TW200303203A - N-allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine and use thereof as medicaments - Google Patents

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Helmut Ensinger
Matthias Grauert
Detlef Andre Stiller
Thomas Weiser
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Description

(i) 200303203 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於通式1之經取代N -烯丙基氧基乙基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲撐-3-苯并氮^^-10醇
R
R1、R2和R3可以是相同或不同，可以表示氫、曱基或乙基； R4 可以表示氫、甲基或乙基； R5、R6及R7可以是相同或不同，可以表示氫、甲基或乙基； R8及R9 可以是相同或不同，可以表示氫、氟、氣、溴 、甲基、乙基、羥基或甲氧基， 視需要可以是消旋物、鏡像物、非鏡像立體異構物及其 混合物，以及視需要是其醫藥上可接受之酸加鹽的形式。 較佳之通式1的化合物係其中 R1、R2和R3可以是相同或不同，可以表示氫或曱基； R4 可以表示氫或曱基； R5、R6及R7可以是相同或不同，可以表示氫或甲基，較佳 甲基； R8 可以表示氫、甲基、羥基或甲氧基，較佳氫或 甲基； R9 可以表示氫或甲基， 視需要是消旋物、鏡像物、非鏡像立體異構物及其混合 200303203 (2) βββϋΐ 嫌調麵戀:_:魏 物，以及視需要是其醫藥上可接受之酸加鹽的形式。 特別較佳之通式1的化合物係其中 R1、R2和R3可以是相同或不同，可以表示氫或甲基； R4 可以表示氫或甲基； R5、R6及R7可以表示甲基； R8 可以表示氫或甲基，較佳是氫； R9 可以表示氫或甲基， 視需要是消旋物、鏡像物、非鏡像立體異構物及其混合物 ，以及視需要是其醫藥上可接受之酸加鹽的形式。 根據本發明特別重要的是化學式1之化合物，其是1R組 態，而且倘若R4不表示氫，則是2 ” S組態。這些根據本發 明較佳之立體異構物亦可以由通式1 ’表示
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9基可以具有以上既定 之意義）。 令人特別感興趣的是以下通式1之化合物： -(2R)-N-烯丙基氧基乙基-1，2,3,4,5,6-六氫-6，11，11_三甲基-2,6-甲撐-3-苯并氮4^-10-醇-鹽酸鹽； -(211，23)-^^(2-烯丙基氧基-丙基）-1,2,3,4,5,6-六氫-6，11，11-三甲 基-2,6 -甲撐-3-苯并氮trf 1 0 -醇-鹽酸鹽。 倘若需要，則通式（1)之化合物可以與一無機或有機酸轉 200303203 η、 I發明說明續頁 化為其鹽類，特定而言，為了醫藥用途，成為其醫藥上可 接受之酸加成鹽。為此目的酸實例包括例如號珀酸、氫漠 酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、f磺酸、乳酸、磷 酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。此外，亦可以使用這 些酸的混合物。 申請專利之化合物是電壓依賴性鈉溝槽阻斷劑。這些是 從鈉溝槽上結合位置競爭性或非競爭性地取代高親和力 (&<500 nM)之蝦蟆腫毒素（BTX)的化合物。