WO2003066561A1 - Nouveaux derives de 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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benzoquinone
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Alexandra Dassonville
Anne Breteche
Muriel Duflos
Guillaume Le Baut
Bruno Pfeiffer
Pierre Renard
Nigel Levens
Bernadette Husson-Robert
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    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, their preparation process, the pharmaceutical compositions which contain them as well as their use as anti-diabetics.
  • the derivatives of the present invention exhibit insulinomimetic properties such as an increase in the autophosphorylation of the insulin receptor and of protein kinase B.
  • Insulin resistance is a very complex syndrome with defects at different levels of the intracellular signaling cascade of insulin.
  • insulin receptors Kahn et al., Mechanism of action of hormones that act at the cell surface, 8 th edition, WB 91-134, Saunders, Philadelphia, 1992
  • This post-receptor defect is located on the one hand on the tyrosine phosphorylation of 1TRS1 and on the other hand on the IRS1 / PI3 kinase interaction (Y. Le Marchand-Brustel, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 1999, 107, 126-132), thereby limiting the activation of protein kinase
  • the properties of the compounds of the present invention on the insulin receptor and protein kinase B therefore make them extremely advantageous for the treatment of diseases associated with deregulation of glycemia. They may in particular be used in the treatment of diabetes (type I or type II diabetes).
  • VR ⁇ and R 2 identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) acyl group, or linear or branched (CrC 6 ) alkyl, Ar represents an aryl or heteroaryl group, A represents a group chosen from:
  • R 4 substitutes the carbon atom linked to the benzoquinone ring and represents a hydrogen atom or a linear or branched (CrC 6 ) alkyl group
  • R 5 substitutes the carbon atom linked to the residue R 3 and represents a hydrogen atom or a group chosen from linear or branched (-C 6 ) alkyl, aryl and heteroaryl,
  • VR 3 represents an aryl, heteroaryl, dicyclopropylmethyl or benzhydryl group, or AR 3 represents an optionally substituted naphthyl group, and in this case Ar represents an aryl group,
  • aryl group is understood to mean phenyl, biphenylyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, each of these groups being optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (dC 6) linear or branched polyhaloalkyl (C i -C 6) linear or branched, amino (optionally substituted by one or more alkyl (Ci-Ce) linear or branched), nitro, linear or branched (Ci-C 6 ) acyl, alkylenedioxy (Ci-C 2 ) or phenyloxy.
  • halogen atoms and alkyl groups C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (dC 6) linear or branched polyhaloalkyl (C i -C 6) linear or branched
  • optionally substituted naphthyl group means a naphthyl group which is unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups, hydroxy, linear or branched alkoxy (Ci-Ce), linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6 ), amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (Ci-C 6 ) linear or branched), nitro, acyl (Ci-C 6 ) linear or branched, alkylenedioxy (Ci-C 2 ) or phenyloxy.
  • heteroaryl group is meant a 5 to 12-membered mono- or bicyclic aromatic group containing one, two or three heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that the heteroaryl may be optionally substituted by one or more atoms or groups , identical or different, chosen from halogen atoms and linear or branched (Ci-Ce) alkyl, hydroxy, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, linear or branched polyhaloalkyl (CrC 6 ), amino (substituted optionally with one or more alkyl (Ci -This) linear or branched), nitro, acyl (Q-Ce) linear or branched alkylenedioxy (Ci-C 2), or phenyloxy.
  • heteroaryl groups non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and pyrimidinyl groups.
  • stereoisomer is meant a geometric double bond isomer or an optical isomer.
  • V Ri and R 2 identical or different, each represents a hydrogen atom or an acyl group (Ci-C 6) linear or branched alkyl or (Ci-C 6) linear or branched,
  • VR 3 represents an aryl, heteroaryl, dicyclopropylmethyl or benzhydryl group
  • V Ar represents an aryl or heteroaryl group
  • V A represents a group chosen from:
  • R substitutes the carbon atom linked to the benzoquinone ring and represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group
  • R 5 substitutes the carbon atom linked to the residue R 3 and represents a hydrogen atom or a group chosen from linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, aryl and heteroaryl,
  • V Ri and R identical or different, each represent a hydrogen atom or an acyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or alkyl (Ci-C 6 ) linear or branched, Ar represents an aryl group, AR 3 represents an optionally substituted naphthyl group,
  • the preferred Ri and R groups are the hydrogen atom.
  • Ar advantageously represents an aryl group and more particularly the phenyl or naphthyl groups, unsubstituted or substituted.
  • Ar represents a phenyl or naphthyl group, these groups being unsubstituted or substituted by a halogen atom such as chlorine or bromine for example.
  • the preferred AR 3 groups are the unsubstituted or substituted naphthyl group and the arylethenyl group and more particularly the non-phenylethenyl group. substituted or substituted.
  • the substitutions of these naphthyl and phenylethenyl groups are preferably halogen atoms such as chlorine, bromine or fluorine.
  • stereoisomers as well as the addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulfonic, camphoric acids. , oxalic.
  • the invention also relates to a novel derivative of 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone which is 2- (4-bromophenyl) -3,6-dihydroxy-5-phenyl-1,4-benzoquinone , as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable base.
