COMPOSICION FARMACEUTICA CON LIBERACION RETARDADA DE LA SUBSTANCIA ACTIVA, Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION
CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a una composición farmacéutica con liberación retardada de la substancia activa, que en especial se encuentra en forma de una unidad de dosificación múltiple, y un procedimiento para su producción. ANTECEDENTES DE LA INVENCION En el desarrollo de composiciones armacéuticas con una liberación retardada de la substancia activa se prefieren las formas de dosificación de múltiples unidades (MUD) frente a las formas de dosificación de una sola unidad (SU) debido a diferentes ventajas. Las formas de dosificación de múltiples unidades representan composiciones administradas oralmente, que se encuentran ya en forma de una pluralidad de compartimentos de substancia activa funcionales o que después de la ingestión ese tipo de compartimentos funcionales se desintegran. Haciendo posible asi los aspectos biofarmacéuticos de una terapia óptima. Por ejemplo la liberación de la substancia activa es independiente del estado en el que se encuentre el estomago de los pacientes y además en diferentes pacientes se logra una liberación de la substancia activa muy uniforme. Finalmente se evita el fenómeno llamado "dose dumping"' (agotamiento de la dosis) (ver J. Butler et al., Pharm. Technol. 1998, páginas 122 a 138) . Bajo el término "dose dumping" se entiende la liberación rápida no controlada de toda o una gran parte de la dosis de substancia activa de un medicamento, que realmente debería liberar la substancia activa en forma retardada y controlada. Los compartimentos de substancia activa de una forma de dosis múltiple tienen idealmente en cualquier dirección espacial un tamaño máximo de 2 mm. Solo los compartimentos de esas magnitudes logran el patrón de liberación In vivo deseado óptimo con una influencia solo muy reducida del tipo y la cantidad de los alimentos ingeridos. Las formas de dosificación de múltiples unidades pueden por ejemplo ser granulados o minitabletas con tamaños de partícula de en especial cuando mucho 2 mm en cada dirección espacial o también pueden ser tabletas, las cuales después de la ingestión se descomponen en partículas que contienen la substancia activa con una magnitud de en especial máximo 2 mm en cada dirección espacial.
Las formas de solidificación de múltiples unidades que liberan de manera retardada la substancia activa se producen habxtualmente por medio de formación de granulados, mini o microtabletas . o granulación húmeda. Para esto se encuentra la substancia activa en una matriz retardante o los compartimentos de la substancia activa están provistos con una película retardante. Para todos esas variantes del procedimiento se requieren sin embargo solventes como solventes orgánicos y agua. Los solventes orgánicos son objetables desde el punto de vista ecológico y toxicológico . Además el uso de agua puede conducir a que el medicamento ya producido no tenga la estabilidad deseada, por lo que por lo regular se requieren etapas de secado laboriosas y poco económicas. Y además durante la fabricación el uso de agua puede conducir a problemas de estabilidad. En el caso del procedimiento conocido para la producción de granulados sin solvente se requiere una compresión obligatoria, también llamada compactación y subsecuentemente trituración de los sólidos compactados. El objeto de esta variante también llamada como granulación seca es por lo regular la mejora de la fluidez y el aumento de la densidad relativa de los materiales en polvo utilizados. Para esto la substancia activa sola o junto con los aditivos puede compactarse entre dos rodillos formando un cordón. Este cordón - a continuación se vuelve a triturar formando un granulado el cual presenta una fluidez claramente mejor en comparación