當鈉溝槽被阻斷 時，此類物質便展現”用途依賴性（use-dependency)’’，即為 了在鈉溝槽結合該物質，鈉溝槽首先必須經活化。最大的 鈉溝槽阻斷僅在鈉溝槽被重複刺激之後達到。因此，該物 質較佳黏合於經活化許多次之鈉溝槽。結果，該物質能夠 變成有效，特別是在病理上過度刺激之主體的部份。根據 本發明通式1之化合物因而能夠用以治療由於過度刺激而 引起之官能失調疾病。此等包括各種不同來源之節律不整 、抽筋、心臟和腦部缺血、疼痛和神經變性疾病。這些包 括例如癲癇、低血糖症、氧不足、缺氧、腦部外傷、腦水 腫、腦中風、生產前後的窒息、小腦變性、肌萎縮性側柱 硬化、亨丁頓氏症（Huntington’s disease)、阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、循環經 神病、血壓過低、心臟梗塞、心律病變、心絞痛、慢性疼 痛、神經性疼痛和局部麻醉變性。 因此，在另一方面，本發明係關於通式1之化合物作為 醫藥組合物之用途，特別是作為阻斷電壓依賴性鈉溝槽可 200303203 發明:說:明續頁 以具有治療益處之醫藥組合物。 通式1之化合物較佳是根據本發明如上所述般用以製備 醫藥組合物，供預防或治療節律不整、抽筋、心臟和腦部 缺血、疼痛和神經變性疾病。 最好通式1之化合物是如上所述般根據本發明用以製備 醫藥組合物，供預防或治療節律不整、抽筋、心臟和腦部 缺血、疼痛和神經變性疾病。這些包括例如癲癇、低血糖 症、氧不足、缺氧、腦部外傷、腦水腫、腦中風、生產前 後的窒息、小腦變性、肌萎縮性側柱硬化、亨丁頓氏症 (HuntingtorTs disease)、阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、帕金 森氏症（Parkinsoi^s disease)、循環經神病、血壓過低、心臟 梗塞、心律病變、心絞痛、慢性疼痛、神經性疼痛和局部 麻醉變性。 在鈉溝槽的阻斷作用可以藉由測試BTX結合於鈉溝槽 [S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol 25., 219-227 (1984)]之 測試系統，及藉由顯示根據本發明之化合物以“用途依 賴性”方式阻斷電力刺激鈉溝槽之補釘夾（patch-clamp)實驗 [W.A· Catterall，Trends Pharmacol. Sci·，么，57-65 (1987)]而說明。藉 著適當選擇細胞系統（例如神經、心臟及DRG細胞），能夠 測試該物質於不同次型態鈉溝槽的效果。 根據本發明之化合物的鈉溝槽阻斷性質能夠藉由阻斷 藜蘆次素誘發性釋放麵胺酸鹽而說明[s· Villanueva，P. Frenz， Y. Dragnic，F· Orrego, Brain Res. 461', 377-380 (1988)]。蘇蘆次素是 一種永久性打開鈉溝槽之毒素。此造成鈉離子增量匯流於 200303203 (5) 發嗔辑^續頁 細胞内。此鈉匯流導致神經組織中麵胺酸鹽的釋放增加。 '根據本發明之化合物對抗此麩胺酸鹽的釋放。 神經保護性質係由大鼠MCAO模型之保護效果[U. Pschom & A. J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases，么，93-99 (1996)]和 丙二酸鹽誘發性病變模型[M.F· Beal，Annals of Neurology，21， 357-366 (1995)及J· Β· Schulz，R.T. Mattews，D.R· Henshaw和M.F. Beal， Neuroscience, 21，1043-1048 (1996)]而說明。 