ES2312792T3

ES2312792T3 - Composicion farmaceutica con liberacion retardada del principio activo y procedimiento para su fabricacion.

Info

Publication number: ES2312792T3
Application number: ES03735396T
Authority: ES
Inventors: Hanshermann Franke; Peter Lennartz; Jorn Raimer
Original assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Current assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2009-03-01
Anticipated expiration: 2023-05-15
Also published as: DE10224170A1; MXPA04011813A; DK1509205T3; JP2005528428A; PL374041A1; EP1509205A1; NO20045386L; EP1509205B1; ATE405252T1; CA2485080A1; WO2003101428A1; DE50310366D1; BR0311512A; US20050202088A1; AU2003236658A1

Abstract

Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica con liberación retardada del principio activo, en el que (a) se prepara una mezcla que contiene el principio activo y el polímero de produce la liberación retardada del principio activo, (b) se compacta la mezcla pasándola entre dos rodillos, cuya temperatura es superior a 40ºC y aplican una fuerza entre 15 y 40 kN/cm de anchura de rodillo sobre la mezcla, (c) se tritura la mezcla compactada hasta el tamaño de partícula deseado y (d) eventualmente se continúa procesando la mezcla compactada y triturada.

Description

Composición farmacéutica con liberación retardada del principio activo y procedimiento para su fabricación.

La invención se refiere a una composición farmacéutica con liberación retardada del principio activo, que se presenta en especial en forma de dosificación de múltiples unidades y un procedimiento para su fabricación.

Para el desarrollo de composiciones farmacéuticas de liberación retardada del principio activo se puede dar preferencia a las llamadas formas de dosificación de múltiples unidades (MUD) con respecto a las formas de dosificación de unidad única (SUD) por sus diversas ventajas. Las formas de dosificación de unidades múltiples constituyen formas de administración oral, que o bien se presentan ya en forma de un gran número de compartimentos funcionales de principio activo funcional, o bien después de la ingestión se descomponen en dichos compartimentos funcionales de principio activo. Permiten de este modo una terapia óptima desde el punto de vista biofarmacéutico. Por ejemplo, la liberación del principio activo a partir de ellos es prácticamente independiente del grado de llenado del estómago del paciente y además, en diversos pacientes, se consigue una liberación muy uniforme del principio activo. Finalmente se evita el fenómeno llamado "vertido de la dosis" (dose dumping) (véase J. Butler y col., Pharm. Technol. páginas de 122 a 138, 1998). Se entiende por "dose dumping" la liberación rápida e incontrolada de la totalidad o de la mayor parte de la dosis de principio activo de una forma medicamentosa, que en realidad debería liberar el principio activo de modo retardado y controlado.

Los compartimentos de principio activo de una forma de dosificación de múltiples unidades tienen de manera ideal un tamaño máximo de 2 mm en cada dirección en el espacio. Solo los compartimentos de este volumen consiguen el curso de liberación "in vivo" óptimo deseado, sufriendo muy poca influencia ejercida por tipo y cantidad de alimentos ingeridos.

Las formas de dosificación de múltiples unidades pueden ser también p.ej. granulados y minitabletas con tamaños de partícula en especial de 2 mm como máximo en cada dirección en el espacio o incluso tabletas, que después de la ingestión se descomponen en partículas que contienen principio activo y tienen un tamaño máximo en especial de 2 mm en cada dirección en el espacio.

Las formas de dosificación de múltiples unidades que liberan al principio activo de modo retardado se fabrican normalmente por el proceso de compresión de píldoras, de mini- o microtabletas o por granulación húmeda. En estos procesos, el principio activo se halla dentro de una estructura o matriz retardante o bien los compartimentos de principio activo están provistos de una película retardante. Sin embargo, para todos los pasos del procedimiento se necesitan disolventes, por ejemplo disolventes orgánicos y agua. De todos modos, los disolventes orgánicos son críticos desde el punto de vista ecológico y toxicológico. Por otro lado, el uso de agua puede provocar que la forma medicamentosa acabada no tenga la estabilidad deseada, por lo cual se tienen que efectuar normalmente pasos de secado laboriosos e antieconómicos. Además, durante la misma fabricación, el uso de agua puede provocar problemas de estabilidad.

