JPH11504930A - 粒子を含む医薬製剤の生理的適合性を改良するための非ステロイド系抗炎症剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 微粒子を含むキャリヤー系への添加物として非ステロイド系炎症阻害剤を使用し、これを投与すると心臓／循環系に対する副作用を減じることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 粒子を含む医薬製剤の生理的適合性を改良するための非ステロイド系抗炎症剤の 使用 発明の対象 この発明は、特許請求の範囲に特徴づけられる対象、すなわち粒子を含む医薬 製剤の生理的適合性を改良するための非ステロイド系抗炎症剤の使用に関する。 技術の現状 例えば、リポソーム、マグネタイト、カビソーム（cavisome）、ナノ粒子など の粒子を含む医薬製剤は、過去何年にもわたり、診断においても治療においても 、その意義を増してきている。これら粒子系の幾つかは、とくにリポソーム及び カビソームは、診断に重要な化合物、例えば、造影剤などを、又は治療に使用す る物質、例えば、ゲンタマイシン（ＩＮＮ）などを輸送するキャリヤー系として 、それ自体が適している(Seltzer S: Liposomes in Diagnostic Imaging，Grego riadis G (編集)，Liposomes as Drug Carriers，J.Wiley &Sons，Ltd.，Chiche ster，NewYork，Brisbane，Toronto，Singapore，1988)。 このような粒子ビヒクル系は、静脈投与後に単核性食細胞系（ＲＥＳ）の器官 に優先して蓄積され、このとき肝臓と脾臓における濃度が最大に達した(Krause ，W．et al.，J．Liposome Research 1995; 5: 1-26)。 国際特許出願 WO88/09165 は、ヨウ素含有Ｘ線造影剤を含む注射用の水性リポ ソーム製剤並びに対応する製剤の製造方法について記 述している。粒子サイズ(0.15 〜0.3 μｍ)並びに造影剤封入量が高い（ヨウ素 ／脂質の比 1.5〜６）ことによって、これらの製剤は、とくに肝臓の画像表示に 適している。 とくに診断に使用される微粒子を含む製剤、そしてここでまた、とりわけＸ線 診断（古典的Ｘ線方法、しかし、コンピュータ断層撮影法も含む）に使用される 製剤については非常に高い用量が要求され、ぜひとも必要な脂質の用量は、１０ ｇ及びそれ以上のオーダーになる。その結果、細胞内皮系（ＲＥＳ）と他の防御 機構が強く活性化される。これは、とりわけ次に記すような諸反応を引き起こす ことがある：すなわち、平均血圧及び動脈圧並びに抹消抵抗の低下、脈拍数の増 加、収縮性の増大、心拍出量の増加及肺循環圧の増加である。 Waddelら（J.Lab.Clin.Med．1955; 45: 697-710）は、患者に脂質エマルショ ンを注射した後におけるこれらの副作用について次のように記述している：すな わち、顔と首の皮膚が赤くなり、熱を感じ、気持が不安で、胸部に狭窄と圧力を 感じ、シアノシス（cyanosis）、そして背中に強い痛みが走るなどである。抗ヒ スタミン剤を投与しても、これらの副作用を除き、又は緩和する状態にはならな い。 Behan ら（AJR 1993; 160: 399-405）は、ペルフルオロオクチルブロミドのエ マルションを注入すると同様な副作用が連続して見られることを観察した。副作 用効果は、ヒドロコルチゾンによって緩和することができたものの、この化合物 を、コンピュータ断層撮影に導入することは、副作用のリスクが高いために行わ れない。同様な結果が、Vercellotiら（Blood 1982; 59: 1299-1304）によって 記された。 Rabinoviciら（Circ.Shock 1990; 31: 431-445）は、ヘモグロビ ンをカプセル化したリポソームが示す望ましくない作用を、ＰＡＦ（血小板活性 化因子）の遊離に起因するものと考えて、ＰＡＦアンタゴニストを投与してこれ を阻害することを試みたが、成功しなかった。 Rosenberg ら(Vestn.Rentgenol.Radiol．5; 35-8，1993)の記述のよると、ホ ジキンリンパ腫、肝硬変又は肝腫瘍をもつ患者に、ジアトリゾ酸塩を含むリポソ ームを注射した後で、患者３０％の体温が上昇し発熱などの副作用が見られる。 プレドニゾロン（ＩＮＮ）及びピポロフェンで前治療をしておくと、これらの副 作用効果は減少乃至は除去された。 驚くべきことには今回の発見によると、非ステロイド系抗炎症剤を、粒子を含 む製剤にじかに添加すると、心臓循環系に対する望ましくない効果が減少するば かりでなく、これを完全に阻止することさえできる。 非ステロイド系抗炎症剤なしの場合には、投与のすぐ後で副作用が起こるだけ に、これはとくに驚くべき結果を示している（図１参照）。非ステロイド系抗炎 症剤による副作用の抑制は、従って、すでに投与開始のとき血路に存在する薬剤 の僅かな初期濃度で効果が得られる。 発明対象の記述 この発明の対象は、粒子を含む医薬製剤の生理的適合性を改良するための非ス テロイド系抗炎症剤の使用である。 