WO2003066599A1 - N-allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

N-allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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hydrogen
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Helmut Ensinger
Matthias Grauert
Detlef Andre Stiller
Thomas Weiser
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
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Definitions

  • R1, R 2 and R 3 are identical or different, are hydrogen, methyl or ethyl;
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R5, R6 and R7 are the same or different, are hydrogen, methyl or ethyl
  • R 9 and R 9 are identical or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl,
  • the compounds of the general formula I, wherein R 1, R 2 and R 3 are identical or different, are hydrogen or methyl;
  • R 4 is hydrogen or methyl;
  • R 8, R 6 and R 7 are identical or different, hydrogen or methyl, preferably
  • Methyl; R ⁇ is hydrogen, methyl, hydroxy or methoxy, preferred
  • R 9 may be hydrogen or methyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the compounds of general formula ⁇ wherein R 1 , R 2 and R 3 are identical or different, are hydrogen or methyl; R4 is hydrogen or methyl;
  • R 5 , R 6 and R 7 are methyl;
  • R 8 is hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
  • R 9 may be hydrogen or methyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable
  • R 1 , R 2 , R 3 , R, R 5 , R 8, R 7 , R 3 and R 9 may have the abovementioned meanings represent.
  • the compounds of general formula (1) can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their pharmacologically acceptable acid addition salts with an inorganic or organic acid.
  • suitable acids are succinic acid, hydrobromic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid.
  • mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the claimed compounds are blockers of the voltage-dependent sodium channel. These are compounds which have high affinity batrachotoxin (BTX) (Kj ⁇ 500 nM) competitively or non-competitively from the binding site on the sodium channel. Such substances show a "use-dependency" in the blockade of the sodium channels, ie for the binding of the substances to the sodium channel, the sodium channels must first be activated. The maximum blockade of the sodium channels is only achieved after repeated stimulation of the sodium channels. As a result, the substances bind preferentially
  • the compounds of the general formula according to the invention can thus be used in diseases whose cause is due to an overexcitation-caused dysfunction. These include diseases such as arrhythmias, spasms, cardiac and cerebral ischemia, pain and neurodegenerative diseases of various origins.
  • epilepsy hypoglycemia, hypoxia, anoxia, brain trauma, brain edema, cerebral stroke, perinatal asphyxia, cerebellar degeneration, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cyclophrenia, hypotension, cardiac infarction, cardiac arrhythmia, angina pectoris, chronic pain, neuropathic pain and local anesthesia.
  • a further aspect of the invention is therefore directed to the use of compounds of general formula I as pharmaceuticals, in particular as medicaments, in which the blockage of the voltage-dependent sodium channel can develop a therapeutic benefit.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of epilepsy, hypoglycemia, hypoxia, anoxia, brain trauma, brain edema, brain stroke, perinatal asphyxia, degenerations of the cerebellum, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cyclophrenia, hypotension, cardiac infarction, cardiac arrhythmia, angina pectoris, chronic pain, neuropathic pain and local anesthesia.
  • BTX binding to the sodium channel [SW Postma & WA Catterall, Mol.
  • the sodium channel blocking property of the compounds of the invention can be demonstrated by the blockade of veratridine-induced glutamate release [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)].
  • Veratridine is a toxin that permanently opens the sodium channel, which leads to increased influx of sodium ions into the cell, and this sodium influx leads to an increased release of glutamate in neuronal tissue, which can be antagonized by the compounds of this invention.
  • the compounds of the invention can be prepared in analogy to known synthesis methods.
  • One possible synthetic route is shown in Scheme 1.
  • the 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols (2) characterized as starting compounds in Scheme 1 are obtainable according to synthetic methods known from the prior art. This will be on see also European Patent Application EP-A-521422 and International Patent Applications WO 97/06146 and WO 99/14199.
  • the synthesis unit 3 contains a leaving group X, which is preferably chlorine, bromine, hydroxyl or a methoxy or ethoxy radical.
  • a leaving group X which is preferably chlorine, bromine, hydroxyl or a methoxy or ethoxy radical.
  • Example 5 (2R) -N-r2-Allyloxyethvn-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-6,9,11,11-tetramethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride
  • the residue is dissolved in 20 ml of dichloromethane and 1.5 g of SOCl 2 are added dropwise at RT. After 30 min. will i.Vak. concentrated, the residue taken up in 20 ml of THF and added dropwise under nitrogen to a suspension of 0.5 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of terahydrofuran. The mixture is then heated to 50 ° C for 2 h, cooled, 1, 5mL 4N NaOH was added dropwise and stirred for 30 min. The precipitate is filtered off with suction and the mother liquor i.Vak. concentrated. The residue is filtered through a short silica gel column (about 30 mL silica gel, about 250 mL ethyl acetate).