Un procedimiento conocido de fabricación de granulados sin disolventes es la compresión forzada, también llamada compactación, y posterior trituración de los sólidos compactados. El objetivo de esta variante, también llamada granulación seca, es por lo general la mejora de la fluidez o el aumento de la densidad relativa de los materiales pulverulentos empleados. Para ello se compacta el principio activo solo o junto con los adyuvantes entre dos rodillos, formándose una piel, también llamada lámina. A continuación se tritura de nuevo esta piel para obtener un granulado, que presenta una fluidez claramente mejor que la mezcla pulverulenta empleada.

Otra posibilidad de fabricación seca de granulados es el bricado. Se comprimen el principio activo solo o junto con los adyuvantes para formar una briqueta grande, que después se tritura de nuevo hasta dejarla en el tamaño deseado.

El objetivo de todos los procedimientos de granulación seca es compactar las sustancias empleadas para mejorar su fluidez o incluso para mejorar su idoneidad para la compresión, p.ej. en un paso posterior de compresión de tabletas.

En el documento WO 00/08092 se describe la fabricación de un granulado de ácido poliacrílico por compactación entre dos cilindros. Después se mezcla el granulado obtenido con la teofilina como principio activo y otros auxiliares de fabricación de tabletas y se comprime para obtener tabletas de liberación retardada del principio activo.

También H. Rey y col., en: Drug Development and Industrial Pharmacy 26, 21-26, 2000, describen la fabricación de microtabletas de alto contenido de teofilina en una matriz polimérica. Las microtabletas presentan una liberación retardada del principio activo y se fabrican a partir de granulados en una prensa de tabletas. Se constata además que la presión de compresión aplicada para la fabricación de las tabletas no influye en absoluto en el comportamiento de liberación del principio activo.

Paul J. Scheskey y col. describen en Pharm. Technol. Eur. 11/11, 18-35, 1999, la compactación de mezclas de teofilina con hidroxipropilmetilcelulosa utilizando rodillos. Para la compactación se mantiene la temperatura de los rodillos en 22ºC mediante la circulación de un líquido refrigerante. Los autores han comprobado el efecto de los diversos parámetros del procedimiento de compactación y constatan que la presión de compactación aplicada tiene un efecto despreciable en el comportamiento de liberación del principio activo de las tabletas en cuestión.

Un resultado similar han obtenido Paul J. Scheskey y col. en: Pharmaceutical Technology 18, 132-150, 1994, durante el estudio de las tabletas de liberación retardada, cuyo principio activo es la niacinamida, que contienen metilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. El granulado empleado para la fabricación de las tabletas se obtiene por compactación entre rodillos, aplicando diversas presiones. Como resultado se pudo lograr una mejor fluidez, pero no se pudo establecer ninguna relación entre la presión aplicada entre los rodillos y la velocidad de liberación del principio activo.

También P. Scheskey y col. describen en Pharmaceutical Technology 24, 30-52, 2000, un estudio de los parámetros de procedimiento de granulación seca de formulaciones de teofilina con liberación retardada del principio activo, con el fin de extrapolar los datos del laboratorio a la escala industrial. Se utilizan para ello fuerzas de compactación por unidad de longitud lineal del ancho del rodillo 2,8, 3,1 y 3,4 t/pulgada, que en unidades SI equivalente a 10,8 kN/cm, 12,0 kN/cm y 13,2 kN/cm, respectivamente.

En su conjunto, las publicaciones anteriores ponen de manifiesto que el proceso de compactación con la fuerza ejercida con los rodillos tiene una influencia despreciable o nula en el perfil de liberación de las formas medicamentosas de liberación retardada. En todos los casos, la compactación se emplea para influir en los parámetros físicos del sólido, pero no para conseguir una liberación controlada.

De todos modos, en el caso de la compactación con rodillos de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa no sustituida y acetaminofeno se constata que el aumento de la presión de compactación puede incluso aumentar la velocidad de liberación del acetaminofeno (véase Y. Kawashima y col. en Chem. Pharm. Bull. 41, 1827-1831, 1993).

Existe, pues, la necesidad de una composición farmacéutica con liberación retardada del principio activo y de un procedimiento para su fabricación, en el que la granulación se realiza sin recurrir a disolventes orgánicos ni agua y que permita la fabricación de las composiciones, en especial en formas de dosificación de múltiples unidades con excelente efecto de retardo, a pesar de que las cantidades del polímero retardante sean pequeñas.

Este objetivo se consigue con el procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 15 y las composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones de 16 a 19.