con la mezcla de polvos utilizada . Otra posibilidad para la producción seca de granulado la representa la formación de bloques. En ese procedimiento se forman tabletas en forma de bloques grandes con la substancia activa únicamente o con las substancias auxiliares, y a continuación se vuelven a triturar a los tamaños deseados. El objeto de todos esos procedimientos de granulación en seco es la compactación de las substancias utilizadas para mejorar su fluidez o también para mejorar su capacidad de compactación, por ejemplo durante la subsecuente formación de tabletas. En la WO 00/08092 se describe la producción de un granulado de ácido poliacrilico por medio de la compresión entre dos rodillos. El granulado producido se mezcla entonces con teofilina como substancia activa y otras substancias auxiliares para la formación de las tabletas y se comprimen tabletas con liberación retardada de la substancia activa. Además H. Rey et al. en Drug Development and Industrial Pharmacy 26_, 21-26 (2000) describe la preparación de microtabletas con un alto contenido de teofilina en una matriz polimérica. Las microtabletas muestran una liberación retardada de la substancia activa y se producen en una prensa para tabletas a partir de un granulado. Además se determino que la presión de compresión utilizada durante la formación de las tabletas no tiene ningún tipo de influencia sobre el patrón de liberación de la substancia activa . Paul J. Scheskey et al. describen en Pharm. Technol. Eur. 11/11, 18-35 (1999) la compactación de mezclas de teofilina con celulosa de hidroxipropilmetilcelulosa utilizando rodillos. Durante la compactación se mantuvo la temperatura de los rodillos a 22° C con la ayuda de liquido de enfriamiento circulante. Los autores verificaron la influencia de diferentes parámetros del procedimiento de compactación y determinaron que la presión de compactación utilizada tiene una influencia despreciable sobre el patrón de liberación de la substancia activa de las tabletas correspondientes.
Un resultado similar obtuvieron Paul J. Scheskey et al., en Pharmaceutical Technology 18, 132-150 (1994) durante, el estudio de tabletas de liberación retardada con niacinamida como substancia activa y celulosa de metilo o hidroxipropilmetilo. La producción del granulado utilizado en las tabletas se produce por medio de compactación con rodillos a diferentes presiones. Como resultado pudo ciertamente obtenerse un mejor patrón de flujo, sin embargo no pudo reconocerse una dependencia entre la presión utilizada en los rodillos y la velocidad de la liberación de la substancia activa. Además P. Scheskey et al. en Pharmaceutical Technology 24, 30-52 (2000) estudiaron los parámetros de procedimiento durante la granulación seca de formulaciones de teofilina con liberación retardada de la substancia activa con el objetivo de transferir esas escalas de laboratorio a las escalas industriales. Se utilizaron fuerzas de compactación por unidad de longitud lineal del ancho de los rodillos de 2.8, 3.1 y 3.4 t/pulgada lo que corresponde en unidades internacionales a 10.8 kN/cm, 12.0 kN/cm o 13.2 kN/cm. En general las publicaciones anteriores muestras que la fuerza ejercida durante el proceso de compactación por medio de rodillos tiene un influjo despreciable o nulo sobre el perfil de liberación de los medicamentos con liberación retardada. En todos los casos se utilizo la compactación para influir sobre los parámetros físicos del sólido, pero no para lograr una liberación controlada. De cualquier manera, se ha determinado en el caso de una compactación con rodillos de una mezcla de celulosa de hidroxipropilo poco substituida y acetaminofen que al aumentar la presión de compactación se elevo la velocidad de la liberación del acetaminofen (ver Y. Ka ashima et al. en Chem. Pharm. Bull. 41, 1827-1831 (1993)). Existe