WO2003070110A1 - Procede d'administration de medicament - Google Patents

Description

明細書 薬剤投与方法 技術分野

本発明は、 細管 （マイクロチューブ） を使用してガスによる流動化および噴射 を利用することにより、 目的部位、 特に体腔内の目的部位に、 薬剤微細粉末を的 確に投与し得る投与方法に関する。 より詳細には、 本発明は、 薬剤単体もしくは バイオポリマー自体、 さらには当該バイオポリマーをキヤリャとして用いて薬剤 を噴霧するか、 あるいは複数の薬剤の微細粉体、 溶液またはその組合せにより噴 霧する薬剤ならびにバイオポリマーの投与方法に関する。

背景技術

従来から、 酸化セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒアルロン酸、 コ ラーゲン等の生体適合性を有する多糖類やタンパク質等のバイオポリマーが、 種々の目的に応じて使用されてきている。 例えば、 特開平 9— 328432号公 報には、 止血材としてキチンを噴射剤と共に充填したスプレー剤が、 また、 特開 2000— 186048号公報には、 ポリカチオン性物質の粉末およびポリア二 オン性物質の粉末からなる止血材が開示され、 特開平 7 _ 155377号公報に は、 止血材等の粉末微粒子を体腔内へ噴霧する散粉器および散粉用ノズルが開示 されている。 さらに、 例えば、 米国特許第 4657548号、 米国特許第 558 2591号、 米国特許第 6365187号、 米国特許第 6372718号、 米国 特許第 6403570号、 米国特許公開第 200 10000142A1号ならび に米国特許公開 20010006957 A 1号には、 生体粘着性を有するもの、 あるいは止血材としての種々のバイオポリマーが開示されている。 これらのバイ ォポリマーは、 止血作用あるいは癒着防止作用を有するため、 外科的手術時の手 術部位、 あるいは創傷部位に適用され、 止血、 癒着防止、 ケロイ ド防止、 創傷治 癒、 傷口の接着またはシーリングのため等に用いられてきている。

しかしながら、 これらのバイオポリマーの適用形態は、 それぞれの使用目的に 応じて異なっており、 繊維シート状物、 フィルム状物、 顆粒状物あるいはゲル状 物として開発されてきているものである。 したがってその適用も、 それぞれの使 用目的に応じて制限があり、 広く一般的に止血 ·癒着防止には適用し得るもので はなかった。

特にこれらのバイオポリマーの適用目的部位は、 その大きさ、 形状、 適用位置 などが千差万別であり、 極めて変化に富んだものとなっている。 したがって、 ノ ィォポリマ一を目的位置に的確に貼り付けたり、 留置させたりすることは困難な ものであり、 特に体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部の止血、 癒着防止のた めにこれらのバイオボリマーを適用することは、 ほとんど不可能なものであると いえる。

そこで本発明者は、 これらのバイオポリマーを適用部位の大きさ、 形状、 位置 に関係なく、 的確に付着、 留置し得る技術を開発するべく検討を行い、 その結果 バイオポリマーをガスの噴射力で流動し得る極めて微細な微粒子とし、 この微粒 子をガスの噴射により体腔内や経内視鏡手術を行った後の術部へ噴霧させること で極めて簡便に目的とする部位へ適用し得ることを見いだし、 先に、 止血、 癒着 防止、 ケロイド防止、 創傷治癒、 接着またはシーリング等を簡便に行い得るバイ ォポリマーの微細粒子を提供している （特願 2 0 0 1 - 2 5 9 2 1 2号明細書）。 ところで、 外科的手術により組織切除後の切離面、 もしくは粘膜表面について は、 その治癒を行うための有効な薬剤の投与方法は存在しなかった。 特に経口投 与、 注射投与は全身投与であり、 投与した薬剤の目的疾患部位における薬物濃度 は低いものであるため、 薬効を上げようとすると投与量が多くなり、 副作用発現 の機会が増える欠点がある。

そのため、 目的疾患部位へのみ薬剤を有効に到達させ、 薬効を発現させる技術 が近年ターゲッティング療法として注目を浴びてきているが、 外科的手術により 組織切除後の体内の切離面、 粘膜表面について、 薬剤を的確に直接投与する手段 はいまだ開発されていないのが現状である。

そこで発明者は、 先に提案しているバイオポリマーの微細粒子のガスによる流 動化、 および噴霧化をさらに発展させて、 バイオポリマーのみならず、 薬剤をガ スによる流動化および噴霧化技術によつて、 体腔内であっても薬剤投与部位であ る創傷面等に対し、 的確に接着、 固定し得ることを見いだし、 本発明を完成させ るに至った。

したがって、 本発明は上記の現状に鑑み、 細管 （マイクロチューブ） を使用す ることにより目的部位、 特に体腔内の目的部位にガスによる流動化および噴射に より、 薬剤微粉末を的確に投与し得る投与方法、 特に薬剤としてバイオポリマー 自体、 さらには当該バイオポリマーをキヤリャとして用いた薬剤の投与方法を提 供することを課題とする。 すなわち、 薬剤、 バイオポリマーを、 適用部位の大き さ、 形状、 その位置に関係なく適用することができ、 その結果目的とする止血、 癒着防止、 ケロイド防止、 創傷治癒、 接着またはシーリング等を簡便に行い得る 薬剤、 バイオポリマーの投与方法を提供することを課題とする。 発明の開示