  • the invention also extends to a process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is reacted:
  • R represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group
  • the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, exhibit advantageous pharmacological properties. They have insulin-like properties that make them useful in the treatment of diseases associated with blood sugar dysregulation, such as type I or IL diabetes
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration as well as the age and weight of the patient and any associated treatments. This dosage varies from 0.5 mg to 2 g per 24 hours in one or more doses.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage D, the cinnamaldehyde with 4-chloro-cinnamaldehyde.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage D, cinnamaldehyde with 4-bromo-cinnamaldehyde.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage D, cinnamaldehyde with 3-phenyl-2-propynal.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 by replacing, in stage D, the cinnamaldehyde with 3,3-diphenylacrylaldehyde.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 by replacing, in stage D, the cinnamaldehyde with (2E) -3- (2-naphthyl) -2-propenal.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage D, cinnamaldehyde with 2-phenylcyclopropane carbaldehyde.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage D, cinnamaldehyde with (2Z) -3-phenyl-2-propenal.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage D, cinnamaldehyde with (2 £) -2-methyl-3-phenyl-2-propenal. Melting point: 205-206 ° C
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 by replacing, in stage D, the cinnamaldehyde with (2E) -3-phenyl-2-butenal.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B to D of Example 1, from the compound obtained in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 13 by replacing, in stage A, (4-chlorophenyl) -acetyl chloride with (4-phenoxyphenyl) -acetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 13 by replacing, in Stage A, (4-chlorophenyl) -acetyl chloride with 2-pyridylacetyl chloride.
  • Stage B 4- (4-Chlorophenyl) -3-hydroxy-6- (2-naphthylmethylene) -pyran-2,5-dione
  • the flask After cooling to room temperature, the flask is immersed in an ice bath and 10 ml of a mixture of diethyl ether and hexane (1/1) are added.
  • the title product is obtained in the form of a yellow powder after filtration.
  • the title compound is obtained in the form of a yellow powder after recrystallization from a CH 2 C1 2 / Hexane mixture.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (4-fluorophenyl) acetyl chloride and naphthaldehyde.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (4-bromophenyl) acetyl chloride and naphthaldehyde.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (2-chlorophenyl) acetyl chloride and naphthaldehyde. Brown powder.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (3-trifluoromethylphenyl) acetyl chloride and naphthaldehyde.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (4-nitrophenyl) acetyl chloride and naphthaldehyde.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (4-bromophenyl) acetyl chloride and (6-methoxy) -2-naphthaldehyde.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (3-chlorophenyl) acetyl chloride and naphthaldehyde.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13, taking as starting material (4-bromophenyl) acetyl chloride.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13, taking as starting material (2-chlorophenyl) acetyl chloride.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13, taking as starting material (3-chlorophenyl) acetyl chloride.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (4-chlorophenyl) acetyl chloride and 3,3-diphenylacrylaldehyde.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13, taking as starting material (4-fluorophenyl) acetyl chloride.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13, taking as starting material (3-methylphenyl) acetyl chloride.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13 starting from (4-ethylphenyl) acetyl chloride and 4-fluoro-cinnamaldehyde.
  • the pharmacological effect of the compounds of the invention on cell signaling is evaluated in vitro on hamster ovary cells transfected with human insulin receptors (CHO-HIR).
  • the techniques used come from TA V ARE and DENTON (1988, BIOCHEM. J., 250, 509-519) and TAVARE et al. (1988, Biochem. J.,
  • the products are studied at 10 "5 M in incubation for two hours at 37 ° C on CHO-HIR in culture.
  • a negative control (solvent) and positive control (50 nM insulin, 5 min incubation) were introduced in parallel in the same test.
  • the enzymatic reactions are immediately stopped by a mixture of protease inhibitors (aprotinin, pepstatin, antipain, leuleptin, AEBSF) and the samples are immersed in ice at 4 ° C.
  • protease inhibitors aprotinin, pepstatin, antipain, leuleptin, AEBSF
  • the insulin receptor (IR) and protein kinase B phosphorylations are evaluated by immunoblotting as follows.
  • the IRs are extracted from wheat germ lectin; the samples are then deposited by electrophoresis on 7.5% polyacrylamide gel and undergo an electrotransfer on a PDVF membrane in a semi-dry system. After blocking, the membranes are incubated with an antiphosphotyrosine antibody (p-tyr (PY99), ref SC7020, Santa Cruz) and the chemiluminescence associated with a conjugated antibody is detected by a LAS 1000 camera (Fujifilm).
  • PY99 antiphosphotyrosine antibody
  • ref SC7020 ref SC7020
  • the amount of total IR deposited on blot is evaluated by chemiluminescence and the rate of phosphorylation of the receptors is reduced. to the amount of total receptor deposited.
  • the determination of the protein kinase B phosphorylation state following an electrophoresis of the samples on 10% polyacrylamide gel is carried out by chemiluminescence after immunoblotting with anti-phospho protein kinase B (phospho Akt (Ser473) antibody) antibodies. , ref 9271, Cell Signaling) then related to the amount of total protein kinase B (AKT antibody, ref 9272, Cell signaling).