止痛效果能夠在糠尿病系神經病模型和結紮模型研究 [C. Courteix, M. Bardin, C. Chantelauze, J. Lavarenne, A. Eschalier, Pain 57，153-160 (1994) ; C. Courteix，A. Eschalier，J. Lavarenne，Pain 53, 81-88 (1993) ; G· J· Bennett 及 Y‘ -K· Xie，Pain 11，87-107 (1988)]。 吾人亦頃提出鈉溝槽阻斷劑能夠用以治療循環經神病（ 躁鬱病變）[J. R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; in: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress(Eds.:D.E. Bloom及D.J. Kupfer)1099-llll.紐約：Raven Press Ltd.]。 根據本發明的化合物1可以以類似本身已知的合成法製 備。在圖1中展示一個可能的合成法。如圖1中所示作為原 料之1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲撐-3-苯并氮_-10-醇（2)可以藉由技 藝中已知之合成法得到。關於此點，此處參考歐洲專利申 請案第EP-A-521422號及國際專利申請案第WO 97/06146和WO 99/14199號。 圖1 : -10- 200303203
合成組份3包含一離去基X，其較佳是氯、溴、羥基或 曱氧基或乙氧基。關於詳細解釋合成根據本發明化學式1 之化合物，係參考以下所述之實驗步驟。一個得到在化學 式1中R9表示曱基之化合物的方法是在圖2表示。
關於詳細解釋如圖2所示般合成根據本發明化學式1之 化合物，再次參考以下所述之實驗步驟。 以下實例係用以更完全說明本發明，而不將本發明限制 200303203 發明、說明、續頁 於以實例揭示之化合物和方法。 實例1 : (2RVN·烯丙基氧基乙基-1，2,3,4,5,6-六氫-6，11,11-三曱基 -2,6-甲撐-3-笨并氮0-10-醇-鹽酸鹽
將1.8克烯丙基氧基乙酸置於15毫升二氯甲烷中，結合 4.8克TBTU和7.5毫升乙基二異丙基胺並在室溫攪拌15分鐘 。其後將混合物冷卻至-5 °C並添加3 · 1克1，2，3，4，5，6 -六氫 -6, 11，11-三甲基-2,6 -甲撐-3-苯并氮10-醇。將混合物在 (TC攪拌3 0分鐘，並在室溫攪拌1小時。然後將其以1 0 0毫 升2N HC1和10%碳酸鉀溶液清洗，乾燥並真空蒸發。將殘餘 物吸收於50毫升THF並在氮下滴入1.0克氫化鋰鋁於50毫升 THF之懸浮液（溫度提高至35°C )。其後將混合物加熱至50°C 並攪拌1小時，冷卻並在（M〇°C添加1毫升水，將混合物攪 拌30分鐘，添加3毫升NaOH，並將混合物再攪拌3 0分鐘。 將沈澱物吸濾，真空蒸發母液，並將殘餘物通過一短管柱 (約7 5毫升矽凝膠；二氯甲烷7 0，乙酸乙酯2 0，甲醇1 0) 過濾。真空蒸發適當餾份，並從丙酮+eth. HC1結晶。 產率 2.8克（77%)，熔點：236°C ; [a ]d20=-78.3° (c二1 ;甲醇）。 實例2 : (2R,2〃S)-N-(2-烯丙基氧基-丙基）-l,2,3,4,5,6-六氫-6,ll，ll-三曱基-2,6-曱撐-3-苯并氮@-l(^醇-鹽酸鹽 200303203 (8)
發萌說明續頁 本實例是以類似根據實例1之方法製備。產率56%，熔點 :239°C ; [a ]D20二-33.9° (c=l ;甲醇）。
實例 3 : (2R,2”S)-N-(2-丁-2-烯基氧基-丙基）-l，2,3,4,5,6-六氫-6,11,11-三曱基- 2,6 -曱撐-3-苯并氮10-醇-鹽酸鹽