かかる課題を解決するための請求の範囲第 1項に記載する本発明の一つの態様 は、 薬剤を平均粒子径 1 0 0 m以下に微粉碎してガスによる流動性をもたせる と共に、 微細粉体 ガスの均一流体を調製し、 ガス流によりマイクロチューブ内 を搬送させ、 該マイクロチューブの先端から薬剤微細粉体を、 その噴霧量を調整 可能に目的部位へ噴霧することを特徴とする薬剤微細粉体の投与方法である。 また、 請求の範囲第 2項に記載する本発明の別の態様は、 バイオポリマーの微 細粒子の一種、 もしくは複数種を配合してガスで流動化し、 バイオポリマ一/ガ スの均一流体を調製し、 ガス流によりマイクロチューブ内を搬送させ、 該マイク 口チューブの先端からバイオポリマーの微細粒子を目的部位に噴霧することによ り損傷部の止血、 シーリング、 臓器の癒着防止および創傷治癒を行うためのバイ ォポリマーの投与方法である。 すなわち、 本発明の投与方法により、 薬剤、 バイオポリマーを微粉砕し粉末単 位重量を軽くした上で、 キヤリャガスにより流動化させ、 マイクロチューブ内を 搬送させ、 当該マイクロチューブの先端より薬剤、 バイオポリマーの微粒子を噴 射することにより、 従来投与不可能であった体内深部に対して、 体表面より狭い 空間を通じて遠い目的位置の目的部位へ薬剤、 バイオポリマーを的確に投与する ことができるのである。 これまで、 止血、 シーリング、 組織の癒着防止および創 傷治癒等のために種々のバイオポリマーが使用されている。 その種類や、 使用す る複数のバイオポリマーの配合割合は、 治療目的によって種々異なり、 また投与 量も異なる。 しかしながら本発明方法によれば、 的確にこれらのバイオポリマー を投与しうる利点を有しているのである。

本発明の投与方法にあっては、 薬剤の微粉末は、 バイオポリマーの微粒子を薬 剤担体キヤリャとして使用し、 混合して目的部位へガスによる流体力学を利用す ることにより投与することもできる。 したがって、 請求の範囲第 3項に記載する 本発明のまた別の態様は、 目的部位へ薬剤の固着性を向上させるために、 生体吸 収性バイオポリマーの微細粒子をキヤリャとして微細薬剤粉体と混合し、 ガスで 流動化させた流動化粉体をガス流によりマイクロチューブ内を搬送させ、 該マイ クロチューブの先端からバイオポリマーと微細薬剤粉体との混合粉体を目的部位 に噴霧することにより損傷部の止血、 シーリング、 臓器の癒着防止および創傷治 癒を行うためのバイオポリマーの投与方法でもある。

本発明の投与方法にあっては、 投与する微粒子粉体を再現性の高い濃度で流動 化させ、 かつガスによる流動性を上げるためには、 微粒子粉体とガスを混合する 容器を振動することで効率よく実施できることが判明した。 したがって、 請求の 範囲第 4項に記載の本発明は、 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載 の発明において、 微細薬剤粉体ノガスの均一流体、 バイオポリマー/ガスの均一 流体、 またはバイオポリマーをキヤリャとした微細薬剤粉体/ガスの均一流体の 調製を、 微細薬剤粉体またはバイオポリマーとガスを混合する混合容器を振動す ることにより行う投与方法である。 かかる振動は、 例えば、 横揺れ振動、 回転振 動、 超音波振動等で行うことができる。

さらに本発明の投与方法にあっては、 マイクロチューブの先端から噴霧させる 微粒子粉体を、 流動化粉体濃度とガス流量を調整することにより、 定量性をもつ て目的部位へ噴霧させることが可能である。 したがって請求の範囲第 5項に記載 の本発明は、 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の発明において、 マイクロチューブ先端から噴霧する微細薬物粉体またはバイォポリマーの噴霧量 の調整を、流動化粉体の粉体濃度とガス流との調整とにより行う投与方法である。 また本発明の投与方法にあっては、 投与する薬剤またはバイオポリマーが溶液 状である場合には、 マイクロチューブ内に設けたキヤビラリ一 （細径） チューブ を通じてマイクロチューブ内に当該溶液を注入することにより、 その溶液の滴液 がガス流によりマイクロチューブの内壁に付着 ·脱離を繰り返し、 微細化され、 マイクロチューブ先端から噴霧することにより目的部位への投与が的確に行える ものでもある。 したがって、 請求の範囲第 6項に記載の本発明は、 請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれかに記載の発明において、 マイクロチューブ内にさら に同軸状に小径チューブを設け、 該小径チューブから生理食塩水、 輸液もしくは 薬剤および またはバイオポリマーの水溶液を小径チューブ内のガス流に注入さ せ、 マイクロチューブ内の流動ガス中の薬剤および またはバイオボリマー微細 粒子と混合して噴霧する投与方法である。

一方、 上記とは逆に、 マイクロチューブ内にさらに同軸状に小径チューブを設 け、該小径チューブからガスで流動化した微細粉体を搬送させ、外筒チューブ（マ イク口チューブ） と内筒チューブ （小径チューブ） の隙間に薬剤、 バイオポリマ 一等の水溶液を搬送させ、 当該水溶液をマイクロチューブ出口付近混合させ噴霧 することにより目的部位への投与が的確に行える。 したがって、 請求の範囲第 7 項に記載の本発明は、 請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれかに記載の発明に おいて、 マイクロチューブ内にさらに同軸状に小径チューブを設け、 該小径チュ 一ブ内をガス流により薬剤微細粉体を搬送させ、 外筒チューブと内筒チューブの 隙間に生理食塩水、 輸液もしくは薬剤および/またはバイオポリマーの水溶液を 搬送し、 マイク口チューブの先端部において両者を混合させ噴霧する投与方法で ある。

さらに、 請求の範囲第 8項に記載の本発明は、 ガスで流動化する薬剤に徐放性 をもたせ、 薬効成分の放出を遅延させる請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれ かに記載の投与方法であり、 請求の範囲第 9項に記載の本発明は、 かかる薬効成 分の放出の遅延を、 ガスで流動化する薬剤をマイクロカプセル化するか、 噴霧造 粒あるいは凍結乾燥粉砕造粒させることにより行う投与方法である。