  • anti-phospho protein kinase B phospho Akt (Ser473) antibody
  • the phosphorylation induced by the compounds of the invention is expressed as a percentage relative to the insulin at 50 nM, fixed at 100% activation.
  • the compounds of the invention activate either predominantly insulin receptors, predominantly protein kinase B, or both, which demonstrates their potential activity as insulinomimetic compounds.
  • the compound of Example 27 to 10 "5 M has an activation percentage
  • the compound of Example 30, at 10 " 5 M, has a activation percentage of
  • mice 11-week-old female C57BL / 6 ob / ob mice, randomized to basal glycemia in fed animals, are treated for 9 days with the test compound at 10 or 20 mg / kg ⁇ o and compared to a control group receiving HEC 1%.
  • Laboratory tests blood glucose, insulin, triglycerides
  • the results are expressed in the form of percentages of variation compared to D0 (glycemia, body weight) compared to the control group.
  • D0 glycemia, body weight
  • the results obtained show that the body weight is significantly reduced after treatment with the compounds of the invention.
  • the compound of Example 16 shows a decrease of -26.9% while the result obtained for the control group is
  • the glycemia as well as the insulinemia are also greatly reduced during the treatment with the compounds of the invention.
  • a result of -60.7% was recorded, compared to + 4.5% for the controls for glycemia, and -84.2% compared to the controls for insulinemia.
  • the results obtained also show a decrease in triglycerides during treatment with the compounds of the invention: by way of example, the compound of Example 1 shows a reduction of -37.8% compared to the control.

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Abstract

Composé de Formule (I) dans laquelle : R1 et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupement acyle ou alkyle, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, A représente un groupement choisi parmi la Formule (II), R4 représente un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle, R5 représente un atome d’hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle, aryle et hétéroaryle, R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou benzhydryle, ou A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué, à l’exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-phényléthényl)-1,4-benzoquinone, de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-naphtyl)-1,4-benzoquinone, et de la 2,5-dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-phényl-1,4-benzoquinone.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE 3-ARYL-2,5-DIHYDROXY-l,4-BENZOQUINONES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 3-aryl-2,5-dihydroxy-l,4- benzoquinones, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'antidiabétiques.
Une 3-aryl-2,5-dihydroxy-6-(2-phényléthényl)-l,4-benzoquinone a été décrite dans le journal Liebigs Ann. Chem. 1986, 195-204 pour son activité antitumorale potentielle et son activité antioxydante.
Les dérivés de la présente invention, eux, présentent des propriétés insulinomimétiques telles que l'augmentation de l'autophosphorylation du récepteur à l'insuline et de la protéine kinase B.
L'insulinorésistance est un syndrome très complexe présentant des défauts à différents niveaux de la cascade de signalisation intracellulaire de l'insuline. En plus d'une diminution du nombre de récepteurs à l'insuline (Kahn et al., Mechanism of action of hormones that act at the cell surface, 8th édition, WB 91-134, Saunders, Philadelphia, 1992), il existe clairement une altération dans l'activité kinase du récepteur à l'insuline. Ce défaut post-récepteur se situe d'une part sur la phosphorylation de la tyrosine de 1TRS1 et d'autre part sur l'interaction IRS1/PI3 kinase (Y. Le Marchand-Brustel, Exp. Clin. Endocrinol. Diabètes, 1999, 107, 126-132), limitant ainsi l'activation de la protéine kinase
B, enzyme clé dans l'utilisation du glucose (Burgering et al., Nature, 1995, 376 (6541), 599-602) et de l'apoptose (Franke T.F., Cell, 1997, 88, 435-437).
Les propriétés des composés de la présente invention sur le récepteur à l'insuline et la protéine kinase B les rendent donc extrêmement intéressants pour le traitement des maladies associées à une dérégulation de la glycémie. Ils pourront notamment être utilisés dans le traitement du diabète (diabète de type I ou de type II).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
V RÏ et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, A représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000004_0002
R4 substitue l'atome de carbone lié au cycle benzoquinone et représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié,
4 R5 substitue l'atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle ( -C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,
V R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou benzhydryle, ou A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué, et dans ce cas Ar représente un groupement aryle,
et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-phényléthényl)-l,4- benzoquinone, de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, et de la 2,5-dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-phényl-l,4-benzoquinone.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (d-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CÎ-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Ci-C2) ou phényloxy.
Par groupement naphtyle éventuellement substitué, on entend un groupement naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Ci-C2) ou phényloxy.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Q-Ce) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Ci-C2) ou phényloxy. Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle. Par stéréoisomère, on entend isomère géométrique de double liaison ou isomère optique.
Une variante avantageuse selon l'invention concerne les composés de formule (I)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
V Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
V R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou benzhydryle,
V Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
V A représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000006_0002
R substitue l'atome de carbone lié au cycle benzoquinone et représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R5 substitue l'atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,
et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-phényléthényl)-l,4- benzoquinone. Une autre variante selon l'invention concerne les composés de formule (I)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
V Ri et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, Ar représente un groupement aryle, A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué,
et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, et de la 2,5-dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-phényl-l,4-benzoquinone.
