WO2003077886A1

WO2003077886A1 - Procede de fabrication de particules composites contenant un produit chimique

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Publication number: WO2003077886A1
Application number: PCT/JP2002/009377
Authority: WO
Inventors: Yoshiaki Kawashima; Masuo Hosokawa; Hirofumi Takeuchi; Hiromichi Yamamoto; Masaru Iwato; Kazuki Suhara; Toyokazu Yokoyama; Hiroyuki Tsujimoto; Akira Kondo; Tsunehiro Yoshitomi; Yoshiyuki Inoue; Hisato Eitoku; Naotoshi Kinoshita
Original assignee: Hosokawa Micron Corporation
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2002-09-12
Publication date: 2003-09-25
Also published as: AU2002330390A1; US20080248119A1; EP1498116A1; US20050191357A1

Description

明細書薬物含有複合粒子の製造方法技術分野

本発明は、粉体原料の表面特性を改質し、薬物を含有する複合粒子を高機能化するために有効な薬物含有複合粒子の製造方法に関する。背景技術

医薬品製剤には、例えば、製造時における取り扱い易さ（ハンドリング性）、苦みのマスキング、溶解性の制御、 D D S ( Drug Delivery System) 特性などの多様な特性が要求されるため、従来より、必要な性質を付与するために、複数の原料を複合化することが行われている。複数の原料が複合化されたものとしては、例えば、賦型剤と薬物とが複合化されたもの、薬物の表面が滑沢剤ゃコート剤により覆われたもの等が挙げられる。ここで、上記賦型剤は薬物の取り扱い性を向上させて、所望の形態に製剤化することを容易にする役割を担い、滑沢剤は薬物の表面を滑らかでつやのある状態にする役割を担い、コート剤は、薬物の表面を覆うことにより、例えば、薬物の苦みをマスキングする役割を担うものである。

複合化の方法としては、たとえば、特開 2 0 0 0— 1 2 8 7 7 4号公報に、溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末と薬物粉末との混合物に結合剤の溶液を投入し、高速転動造粒することにより球形微粒子を製造する方法が開示されている。しかし、上記公報に開示された複合化方法は、バインダーとして結合剤の溶液を用いる湿式の複合化方法である。このため、複合化後にバインダーを乾燥させる必要があり、また、複合化に用いられる装置內の温度を調整する必要もあり、さらに、湿式の複合化方法に用いられる装置は、一般的に装置規模が大きく、調整に長時間を要するという問題点がある。

また、医薬品の薬効成分は、液体に溶解すると固体状態よりも安定性が低下するため、湿式の複合化方法では、複合化処理中に薬効成分がバィンダ一に溶解して安定性が低下し、ひいては医薬品の保存安定性の低下につながるという問題点もある。

このため、安定性を確保することが特に重要な薬効成分を含む原料の複合化においては、複合化に要する時間が短く、薬効成分の安定性低下の問題も生じない複合化方法が望まれている。

本発明は、上記の問題点を解決するためになされたものであり、その目的は、例えば、粉体の表面特性を改質して、その取り扱い性を向上させるために有用な、薬物を含有する複合粒子の製造方法を提供することにある。発明の開示

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記の課題を解決するために、薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えて複合化することを特徴としている。

上記の構成により、薬物粉末の安定性を損なうことなく、薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料を短時間で複合化することができるため、高い操作性等の高機能が付与された薬物含有複合粒子を製造することが可能、あ。

従来は、薬物粉体を含む粉体原料の複合化においては、粒子を接着する働きを有するバインダーとして液体が用いられていた。このため、機械の調整やバインダー乾燥のために長時間を要し、また、複合化の際に薬物がパインダ一に溶解することにより、薬物の安定性が低下するという問題があった。

これに対し、本発明は、薬物粉末を含む 2種以上の粉末よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えて複合化する方法である。すなわち、圧縮力および剪断力を加えることによって、バインダーを用いることなく薬物粉末を他の粉末原料と複合化することができる。

これにより、複合化の際に装置内部の温度を予め調整しておく準備ェ程が不要であり、またバインダーの乾燥工程も必要がないため、従来のバインダーを用いた複合化に比して、短時間で複合化することができる。また、複合化の際に、薬物粉末がバインダーに溶解して安定性が低下することもなく、安定性の高い固体状態のままで複合化されることとなる。また、従来のバインダーを用いる複合化方法では、液体に溶解することにより変質する原料を複合化することができなかったが、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、バインダーを用いない方法である。このため、液体に溶解することにより変質する原料についても、その安定性を確保しつつ複合化することができる。すなわち、従来の方法に比して、複合化に用いる薬物粉末や、その他の原料の選択肢が増え、より多くの種類の薬物含有複合粒子を製造することが可能である。

したがって、薬物粉体の安定性を低下させることなく、短時間で、薬物粉体を含む 2種以上の粉体原料を複合化して薬物含有複合粒子を製造することができる。なお、本発明において、複合化とは、複数の異なる粉体原料に、圧縮力や剪断力、衝突力等の機械的エネルギーを加えて、特定の粉体原料の表面に他の原料を接合し、一体化することをいう。この機械的エネルギーによる複合化の方法によれば、粉体原料同士の化学反応が起こることなく、特定の粉体原料に他の粉体原料の機能が付加されることにより、高機能の複合化粒子を得ることができる。

また、上記混合物は賦型剤粉末を含むものであってもよい。これにより、上記薬物粉末と賦型剤粉末とを複合化することにより、例えば、製剤化する際の取り扱い性が良好な薬物含有複合粒子を得ることができる c 本発明の薬物含有複合粒子の製造方法においては、上記賦型剤粉末は、セルロース類とデンプン類とからなる群より選ばれるものであることが好ましい。

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法においては、上記賦型剤粉末の平均粒径が、上記薬物粉末の平均粒径の 1倍以上 1 0 0 0 0倍以下であることが好ましい。これにより、上記賦型剤粉末と上記薬物粉末との複合化をより確実に行うことができるため、例えば、複合化により表面が上記薬物粉末の均一な層により覆われた上記賦型剤粉末を得ることができる。

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法においては、上記賦型剤粉末の平均粒径が、 1 μ ηι以上 5 0 0 0 μ πι以下であることが好ましい。

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法においては、上記薬物粉末の平均粒径が、 0 . 0 1 / m以上 5 0 0 /i m以下であることが好ましい。

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法においては、上記薬物含有複合粒子中の上記薬物粉末の含有率が、 0 . 0 1重量％以上 9 0重量％以下であることが好ましい。

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法においては、上記薬物粉末が、解熱鎮痛剤または消炎剤であってもよい。

また、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記の課題を解決するために、薬物および生体適合性高分子を含む複合粒子の製造方法であって、上記薬物おょぴ生体適合性高分子の少なくとも一方を、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満のナノ粒子化するとともに、該ナノ粒子を含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させることで、高分子ナノコンポジット粒子を形成することを特徴としている。

上記方法によれば、薬物のナノ粒子および生体適合性高分子のナノ粒子の少なくとも一方を含む粒子混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いて複合化させている。そのため、ナノ構造を有する機能性ミクロン粒子を得ることができる。それゆえ、例えば、使用時に薬物のナノ粒子を十分に分散させ得る薬物含有複合粒子や、薬物の粒子表面を、生体適合性高分子のナノ粒子で改質してドラッグデリバリ一特性を向上させた薬物含有複合粒子を製造することができる。その結果、ナノ粒子の利点を損なわずにその取扱性を向上させた医薬品の製造に利用することができる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記の課題を解決するために、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満であるナノ粒子を含む一次粒子を形成する一次粒子形成工程と、上記一次粒子同士が可逆的に集合するように、一次粒子を複合化させる複合化工程とを含むことを特徴としている。

上記方法によれば、ナノ粒子を含む一次粒子同士を、分散および集合が可能なように複合化させているので、一次粒子の凝集状態を制御することになる。そのため、得られる薬物含有複合粒子（ナノコンポジット粒子）を、使用時に、ナノ粒子を含む一次粒子にまで崩壊 · 分散させ得るように薬物含有複合粒子を設計することが可能になる。

そのため、使用前には、薬物含有複合粒子の平均粒径がナノオーダーよりも大きいため、嵩高くなく流動性に優れた状態にできるとともに、使用時（使用後）には、ナノ粒子の機能を発揮できるように、薬物含有複合粒子を一次粒子にまで崩壊させて使用することが可能となる。それゆえ、ナノ粒子の利点を損なうことなくその取扱性を向上させることができる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記一次粒子が、複数のナノ粒子を凝集させてなるナノ粒子凝集体であることが好ましい。該ナノ粒子凝集体の凝集状態を適宜制御すれば、薬物含有複合粒子が、一次粒子であるナノ粒子凝集体まで崩壊した後、さらにナノ粒子にまで崩壊させることができる。それゆえ、大きな粒径を有する薬物含有複合粒子を、使用時にナノ粒子そのものとして使用することが可能になる。その結果、ナノ粒子の利点を十分に生かした上で、その取扱性を向上させることができる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記ナノ粒子として、薬物粉末が用いられることが好ましい。これによつて、本発明にかかる製造方法を、 D D S用の医薬品の製造等に好適に用いることができる本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、さらに、上記ナノ粒子を球形晶析法により形成するナノ粒子形成工程を含むことが好ましい。球形晶析法では、晶析と造粒とを同時に実施することができるので、高品質のナノ粒子を形成できるだけでなく、ナノ粒子の設計性も向上させることができる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記複合化工程では、流動層乾燥造粒法により、ナノ粒子凝集体を二次造粒することが好ましい。

流動層乾燥造粒法では、流動している一次粒子に対して結合剤を含む液体を噴霧しながら乾燥することにより、結合剤を介して該一次粒子を二次凝集させる。それゆえ、薬物含有複合粒子を効率的かつ高品位に製造できるだけでなく、ナノ粒子の凝集状態も制御することができる。その結果、ナノ粒子の利点を損なうことなく取扱性をより一層向上させることができる。

上記流動層乾燥造粒法では、用いられる上記一次粒子の平均粒径は、

0 . 0 1 /z m以上 5 0 Ο μ πι以下の範囲内であることが好ましい。これによって、一次粒子が二次造粒された薬物含有複合粒子を効率的かつ確実に製造することができる。なお、後述する経肺製剤として用いられる場合には、一次粒子の平均粒径は 0 . 0 1 111以上 1 5 111以下の範囲内が好ましレ、。

また、上記流動層乾燥造粒法では、一次粒子同士を結合させる結合剤が用いられることが好ましい。この結合剤としては、生体適合性高分子の水溶液を挙げることができる。これにより、一次粒子が二次造粒された薬物含有複合粒子の二次造粒状態を制御できる。特に、ナノ粒子として薬物が用いられる場合には、生体適合性高分子を用いることが好まし本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記複合化工程では、乾式機械的粒子複合化法により、一次粒子よりも外径の大きいキヤリァ粒子の表面に、上記ナノ粒子凝集体を付着させてもよい。

乾式機械的粒子複合化法では、上記一次粒子とキヤリァ粒子とを混合してなる粒子混合物に対して、圧縮力およぴ剪断力を加えることにより、キャリア粒子の表面に複数のナノ粒子凝集体を付着させる。それゆえ、この方法を用いても、薬物含有複合粒子を効率的かつ高品位に製造できるだけでなく、ナノ粒子の凝集状態も制御することができる。その結果、ナノ粒子の利点を損なうことなく取扱性をより一層向上させることができる。

上記乾式機械的粒子複合化法では、用いられる上記一次粒子の平均粒径は、 0 . 0 1 μ ηι以上 5 0 0 μ πι以下の範囲内であり、上記キャリア粒子の平均粒径は、以上 5 0 0 /z m以下の範囲内であることが好ましい。これによつて、キャリア粒子と一次粒子との薬物含有複合粒子を、効率的かつ確実に製造することができる。なお、後述する経肺製剤として用いられる場合には、一次粒子の平均粒径は 0 . Ο ΐ μ πι以上 1 5 μ πι以下の範囲内が好ましく、キヤリァ粒子の平均粒径は 1 0 μ m以上 1 0 Ο μ πι以下の範囲内が好ましい。

上記乾式機械的粒子複合化法では、上記キャリア粒子として、多糖類粉末または親水性高分子粉末が用いられることが好ましい。これにより、キャリア粒子とナノ粒子凝集体との薬物含有複合粒子の複合状態、すなわちキヤリァ粒子の表面にナノ粒子凝集体が付着した状態を良好に制御できる。特に、ナノ粒子として薬物が用いられる場合には、上記セルロース類やデンプン類等からなる多糖類粉末や、ポリメタタリル酸メチル等からなる親水性高分子粉末を用いることが好ましい。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法では、さらに、上記複合化工程の前に、キャリア粒子の表面を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により改質するキヤリァ粒子表面改質工程を含むことが好ましい。このキヤリァ粒子表面改質工程でのキヤリァ粒子の表面改質は、上記各手法によりキヤリァ粒子の表面を平滑化する改質であってもよいし、キャリア粒子と滑沢剤粒子とを、上記各手法により複合化させる改質であってもよい。

上記キヤリァ粒子表面改質工程により、キヤリァ粒子の表面に対する一次粒子の付着状態を制御することができる。したがって、一次粒子とキヤリァ粒子との分離性を制御することが可能になり、薬物含有複合粒子を一次粒子へ良好に崩壊 · 分散させることができる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法の用途は特に限定されるものではなく、使用時にナノ粒子の特性を十分に生かしたい用途に好適に用いられるが、例えば、粉末状の薬物を肺に送達して肺から薬物を吸収させる経肺製剤の製造には非常に好適に用いられる。本発明では、薬物含有複合粒子の形状と密度とを良好に制御することができるので、経肺製剤の製造において、所定の空気力学径を設計し、薬物粉末の吸入特性を最適化させることができる。

また、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記の課題を解決するために、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満のナノ粒子と該ナノ粒子よりも平均粒径の大きい薬物粉末とを含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させることで、薬物粉末の表面を改質することを特徴としている。

上記方法によれば、ナノ粒子おょぴナノ粒子よりも大きい薬物粉末とを、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いて複合化させている。そのため、ナノ粒子を薬物粉末の表面改質剤として有効に用いることが可能になり、従来のようなミクロン粒子を用いた表面改質に比べて、薬物粉末の表面を良好に改質できるとともに、表面の改質レベルを良好に制御することができる。また、流動層乾燥造粒法や乾式機械的粒子複合化法は複合化の大量処理に適した方法であるため、表面改質した薬物粉末の生産性をより一層向上させることができる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記ナノ粒子として、滑沢剤粉末を用いることが好ましい。上記滑沢剤としては、コロイド状の無機化合物粉末、または界面活性剤粉末が用いられることが好ましく、具体的には、上記コロイド状の無機化合物粉末が、コロイダルシリカであることが好ましく、上記界面活性剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはシュガーエステルであることが好ましい。これら滑沢剤粉末を用いることで、薬物粉末の表面を良好に改質することができる。

あるいは、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記滑沢剤として、球形晶析法により得られる高分子ナノ粒子を用いてもよい。上記高分子ナノ粒子としては、乳酸 · グリコール酸共重合体またはヒドロキシメチルセルロースフタレートからなる粒子が特に好ましい。これにより、薬物粉末を高分子により良好に表面改質できるだけでなく、高分子による表面改質のレベルも良好に制御することが可能となる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記薬物粉末の平均粒径が、 0 . Ο ΐ μ πι以上 5 0 0 μ πι以下の範囲内であることが好ましい。これによつて、ナノ粒子により表面が改質された薬物粉末、すなわち本発明にかかる薬物含有複合粒子を効率的かつ確実に製造することができる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法の用途は特に限定されるものではなく、使用時にナノ粒子の特性を十分に生かしたい医薬品 · 医療品関係の用途に好適に用いられるが、例えば、粉末状の薬物を肺に送達して肺から薬物を吸収させる経肺製剤の製造には非常に好適に用いられる。本発明では、複合粒子の形状と密度とを良好に制御することができるので、経肺製剤の製造において、所定の空気力学径を設計し、薬物粉末の吸入特性を最適化させることができる。

本発明のさらに他の目的、特徴、および優れた点は、以下に示す記載によって充分判るであろう。また、本発明の利益は、添付図面を参照した次の説明で明白になるであろう。図面の簡単な説明

図 1は、本発明を実施するために用いられる粉体処理装置の一構成例を示す断面図である。

図 2は、図 1 に示す粉体処理装置により被処理物に圧縮力および剪断力を与える際の動作を説明する断面図である。

図 3 ( a ) は、複合化前の微結晶セルロースの画像である。

図 3 ( b ) は、複合化前のイブプロフェンの画像である。

図 3 ( c ) は、微結晶セルロースとイブプロフェンとを複合化して得られた実施例 1の薬物含有複合粒子の画像である。 ' 図 3 ( d ) は、図 3 ( c ) の薬物含有複合粒子の断面画像である。図 4 ( a ) は、複合化前のジャガイモデンプンの画像である。

図 4 ( b ) は、複合化前のェテンザミドの画像である。

図 4 ( c ) は、ジャガイモデンプンとェテンザミドとを複合化して得られた実施例 2の薬物含有複合粒子の画像である。

図 5 ( a ) は、複合化前のトウモロコシモデンプンの画像である。図 5 ( b ) は、複合化前のェテンザミドの画像である。

図 5 ( c ) は、トウモロコシデンプンと、ェテンザミドおよび微粒子酸化チタンの混合物とを複合化して得られた実施例 3 の薬物含有複合粒子の画像である。

図 6は、図 5 ( c ) の薬物含有複合粒子の断面画像である。

図 7は、図 5 ( c ) の薬物含有複合粒子の表面部分の断面画像である。図 8 ( a ) は、複合化前のポリメタクリル酸メチルの画像である。図 8 ( b ) は、複合化前のェテンザミドの画像である。