本實例是以類似根據實例1之方法製備。產率47%，熔點 ：205〇C 實例4:(211,2”8)以-「2-(2-甲基-丙烯氧基）-丙基1-1,2,3,4,5,6-六氫 -6,11,11-三曱基- 2,6 -甲撐-3-苯并氮10-醇-鹽酸鹽
本實例是以類似根據實例1之方法製備。產率12%，熔點 :240°C ; [a]D20=-29.6 ° (c=l ;甲醇）。 實例 5 : (2R)-N-「2-烯丙基氧基乙基 1·1,2,3,4,5,6-六氫-6,9,ll,lL· 四甲基-2,6-甲撐-3-苯并氮β-10-醇-鹽酸鹽 -13 - 200303203 (9)
發明料师 將1.9克（2R)-N-烯丙基氧基乙基-1，2,3,4,5,6-六氫-6，11，11-三 甲基-2,6 -甲撐-3-苯并氮df-1 0 -醇-鹽酸鹽（實例1)溶於4 0毫 升曱醇並結合3克30%福嗎啉溶液及3毫升4 N NaOH。將混合 物加熱至50°C 12小時，真空移除溶劑，將殘餘物結合1 00 毫升水並以200毫升乙醚萃取兩次。以水清洗有機相，乾 燥並真空蒸發。將殘餘物溶於2 0毫升二氯甲烷並在室溫滴 入1.5克SOCl2。30分鐘後，真空蒸發混合物，將殘餘物吸收 於20亳升THF並在氮下滴入0.5克氫化鋰鋁於20毫升四氫 呋喃之懸浮液。然後將其加熱至50°C 2小時，冷卻，並滴 入1.5毫升4N NaOH，將所產生混合物攪拌3 0分鐘。將沈澱 物吸濾，真空蒸發母液。將殘餘物通過一短石夕凝膠管柱（ 約3 0毫升矽凝膠，約250毫升乙酸乙酯）過濾。真空蒸發適 當餾份，並從丙酮+eth. HC1結晶。 產率 1.1 克（56%)，熔點：212°C，[a ]D20=-71.6° (c=l ;甲醇）。 實例6 : (2R,2nS)-N-f2-烯丙基氧基-丙基卜l,2,3,4,5,6-六氫-6,9,ll，ll_四曱基-2,6-甲撐-3-苯并氮為-10-醇-鹽酸鹽
-14- 200303203 (ίο) 發明瓠明續頁 本實例是以類似根據實例5之方法製備，從實例2開始。 產率 60%，熔點：215°C ; [a ]D20=-29.3 ° (c=l ;曱醇）。
根據本發明之化合物可以口服法、透過皮膚吸收、吸入 法或非經腸而施藥。根據本發明之化合物係在習知製備劑 中作為活性成分，例如在基本上由一惰性醫藥載劑和一有 效劑量之活性物質組成之組合物中，如鍵劑、塗佈錠劑、 膠嚢、含片、粉末、溶液、懸浮液、乳膠、糖漿、栓劑及 其他透過皮膚吸收的系統。根據本發明之化合物供口服施 藥的有效劑量是1至1000毫克/劑（較佳1至5 00毫克/劑，最 佳5至3 0 0毫克/劑），供靜脈注射、皮下或肌肉内施藥則是 0.001至50毫克/劑（較佳0.1至10毫克/劑）。關於吸入法，根據 本發明，含0.01至1.0%(較佳0.1至0.5%)活性物質之溶液是適當 的。關於藉吸入法施藥，使用粉末較佳。由於其特殊物化 性質，亦能夠使用根據本發明之化合物作為浸劑溶液，較 佳包含於生理鹽水或營養鹽水溶液中。以一浸劑，可以施 藥10-100毫克/h，較佳25-60毫克/h。根據本發明，後面的施 藥法特別重要。 根據本發明之化合物可以獨自使用或結合其它根據本 發明之活性物質使用，必要時亦可以與其它醫藥活性物質 併用。適當的製劑包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液、香 酒劑、乳膠或分散性粉末。例如，藉由混合該活性質與已 知的賦形劑可以得到適當的鍵劑，例如惰性稀釋劑（如碳 酸i弓、礙酸i弓或乳糖）、崩解劑（如玉米粉或藻酸）、黏合 劑（如澱粉或膠質）、潤滑劑（如硬脂酸鎂或滑石）及/或延遲 -15 - 200303203 (ii) 發明:説明續頁 釋放之用劑（如羧曱基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯或聚 乙酸乙烯酯）該錠劑亦可以包括數個塗層。 