KR20050016465A - 활성 물질을 지속 방출시키는 약제학적 조성물 및 이의제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 지속 약물 방출을 나타내고, 유기 용매와 물의 사용을 요구하지 않는 특수 치밀화 공정을 통하여 수득될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는, 단일 약물 구획의 형태로 존재하거나, 또는 수성 매질과의 접촉시 이러한 구획으로 붕해된다.

Description

활성 물질을 지속 방출시키는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법{Pharmaceutical composition having a delayed active substance release, and method for the preparation thereof}

본 발명은 특히 다중 단위 투여 형태로 존재하는, 지속 약물 방출을 나타내는 약제학적 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

활성 성분을 지속 방출시키는 약제학적 조성물을 개발하는데 있어서, 소위 다중 단위 투여 형태(MUDs)가 여러 가지 이점을 지니고 있기 때문에 단일 단위 투여 형태(SUDs)에 비해 바람직하다. 이러한 다중 단위 투여 형태는 다수의 기능적 약물 구획의 형태로 이미 존재하고 있거나, 또는 섭취 후에 이러한 기능적 약물 구획으로 분해되는, 경구 투여되는 조성물을 나타낸다. 따라서, 이들은 생물약제학적(biopharmaceutical) 측면에서 최적의 치료법을 가능하게 해준다. 예를 들어, 이들로부터 활성 성분을 방출하는 것은 환자의 위 충전 수준(stomach fill level)과는 상당히 독립적이며, 심지어 상이한 환자에 대해서도 극히 균일한 활성 성분 방출이 달성된다. 최종적으로, 소위 "용량 덤핑(dose dumping)" 현상이 없다[참조: J. Butler et al., Pharm. Technol. 1998, pages 122 to 138]. "용량 덤핑"이란 약물을 실제적으로 지속적이고도 제어 가능한 방식으로 방출시키고자 의도한 투여 형태로부터 약물 용량의 전부 또는 상당 부분을 제어되지 않은 수준으로 신속히 방출시키는 것을 의미한다.

다중 단위 투여 형태의 약물 구획은 이상적으로, 공간 내의 모든 방향에서 기껏해야 2mm이다. 이러한 한 자리 크기의 구획 만이 목적하는 최적의 생체내 방출 패턴을 달성시켜 주는데, 이때 섭취한 음식의 유형과 양에 의한 영향은 극히 적다.

다중 단위 투여 형태는, 예를 들어, 공간 내의 모든 방향에서 기껏해야 특히 2mm의 입자 크기를 갖는 과립체 및 미니정제이거나 또는 섭취 후, 약물을 함유하고 공간 내의 모든 방향에서 기껏해야 특히 2mm로 측정되는 입자로 분해되는 정제일 수 있다.

약물을 지속 방식으로 방출시키는 다중 단위 투여 형태는 통상적으로, 펠릿화하거나, 미니정제화 또는 미소정제화하거나 또는 습식 과립화함으로써 제조한다. 약물이 지속-방출 매트릭스에 존재하거나 또는 약물 구획에 지속-방출 필름이 제공된다. 그러나, 이들 처리 단계 모두에서는 용매, 예를 들면, 유기 용매와 물이 필요하다. 그러나, 유기 용매는 생태학적 및 독성학적으로 허용되지 않는다. 물의 사용은 완성된 투여 형태가 목적하는 안정성을 지니지 못한다는 것을 의미할 수도 있는데, 이러한 이유로 인해, 대개 비용이 많이 들고 비경제적인 건조 단계가 필요하다. 또한, 물의 사용은 제조 동안에 이미 안정성 문제를 야기시킬 수 있다.

용매를 사용하지 않고 과립체를 제조하는 공지된 방법은 치밀화(compaction) 공정으로 불리우기도 하는 강제 압축(forced compression)에 이어, 이와 같이 압축된 고형물을 후속 파쇄시키는 것이다. 건식 과립화 공정으로 불리우는 이러한 공정의 목적은 일반적으로, 사용된 분말상 물질의 상대 밀도를 증가시키거나 또는 분산성(flowability)을 개선시키는 것이다. 약물을 단독으로 또는 부형제와 함께, 2개 롤러 사이에서 압축시켜, 리본으로 불리우는 스트랜드를 생성시킬 수 있다. 이어서, 상기 스트랜드를 추가로 파쇄시켜, 사용된 분말 혼합물과 비교해서 명백히 개선된 분산성을 나타내는 과립화 물질을 수득한다.