Les groupements Ri et R préférés sont l'atome d'hydrogène.
Ar représente avantageusement un groupement aryle et plus particulièrement les groupements phényle ou naphtyle, non substitués ou substitués.
Encore plus préférentiellement, Ar représente un groupement phényle ou naphtyle, ces groupement étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène comme le chlore ou le brome par exemple.
Les groupements A-R3 préférés sont le groupement naphtyle non substitué ou substitué et le groupement aryléthényle et plus particulièrement le groupement phényléthényle non substitué ou substitué. Les substitutions de ces groupements naphtyle et phényléthényle sont préférentiellement les atomes d'halogène comme le chlore, le brome ou le fluor.
Encore plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
- la 2-(4-chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, - la 2-(4-bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, la 2-[(E)-2-(4-fluorophényl)éthényl]-3,6-dihydroxy-5-phényl-l,4-benzoquinone,
- la 2-(4-chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-l ,4-benzoquinone,
- la 2,5-dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-phényléthényl]-l ,4-benzoquinone,
- la 2-(4-bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-l,4-benzoquinone, - la 2,5-dihydroxy-3-[(E)-l -méthyl-2-phényléthényl]-6-phényl-l ,4- benzoquinone, et la 2-(3-chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]- 1 ,4-benzoquinone.
Les stéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique.
L'invention concerne également un dérivé nouveau de 3-aryl-2,5-dihydroxy-l,4- benzoquinone qui est la 2-(4-bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-phényl-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
Ar" OH (D)
O
dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), avec un composé de formule (III)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ar et R sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise dans des conditions basiques, puis, lorsque l'on le souhaite, avec un réactif d'acylation ou d'alkylation, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, et Ri est tel que défini dans la formule (I),
que l'on met en réaction avec un composé de formule (NI) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle A et R3 sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (Nil) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle A, Ar, Ri et R3 sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à des conditions basiques, puis, lorsque l'on le souhaite, à un réactif d' d'acylation ou d'alkylation, pour conduire au composé de formule (I),
que l'on purifie selon une technique classique de purification, et dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères, selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus, soit par réaction du composé de formule (VIII) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I),
avec du tris (triméthylsilyloxy)-éthylène, en présence d'un acide de Lewis,
soit par réaction du composé de formule (IX) :
(IX)
dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I) avec de l'acide peracétique en présence de trichlorure d'osmium.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés insulinomimétiques qui les rendent utiles dans le traitement des maladies associées à une dérégulation de la glycémie, telles que le diabète de type I ou IL
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
EXEMPLE 1 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(E)- 2-phényléthényl]-l?4-benzoq none :
Stade A : l-Hydroxy-3-phénylacétone
A 10 mmoles d'allylbenzène en solution dans un mélange d'acétonitrile, de dichlorométhane et d'eau sont ajoutés 0,3 mmole de trichlorure d'osmium hydraté, puis, au goutte à goutte lent, 20 mmoles d'une solution d'acide peracétique à 30 % dans l'acétate d'éthyle. Après addition, l'agitation est poursuivie pendant 3 heures à température ambiante, puis le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse de bisulfite de sodium à 5 %. Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, lavées, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane / acétate d'éthyle 7/3) pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 42-43° C
Stade B : Oxalate d'éthyle et de (2-oxo-3-phénylpropyle)
A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées, à 0°C, 11,6 mmoles de triéthylamine, puis 10,4 mmoles de chlorure d'oxalate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation, le milieu est extrait par de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée, séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile. Stade C : 3-Hydroxy-4-phénylpyrane-2,5-dione
A 20,5 mmoles de 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ène en solution dans le diméthylformamide à -20°C sont ajoutées, au goutte à goutte lent, 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans le diméthylformamide. Après 2 heures et demie d'agitation à -15°C, le mélange réactionnel est versé lentement sur une solution d'acide chlorhydrique 1 M à 0°C. Le précipité formé est filtré, lavé puis séché pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 175-176°C.
Stade D : 3-Hydroxy-6-phénylpropénylidène-4-phénylpyrane-2,5-dione
A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans l'acide acétique glacial sont ajoutées 10 mmoles de cinnamaldéhyde. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 60°C jusqu'à la dissolution, puis quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutées, et la température est amenée à 90°C. Après 2 heures d'agitation, le milieu est refroidi à 0°C et un mélange d'éther et d'hexane 1/1 est ajouté. Le précipité obtenu est filtré puis séché pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 231-232°C.
Stade Ej 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(E)- 2-phényléthényl]-l,4-benzoquinone:
A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en suspension dans le méthanol est ajouté, à température ambiante, 100 ml d'une solution à 30 % en poids de méthanolate de sodium dans le méthanol. Après 15 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est lentement versé sur une solution d'acide chlorhydrique 1 M à 0°C. Le précipité est filtré, puis lavé et séché pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 259-260°C.
Svectrométrie de masse : SMm/z (%) = 318,20 (100), 199,15 (40), 115,10 (36). EXEMPLE 2 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(JE)-2-(4-chIorophény - éthênylï-l,4-benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 4-chloro-cinnamaldéhyde.