  • the compounds according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds of the invention are present as active ingredients in conventional dosage forms, for example in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds according to the invention is between 1 and 1000, preferably between 1 and 500, more preferably between 5-300 mg / dose when administered orally, when administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose.
  • inhalation solutions are suitable according to the invention containing 0.01 to 1, 0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient.
  • the use of powders is preferred.
  • infusion solution preferably in a physiological saline solution or nutrient salt solution.
  • 10-100 mg / h, preferably 25-60 mg / h could be used. The latter application form is of outstanding importance according to the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethylcellulose,
  • Cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee cover to achieve a depot effect from several layers can be used wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cycamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cycamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are prepared in the usual manner, e.g. prepared with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 2500 mg, preferably 100-1000 mg per adult.
  • Active ingredient 100 mg lactose 140 mg corn starch 240 mg
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is forced through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve.
  • curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the coated dragee cores are coated in a known manner with a layer which consists essentially of sugar and talc.
  • the finished dragees are polished with wax.
  • Substance and cornstarch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into hard gelatine capsules size 1.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 and treated with sodium chloride as isotonic, the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions in ampoules bottled, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the ground active substance is dispersed homogeneously. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole der allgemeinen Formel (1) worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die in der Beschreibung und in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen können, Verfahren zu deren Herstellung sowie der Verwendung als Arzneimittel.

Description

N-Allyloxyethyl-1 ,2^4 A6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre
Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der geplanten Patentanmeldung sind substituierte N-Allyloxyethyl- 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole der allgemeinen Formel ±
Figure imgf000003_0001
worin
R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
RÖ und R9 gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl,
Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4 Wasserstoff oder Methyl;
Rδ, R6 und R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise
Methyl; Rδ Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl bedeuten können,
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Λ , worin R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4 Wasserstoff oder Methyl;
R5, R6 und R7 Methyl; R8 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff; R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Von erfindungegmäß herausragender Bedeutung sind solche Verbindungen der Formel i, die in der 1 R und, sofern R4 nicht Wasserstoff bedeutet, 2"S-Konfiguration vorliegen. Diese erfindungsgemäß bevorzugten Stereoisomere lassen sich auch durch die allgemeine Formel V
Figure imgf000004_0001
in der die Reste R1 , R2, R3, R , R5, Rß, R7, R3 und R9 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, darstellen.
Von besonderem Interesse sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel V.
(2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11 -trimethyl-2,6-methano-3- benzazocin-10-ol-hydrochlorid; - (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid;
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Die beanspruchten Verbindungen sind Blocker des spannungsabhängigen Natriumkanals. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die Batrachotoxin (BTX) mit hoher Affinität (Kj < 500 nM) kompetitiv oder nicht-kompetitiv von der Bindungsstelle am Natriumkanal verdrängen. Solche Substanzen zeigen eine "use-dependency" bei der Blockade der Natriumkanäle, d.h. für die Bindung der Substanzen an dem Natriumkanal müssen die Natriumkanäle zunächst aktiviert werden. Die maximale Blockade der Natriumkanäle wird erst nach wiederholter Stimulation der Natriumkanäle erreicht. Demzufolge binden die Substanzen bevorzugt an
Natriumkanäle, die vermehrt aktiviert werden. Dadurch sind die Substanzen in der Lage, bevorzugt in den Körperregionen wirksam zu werden, die pathologisch überstimuliert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel können somit bei Erkrankungen, deren Ursache auf eine durch Übererregung bedingte Funktionsstörung beruhen, eingesetztwerden. Darunterfallen Erkrankungen wie Arrhythmien, Spasmen, kardiale und Gehirnischämien, Schmerzen sowie neurodegenerative Erkrankungen verschiedener Genese. Beispielsweise kann genannt werden: Epilepsie, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, Gehirn-Schlaganfall, perinatale Asphyxie, Degenerationen des Cerebellums, amyotrope laterale Sklerose, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Zyklophrenie, Hypotonie, Herzinfakt, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz sowie Lokalanaesthesie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung zielt folglich auf die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1_, als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel, in denen die Blockade des spannungsabhängigen Natriumkanals einen therapeutischen Nutzen entfalten kann.
Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Fornel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Arrhythmien, Spasmen, kardialen und Gehirnischämien, Schmerzen sowie neurodegenerative Erkrankungen.
Besonders bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Epilepsie, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, Gehirn-Schlaganfall, perinatale Asphyxie, Degenerationen des Cerebellums, amyotrope laterale Sklerose, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Zyklophrenie, Hypotonie, Herzinfakt, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz sowie Lokalanaesthesie. Als Testsystem für den Nachweis der Natriumkanal blockierenden Wirkung dient die BTX-Bindung am Natriumkanal [S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984)] sowie patch-clamp Experimente, in denen gezeigt werden kann, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den elektrisch stimulierten Natriumkanal in einer "use-dependent" Art und Weise blockieren [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sei., 8, 57-65 (1987)]. Durch die Auswahl des Zellsystems (z.B. neuronale, kardiale, DRG Zellen) kann die Wirkung der Substanzen auf verschiedene Natriumkanalsubtypen untersucht werden.
Die Natriumkanal blockierende Eigenschaft der"erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die Blockade des Veratridin induzierten Glutamat-releases nachgewiesen werden [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461 , 377-380 (1988)]. Veratridin ist ein Toxin, das den Natriumkanal permanent öffnet. Dadurch kommt es, zu einem erhöhten Einstrom von Natriumionen in die Zelle. Dieser Natriumeinstrom führt in neuronalem Gewebe zu einer gesteigerten Freisetzung von Glutamat. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich diese Glutamatfreisetzung antagonisieren.
Neuroprotective Eigenschaften wurden durch protektive Wirkung in einem Ratten- MCAO-Modell [U. Pschorn & A. J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93- 99 (1996)] sowie einem Malonat induziertem Läsionsmodel [ M.F. Beal, Annais of Neurology, 38, 357-366 (1995) und J.B. Schulz, R.T. Matthews, D.R. Henshaw und M.F. Beal, Neuroscience, 71. 1043-1048 (1996)] belegt.
Analgetische Wirkung lassen sich in Modellen der diabetischen Neuropathie sowie in einem Ligatur-Modell belegen [C. Courteix, M. Bardin, C. Chantelauze, J. Lavarenne, A. Eschalier, Pain 57, 153-160 (1994); C. Courteix, A. Eschalier, J. Lavarenne, Pain 53, 81-88 (1993); G. J. Bennett & Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)]. Ferner wurde beschrieben, daß Natriumkanalblocker zur Therapie der Zyklophrenie (manisch depressive Erkrankung) eingesetzt werden können [J. R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; in: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D. E. Bloom and D. J. Kupfer) 1099-1111. New York: Raveη Press Ltd.].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in Analogie zu an sich bekannten Synthesemethoden herstellen. Ein möglicher Syntheseweg ist in Schema 1 dargestellt. Die in Schema 1 als Ausgangsverbindungen gekennzeichneten 1 ,2,3,4, 5, 6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole (2) sind gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Syntheseverfahren erhältlich. Diesbezüglich wird an dieser Stelle auf die Europäische Patentanmeldung EP-A-521422 sowie auf die Internationalen Patentanmeldungen WO 97/06146 und WO 99/14199 verwiesen.
Schema 1 :
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Der Synthesebaustein 3 enthält eine Abgangsgruppe X, die bevorzugt Chlor, Brom, Hydroxy oder ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest ist. Zur detaillierten Erläuterung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 wird auf die nachstehend beschriebenen experimentellen Arbeitsvorschriften verwiesen.
Ein möglicher Zugang zu Verbindungen der Formel , in denen R9 Methyl bedeutet, ist in Schema 2 skizziert.
Figure imgf000007_0003
1 (mit R9= Methyl) Zur detaillierten Erläuterung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 gemäß Schema 2 wird ebenfalls auf die nachstehend beschriebenen experimentellen Arbeitsvorschriften verwiesen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch auf die beispielhaft offenbarten Verbindungen und Verfahren zu beschränken.