また、 請求の範囲第 1 0項に記載の本発明のさらに別の態様は、 薬剤微細粉体 の流動化、 およびバイオポリマー微粒子粉体の流動化を別々の容器で行い、 それ ぞれの微細粉体をマイクロチューブ内のガス流により搬送させ、 該マイクロチュ ーブの先端から目的部位へ噴霧させるにあたって、 第一段階で薬剤微細粉体を噴 霧し、 次いで第二段階でバイオポリマーの微粒子を噴霧させて目的部位における 薬剤成分層を被覆し、 薬剤の目的部位以外への拡散、 流出を防止した投与方法で ある。

すなわち、 本発明によれば、 ガスによる流体力学を利用して目的部位へ薬剤微 細粉体を噴霧適用させておき、 その薬剤付着面をさらにバイオポリマーの微粒子 により被覆することにより、 薬剤微粉末が目的部位以外へ流出、 拡散することを 確実に防止することができる。

さらにまた、 請求の範囲第 1 1項に記載する本発明の別の態様は、 2種類のそ れぞれ異なる成分を含有する容器をそれぞれマイクロチューブに直列的に接続し、 該マイクロチューブの先端から目的部位へ噴霧させるにあたって、 噴霧前半では マイクロチューブ先端部近くに接続した容器中の成分が多く噴霧され、 噴霧後半 ではガス流入部側に接続した容器中の成分が多く噴霧され、 各成分濃度がグラジ ェント的に変化して噴霧される薬剤の投与方法である。

すなわち、 かかる本発明方法によれば、 投与部位に噴霧して覆う被覆層を、 投 与部内側から外側に対して成分濃度を自動的に傾斜勾配として作成することがで きる。 例えば、 損傷面に近い内層には、 損傷治癒を促進する成分を高い濃度で被 覆し、 外層にはシール性の優れたバイオポリマーを被覆することができる。 かか る被覆は、 例えば、 2つの微粒粉体ガスの容器、 あるいは 2つの水溶液容器を直 列的に連結して、 噴霧口から遠い容器からの成分が近くの容器に移動し、 2つの 成分が徐々に混合しながら、 濃度勾配を持ち噴霧することで達成される。

さらに本発明にあっては、 複数のバイオポリマー、 特に水に溶解して粘稠性を 示すか、あるいは凝固する 2種類のバイオボリマ一を投与することも可能であり、 かかる場合においては、 一方を微粒子状とし他方を溶液状として、 あるいはその 両者を溶液状として、 目的部位へ投与することも可能である。 したがって、 請求 の範囲第 1 2項に記載の本発明は、 さらにまた別の態様として、 水に溶解して粘 稠性を示すかあるいは凝固する 2種類のバイオポリマ一を使用し、 一方を微細粒 子粉体とし他方を溶液状として、 あるいはその両者を溶液状としてマイクロチュ —ブ内をガスにより個別に搬送させ、 該マイクロチューブの先端において両者が 混合され目的部位に噴霧されるバイオポリマーの投与方法でもある。

この場合において、 2種類のバイオボリマーがァニオン性バイオボリマーおよ びカチオン性バイオポリマーであれば、 両者は溶液状体で結合すると、 単独成分 とは全く異なる物性と生体結合性を発揮し、 特にその粘土の増大は顕著なもので ある。 したがって、 バイオポリマーの両者の結合物は、 その高い粘度のゆえにマ イク口チューブ内を搬送させることは困難なものであるが、 一方を微粒子粉体と してガス流により搬送する力 あるいは両者を溶液状としてガス流により搬送し、 噴霧時に混合することで、 付着性の良好な高粘度のゲル状物を目的部位へ噴霧す ることが可能となる。

したがって、 請求の範囲第 1 3項に記載する本発明は、 請求の範囲第 1 2項に 記載の発明において、 2種類のバイオポリマーが、 ァニオン性バイオポリマーお よび力チオン性バイオボリマーの 2種類のバイオボリマ一であるバイオボリマ一 の投与方法であり、 さらに請求の範囲第 1 4項に記載の本発明は、 バイオポリマ 一が、 合成ポリマ一、 多糖類、 ペプチド類、 蛋白類であるバイオポリマーの投与 方法である。 より具体的な請求の範囲第 1 5項に記載の本発明は、 マイクロチューブ内にさ らに同軸状に 2本のキヤピラリーチューブを設け、 フイブリノ一ゲン単独あるい は他の凝固因子との配合液を一方のキヤビラリ一チューブから、 トロンビン単独 あるいは塩化カルシウムとの配合溶液を他方のキヤピラリーチューブからマイク 口チューブ内のガス流中に射出させ、 双方の溶液を混合しながら、 該マイクロチ ュ一ブ先端から目的部位へスプレーすることを特徴とする創傷面の止血、 シール を行うための薬剤の投与方法である。

この場合にあって、 さらに具体的な請求の範囲第 1 6項に記載する本発明は、 フイブリノ一ゲンを主成分とする粉末の単独もしくはそれとバイオポリマーとの 混合微細粉体と、 トロンビンを主成分とする水溶液を用い、 目的部位へスプレー することを特徴とする創傷面の止血、シールを行うための薬剤の投与方法である。 フイブリノ一ゲンを主成分とする粉末としては、 例えば、 フイブリン、 凝固因 子 X I I I、 フイブロネクチン、 ァプロチニン等を含有する粉末であり、 トロン ビンを主成分とする粉末としては、 トロンビンと塩化カルシウムとの配合粉末が 挙げられる。