Point de fusion : 244-245° C.
Svectrométrie de masse : SMm/z (%) = 325, 7 (22), 351, 7 (100), 235,86 (8), 323,87 (32).
EXEMPLE 3 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-(4-bromophényl)- éthény!]-l,4-benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 4-bromo-cinnamaldéhyde.
Point de fusion : 240-241 °C.
Spectrométrie de masse : SMm/z (%) = 397,35 (100), 396,95 (46)
EXEMPLE 4: 2»5-Dihydroxy-3-phényl-6-(phényléthynyl)-l,4- benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 3-phényl-2-propynal.
EXEMPLE 5 : 2-[(lE)-3,3-DicyclopropyI-l-propényl]-3,6-dihydroxy- 5-phényl-l,4-benzoquînone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E)-4,4-dicyclopropyl-2-buténal. EXEMPLE 6 : 2-(2,2-Diphénylvinyl)-3,6-dihydroxy-5-phényl-l,4-benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 3,3-diphénylacrylaldéhyde.
Point de fusion : 212-213° C.
EXEMPLE 7 : 2,5-Dihydroxy-3-[(E)-2-(2-naphtyl)-éthényl]-6-phényI« 1 ,4-benzoquinone ;
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E)-3-(2-naphtyl)-2-propénal.
Point de fusion : 263-264°C.
EXEMPLE 8 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl~6-(2-phéιιylcycIopropyl)-l ,4- benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le 2-phénylcyclopropane carbaldéhyde.
EXEMPLE 9 : 2,5-Dihydroxy-3-phênyl-6-[(Z)-2-phényléthényl]-l,4- benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2Z)-3-phényl-2-propénal.
EXEMPLE 10 : 2,5-Dihydroxy-3-[(JJ)-l-mêthyl-2-phênylêthényll-6- phênyl-ls4->benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2£)-2-méthyl-3-phényl-2-propénal. Point de fusion : 205-206°C
EXEMPLE 11 : 2,5-Dιhydroxy-3-phényl-6-[(lJ5')-2-phényl-l-propényI]- 1,4-benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, dans le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E)-3-phényl-2-buténal.
Point de fusion : 227 -228° C
EXEMPLE 12 : 2,5-Diacétoxy-3-phényI-6-[(£)-2-phényléthényI]-l?4- benzoqumone :
A 10 mmoles du composé de l'exemple 1 en solution dans la pyridine sont ajoutées, au goutte à goutte à 0°C, 100 mmoles d'anhydride acétique, puis le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Après une heure d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis évaporée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éthanol 98/2) pour conduire au produit attendu.
EXEMPLE 13 ; 2-(4-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-l,4- benzoquinone :
Stade A : l-(4-Chlorophényl)-3-hydroxyacétone
A 10 mmoles de chlorure de (4-chlorophényl)-acétyle sont lentement additionnées 25 mmoles de tris(triméthylsilyloxy)-éthylène, puis quelques gouttes de TiCl4. Après 3 heures d'agitation à température ambiante sont ajoutés 14,5 ml d'un mélange 3/7 d'acide chlorhydrique 0,6M et de dioxane. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 90°C pendant 10 mn, puis il est ramené à température ambiante. Après extraction, les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées puis évaporées, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : éther / éther de pétrole 6/4), puis recristallisé, pour conduire au produit attendu.
Stade B : 2-(4-Chlorophényl)-3, 6-dihydroxy~5-[(E)-2-phényléthényl]-l,4-benzoquinone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B à D de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.
Point de fusion : 258-259° C.
EXEMPLE 14 : 2,5-Dihydroxy-3-(4-phénoxyphéπyl)-6-[(JE)-2-phényléthéιιyl]-l,4- benzoquinone:
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13 en remplaçant, dans le stade A, le chlorure de (4-chlorophényl)-acétyle par le chlorure de (4- phénoxyphényl)-acétyle.
EXEMPLE 15 : 2,5-Dihydroxy-3-[(^)-2-phényIéthénylJ-6-(2-pyridyI)-l,4- benzoquinone ;
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13 en remplaçant, dans le stade A, le chlorure de (4-chlorophényl)-acétyle par le chlorure de 2-pyridylacétyle.
EXEMPLE 1 : 2-(4-Chlorophényl)-3,6-d ydroxy-5-(2-naphtyl)-l,4- benzoqumone
Stade A : 4-(4-Chlorophényl)-3-hydroxy-pyrane-2,5-dione
On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 1 en prenant comme produit de départ le composé obtenu au stade A de l'Exemple 13. Stade B : 4-(4-Chlorophényl)-3-hydroxy-6-(2-naphtylméthylène)-pyrane-2,5-dione
Une solution de 0,922 mmole du composé obtenu au stade A et 0,922 mmole de 2-naphtaldéhyde dans 2,45 ml d'acide acétique glacial est chauffée à 60°C jusqu'à dissolution. Quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutées, la température est amenée à 90°C et le milieu réactionnel est agité pendant 6 heures.