단광법(briquetting)은 과립화 물질의 건식 제조에 대한 추가의 가능성을 나타낸다. 이러한 공정 동안, 활성 성분을 단독으로 정제화하거나 또는 부형제와 함께 큰 단광(briquette)으로 정제화한 다음, 이를 추가로 파쇄시켜 목적하는 크기를 수득한다.

이들 모든 건식 과립화 공정의 목적은, 예를 들어, 후속 정제화 공정 동안, 사용된 물질의 압축성을 개선시키거나 또는 이들의 유동성을 개선시키기 위해 이들 물질을 치밀화시키는 것이다.

WO 00/08092에는, 2개 롤러 사이에서 압축시킴으로써 폴리아크릴산 과립체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이어서, 이와 같이 제조된 과립화 물질을 약물로서의 테오필린(theophylline) 및 추가의 정제화 부형제와 혼합하고 압착시켜, 활성 성분을 지속적으로 방출시키는 정제를 수득한다.

추가로, 중합체 매트릭스 내에 높은 함량의 테오필린을 갖는 미소정제를 문헌[참조: H. Rey et al. in Drug Development and Industrial Pharmacy 26, 21-26 (2000)]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이러한 미소정제는 활성 성분의 지속 방출을 나타내었고, 과립체로부터 정제 압착기로 제조하였다. 정제화 공정 동안 사용된 압축 압력은 활성 성분의 방출 행위에 전혀 영향을 미치지 않은 것으로 또한 확인되었다.

문헌[참조: Paul J. Scheskey et al. in Pharm. Technol. Eur. 11/11, 18-35 (1999)]에는 롤러를 사용하여 테오필린과 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈의 혼합물을 치밀화시키는 방법이 기재되어 있다. 이러한 치밀화 공정 동안, 롤러 온도는 순환 냉각액의 도움 하에 22℃로 유지시켰다. 상기 문헌의 저자는 치밀화 공정의 각종 파라미터의 영향에 대해 시험한 결과, 사용된 치밀화 압력이, 상응하는 정제로부터의 약물의 방출 행위에 대해 무시할 만한 수준의 영향을 미쳤다는 사실을 밝혀내었다.

약물로서의 니아신아미드와 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 갖는 지속-방출 정제를 검사한 경우에도 유사한 결과가 달성되었다[참조: Paul J. Scheskey et al. in Pharmaceutical Technology 18, 132-150 (1994)]. 정제를 제조하기 위해 사용된 과립체는 상이한 압력 하의 롤러를 사용하여 치밀화시킴으로써 제조하였다. 보다 우수한 유동 행위가 달성될 수 있긴 하지만, 사용된 롤러 압력과 활성 성분의 방출 속도 간의 상관 관계는 전혀 발견되지 않았다.

추가로, 활성 성분의 지속 방출을 나타내는 테오필린 제형의 건식 과립화 공정 동안의 공정 파라미터는, 이들 제형을 실험실 규모에서 산업용 규모로 전환시킬 목적으로 검사하였다[참조: P. Scheskey et al. in Pharmaceutical Technology 24, 30-52 (2000)]. 롤러 폭의 직선 길이 단위당 치밀화 힘 2.8, 3.1 및 3.4 t/inch를 사용하였는데, 이는 SI 단위에서 각각 10.8 kN/cm, 12.0 kN/cm 및 13.2 kN/cm에 상응한다.

상기 공개 문헌 모두에는, 치밀화 공정 동안 롤러에 의해 발휘된 힘이 지속-방출 투여 형태의 방출 프로필에 대해 무시할 만한 수준의 영향을 미치거나 또는 전혀 영향을 미치지 않는다고 제시되어 있다. 모든 경우에 있어, 치밀화 공정을 사용하여 물리적 고형물 파라미터에 영향을 미쳤지만, 제어식 방출은 달성하지 못하였다.

기껏해야, 저-치환된 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈와 아세트아미노펜과의 혼합물을 롤러 치밀화하는 경우에, 치밀화 압력이 증가하면, 아세트아미노펜의 방출 속도가 실제적으로 증가한다는 사실이 밝혀졌다[참조: Y. Kawashima et al. in Chem. Pharm. Bull. 41, 1827-1831 (1993)].