塗佈錠劑因此可以藉由將類似錠劑產生之核心塗佈常 用於錠劑塗膜之物質（如可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯 膠、滑石、二氧化鈦或糖）而製備。為了達到延遲釋放或 避免不相容性，該核心亦可以由許多層組成以達到延遲釋 放，能夠使用上述關於錠劑之賦形劑。
含根據本發明之活性物質或其結合物之糖漿或香酒劑 尚可以包含甜味劑（如糖精、環礦酸鹽、甘油或糖）及調味 增強劑（例如香草醛或柑橘萃取物之調味劑）。該糖漿或香 酒劑亦可以包含懸浮液輔劑或稠化劑（如羧曱基纖維素鈉） 、濕潤劑（如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物）或防腐劑（如 對羥基苯甲酸酯）。
注射用溶液是以平常的方式製備，例如添加防腐劑（如 對羥基苯甲酸酯）或安定劑（如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽 類）並轉移至注射瓶或安瓶。 含有一種或多種活性物質或活性物質結合物之膠囊可 以例如藉混合活性物質與惰性載劑（如乳糖或山梨糖醇） ，並將其包裝於明膠膠囊内而製備。 適當的栓劑可以藉由例如混合為此目的之載劑（如中性 油脂或聚丙二醇或其衍生物）而製備。 一種治療有效的每天劑量是每個成人1至2500毫克，較 佳10至1000毫克。 以下實例是說明本發明而非限制其範疇。 ，16 - 200303203 (12) 發明說明續頁 實施方式 醫藥調配物之實例 A) 錠劑 每錠劑 活 性 物 質 100毫克 乳 糖 140毫克 玉 米 粉 240毫克 聚 乙 稀 吡咯啶酮 15毫克 硬 脂 酸 鎂 5毫克 500毫克 將細粉狀活性物質、乳糖和一些玉米粉混合一起。 合物過筛，其後以聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液濕潤 捏，濕性粒化並乾燥。將顆粒、剩餘之玉米粉及硬脂 過篩並混合一起。將混合物壓縮以產生適當形狀和尺 鍵劑。 B ) 錠齊丨J 每錠劑
另寄 '/昆 ，揉 酸錤 寸之
活 性 物 質 80 毫克 玉 米 粉 190 毫克 乳 糖 55 毫克 微 晶 纖 維 素 35 毫克 聚 乙 烯 吡 咯 σ定酮 15 毫克 羧 甲 基 納 澱 粉 23 毫克 硬 脂 酸 鎂 2 毫克 400 毫克 -17- 200303203 (13) 發曰月祝明續頁 凝觀錢纖讎_纖_讎 將細粉狀活性物質、一些玉米粉、乳糖、微晶纖維素和 聚乙烯吡咯啶酮混合一起，將混合物過篩並與剩餘之玉米 粉和水一起處理而形成顆粒，將其乾燥並過篩。添加羧曱 基鈉澱粉和硬脂酸鎂並混合，將混合壓縮而形成適當尺寸 之錠劑。 C)塗 佈 錠 劑 每塗 佈錠劑 活 性 物 質 5 毫克 玉 米 粉 41.5 毫克 乳 糖 30 毫克 聚 乙 稀 吼洛σ定酮 3 毫克 硬 脂 酸 鎂 0.5 毫克
80 毫克
將活性物質、玉米粉、乳糖和聚乙烯吡咯啶酮徹底混合 並以水濕潤。將潮濕塊加壓通過由1毫米網目大小之篩， 在約4 5 °C乾燥其後將該顆粒通過同一篩。混入硬脂酸鎂後 ，於製錠機中壓縮為直徑6毫米之凸錠粒核心。將因而產 生之敍：粒核心以已知的方式使用基本上由糖和滑石組成 之覆蓋物塗佈。將完成之塗佈錠劑以蠟裝飾。 D) 膠囊 每膠囊 活性物質 50毫克 玉米粉 268.5毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 320毫克 -18- 200303203 (14) 發明說明續頁 將物質和玉米粉混合並以水濕潤。