粒子を含む医薬製剤として、マグネタイト、ナノ粒子、カビソーム又はリポソ ームがあり、とくにリポソームがよく、これらはＸ線造影剤又はＮＭＲ造影剤を 含有させて使用することができる。診断薬又は治療薬のキャリヤーとして役に立 つ粒子もまた考慮される。 いずれの場合にも該製剤は、通常の用量で投与され、そして通常の薬剤添加物を 含有することができる。 非ステロイド系抗炎症剤にとしては、例えば、アセチルサリチル酸、インドメ タシン（ＩＮＮ）、イブプロフェン（ＩＮＮ）又はケトプロフェン（ＩＮＮ）、 とくにアセチルサリチル酸、が使用される。抗炎症剤は、通常の用量、例えば、 アセチルサリチル酸では0.1 50 mg/kg体重、好ましくは 5〜15 mg/kg体重の用量 で薬剤に含有されてよい。 従って、このような医薬製剤及び薬剤も本発明の対象である。 次の実施例は、範囲を限定することなく発明を説明するものである。実施例１ ペントバルビタールナトリウム塩（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）を用いて雄 のウィスターラット（３５０ｇ，Ｎ＝６）の麻酔を行い、引き続いてＸ線造影剤 イオプロミド（ＩＮＮ）を封入したリポソームの静脈注射を行った。リポソーム 微粒子の直径は、約 0.5μｍで、その成分は、大豆ホスファチジルコリン／コレ ステロール／ステアリン酸（４：５：１、マンニトール懸濁液）であった。用量 は、ヨウ素３００ｍｇ／ｋｇ、注射速度は、ヨウ素１００ｍｇ／ｋｇ／分を用い た。コントロール試料として、マンニトール溶液（３００ミリモル、同一の容積 ）が動物Ｎ＝４に試験された。さらにラットのグループＮ＝６の試験で、リポソ ーム懸濁液に注射器内でアセチルサリチル酸溶液（Aspisol[商標]、４ｍｇ／ｍ ｌ）を加えて混合した。 リポソーム製剤を投与するとコントロールのマンニトールに対して平均血圧が （開始時期の値の６０％まで）大きく低下するに至っ た。アセチルサリチル酸を添加することにより、リポソームで通常観察される血 行動態の副作用が完全に阻止された。 この結果は、図１に表される。実施例２ ドイツ農村産の雄豚（４０ｋｇ，Ｎ＝６）にアザペロン／ケタミン(1.5/10 mg /kg)の前投薬を行ってから挿管し、笑気／酸素（３：１）及び１体積％のエンフ ルレンの混合ガスを吸わせた。パンクロニウムブロミド 0.1 mg/kgを用いて筋肉 の弛緩をしてから、右頸静脈並びに右頸動脈にカニューレを挿入した。頸静脈を 経て右心室を通り肺動脈へと肺動脈圧（ＰＡＰ）を測定するためのカテーテル先 端型血圧計を押し入れた。血圧（ＢＰ）と左心室圧（ＬＶＰ）を測定するために 二重センサ式先端型血圧計を頸動脈を通して内挿入した。心電図（ＥＫＧ）、心 拍数（ＨＲ）及び血圧上昇乃至は降下速度（dP/dt の最大値及び最小値）を同様 に連続記録した。さらに胸部の縦隔切開を行ってから右心室の拍出量（ＳＶ）と 心拍出量（ＣＯ）を測定した。 引き続いて相応の適応時間をおいてから、Ｘ線造影剤を封入したリポソームを 動物に注入した。微粒子の直径は、約 0.2 μｍで、その成分は、大豆ホスファ チジルコリン／コレステロール／大豆ホスファチジルグリセロール（６：３：１ ）であった。用量は、ヨウ素が１０乃至は２５０ｍｇ／ｋｇ、注射速度は、ヨウ 素１０ｍｇ／ｋｇ／分を用いた。豚にリポソーム製剤（ヨウ素１０ｍｇ／ｋｇ） を投与すると、ＰＡＰの値が増加し、ＣＯの値が減少した。 アセチルサリチル酸（ＡＳＡ、１０ｍｇ／ｋｇ）を前投薬しておくと循環系の 副作用を完全に阻止することができた（図２及び３）。リポソームを注入する５ 分前にＡＳＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）を前投しておくと、用量が２５０ｍｇ／ｋｇの リポソームで、あらゆる 副作用を完全に阻止することもできた（図４）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/00 Ｃ 49/04 49/04 Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．粒子を含む薬学製剤の生理的適合性を改良するための非ステロイド系抗炎 症剤の使用。 ２．請求項１記載のアセチルサリチル酸、インドメタシン（ＩＮＮ）、イブプ ロフェン（ＩＮＮ）又はケトプロフェン（ＩＮＮ）の使用。 ３．マグネタイト、ナノ粒子、カビソーム又はリポソーム又は粒子を含むキャ リヤー 系への添加物としての請求項１記載の非ステロイド系抗炎症剤の使用。 ４．造影剤を含むリポソームへの添加物としての請求項１記載の非ステロイド 系抗炎症剤の使用。 ５．診断薬及び／又は治療薬を有し、粒子を含むキャリヤー系への添加物とし ての請求項１記載の非ステロイド系抗炎症剤の使用。 ６．少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症剤と組み合わされ、少なくとも１ つのＸ線及び／又はＮＭＲ造影剤を含有する医薬製剤。 ７．少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症剤と組み合わされ、リポソーム中 にカプセル化された少なくとも１つのＸ線及び／又はＮＭＲ造影剤を含有する請 求項６記載の医薬製剤。 ８．アセチルサリチル酸を含有する請求項６及び／又は７記載の医薬製剤。