Se ha puesto de manifiesto de modo sorprendente que con la elección de una fuerza de compactación determinada y el ajuste a una temperatura determinada de los rodillos empleados para la compactación se pueden conseguir composiciones farmacéuticas precisamente en formas de dosificación de múltiples unidades, que tienen una liberación retardada del principio activo.

El procedimiento de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica con liberación retardada del principio activo se caracteriza porque

(a) se prepara una mezcla que contiene el principio activo y el polímero que produce la liberación retardada del principio activo,

(b) se compacta la mezcla pasándola entre dos rodillos, que tienen una temperatura de más de 40ºC y ejercen una fuerza comprendida entre 15 y 40 kN/cm del ancho del cilindro sobre la mezcla,

(c) se tritura la mezcla compactada hasta el tamaño de partícula deseado y

(d) eventualmente se sigue procesando la mezcla compactada y triturada.

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En el paso (a) se prepara una mezcla de principio activo y polímero, dicho polímero produce la liberación retardada del principio activo. Como principios activos se toman en consideración una serie de sustancias y, en especial el principio activo se elige entre uno de los grupos siguientes:

: adrenérgicos alfa o beta,

: adrenolíticos alfa o beta,

: analgésicos,

: antirreumáticos,

: antiartríticos,

: anticolinérgicos,

: anticonvulsivos,

: antidepresivos,

: fármacos contra el Parkinson,

: antipsicóticos,

: ansiolíticos,

: agonistas de receptor de dopamina,

: fármacos contra la migraña,

: neurolépticos,

: neuroprotectores,

: nootrópicos,

: antirreumáticos no esteroideos,

: sedantes e

: hipnóticos.

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Los representantes preferidos de los anteriores grupos de principios activos son:

De los anticonvulsivos en especial:

: 10-hidroxicarbamazepina

: 3-metil-5-fenilhidantoína

: ácido 4-amino-3-hidroxibutírico

: 5-metil-5-(3-fenantril)hidantoína

: acetazolamida

: acetilfeneturida

: albutiona

: aloxidona

: aminoglutetimida

: aminopentamida

: atrolactamida

: beclemida

: benzodiazepina

: bromo y bromuros

: buramato

: carbamazepina

: clobazam

: clometiazol

: clonazepam

: decimemida

: dilantina

: dimetadiona

: difenilan

: difenilhidantoína

: doxenitoína

: eterobarb

: etadiona

: etoína

: etoxsuximida

: famotidina

: felbamat

: fluoreson

: fosfenytoína

: gabapentina

: hacoserida

: L-5-hidroxitriptoaano, las sales y compuestos complejos derivados del mismo y mezclas de los mismos,

: lamotrigina

: levetiracetam

: sulfato magnésico

: mefenitoína

: mefobarbital

: mmetarbital

: metetoína

: metsuximida

: narcobarbital

: divalproex sódico

: nimetazepam

: nitrezepam

: oxcarbazepina

: parametadiona

: fenetarbital

: feneturida

: fenobarbital

: fensuximida

: ácido fenilmetilbarbitúrico

: fenitoína sódica

: fetenilato sódico

: fenitoína

: pregabalina

: primidona

: progabida

: reboxetina

: remacemida

: rufinamida

: suclofenida

: sultiam

: tetrantoína

: talampanel

: tiagabina

: topiramato

: trimetadiona

: valproat sódico

: ácido valproínico

: valpromida

: vigabatrina

: zonisamida

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De los fármacos contra el Parkinson en especial:

: amantadina

: benserazida

: bietanautina

: biperideno

: budipina

: cabergolina

: carbidopa

: deprenilo

: dexetimida

: dietazina

: droxidopa

: entacapona

: etopropazina

: etilbenzhidramina

: lazabemida

: levodopa

: memantina

: mofegilina

: piroheptina

: pramipexol

: pridinol

: prodipina

: ropinirol

: selegilina

: talipexol

: tergurida

: tiaprida

: tigloidina

: trihexifenidilo clorhidrato.