図 8 ( c ) は、ポリメタクリル酸メチルと、ェテンザミドおよび微粒子酸化チタンの混合物とを複合化して得られた実施例 4 の薬物含有複合粒子の画像である。

図 9は、図 8 ( c ) の薬物含有複合粒子の断面画像である。

図 1 0は、実施例 5のメタノール抽出液を濾過した後のイブプロフヱンの紫外線吸収スぺクトルを示す図である。

図 1 1は、複合化前の微結晶セルロースおよびイブプロフェンの X線回折の測定結果を示す図である。

図 1 2は、微結晶セルロースおよびイブプロフェンを単純混合したもの、および複合化して得られた実施例 5の薬物含有複合粒子の X線回折の測定結果を示す図である。

図 1 3は、示差熱分析によりイブプロフェンの融点を評価した結果を示す図である。

図 1 4は、水中におけるイブプロフェンの溶出率を測定した結果を示す図である。

図 1 5は、微結晶セルロースとェテンザミドとが複合化された実施例 6の薬物含有複合粒子の F T - I Rスぺクトルを示す図である。

図 1 6は、微結晶セルロースの F T— I Rスぺクトルを示す図である。図 1 7は、ェテンザミドの F T— I Rスぺクトルを示す説明図である。図 1 8は、本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法に用いられる、粉体処理装置の一構成例および複合化の例を示す模式図である。

図 1 9 ( a ) は、本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法に用いられる球形晶析法のうち、球形造粒法の造粒過程を説明する模式図である。

図 1 9 ( b ) は、本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法に用いられる球形晶析法のうち、マルジョン溶媒拡散法の造粒過程を示す模式図である。

図 2 0は、本発明の利用の一形態である経肺製剤の使用例を示す模式図である。

図 2 1は、本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法で得られる薬物含有複合粒子の凝集、造粒、崩壊、および分散の過程を説明する模式図である。

図 2 2 ( a ) は、本発明の一実施例である、キャリア粒子の表面改質の具体例を示す、複合化前の乳糖粒子の画像である。

図 2 2 ( b ) は、本発明の一実施例である、キャリア粒子の表面改質の具体例を示す、シュガーエステルで複合化した後の乳糖粒子の画像である。

図 2 2 ( c ) は、本発明の一実施例である、キャリア粒子の表面改質の具体例を示す、ステアリン酸マグネシウムで複合化した後の乳糖粒子の画像である。

図 2 3は、本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造過程の一例を示す模式図である。

図 2 4は、本発明の利用の一形態である経肺製剤の使用例を示す模式図である。

図 2 5は、本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法に用いられる球形晶析法の一例を説明する模式図であり、具体的にはェマルジョン溶媒拡散法の造粒過程を示す。

図 2 6は、本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法の複合化工程の前段で実施される分散液の調製の一例を示す模式図である。発明を実施するための最良の形態

〔実施の形態 1〕

本発明の実施の一形態について図 1ないし図 2に基づいて説明すれば. 以下のとおりである。

本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法は、薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えて、異なる種類の粉末を複合化することにより、薬物含有複合粒子を製造する方法である。

上記薬物粉末とは、粉末として用いられるものであり、機械的ェネルギーを与えることにより微粒子化することが可能な薬物をいう。また、上記薬物粉末は、その平均粒径が 0 . 0 1 m以上 1 0 m以下であることがより好ましく、 0 . 0 1 μ πι以上 1 μ πι以下であることがさらに好ましい。平均粒径が上記範囲内の薬物粉体を用いることにより、複合化によって他の粉末原料と接合し一体化することをより確実にすることができる。

上記薬物粉末の配合量は、複合化により得られる薬物含有複合粒子の

0 . 0 1重量。 /₀以上 5 0重量％以下であることが好ましく、 0 . 0 1重量％以上 1 0重量％以下であることがさらに好ましい。

上記薬物粉末としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系消炎剤、抗腫瘍剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗生物質、合成抗菌剤、抗ウィルス剤、鎮けい剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、強心剤、利尿剤、筋弛緩剤、脳代謝改善剤、マイナートランキライザー、メジャ一トランキライザー、 —ブロッカー、抗不整脈剤、痛風治療剤、血液凝固阻止剤、血栓溶解剤、肝臓疾患用剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、降圧剤、高脂血症用剤、交感神経興奮剤、経口糖尿病治療剤、経口抗癌剤、アル力ロイド系麻薬、ビタミン剤、頻尿治療剤、アンジォテンシン変換酵素阻害剤などが用いられる。

上記解熱鎮痛消炎剤としては、例えばインドメタシン、アスピリン、ジクロフエナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、ァズレン、フエナセチン、ィソプロピルアンチピリン、ァセトァミノフェン、ベンザダック、フエ二ルブタゾン、フノレフエナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、エトドラックなどがあげられる。上記ステロイド系消炎剤としては、例えばデキサメタゾン、ヒドロコ /レチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンなどが挙げられる。上記抗腫瘍剤としては、例えばェ力べトナトリウム、ェンプロスチル、スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸ィルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、二ザチジン、塩酸口キサチジンァセテ一トなどが挙げられる。

上記冠血管拡張剤としては、例えば二フエジピン、硝酸ィソソルピド、塩酸ジルチアゼム、トラビジル、ジビリダモール、塩酸ジラゼプ、ベラノ、。ミル、塩酸二カルジピン、塩酸ベラパリミルなどが挙げられる。上記末梢血管拡張剤としては、例えば酒石酸ィフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリンなどが挙げられる。上記抗生物質としては、例えば酒石酸ィフヱンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ベントキシフィリンなどが挙げられる。

上記合成抗菌剤としては、例えばナリジタス酸、ピロミド酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール · トリメトプリムなどが挙げられる。上記抗ウィルス剤としては、例えばァシクロビル、ガンシクロビルなどが挙げられる。上記鎮けい剤としては、例えば臭化プロパンテリン、硫酸アト口ピン、臭化ォキサピウム、臭化チメビジゥム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブト口ピウム、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルォクタロピンなどが挙げられる。

上記鎮晐剤としては、例えばヒベンズ酸チぺピジン、塩酸メチルエフエドリン、リン酸コディン、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルフアン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノべン、リン酸ベンプロペリン、塩酸ェプラジノン、塩酸クロフエダノール、塩酸エフェドリン、ノス力ピン、クェン酸ペントキシベリン、クェン酸ォキセラジン、クェン酸イソアミルなどが挙げられる。上記去たん剤としては、例えば塩酸ブロムへキシン、カルボシスティン、塩酸ェチルシスティン、塩酸メチルシスティンなどが挙げられる。上記気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸プロ力テロール、塩酸トリメトキノール、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸へキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンプテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マプテロール、臭化水素酸フエノテロール、塩酸メトキシフェナミンなどが挙げられる。

上記強心剤としては、例えば塩酸ドパミン、塩酸ドプタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、ュビデカレノンなどが挙げられる。上記利尿剤としては、例えばフロセミド、ァセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロタロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ェチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラタトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、ァゾセミド、クロフヱナミドなどが挙げられる。上記筋弛緩剤としては、例えば力ルバミン酸クロルフエネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフエネシン、クロノレゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクァロン、パク口フェン、ダントロレンナトリゥムなどが挙げられる。

上記脳代謝改善剤としては、例えばニセルゴリン、塩酸メクロフエノキセート、タルチレリンなどが挙げられる。上記マイナートランキライザ一としては、例えばォキサゾラム、ジァゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジァゼパム、メプロパメート、ニトラゼパム、クロルジァゼポキシドなどが挙げられる。上記メジャートランキラィザ一としては、例えばスルピリド、塩酸クロカブラミン、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドールなどが挙げられる。

上記 j3—ブロッカーとしては、例えばフマル酸ビソプロロール、ピンドロール、塩酸プロブラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプ口ロール、塩酸ラベタノール、塩酸ァセブトロール、塩酸ブフエトロ一ル、塩酸アルプレノロール、塩酸ァロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸べフノロール、塩酸ププラノロールなどが挙げられる。上記抗不整脈剤としては、例えば塩酸プロ力インアミド、リン酸ジソピラミド、コハク酸シベンゾリン、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸ァプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなどが挙げられる。上記痛風治療剤としては、例えばァロプリノーノレ、プロべネシド、コノレヒチン、スノレフィンピラゾン、ベンズブロマ口ン、ブコロームなどが挙げられる。

上記血液凝固阻止剤としては、例えば塩酸チクロピジン、ジクマロール、ヮルフアリンカリウム、 ( 2 R , 3 R ) — 3 —ァセトキシ一 5— [ 2 一（ジメチルァミノ）ェチル] — 2 , 3 —ジヒドロー 8 —メチルー 2— ( 4—メチルフエニル) 一 1 , 5 一べンゾチアゼピン一 4 ( 5 H ) ーォン · マレイン酸塩などが挙げられる。上記血栓溶解剤としては、例えばメチル（ 2 E， 3 Z ) 一 3—ベンジリデンー 4— ( 3 , 5—ジメトキシ一 α—メチルベンジリデン）一 Ν— （ 4—メチルピペラジン一 1 —ィル）スクシナメート ·塩酸塩などが挙げられる。上記肝臓疾患用剤としては、例えば（土） r 一 5—ヒドロキシメチルー t — 7— ( 3， 4—ジメトキシフエ-ル）一 4 一ォキソ一 4 , 5， 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ [ b ] フラン一 c - 6 —カルボン酸ラクトンなどが挙げられる。

上記抗てんかん剤としては、例えばフエニトイン、パルプロ酸ナトリゥム、メタルピタール、力ルバマゼピンなどが挙げられる。上記抗ヒスタミン剤としては、例えばマレイン酸クロルフエ二ラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸サイクロへブタジン、べシル酸べポタスチンなどが挙げられる。上記鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフエ二ドール、メトクロブラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンなどが挙げられる。

上記降圧剤としては、例えば塩酸レセルピン酸ジメチルァミノェチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラロゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロンジン、プドララジン、ゥラピジル、 N— [ 6 - [ 2 一 [ ( 5 一ブロモ一 2 —ピリミジニル）才キシ] エトキシ] - 5 - ( 4 —メチルフェニル) 一 4 一ピリミジニノレ] — 4 一 ( 2 —ヒドロキシ一 1 , 1 ージメチノレエチル）ベンゼンスルホンアミド . ナトリウム塩などが挙げられる。上記高脂血症用剤としては、例えばブラパスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウムなどが挙げられる。上記交感神経興奮剤としては、例えばメシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ィソプロテレノール、塩酸ェチレフリンなどが挙げられる。

上記経口糖尿病治療剤としては、例えばダリベンダラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウムなどが挙げられる。上記経口抗癌剤としては、例えばマリマスタットなどが挙げられる。上記アルカロイド系麻薬としては、例えばモルヒネ、コディン、コカインなどが挙げられる。上記ビタミン剤としては、例えばビタミン B 1、ビタミン B 2、ビタミン B 6、ビタミン B 1 2、ビタミン C、葉酸などが挙げられる。上記頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート、塩酸ォキシプチニン、塩酸テ口リジンなどが挙げられる。上記アンジォテンシン変換酵素阻害剤としては、例えば塩酸イミダプリル、マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリルなどが挙げられる。

本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法に用いられる粉末原料とは、粉末として用いられるものであり、機械的エネルギーを与えることにより微粒子化することが可能なものをいう。

上記薬物粉末以外の粉末原料としては、例えば賦型剤、滑沢剤、コート剤、紫外線散乱剤等を挙げることができる。薬物含有複合粒子に要求される性質に応じた粉末原料を用いることにより、薬物含有複合粒子に必要な性質を付与することができる。

例えば、粉末原料として賦型剤を用いることにより、薬物含有複合粒子を製剤化する際の打錠特性等を向上させて、非常に良好な製品を得ることができる。また、滑沢剤やコート剤を用いることにより、例えば、薬物含有複合粒子中の薬物の苦みをマスキングしたり、薬物の溶解性を抑制したりすることができる。また、紫外線散乱剤を用いることにより、薬物含有複合粒子に紫外線防御機能を付与することができる。なお、薬物粉末以外の粉末原料は、薬物含有複合粒子に要求される性質に応じたものを用いればよく、 1種類で用いられても、数種類で用いられてもよい。

上記賦型剤としては、例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、コムギでんぷん、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリゥム、ひーシクロデキストリン、 ]3—シクロデキストリン等のデンプン類、ポリメタクリル酸メチル（P M M A ) 等のポリマー類等が挙げられる。上記賦型剤として例示したもののなかでは、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびポリメタクリル酸メチルが好ましい。

上記滑沢剤としては、例えば乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。

上記コート剤としては、例えば、ヒドロキシプルピルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、白糖、ヒドロキシプロピルメチル、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、アラビアゴム、結晶セルロース、力ルポキシメチノレエチルセルロース、ゼラチン等が挙げられる。

上記紫外線散乱剤としては、例えば、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛等が挙げられる。

本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法の実施に用いられる粉体処理装置は、薬物粉末を含む粉体原料に対して強力な圧縮力と剪断力とを付与できるものであればよいが、 3 X I 0 ³ P a以上 3 X I 0 ⁷ P a以下の圧縮力と、 l X 1 0 ³ P a以上 l X 1 0 ⁷ P a以下の剪断力とを付与できるものが好ましい。粉体処理装置としては、例えば、強力な攪拌力を有する混合機、混練機、ボールミル等を用いることができる。

本発明の薬物含有複合粒子の製造に用いることができる粉体処理装置の一例を、図 1および図 2を参照しつつ以下に説明する。

上記粉体処理装置 2 1は、図 1 に示すように、大略的に、略円筒形状の閉空間を形成するケーシング 2 2、該ケーシング 2 2 の内部に設けられた同じく有底略円筒形状の筒状回転体 2 3、該筒状回転体 2 3の内周面に対して押圧力おょぴ剪断力を発生させて被処理物を処理すべく上記筒状回転体 2 3 の内部に配設したプレスへッド 2 4 とからなる。

上記筒状回転体 2 3を回転させることで、該筒状回転体 2 3の内周面に形成した受け面 2 5 と上記プレスへッド 2 4 とを相対回転させ、図 2 にも示すように、上記受け面 2 5 と上記プレスへッド 2 4 との間に間隙として形成されている押圧部 2 6に存在する被処理物 2 7に押圧力および剪断力を付与して複合化処理を行うものである。

図 1に示すように、上記ケーシング 2 2 の内部には、略円筒形状であつて鉛直方向の回転軸心 Xの回りに回転自在な筒状回転体 2 3を備えている。該筒状回転体 2 3は、回転軸部 3 2 と該回転軸部 3 2に連接した底部 3 4、及び該底部 3 4に連接した円筒壁部 3 5 とにより構成されている o

本実施の形態に用いられる上記粉体処理装置 2 1においては、上記押圧部 2 6に対して被処理物 2 7を積極的に循環させるための被処理物排除手段として、筒状回転体 2 3 の底部 3 4付近における複数箇所に、筒状回転体 2 3の円筒壁部 3 5を貫通するスリット 2 8が形成されている。このスリット 2 8は、上記押圧部 2 6に保持された被処理物 2 7の一部を、筒状回転体 2 3が駆動回転されている最中に処理空間 2 9の外部に排除するものであり、後述するように、全ての被処理物 2 7が上記押圧部 2 6に対して順次循環供給される。

粉体処理装置 2 1を構成するケーシング 2 2は、支持部材（図示せず ) によって支持され、基台（図示せず）に載置固定されている。該ケーシング 2 2の内部には、被処理物 2 7を処理するための密閉された処理空間 2 9が形成される。当該ケーシング 2 2は被処理物投入口 3 0を有している。上記ケーシング 2 2本体の底部周縁の一部には、処理が終了した被処理物 2 7を取り出すための被処理物取出口 3 1 を設けている。上記構成により、被処理物 2 7を連続処理することが可能となる。

上記回転軸部 3 2は、軸受（図示せず）を介して回転自在に基台（図示せず）に取り付けられている。そして、この基台に取り付けられたモータおよび該モータに連結された駆動ベルト（図示せず）によって、上記回転軸部 3 2のプーリー（図示せず）に駆動力が伝達され、上記筒状回転体 2 3が回転駆動される。筒状回転体 2 3を回転駆動することで被処理物 2 7には遠心力が作用し、被処理物 2 7は筒状回転体 2 3の受け面 2 5に押し付けられることとなる。

上記筒状回転体 2 3の底部 3 4は、上記回転軸部 2 2 と筒状回転体 2

3の円筒壁部 3 5 とを連結する機能、および、上記被処理物 2 7を保持する保持手段としての機能を有する。すなわち、該底部 3 4は、後述する円筒壁部 3 5 との関係において互いの面が折れ曲がった関係にあり、筒状回転体 2 3が回転する際に、被処理物 2 7が十分に処理されずに押圧部 2 6から下方に逃げてしまうのを防止する。

上記円筒壁部 3 5 の内周面は、遠心力を受けて外向きに移動しようとする被処理物 2 7の受け面 2 5 となる。すなわち、被処理物 2 7を上記押圧部 2 6に留めておき、上記受け面 2 5 と上記プレスへッド 2 4 との協働によつて被処理物 2 7に押圧力および剪断力を付与して粉体処理を行う。