Après refroidissement à l'ambiante, le ballon est plongé dans un bain de glace et 10 ml d'un mélange d'éther diéthylique et d'hexane (1/1) sont ajoutés. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après fïltration.
Point de fusion : 274-275° C.
Stade C : 2-(4-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-tιaphtyl)-l,4-benzoquinone
A une suspension de 0,66 mmole du composé obtenu au stade B dans un minimum de méthanol anhydre sont ajoutés à température ambiante 6 ml d'une solution à 30% en poids de méthylate de sodium dans le méthanol. Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est lentement versé dans 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M préalablement refroidie à 0°C. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché au dessicateur pendant une nuit. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre marron après recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane/hexane.
Point de fusion : 302-303° C.
EXEMPLE 17 : 2.5-Dihydroxy-3,6-di-(2-naphtyl)-1.4-benzoquinone
Stade A : Chlorure de (napht-2-yl)acétyle
Un mélange de 30 mmoles d'acide napht-2-ylacétique et de 5 ml de chlorure de thionyle est chauffé au reflux, sous atmosphère d'argon pendant 12 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel et évaporation, le résidu obtenu est repris par du chlorure de méthylène anhydre jusqu'à élimination du chlorure de thionyle en excès pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. Stade B : l-Hydroxy-3-(2-naphtyl)acétone
A température ambiante, sous flux d'argon, 71,45 mmoles de tris(triméthylsilyloxy)éthylène sont additionnées lentement à 28,58 mmoles de chlorure de (napht-2-yl)acétyle (obtenu au stade A). Après 5 heures d'agitation à 90°C, le mélange est refroidi puis un mélange constitué de 12 ml d'acide chlorhydrique 0,6 M et 30 ml de dioxane est additionné lentement. Le milieu réactionnel est chauffé à 90°C pendant 10 minutes, puis refroidi et extrait plusieurs fois par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées et lavées successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane dans les proportions 6/4. Le produit du titre est obtenu après recristallisation dans de l'hexane.
Point de fusion : 109-110°C
Stade C : 3-Hydroxy-4-(2-naphtyl)-pyrane-2,5-dione
On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade B.
Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après recristallisation dans un mélange CH2C12/Hexane.
Point de fusion : 196-197°C
Stade D : 2,5-Dihydroxy-3,6-di(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone
On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 16, à partir du composé obtenu au stade C. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre rose foncée après recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane/hexane.
Point de fusion : 328-329°C.
EXEMPLE 18 ; 2-(4-Fluorophényl)-3,6-dîhydroxy-5-(2-naphtyI)-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-fluorophényl)acétyle et de naphtaldéhyde.
Poudre marron.
Point de fusion : 300-301 °C.
EXEMPLE 19 ; 2-(4-Bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyI)-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-bromophényl)acétyle et de naphtaldéhyde.
Poudre marron.
Point de fusion : 312-313° C.
EXEMPLE 20 : 2-(2-Chlorophênyl)-3,6-dihydroxy-5-(2-ttaphtyl)-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (2-chlorophényl)acétyle et de naphtaldéhyde. Poudre marron.
Point de fusion : 242-243° C. EXEMPLE 21 : 2-(6-Bromo-2-naphtyI)-3,6-dihydroxy-5-phényl-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 1 à partir d'allylbenzène et de (6-bromo)-2- naphtaldéhyde.
EXEMPLE 22 ; 2,5-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-[3-(trifluoromêthyl)phényI]-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (3- trifluorométhylphényl)acétyle et de naphtaldéhyde.
EXEMPLE 23 : 2,5-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-(4-nitrophéιιyl)-l ,4-benzoqumone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-nitrophényl)acétyle et de naphtaldéhyde.
EXEMPLE 24 : 2-(4-Bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-(6-méthoxy-2-Biaphtyl) benzo-l,4-quinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-bromophényl)acétyle et de (6-méthoxy)-2 -naphtaldéhyde.
EXEMPLE 25 : 2,5-Diacétoxy-3-(4-Bromophênyl)-6-(2-naphtyl)-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 12 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 19. EXEMPLE 26 : 2-(3-Chlorophényl)-3?6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (3-chlorophényl)acétyle et de naphtaldéhyde.
Point de fusion : 258-259°C.
EXEMPLE 27 ; 2-[(E)-2-(4-Fluorophényl)éthényIl-3,6-dihydroxy-5-phényl-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le 4-fluoro-cinnamaldéhyde .
Point de fusion : 250-251 °C.
EXEMPLE 28 ; 2-(4-Bromophényl)-3.6-dihydroxy-5-[(£)-2-phéιιyléthényIl-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (4-bromophényl)acétyle.
Point de fusion : 262-263° C.
EXEMPLE 29 : 2-(2-ChlorophênyI)-3,6-dihydroxy-5-[(JB)-2-phényléthéιιyl]-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (2-chlorophényl)acétyle.
Point de fusion : 266-268°C EXEMPLE 30 : 2-(3-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (3-chlorophényl)acétyle.
Point de fusion : 210-211° C.