さらにまた、 請求の範囲第 1 7項に記載の本発明は、 請求の範囲第 1項ないし 第 1 6項に記載の投与方法において使用される流動化マトリックス微粒子粉体で あり、 具体的には、 薬剤をバイオポリマーとクーロン力、 水素結合力、 疎水性結 合力からなる分子間相互作用により溶液中で結合させ、 乾燥後に低温で粉砕し、 徐放性を有する薬剤としての流動化マトリックス微粒子粉体である。 この場合に あっては、 当該マトリックスの性質を利用して薬剤の持効性を確保することがで さる。

ところで、 イオン荷電の異なるバイオポリマーを混合すると、 混合物はそのィ オン結合により新しい物性を持つようになり、 粘度の増加、 あるいは溶解性の減 少は著しいものとなる。 したがって、 一方の荷電ポリマーに反対の荷電を持つ薬 剤を混合、 あるいは製剤加工するか、 または化学結合させた粉体をガスと共に流 動化させ、 逆荷電のバイオポリマー溶液と共に混合噴射すると、 難溶解性、 難分 散性のゲル、 半固形物が作成でき、 薬剤投与目的部に持効性をもたせ、 被覆する ことが可能となる。 また、 その物性は止血、 シーリング癒着防止、 創傷治癒剤と しての機能的性質を備えているものとなる。

したがって、 請求の範囲第 1 8項に記載の本発明は、 請求の範囲第 1 7項に記 載の薬剤とバイオボリマーのマトリックス微粒子粉体に対して反対のイオン電荷 を有するバイオボリマ一を微粒子粉体状態もしくは溶液状態で該マイクロチュー ブ先端から目的部位へスプレー創傷面の止血、 シールを行うための薬剤の投与方 法である。

さらに、 本発明の投与方法により、 整形外科で骨の治療に用いる接着剤、 充填 剤を噴霧投与することが可能である。 これらの整形外科で骨の治療に用いる接着 剤、 充填剤は、 一般的には、 粉剤と液剤をヘラで混合して目的部へ摺り込むよう にして投与するので、 内部に荷重がかかると同時に均一な表面を作るのが難しい ものである。 しかしながら本発明の投与方法によれば、 流動化させ噴霧投与する ため、 繊細さが要求される頭骸骨の大きな欠損部や、 癌摘出手術のよる骨の欠損 部に的確に投与することができ、 したがって、 術野が狭くとも容易に代用骨を成 型させることができる。

したがって請求の範囲第 1 9項に記載の本発明は、 請求の範囲第 2項ないし第 7項のいずれかに記載の発明において、 バイオポリマーが骨セメントあるいは人 ェ骨補填物であるリン酸カルシウム系粉末、 ハイドロキシァパタイト系粉末また はガラス系材料の粉末であり、 リン酸カルシウム系粉末またはハイドロキシァパ タイト系粉末と液剤の混合溶液、 あるいはガラス系材料と酸性水溶液の混合溶液 を該マイクロチューブ先端から噴霧し、 目的部位で代用骨を成形させるための投 与方法である。 図面の簡単な説明

第 1図は、 本発明の投与方法を、 基本的な模式図として示した図である。

第 2図は、 マイクロチューブ内に、 同軸状の 1本のキヤピラリーチューブを設 けたマイクロチューブの模式的な構造を示す図である。

第 3図は、 マイクロチューブ内に、 同軸状の 2本のキヤビラリ一チューブを設 けたマイクロチューブの模式的な構造を示す図である。

第 4図は、 実施例 1に使用した粉体ガスジエツト噴霧装置を模式的に示した図 である。

第 5図は、 実施例 2に使用した粉体ガスジエツト噴霧装置を模式的に示した図 である。

第 6図は、 実施例 3に使用した粉体ガスジェット噴霧装置を模式的に示した図 である。

第 7図は、 実施例 4に使用した 2本のエアゾールを用いた、 ガスジェット噴霧 装置の模式的な斜視図である。 発明を実施するための最良の形態

以下に本発明を、 さらに詳細に説明していく。

本発明で使用するバイオポリマーとは、 ひとつには、 いわゆる生体適合性を有 する高分子をいい、 そのようなバイオポリマーとしては、 止血、 癒着防止、 ケロ イド防止、 創傷治癒、 傷口の接着、 シーリング等の作用を有するポリマーである 限り特に限定されるものではない。 具体的にはカルボキシメチルセルロース、 力 ルポキシェチルセルロース、 酸化セルロース、 ァガロース、 キチン、 キトサン、 ヒアルロン酸、 デンプン、 グリコーゲン、 アルギネート、 ぺクチン、 デキストラ ン、 コンドロイチン硫酸、 ゼラチン、 コラーゲン等を挙げることができ、 これら のバイオポリマーは一種または二種以上のものを使用することができる。

また、 バイオボリマーとして生体吸収性を有する化合物を挙げることもでき、 そのような生体吸収性材料としては、 ポリ乳酸、 乳酸エチレングリコール共重合 体、 コラーゲン、 ァガロース、 ポリビニルアルコール、 フイブリンゲル、 ゼラチ ン、 キチン、 キトサン、 酸化セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ぺクチ ン、 デンプン、 デキストラン、 ァガロース、 アルギン酸、 コンドロイチン、 コン ドロイチン硫酸、 フコース、 カラギーナン、 エチレン酢酸ビニル共重合体、 ポリ グリコール酸、 乳酸力プロラクトン共重合体、 リン酸カルシウム、 炭酸カルシゥ ム、 ハイドロキシァパタイト等をあげることができる。

さらに、 本発明で投与することができる薬剤としては、 種々の薬剤を挙げるこ とができるが、 なかでも、 殺菌剤、 抗生物質、 止血剤、 抗癌剤、 消炎剤を始めと する低分子量の医薬品、 細胞増殖因子、 細胞増殖抑制因子、 神経栄養因子等のぺ プチド、 蛋白製剤、 また各種抗体製剤、 遺伝子治療に使用される遺伝子を含むベ クタ一 （アデノウイルス、 レトロウイルス、 リボソーム、 ハイド口ゲル等） また はネィキッド D NA等をあげることができる。