この円筒壁部 3 5の底部付近には、図 1 に示すようにスリット 2 8が複数形成されている。このスリット 2 8は、上記受け面 2 5、つまりは上記円筒壁部 3 5を貫通しており、円筒壁部 3 5の回転軸心 Xを挟んで対称の位置に、例えば合計二箇所設けてある。上記スリット 2 8は、上記押圧部 2 6に保持された被処理物 2 7の一部を押圧部 2 6 の外部に排出するためのものであり、被処理物 2 7を排出する手段として機能する。スリット 2 8は、例えば受け面 2 5 の下方側に保持された被処理物 2 7ほど多く排出するように下方側の開口面積の比率が上方側に対して大きくなるように形成してある。

本実施の形態では、例えば、上記スリット 2 8を断面が半円形状のとい状に形成する。被処理物 2 7は、遠心力によって上記受け面 2 5に押し付けられつつ、同時に重力の影響を受ける。このため、図 1に示す円筒壁部 3 5の場合、被処理物 2 7は鉛直方向下方へ移動して上記受け面 2 5 と上記底部 3 4 との境界近傍に堆積しがちとなる。この部分に堆積する被処理物 2 7は、筒状回転体 2 3の回転負荷を増大させると共に、上記押圧部 2 6への被処理物 2 7の循環を阻害する。それゆえ、当該部分に堆積した被処理物 7を、スリット 2 8を介して積極的に排出することで上記不都合を解消し、粉体処理の効率を向上させる。上記構成によれば、上記押圧部 2 6に存在する被処理物 2 7のほとんどがスリット 2 8を介して押圧部 2 6の外に排出される。それゆえ、被処理物 2 7は一定時間、押圧部 2 6に保持されて押圧力および剪断力を付加され粉体処理が確実に行われる。

上記筒状回転体 2 3の内部には、上記受け面 2 5に所定の間隔を有して配置するプレスへッド 2 4が設けられている。該プレスへッド 2 4は、上記受け面 2 5 と協働して被処理物 2 7に押圧力および剪断力を付与する。そのため、プレスヘッド 2 4の水平断面形状は、図 2に示すように、例えば半円形状に構成してある。上記構成によって、該プレスへッド 2 4 と上記受け面 2 5 との間に侵入しょうとする被処理物 2 7を圧密し、粉体粒子の複合化や球状化処理に有利な効果が得られる。

また、プレスヘッド 2 4の水平断面形状を半円形状とする場合には、その曲率を受け面 2 5の曲率よりも大きくする。これにより、筒状回転体 2 3の受け面 2 5に固定された被処理物 2 7は、筒状回転体 2 3の回転により押圧部 2 6を通過する際に、強力な圧縮力 · 剪断力を受ける。ここで、複数種類の混合物を被処理物 2 7 として用いると、強力な圧縮力、剪断力を受けることにより、粒子の複合化、粒子表面の改質、粒子形状のコントロール、粒子レベルの微細精密分散混合（粉体融合）等が生じることとなり粒子特性を制御することが可能となる。

また、上記プレスへッド 2 4はケーシング 2 2 と同様に固定した構成としてもよいし、何らかの駆動手段を用いて回転駆動し、上記受け面 2 5に対して積極的に相対回転させる構成にしてもよい。すなわち、プレスヘッド 2 4の回転方向あるいは回転速度を適宜設定することで、当該プレスへッド 2 4 と上記受け面 2 5 との相対回転速度をより細かく設定できて、被処理物 2 7に応じた最適な処理条件を設定することが可能となる。なお、上記プレスヘッド 2 4 の温度を制御する構成としてもよい、例えば図示は省略するが、プレスヘッド 2 4の内部に熱媒体通路を確保しておけば、被処理物 2 7 の熱特性に応じて最適な処理条件を設定することが容易となる。

上記ケーシング 2 2 の外周下方部には循環用ブレード 3 6が設けられている。該循環用ブレード 3 6は、筒状回転体 2 3 の周方向に沿って複数枚設けるが、その枚数は任意である。当該循環用ブレード 3 6は、スリット 2 8'から筒状回転体 2 3 の外方に排出された被処理物 2 7を再ぴ上記押圧部 2 6に循環させるためのものである。この循環用ブレード 3 6 は、上記被処理物 2 7 を円筒壁部 3 5の外周面に沿って上昇させ、円筒壁部 3 5の上端を超えて筒状回転体 2 3の処理空間 2 9に還流させ上記押圧部 2 6に戻すように円滑かつ確実に搬送するために、上記ケーシング 2 2 の内面形状に適合させて形成してある。

上記構成の粉体処理装置 2 1 を用いて被処理物 2 7を処理することにより、被処理物 2 7が遠心力によつて筒状回転体 2 3 の受け面 2 5に押し付けられ、集合作用を受けて、受け面 2 5において圧密状態の被処理物 2 7の層が生成する。その一方で、当該圧密された被処理物 2 7 の一部は、スリット 2 8を介して筒状回転体 2 3の外側に排出されるし、筒状回転体 2 3 の内部に存在する被処理物 2 7は、上記プレスへッド 2 4によってある程度の攪拌作用を受ける。それゆえ、被処理物 7の複合化処理を速やかに進行させることができる。

上述したように、粉体処理装置 2 1によれば、被処理物 2 7はケーシング 2 2の被処理物投入口 3 0よりその処理空間 2 9に投入され、筒状 W

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回転体 2 3 とプレスヘッド 2 4 とにより強力な圧縮力 · 剪断力を受けることにより複合化処理される。また、筒状回転体 2 3 の壁面にはスリット 2 8が形成されているため、上記混合物は筒状回転体 2 3 のスリット 2 8を通して筒状回転体 2 3 の処理空間 2 9 の外側に送られる。そして、この外側に送られた被処理物 2 7は、図 1に示すように、循環用ブレード 3 6により筒状回転体 2 3 の上部に搬送されて、再び筒状回転体 2 3 の内側に戻されて再度圧縮力 · 剪断力を受けることとなる。このように、被処理物 2 7は、筒状回転体 2 3 とプレスへッド 2 4とにより繰り返し強力な圧縮力 · 剪断力を受けることにより、効果的に複合化処理がなされる。

なお、粉体処理装置 2 1は、上記ケーシング 2 2 の内部、すなわち、上記処理空間 2 9 の雰囲気を、被処理物 2 7 の種類等に応じて適宜変更することができるものであってもよい。例えば、不活性ガスや加熱ガス等の各種のガスを上記被処理物投入口 3 0からケーシング 2 2の内部に投入したり、加圧 ·真空ポンプ等を用いてケーシング 2 2の内部を加減圧したりする構成としてもよい。この場合には、例えば、ケーシング 2 2 と筒状回転体 2 3 の回転軸部 3 2 との間に、図示しないシール部材を設けることにより、処理空間 2 9の内部の雰囲気を確実に調整することができる。

上記ケーシング 2 2 の周囲には、主に上記処理空間 2 9の温度を調節するためのジャケット 3 3を設けている。当該ジャケット 3 3へは、別に設けたタンク（図示せず）からの加熱媒体または冷却媒体が必要に応じて循環供給される。これにより、上記ケーシング 2 2の内部温度を調節することができる。例えば、被処理物 2 7 として、温度変化によって変質するおそれのある薬物を処理する場合においては、ジャケット 3 3 に加熱媒体または冷却媒体を循環供給することにより、処理中の被処理物 2 7の温度を所望の温度として薬物の変質を防止することができる。

なお、分体処理装置 2 1 を用いて実施する場合について説明したが、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施する粉体処理装置は. これに限られない。例えば、粉体原料に対して強力な圧縮力と剪断力とを付与することが可能な、強力な攪拌力をもった混合機や攪拌機、ポールミル等によっても、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施することができる。

つづいて、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造製法を実施する際の、その他の条件について以下に説明する。本実施の形態においては、薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料よりなる混合物が、被処理物として粉体処理装置により処理されることにより、複合化された薬物含有複合粒子が得られる。

上記薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料を粉体処理装置に投入する方法は、特に限定されず、例えば、 2種以上の粉末原料が予め混合された状態で投入してもよく、あるいは、粉末原料を別々に投入して、粉末処理装置中で混合することとしてもよい。両者を別々に投入する場合の投入順序は特に限定されず、また 2種以上の粉末原料を同時に投入しても良い。

なお、粉末原料を別々に投入する場合は、同種または異種の粉末原料を複数回に分けて投入して複合化することとしてもよい。粉末原料を複数回に分けて投入することにより、投入回数に応じた数の粉末原料の層が形成されることとなる。つまり、二種以上の粉末原料を複合化して得られた薬物含有複合粒子に、さらに粉末原料を添加して複合化することにより、薬物含有複合粒子の表面に、さらに粉末原料の層が形成されることとなる。このように、粉末原料を複数回に分けて投入することにより、表面に多層の粉末原料の層が形成された薬物含有複合粒子を得ることができる。

なお、複数回に分けて投入される粉末原料は、同種のものであっても異種のもであってもよい。同種の粉末原料を複数回に分けて投入することにより、同種の粉末原料による複数の層が形成されるため、被覆される粉末原料の表面を被覆する粉末原料により確実に覆うことができる。また、異種の粉末原料を、その種類ごとに複数回に分けて投入することにより、被覆される粉末原科の表面に、異なる種類の粉末原料の層が複数形成された薬物含有複合粒子を得ることができる。このため、複数の種類の薬物粉末の層が形成された薬物含有複合粒子を得ることができる < 例えば、被覆される粉末原料と、腸で溶解して機能を発揮する薬物粉末とを複合化して得られた薬物含有複合粒子に、さらに、胃で溶解して機能を発揮する薬物粉末を複合化することにより、複数の種類の薬物粉末の層が形成され、人体内に摂取後、経時的に異種の機能を順次発現する薬物含有複合粒子が得られることとなる。このように、複数の性質を、薬物含有複合粒子に付与することが可能となる。

複合化の際の温度は、粉体原料が変質しない温度範囲であれば、特に限定されない。また、熱により変質する性質の粉体原料を用いる場合には、複合化の際の温度上昇によって粉体原料が変質することを防止するために、粉体原料あるいは粉体処理装置を冷却しながら複合化することとする。これにより、複合化の際に粉体原料が変質することを防止することができる。

複合化のために、圧縮力および剪断力を加える時間は、粉体処理装置の大きさ、複合化される粉末原料の種類、量等に応じて適宜決定されればよく、特に限定されないが、例えば、処理時間を 5〜 2 0分とすることができる。また、上記処理の終点は、処理時間を変えたテストによつて製品特性（処理時間を変えて得られた薬物含有複合粒子の特性）を評価することにより判断される。

また、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法は、バインダーを用いない方法であるため、粉体処理装置内部をこれに適した温度にするための温度調整が不要であり、またバインダーを乾燥させる必要もない。このため、従来のバインダーを用いた複合化方法よりも、短時間で薬物含有複合粒子を得ることができる。

薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えるために、粉体処理装置の回転速度は、粉体処理装置の大きさ、粉末原料の種類、量等に応じて適宜決定されればよいが、 5 0 r p m ( revolutions per minute) 以上 5 0 0 0 r p m以下であること力 ^s好ましく、 1 0 0 r p m以上 3 0 0 0 r p m以下であることがより好ましい。

本実施の製造方法により得られる薬物含有複合粒子は、薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料が複合化されたものである。この薬物含有複合粒子としては、例えば、核となる粉末原料（以下、母粒子と記す）と、該核となる粉末原料の表面を覆う層を形成する粉末原料（以下、子粒子と記す）とが複合化したものが挙げられる。この薬物含有複合粒子は母粒子の表面が子粒子により覆われているため、母粒子の表面を改質することができる。

なお、母粒子の表面を子粒子により覆うためには、母粒子の形状は球状であることが好ましく、また母粒子の粒径と子粒子の粒径との差が大きいものが好ましく用いられる。また、母粒子の粒径は、子粒子の粒径の 1 0倍以上であることが好ましく、 1 0 0倍以内であることが好ましい。

例えば、母粒子としての賦型剤と子粒子としての薬物粉末とを複合化すること、この賦型剤と薬物とを複合化して得られた薬物含有複合粒子を母粒子として、さらに他の子粒子と複合化することにより、薬物粉末の溶解性を向上させたり、薬物含有複合粒子の流動性を制御したり、薬物含有複合粒子に D D S ( Drug Delivery System) に適した特性を付与したりすることができる。

上記 D D Sに適した特性が付与された薬物含有複合粒子としては、具体的には、粒径 7 5 m程度のデンプンを母粒子とし、消炎剤の薬物粉末を子粒子として複合化したものが挙げられる。この薬物含有複合粒子は、吸入されると喉の粘膜に付着し、消炎剤が粘膜から吸収されることとなる。ここで、液体よりも微粒子のほうが粘膜となじみやすいため、上記薬物含有複合粒子を吸入させて粘膜に付着させることにより、粘膜に消炎剤の薬物粉末を長時間留まらせることができる。このため、消炎剤を効率良く粘膜に届け、長時間にわたって薬効を発揮させることが可能となる。なお、母粒子としてデンプンを用いているため、薬物含有複合粒子が粘膜に付着せずに、そのまま体内に入っても安全である。

なお、薬物含有複合粒子の粒径を Ι μ π！〜にすると、該薬物含有複合粒子を肺に届けることができる。また、子粒子として複数の薬物粉末が用いられた薬物含有複合粒子としては、具体的には、母粒子側から順に、腸で溶解して作用する薬物粉末の層と、胃で溶解して作用する薬物粉末の層が形成されたものが挙げられる。この薬物含有複合粒子は、胃と腸のそれぞれにおいて、適切な薬物を効果的に働かせることができる。

また、薬物含有複合粒子は、その表面をさらに滑沢剤およびコート剤 (保護剤）の少なくとも一方により覆うこととしてもよい。これにより、上記薬物粉末の苦みをマスキングしたり、溶解性を抑制したりすることができる。 '

上記説明したように、薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料を、上記のように複合化することにより、薬物の苦みのマスキング、薬物のハンドリング性、打錠特性、溶解性、 D D S特性などが調整された薬物含有複合粒子を得ることができる。

〔実施例 1〕

本発明の一実施例について図 3に基づき以下に説明する。本実施例においては、平均粒径 2 9 0 / mの微結晶セルロース 4 0 g、およぴ平均粒径 2 7 μ mのイブプロフェン（薬物粉末） 1 6 gを粉末原科として、粉体処理装置による複合化処理を行って薬物含有複合粒子を調製した。なお、イブプロフェンは解熱鎮痛剤である。

上記薬物含有複合粒子の調製は、処理温度を 2 6 °C、筒状回転体 3の回転数を 1 3 0 0 r p mとして、処理時間の合計を 2 0分間とした。本実施例では、ィブプロフェン 4 gを投入して複合化処理を 5分間行う操作を 4回繰り返すことにより、合計 2 0分間の複合化処理を行った。すなわち、微結晶セルロース 4 0 gに、イブプロフェンを 4 gずつ 4回に分けて投入し、イブプロフェンを投入する毎に 5分間の複合化処理を行レ、、合計 2 0分間の複合化処理により、薬物含有複合粒子を調製した。なお、本実施例においては、粉体処理装置として、図 1 に基づいて説明したような構造のメカノフュージョン（登録商標、ホソカワミクロン株式会社製）システムを用いた。

図 3 ( a ) は複合化前の微結晶セルロースの画像（ 1 5 0倍）を示し、同図（ b ) は複合化前のイブプロフェンの画像（ 2 5 0 0倍）を示し、同図（ c ) は微結晶セルロースとイブプロフェンとを複合化して得られた薬物含有複合粒子の画像（ 1 5 0倍）を示し、同図（ d ) は該薬物含有複合粒子の断面の画像（ 1 5 0倍）を示す。なお、上記した画像の倍率は電子顕微鏡による撮影時の倍率を示すものである。また、以下の実施例においても画像の倍率を説明する場合は、本実施例と同様に撮影時の倍率を用いることとする。

同図（ c ) およぴ同図（ d ) に示すように、上記微結晶セルロースと上記イブプロフェンとを複合化することにより、微結晶セルロースの表面全体がイブプロフェンにより覆われた薬物含有複合粒子が得られることが分かる。

〔実施例 2〕

本発明の他の実施例について、図 4に基づき以下に説明する。粉末原料として、平均粒径 3 5 x mのジャガイモデンプン 4 0 gおよび平均粒径 3 μ π のェテンザミド（薬物粉末） 1 6 gを用いたこと、処理温度を 2 9 °Cとしたこと、および筒状回転体 3の回転数を 2 9 5 0 r p mとしたこと以外は、実施例 1 と同様にして薬物含有複合粒子を調製した。本実施例においても、実施例 1 と同様に、ェテンザミドの.投入は 4 gずつ 4回に分けて行った。なお、ェテンザミドは消炎剤である。

図 4 ( a ) は複合化前のジャガイモデンプンの画像（ 1 0 0 0倍）を示し、同図（ b ) は複合化前のェテンザミドの画像（ 2 5 0 0倍）を示し、同図（ c ) はジャガイモデンプンとェテンザミドとを複合化して得られた薬物含有複合粒子の画像（ 1 5 0 0倍）を示す。

同図（ c ) に示すように、ジャガイモデンプンとェテンザミドとを複合化処理することにより、ジャガイモデンプンの表面全体がェテンザミドにより覆われた薬物含有複合粒子が得られることが分かる。

〔実施例 3〕

本発明の他の実施例について図 5〜図 7に基づき以下に説明する。粉末原料として、平均粒径 2 0 111のトウモロコシデンプン 3 5 g、およぴ平均粒径 3 mのェテンザミドと平均粒径 0. 0 1 5 μ mの微粒子酸化チタンとを 1 ： 1の重量比で混合した混合物 1 4 gを用いたこと、処理温度を 2 9 °Cとしたこと、筒状回転体 3の回転数を 3 5 0 0 r p mとしたこと以外は実施例 1 と同様にして薬物含有複合粒子を調製した。なお、本実施例においても、実施例 1 と同様に上記混合物の投入は 3. 5 _gずつ 4回に分けて行った。また、上記ェテンザミドと微粒子酸化チタンとを混合した混合物は、薬物粉末を複数回に分けて投入した場合の膜の構造を調べることを目的として用いた。