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De los antipsicóticos, neurolépticos y antidepresivos en especial:

: acetofenazina

: alizaprida

: amantadina

: amisulprida

: aripiprazol

: befloxaton

: benperidol

: benserazida

: benzquinamida

: bietanautina

: biperideno

: bromocriptina

: bromperidol

: budipina

: buramato

: butaperazina

: butirofenona

: cabergolina

: carbidopa

: carbipromina

: carfenazina

: carpipramina

: clorproetazina

: clorpromazina

: clorprotixeno

: clocapramina

: clomacran

: clopentixol

: clospirazina

: clotiapina

: clozapina

: ciamemazina

: dexetimida

: dietazina

: dixirazina

: droperidol

: entacapon

: etopropazina

: etilbenzhidramina

: fluanisona

: flupentixol

: flufenazina

: fluspirileno

: haloperidol

: iloperidona

: imiclopazina

: lazabemida

: levodopa

: lisurida

: melperona

: memantina

: mepazina

: mesoridazina

: metofenazato

: mofegilina

: molindona

: moperona

: mosapramina

: nemonaprida

: olanzapina

: opipramol

: oxaflumazina

: penfluridol

: perazina

: pergolida

: periciazina

: perimetazina

: perfenazina

: fenotiazina

: pimozida

: pipamperona

: piperacetazina

: piroheptina

: pramipexol

: pridinol

: proclorperazina

: prodipina

: promazina

: protipendilo

: quetiapina

: remoxiprida

: retigabina

: risperidona

: ropinirol

: rotigentina

: selegilina

: sertindol

: espiperona

: sulforidazina

: sulprida

: sultoprida

: talipexol

: tergurida

: tetrabenazina

: tieopropazato

: tieoproperazina

: tieoridazina

: tieotixeno

: tieoxanteno

: timiperona

: tolcapona

: trifluoperazina

: trifluperidol

: triflupromazina

: trihexifenidilo clorhidrato

: ziprasidona

: zotepina.

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De los agonistas de receptor de dopamina, en especial:

: bromocripitina

: fenoldopam

: lisurida

: naxagolida

: pergolida.

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De los neuroprotectores en especial:

: dizocilpina

: derivados de \beta-alanina

: xaliprodeno.

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Pueden utilizarse también combinaciones de principios activos. Es preferido en especial que el principio activo sea un anticonvulsivo, un antidepresivo, un fármaco contra el Parkinson, un antipsicótico, un ansiolítico o un agonista de receptor de dopamina.

Es muy especialmente preferido como principio activo la oxcarbazepina, el ácido valproínico o sus sales, el sultiam, la carbamazepina, la lamotrigina o el levetiracetam.

Como polímeros para la liberación retardada del principio activo se toman en consideración los polímeros empleados en las composiciones farmacéuticas. Cabe mencionar en primer lugar los polímeros o copolímeros del ácido acrílico y los derivados de ácido acrílico o el ácido metacrílico y los derivados de ácido metacrílico, los polímeros de celulosa, las ceras y las grasas. Otras sustancias idóneas son la polivinilpirrolidona (PVP), los derivados de PVP, el polietilenglicol (PEG), los derivados de PEG, el almidón, los derivados de almidón, el poli(cloruro de vinilo), el polietileno, el poli(acetato de vinilo), el polivinilalcohol, las celulosas, como la etilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), los derivados de HPMC, la hidroxipropilcelulosa, el acetato de celulosa, los copolímeros de etileno/acetato de vinilo y los copolímeros de poli(acetato de vinilo/ácido crotónico.

Con preferencia especial, como polímero se emplea un polímero de ácido acrílico o de ácido metacrílico, un copolímero de ácido acrílico o de ácido metacrílico o una sal de estos. Como polímeros pueden utilizarse también mezclas de diversas sustancias.

Además pueden añadirse al principio activo y al polímero otros adyuvantes elegidos entre el grupo de los colorantes, reguladores de fluidez, lubricantes, aglutinantes secos, auxiliares de desintegración y estabilizadores.

Para la fabricación de la mezcla se emplean las mezcladoras o molinos habituales.

Es preferido que la mezcla contenga del 5 al 90 y en especial del 70 al 85% en peso de principio activo. La cantidad de polímero en la mezcla se sitúa con preferencia entre el 2 y el 50 y en especial entre el 5 y el 30% en peso de polímero.

En el paso (b) se realiza la compactación de la mezcla. Para ello de procede en especial de modo que la mezcla se transporte con un dispositivo idóneo de acarreo, p.ej. un husillo sinfín, hacia dos rodillos que giran en sentido contrario y se haga pasar entre estos dos rodillos. Los rodillos tienen una temperatura de más de 40ºC y a tal fin están dotados normalmente de un termostato que permite mantenerlos a temperatura constante. Es preferido que la temperatura de los rodillos no supere los 100ºC. La temperatura de los rodillos se situará con preferencia especial entre
70 y 90ºC.