también la necesidad de una composición farmacéutica con liberación retardada de la substancia activa y un procedimiento para su producción, en el cual se realiza la granulación sin la ayuda de solventes orgánicos o agua y que permite la producción de compuestos en especial en forma de dosis unitarias múltiples con un excelente efecto de retardo a pesar del uso de cantidades reducidas de polímero retardante. SUMARIO DE LA INVENCION Esta tarea se resuelve por medio del procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con ls reivindicaciones 16 a 19. Sorprendentemente se ha mostrado que por medio de la selección de una fuerza de compactación determinada y el ajuste de una determinada temperatura de los rodillos utilizados durante la compactación, pueden obtenerse composiciones farmacéuticas precisamente en la forma de dosis unitarias múltiples, que presentan una liberación retardada de la substancia activa. DESCRIPCION DE LA INVENCION El procedimiento de acuerdo con la invención para producir una composición farmacéutica con liberación retardada de la substancia activa se caracteriza porque (a) se prepara una mezcla que contiene a la substancia activa y al polímero que produce la liberación retardada, (b) la mezcla se compacta al hacerla pasar entre dos rodillos, que presentan una temperatura mayor a 40° C y que ejercen sobre la mezcla una fuerza en el rango entre más de 15 hasta 40 kN/cm de ancho de los rodillos, (c) la mezcla compactada se tritura al tamaño de partícula deseado y (d) eventualmente se continua con el procesamiento de la mezcla compactada y triturada. En la etapa (a) se produce una mezcla -de substancia activa y polímero, en la cual el polímero produce una liberación retasada de la substancia activa. Como substancias activas entran en consideración una gran cantidad de substancias y en especial se selecciona la substancia activa del siguiente grupo: Alfa- o beta-adrenérgicos Alfa- o beta-adrenolíticos Analgésicos Antirreumáticos Antiartríticos Anticolinergicos Anticonvulsivos Antidepresivos Agentes antiparkinsonianos Antipsicóticos Ansiolíticos Agonistas de los receptores de dopamina Agentes antimigrañosos Neurolépticos Neuroprotectores Notrópicos Antirreumáticos no esteroides Sedantes e Hipnóticos. Representantes preferidos de los grupos de substancia activas antes mencionados son: Para los anticonvulsivos en especial 10-hidroxicarbamazepina 3-metil-5-fenilhidantoina Acido 4-amino-3-hidroxibutirico 5-metil-5- (3-fenilantril) hidantoina Acetozolamida Acetilfeneturida Albution Aloxidon Aminoglutetimida Aminopentamida Atrolactamida Beclemida Benzodiazepina Bromo asi como bromuros Buramato Carbamazepina Clobazam Clometiazol Clonazepam Decimemid Dilantina Dxmetadiona Difenilan Difenilhidantoina Doxenitoina Ereobarb Etadion Etoina Etosuximida Famotidina Felbtab Fluoreson Fosfenitoina Gabapentina Hakoreside L-5-hidroxitripto ano y las sales y compuestos complejos y mezclas obtenidas con el Lamotrigina Levetiracetam Sulfato de magnesio Mefenitoina Meforbarbital Metalbital Metetoina Metsuximida Narcobarbital Divalproex sódico Nimetazepam Nitrezepam Oxcarbazepina Parametadion Fenacernida Fenetarbital Feneturido Fenobarbital Fensuximida Acido fenilmetil brbitúrico
Fenitoina sódica Fetenilato sódico Pjenitoina Pregragabalin Primidona Prograbid Reboxetin Remacernida Rufinamida Suclofenida Sultiam Tetrantoina Talampanel Tiagamion Topiramato Trimetadiona Valproato sódico Ácido valpróico Valpromid Viabatri Zibusamid Para agentes anti-parkinsonianos especial : Amantdina Benserazida Bietanuatin Biperideno Budipin Cabergolin Carbidopa Deprenil Dexetimida Dietazina Droxidopa Entacapona Etopropazina Etilbezihidramina Lazabemid Levadopa Memantina Mofegilina Piroheptina Pramipexol Pridinol Prodipina Ropinirol Selegilina Talipexol Teregurid Tiaprid Tigloidina Tolcapon Clorhidrato de trihexilfenidilo Para antipsicóticos, neurolépticos antidepresivos en especia: Acetofenazina Alizaprid Amantidina Amisulprod Aripiprazol Be loxaton