図 5 ( a ) は複合化前のトウモロコシモデンプンの画像（ 2 5 0 0倍）を示し、同図（b ) は複合化前のェテンザミドの画像（ 2 5 0 0倍）を示し、同図（ c ) はトウモロコシデンプンと、ェテンザミドおよぴ微粒子酸化チタンの混合物とを複合化して得られた薬物含有複合粒子の画像 ( 2 5 0 0倍）を示す。同図（ c ) に示すように、複合化によって、トウモロコシデンプンの表面全体が上記混合物により覆われている薬物含有複合粒子が形成されることが分かる。

また、同図（ a ) と同図（ c ) との比較により、複合化の処理により、トウモロコシデンプンは、その突起部がとれて球に近い形状になってレ、ることが分かる。すなわち、複合化により、トウモロコシデンプンは、その表面に上記混合物の層が形成されるとともに球形化されていることが分かる。

図 6は、トウモロコシデンプンと上記混合物とを複合化して得られた薬物含有複合粒子の断面の画像（ 2 0 0 0倍）を示す。また、図 7は図 6に示した薬物含有複合粒子の表面付近の断面の画像（ 3 0 0 0 0倍）を示す。図 6およぴ図 7には、トウモロコシデンプンの表面には、上記混合物の投入回数に対応する 4つの層が形成されていることが示されている。すなわち、複合化の際に粉末原料を複数回に分けて投入することにより、投入回数に応じた数の層が形成される。したがって、異なる種類の粉末原料を順に投入することにより、種類の異なる複数の粉末原料の層を形成できることが分かる。

〔実施例 4〕

本発明の他の実施例について図 8および図 9に基づき以下に説明する ( 粉末原料として、平均粒径 Ι Ο μ ηιのポリメタタリル酸メチル（ P MM A) 3 0 gおよび平均粒径 3 mのェテンザミド（薬物粉末） 6 g と平均粒径 0. 0 1 5 μ mの微粒子酸化チタン 6 g との混合物を用いて、処理温度 3 3 °Cにおいて、筒状回転体 3の回転数を 4 8 0 0 r p mとし、上記混合物を 1度に投入し、処理時間を 2 0分間として複合化を行った。なお、複合化に用いる処理装置としては実施例 1 と同じものを用いた。図 8 ( a ) は複合化前のポリメタクリル酸メチルの画像（ 3 0 0 0倍）を示し、同図（ b ) は複合化前のェテンザミドの画像（ 2 5 0 0倍）を示し、同図（ c ) はポリメタクリル酸メチルと、ェテンザミドおよぴ微粒子酸化チタンの混合物とを複合化して得られた薬物含有複合粒子の画像（ 3 0 0 0倍）を示す。

同図（ c ) に示すように、上記した複合化処理によって、ポリメタクリル酸メチルの表面全体が上記混合物の層により覆われている薬物含有複合粒子が形成されている。

図 9は本実施例の薬物含有複合粒子を切断した切断面の画像（ 5 0 0

0倍）を示す。同図に示すように、ポリメタタリル酸メチルの表面には、上記ェテンザミドと微粒子酸化チタンの混合物の均一な厚さの層が形成されていることが分かる。

〔実施例 5〕

本発明の他の実施例について図 1 0〜図 1 4に基づき以下に説明する ₍ 薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料を複合化して得られた薬物含有複合粒子が薬剤として機能を発揮するためには、複合化によって薬物に化学的な変化が生じないこと、すなわち複合化処理により薬物が変質しないことが必要である。そこで、複合化前および複合化後において、薬物の紫外線吸収スぺクトル（UVスぺクトル）、 X線回折おょぴ融点を測定し複合化が薬剤に与える影響を調べた。

粉末原料として、平均粒子径が 2 9 0 ^ mの微結晶セルロース 4 0 g と、平均粒子径が 2 7 μ πιのイブプロフェン（薬物粉末） 1 6 g とを用いて、筒状回転体 3の回転数を 1 3 0 0 r p niとして、複合化処理を 2 0分間行い薬物含有複合粒子を調製した。なお、本実施例においては、複合化の際の処理温度を 2 6 °C、 6 6 °C、および 8 4 °Cとして、処理温度の異なる 3種類の薬物含有複合粒子を調製した。なお、粉体処理装置としては、実施例 1 と同じものを用いた。

上記のようにして調製された薬物含有複合粒子からメタノール抽出されたイブプロフェンの紫外線吸収スぺクトルを測定し、複合化前のイブプロフェンの紫外線吸収スぺクトルと比較した結果を図 1 0に示す。図 1 0はメタノール抽出液の懸濁による影響を除外するために、メタノール抽出液を濾過した後に測定をした結果を示す。複合化後のイブプロフンの紫外線吸収スペクトルは、処理温度に関わらず複合化処理前のィブプロフェンの紫外線吸収スぺクトルと同じであることが図 1 0に示されている。すなわち、複合化処理後においても、イブプロフェンは処理前と同じ構造を有していること、つまり複合化処理によってィブプロフンが化学的に変化していないことが分かる。

また、複合化が微結晶セルロースおよびイブプロフヱンの結晶性に対して与える影響を調べた結果を図 1 1および図 1 2に示す。図 1 1は複合化前の微結晶セルロースおよびイブプロフェンの X線回折の測定結果を示し、図 1 2は両者を単純混合したものの X線回析の測定結果、およぴ複合化して得られた薬物含有複合粒子の X線回折の測定結果を示す。

図 1 2に示すように、薬物含有複合粒子の X線回祈の測定結果は、微結晶セルロースとィブプロフヱンとを単純混合したものの X線回析の測定結果と同じであり、同図中に Cで示した微結晶セルロースの結晶性に起因するピーク、および Iで示したィブプロフヱンの結晶性に起因するピークが出現する角度はいずれも同じである。これにより、複合化によつて、微結晶性セルロースおよぴィブプロフエンの結晶性は変化しないことが分かる。なお、上記単純混合とは、微結晶性セルロースとイブプ口フェンとを室温で手混合する処理をいう。

また、図 1 3の示差熱分析の結果より、イブプロフェンの融点は、単純混合したもの、処理温度 2 6 °Cで複合化したもの、処理温度 6 6でで複合化したもののいずれも融点が変化していないことが示されている。このことからも、複合化によってイブプロフエンは変化しないことが分かる。

図 1 4に複合化がイブプロフェンの溶出率に与える影響を測定した結果を示す。溶出率の測定は、処理温度 2 6 °Cで複合化を行った薬物含有複合粒子と、単純混合したものと、複合化していないものについて行つた。ここで、溶出率は水中のイブプロフェンのうち水に溶解しているものの割合を示す。

同図に示すように、複合化処理して得られた薬物含有複合粒子は、試験開始直後からィププロフェンの溶出率が高く、溶出時間 1 0 0 0秒以降にはほぼ 1 0 0 %に達しており、単純混合したものおよびイブプロフンのみのものの溶出率と比較して非常に大きい。これは、薬物含有複合粒子を構成するイブプロフェンは、複合化の際に強力な圧縮力、剪断力を受けてその粒径が非常に小さくなることにより、水との接触面積が大きくなるためと考えられる。なお、微結晶セルロースとイブプロフエンとを単純混合することによつても分散性の向上によりイブプロフェンの溶出率が向上するが、同図に示すように、その程度は限られていることが分かる。

〔実施例 6〕本発明の他の実施例について図 1 5〜図 1 7に基づき以下に説明する, 複合化前と複合化後におけるフーリェ変換赤外線吸収スぺクトル（ F T 一 I Rスぺクトル）の測定を行って、複合化処理が薬物粉末に与える影響を調べた。本実施例においては、粉末原料並びに、複合化に用いる処理装置としては実施例 1 と同じものを同条件で用いた。

上記複合化処理により得られた薬物含有複合粒子、微結晶セルロースおよびイブプロフェンについて、 F T— I Rスぺクトルを測定した結果を、図 1 5〜図 1 7に示す。これらにより、図 1 5に示された薬物含有複合粒子の F T— I Rスぺクトルのピークは、全て図 1 6または図 1 7 の F T— I Rスぺクトル中に存在するものであることが分かる。

すなわち、薬物含有複合粒子の F T— I Rスペクトルは、該薬物含有複合粒子を構成する微結晶セルロースの F T— I Rスぺクトルとイブプ口フェンの F T— I Rスぺクトルとを足し合わせたものとなっている。したがって、微結晶セルロースおよびィブプ口フエンは複合化処理によつて化学的に変化しておらず、これら以外の新しい物質ができていないことが分かる。このように、複合化処理によって薬物は変質しないことが、 F T— I Rスぺクトルの測定結果からも確認された。

〔実施例 7〕

粉末原料として、平均粒径 2 9 0 μ mの微結晶性セルロース 4 0 g と平均粒径 5 0 mのァセトアミノフヱノン（薬物粉末） 1 6 g とを用いた以外は、実施例 1 と同様にして、薬物含有複合粒子を調製した。ァセトァミノフエノンは、実施例 1 と同様に、 4 gずつ 4回に分けて投入した。なお、ァセトァミノフエノンは解熱鎮痛剤である。

ァセトアミノフエノンの最初の 4 gを投入した段階の薬物含有複合粒子の電子顕微鏡写真を撮影した結果、微結晶性セルロースの表面全体がァセトアミノフヱノンにより覆われている薬物含有複合粒子が形成されていることが認められた。なお、ァセトァミノフエノンを 1 6 g投入した段階において、微結晶性セルロースとァセトァミノフエノンとが複合化していることは、その外観の目視により確認した。

〔実施例 8〕

粉末原料として、平均粒径 3 μ πιのェテンザミド（薬剤粉末） 1 2 g と平均粒径 0 . 0 1 5 mの微粒子酸化チタン 5 . 1 4 g とを用いて、処理温度を 1 3 . 8 °C、筒状回転体 3の回転数を 5 0 0 O r p m、処理時間を 1 0分間として複合化を行い、薬物含有複合粒子を調製した。なお、複合化に用いる処理装置としては実施例 1 と同じものを用いた。このようにして、ェテンザミドと微粒子酸化チタンとを複合化することができた。

〔実施例 9〕

粉末原料として、平均粒径 5 μ mの乳糖 2 0 g と平均粒径 3 μ mのィブプロフェン (薬剤粉末） 8 g とを用いて、処理温度を 2 0 °C、筒状回転体 3の回転数を 4 7 0 0 r p m、処理時間を 2 0分間として薬物含有複合粒子を調製した。イブプロフェンは、実施例 1 と同様、 2 gずつ 4 回に分けて投入した。なお、複合化に用いる処理装置としては実施例 1 と同じものを用いた。このようにして、乳糖とイブプロフェンとを複合化することができた。

〔実施例 1 0〕

粉末原料として、平均粒径 3 μ mのィブプロフェン (薬剤粉末) 1 2 g と平均粒径 0 . 0 1 5 μ mの微粒子酸化チタン 5 . l g とを用いて、処理温度を 2 0 °C、筒状回転体 3の回転数を 5 6 0 0 r p m、処理時間を 1 0分間として複合化を行い、薬物含有複合粒子を調製した。なお、複合化に用いる処理装置としては実施例 1 と同じものを用いた。このようにして、イブプロフエンと微粒子酸化チタンとを複合化することができた。

以上のように、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えて複合化するものである。

それゆえ、バインダーを用いることなく薬物粉末を他の粉末原料と複合化することができる。これにより、薬物粉体の安定性を低下させることなく、短時間で薬物含有複合粒子を製造することができるという効果を奏する。

また、上記混合物は賦型剤粉末を含むものであってもよい。これにより、上記薬物粉末と賦型剤粉末とを複合化することにより、例えば、製剤化する際の取り扱い性が良好な薬物含有複合粒子を製造できるという効果を奏する。

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記賦型剤粉末は、セル口ース類とデンプン類とからなる群より選ばれるものであることが好ましレヽ

本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記賦型剤粉末の平均粒径力 S、上記薬物粉末の平均粒径の 1倍以上 1 0 0 0 0倍以下であることが好ましい。

また、上記賦型剤粉末の平均粒径が、 1 m以上 5 0 0 0 μ m以下であることが好ましく、上記薬物粉末の平均粒径が、 0 . Ο ΐ μ ιη以上 5 0 0 m以下であることが好ましく、上記薬物含有複合粒子中の上記薬物粉末の含有率が、 0 . 0 1重量％以上 9 0重量％以下であることが好ましい。

これにより、上記賦型剤粉末と上記薬物粉末との複合化をより確実に行うことができる。

また、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記薬物粉末が、解熱鎮痛剤または消炎剤であってもよい。

〔実施の形態 2〕

本実施の形態においては、平均粒径が 1 0 0 n m未満であるナノォーダ一の粒子（ナノ粒子）を含む薬物含有複合粒子の製造方法、特にドラッグデリパリ一システム等に応用可能な、薬物を含有する複合粒子を好適に製造できる薬物含有粒子の製造方法について説明する。

平均粒径が 1 0 0 0 n m未満、すなわち平均粒径が 1 μ mより小さいナノオーダーの微粉体、すなわちナノ粒子は、従来のミクロンサイズの微粉体に比べて、比表面積や活性度が極めて大きく、様々な物性が劇的に変化し、あらゆる分野で製品性能特性の画期的な向上をもたらす可能性が高い。特に、医薬品 · 医療品分野における製剤技術の分野では、ナノ粒子の応用範囲は非常に広いものとなっている。

具体的には、まず、ナノ粒子は非常に粒子径が小さい。そのため、例えば、注射剤においては、末端毛細血管の直径が約 4 μ m程度であることから、固形の薬物をナノ粒子化すれば、静脈注射を行っても血栓の発生を回避できる。また、筋肉注射や皮下注射でも炎症や腫傷形成等を減少させることが可能である。

さらに、ナノ粒子は比表面積が大きいことから、表面エネルギーの増加をもたらし、その結果、ナノ粒子は高反応性を示すことになる。それゆえ、薬物の経口、経肺投与においては、薬物のナノ粒子化により、生体内での薬物の透過性や吸収部位到達性を向上できるとともに、ナノ粒子は生体膜の表面に強く付着し易いため、薬物の吸収部位滞留性等が増大し、その結果、薬物の吸収性を増大させることが可能となる。

したがって、ナノ粒子は、ドラッグデリノくリーシステム（ Drug Delivery System, 薬物送達システム、以下 D D S と略す）の開癸においても非常に注目されている。

ところが、上記ナノ粒子の高反応性は、ナノ粒子の利点となる反面、ナノ粒子の不安定化を招くことにもなる。それゆえ、投与前後のナノ粒子薬物の安定性が低下する等の問題が生じる。

そこで、従来、ナノ粒子を、化学的方法や物理化学的方法を用いて複合化することで、ナノ粒子薬物の安定性を向上させる技術が開発されている。具体的には、例えば、球形晶析法を用いて、薬物と高分子とをコンポジット化することで、高分子ナノ粒子を形成している。なお、上記高分子としては、生体分解性や生体適合性に優れる高分子が好ましく用いられる。

ところで、ナノ粒子の高反応性は、ナノ粒子の強い表面付着性に寄与するが、この強い表面付着性は、ナノ粒子同士の付着 ·凝集も招くことになる。それゆえ、ナノ粒子の流動性は非常に低い。しかも、ナノ粒子は超微粒子であるため、従来のマイク口オーダーの微粒子よりも嵩高くなる。それゆえ、ナノ粒子の取扱性（ハンドリング性）が低下するという問題が生じる。

上記球形晶析法のようなナノ粒子の複合化技術は、ナノ粒子そのものの安定性を十分に高めるものであるが、安定化したナノ粒子の取扱性を十分に高める技術ではない。

例えば、薬物を投与する場合には、投与後の薬物の挙動が重要になるのは当然であるが、その薬物自体が、投与前に取り扱い難いものであれば、いくら優れたドラッグデリバリー機能を発揮できても、医薬品としての完成度は低いものとなってしまう。例えば、経肺製剤の場合、吸入器に薬物粉末を充填供給するが、薬物粉末がナノ粒子であれば、流動性が低いため、充填供給を容易かつ簡素に実施することができない。

また、ナノ粒子の高反応性は、加熱や機械的応力（加圧、剪断）による優れた成膜 ·融着性等の特性を発揮できるため、これら特性（機能）を活用した新素材開発も可能である。しかしながら、ナノ粒子の取扱性が低ければ、上記新素材の開発にも影響を与えることになる。

一般に、疎水性で帯電性を有する粉末の場合は造粒が困難であることが知られているが、ナノ粒子の場合、非常に微小な粒子であるので、粒子設計上、このような微小な粒子を、使用時または使用後に良好に分散できるように造粒することは非常に困難となっている。

本発明は、上記課題に鑑みなされたものであって、その目的は、ナノ粒子の利点を損なうことなく取扱性を向上させ、 D D S等の各種医薬品分野に好適に応用できる複合粒子の製造方法を提供することにある。本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、自然に凝集し易いナノ粒子の問題点を利用して、逆に、ナノ粒子同士を、使用時に分散可能なように人為的に凝集させることにより、ナノ粒子の利点を損なわずにその取扱性を向上させ得ることが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の実施の一形態について、図 1、図 2およぴ図 1 8ないし図 2 1に基づいて以下に説明する。なお、本発明はこれに限定されるものではない。