Beispiel 1 : (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
Figure imgf000008_0001
1 ,8 g Allyloxyessigsäure werden in 15 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 4,8 g TBTU und 7,5 mL Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Min. bei RT gerührt. Anschließend wird auf -5QC abgekühlt und 3.1 g 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol zugegeben. Man läßt 30 Min bei 0°C rühren, und 1 h bei RT. Anschließend wird je einmal mit 100ml 2nHCL und 100ml 10%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 mL THF aufgenommen und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1 ,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50ml THF zugetropft. (Temp. steigt auf 35°C an) Anschließend wird auf 50°C erwärmt, 1 h gerührt, abgekühlt und bei 0 -10°C 1 ml Wasser zugetropft, 30 Min gerührt, 3ml NaOH zugegeben und 30 Min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge i.Vak. eingeengt und der Rückstand über eine kurze Säule filtriert. ( ca 75 ml Kieselgel; Dichlormehan 70, Essigester 20, Methanol 10). Die geeignete Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCI kristallisiert. Ausbeute 2.8 g (77%), Schmp.: 236 °C; [ ]D 20= -78,3 ° (c = 1 ; Methanol). Beispiel 2: (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6.11.11-trimethyl- 2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
Figure imgf000009_0001
Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 56%, Schmp.: 239 °C; [α]D 20= -33,9 ° (c = 1 ; Methanol).
Beispiel 3: (2R,2"S)-N-(2-But-2-enoxy-propyn-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11.11- trimethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
Figure imgf000009_0002
Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 47%, Schmp.: 205 °C
Beispiel 4: (2R.2"S)-N-r2-(2-Methyl-propenoxy)-propyll-1 ,2.3,4,5,6-hexahvdro- 6.11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
Figure imgf000009_0003
Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 12%, Schmp.: 240 °C; [α]D 20= -29,6 ° (c = 1 ; Methanol). Beispiel 5: (2R)-N-r2-Allyloxyethvn-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,9,11 ,11-tetramethyl-2.6- methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
Figure imgf000010_0001
1 ,9 g (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3- benzazocin-10-ol-hydrochlorid (Beispiel 1 ) werden in 40 mL Methanol gelöst und mit 3 g 30%iger Formalinlösung und 3 mL 4 N NaOH versetzt. Man erhitzt 12 Std auf 50 °C, zieht das Lösungsmittel i.Vak. ab, versetzt den Rückstand mit 100 mL Wasser und extrahiert 2 mal mit je 200ml Ether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan gelöst und bei RT 1,5 g SOCl2 zugetropft. Nach 30 min. wird i.Vak. eingeengt, der Rückstand in 20 ml THF aufgenommen und unter Sickstoff zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 20ml Terahydrofuran zugetropft. Anschließend wird 2 h auf 50 °C erwärmt, abgekühlt, 1 ,5mL 4N NaOH zugetropft und 30 min gerührt.Der Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (ca 30 mL Kieselgel, ca 250 mL Essigester). ). Die geeignete Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCI kristallisiert. Ausbeute 1.1 g (56%), Schmp.: 212 °C, [α]D 20= - 71 ,6 ° (c = 1 ; Methanol).
Beispiel 6: (2R.2"S)-N-[2-Allyloxy-propyn-1 ,2,3,4,5.6-hexahvdro-6,9,11.11- tetramethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
Figure imgf000010_0002
Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 5 ausgehend von Beispiel 2. Ausbeute 60%, Schmp.: 215 °C; [ ]D 20_ - -29,3 ° (c = 1 ; Methanol) Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 1000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Aufgrund ihrer besonderen physicochemischen Eigenschaften ist es ferner möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. Bei einer Infusion könnte 10-100 mg/h bevorzugt 25-60 mg/h zur Anwendung kommen . Die letztgenannte Applikationsform ist erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyciamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 2500 mg, bevorzugt 100 - 1000 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mq
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mq
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0.5 mq
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000016_0001
worin
R"! , R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R3 und R9 gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl,
Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 , worin
R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl;
R4 Wasserstoff oder Methyl;
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; vorzugsweise
Methyl;
R3 Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl bedeuten können,
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 3) Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4 Wasserstoff oder Methyl; R5, R6 und R7 Methyl;
R3 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4) Verbindungen der allgemeinen Formel i nach Anspruch 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der 1 R und, sofern R4 nicht Wasserstoff bedeutet, ferner in der 2"S-Konfiguration vorliegen.
5) Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
6) Verwendung einer der Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Arzneimittel.
7) Verwendung einer der Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, bei denen die Blockade des spannungsabhängigen Natriumkanals einen therapeutischen Nutzen entfalten kann.
8) Verwendung einer der Verbindungen der Formel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Arrhythmien, Spasmen, kardialen und Gehirnischämien, Schmerzen sowie neurodegenerative Erkrankungen. 9) Verwendung einer der Verbindungen der Formel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Epilepsie, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, Gehirn-Schlaganfall, perinatale Asphyxie, Degenerationen des Cerebellums, amyotrope laterale Sklerose, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Zyklophrenie, Hypotonie, Herzinfakt, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz oder Lokalanaesthesie.
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