これらの薬剤は、 微粉末として、 あるいは水溶液として本発明の投与方法によ り投与することができる。 そのなかでもバイオボリマーと共に微粉末として投与 する場合には、 バイオポリマーとの等電点が解離している場合には、 イオン結合 等をすることにより、 薬物の付着性の向上と、 薬物のバイオポリマーからの放出 性を抑え、 持効性をもたせることができる。 したがって、 投与する薬剤の種類に 合わせ、 使用するバイオポリマーの種類を適宜選択することもできる利点を有し ている。

なお、 使用する薬物にあっては、 その持効性を確保するためには、 前もって荷 電をもつ薬物を異なる荷電を持つバイオポリマーと水溶液中でイオン結合させ、 凍結乾燥などを行い、 その後微粉砕して一体化した粉末を本発明の投与方法によ り投与することもできる。

さらに持効性をもたせる手段としては、 投与する薬剤をマイクロカプセル化し て微細粒子となし、 この微細粒子を単独で、 あるいはバイオポリマ一と共に本発 明の投与方法により投与することもできる。

本発明の投与方法は、 基本的には、 ガスの流れによりそのキヤリャガスに投与 する薬剤および/またはバイオポリマーを流動化させ、 マイクロチューブ内を搬 送させ、 当該マイクロチューブの先端より薬剤および Zまたはバイオポリマーの 微粒子を噴射することにより、 目的部位へ薬剤、 バイオポリマーを的確に投与す るものである。 したがって、 薬剤および またはキヤリャガスにより流動化する 程度の微粒子であることが好ましい。 そのような微粒子としては、 粒度分布にお いてそのほぼ 8 0 %が粒子径 1 0 0 i mまでの範囲内にあり、 かつ平均粒子径が 5 0 m以下である微細粒子とするのがよい。

なお、 本発明の投与方法においては、 投与される薬剤および またはバイオポ リマーは微細粒子状のものに限られるものではなく、 溶液状のものであっても本 発明の投与方法により投与し得ることはいうまでもない。

本発明において使用するキヤリャガスとしては、 種々のガスが挙げられるが、 安全性、 利便性の面からみれば、 炭酸ガスあるいは窒素ガスを使用するのが望ま しい。 噴射ガスとして、 病院内のガス配管設備を使用するのが望ましい。

本発明の投与方法においては、薬剤および/またはバイオポリマーの流動化は、 ガスと微粉体の混合セルで行うのがよい。 また、 液体をガスで流動化させた微粉 末と混合するには、 マイクロチューブ内にキヤビラリ一チューブにより液体を注 入し、 粉体と液体を接触、 混合させ行うことができる。 マイクロチューブ内を流 動するガスの流量は、 マイクロチューブの先端から薬剤等が噴霧し得るに十分な ガス量を流動させればよく、 かかるガスの流量を設定した後、 例えば、 パクテリ ァフィルターを通して細菌等を取除き、 粉末混合セル内で粉末を流動化し、 さら にマイク口チューブ内を通じて微細粒子の薬剤および Zまたはバイオボリマーが 搬送され、マイクロチューブの先端から薬剤等が噴霧され、目的とする投与部位、 特に生体内の投与部位に噴霧されることとなる。 以下に、 本発明の投与方法を、 基本的な模式図として示した第 1図により、 よ り詳細に説明する。

第 1図は、本発明の投与方法に関して、その基本を模式的に示したものである。 すなわち、 外部設備 （1 0 1 ) としてのガス供給源から炭酸ガスあるいは窒素ガ ス等の流動ガスは、 圧力調整弁により圧力調整したのち、 装置部分 （1 0 2 ) の ガス流量調節弁および流量計で流量調整を行い、 バクテリアフィル夕一によりガ スに含まれている細菌等を除去した後、 薬剤および Zまたはバイオポリマーの流 動化が行われる粉末、 ガス混合セルに供給される。

この混合セルにおける薬剤および Zまたはバイオポリマーの流動化は、 好まし くは横揺れ振盪器、 回転振盪器または超音波振盪器を有する定量混合器である混 合セルで行われ、 該定量混合器 （混合セル） 内部において薬剤および Zまたはバ ィォポリマーの粉体がガスにより均一に混合され、 流動化される。 ガスにより流 動化された混合粉体は、 次いでマイクロチューブ （1 0 3 ) 内をガスにより搬送 され、 マイクロチューブ （1 0 3 ) 先端から噴霧されるのである。 この場合にお いて、 装置部分 （1 0 2 ) のバクテリアフィル夕一—混合セル—マイクロチュー ブ部分は、 デイスポーザブル部分 （1 0 4 ) として、 投与目的に応じた薬剤およ び またはバイオボリマーの種類により簡便な取替えが可能とすることもできる。 上記の投与方法により投与する薬剤および Zまたはバイオポリマーが溶液の場 合にあっては、 マイクロチューブ （1 0 3 ) 内に同軸状のキヤビラリ一チューブ ( 1 0 4 ) を設け、 当該キヤピラリーチューブの先端からマイクロチューブ内の ガス流中 （図中矢印） へ液体状の薬剤および Zまたはバイオポリマーを注入する と、 ガス流により液体が分散されて霧状となり、 マイクロチューブ先端から噴霧 され、 目的部位へ噴霧することができる。 その場合に使用し得る当該マイクロチ ユーブの模式的な構造を、 第 2図として示した。