따라서, 지속 약물 방출을 나타내는 약제학적 조성물과, 유기 용매 또는 물의 도움 없이도 과립화 공정이 일어나고 단지 소량의 지속-방출 중합체에도 불구하고 탁월한 지속-방출 효과를 나타내는, 특히 다중 단위 투여 형태의 조성물을 제조할 수 있게 해주는, 상기 약제학적 조성물의 제조 방법에 대한 필요성이 대두되고 있다.

이러한 목적은 청구항 1 내지 15 중의 어느 하나에 따르는 방법 및 청구항 16 내지 19에 따르는 약제학적 조성물에 의해 달성된다.

놀랍게도, 특정의 치밀화 힘을 선택하고, 치밀화 공정에 사용된 롤러 내의 특정 온도를 조정함으로써, 지속 약물 방출을 나타내는 약제학적 조성물을 바로 다중 단위 투여 형태로 수득할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.

지속 약물 방출을 나타내는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법은

(a) 약물과, 지속 약물 방출을 수행하는 중합체를 함유하는 혼합물을 제공하는 단계;

(b) 이러한 혼합물을, 온도가 40℃ 이상이고 혼합물에 대해 롤러 폭 1cm당 15 kN 이상 40 kN 이하 범위의 힘을 발휘하는 2개의 롤러 사이 내로 통과시킴으로써, 상기 혼합물을 압축시키는 단계;

(c) 이와 같이 압축된 혼합물을 목적하는 입자 크기로 감소시키는 단계; 및

(d) 임의로, 상기 압축되고 감소된 혼합물을 추가로 가공 처리하는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 한다.

단계 (a)에서는, 약물과 중합체의 혼합물에, 지속 약물 방출을 수행하는 중합체를 제공한다. 약물로서 광범위한 물질을 고려할 수 있으며, 이러한 약물은 특히 다음 그룹들 중의 하나로부터 선택된다:

알파- 또는 베타-아드레날린 작동제; 알파- 또는 베타-항아드레날린제; 진통제; 항류마티스제; 항관절염제; 항콜린작용제; 항경련제; 항우울제; 항파킨슨제; 항정신병제; 불안 제거제; 도파민 수용체 효능제; 항편두통제; 신경 이완제; 신경 보호제; 노오트로픽제(nootropics); 비-스테로이드 항류마티스제; 진정제 및 최면제.

상기 활성 성분 그룹들 중의 바람직한 대표적 성분은 다음과 같다:

항경련제의 경우에는, 특히

10-하이드록시카바마제핀; 3-메틸-5-페닐하이단토인; 4-아미노-3-하이드록시부티르산; 5-메틸-5-(3-페난트릴)하이단토인; 아세타졸아미드; 아세틸 페네투리드; 알부토인; 알록시돈; 아미노글루테티미드; 아미노펜타미드; 아트롤락타미드; 베클레미드; 벤조디아제핀; 브롬 및 브로마이드; 부라메이트; 카바마제핀; 클로바잠; 클로메티아졸; 클로나제팜; 데시메미드; 딜란틴; 디메타디온; 디페닐란; 디페닐하이단토인; 독세니토인; 에테로바르브; 에타디온; 에토인; 에토숙시미드; 파모티딘; 펠바메이트; 플루오레손; 포스페니토인; 가바펜틴; 하코세리드; L-5-하이드록시트립토판, 및 이들로부터 유도된 염 및 이들의 착 화합물 및 혼합물; 라모트리진; 레베티라세탐; 황산마그네슘; 메페니토인; 메포바르비탈; 메타르비탈; 메테토인; 메트숙시미드; 나르코바르비탈; 디발프로엑스 나트륨; 니메타제팜; 니트라제팜; 옥스카바제핀; 파라메타디온; 페나세미드; 페네타르비탈; 페네투리드; 페노바르비탈; 펜숙시미드; 페닐메틸바르비투르산; 페니토인; 페니토인 나트륨; 페테닐레이트 나트륨; 프레가발린; 프리미돈; 프로가비드; 레복세틴; 레마세미드; 루피나미드; 수클로페니드; 술티암; 탈람파넬; 테트란토인; 티아가빈; 토피라메이트; 트리메타디온; 발프로에이트 나트륨; 발프로산; 발프로미드; 비가바트린; 조니사미드가 바람직한 대표적 성분이다.