Benperidol
Benserazida
Nenzquinamida
Bietanuatina
Biperidin Bromocriptina
Bromperidol
Budipin Buramato Butaperazina
Butirofenona
Cabergolin
Carbidopa Carbipromina
Carfenazina
Carpipramina
Cloroproetazina
Cloropromazina
Cloroprotixeno
Clocaproamida
Clornacran Clopentixol
Clospirazina
Clotiapina Clozapina Ciamemazina Dexetimida Dietazina Dixirazina Droperidol Entacapon Etopropazina
Entilbenzohidrami
Fluniason Flupentixol Flufenazina Fluspirileno
Haloperidol Iloperidona Imicropazina
Lazabemid Levodopa Lisurid Melperon Memantina Mepazina Mesoridazina
Metoxipromazina
Metofenazarto Mo egilina
Molidon Moperon Moapramina
Nemonaprid
Olanzapina
Opipramol Oxaflumazina
Penfluiridol
Perazina Pergolid Periciazina
Perimetazina
Perfenazina
Fenotiazina
Pimozid Papamperon
Piperazcetazina
Piroheptina
Pramipexol
Pridinol Procorperazina
Propipina Promazina Protipendilo Quetiapina
Remoxiprid
Retigabin Risperidon
Ropinirol Rotigentina
Selegilina
Sertindol Espiperon Sulforidazina
Sulprid Sultoprid Talipexol Tergurid Tetrabenazina
Tiopropazato
Tioproperazina
Tioridazina
Tiotixeno Tioxanteno
Timiperon Tolcapon Trifluoperazina
Trifluoperidol
Triflupromazina Clorhidrato de teihexilfenidilo Ziprasidon Zotepina Para los agonistas de los receptores .de dopamina en especial : Bromocriptina Fenoldopam Lisurid · Naxagolid Pergolid Para los neuroprotectores en especial: Dizocilpina Derivados de ß-alanina Xaliprodeno También pueden utilizarse combinaciones de las substancias activas. En especial se prefiere que la substancia activa sea un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agente anti-parkinsoniano, un antipsicótico, un ansiolitico o un agonista de los receptores de dopamina. Muy especialmente se prefiere que la substancia activa sea oxcarbazepina, ácido valpróico o sus sales, sultiam, carbamazepina, lamotrigina o levetiracetam. Como polímero puede habitualmente usarse los polímeros habituales utilizados para la liberación de la substancia activa retardada en composiciones farmacéuticas. En primer lugar pueden mencionarse polímeros o copolímeros de ácido acrilico o derivados de ácido acrilico, o de ácido metacrílico y derivados de ácido metacrílico, polímeros de celulosa, ceras o grasas. Otras substancias que también son adecuados son los polivinilpirrolidonas (PVP) , derivados de PVP, polietilenglicol (PEG) , derivados de PEG, almidones derivados de almidón, cloruro de polivinilo, polietileno, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, celulosas como celulosa de etilo, celulosa de metilo, celulosa de hidroxipropilmetilo (HPMC) , derivados de HPMC, celulosa hidroxipropilo, acetato de celulosa, copolímero de etileno-acetato de vinilo o copolímero de acetato de polivinilo-ácido crotónico. Especialmente se prefiere utilizar como polímero un polímero de ácido acrilico o metacrílico, un copolímero de ácido acrilico o metacrílico o una sal de los mismos. También pueden utilizarse como polímeros mezclas de diferentes substancias. Además pueden agregarse a la substancia activa y el polímero, otros aditivos del grupo formado por pigmentos, agentes reguladores del flujo, lubricantes, ligantes en seco, agentes auxiliares de la desintegración y estabilizadores. Para producir la mezcla se utilizan mezcladoras o molinos habituales. Se prefiere que la mezcla contenga de 5 a 90 y en especial de 70 a 85% en peso de substancia activa. La cantidad de polímero en la mezcla es preferentemente 2 50 y en especial 5 y 30% en peso de polímero. En la etapa (b) se realiza la compactación de la mezcla. Para esto la mezcla se transporta por medio de un medio de transporte adecuado, como por ejemplo una banda sin fin, hacia dos rodillos que giran en sentido contrario entre sí y se