また、 薬剤および/またはバイオポリマーの 2種類以上の液体同士を混合して 本発明の投与方法により投与することもできる。 その場合には、 マイクロチュー ブ （1 0 3 ) 内に、 必要に応じて 2本以上のキヤビラリ一チューブ （1 0 5 , 1 0 6 ) を同軸状に設置し、 そのキヤビラリ一チューブの先端から個々の薬剤およ びノまたはバイオポリマーの溶液をマイクロチューブ内のガス流 （図中矢印） に 注入し、 噴霧化し、 マイクロチューブ先端から噴霧させることができる。 かかる 模式的なマイク口チューブの構造を第 3図として示した。

なお、 本発明の投与方法の一変形として、 流動ガスの供給源に小型のボンべを 使用することもできる。 さらにエアゾールとしマイクロチューブを接続させ、 当 該マイクロチューブにさらにキヤビラリ一チューブを組合せ、 小型化あるいはデ イスポーザブルとして応用することも可能である。 この場合にあっては、 2個の エアゾールを組合せノズルにより連結して ₂種類の薬剤および/またはバイオポ リマーをそれぞれ別々のエアゾールから同時に噴射し、 連結部で混合し、 1本に なったマイクロチューブの先端から薬剤および またはバイオポリマーを噴霧す ることもできる。

実施例

以下に本発明を、 実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例 1 ：

第 4図に本実施例 1に使用した粉体ガスジエツト噴霧装置の模式図を示した。 本装置は、 例えば、 炭酸ガスボンベあるいは病院内の炭酸ガス配管等のガス供 給源 （1 ) から炭酸ガスを圧力調整弁 （2 ) により圧力調整した後、 装置 （1 1 0 ) 内でガス流量弁 （3 ) および流量計 （4 ) によりガスの流量調整を行い、 バ クテリアフィル夕一 （5 ) によりガスに含まれている細菌を除去する。 ガスと薬 剤および Zまたはバイオボリマーの粉体を、振盪器（ 6 )を有する定量混合器（ 7 ) にて粉体を流動化させ、 次いでマイクロチューブ （8 ) 内をガスにより搬送し、 マイクロチューブ先端から噴霧できるようにしてある。

薬剤として消炎酵素剤である塩化リゾチームの微粉末を、 バイオボリマ一とし て止血、 癒着防止効果のあるカルボキシメチルセルロースと共に、 1 ： 2 0の重 量比で混合した後、 流動化を行い、 マイクロチューブの先端より、 外科手術後の 組織切離面へ噴霧 ·塗布を行う。 これにより、 組織切離面の止血、 消炎、 癒着防 止を図ることができる。 実施例 2 ：

第 5図に本実施例 2に使用した粉体ガスジェット噴霧装置の模式図を示した。 なお図中の符号は、 第 4図と同一の意味を有する。 本装置は、 実施例 1と同様に、 炭酸ガスボンベあるいは病院内の炭酸ガス配管 等のガス供給源 （1 ) から炭酸ガスを圧力調整弁 （2 ) により圧力調整した後、 装置内のガス流量弁 （3 ) および流量計 （4 ) によりガスの流量調整を行い、 バ クテリアフィル夕一 （5 ) によりガスに含まれている細菌を除去する。 ガスと薬 剤および Zまたはバイオボリマーの粉体を、振盪器（ 6 )を有する定量混合器（ 7 ) にて粉体を流動化させ、 次いでマイクロチューブ （8 ) 内をガスにより搬送し、 マイクロチューブ先端から噴霧できるようにしてあると共に、 さらに、 マイクロ チューブ （8 ) 内に、 例えば第 2図に示したようにキヤビラリ一チューブ （図示 せず） を設置し、 液体容器 （9 ) から薬剤および Zまたはバイオポリマーの溶液 をポンプ （1 0 ) を介して注入するようにしてある。

バイオポリマーとしてカルポキシメチルセルロース 1 0 gを粉体—ガス混合セ ル中に入れる。 1 0 %カチオン化セルロース水溶液 7 m 1をポンプ （ 1 0 ) に繋 がつた液体容器（ 9 )中に入れ、粉体別の箇所で流動化し、マイクロチューブ（ 8 ) 内においてキヤビラリ一チューブよりカチオン化セルロース溶液の注入を行い、 混合し、 マイクロチューブ先端より混合物を外科手術後の組織切離面へ噴霧 ·塗 布を行う。 これら 2成分は、 混合と同時に互いに結合を始め、 粘稠性を発揮し、 組織切離面に強固に付着し、 溶けなくなることより、 体液により分散することが なく、 良好なシーリング効果を発揮して、 止血、 癒着防止、 創傷治癒を図ること ができる。 実施例 3 ：

第 6図に本実施例 3に使用した粉体ガスジェット噴霧装置の模式図を示した。 なお図中の符号は、 第 4図および第 5図と同一の意味を有する。

本装置は、 実施例 1、 2と同様に、 炭酸ガスボンベあるいは病院内の炭酸ガス 配管等のガス供給源 （1 ) から炭酸ガスを圧力調整弁 （2 ) により圧力調整した 後、 装置内のガス流量弁（3 ) および流量計（4 ) によりガスの流量調整を行い、 バクテリアフィルター （5 ) によりガスに含まれている細菌を除去する。 次いで マイクロチューブ （8) 内を流体として搬送し、 マイクロチューブ先端から噴霧 できるようにしてあると共に、 更に、 マイクロチューブに例えば図 3に示したよ うに 2本のキヤビラリ一チューブ （図示せず） を設置し、 液体容器 （9 a, 9 b) から薬剤および またはバイオポリマーの溶液をそれぞれポンプ （10 a， 10 b) 介して注入するようにしてある。

外科用のシール剤としてフイブリノ一ゲン 10 %水溶液 5m 1と、 トロンビン 2500単位水溶液 5m 1を別々の容器 （9 a, 9 b) に入れ、 当該容器からキ ャビラリ一チューブを介してポンプ （ 10 a， 10 b) によりマイクロチューブ 内に注入を行い、 ガスと混合し、 霧状となし、 マイクロチューブ先端よりフイブ リノ一ゲンおよびトロンビンの混合物を目的部位に噴霧する。 これにより創傷面 に生ずるフイブリンを、 止血、 シール剤として用いることができる。 実施例 4 ：