항파킨슨제의 경우에는, 특히

아만타딘; 벤세라지드; 비에타나우틴; 비페리덴; 부디핀; 카베르골린; 카비도파; 데프레닐; 덱세티미드; 디에타진; 드록시도파; 엔타카폰; 에토프로파진; 에틸벤즈하이드라민; 라자베미드; 레보도파; 메만틴; 모페길린; 피로헵틴; 프라미펙솔; 프리디놀; 프로디핀; 로피니롤; 셀레길린; 탈리펙솔; 테르구리드; 티아프리드; 티글로이딘; 톨카폰; 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드가 바람직한 대표적 성분이다.

항정신병제, 신경 이완제 및 항우울제의 경우에는, 특히

아세토페나진; 알리자프리드; 아만타딘; 아미술프리드; 아리피프라졸; 베플록사톤; 벤페리돌; 벤세라지드; 벤즈퀴나미드; 비에타나우틴; 비페리덴; 브로모크립틴; 브롬페리돌; 부디핀; 부라메이트; 부타페라진; 부티로페논; 카베르골린; 카비도파; 카비프로민; 카페나진; 카피프라민; 클로르프로에타진; 클로르프로마진; 클로르프로틱센; 클로카프라민; 클로마크란; 클로펜틱솔; 클로스피라진; 클로티아핀; 클로자핀; 시아메마진; 덱세티미드; 디에타진; 딕시라진; 드로페리돌; 엔타카폰; 에토프로파진; 에틸벤즈하이드라민; 플루아니손; 플루펜틱솔; 플루페나진; 플루스피릴렌; 할로페리돌; 일로페리돈; 이미클로파진; 라자베미드; 레보도파; 리수리드; 멜페론; 메만틴; 메파진; 메소리다진; 메톡시프로마진; 메토페나제이트; 메페길린; 몰린돈; 모페론; 모사프라민; 네모나프리드; 올란자핀; 오피프라몰; 옥사플루마진; 펜플루리돌; 페라진; 페르골리드; 페리시아진; 페리메타진; 페르페나진; 페노티아진; 피모지드; 피팜페론; 피페라세타진; 피로헵틴; 프라미펙솔; 프리디놀; 프로클로르페라진; 프로디핀; 프로마진; 프로티펜딜; 퀘티아핀; 레목시프리드; 레티가빈; 리스페리돈; 로피니롤; 로티겐틴; 셀레길린; 세르틴돌; 스피페론; 술포리다진; 술프리드; 술토프리드; 탈리펙솔; 테르구리드; 테트라베나진; 티오프로파제이트; 티오프로페라진; 티오리다진; 티오틱센; 티옥산텐; 티미페론; 톨카폰; 트리플루오페라진; 트리플루페리돌; 트리플루프로마진; 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드; 지프라시돈; 조테핀이 바람직한 대표적 성분이다.

도파민 수용체 효능제의 경우에는, 특히

브로모크리피틴; 페놀도팜; 리수리드; 낙사골리드; 페르골리드가 바람직한 대표적 성분이다.

신경 보호제의 경우에는, 특히

β-알라닌 유도체; 디조실핀; 크살리프로덴이 바람직한 대표적 성분이다.

약물 조합물을 사용할 수도 있다. 약물이 항경련제, 항우울제, 항파킨슨제, 항정신병제, 불안 제거제 또는 도파민 수용체 효능제인 것이 특히 바람직하다.

옥스카바제핀, 발프로산 또는 이의 염, 술티암, 카바마제핀, 라모트리진 또는 레베티라세탐이 특히 바람직하다.

약제학적 조성물 중의 활성 성분을 지속 방출시키기 위해 기존에 사용되어 온 중합체가 중합체로서의 고려 대상이 된다. 주로, 아크릴산 또는 아크릴산 유도체의 중합체 또는 공중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 유도체의 중합체 또는 공중합체, 셀룰로즈 중합체, 왁스 또는 지방이 본원에 언급될 수 있다. 추가로 적합한 물질은 폴리비닐피롤리돈(PVP), PVP 유도체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG 유도체, 전분, 전분 유도체, 폴리비닐클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로즈, 예를 들면, 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), HPMC 유도체, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸렌-비닐 아세테이트-공중합체 또는 폴리비닐 아세테이트-크로톤산-공중합체이다.

아크릴산 또는 메타크릴산 중합체, 아크릴산 또는 메타크릴산 공중합체 또는 이들의 염이 중합체로서 특히 바람직하게 사용된다. 상이한 물질의 혼합물을 중합체로서 사용할 수도 있다.

