dem

(a) eine Mischung bereitgestellt wird, die Wirkstoff und verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirkendes Polymer enthält,

(d) ggf. die verdichtete und zerkleinerte Mischung weiter verarbeitet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Walzen eine Temperatur von bis zu 100 °C aufweisen.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Walzen eine Temperatur im Bereich von 70 bis 90 °C aufweisen.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die Walzen eine Kraft im Bereich von 18 bis 23 kN/cm Walzenbreite auf die Mischung ausüben.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Mischung 5 bis 90 Gew.-% Wirkstoff enthält.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Mischung 2 bis 50 Gew.-% Polymer enthält.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der Wirkstoff aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist

Alpha- oder Beta-Adrenergika,

Alpha- oder Beta-Adrenolytika.

Anaigetika,

Antirheumatika,

Antiarthritika,

Anticholinergika,

Antikonvulsiva,

Antidepressiva,

Antiparkinsonmittel ,

Antipsychotika,

Anxiolytika,

Dopaminrezeptoragonisten,

Migränemittel ,

Neuroleptika,

Neuroprotektiva,

Nootropika, nicht-steroidale Antirheumatika,

Sedativa und

Hypnotika.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der Wirkstoff ein Anti- konvulsivum, ein Antidepressivum, ein Antiparkinsonmittel, ein Antipsychotikum, ein Anxiolytikum oder ein Dopaminre- zeptoragonist ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem der Wirkstoff Oxcarbazepin, Valproinsäure oder ein Salz davon, Sultiam, Carbama- zepin, Lamotrigin oder Levetiracetam ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem das Polymer ein Acrylsäure-Polymer oder Acrylsäure-Copolymer oder ein Salz von diesen ist .

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem die Mischung in Stufe (a) zusätzlich mindestens eine Substanz aus der Gruppe Farbstoff, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Trockenbindemittel, Zerfallshilfsmittel und Stabilisator enthält.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem die Mischung in Stufe (c) auf eine Teilchengröße von 50 bis 1000 μm zerkleinert wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem in Stufe (d) die Mischung klassiert wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem in Stufe (d) die Mischung in Kapseln oder Beutel abgepackt wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei dem in Stufe (d) die Mischung, gegebenenfalls nach vorheriger Granulierung, zu Tabletten verarbeitet wird.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 erhältlich ist.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, die in Form von Kapseln, Beuteln, Styli, Tabletten oder Minitabletten vorliegt.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17, die (i) mehr als 25 Gew.-% wirkstoffhaltige Teilchen mit einer Größe von < 2mm in jeder Raumrichtung enthält oder (ii) die bei Kontakt mit wäßrigen Medien zu mehr als 25

Gew.-% zu wirkstoffhaltigen Teilchen mit einer Größe von < 2mm in jeder Raumrichtung zerfällt.