第 7図に、 本実施例に使用した 2本のエアゾールを用いた、 ガスジェット噴霧 装置の模式的な正面図を示した。 本実施例では、 流動ガスの供給源に複数 （本実 施例では 2本） の小型ボンベであるエアゾール （20 a, 20 b) を使用し、 2 個のエアゾール容器にマイクロチューブ （21 a, 21 b) を接続させ、 当該マ イク口チューブ連結させ、 1本になったマイクロチューブ （22) の先端から薬 剤および またはバイオポリマ一を噴霧するようにしてある。 なお、 エアゾール へのマイクロチューブの接続は、 好ましくは、 プッシュダウンバルブのついた 2 本のエアゾール容器を、 熱収縮性チューブを連結一体化させた 2連ァクチユエ一 夕一を取り付けることにより行うのがよい。

フイブリノ一ゲンの 10 %水溶液 1 OmLと、 トロンビン 2500単位水溶液 5mLを、 それぞれ 1 OmL容量のエアゾール容器に原液として充填し、 さらに 噴射剤として窒素ガスを 4 k g/cm²の圧力で充填した。 エアゾール容器のプ ッシュダウンポタンを押し下げることにより、 それそれのエアゾール容器からフ イブリノ一ゲン含有水溶液およびトロンビン含有水溶液が射出され、 ァクチユエ 一夕一で混合され、 マイクロチューブ内を霧状の流体として搬送され、 マイクロ チューブ先端より止血するべき目的部位へ噴霧された。 産業上の利用可能性

以上記載のように、 本発明により細管 （マイクロチューブ） を使用することに より目的部位、 特に体腔内の目的部位にガスによる流動化および噴射により、 薬 剤微粉末を的確に投与し得る投与方法、 特に薬剤としてバイオポリマー自体、 さ らには当該バイオポリマ一をキヤリャとして用いた薬剤の投与方法が提供される。 すなわち、本発明の投与方法により、薬剤、バイオポリマーを適用部位の大きさ、 形状、 その位置に関係なく適用することができ、 その結果、 目的とする止血、 癒 着防止、 ケロイド防止、 創傷治癒、 接着またはシーリング等を簡便に行い得る利 点を有する。

特に本発明の投与方法は、 薬剤、 バイオポリマーを微粉砕し粉末単位重量を軽 くした上で、 キヤリャガスにより流動化させ、 マイクロチューブ内を搬送させ、 当該マイクロチューブの先端より薬剤、 バイオポリマーの微粒子を噴射すること により、 従来投与不可能であった体内深部に対して、 体表面より狭い空間を通じ て遠い目的位置の目的部位へ薬剤、 バイオボリマーを的確に投与することができ る利点を有するのである。

また本発明は、 バイオポリマーの微粒子をキヤリャとし、 薬剤微粉末と混合し てガスで流動化させ、 マイクロチューブ内をガスにより搬送させ、 該マイクロチ ュ一ブの先端からバイオボリマーと薬剤の混合微粉末を、 薬剤単体よりも固着性 を向上させるために目的部位へ噴霧させることを特徴とする投与方法であり、 こ れにより、 薬剤の微粉末は、 バイオポリマーの微粒子を薬剤担持キヤリャとして 使用し、 混合して目的部位へガスの流体力、 噴霧力により投与することもできる 利点を有する。

さらにまた、 本発明の投与方法により、 薬剤の微粉砕流動化およびバイオポリ マーの微粒子の流動化を別々の容器で行い、 それぞれの微粉末をマイクロチュー ブ内のガスにより搬送させ、 該マイクロチューブの先端から微細薬剤粉体を目的 部位へ噴霧させた後、 その上にバイオボリマーの微粒子を噴霧して被覆すること ができ、 これにより薬剤微粉末の目的部位以外への拡散を防止し得る利点を有す る。

さらに本発明により、複数のバイオボリマー、特に水に溶解して粘調性示すか、 あるいは凝固する 2種類のバイオボリマーを投与することも可能であり、 かかる 場合においては、 一方を微粒子状とし他方を溶液状として、 あるいはその両者を 溶液状として、 目的部位へ投与することもできる利点を有する。

Claims

請求の範囲

1 . 薬剤を平均粒子径 1 0 0 以下に微粉砕してガスによる流動性をもたせる と共に、 微細粉体 ガスの均一流体を調製し、 ガス流によりマイクロチューブ 内を搬送させ、 該マイクロチューブの先端から薬剤微細粉体を、 その噴霧量を 調整可能に目的部位へ噴霧することを特徴とする薬剤微細粉体の投与方法。

2 . バイオポリマーの微細粒子の一種、 もしくは複数種を配合してガスで流動化 し、 バイオポリマー/ガスの均一流体を調整し、 ガス流によりマイクロチュー ブ内を搬送させ、 該マイクロチューブの先端からバイオポリマーの微細粒子を 目的部位に噴霧することにより損傷部の止血、 シーリング、 臓器の癒着防止お よび創傷治癒を行うためのバイオボリマーの投与方法。

3 . 目的部位へ薬剤の固着性を向上させるために、 生体吸収性バイオポリマーの 微細粒子をキヤリャとして微細薬剤粉体と混合し、 ガスで流動化させた流動化 粉体をガス流によりマイクロチューブ内を搬送させ、 該マイクロチューブの先 端からバイオボリマーと微細薬剤粉体との混合粉体を目的部位に噴霧すること により損傷部の止血、 シーリング、 臓器の癒着防止および創傷治癒を行うため のバイオボリマ一の投与方法。