本実施の形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、ナノ粒子を含む一次粒子を形成し、さらに、この一次粒子同士が可逆的に集合するように、該一次粒子を複合化させる方法である。上記一次粒子同士を可逆的に集合させるように複合化する方法としては、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いることが非常に好ましい。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、各種新素材の開発等幅広い分野に好適に用いられるが、中でも、特に医薬品用途、例えば、本実施の形態で例に挙げるように、経肺製剤のような粉末の薬剤を製造する用途等に好適に用いることができる。なお、以下の説明では、説明の便宜上、薬物含有複合粒子を、適宜、複合粒子と略して表現する。本発明におけるナノ粒子とは、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満の粒子、すなわちナノオーダーの微粒子を指し、ナノスフエア、またはナノパーティクルとも表現される粒子である。なお、平均粒径が 1 0 0 0 n m以上、すなわち平均粒径が 1 μ m以上の粒子はミクロン粒子と表現する。本発明におけるナノ粒子の材質は、ナノ粒子化できる物質であれば特に限定されるものではない。本実施の形態では、本発明の一利用分野として、薬物のナノ粒子を例に挙げて説明するが、勿論、他の物質のナノ粒子を用いても構わないことは言うまでもない。すなわち、本実施の形態では、上記ナノ粒子として、薬物粉末を用いる。薬物のナノ粒子を用いることで、後述するように、本発明にかかる製造方法を、 D D S用の医薬品の製造等に好適に用いることができる。本発明におけるナノ粒子の製造方法としては、目的の物質を、 1 0 0 0 n m未満の平均粒径を有する粒子に加工することができる方法であれば特に限定されるものではないが、本発明では、特に薬物をナノ粒子化する場合には、球形晶析法を用いることが非常に好ましい。

球形晶析法は、化合物合成の最終プロセスにおける結晶の生成 ·成長プロセスを制御することで、球状の結晶粒子を設計し、その物性を直接制御して加工することができる方法である。球形晶析法には、晶析する結晶の生成 ·凝集機構の違いによって球形造粒法（ S A法）と、ェマルジョン溶媒拡散法（E S D法）とに分けることができる。

S A法は、二種類の溶媒を用いて薬物結晶を析出させて、球形造粒結晶を形成する方法である。具体的には、まず、目的の薬物を溶解し難い貧溶媒と、該薬物を良好に溶解でき、かつ貧溶媒にも混和拡散できる良溶媒とを準備する。そして、良溶媒に溶解させた薬物溶液を、撹拌下、貧溶媒中に滴下する。このとき、良溶媒の貧溶媒への移行や温度効果等による溶解度の低下を利用することで、図 1 9 ( a ) の最左図に示すように、薬物の結晶 5 1が系内に析出する。

さらに、系内に、薬物と親和性を有し貧溶媒には混和しない少量の液体（液体架橋剤）を添加すると、図 1 9 ( a ) の最左図に示すように、液体架橋剤 5 2が遊離する。そして、結晶 5 1 の間に架橋が形成され、界面張力おょぴ毛細管力により、図 1 9 ( a ) の左から 2番目の図に示すように、非ランダムに結晶 5 1が凝集し始める。なお、この状態をファニキユラ一状態という。

ファニキユラ一状態の系に対して、さらに機械的剪断力を加えると凝集した結晶 5 1 は圧密化され、図 1 9 ( a ) の左から 3番目の図に示すように、略球状の造粒物 5 3 となる。なお、この状態をキヤピラリー状態という。キヤビラリ一状態の造粒物 5 3がランダムに合一することで、図 1 9 ( a ) の最右図に示すように、最終的な球形造粒結晶 5 4が形成される。

上記良溶媒および貧溶媒の種類、並びに液体架橋剤 5 2の種類は、目的となる薬物の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではない。また、結晶析出時の条件や機械的剪断力の加え方も特に限定されるものではなく、目的となる薬物の種類や、球形造粒結晶 5 4の粒径（本発明の場合ナノオーダー）等に応じて適宜決定すればよい。

E S D法も、二種類の溶媒を用いる方法であるが、 S A法とは異なり

、ェマルジョンを形成してから、良溶媒と貧溶媒との相互拡散を利用して薬物を球状に結晶化させる方法である。具体的には、まず、良溶媒中に溶解した薬物溶液を撹拌下、貧溶媒中に滴下する。このとき、薬物と良溶媒とが親和性を持っため、良溶媒の貧溶媒への移行が遅れ、図 1 9 ( b ) の左図に示すように、ェマルジヨン滴 5 5が形成される。

そして、図 1 9 ( b ) の中図に示すように、ェマルジヨン滴 5 5の冷却、並びに、良溶媒および貧溶媒の相互拡散（図中黒矢印が良溶媒の拡散、白矢印が貧溶媒の拡散を示す）により、ェマルジヨン滴 5 5内で、薬物の溶解度が低下していき、図 1 9 ( b ) の右図に示すように、薬物の球形結晶粒子 5 6が、ェマルジヨン滴 5 5の形状を保持したまま析出、成長する。

上記良溶媒および貧溶媒の種類についても、 S A法と同様、目的となる薬物の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではない。また、ェマルジヨンの形成条件や結晶析出時の冷却条件等も特に限定されるものではなく、目的となる薬物の種類や、球形結晶粒子 5 5 の粒径（本発明の場合ナノオーダー）等に応じて適宜決定すればよい。上記球形晶析法では、物理化学的な手法でナノ粒子を形成でき、しかも得られるナノ粒子が略球形であるため、均質なナノ粒子を、触媒や原料化合物の残留といった問題を考慮する必要なく、容易に形成することができる。また、 D D S用途では、薬物を生体適合性の高分子等で修飾する場合があるが、球形晶析法では、良溶媒に薬物と高分子とを溶解させるだけで、複合化されたナノ粒子を形成することができるので、非常に好ましい。

上記球形晶析法によりナノ粒子化される薬物の具体的な種類としては

、特に限定されるものではない。例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系消炎剤、抗腫瘍剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗生物質、合成抗菌剤、抗ウイルス剤、鎮けい剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、強心剤、利尿剤、筋弛緩剤、脳代謝改善剤、マイナートランキライザ一、メジャートランキライザー、 β —ブロッカー、抗不整脈剤、痛風治療剤、血液凝固阻止剤、血栓溶解剤、肝臓疾患用剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、降圧剤、高脂血症用剤、交感神経興奮剤、経口糖尿病治療剤、経口抗癌剤、アルカロイド系麻薬、ビタミン剤、頻尿治療剤、アンジォテンシン変換酵素阻害剤などが挙げられる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法では、例えば、上述したようにして形成されたナノ粒子を用い、該ナノ粒子をさらに造粒する。ここで、本発明では、上記ナノ粒子をそのまま用いてもよいが、ナノ粒子を含む一次粒子を形成してから、さらに二次造粒することがより好ましい。例えば、本発明は、ドライパウダー型の経肺製剤の製造に利用することができる。ここで、経肺製剤では、薬物粉末をいつたん吸入器（ドラィパウダー噴射デバイス）に充填供給してから、口腔内に向けて噴射する。

ところが、ナノ粒子は非常に微細なため、流動性が低い等の取扱性の低下を招く。そのため、薬物粉末がナノ粒子であれば、吸入器への薬物粉末の充填供給を容易かつ簡素に実施することができない。しかも、口腔内で複合粒子が崩壌して直接ナノ粒子を生じるよう設計しても、実際には、良好にナノ粒子にまで分散できず、一部は凝集したままとなるおそれがある。それゆえ、薬物を良好に肺まで送達することができない場合が生じる。

そこで、口腔から肺に到達するまでは、例えばミクロン粒子としておき、肺に到達して初めてナノ粒子化すれば、噴射時に、均質なミクロン粒子を良好に空気中に分散できるため、肺への薬物の到達率を高めることができるとともに、肺に沈着した時点でナノ粒子化するので、肺からの薬物の吸収性を向上させることができるため好ましい。それゆえ、経肺製剤では、プランルカスト水和物等の抗喘息薬ゃステロイド剤等の抗ァレルギ一薬のような肺へ直接投与することが好ましい薬物だけでなく、インスリンやカルシトニン等のぺプチド系薬物をも利用することがでさる。

しかも、球形晶析法を用いて、各種生体適合性高分子で修飾されたナノ粒子をさらに複合化させれば、得られる複合粒子（高分子ナノコンポジット粒子）は、肺への沈着性を向上させ得る等、 D D S用の医薬品としても利用可能となる。 W

50

そこで、本実施の形態では、ナノ粒子を含む一次粒子を造粒し、さらに、この一次粒子を二次造粒するという工程を経ることが好ましい。すなわち、本発明では、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満であるナノ粒子を含む一次粒子を形成するナノ粒子凝集体形成工程と、上記一次粒子同士が可逆的に集合するように、該一次粒子を複合化させる複合化工程とを含んでいることが好ましい。

上記 2つの工程を含んでいれば、ナノ粒子を含む一次粒子同士を、分散おょぴ集合が可能なように複合化させているので、一次粒子の凝集状態を制御することになる。そのため、得られる複合粒子を、使用時に、ナノ粒子を含む一次粒子にまで崩壌させ得るように複合粒子を設計することが可能になる。

これにより、使用前には、複合粒子の平均粒径がナノオーダーよりも大きいため、嵩高くなく流動性に優れた状態にできるとともに、使用時 (使用後）には、ナノ粒子の機能を発揮できるように、複合粒子を一次粒子にまで崩壊させて使用することが可能となる。それゆえ、ナノ粒子の利点を損なうことなくその取扱性を向上させることができる。

例えば、図 2 0に示すように、経肺製剤では、薬物のナノ粒子を含む一次粒子 6 1 を複合化して複合粒子 6 2を形成し、この複合粒子 6 2を吸入器 4 0に充填供給する。複合粒子 6 2は数 + μ m程度の平均粒径にできるので、その流動性や取扱性が向上し、吸入器 4 0に容易かつ簡素に充填供給することができる。また、噴射時には容易に一次粒子 6 1に崩壊 ·分散するので、微細な一次粒子 6 1 となって気道を通過して肺に確実に到達することになる。

ここで、前述したように、上記一次粒子は、複数のナノ粒子を凝集さ W

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せてなるナノ粒子凝集体であることが好ましい。該ナノ粒子凝集体の凝集状態を適宜制御すれば、複合粒子が、一次粒子であるナノ粒子凝集体まで崩壌した後、さらにナノ粒子にまで崩壊させることができる。それゆえ、大きな粒径を有する複合粒子を、使用時にナノ粒子そのものとして使用することが可能になる。その結果、ナノ粒子の利点を十分に生かした上で、その取扱性を向上させることができる。

さらに前述したように、特に薬物をナノ粒子化する場合には、球形晶析法を用いることが好ましいため、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、上記ナノ粒子を球形晶析法により形成するナノ粒子形成ェ程を含むことが好ましい。球形晶析法では、晶析と造粒とを同時に実施することができるので、高品質のナノ粒子を形成できるだけでなく、ナノ粒子の設計性も向上させることができる。

経肺製剤の製造と使用とを例に挙げて、上記各工程を含む本発明の製造方法の流れを説明する。

まず、ナノ粒子形成工程にて、球形晶析法で前述したようにナノ粒子を形成する（図 1 9 ( a ) · ( b ) 参照）。次に、図 2 1に示すように、一次粒子形成工程にて、ナノ粒子を凝集させ、一次粒子としてのナノ粒子凝集体 6 1 を形成する。一次粒子形成工程で実施される一次造粒方法としては、特に限定されるものではないが、好ましくは、後述する流動層乾燥造粒法を用いる。

上記ナノ粒子凝集体 6 1は、図 2 1に示すように、ナノ粒子 6 0のみを凝集させてなる非キヤリァ型のナノ粒子凝集体 6 1 aであってもよいし、一次キャリア 5 9を介してナノ粒子 6 0を凝集させてなるキヤリァ型のナノ粒子凝集体 6 1 bであってもよい。上記一次キャリア 5 9 としては、生体に親和性を有している力、生体内で特に悪影響を及ぼさずに、ナノ粒子 6 0を凝集させることができる材質であれば特に限定されるものではないが、特に生体内で用いる場合には、水溶性の化合物を用いることが好ましい。これによつて、生体内で恒常的に維持される湿度からナノ粒子凝集体 6 1 bが吸湿（吸水）して、容易にナノ粒子 6 0まで崩壊する。

本発明では、例えば、後述する複合化工程で説明する流動層乾燥造粒法によりキヤリァ型のナノ粒子凝集体 6 1 bを形成することができるので、後述する各種結合剤を好適に用いることができる。もちろん、他の方法によりキヤリァ型のナノ粒子凝集体 6 1 bを形成してもよい。

また、上記一次粒子は、ナノ粒子凝集体 6 1 に限定されるものではなく、ナノ粒子 6 0 とミクロン粒子との凝集体であってもよい。あるいは、薬物を含むナノ粒子 6 0で表面改質した薬物粉末であってもよい。つまり、本発明で用いられる一次粒子は、ナノ粒子 6 0を含んでおり、最終的な分散でナノ粒子 6 0が生じる粒子となっていればよい。

次に、複合化工程にて、上記ナノ粒子凝集体 6 1を二次造粒、すなわち複合化して複合粒子 6 2を製造する。ここで、上記複合化工程としては、本発明では、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いることが非常に好ましい。これによつて、ナノ粒子 6 0の構造を損なうことなくナノ粒子 6 0を凝集させてなるミクロン粒子 (複合粒子 6 2 ) を得ることができる。

なお、流動層乾燥造粒法では、結合剤 6 4を用いて二次造粒された結合剤凝集型の複合粒子 6 2 aが得られ、乾式機械的粒子複合化法では、キャリア粒子 6 3 (上記一次造粒時の一次キャリア 5 9 とは別）を用いて二次造粒されたキヤリァ型の複合粒子 6 2 bが得られる。

上記複合化工程で得られた複合粒子 6 2は、ナノ粒子 6 0を含む一次粒子、好ましくはナノ粒子凝集体 6 1同士を、分散および集合が可能なように複合化させている。そのため、例えば上記経肺製剤に利用する場合、薬物のナノ粒子 6 0を含む複合粒子 6 2を、吸入器に仕込んでから、口腔内に上記複合粒子 6 2を噴射させると、図 2 1に示すように、噴射時に複合粒子 6 2が良好に崩壌することにより、図 2 0に示すように、ナノ粒子凝集体 6 1が分散して、口腔内から肺へと吸入される。

より具体的には、流動層乾燥造粒法で得られた結合剤凝集型の複合粒子 6 2 aの場合は、結合剤 6 4による凝集状態が噴射時に良好に崩壌して、ナノ粒子凝集体 6 1が生じ、乾式機械的粒子複合化法で得られたキャリァ型の複合粒子 6 2 bの場合は、キヤリァ粒子 6 3の表面に付着することによる凝集状態が噴射時に良好に崩壊して、ナノ粒子凝集体 6 1 が生じる。

上記複合粒子 6 2の平均粒径はナノオーダーよりも十分に大きく、例えば、数十〜数百 mであれば、該複合粒子 6 2は嵩高くなく流動性に優れた状態にできるため、経肺製剤として、吸入器に仕込む際等の取扱性が向上する。しかも、使用時には、十数 m程度以下、好ましくは 0 . 0 1 μ m〜 1 5 μ m程度のナノ粒子凝集体 6 1 (—次粒子）に崩壌 . 分散し、良好に肺まで吸入される。

さらに、肺では、いったんミクロン粒子であるナノ粒子凝集体 6 1 として沈着するが、肺内の湿度によりナノ粒子凝集体 6 1が吸水したり一次キヤリア 5 9が溶解したりすることで、該ナノ粒子凝集体 6 1 は容易にナノ粒子 6 0まで崩壊 · 再分散する。そのため、ナノ粒子 6 0の高反応性により、肺内での薬物の透過性や吸収部位到達性、吸収部位滞留性等が向上し、その結果、薬物の吸収性を増大させることが可能となる。

このように、本発明にかかる製造方法を用いれば、ナノ粒子 6 0の利点を損なうことなくその取扱性を向上させることができる。

次に、上記複合化工程で好ましく用いられ、さらに一次粒子形成工程でも用いることが可能な、流動層乾燥造粒法および乾式機械的粒子複合化法について、それぞれ具体的に説明する。

流動層乾燥造粒法では、具体的には、図 1 8に示すような、流動層乾燥造粒 · コ一ティング型の粉体処理装置 1 1 を用いることで、結合剤凝集型の複合粒子 6 2 aが得られる。

上記粉体処理装置 1 1は、図 1 8に示すように、大略的に、略円筒形状の空間である上方部位と、同じく略円筒形状の空間で上方部位よりも内径の小さい下方部位と、上方部位および下方部位をつなぎ、内径が連続的に変化し、かつ断面が略台形状の中部位との 3つの空間が一体化してなる流動層空間 1 3を内部に有するケーシング 1 2、該ケーシング 1 2の最下部に設けられ、上方の流動層空間 1 3に対して液体原料を噴射可能とするスプレーノズル 1 4、流動層空間 1 3の上方部位において、下方側に突出する 2つのバッグフィルタ 1 5 a · 1 5 b、図示しない液体原料供給部、および、同じく図示しない、流動層空間 1 3に乾燥 · 流動化用エアーを供給するエアー供給部を備えている。

上記粉体処理装置 1 1では、はじめ何もない流動層空間 1 3内に、液体原料を噴霧することで、粒子の凝集造粒とレイヤーリング造粒との繰り返しにより、顆粒状の粉体を形成することができる。それゆえ、装置構成が簡単で製造プロセスを簡素化できる上に、良質の顆粒を製造でき、しかも顆粒を製造する場合に、シード粒子の投入が必要ないという利点がある。