더우기, 착색제, 유동 조절제, 윤활제, 건조 결합제, 붕해제 및 안정화제 그룹 중에서 선택된 부형제를 약물 및 중합체에 가할 수도 있다.

통상적인 혼합기 또는 분쇄기를 사용하여 상기 혼합물을 제조한다.

혼합물이 약물을 5 내지 90중량%, 특히 70 내지 85중량% 함유하는 것이 바람직하다. 혼합물 중의 중합체의 양은 바람직하게는 2 내지 50중량%, 특히 5 내지 30중량%이다.

이어서, 상기 혼합물을 단계 (b)에서 압축시킨다. 이 공정은 특히, 상기 혼합물을 적합한 수송 수단, 예를 들면, 컨베이어 웜(conveyor worm)에 의해, 반대 방향으로 회전하는 2개의 롤러에 수송한 다음, 이들 2개의 롤러 사이로 통과시킨다. 롤러는 온도가 40℃ 이상이고, 이를 위해 통상적으로 이들 롤러에 온도 조절 장치를 장착시킨다. 롤러의 온도가 100℃를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 롤러의 온도는 70 내지 90℃의 범위가 특히 바람직하다.

롤러가 롤러 폭 1cm당 15 내지 40 kN 이하 범위의 힘을 혼합물에 대해 발휘하는 것이 또한 중요하다. 이러한 힘은 일반적으로, 저항선 변형 게이지(wire resistance strain gauge)를 사용하여 엔진 프레임에서의 변형을 측정하거나, 또는 유압 영역에서 압력을 측정하고 또한 상기 롤러 사이에 탑재된 힘-측정 헤드를 사용하여 측정용 장치를 보정(calibration)함으로써 설정된다. 이어서, 상기 힘을 SPC를 통하여 제어한다. 이와 관련하여, 롤러 폭은 롤러 가장자리 사이의 직접적인 연결선의 길이를 의미한다. 이러한 정의를 본 발명에 따라서 사용하는 경우에는, 예를 들어, 불균질한 표면을 갖는 롤러의 경우에 발생할 수도 있는, 롤러 폭을 결정하는데 있어서의 문제점이 전혀 없다.

롤러가 롤러 폭 1cm당 18 내지 23 kN의 범위의 힘을 혼합물에 대해 발휘하는 것이 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다.

치밀화시키고자 하는 혼합물에 대해 발휘된 힘을 본 발명에 따르는 범위로 조정할 수 있게 해주고, 롤러를 요구되는 온도로 가열할 수 있게 해주는 통상적인 롤러 콤팩터(compacter)가 본 발명에 따르는 방법에 적합하다. 예를 들어, 3-W-Polygran 기계(공급원: Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Jona, Switzerland)가 적합하다.

혼합물을 2개의 롤러에 의해 압축시킨 결과, 이 혼합물은 스트랜드(리본으로 지칭되기도 함) 형태를 나타내는 것으로 통상 추정된다.

단계 (c)에서는, 압축시킨 혼합물을 목적하는 입자 크기로 감소시키는데, 공간 내의 모든 방향에서 50 내지 1000㎛의 입자 크기가 바람직하다. 목적하는 입자 크기로의 감소는 통상적인 수단, 예를 들면, 스크리닝, 분쇄 또는 파괴를 이용하여 수행한다.

상기 단계 후에 존재하는, 압축되고 감소된 혼합물은 이미 다중 단위 투여 형태를 나타내는데, 즉 기능적 약물 구획들로 이루어진 과립화 물질을 나타낸다.

단계 (d)에서는, 상기와 같이 압축되고 감소된 혼합물을 임의로 추가로 가공 처리한다. 이를 위해, 상기 혼합물을 통상 첫 번째로 분류시키는데, 이는 예를 들어, 진동 스크린의 보조 하에 수행할 수 있다.

그 다음, 이와 같이 분류된 치밀화 물질을 예를 들어, 캅셀 또는 미니팩, 즉 작은 파우치(사키제)에 패키징할 수 있다.

상기와 같이 분류된 치밀화 물질을 통상의 부형제와 함께 직접 정제로 압착시키는 것이 또한 가능하다.

또한, 상기와 같이 분류된 치밀화 물질을 대상으로 하여 습식 과립화 공정을 수행한 다음, 이로써 수득된 과립화 물질을 정제로 압착시킬 수도 있다.