將潮濕塊過篩並乾燥 。將乾燥顆粒過筛並與硬脂 為尺寸1之硬質明膠膠囊。 E) 安瓶溶液 酸鎂混合。將最終混合物包裝 活性物質 50毫克 氯4匕鈉 50毫克 注射用水 5毫克 將活性物質在其本身的pH或視需要在pH 5.5至6.5溶於水 中，並添加氯化鈉使其等滲壓。將得到之溶液無熱源過濾 並將濾液在無菌環境下轉移於安瓶内，其後將該安瓶消毒 並以熔融密封。該安瓶包含5毫克、2 5毫克及5 0毫克活性 物質。 E) 栓劑 活性物質 50毫克 固體油脂 1650毫克 1700毫克 將硬質油脂熔化。在4 0 °C將細粉狀活性物質均句分散。 將其冷卻至3 8 °C並倒入微冷卻之栓劑模型。 -19-

Claims (1)

  1. 200303203 拾、申請專利範圍 1 . 一種通式1之化合物
    其中 R1、R2和R3可以是相同或不同，可以表示氫、曱基或乙 基； R4 可以表示氫、甲基或乙基； R5、R6及R7可以是相同或不同，可以表示氫、甲基或乙 基； R8及R9 可以是相同或不同，可以表示氫 '氟、氯、 溴、甲基、乙基、羥基或甲氧基， 視需要是消旋物、鏡像物、非鏡像立體異構物及其混合 物，以及視需要是其醫藥上可接受之酸加成鹽的形式。 2 .根據申請專利範圍第1項通式1之化合物，其中 R1、R2和R3可以是相同或不同，可以表示氫或甲基； R4 可以表示氫或甲基； R5、R6及R7可以是相同或不同，可以表示氫或甲基，較 佳甲基； R8 可以表示氫、甲基、羥基或曱氧基，較佳氫 或甲基， R9 可以表示氫或甲基， 200303203 申請專利範圍續頁 視需要是消旋物、鏡像物、非鏡像立體異構物及其混合 物，以及視需要是其醫藥上可接受之酸加成鹽的形式。 3 .根據申請專利範圍第1或2項通式1之化合物，其中 R1、R2和R3可以是相同或不同，可以表示氫或曱基； R4 可以表示氫或甲基； R5、R6及R7可以表示曱基； R8 可以表示氫、甲基，較佳氫； R9 可以表示氫或甲基， 視需要是消旋物、鏡像物、非鏡像立體異構物及其混合 物，以及視需要是其醫藥上可接受之酸加成鹽的形式。 4 .根據申請專利範圍第1或2項通式1之化合物，特徵在於 該化合物是1R組態，倘若R4是氫，貝1J為2 ” S組態。 5 . —種醫藥製劑，特徵在於其包含一種根據申請專利範圍 第1或2項式1之化合物併以習知的賦形劑及載劑。 6. —種根據申請專利範圍第1或2項式1之化合物的用途， 其係作為醫藥組合物。 7. —種根據申請專利範圍第1或2項式1之化合物的用途， 供製備一種預防或治療疾病或不適之醫藥組合物，其中 阻斷電壓依賴性鈉溝槽可以提供治療益處。 8 . —種根據申請專利範圍第1或2項式1之化合物的用途’ 供製備一種預防或治療節律不整、抽筋、心臟和腦部缺 血、疼痛和神經變性疾病之醫藥組合物。 9 . 一種根據申請專利範圍第1或2項式1之化合物的用途， 供製備一種預防或治療癲癇、低血糖症、氧不足、缺氧 200303203 申請專利範園續頁 、腦部_外傷、腦水腫、腦中風、生產前後的窒息、小腦 變性、肌萎縮性側柱硬化、亨丁頓氏症（Huntington's disease)、阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、循環經神病、血壓過低、心臟梗塞 、心律病變、心絞痛、慢性疼痛、神經性疼痛和局部麻 醉變性之醫藥組合物。 200303203 陸、（一）、本案指定代表圖為··第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揚示最能顯示發明特徵的化學式：
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