本発明では、上記凝集造粒おょぴレイヤーリング造粒を利用して、ナノ粒子またはナノ粒子凝集体を分散 · 懸濁させた液体原料を流動層空間 1 3内に噴射して、これらナノ粒子 6 0またはナノ粒子凝集体 6 1をシード粒子とする。また、液体原料として結合剤 6 4を用いることで、ナノ粒子 6 0を凝集させてナノ粒子凝集体 6 1 を形成したり、ナノ粒子凝集体 6 1 を凝集させて本発明にかかる複合粒子 6 2を製造したりすることができる。

具体的には、まず、図 1 8 の左図に示すように、液体原料供給部から供給された上記液体原料（図中矢印 S ) を流動層空間 1 3内に噴射する。噴霧供給された液体原料のスプレーミスト径は 1 0 m程度と極めて微小な液滴であるため、液体原料は流動層空間 1 3を上昇していく過程で瞬間的に固化されて、微粒子 6 5 となって、流動層空間 1 3上方のバッグフィルタ 1 5 a · 1 5 bに捕集される。

ここで、上記微粒子 6 5は、シード粒子がナノ粒子 6 0の場合、該ナノ粒子 6 0 の周囲に結合剤 6 4 (すなわち一次キャリア 5 9 ) が付着した構成となる。また、シード粒子がナノ粒子凝集体 6 1 の場合は、該ナノ粒子凝集体 6 1の周囲に結合剤 6 4が付着した構成となる。

上記バッグフィルタ 1 5 a · 1 5 b では，パルスジェット逆洗方式により、間欠的に微粒子 6 5をケーシング 1 2の下方のスプレーゾーン 1 4 aに払い落とす。このスプレーゾーン 1 4 aは、スプレーノズノレ 1 4 から液体原料が噴射される領域であるため、ここで微粒子 6 5 の表面に液体原料が付着し、凝集しつつ成長して顆粒 6 6になる。この過程が凝集造粒である。

ここで、上記顆粒 6 6は、シード粒子がナノ粒子 6 0の場合、該ナノ粒子 6 0が結合剤 6 4 (すなわち一次キャリア 5 9 ) を介して凝集したナノ粒子凝集体 6 1 となる。また、シード粒子がナノ粒子凝集体 6 1 の場合は、該ナノ粒子凝集体 6 1が結合剤 6 4を介して二次凝集した、本発明にかかる複合粒子 6 2となる。

また、上記凝集造粒と同時に、より大きく成長した顆粒 6 6に対しては、液体原料がその顆粒 6 6の表面へ直接付着し、さらに乾燥され固化される。これによつて、顆粒 6 6はさらに成長する。この過程がレイヤーリング造粒である。

このような凝集造粒とレイヤーリング造粒とが継続することで、図 1 8の中図に示すように、顆粒 6 6の流動層（図中矢印 F ) が流動層空間 1 3内に形成される。なお、図 1 8では、ノッグフィルタ 1 5 a力、らパッグフィルタ 1 5 bに向かって流動層が形成されるが、本発明はこれに限定されるものではない。

これ以降に供給された液体原料は、ほぼ全てが顆粒 6 6の表面に付着して展延し、さらに析出して乾燥される。すなわち、流動層が形成後はレイヤーリング造粒が進展する。そのため、このレイヤーリング造粒の期間を調節することで、顆粒 6 6の球形化と重量の増加とを制御することが可能となり、図 1 8の右図に示すように、最終的に、適度な平均粒径を有する顆粒 6 6、すなわちナノ粒子凝集体 6 1または複合粒子 6 2 が得られる。

なお、粉体処理装置 1 1は、上記ケーシング 1 2の内部、すなわち、上記流動層空間 1 3の雰囲気を、液体原料やナノ粒子 6 0の種類等に応じて適宜変更することができるものであってもよい。例えば、エアー供給部から、不活性ガスや加熱ガス等の各種のガスをケーシング 1 2の内部に流入させてもよい。

このように、流動層乾燥造粒法では、流動しているナノ粒子凝集体 6 1に対して液状の結合剤 6 4を嘖霧しながら乾燥することにより、結合剤 6 4を介して該ナノ粒子凝集体 6 1 を二次凝集させる。それゆえ、結合剤凝集型の複合粒子 6 2 a を効率的かつ高品位に製造できる。また、同様にして、球形晶析法で得られたナノ粒子 6 0をシード粒子としてナノ粒子凝集体 6 1 を製造することもできる。

それゆえ、流動層乾燥造粒法では、ナノ粒子 6 0から開始して、ナノ粒子凝集体 6 1 の形成から複合粒子 6 2の形成まで連続的に実施することができる。そのため、ナノ粒子 6 0の凝集状態を良好に制御することができ、その結果、ナノ粒子 6 0の利点を損なうことなく取扱性をより一層向上させることができる。

上記流動層乾燥造粒法で用いられる上記ナノ粒子凝集体 6 1 の平均粒径は、 0 . Ο ΐ μ ηι以上 5 0 0 μ ιη以下の範囲内であることが好ましい。これによつて、ナノ粒子凝集体 6 1が二次造粒された複合粒子 6 2を効率的かつ確実に製造することができる。なお、本発明は経肺製剤の製造に好適に用いることができるが、経肺製剤の場合には、一次粒子すなわちナノ粒子凝集体 6 1の平均粒径は 0 . 0 1 m以上 1 5 m以下の範囲内が好ましい。

また、上記流動層乾燥造粒法で用いられる結合剤 6 4 としては、生体適合性高分子の水溶液を挙げることができる。これにより、ナノ粒子凝集体 6 1が二次造粒された複合粒子 6 2の二次造粒状態を制御できる。特に、ナノ粒子 6 0 として薬物が用いられる場合には、生体適合性高分子を用いることが好ましい。

上記生体適合性高分子は、薬物の用途等に応じて適宜選択されるものであり、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、キトサン、乳酸 · グリコ一ル酸共重合体等を挙げることができる。また、流動層乾燥造粒法で用いられる液体原料には、水、シード粒子（ナノ粒子 6 0またはナノ粒子凝集体 6 1 )、上記各種生体適合性高分子に加えて、各種糖類が添加されてもよい。この糖類としては、具体的には、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール等のオリゴ糖類等が挙げられる。

次に、乾式機械的粒子複合化法では、具体的には、図 1および図 2に示すような粉体処理装置 2 1 を用いる。粉体処理装置 2 1については、上記実施の形態 1において説明したとおりであるので、本実施の形態においては説明を省略する。

上記乾式機械的粒子複合化法では、被処理物 2 7 として、一次粒子、すなわちナノ粒子凝集体 6 1 とキヤリァ粒子 6 3 とを混合してなる粒子混合物を用い、この被処理物 2 7に対して、圧縮力および剪断力を加えることにより、キヤリァ粒子 6 3の表面に複数のナノ粒子凝集体 6 1 を付着させることができる。それゆえ、この方法を用いても、複合粒子 6 2を効率的かつ高品位に製造できるだけでなく、ナノ粒子 6 0の凝集状態も制御することができる。その結果、ナノ粒子 6 0の利点を損なうことなく取扱性をより一層向上させることができる。

上記乾式機械的粒子複合化法で用いられる上記ナノ粒子凝集体 6 1 ( 一次粒子）の平均粒径は、 0 . 0 1 μ πι以上 5 0 0 m以下の範囲内であり、上記キヤリァ粒子 6 3の平均粒径は、 1 111以上 5 0 0 ^ 111以下の範囲内であることが好ましい。これによつて、キャリア粒子 6 3 とナノ粒子凝集体 6 1 (—次粒子）との複合粒子 6 2を効率的かつ確実に製造することができる。なお、本発明は経肺製剤の製造に好適に用いることができるが、経肺製剤の場合には、一次粒子すなわちナノ粒子凝集体 6 1の平均粒径は 0 . 0 1 μ πι以上 1 5 ;z m以下の範囲内が好ましく、キヤリァ粒子 6 3の平均粒径は 1 0 μ ηι以上 1 0 0 w in以下の範囲内が好ましい。

上記乾式機械的粒子複合化法で用いられるキヤリァ粒子 6 3 としては、薬物の用途等に応じて適宜選択されるものであり、特に限定されるものではないが、一般的には、生体適合性高分子、特に、多糖類粉末または親水性高分子粉末が用いられることが好ましい。これにより、キヤリァ粒子 6 3 とナノ粒子凝集体 6 1 (—次粒子）との複合粒子 6 2の複合状態、すなわちキャリア粒子 6 3の表面にナノ粒子凝集体 6 1が付着した状態を良好に制御できる。

上記キャリア粒子 6 3 としては、具体的には、多糖類としては、例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類や、コムギでんぷん、コメデンプン、トウモロコシデンプン、パレイショデンプン、ヒドロキシプロピノレスターチ、カノレボキシメチルスターチナトリウム、 _α —シクロデキストリン、 β ーシクロデキストリン等のデンプン類等が挙げられる。また、親水性高分子としては、例えば、ポリメタクリル酸メチル（ P M M A ) 等のポリマーが挙げられる。特に、ナノ粒子 6 0 として薬物が用いられる場合には、多糖類粉末としては、微結晶セルロースや、トウモロコシデンプン、ノレイショデンプン等が好ましく、親水性高分子粉末としては、ポリメタクリル酸メチルが好ましい。

ここで、本発明にかかる製造方法では、さらに、上記複合化工程の前に、キャリア粒子 6 3の表面を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により改質するキヤリァ粒子表面改質工程を含んでいるとより好ましい。上記キャリア粒子表面改質工程を実施することで、キヤリァ粒子 6 3の表面に対する一次粒子（ナノ粒子凝集体 6 1等）の付着状態を制御することができる。したがって、一次粒子とキャリア粒子 6 3 との分離性を制御することが可能になり、複合粒子 6 2を一次粒子へ良好に崩壌 · 分散させることができる。

キャリア粒子 6 3の表面改質では、マクロ的には球状であること、ミクロ的には突起状の起伏（≤ 0 . 1 μ m ) を有する表面にすることにより、キャリア粒子 6 3 と一次粒子との付着性 · 分離性を制御することができる。これは、一次粒子との接触点数が多くなり、付着し易くなる一方、各粒子間の接触面積が小さくなり、ファンデルヮ.一ルスカが減少するので、例えば経肺製剤として用いる場合には、気流中で一次粒子が分離し易くなるためである。

それゆえ、上記キャリア粒子表面改質工程で実施される表面改質は、上記マク口的およぴミク口的な条件を満たす改質であればよい。具体的には、上記流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により、キャリァ粒子 6 3の表面を平滑化する改質であってもよいし、キャリア粒子 6 3と滑沢剤粒子とを上記各手法により複合化させる改質であってもよい。

キヤリァ粒子 6 3の表面の平滑化は、上記流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法で説明した各粉体処理装置 1 1または 2 1を用いることで、容易に実施することができる。同様に、キヤリァ粒子 6 3 と滑沢剤との複合化についても、上記各粉体処理装置 1 1 または 2 1を用いることで、容易に実施することができる。

上記滑沢剤粒子は、キヤリァ粒子 6 3の表面に付着することによって、キャリア粒子 6 3 と一次粒子との付着状態（分離性）を制御できる材質からなっていれば特に限定されるものではないが、例えば、一般に滑沢剤として用いられている各種オリゴ糖類や、薬物分野でコート剤として用いられている化合物等を好適に用いることができる。

具体的には、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール等のオリゴ糖類；ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプルピルセノレロース、カノレボキシメチノレエチノレセノレロース、結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、キトサン、ポリエチレングリコール、乳酸 · グリコール酸共重合体等の生体適合性高分子類；炭酸カルシゥム、タルク、チタニア（酸化チタン）、シリカ（酸化ケィ素）等の無機化合物類；シュガーエステル、ステアリン酸マグネシウム等の界面活性剤；等が挙げられる。

上記滑沢剤粉末は、ナノ粒子化されているとより好ましい。これによつて、上記流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法による複合化を良好に進めることができる。例えば、上記シリカは、コロイダルシリカとして用いられることが好ましく、上記生体適合性高分子類は、球形晶析法により形成される高分子ナノ粒子（高分子ナノスフエア）となつていることが好ましい。

このように、本発明は、ナノ粒子を、使用時または使用後に崩壊 · 分散できるように二次造粒する方法であって、特に、二次造粒のためのナノ粒子や一次粒子の造粒（凝集）に、生体適合性高分子を用いることが非常に好ましい。

換言すれば、本発明は、薬物および生体適合性高分子を含む薬物含有複合粒子の製造方法であって、上記薬物および生体適合性高分子の少なくとも一方を、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満のナノ粒子化するとともに、該ナノ粒子を含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させることで、高分子ナノコンポジット粒子を形成する方法であるとも表現できる。

これによつて、ナノ構造を有する機能性ミクロン粒子を得ることができるので、例えば、使用時に薬物のナノ粒子を十分に分散させ得る薬物含有複合粒子や、薬物の粒子表面を、生体適合性高分子のナノ粒子で改質してドラッグデリパリ一特性を向上させた薬物含有複合粒子を製造することができる。その結果、ナノ粒子の利点を損なわずにその取扱性を向上させた医薬品の製造に利用することができる。

本発明の代表的な用途としては、医薬品の製造用途、特に、上述した経肺製剤の製造を非常に好ましく挙げることができる。本発明では、薬物含有複合粒子の形状と密度とを良好に制御することができるので、経肺製剤の製造において、所定の空気力学径を設計し、薬物粉末の吸入特性を最適化させることができる。

もちろん、本発明はこれに限定されるものではなく、使用時にナノ粒子の特性を十分に生かしたい用途に好適に用いられればよく、医薬品の製造以外にも、各種のナノテクノ口ジーを応用した新素材の開発等に好適に利用することができることはいうまでもない。

例えば、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法の医薬品製造開発への利用だけでも、前述したように、抗喘息薬ゃ抗アレルギ一剤を高分散型粉末吸入製剤（経肺製剤）に利用できる以外に、インスリン等の糖尿病治療薬を複合粒子化することで、注射薬に代わる経口または経肺投与型の D D S製剤の開発にも利用できる。また、粘着付着性のナノ粒子を用いることで、骨粗鬆症治療薬カルシトニン等を経口 · 経肺投与型の D D S製剤の開発にも利用できる。

さらに、 D D S としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の親水性高分子を用いることで、水系腸溶性コーティング基剤の開発にも利用できるし、直接打錠用生体内分解性長期情報型埋込用（インプラント）基剤や、その他ペプチド性薬物等の難吸収性経口投与薬物の吸収改善等にも用いることができる。

以下、実施例および図 2 2により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

〔実施例 1 1〕

平均粒径 1〜 2 μ mのプランルカスト水和物の粒子を、ナノ粒子を含む一次粒子のモデルとして用い、流動層乾燥造粒法の粉体処理装置（図 1 8参照、ホソカワミクロン製ァグロマスタ A GM— 2 S D) に l k g 仕込み、旋回流式パルスジェット分散機を作用させつつ流動化させた。このときの流動化（乾燥）空気量を 0 . 8 m³/inin、入口空気温度を 8 0 °Cとした。また、結合剤としては、 5 °C以下程度の H P C (ヒドロキシプロピルセル口ース）水溶液をボトムのスプレーノズルょり噴霧供給 ( 5 °/o水溶液の場合で 3 0 0 g程度）し、平均粒径 3 0〜 4 0 μ m程度の顆粒（複合粒子）とした。

得られた顆粒を、（株）ュ-シアジ-ッタス製の吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。

得られた顆粒は、流動層乾燥造粒法による分散 · 凝集過程を経て形成されているため、顆粒から一次粒子への分散 ·崩壊性は非常に優れていた。それゆえ、吸入器への薬剤供給 · 充填時は、流動性の良い顆粒として振る舞う一方、吸入時の分散作用により、顆粒が良好に分散 · 崩壊する。そのため、微細な一次粒子となって気道を通過して肺に到達すること力 sわ力る。

〔実施例 1 2〕

キャリア粒子として、平均粒径 4 0 mの乳糖を用いた。この乳糖 5 0 gを乾式機械的粒子複合化法の粉体処理装置（図 5および 6参照、ホソカヮミクロン製 A M— M I N I (メカノフュージョン ' ミニ）、処理容量 1 0 0 m 1 /パッチ、ケーシング内径 φ = 8 0 m m , 冷水ジャケット付、ローター回転数最大 3 5 0 0 r p m ) に仕込み、ローター回転数 2 5 0 0 r p mで 1 5分間処理した。なお、水冷ジャケットに水を流通させ、粉体温度は 4 0 °C以下に抑えた。水冷しないと、時間とともに粉体温度が上昇し、 8 0 °Cを超えたあたりで融着現象が生ずるためである。

これによつて、ローターによる圧縮力 · 剪断力によりキヤリァ粒子の表面を平滑化する表面改質を実施した。表面処理された乳糖のキヤリァ粒子には、アモルファス化は生じなかった。

その後、ナウタミキサ（逆円錐形混合機）を用いてキャリア粒子表面に、平均粒径 1〜 2 μ mのプランルカスト水和物の粒子（一次粒子のモデル）を付着させて顆粒を形成し、吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。

〔実施例 1 3〕

実施例 1 2 と同様に、キヤリァ粒子として、平均粒径 4 0 mの乳糖を用いた。この乳糖 4 0 g と、滑沢剤としてシュガーエステル 5 g とを A M— M I N I に仕込み、ローター回転数 3 5 0 0 r p mで 2 0分間処理した。なお、実施例 1 2 と同様に、水冷ジャケットを使用し、粉体温度は 4 0 °C以下に抑えた。乳糖のアモルファス化は抑制された。

その後、実施例 1 2 と同様にして顆粒を形成し、吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。また、シュガーエステルで表面改質する前後において、電子顕微鏡によるキヤリァ粒子の表面の観察結果を図 2 2に示す（図左の表面改質前が 5 0 0倍の画像、図右上の表面改質後が 3 0 0倍の画像である）。