hace pasar entre esos dos rodillos. Los rodillos presentan una temperatura mayor a 40° C y para este fin están provistos con un termostato. Se prefiere que la temperatura de los rodillos no rebase los 100° C. Especialmente se prefiere que la temperatura de los rodillos se encuentre en el rango de 70 a 90° C. Además es importante que los rodillos ejerzan una fuerza sobre la mezcla que se encuentre en el rango de entre 15 y hasta 40 kN/cm del ancho del rodillo. El ajuste de esa fuerza se realiza en regular por medio de la medición de 1 deformación en los bastidores de la máquina sobe tiras para medir la expansión o por medio de la medición de ls presiones hidráulicas asi como la calibración del dispositivo de medición a través de celdas de medición de fuerza, las cuales se encuentran montadas entre los rodillos. La fuerza se controla entonces a través de un SPS. A este respecto el ancho de los rodillos significa la longitud de la linea de unión directa entre las orillas de los rodillos. Con esta definición utilizada de acuerdo con la invención no hace falta determinar el ancho de los rodillos, como los que se presentan en los rodillos con superficies irregulares . Se ha determinado que es especialmente preferido que los rodillos ejerzan una fuerza sobre la mezcla en el rango de 18 a 23 kN/cm de ancho de los rodillos. Los compactadores de rodillos habituales, que permiten el ajuste de la fuerza ejercida sobre la mezcla que se va a compactar y un calentamiento de los rodillos a la temperatura requerida, son adecuados para los procedimientos de acuerdo con la invención. Adecuados son por ejemplo las máquinas 3-W-Polygran de Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Joña, Suiza.
Como consecuencia de la compactación del a mezcla por medio de dos rodillos la mezcla habitualménte toma la forma de una cuerda también denominada como cordón. En la etapa (c) la mezcla compactada se tritura al tamaño de partícula deseado, prefiriéndose los tamaños de partícula de 50 a 1000 µp? en cada dirección espacial. La trituración al tamaño de partícula deseado se realiza con los medios habituales, como tamizado, molido o fracturación . La mezcla que después de esa etapa se encuentra compactada y triturada representa ya una forma de dosis unitaria múltiple, esto es un granulado que consiste de compartimentos de substancia activa funcionales. En la etapa (d) puede entonces procesarse posteriormente la mezcla compactada y triturada. Habitualménte la mezcla primero se clasifica, esto por ejemplo puede realizarse con la ayuda de un tamiz vibrador. El material compactado clasificado puede entonces por ejemplo empacarse en cápsulas o minipaquetes, esto es pequeñas bolsitas (sachets) . También es posible que el material compactado clasificado se comprime en forma de tabletas junto con los aditivos habituales. Además también es posible que el compactado clasificado sea sometido a una granulación húmeda y con el granulado obtenido comprimir tabletas. Las tabletas obtenidas presentan propiedades ventajosas, como que al contacto con medios acuosos se desintegran en forma de partículas con un tamaño <2 mm en cada dirección espacial y con esto al igual que el material compactado clasificado representa una forma de dosis unitaria múltiple. De acuerdo con la invención se prefieren aquellas formas de dosificación unitaria múltiple que contienen (a) más del 25% en peso de partículas que contienen substancia activa con un tamaño < 2mm en cada dirección espacial o (b) en la presencia de medios acuosos se desintegran en mas del 25% en peso en forma de partículas que contienen substancia activa con un tamaño de <2 mm en cada dirección espacial . La ventaja de ese tipo de partículas pequeñas es que contrariamente a las formas de administración monolítica como las tabletas convencionales, pueden pasar sin problemas a través