EXEMPLE 31 : 2?5-Dihydroxy-3-[(E)-l-mêthyl-2-phênyléthényll-6-(2-naphtyl)- 1 ,4-benzoquinone
On procède comme dans les stades D et E de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 17 et en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le (2E)-2- méthyl-3-phényl-2-propénal.
Point de fusion : 217-218°C.
EXEMPLE 32 : 2,5-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-[(E)-2-phénylêthényl]-l,4- benzoquinone
On procède comme dans les stades D et E de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 17.
Point de fusion : 247 -248° C.
EXEMPLE 33 : 2-(4-Chlorophényl)-5-(2,2-diphénylvmyl)-3,6-dihydroxy-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-chlorophényl)acétyle et de 3,3-diphénylacrylaldéhyde.
Point de fusion : 253-254°C. EXEMPLE 34 : 2-(4-FIuorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-phénylêthênyH,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (4-fluorophényl)acétyle.
Point de fusion : 259-260°C.
EXEMPLE 35 : 2.5-Dihydroxy-3-(3-mêthylphênyl)-6-[(£)-2-phénylêthényl]-l,4- benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le chlorure de (3-méthylphényl)acétyle.
EXEMPLE 36 : 2-(4-Ethylphényl)-5-[(E)-2-(4-fluorophényl)êthényl]-3,6- dihydroxy-l»4-benzoquînone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-éthylphényl)acétyle et de 4-fluoro-cinnamaldéhyde.
EXEMPLE 37 ; 2,5-Dihydroxy-3-[(E)-2-(4-méthylphényl)éthényl]-6-(4-nîtro phényI)~l,4»benzoqumone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-nitrophényl)acétyle et de 4-méthyl-ciιmamaldéhyde.
EXEMPLE 38 : 2-(4-FIuorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E)-2-(3-propoxyphényI) éthényl]-l,4-benzoqumone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-fluorophényl)acétyle et de
3 -propoxy-cinnamaldéhyde. EXEMPLE 39 : 2,5-Dihydroxy-3-phényl-6-{(E)-2-[4-(trifluorométhyl)phényl] éthényl}-l,4-benzoqumone
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le 4-trifluorométhyl-cinnamaldéhyde.
EXEMPLE 40 ; 2-[4-Bromophényl]-θ»6-dihydroxy-5-phényM»4-benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le 4-bromobenzaldéhyde.
Point de fusion : 250-251°C.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE LTNVENTION
EXEMPLE A : Activation des récepteurs à l'insuline (IR) et de la protéine kinase B
(PKB) ;
L'effet pharmacologique des composés de l'invention sur la signalisation cellulaire est évalué in vitro sur des cellules ovariennes de hamster transfectées avec des récepteurs humains à l'insuline (CHO-HIR). Les techniques utilisées sont issues de TA V ARE et DENTON (1988, BIOCHEM. J., 250, 509-519) et TAVARE et al. (1988, Biochem. J. ,
253, 783-788) modifiées par ISSAD et al. (1991, Biochem. J., 275, 15-21) et COMBETTES-SOUVERALN et al. (1997, Diabetologia, 40, 533-540).
Les produits sont étudiés à 10"5M en incubation pendant deux heures à 37°C sur les CHO- HIR en culture. Un contrôle négatif (solvant) et un contrôle positif (Insuline 50 nM, 5 min d'incubation) sont introduits en parallèle dans le même test. A la fin des incubations les réactions enzymatiques sont immédiatement arrêtées par un mélange d'inhibiteurs de protéases (aprotinine, pepstatine, antipaïne, leuleptine, AEBSF) et les échantillons sont plongés dans de la glace à 4°C. Les phosphorylations des récepteurs à l'insuline (IR) et de la protéine kinase B sont évaluées par immunoblotting comme suit.
Les IR sont extraits sur lectine de germe de blé; les échantillons sont ensuite déposés en électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 7,5% et subissent un électrotransfert sur membrane PDVF en système semi-sec. Après blocage, les membranes sont incubées avec un anticorps antiphosphotyrosine (p-tyr(PY99), ref SC7020, Santa Cruz) et la chimiluminescence associée à un anticorps conjugué est détectée par une caméra LAS 1000 (Fujifilm). Après déshybridation puis réhybridation avec un anticorps anti-sous-unité β du récepteur à l'insuline (βsubunit, ref 06492, Upstate biotechnology), la quantité des IR totaux déposés sur blot est évaluée par chimiluminescence et le taux de phosphorylation des récepteurs est ramené à la quantité de récepteur total déposé.
De même, la détermination de l'état de phosphorylation de la protéine kinase B suivant une électrophorèse des échantillons sur gel de polyacrylamide à 10% est effectuée par chimiluminescence après immunoblotting avec des anticorps anti-phospho protéine kinase B ( phospho Akt(Ser473) antibody, ref 9271, Cell Signaling) puis rapportée à la quantité de protéine kinase B totale (AKT antibody, ref 9272, Cell signaling).
La phosphorylation induite par les composés de l'invention est exprimée en pourcentage par rapport à l'insuline à 50 nM, fixée à 100% d'activation.