이와 같이 하여 수득된 정제는 수성 매질과의 접촉시, 공간 내의 모든 방향에서 2mm 미만으로 측정된 입자로 붕해됨으로써, 상기 분류된 치밀화 물질과 마찬가지로 다중 단위 투여 형태를 나타낸다는 유리한 특성을 지니고 있다.

본 발명에 따르면, (a) 약물을 함유하고 공간 내의 모든 방향에서 < 2mm로 측정되는 입자를 25중량% 이상 함유하거나 또는 (b) 수성 매질의 존재 하에, 약물을 함유하고 공간 내의 모든 방향에서 < 2mm로 측정되는 입자를 형성하기 위해 25중량% 이상 수준이 되도록 붕해되는 다중 단위 투여 형태가 바람직하다.

이러한 작은 입자의 이점은 이들이 기존의 정제와 같은 모노리드식 투여 형태와 달리, 장애되지 않은 유문(pylorus) 내로 통과될 수 있다는 것이다.

본 발명에 따르는 정제를 제조하는 경우, 통상의 부가제, 예를 들면, 윤활제, 유동 조절제, 붕해제, 착색제, 가소제, 항접착제 또는 결합제를 치밀화 물질에 가할 수도 있다. 본원에서 특히 바람직한 것은 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 에어로실 R 972, 나트륨카복시메틸 전분 및 트리에틸 시트레이트이다.

상기 압축되고 감소된 혼합물의 과립화 동안, 수성 과립화 공정이 일어날 수도 있는데, 이는 활성 성분이 중합체로의 예비처리에 의해 보호되기 때문이다. 최종적으로, 마무리된 약제학적 조성물에, 신속하게 붕해되는 필름을 제공할 수도 있다.

압축되고 감소된 혼합물을 검사한 결과, 이는, 중합체가 약물의 지속 방출을 선도하는 간섭 매트릭스(coherent matrix)를 전개하는 입자인 것으로 드러났다. 따라서, SEM 사진은 균질한 구조를 지닌 입자를 보여주며, 출발 물질의 입자는 더 이상 인식 가능하지 않다. 단계 (b)에서 수행된 혼합물의 높은 압축과, 롤러를 통해 도입된 온도의 간단한 증가의 결과로서, 중합체를 액상 응집체 상태 내로 유입하지 않고서도 중합체가 약물 입자 주변에 유동하는 것으로 추정된다.

하여간, 최신 기술 수준에 따라서 사용된 치밀화 공정이 치밀화 물질의 유동성 또는 밀도 증가를 개선시키기 위해서만 제공되긴 하였지만, 유기 용매와 물을 사용하지 않고서도, 약물을 지속 방식으로 방출시키는 약제학적 조성물이 본 발명에 따르는 방법에 의해 수득되는 것으로 확립될 수 있다.

본 발명에 따라서 수득된 조성물은 8시간 이하의 기간에 걸쳐 해당 약물을 방출시킨 것으로 밝혀졌다. 그러나, 동일한 조건 하에 검사된 기존의 방식으로 수득된, 신속한 방출을 나타내는 조성물은 해당 약물을 1시간 이내에 이미 방출시켰다.

따라서, 최종적으로 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 조성물은 바람직하게는, 캅셀제, 파우치, 장침형(styli), 정제 또는 미니정제의 형태로 존재한다.

특히 바람직한 것은 (i) 약물을 함유하고 공간 내의 모든 방향에서 < 2mm로 측정되는 입자를 25중량% 이상 함유하거나 또는 (ii) 수성 매질과의 접촉시, 약물을 함유하고 공간 내의 모든 방향에서 < 2mm로 측정되는 입자 25중량% 이상이 되도록 붕해되는 약제학적 조성물이다.

약물에 대해 특이적 방출 프로필을 지닌 본 발명에 따르는 조성물에 이러한 방식으로 도달하기 위해서는, 동일한 약물의 상이한 치밀화 물질의 혼합물을 사용할 수도 있다.

본 발명은 다음 실시예를 사용하여 보다 상세히 설명될 것이다.