del píloro. Durante la preparación de las tabletas de acuerdo con la invención pueden agregarse. al material compactado, también aditivos habituales, como lubricantes, agentes reguladores del flujo, auxiliares de la desintegración, colorante, ablandadores, desmoldantes o ligantes. EN especial se prefieren aquí la celulosa microcristalina, estearato de magnesio, Aerosil R 972, almidón de carboximetilo sódico y citrato de trietilo. Durante la granulación de la mezcla compactada y triturada también pueden obtener granulados acuosos, ya que la substancia está protegida por medio del tratamiento previo con polímero. La composición farmacéutica ya preparada puede finalmente ser provista con una película de rápida desintegración. Un examen a la mezcla compactada y triturada muestra partículas en las cuales el polímero forma una matriz coherente, lo cual conduce a la liberación retardada de la substancia activa. Las tomas de REM muestran partículas con estructura homogénea y ya no pueden reconocerse partículas del material de partida. Se presume que por medio de la alta compactación de la mezcla y la elevación repentina de la temperatura aplicada por los rodillos que tienen lugar durante la etapa (b) , se produce un flujo del polímero alrededor de las partículas de substancia activa, sin que el polímero asuma un estado de aglomerado líquido. En cualquier caso puede afirmarse que sin el uso de solventes orgánicos y agua, con el procedimiento de acuerdo con la invención pueden obtenerse composiciones farmacéuticas de las cuales se libera la substancia activa de forma retardada, aunque de acuerdo con el estado de la técnica la compactación utilizada sirve principalmente para mejorar el flujo o aumentar la densidad del material compacto . Se ha mostrado que las composiciones obtenidas de acuerdo con la invención liberan la substancia activa en un espacio de tiempo de hasta 8 horas. Una composición convencional examinada bajo las mismas condiciones, mostró una liberación más rápida en el transcurso de solo una hora. La invención por lo tanto se refiere finalmente también a una composición farmacéutica que puede obtenerse por medio del procedimiento de acuerdo con la invención. Preferentemente la composición de acuerdo con la invención de acuerdo con la invención se encuentra en forma de cápsulas, bolsitas, cartuchos, tabletas o minitabletas . Especialmente se prefiere una composición farmacéutica que (i) contiene más del 25% en peso de partículas que contienen la substancia activa con -un tamaño < 2mm en cada dirección espacial o (ii) al contacto con medios acuosos se desintegra en más del 25% en peso en partículas que contengan substancia activa con un tamaño < 2 ram en cada dirección espacial . Además puede también utilizarse una mezcla de diferentes materiales compactados de la misma substancia activa, para de esta manera obtener una composición de acuerdo con la invención que tenga un perfil de liberación determinado para la substancia activa. A continuación se describirá la invención más detalladamente con la ayuda de ejemplos. Ejemplos Ejemplo 1 (material compactado retardado) Receta; Oxcabazepina 30 kg Copolimero de metacrilato de 9 kg amonio (Eudragit RSPO) La oxcarbazepina se mezcla con el copolimero de metacrilato de amonio en un mezclador rápido (Diosna P100) durante 5 minutos. La mezcla entonces se compacta por medio de un compactador en particular el W-Polygran de Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Joña, Suiza (ancho de los rodillos 10 cm y velocidad de los rodillos 7 revoluciones por minuto) con una fuerza mayor a 15 y hasta 40 kN/cm de ancho de los rodillos, después de que los rodillos se calientan a 80° C de una manera controlada con un termostato. El cordón formado se tritura por medio de tamizado forzado (tamiz de 1 mm) , y el material compactado se clasifica a