Les composés de l'invention activent, soit majoritairement les récepteurs à l'insuline, soit majoritairement la protéine kinase B, soit les deux à la fois, ce qui démontre leur activité potentielle en tant que composés insulinomimétiques.
A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 27, à 10"5 M, a un pourcentage d'activation de
87,7 % (n = 1) sur les récepteurs à l'insuline, et de 48,9 % (n = 1) sur la protéine kinase B.
Le composé de l'Exemple 10, à 10"5 M, a un pourcentage d'activation de 91% (n = 3) sur la protéine kinase B. Le composé de l'Exemple 30, à 10"5 M, a un pourcentage d'activation de
134,4% (n = 2) sur les récepteurs à l'insuline. EXEMPLE B ; Etude in vivo en chronique
Des souris C57BL/6 ob/ob femelles âgées de 11 semaines, randomisées sur la glycémie basale sur animaux nourris, sont traitées pendant 9 jours avec le composé à tester à 10 ou 20 mg/kg ^o et comparées à un groupe contrôle recevant HEC 1%. Un bilan biologique (glycémie, insulinémie, triglycéridémie) est réalisé le 10eme jour sur animaux nourris, le dernier traitement ayant eu lieu la veille. Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentages de variation par rapport à J0 (glycémie, poids corporel) comparée au groupe témoin. Les résultats obtenus montrent que le poids corporel est significativement diminué après traitement par les composés de l'invention. En particulier, le composé de l'Exemple 16 montre une diminution de -26,9% alors que le résultat obtenu pour le groupe témoin est de
+4,9%. Il est à noter que l'effet observé est dose-dépendant.
La glycémie ainsi que l'insulinémie sont également fortement diminuées lors du traitement par les composés de l'invention. Ainsi, on a enregistré pour le composé de l'Exemple 16 un résultat de -60,7%, comparé à +4,5% pour les témoins pour la glycémie, et -84,2% comparé aux témoins pour l'insulinémie.
Les résultats obtenus montrent également une diminution des triglycérides lors du traitement par les composés de l'invention : à titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 montre une réduction de -37,8% comparé au témoin.
Ces résultats attestent de l'excellente activité in vivo des composés selon l'invention en tant qu'agents insulinomimétiques, utiles à ce titre pour le traitement du diabète.
EXEMPLE C : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle
Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, A représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000028_0002
t substitue l'atome de carbone lié au cycle benzoquinone et représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R5 substitue l'atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,
R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou benzhydryle, ou A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué, et dans ce cas Ar représente un groupement aryle,
et ses stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-phényléthényl)-l,4- benzoquinone, de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, et de la 2,5-dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-phényl-l,4-benzoquinone,
étant entendu que : - par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (d-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2) ou phényloxy,
- par groupement naphtyle éventuellement substitué, on entend un groupement naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (d-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle
(Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (d-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (d-C2) ou phényloxy,
- et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-
Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (d-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2) ou phényloxy.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1
Figure imgf000030_0001
dans laquelle :
Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (d-C6) linéaire ou ramifié ou alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou benzhydryle, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, A représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000030_0002
R4 substitue l'atome de carbone lié au cycle benzoquinone et représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié,
4 R5 substitue l'atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,
et ses stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-phényléthényl)-l,4- benzoquinone.
3. Composé de formule(I) selon la revendication 1 :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
V Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement acyle (d-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, Ar représente un groupement aryle, A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué,
et ses stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, et de la 2,5-dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-phényl-l,4-benzoquinone.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel RÎ et R représentent un atome d'hydrogène , ses stéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Ar représente un groupement aryle, ses stéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel A-R3 représente un groupement aryléthényle, ses stéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-(4-chlorophényl)-3,6- dihydroxy-5-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-(4-bromophényl)-3,6- dihydroxy-5-(2-naphtyl)-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-[(E)-2-(4- fluorophényl)éthényl]-3,6-dihydroxy-5-phényl-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
10, Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-(4-chlorophényl)-3,6- dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2,5-dihydroxy-3-phényl-6- [(E)-2-phényléthényl]-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-(4-bromophényl)-3,6- dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2,5-dihydroxy-3-[(E)-l - méthyl-2-phényléthényl]-6-phényl-l ,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-(3-chlorophényl)-3,6- dihydroxy-5-[(E)-2-phényléthényl]-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. , Composé qui est la 2-(4-bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-phényl-l,4-benzoquinone, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
, Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
Ar' J OH (D)
O dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), avec un composé de formule
(III) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (IN) :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle Ar et R sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise dans des conditions basiques, puis, lorsque l'on le souhaite, avec un réactif d'acylation ou d'alkylation, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000033_0003
dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, et Ri est tel que défini dans la formule (I),
que l'on met en réaction avec un composé de formule (NI) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle A et R3 sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (Nil) :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle A, Ar, Ri et R sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à des conditions basiques, puis, lorsque l'on le souhaite, à un réactif d' d'acylation ou d'alkylation, pour conduire au composé de formule (I),
que l'on purifie selon une technique classique de purification, et dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères, selon une technique classique de séparation.
17. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17 utile en tant que médicament dans le traitement des maladies associées à une dérégulation de la glycémie.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 utile en tant que médicament antidiabétique.
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