4 . 微細薬剤粉体 ガスの均一流体、 バイオポリマー Zガスの均一流体、 または バイォポリマーをキヤリャとした微細薬剤粉体 ガスの均一流体の調製を、 微 細薬剤粉体またはバイオボリマーとガスを混合する混合容器を振動することに より行う請求の範囲第 1ないし 3項のいずれかに記載の投与方法。

5 . マイクロチューブ先端から噴霧する微細薬物粉体またはバイオボリマーの噴 霧量の調整を、 流動化粉体の粉体濃度とガス流との調整とにより行う請求の範 囲第 1ないし 3項のいずれかに記載の投与方法。

6 . マイクロチューブ内にさらに同軸状に小径チューブを設け、 該小径チューブ から生理食塩水、 輸液もしくは薬剤および またはバイオポリマーの水溶液を 小径チューブ内のガス流に注入させ、 マイクロチューブ内の流動ガス中の薬剤 およびノまたはバイオポリマー微細粒子と混合して噴霧する請求項 1ないし 5 のいずれかに記載の投与方法。

7 . マイクロチューブ内にさらに同軸状に小径チューブを設け、 該小径チューブ 内をガス流により薬剤微細粉体を搬送させ、 外筒チューブと内筒チューブの隙 間に生理食塩水、 輸液もしくは薬剤および またはバイオポリマーの水溶液を 搬送し、 マイクロチューブの先端部において両者を混合させ噴霧する請求の範 囲第 1ないし 5項のいずれかに記載の投与方法。

8 . ガスで流動化する薬剤に徐放性をもたせ、 薬効成分の放出を遅延させた請求 の範囲第 1ないし 7項のいずれかに記載の投与方法。

9 . 薬効成分の放出の遅延を、 薬剤をマイクロカプセル化するか、 噴霧造粒ある いは凍結乾燥造粒させることにより行う請求の範囲第 8項に記載の投与方法。

1 0 . 薬剤微細粉体の流動化、 およびバイオポリマー微粒子粉体の流動化を別々 の容器で行い、 それぞれの微細粉体をマイク口チューブ内のガス流により搬送 させ、 該マイクロチューブの先端から目的部位へ噴霧させるにあたって、 第一 段階で薬剤微細粉体を噴霧し、 次いで第二段階でバイオポリマーの微粒子を噴 霧させて目的部位における薬剤成分層を被覆し、薬剤の目的部位以外への拡散、 流出を防止した投与方法。

1 1 . 2種類のそれぞれ異なる成分を含有する容器をそれぞれマイクロチューブ に直列的に接続し、 該マイクロチューブの先端から目的部位へ噴霧させるにあ たって、 噴霧前半ではマイクロチューブ先端部近くに接続した容器中の成分が 多く噴霧され、 噴霧後半ではガス流入部側に接続した容器中の成分が多く噴霧 され、 各成分濃度がグラジェント的に変化して噴霧される薬剤の投与方法。

1 2 . 水に溶解して粘稠性を示すかあるいは凝固する 2種類のバイオポリマーを 使用し、 一方を微細粒子粉体とし他方を溶液状として、 あるいはその両者を溶 液状としてマイクロチューブ内をガスにより個別に搬送させ、 該マイクロチュ ーブの先端において両者が混合され目的部位に噴霧されるバイオポリマーの投 与方法。

1 3 . 2種類のバイオポリマーが、 ァニオン性バイオポリマーおよびカチオン性 バイオボリマーの 2種類のバイオボリマーである請求の範囲第 1 2項に記載の バイオポリマーの投与方法。

1 4 . バイオポリマーが、 合成ポリマー、 多糖類、 ペプチド類、 蛋白類である請 求の範囲第 1 2または 1 3項に記載のバイオポリマーの投与方法。

1 5 .マイクロチューブ内にさらに同軸状に 2本のキヤビラリ一チューブを設け、 フイブリノ一ゲン単独あるいは他の凝固因子との配合液を一方のキヤビラリ一 チューブから、 トロンビン単独あるいは塩化カルシウムとの配合溶液を他方の キヤビラリ一チューブからマイクロチューブ内のガス流中に射出させ、 双方の 溶液を混合しながら、 該マイクロチューブ先端から目的部位へスプレーするこ とを特徴とする創傷面の止血、 シールを行うための薬剤の投与方法。

1 6 . フイブリノ一ゲンを主成分とする粉末の単独もしくはそれとバイオポリマ 一との混合微細粉体と、 トロンビンを主成分とする水溶液を用い、 請求の範囲 だい 1 5項に記載の方法により目的部位へスプレーすることを特徴とする創傷 面の止血、 シールを行うための薬剤の投与方法。

1 7 . 薬剤をバイオポリマーとクローン力、 水素結合力、 疎水性結合力からなる 分子間相互作用により溶液中で結合させ、 乾燥後に低温で粉砕し、 徐放性を有 する薬剤として請求の範囲第 1ないし 1 6項のいずれかに記載の投与方法に使 用する流動化マトリックス微粒子粉体。

1 8 . 請求の範囲第 1 7項に記載の薬剤と、 バイオポリマーのマトリックス微粒 子粉体に対して反対のイオン電荷を有するバイオポリマーを微粒子粉体状態も しくは溶液状態で該マイク口チューブ先端から目的部位ヘスプレー創傷面の止 血、 シールを行うための薬剤の投与方法。

1 9 . バイオポリマーが骨セメントあるいは人工骨補填物であるリン酸カルシゥ ム系粉末、 ハイドロキシアパタイト系粉末またはガラス系材料の粉末であり、 リン酸カルシウム系粉末またはハイドロキシァパタイト系粉末と液剤の混合溶 液、 あるいはガラス系材料と酸性水溶液の混合溶液を該マイクロチューブ先端 から噴霧し、 目的部位で代用骨を成形させるための請求の範囲第 2ないし 7項 のいずれかに記載の投与方法。