través de un tamiz vibratorio (Dengelmann Siebrinne con un tamiz de 0.25 mm) . El material compactado y clasificado entonces se utiliza para rellenar cápsulas de gelatina dura tamaños 3, 2, 1 y 0, con la ayuda de una máquina rellenadora de cápsulas. Asi se obtienen unidades de dosificación de 150 a 300 mg por unidad de dosis. Ejemplo 2 Receta: Oxcabazepina 30 kg Copolimero de metacrilato de 9 kg amonio (Eudragit RSPO)(la. Parte) Dispersión al 30% de copolimero de 2.5 kg Metacrilato de amonio en agua (Eudragit RS 30 D) Copolímero de metacrxlato de 2.5 kg amonio (Eudragit RSPO)(2a. Parte) Talco 0.9 kg Citrato de trietilo 0.2 kg Primero se mezcló la oxcarbazepina con la primera parte del copolímero de metacrxlato de amonio en un mezclador rápido durante 5 minutos. La mezcla entonces se compactó en un compactador a 20 kN/cm de ancho de los rodillos, después de que los rodillos habían sido calentados a 80° C. El cordón formado se trituro por medio de tamizado forzado, y el material compactado se clasificó a través de un tamiz vibratorio. Después el material compactado clasificado se mezclo con la segunda parte del copolímero de metacrxlato de amonio en un granulador de capa fluida (Glatt WSG 60) y se granula con la ayuda de la dispersión del copolímero de metacrxlato de amonio agregando citrato de tietilo y talco. El granulado obtenido se utilizó para rellenar cápsulas de gelatina dura tamaños 3, 2, 1 y 0, con la ayuda de una máquina rellenadora de cápsulas. Así se obtuvieron unidades de dosificación de 150 a 300 mg por unidad de dosis. El material compactado clasificado además se empaco en pequeñas bolsitas con la ayuda de una máquina empacadora y asi se formaron dosificaciones de 500 a 2400 g por unidad individual. Ejemplo 3 (Tabletas de material compactado retardado) Receta: Oxcabazepina 30 kg Copolimero de metacrilato de 9 kg Almidón de carboximetilo sódico 0.2 kg Estearato de magnesio 0.5 kg Celulosa microcristalina 10.3 kg La oxcarbazepina se mezcla con el copolimero de metacrilato de amonio en un mezclador rápido durante 5 minutos. La mezcla obtenida se compacta por medio de un compactador de rodillos con una fuerza 20 kN/cm, después de que los rodillos se calientan a 80° C. El cordón formado se tritura por medio de tamizado forzado, y el material compactado se clasifica a través de un tamiz vibratorio. El material compactado entonces se mezcla con el almidón de carboximetilo sódico, el estearato de magnesio y la celulosa microcristalina y se prensa en forma de tabletas, formándose unidades de dosificación de entre 150 y 600 mg. Ejemplo 4 (Tabletas retardadas de granulado) Oxcabazepina 30 kg Copollmero de metacrilato de 9 kg Amonio (Ia. Parte) Dispersión al 30% de copollmero de 2.5 kg Metacrilato de amonio en agua Copollmero de metacrilato de 2.5 kg amonio (2a. Parte) Talco 0.9 kg
Citrato de trietilo 0.2 kg
Almidón de carboximetilo sódico 0.2 kg Estearato de magnesio 0.5 kg Celulosa microcristalina 5.8 kg Primero se mezcló la oxcarbazepina con la primera parte del copollmero de metacrilato de amonio en un mezclador rápido durante 5 minutos. La mezcla entonces se compactó en un compactador a 20 kN/cm de ancho de los rodillos, después de que los rodillos hablan sido calentados a 80° C. El cordón formado se trituro por medio de tamizado forzado, y el material compactado se clasificó a través de un tamiz vibratorio. Después el material compactado clasificado se mezcló con la segunda parte del copollmero de metacrilato de amonio en un granulador de capa fluida y se granula con la ayuda de la dispersión del copollmero de metacrilato de amonio agregando citrato de tietilo y talco.
El granulado entonces se mezcló con el almidón de cárboximetilo sódico, el estearato de magnesio y la celulosa microcristalina y con el se prensan tabletas, formándose unidades de dosi icación entre 150 y 600 mg.