실시예 1 (지속-방출 치밀화 물질)

제형:

옥스카바제핀 30 kg

암모늄 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit RSPO) 9 kg

옥스카바제핀을 고-전단 혼합기(Diosna P 100)에서 5분 동안 암모늄 메타크릴레이트 공중합체와 혼합한다. 이어서, 롤러를 온도 조절기-제어된 80℃로 가열한 후 롤러 폭 1cm당 15 kN 이상 40 kN 이하의 힘을 이용하여, 상기 혼합물을 콤팩터(compactor), 즉 3-W-Polygran(공급원: Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Jona, Switzerland)(롤러 폭 10cm 및 롤러 속도 7rpm)를 사용하여 압축시킨다. 이로써 생성된 리본을 강제 스크리닝(1-mm 스크린 트레이)을 통하여 파쇄시키고, 수득된 치밀화 물질을 진동 스크린(0.25 스크린 트레이가 장착된 Engelmann 스크린 채널)을 사용하여 분류시킨다. 이어서, 이와 같이 분류된 치밀화 물질을 캅셀-충전기 상에서 크기 3, 2, 1 및 0의 경질 젤라틴 캅셀 내로 충전시킨다. 1회 용량당 150 내지 300mg의 약물을 수반한 투여 단위가 생성되었다.

상기 분류된 치밀화 물질을 또한, 봉지 씌우는 기계(bagging machine) 상에서 작은 파우치(미니팩 또는 사키제로 명명되기도 함) 내로 충전시킨다. 이로써, 1회 용량당 50 내지 2400mg의 약물을 수반한 투여 단위가 생성되었다.

실시예 2 (지속-방출 과립화 물질)

제형:

옥스카바제핀 30 kg

암모늄 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit RSPO) 9 kg

(제 1부)

수중 30% 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 분산액 2.5 kg

(Eudragit RS 30 D)

암모늄 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit RSPO) 2.5 kg

(제 2부)

탈쿰 0.9 kg

트리에틸 시트레이트 0.2 kg

옥스카바제핀을 먼저, 고-전단 혼합기에서 5분 동안 암모늄 메타크릴레이트 공중합체의 제 1부와 혼합한다. 이어서, 롤러를 80℃로 가열한 후 롤러 폭 1cm당 20 kN의 힘을 이용하여, 상기 혼합물을 콤팩터 상에서 압축시킨다. 그 다음, 이로써 생성된 리본을 강제 스크리닝을 통하여 파쇄시키고, 수득된 치밀화 물질을 진동 스크린을 사용하여 분류시킨다. 이어서, 이와 같이 분류된 치밀화 물질을 유동층 과립화기(Glatt WSG 60) 내에서 암모늄 메타크릴레이트 공중합체의 제2 부와 혼합하고, 트리에틸 시트레이트와 탈쿰을 부가하면서 수성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 분산액의 도움 하에 과립화한다.

이로써 수득된 과립화 물질을 캅셀-충전기 상에서 크기 3, 2, 1 및 0의 경질 젤라틴 캅셀 내로 충전시킨다. 이로써, 1회 용량당 150 내지 300mg의 활성 성분을 수반한 투여 단위가 생성되었다.

상기 분류된 치밀화 물질을 또한, 봉지 씌우는 기계 상에서 파우치 내에 추가로 패키징하면, 개개 용량당 500 내지 2400mg의 투여량이 생성되었다.

실시예 3 (치밀화 물질로부터의 지속-방출 정제)

제형:

옥스카바제핀 30 kg

암모늄 메타크릴레이트 공중합체 9 kg

나트륨카복시메틸 전분 0.2 kg

마그네슘 스테아레이트 0.5 kg

미세결정성 셀룰로즈 10.3 kg

옥스카바제핀을 고-전단 혼합기에서 5분 동안 암모늄 메타크릴레이트 공중합체와 혼합한다. 이어서, 롤러를 80℃로 가열한 후 상기 혼합물을 20 kN/cm 하의 롤러 콤팩터 상에서 압축시킨다. 이로써 생성된 리본을 강제 스크리닝을 통하여 파쇄시키고, 수득된 치밀화 물질을 진동 스크린을 사용하여 분류시킨다. 이어서, 상기 치밀화 물질을 나트륨카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈와 혼합하고, 정제로 압착시키면, 150 내지 600mg의 투여 단위가 생성되었다.