Es también importante que los rodillos apliquen una fuerza sobre la mezcla que esté comprendida entre 15 y 40 kN/cm de anchura de rodillo. El ajuste de esta fuerza se realiza por lo general mediante la medición de la deformación del montante o bastidor de la máquina que se realiza con tiras de medición de alargamiento o mediante la medición de las presiones del sistema hidráulico y calibrado del dispositivo de medición con células dinamométricas, montadas entre los rodillos. Entonces la fuerza se regula a través de un SPS. En este contexto, la anchura de rodillo significa la longitud de la línea directa que une los dos extremos de los rodillos. Con esta definición se evitan los problemas de determinación de la anchura del rodillo, p.ej. en el caso de rodillos que tengan superficies irregulares.

Se ha constatado que, con preferencia especial, los rodillos aplican una fuerza comprendida entre 18 y 23 kN/cm de anchura de rodillo sobre la mezcla.

Para el procedimiento de la invención son idóneos los compactadores habituales de rodillos, que permite el ajuste de la fuerza ejercida sobre la mezcla a compactar dentro del intervalo definido en esta invención y permiten además el calentamiento de los rodillos hasta las temperaturas requeridas. Son idóneas por ejemplo las máquinas 3-W-Polygran de la empresa Gerteis Maschinen + Processengineering AG, de Jonä, Suiza.

Como consecuencia de la compactación de la mezcla entre los dos rodillos, la mezcla adopta normalmente la forma de una piel, que también se llama lámina.

En el paso (c) se tritura la mezcla compactada hasta el tamaño de partícula deseado, siendo preferidos los tamaños de partícula de 50 a 1000 \mum en cada dimensión del espacio. La trituración hasta el tamaño de partícula deseado se realiza con los medios habituales, por ejemplo tamizar, moler o romper.

La mezcla compactada y triturada disponible después de este paso constituye ya una forma de dosificación de múltiples unidades, es decir, un granulado, formado por compartimentos funcionales del principio activo.

En el paso (d) se puede eventualmente seguir procesando la mezcla compactada y triturada. Normalmente la mezcla se clasifica en primer lugar, p.ej. con un tamiz vibrador.

El material compactado clasificado puede envasarse seguidamente p.ej. en cápsulas o minienvases, es decir, bolsitas pequeñas.

También es posible prensar directamente el material compactado clasificado junto con los adyuvantes habituales para obtener tabletas.

También es posible someter el material compactado clasificado a una granulación húmeda y después prensar el granulado resultante para obtener tabletas.

Las tabletas resultantes tienen las propiedades ventajosas de que, en contacto con medios acuosos, se desintegran hasta un tamaño de < 2 mm en cada dirección del espacio y, de este modo, el material compactado clasificado constituye también una forma de dosificación de múltiples unidades.

Son preferidas según la invención las formas de dosificación de múltiples unidades, que contienen (a) más del 25% en peso de partículas provistas de principio activo con un tamaño de < 2 mm en cada dirección del espacio o (b) que en presencia de medios acuosos se desintegran en más del 25% en peso para formar partículas provistas de principio activo de un tamaño de < 2 mm en cada dirección del espacio.

La ventaja de estas partículas estriba en que, a diferencia de las formas de presentación monolíticas, como son las tabletas convencionales, pueden pasar sin problemas por el píloro.

Para la fabricación de las tabletas de la invención pueden añadirse al material compactado los aditivos habituales, por ejemplo lubricantes, reguladores de fluidez, desintegrantes, colorantes, plastificantes, antiadhesivos o aglutinantes. Son especialmente preferidos para ello la celulosa microcristalina, el estearato magnésico, el Aerosil R 972, el carboximetilalmidón sódico y el citrato de trietilo.

Para la granulación de la mezcla compactada y triturada se puede efectuar también una granulación acuosa, porque el principio activo está protegido por el tratamiento previo con el polímero. La composición farmacéutica acabada puede dotarse finalmente de una película de desintegración rápida.

Un análisis de la mezcla compactada y triturada muestra la existencia de partículas, en las que el polímero forma una estructura coherente, que conduce a una liberación retardada del principio activo. Las fotografías tomadas con el REM indican, pues, la presencia de partículas de estructura homogénea, no detectándose ya la presencia de partículas del material de partida. Se supone que la fuerte compactación de la mezcla realizada en el paso (b) y gracias a la temperatura elevada aplicada por poco tiempo por el paso entre los rodillos se produce una fluidificación del polímero alrededor de las partículas de principio activo, sin que el polímero llegue a alcanzar el estado de agregado
líquido.