〔実施例 1 4〕

滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ S t— M g ) 5 gを用いた以外は実施例 1 3 と同様にして、顆粒を形成し、吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。また、 S t— M gで表面改質する前後において、電子顕微鏡によるキヤリァ粒子の表面の観察結果を図 2 2に示す（図左の表面改質前が 5 0 0倍の画像、図右下の表面改質後が 3 0 0倍の画像）。図 2 2から明らかなように、滑沢剤で表面改質したキヤリァ粒子（粉碎乳糖）は、改質前よりもキャリア粒子の表面を滑らかでつやのある状態にできた。それゆえ、一次粒子のキャリアへの付着 · 分離性が大きく改善（制御）できた。

〔実施例 1 5〕

滑沢剤としてコロイダルシリカ 5 gを用いた以外は実施例 1 3 と同様にして、顆粒を形成し、吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。

図 2 2の結果から明らかなように、乾式機械的粒子複合化法により表面改質することで、乳糖の表面に、シュガーエステル（図 2 2右上）やステアリン酸マグネシウム（図 2 2右下）が均一に分散ボンディングされていることが分かる。それゆえ、未処理品（図 2 2左）に比べて顆粒 (複合粒子）の流動性と、一次粒子への分散性の著しい向上が確認され、一次粒子のキャリアへの付着 · 分離性が大きく改善（制御）できた。

〔実施例 1 6〕

キャリア粒子として、デンプンを用いた以外は、実施例 1 2 と同様にして、顆粒を形成し、吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。

〔実施例 1 7〕

ァグロマスタ A G M— 2 S Dに、 2 0 %水溶液に調製した乳糖溶液を噴霧乾燥造粒させ、平均粒径 3 5 μ mの球状微粒子（キャリア粒子）を得た。運転中は、旋回流式パルスジェット分散機を適宜作動（噴射 O N 、時間 0. 3秒、 O F F時間 5秒、エアジェット圧 5 k g f Z c m ² ) させ、得られた微粒子を流動層内壁面に沿って旋回分散（壁面上を転がる作用）させることで、キャリア粒子の球形化、平滑化を促進させた。なお、流動化（乾燥）空気量を 0. 8 m³/min、入口空気温度を 8 0 °C 、排気温度を 4 5 °C、乳糖溶液供給速度を 1 0 g /min、乳糖溶液供給量を 1 0 0 0 g とした。

その後、実施例 1 2と同様にして、顆粒を形成し、吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。

〔実施例 1 8〕

実施例 1 7において、得られたキヤリァ粒子を用いて、引き続き、ステアリン酸マグネシウム分散液（アルコール系、 5 %分散液、 2 0 0 g ) を AGM— 2 S D内に供給し、先に作製されている微粒子表面をコーティングした。

その後、実施例 1 7 と同様にして、顆粒を形成し、吸入器に充填供給して噴射した後、噴射前後の顆粒状態を観察した。充填供給は簡便であり、顆粒の一次粒子への分散も良好であった。

特に、平滑化したキヤリァ粒子表面にステアリン酸マグネシウムをポンデイングさせた上で、表面を平滑化した場合には、顆粒から一次粒子への分散 · 崩壌性は極めて優れていた。

以上のように、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満であるナノ粒子を含む一次粒子を形成する一次粒子形成工程と、上記一次粒子同士が可逆的に集合するように、一次粒子を複合化させる複合化工程とを含む方法であり、上記複合化工程は、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により実施されることが好ましく、複合化には、生体適合性高分子が用いられることが好ましい

さらに、好ましくは、上記一次粒子が、複数のナノ粒子を凝集させてなるナノ粒子凝集体であり、好ましくは、上記ナノ粒子を球形晶析法により形成するナノ粒子形成工程を含み、さらに、複合化にキャリア粒子を用いる場合、上記複合化工程の前に、キャリア粒子の表面を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により改質するキヤリァ粒子表面改質工程を含んでいる。

そのため、使用前には、薬物含有複合粒子の平均粒径がナノオーダーよりも大きいため、嵩高くなく流動性に優れた状態にできるとともに、使用時（使用後）には、ナノ粒子の機能を発揮できるように、薬物含有複合粒子を一次粒子にまで崩壊させて使用することが可能となる。それゆえ、ナノ粒子の利点を損なうことなくその取扱性を向上させることができるという効果を奏する。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法の用途は特に限定されるものではなく、使用時にナノ粒子の特性を十分に生かしたい用途に好適に用いられるが、例えば、粉末状の薬物を肺に送達して肺から薬物を吸収させる経肺製剤の製造には非常に好適に用いられる。本発明では、薬物含有複合粒子の形状と密度とを良好に制御することができるので、経肺製剤の製造において、所定の空気力学径を設計し、薬物粉末の吸入特性を最適化させることができるという効果を奏する。

このように、本発明では、例えば、環境にやさしい機械的プロセスで、高齢化社会に対応した次世代 D D S開発に応用することができる。それゆえ、ナノテクノロジーに基づく医薬品 · 医療品への応用技術を確立することができるという効果を奏する。

〔実施の形態 3〕

本実施の形態においては、平均粒径が 1 0 0 n m未満であるナノォーダ一の粒子（ナノ粒子）を含む薬物含有複合粒子の製造方法、特に薬物粉末の表面を良好に改質することでドラッグデリバリーシステム等に好適に用いることができる薬物含有複合粒子の製造方法について説明する ( 医薬品製剤には、例えば、製造時における取り扱い易さ（ハンドリング性）、苦みのマスキング、溶解性の制御、ドラッグデリパリ一システム ( Drug Delivery System , 薬物送達システム、以下 D D S と略す）特性等の多様な特性が要求されるため、従来より、必要な性質を付与するために、薬物を含む複数の原料を複合化することが行われている。

複数の原料が複合化された例としては、例えば、賦形剤と薬物とが複合化されたもの、薬物の表面が滑沢剤ゃコート剤により覆われたものなどが挙げられる。ここで、上記賦形剤は薬物の取扱性を向上させて、所望の形態に製剤化することを容易にする役割を担い、滑沢剤は薬物の表面を滑らかでつやのある状態にする役割を担い、コート剤は、薬物の表面を覆うことにより、例えば、薬物の苦みをマスキングする役割を担うものである。中でも、薬物の表面を滑沢剤ゃコート剤等の各種表面改質剤で覆う技術は、ドラッグテリノリーシステム（Drug Delivery System、薬物送達システム、以下 D D S と略す）の開発においても非常に注目されている。

例えば、近年、薬物の投与方法として経肺投与が注目されている。肺には、消化管に匹敵する広い吸収面積を有すること、肺胞の上皮が薄く、その下には脈管系が発達しているので、物質の透過 · 吸収に有利であること、酵素活性が比較的低いこと、直接全身循環系に薬物を入れることができること等の利点があり、特に全身投与ルートとして非常に有効である。

ここで、肺内に薬物を送達する方法としては、フロン等の揮発性噴射剤に薬物を溶解または懸濁させたものをエアゾール化して吸入させる方法が従来用いられていたが、フロンの使用制限に伴い、最近では薬物をドライパウダー化して吸入させる方法の開発が進められている。このような技術では、薬物をミクロンオーダーで粉末化した上で、該薬物粉末の表面を、コロイダルシリカ等の滑沢剤で改質して、その流動性を向上させている。これによつて、薬物粉末の流動性や分散性が向上し、薬物の吸収を促進させることができる。

ところが、薬物粉末の表面を改質する従来の技術では、ある程度の表面改質は可能であるものの、表面改質の制御や表面改質した薬物粉末の生産性に不十分な点があるという問題点を生じている。

具体的には、コロイダルシリカ等の滑沢剤は、ナノオーダーの微粉体、すなわちナノ粒子であるため、滑沢剤による表面改質が容易ではなく、それゆえ、薬物の種類や用途に応じた、適度な表面改質が困難となり易い。また、表面改質には、ローター型の粉体複合化装置が用いられることが多いが、このような装置では、表面改質の制御が不十分となり易いだけでなく、表面改質した薬物粉末を大量生産するにも適していない本発明は、上記の問題点に鑑みなされたものであって、その目的は、薬物粉末の表面を、ナノ粒子で良好に表面改質できるとともに、表面改質の良好な制御が可能で、かつ表面改質した薬物粉末の生産性も向上させ得る薬物含有複合粒子の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いて、ナノ粒子と薬物粒子とを複合化することで、表面改質の良好な制御が可能で、かつ表面改質した薬物粉末の生産性も向上可能であることを見出し、本発明を完成するに至つた。

本発明の実施の一形態について図 1ないし図 2に基づいて説明すれば以下の通りである。なお、本発明はこれに限定されるものではない。本実施の形態における薬物含有複合粒子の製造方法は、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満のナノ粒子と該ナノ粒子よりも平均粒径の大きい薬物粉末とを含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させることで、薬物粉末の表面を改質する方法である。本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、各種医薬品、医療品の開発等幅広い分野に好適に用いられるが、中でも、本実施の形態で例に挙げるように、経肺製剤のような粉末の薬剤を製造する用途や、粉末成分を含む薬物を D D Sに応用する用途等に好適に用いることができる本発明におけるナノ粒子とは、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満の粒子、すなわちナノオーダーの微粒子を指し、ナノスフエア、またはナノパーティクルとも表現される粒子である。なお、平均粒径が 1 0 0 O n m以上、すなわち平均粒径が 1 μ m以上の粒子はミクロン粒子と表現する。本発明におけるナノ粒子の材質は、ナノ粒子化できる物質であれば特に限定されるものではないが、特に好ましくは、薬物とともに用いた場合に生体に悪影響を与えない物質であることが好ましい。もちろん、ナノ粒子そのものが薬物であってもよい。

本発明で用いられる薬物の具体的な種類としては、特に限定されるものではない。例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系消炎剤、抗腫瘍剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗生物質、合成抗菌剤、抗ウィルス剤、鎮けい剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、強心剤、利尿剤、筋弛緩剤、脳代謝改善剤、マイナートランキライザー、メジャートランキライザ一、 β —ブロッカー、抗不整脈剤、痛風治療剤、血液凝固阻止剤、血栓溶解剤、肝臓疾患用剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、降圧剤、高脂血症用剤、交感神経興奮剤、経口糖尿病治療剤、経口抗癌剤、アルカロイド系麻薬、ビタミン剤、頻尿治療剤、アンジォテンシン変換酵素阻害剤などが挙げられる。

本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法では、例えば、図 2 3に示す様に、生体適合性を有する物質で形成されたナノ粒子 6 0 と、薬物粉末（例えばミクロン粒子） 7 1 とを複合化して、薬物含有複合化粒子 7 0を製造する。これによつて薬物の吸収性をさらに一層向上させることが可能となる。

例えば、本発明は、ドライパウダー型の経肺製剤の製造に利用することができる。具体的には、経肺製剤では、薬物粉末を、吸入器（ドライパウダー噴射デバイス）に充填供給してから、口腔内に向けて噴射する。噴射された薬物粉末は、口腔内から肺へと到達する。

ここで、上記薬物粉末はミクロン粒子であることがほとんどであるが、このミクロン粒子の薬物粉末を、ナノ粒子で表面改質した薬物含有複合粒子 7 0 として、図 2 4に示すように、これを吸入器 4 0に充填供給してから、口腔内に向けて噴射する。これによつて、薬物含有複合粒子 7 0は、口腔から肺へ送達された後、肺で良好に沈着させ、しかも薬物の吸収性をより一層向上させることができる。それゆえ、本発明を利用すれば、従来経肺製剤としては用いることが困難であると考えられてきた薬物、例えば、インスリンやカルシトニン等のペプチド系薬物をも利用することができる。

また、ミクロン粒子は、ナノ粒子ほどではないが微細なため、流動性が低い等の取扱性の低下を招く。そのため、薬物粉末の吸入器への充填供給を容易かつ簡素に実施することができない。しかも、口腔内で複合粒子が崩壊して直接ナノ粒子が生じると、ナノ粒子が再度凝集する等して、空気中で良好に分散できない。そこで、本発明の製造方法を用いることで、薬物粉末の吸入器内での流動性の向上や、空気中での分散性の改善を図ることができる。

そこで、本実施の形態では、生体適合性高分子でナノ粒子を形成し、さらに、このナノ粒子と薬物粉末とを複合化することによって、薬物の表面を改質する。すなわち、本発明では、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満であるナノ粒子を該ナノ粒子よりも平均粒径の大きい薬物粉末とを含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させる複合化工程を含んでいる。

上記方法によれば、ナノ粒子と薬物粉末とを、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いて複合化させるため、ナノ粒子を薬物粉末の表面改質剤として有効に用いることが可能になり、従来のようなミクロン粒子を用いた表面改質に比べて、薬物粉末の表面を良好に改質できるとともに、表面の改質レベルを良好に制御することができる。また、流動層乾燥造粒法や乾式機械的粒子複合化法は複合化の大量処理に適した方法であるため、表面改質した薬物粉末の生産性をより一層向上させることができる。

本発明で用いられるナノ粒子としては、目的となる薬物の表面を改質し、生体内での吸収性や定着性等を向上させることができる材質からなつていればよいが、好ましくは、各種滑沢剤粉末を用いる。

上記滑沢剤としては、例えば、一般に滑沢剤として用いられている各種オリゴ糠類や、薬物分野でコート剤として用いられている化合物を好適に用いることができる。

より具体的には、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール等のオリゴ糖類；ヒドロキシプロピノレメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプルピノレセノレロース、カルボキシメチルェチルセノレロース、結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、キトサン、ポリエチレングリコール、乳酸 · ダリコール酸共重合体等の生体適合性高分子類；炭酸力ルシゥム、タルク、チタニア (酸化チタン）、シリカ (酸化ケィ素) 等の無機化合物類；シュガーエステル、ステアリン酸マグネシウム等の界面活性剤；等が挙げられる。

上記各化合物はナノ粒子化していればよい。例えば無機化合物の場合、コロイド状となっていればよい。具体的には、シリカの場合、市販のコロイダルシリ力を好ましく用いることができる。

一方、生体適合性高分子は、球形晶析法にてナノ粒子化することが好ましい。つまり、本発明では、表面改質剤として用いるナノ粒子を、球形晶析法を用いて形成するナノ粒子形成工程を含むことが好ましい。球形晶析法では、晶析と造粒とを同時に実施することができるので、高品質のナノ粒子を形成できるだけでなく、ナノ粒子の設計性も向上させることができる。

S A法は、二種類の溶媒を用いて目的物質の結晶を析出させて、球形造粒結晶を形成する方法である。具体的には、まず、目的物質を溶解し難い貧溶媒と、該目的物質を良好に溶解でき、かつ貧溶媒にも混和拡散できる良溶媒とを準備する。そして、良溶媒に目的物質を溶解させた溶液を、撹拌下、貧溶媒中に滴下する。このとき、良溶媒の貧溶媒への移行や温度効果等による溶解度の低下を利用することで、目的物質の結晶が系内に析出する。

さらに、系内に、目的物質と親和性を有し貧溶媒には混和しない少量の液体（液体架橋剤）を添加すると液体架橋剤が遊離する。そして、結晶の間に架橋が形成され、界面張力および毛細管力により、非ランダムに結晶が凝集し始める（ファニキユラ一状態）。この系に対して、さらに機械的剪断力を加えると凝集した結晶は圧密化され、略球状の造粒物となる（キヤピラリー状態）。さらに、この造粒物がランダムに合一することで、最終的な球形造粒結晶が形成される。

上記良溶媒および貧溶媒の種類、並びに液体架橋剤の種類は、目的物質の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではない。また、結晶析出時の条件や機械的剪断力の加え方も特に限定されるものではなく、目的物質の種類や、球形造粒結晶の粒径（本発明の場合ナノオーダー）等に応じて適宜決定すればよい。

本発明では、特に、生体適合性高分子をナノ粒子化する場合には、 E S D法を用いることがより好ましい。この E S D法も、二種類の溶媒を用いる方法であるが、 S A法とは異なり、ェマルジヨンを形成してから、良溶媒と貧溶媒との相互拡散を利用して高分子を球状に結晶化させる方法である。具体的には、まず、図 2 5の左上に示すように、良溶媒中に溶解した高分子溶液 4 1 を撹拌下、貧溶媒 4 2中に滴下する。このとき、図 2 5の右上に示すように、高分子溶液 4 1が貧溶媒に迅速に拡散し、図 2 5の左下に示すように、自己ェマルジヨン化（Marangoni効果 ) によりェマルジヨン滴 5 5が形成される。

そして、図 2 5の左下に示すように、ェマルジヨン滴 5 5の冷却、並びに、良溶媒および貧溶媒の相互拡散（図中白矢印が良溶媒の拡散、黒矢印が貧溶媒の拡散を示す）により、ェマルジヨン滴 5 5内で、薬物の溶解度が低下していき、図 2 5の右下に示すように、薬物の球形結晶粒子 5 6が、ェマルジョン滴 5 5の形状を保持したまま析出、成長する。上記良溶媒および貧溶媒の種類についても、 S A法と同様、目的の高分子の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではなレ、。また、ェマルジヨンの形成条件や結晶析出時の冷却条件等も特に限定されるものではなく、目的となる高分子薬物の種類や、球形結晶粒子 5 5の粒径（本発明の場合ナノオーダ一）等に応じて適宜決定すればよい

上記球形晶析法では、物理化学的な手法でナノ粒子を形成でき、しかも得られるナノ粒子が略球形であるため、均質なナノ粒子を、触媒や原料化合物の残留といった問題を考慮する必要なく、容易に形成することができる。また、球形晶析法では、良溶媒に薬物と高分子とを溶解させるだけで、複合化されたナノ粒子を形成することができるので、非常に好ましい。