실시예 4 (과립화 물질로부터의 지속-방출 정제)

제형:

옥스카바제핀 30 kg

암모늄 메타크릴레이트 공중합체(제1 부) 9 kg

30% 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 분산액 2.5 kg

암모늄 메타크릴레이트 공중합체(제 2부) 2.5 kg

탈쿰 0.9 kg

트리에틸 시트레이트 0.2 kg

나트륨카복시메틸 전분 0.2 kg

마그네슘 스테아레이트 0.5 kg

미세결정성 셀룰로즈 5.8 kg

옥스카바제핀을 고-전단 혼합기에서 5분 동안 암모늄 메타크릴레이트 공중합체의 제 1부와 혼합한다. 이어서, 롤러를 80℃로 가열한 후 롤러 폭 1cm당 20 kN의 힘을 이용하여, 상기 혼합물을 롤러 콤팩터 상에서 압축시킨다. 이로써 생성된 리본을 강제 스크리닝을 통하여 파쇄시키고, 수득된 치밀화 물질을 진동 스크린을 사용하여 분류시킨다. 이어서, 이와 같이 분류된 치밀화 물질을 유동층 과립화기 내에서 암모늄 메타크릴레이트 공중합체의 제2 부와 혼합하고, 트리에틸 시트레이트와 탈쿰을 부가하면서 상기 수성 중합체 분산액을 이용하여 과립화한다.

이어서, 상기 과립화 물질을 나트륨카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈와 혼합하고, 정제로 압착시키면, 150 내지 600mg의 투여 단위가 생성되었다.

Claims (18)

1. (a) 약물과, 지속 약물 방출을 수행하는 중합체를 함유하는 혼합물을 제공하는 단계;

   (b) 이러한 혼합물을, 온도가 40℃ 이상이고 혼합물에 대해 롤러 폭 1cm당 15 kN 이상 40 kN 이하 범위의 힘을 발휘하는 2개의 롤러 사이 내로 통과시킴으로써, 상기 혼합물을 압축시키는 단계;

   (c) 이와 같이 압축된 혼합물을 목적하는 입자 크기로 감소시키는 단계; 및

   (d) 임의로, 상기 압축되고 감소된 혼합물을 추가로 가공 처리하는 단계

   를 포함하는, 지속 약물 방출을 나타내는 약제학적 조성물의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 롤러의 온도가 100℃ 이하인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 롤러의 온도가 70 내지 90℃의 범위인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 롤러가 혼합물에 대해 롤러 폭 1cm당 18 내지 23 kN 범위의 힘을 발휘하는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 혼합물이 5 내지 90중량%의 약물을 함유하는 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 혼합물이 2 내지 50중량%의 중합체를 함유하는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 다음 그룹들 중의 하나 로부터 선택되는 방법:

   알파- 또는 베타-아드레날린 작동제; 알파- 또는 베타-항아드레날린제; 진통제; 항류마티스제; 항관절염제; 항콜린작용제; 항경련제; 항우울제; 항파킨슨제; 항정신병제; 불안 제거제; 도파민 수용체 효능제; 항편두통제; 신경 이완제; 신경 보호제; 비-스테로이드 항류마티스제; 노오트로픽제(nootropics); 진정제 및 최면제.
8. 제7항에 있어서, 약물이 항경련제, 항우울제, 항파킨슨제, 항정신병제, 불안 제거제 또는 도파민 수용체 효능제인 방법.
9. 제8항에 있어서, 약물이 옥스카바제핀, 발프로산 또는 이의 염, 술티암, 카바마제핀, 라모트리진 또는 레베티라세탐인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 아크릴산 중합체 또는 아크릴산 공중합체, 또는 이의 염인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 혼합물이 또한, 착색제, 유동 조절제, 윤활제, 건조 결합제, 붕해제 및 안정화제 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 물질을 함유하는 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 중의 혼합물이 50 내지 1000 ㎛의 입자 크기로 감소되는 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 혼합물을 분류시키는 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 혼합물을 캅셀 또는 파우치 내로 패키징하는 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 임의로 미리 과립화한 후에, 혼합물을 가공 처리하여 정제를 수득하는 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물.
17. 제16항에 있어서, 캅셀제, 파우치, 장침형(styli), 정제 또는 미니정제의 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
18. 제16항 또는 제17항에 있어서, (i) 약물을 함유하고 공간 내의 모든 방향에서 < 2mm로 측정되는 입자를 25중량% 이상 함유하거나 또는 (ii) 수성 매질과의 접촉시, 약물을 함유하고 공간 내의 모든 방향에서 < 2mm로 측정되는 입자 25중량% 이상이 되도록 붕해되는 약제학적 조성물.