Se constata además que sin usar disolventes orgánicos ni agua se pueden obtener por el procedimiento de la invención composiciones farmacéuticas, a partir de las cuales el principio activo puede liberarse de modo retardado, aunque según el estado de la técnica la compactación empleada solamente sirve para mejorar la fluidez o para aumentar la densidad del material compactado.

Se ha puesto de manifiesto que las composiciones obtenidas según la invención liberan el principio activo a lo largo de un período de tiempo de hasta 8 horas. En cambio, se estudia una composición de liberación rápida obtenida por medios convencionales en las mismas condiciones y se observa que ya ha entregado el principio activo al cabo de una hora.

La invención se refiere, pues, finalmente a una composición farmacéutica, que puede obtenerse por el procedimiento de la invención.

La composición de la invención se presenta con preferencia en forma de cápsulas, bolsas, lápices, tabletas o minitabletas.

Es especialmente preferida una composición farmacéutica, que (i) contenga más del 25% en peso de partículas provistas de principio activo de un tamaño de < 2 mm en cada dirección del espacio o (ii) que en contacto con medios acuosos se desintegre en más del 25% en peso para formar partículas provistas de principio activo de un tamaño de < 2 mm en cada dirección del espacio.

Se puede emplear también una mezcla de diferentes materiales compactados del mismo principio activo, con el fin de conseguir de este modo una composición de la invención que tenga un perfil determinado de liberación del principio activo.

La invención se ilustra con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Material compactado de efecto retardado

Formulación:

1

Se mezcla la oxcarbazepina con el copolímero de metacrilato amónico en un mezclador rápido (Diosna P 100) durante 5 min. Después se compacta la mezcla con un compactador, a saber un 3-W-Polygran, Gerteis Maschinen + Processengineering AG, de Jona, Suiza, (anchura de rodillos: 10 cm y velocidad de rodillos: 7 revoluciones por minuto) con una fuerza comprendida entre 15 y 40 kN/cm de anchura de cilindro, previamente se habían calentado los rodillos a una temperatura controlada de 80ºC. Se tritura la piel formada mediante un tamizado forzado (tamices de 1 mm) y el material compactado resultante se clasifica en un tamiz vibrador (canalón de tamizado de la empresa Engelmann, tamiz de 0,25 mm). Después se envasa el material compactado clasificado en una máquina envasado de cápsulas, empleando cápsulas de gelatina dura de los tamaños 3, 2, 1 y 0. Las unidades de dosificación así obtenidas llevan de 150 a 300 mg de principio activo por dosis individual.

También se envasa el material compactado clasificado en una máquina envasado de bolsas, que emplea bolsas pequeñas, también llamadas minibolsas o bolsitas. De este modo se obtienen unidades de dosificación de 50 a 2400 mg de principio activo por dosis individual.

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Ejemplo 2

Granulado de efecto retardado

Formulación:

2

Primero se mezcla la oxcarbazepina con la primera parte del copolímero de metacrilato amónico en un mezclador rápido durante 5 min. Después se compacta la mezcla en un compactador que aplica 20 kN/cm de anchura de rodillo, previamente los rodillos se habían calentado a 80ºC. Se tritura la piel formada en un tamizador forzado y el material compactado resultante se clasifica en un tamiz vibrador. A continuación se mezcla el material compactado clasificado en un granulador de lecho fluidizado (Glatt WSG 60) con la segunda parte del copolímero de metacrilato amónico y se granula con la dispersión acuosa del copolímero de metacrilato amónico añadiendo el citrato de trietilo y el talco.

Se envasa el granulado resultante en una máquina envasadora de cápsulas que emplea cápsulas de gelatina dura de los tamaños 3, 2, 1 y 0. Las unidades de dosificación resultantes contienen de 150 a 300 mg de principio activo por dosis individual.

El material compactado clasificado se envasa también en una máquina envasadora de bolsas, con lo cual se producen dosificaciones de 500 a 2400 mg de principio activo por dosis individual.