本実施の形態では、球形晶析法により得られる高分子ナノ粒子（高分子ナノスフエア）としては、乳酸 · グリコール酸共重合体またはヒドロキシメチルセルロースフタレー 1、からなる粒子が特に好ましい。これにより、薬物粉末を高分子により良好に表面改質できるだけでなく、高分子による表面改質のレベルも良好に制御することが可能となる。また、上記高分子ナノ粒子には、上記生体適合性高分子だけでなく、各種薬物が含まれていても良い。これによつて、表面のナノ粒子の薬物と内部の薬物粒子との双方を同時に投与できるという利点が得られる。

次に、生体適合性高分子を含むナノ粒子（高分子ナノスフエア）を用いる場合を例に挙げて、上記各工程を含む本発明の製造方法の流れを説明する。

まず、図 2 6の上段左に示すように、ナノ粒子形成工程にて、前述したようにナノ粒子を形成する（図 2 5参照）。これによつて、同上段中央に示すように、ナノ粒子 6 0が分散した分散液 4 3が調製される。さらに、同上段右に示すように、このナノ粒子分散液 4 3に対して、さらに、薬物粉末 7 1を加えて十分に撹拌する。これによつて、図 2 6下段左に示すように、薬物粉末 7 1 とナノ粒子 6 0 とのナノ粒子 · 薬物分散液 4 4が調製される。

本発明では、上記ナノ粒子 ·薬物分散液 4 4を用いて複合粒子 7 0を製造するが、この複合粒子 7 0の製造には、図 2 6下段左に示すように、前述した流動層乾燥造粒法や乾式機械的粒子複合化法を用いて複合化を実施する（複合化工程）。なお、図 2 6では、流動層乾燥造粒法を S D と、乾式機械的粒子複合化法を F Dと略記する。

次に、上記複合化工程で用いられる流動層乾燥造粒法および乾式機械的粒子複合化法について、それぞれ具体的に説明する。

流動層乾燥造粒法では、具体的には、図 1 8に示すような、流動層乾燥造粒 · コ一ティング型の粉体処理装置 1 1 を用いる。粉体処理装置 1 8は実施の形態 2において説明したとおりであるから、本実施の形態では説明を省略する。

本実施の形態では、上記実施の形態 2において説明した凝集造粒およびレイヤーリング造粒を利用して、上記ナノ粒子 · 薬物分散液 4 4を液体原料として流動層空間 1 3内に噴射して、これらナノ粒子 6 0および薬物粉末 7 1 をシード粒子とする。

上記流動層乾燥造粒法で用いられる上記薬物粉末 7 1 の平均粒径は、

0 . O l / m以上 5 0 0 /i m以下の範囲内であることが好ましい。これによって、本発明にかかる薬物含有複合粒子 7 0を効率的かつ確実に製造することができる。

次に、乾式機械的粒子複合化法では、具体的には、図 1および図 2に示すような粉体処理装置 2 1を用いる。粉体処理装置 2 1については、上記実施の形態 1において説明したとおりであるので、本実施の形態においては説明を省略する。

上記乾式機械的粒子複合化法では、被処理物 2 7 として、上記ナノ粒子一薬物分散液 4 4を乾燥させて得られる粒子混合物を用い、この被処理物 2 7に対して、圧縮力および剪断力を加えることにより、薬物粒子 7 1の表面に複数のナノ粒子 6 0を付着させる。それゆえ、この方法を用いても、薬物含有複合粒子 7 0を効率的かつ高品位に製造できる。上記乾式機械的粒子複合化法で用いられる上記薬物粉末 7 1の平均粒径も、流動層乾燥造粒法と同様、 0 . 0 1 μ m以上 5 0 0 m以下の範囲内であればよい。これによつて、本発明にかかる薬物含有複合粒子 7 0を効率的かつ確実に製造することができる。

ここで、本発明にかかる製造方法では、さらに、上記表面改質された薬物粉末を凝集させて二次造粒したものを、薬物含有複合粒子としてもよい。すなわち、本発明では、表面改質された薬物粉末を二次造粒する二次造粒工程が含まれていても良い。

二次造粒の構成としては、特に限定されるものではなく、結合剤を介して薬物粉末を凝集させてなる結合剤凝集型の薬物粉末凝集体（薬物含有複合粒子）であってもよいし、キャリア粒子を介して薬物粉末を凝集させてなるキャリア型の薬物粉末凝集体（薬物含有複合粒子）であってもよい。

上記二次造粒工程では、本発明では、上記複合化工程と同様、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いることが非常に好ましい。これによつて、表面改質した薬物粉末の構造を損なうことなく凝集させて、二次造粒された薬物含有複合粒子を得ることができる。なお、流動層乾燥造粒法では、結合剤凝集型の薬物粉末凝集体が得られ、乾式機械的粒子複合化法では、キヤリァ型の薬物粉末凝集体が得られる。

上記二次造粒工程で得られた薬物粉末凝集体（薬物含有複合粒子）は、ナノ粒子を含む一次粒子である、表面改質された薬物粉末同士を、分散おょぴ集合が可能なように複合化させている。そのため、例えば経肺製剤に利用する場合、上記薬物粉末凝集体を吸入器に仕込んでから、口腔内に上記薬物粉末凝集体を噴射させると、噴射時に薬物粉末凝集体が良好に崩壊することにより、表面改質された薬物粉末が分散して、口腔内から肺へと吸入される。これにより、上記薬物含有複合粒子を吸入製剤として好適に用いることができる。

なお、上記キャリア粒子として用いられる材質は、具体的には、多糖類としては、例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリゥム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセノレロース等のセルロース類や、コムギでんぷん、コメデンプン、トゥモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、 α—シクロデキストリン、 —シクロデキストリン等のデンプン類等が挙げられる。また、親水性高分子としては、例えば、ポリメタクリル酸メチル（Ρ ΜΜ Α ) 等のポリマーが挙げられる。中でも、多糖類粉末としては、微結晶セルロースや、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等が好ましく、親水性高分子粉末としては、ポリメタタリル酸メチルが好ましい。

このように、本発明の代表的な用途としては、医薬品の製造用途、特に、抗喘息薬ゃ抗アレルギー剤を高分散型粉末吸入製剤（経肺製剤）の製造を非常に好ましく挙げることができるが、もちろん、本発明はこれに限定されるものではなく、その他の医薬品 · 医療品の製造開発に良好に利用することができることはいうまでもない。

例えば、前述した経肺製剤以外に、インスリン等の糖尿病治療薬を複合粒子化することで、注射薬に代わる経口または経肺投与型の D D S製剤の開発にも利用できる。また、粘着付着性のナノ粒子を用いることで、骨粗鬆症治療薬カルシトニン等を経口 · 経肺投与型の D D S製剤の開発にも利用できる。

以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

〔実施例 1 9〕

濡れ性、流動性、分散性等がよくない抗喘息薬（平均粒径 3 μ ιη ) のプランルカスト水和物 3 5 g と、予め流動層乾燥造粒法の粉体処理装置 (図 1 8参照、ホソカワミクロン製ァグロマスタ A G M— 2 S D ) で乾燥させた高分子ナノスフエア H P — ^{5 5} (ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、平均粒径 5 2 n m ) 3 . 5 g とを、乾式機械的粒子複合化法の粉体処理装置（図 1および 7参照、ホソカワミクロン製 A M— M I N I (メカノフュージョン ' ミエ）、処理容量 1 0 0 m 1 Zパッチ、ケーシング内径 ψ = 8 0 πι ιιι、冷水ジャケット付、口一ター回転数 0209377

82

最大 3 5 0 0 r p m) に仕込み、ローター回転数 1 5 0 0 r p niで 1 5 分間処理した。なお、水冷ジャケットに水を流通させ、粉体温度は 3 0 °C以下に抑えた。水冷しないと、時間とともに粉体温度が上昇し、 8 0 °Cを超えたあたりで融着現象が生ずるためである。

得られた薬物含有複合粒子を、（株）ュニシアジックス製の吸入器に充填供給して噴射した後、空気中の分散状態を確認した。また、得られた薬物含有複合粒子を水に分散させて濡れ性も確認した。充填供給は簡便であり、空気中の分散状態も濡れ性も良好であった。

〔実施例 2 0〕

実施例 1において、ナノ粒子としてコロイダルシリカを 3 · 5 g用いるとともに、ローター回転数 2 2 5 0 r p mとした以外は実施例 1 と同様にして処理した。得られた薬物含有複合粒子を、吸入器に充填供給して噴射した後、空気中の分散状態を確認した。また、得られた薬物含有複合粒子を水に分散させて濡れ性も確認した。充填供給は簡便であり、空気中の分散状態も濡れ性も良好であった。

このように、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法を用いれば、プランルカスト水和物の表面が良好に改質され、分散性や濡れ性が大きく改善された。

〔実施例 2 1〕

H P— 5 5 (ヒドロキシプロピゾレメチノレセノレロースフタレート）のェタノール Z水 = 8 / 2溶液を水中に撹拌下滴下して高分子ナノスフェアを形成させ、直ちに系内に平均粒径 2 ^ mのプランルカスト水和物（抗喘息薬、疎水性）を添加して、ナノ粒子一薬物分散液を調整した。このナノ粒子一薬物分散液を、流動層乾燥造粒法の粉体処理装置 AGM— 2 S Dで処理し、表面を H P— 5 5で改質した薬物含有複合粒子を得た。得られた薬物含有複合粒子を、吸入器に充填供給して噴射した後、空気中の分散状態を確認した。また、得られた薬物含有複合粒子を水に分散させて濡れ性も確認した。充填供給は簡便であり、空気中の分散状態も濡れ性も良好であった。

〔実施例 2 2〕

実施例 3において、予め、流動層乾燥造粒法の粉体処理装置 A G M— 2 S D内にキヤリァ粒子（例えば、平均粒子径で 3 0〜 5 0 m ) を仕込み、このキャリア粒子の表面上に、上記ナノ粒子—薬物分散液を噴霧供給することで、薬物含有複合粒子を得た。得られた薬物含有複合粒子は、キャリア粒子の表面に凝集し、かつ表面改質された薬物粉末となつた。

得られた薬物含有複合粒子を、吸入器に充填供給して噴射した後、空気中の分散状態を確認した。また、得られた薬物含有複合粒子を水に分散させて濡れ性も確認した。充填供給は簡便であり、空気中の分散状態も濡れ性も良好であった。これにより、上記薬物含有複合粒子を吸入製剤として用いることが可能となる。

以上のように、本発明にかかる薬物含有複合粒子の製造方法は、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満のナノ粒子と該ナノ粒子よりも平均粒径の大きい薬物粉末とを含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させることで、薬物粉末の表面を改質する方法で上記方法においては、上記ナノ粒子として、滑沢剤粉末を用いることが好ましい。上記滑沢剤としては、コロイド状の無機化合物粉末、または界面活性剤粉末が用いられてもよいし、上記滑沢剤として、球形晶析法により得られる高分子ナノ粒子を用いてもよい。さらに、上記薬物粉末の平均粒径が、 0 . 0 1 i m以上 5 0 0 μ ηι以下の範囲内であると好ましい。

上記方法によれば、ナノ粒子および薬物粉末を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法を用いて複合化させている。そのため、ナノ粒子を薬物粉末の表面改質剤として有効に用いることが可能になり、薬物粉末の表面を良好に改質できるとともに、表面の改質レベルを良好に制御することができるという効果を奏する。

また、流動層乾燥造粒法や乾式機械的粒子複合化法は複合化の大量処理に適した方法であるため、表面改質した薬物粉末の生産性をより一層向上させることができるという効果も奏する。

このように、本発明では、例えば、環境にやさしい機械的プロセスで、高齢化社会に対応した次世代 D D S開発に応用することができる。それゆえ、ナノテクノロジ一に基づく医薬品 · 医療品への応用技術を確立することができるという効果を奏する。

尚、発明を実施するための最良の形態の項においてなした具体的な実施態様または実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、本発明の精神と次に記載する特許請求の範囲内で、いろいろと変更して実施することができるものである。産業上の利用の可能性

以上のように、本発明に係る薬物含有複合粒子の製造方法は、粉体原料の表面特性を改質し、薬物を含有する複合粒子の高機能化に有用であり、特にトラックデリバリーシステム等に応用可能な、ナノオーダーの粒子を含む薬物含有複合粒子を製造する方法として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 薬物粉末を含む 2種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力おょぴ剪断力を加えて複合化することを特徴とする薬物含有複合粒子の製造方法。

2. 上記混合物が賦型剤粉末を含むことを特徴とする請求項 1に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

3. 上記賦型剤粉末がセルロース類とデンプン類とからなる群より選ばれることを特徴とする請求項 2に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

4. 上記賦型剤粉末の平均粒径が、上記薬物粉末の平均粒径の 1倍以上 1 0 0 0 0倍以下であることを特徴とする請求項 2または 3に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

5. 上記賦型剤粉末の平均粒径が、 1 ^ m以上 5 0 0 0 μ m以下であることを特徴とする請求項 2または 3に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

6. 上記薬物粉末の平均粒径が、 0. O l ^ m以上 5 0 0 i m以下であることを特徴とする請求項 1または 2に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

7.上記薬物含有複合粒子中の上記薬物粉末の含有率が、 0. 0 1重量％以上 9 0重量％以下であることを特徴とする請求項 1または 2に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

8. 上記薬物粉末が、解熱鎮痛剤または消炎剤であることを特徴する請求項 1または 2に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

9„ 薬物および生体適合性高分子を含む薬物含有複合粒子の製造方法であって、上記薬物および生体適合性高分子の少なくとも一方を、平均粒径が 1 0 0 0 n m未満のナノ粒子化するとともに、該ナノ粒子を含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させることで、高分子ナノコンポジッ 1、粒子を形成することを特徴とする薬物含有複合粒子の製造方法。

1 0 . 平均粒径が 1 0 0 0 n m未満であるナノ粒子を含む一次粒子を形成する一次粒子形成工程と、上記一次粒子同士が可逆的に集合するように、一次粒子を複合化させる複合化工程とを含み、上記ナノ粒子または一次粒子として、薬物粉末が用いられることを特徴とする薬物含有複合粒子の製造方法。

1 1 . 上記一次粒子が、複数のナノ粒子を凝集させてなるナノ粒子凝集体であることを特徴とする請求項 1 0に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 2 . さらに、上記ナノ粒子を球形晶析法により形成するナノ粒子形成工程を含むことを特徴とする請求項 1 0または 1 1 に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 3 . 上記複合化工程では、流動層乾燥造粒法により、一次粒子を二次造粒することを特徴とする請求項 1 0または 1 1に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 4 . 上記一次粒子の平均粒径は、 0 . 0 1 ^ m以上 5 0 0 z m以下の範囲内であることを特徴とする請求項 1 3に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 5 . 上記流動層乾燥造粒法では、一次粒子同士を結合させる結合剤が用いられることを特徴とする請求項 1 3または 1 4に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 6. 上記結合剤が、生体適合性高分子の水溶液であることを特徴とする請求項 1 5に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 7. 上記複合化工程では、乾式機械的粒子複合化法により、一次粒子よりも外径の大きいキャリア粒子の表面に、上記一次粒子を付着させることを特徴とする請求項 1 0または 1 1に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 8. 上記一次粒子の平均粒径は、 0. Ο ΐ μ ηι以上 5 0 0 ^ m以下の範囲内であり、上記キャリア粒子の平均粒径は、 1 m以上 5 0 0 u m 以下の範囲内であることを特徴とする請求項 1 7に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

1 9. 上記キャリア粒子として、多糖類粉末または親水性高分子粉末が用いられることを特徴とする請求項 1 7または 1 8に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 0. さらに、上記複合化工程の前に、キャリア粒子の表面を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により改質するキヤリァ粒子表面改質工程を含むことを特徴とする請求項 1 7または 1 8に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 1. 上記キャリア粒子表面改質工程では、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法によりキャリア粒子の表面を平滑化するか、またはキヤリァ粒子と滑沢剤粒子とを複合化させることで、キヤリァ粒子の表面を改質することを特徴とする請求項 2 0に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 2. 粉末状の薬物を肺に送達して肺から薬物を吸収させる経肺製剤の製造に用いられることを特徴とする請求項 9、 1 0または 1 1 の何れか 1項に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 3 . 平均粒径が 1 0 0 0 n m未満のナノ粒子と該ナノ粒子よりも平均粒径の大きい薬物粉末とを含む混合物を、流動層乾燥造粒法または乾式機械的粒子複合化法により複合化させることで、薬物粉末の表面を改質することを特徴とする薬物含有複合粒子の製造方法。

2 4 . 上記ナノ粒子として、滑沢剤粉末が用いられることを特徴とする請求項 2 3に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 5 . 上記滑沢剤として、コロイド状の無機化合物粉末、または界面活性剤粉末が用いられることを特徴とする請求項 2 4に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 6 . 上記コロイド状の無機化合物粉末が、コロイダルシリカであることを特徴とする請求項 2 5に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 7 . 上記界面活性剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはシュガーェステルであることを特徴とする請求項 2 5に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 8 . 上記滑沢剤として、球形晶析法により得られる高分子ナノ粒子が用いられることを特徴とする請求項 2 3に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

2 9 . 上記高分子ナノ粒子が、乳酸 · グリコール酸共重合体またはヒド口キシメチルセルロースフタレートからなることを特徴とする請求項 2 8に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

3 0 . 上記薬物粉末の平均粒径は、 0 . 0 1 μ m以上 5 ◦ 0 μ m以下の範囲内であることを特徴とする請求項 2 3または 2 4に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。

3 1 . 粉末状の薬物を肺に送達して肺から薬物を吸収させる経肺製剤の製造に用いられることを特徴とする請求項 2 3または 2 4に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。