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Ejemplo 3

Tableta de efecto retardado fabricada con material compactado

Formulación:

3

Se mezcla la oxcarbazepina con el copolímero de metacrilato amónico en un mezclador rápido durante 5 min. Después se compacta la mezcla resultante en un compactador de rodillos que aplica una fuerza de 20 kN/cm, previamente se han calentado los rodillos a 80ºC. Después se tritura la piel resultante mediante un tamizado forzado y el material compactado resultante se clasifica en un tamiz vibrador. A continuación se mezcla el material compactado con el carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y la celulosa microcristalina y se prensa para formar tabletas, de este modo se obtienen dosis unitarias de 150 a 600 mg.

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Ejemplo 4

Tableta de efecto retardado fabricada a partir del granulado

Formulación:

4

Se mezcla la oxcarbacepina con la primera parte del copolímero de metacrilato amónico en un mezclador rápido durante 5 min. Después se compacta la mezcla en un compactador de rodillos que aplica una fuerza de 20 kN/cm de anchura de rodillo, cuyos rodillos se habían calentado previamente a 80ºC. Se tritura la piel formada mediante un tamizado forzado y se clasifica el material compactado resultante en un tamiz vibrador. Se mezcla el material compactado y clasificado en un granulador de lecho fluidizado con la segunda parte del copolímero de metacrilato amónico y se granula junto con la dispersión acuosa del polímero añadiendo el citrato de trietilo y el talco.

Después se mezcla el granulado con carboximetilalmidón sódico, estearato magnésico y celulosa microcristalina y se comprime en forma de tabletas, de este modo se obtienen unidades de dosificación que contienen de 150 a 600 mg.

Claims

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1. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica con liberación retardada del principio activo, en el que

(a) se prepara una mezcla que contiene el principio activo y el polímero de produce la liberación retardada del principio activo,

(b) se compacta la mezcla pasándola entre dos rodillos, cuya temperatura es superior a 40ºC y aplican una fuerza entre 15 y 40 kN/cm de anchura de rodillo sobre la mezcla,

(c) se tritura la mezcla compactada hasta el tamaño de partícula deseado y

(d) eventualmente se continúa procesando la mezcla compactada y triturada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los rodillos tienen una temperatura de hasta 100ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que los rodillos tienen una temperatura comprendida entre 70 y 90ºC.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que los rodillos aplican una fuerza comprendida entre 18 y 23 kN/cm de anchura de rodillo sobre la mezcla.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que la mezcla contiene del 5 al 90% en peso de principio activo.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que la mezcla contiene del 2 al 50% en peso de polímero.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que el principio activo se elige entre los grupos siguientes:

adrenérgicos alfa o beta,

adrenolíticos alfa o beta,

analgésico,

antirreumáticos,

antiartríticos,

anticolinérgicos,

anticonvulsivos,

antidepresivos,

fármacos contra el Parkinson,

antipsicóticos,

ansiolíticos,

agonistas de receptor de dopamina,

fármacos contra la migraña,

neurolépticos,

neuroprotectores,

nootrópicos,

antirreumáticos no esteroideos,

sedantes e

hipnóticos.
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8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el principio activo es un anticonvulsivo, un antidepresivo, un fármaco contra el Parkinson, un antipsicótico, un ansiolítico o un agonista de receptor de dopamina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el principio activo es la oxcarbazepina, el ácido valproínico o un sal del mismo, el sultiam, la carbamazepina, la lamotrigina el Levetiracetam.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que el polímero es un polímero de ácido acrílico o un copolímero de ácido acrílico o una sal de estos.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que la mezcla del paso (a) contiende también por lo menos una sustancia elegida entre el grupo de los colorantes, reguladores de fluidez, lubricantes, aglutinantes secos, desintegrantes y estabilizadores.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que la mezcla del paso (c) se tritura hasta un tamaño de partícula de 50 a 1000 \mum.
13. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que en el paso (d) se clasifica la mezcla.
14. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que en el paso (d) se envasa la mezcla en cápsulas o en bolsas.
15. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 14, en el que en el paso (d) se procesa la mezcla, eventualmente después de una granulación, para obtener tabletas.
16. Composición farmacéutica, que puede obtenerse por el procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 15.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, que se presenta en forma de cápsulas, bolsas, lápices, tabletas o minitabletas.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 16 ó 17, que (i) contiene más del 25% en peso de partículas provistas de principio activo de un tamaño de < 2 mm en cada dirección del espacio o (ii) se desintegra por contacto con medios acuosos en más del 25% en peso en partículas provistas de principio activo de un tamaño de < 2 mm en cada dirección del espacio.