KR20040086352A - 3-아릴-2,5-다이하이드록시-1,4-벤조퀴논 유도체, 이의제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 - Google Patents

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안네 브레테크
뮤리엘 듀프로스
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브루노 페이퍼
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니겔 레벤스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 아실 또는 알킬기이고, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
A는 화학식(II)로부터 선택된 기이고,
R4는 수소 원자 또는 알킬기이고,
R5는 수소 원자 또는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이고,
R3는 아릴, 헤테로아릴, 다이사이클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이거나, A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이며,
다만, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다.
본 발명의 화합물은 약제 제조에 유용하다.

Description

3-아릴-2,5-다이하이드록시-1,4-벤조퀴논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 {NOVEL 3-ARYL-2,5-DIHYDROXY-1,4-BENZOQUINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 3-아릴-2,5-다이하이드록시-1,4-벤조퀴논 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 이의 항당뇨병약으로서의 용도에 관한 것이다.
3-아릴-2,5-다이하이드록시-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논은 이의 잠재적인항암 활성 및 이의 항산화 활성에 대하여 문헌[Liebigs Ann.Chem. 1986, 195-204]에서 기술하고 있다.
본 발명의 화합물은 인슐린 수용체 및 단백질 키나아제 B의 자가인산화에서의 증가와 같은 인슐린유사 특성을 나타낸다.
인슐린 내성은 인슐린의 세포내 신호 케스케이드의 상이한 수준에서의 결핍을 나타내는 매우 복잡한 증후군이다. 인슐린 수용체 수의 감소[참조: Kahn et al., Mechanism of action of hormones that act at the cell surface, 8th edition, WB 91-134, Saunders, Philadelphia, 1992]에 추가하여, 인슐린 수용체의 키나아제 활성에서 변화가 분명히 있다. 이러한 포스트-수용체 결핍(post- receptor deficiency)은 한편에서는 IRS1의 타이로신의 인산화에서 일어나고 다른한편에서는 IRS1/PI3 키나아제 상호작용에서 일어나서[참조: Y. Le Marchand-Brustel, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 1999, 107, 126-132], 포도당의 이용[참조: Burgering et al. Nature, 1995, 376(6541), 599-602] 및 애팝토시스에서[참조: Franke T.F., Cell, 1997, 88, 435-437] 중요효소인 단백질 키나아제 B의 활성화를 제한한다.
인슐린 수용체 및 단백질 키나아제 B와 관련된 본 발명의 화합물의 특성은 이와 같이 당혈증의 조절이상과 연관된 병의 치료에 대해 큰 관심을 일으킨다.
상기 화합물이 당뇨병(당뇨병 타입 I 또는 타입 II)의 치료에서 특히 사용되는 것이 가능할 것이다.
보다 자세하게, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염에 관한 것이고 다만, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
A는 하기로부터 선택된 기이며:
R4는 벤조퀴논 고리에 결합한 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합한 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이며,
R3는 아릴, 헤테로아릴, 다이사이클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이거나, A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이고 이 경우에 Ar은 아릴기이다.
아릴기는 페닐, 바이페닐릴, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이고, 이들기 각각은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C2)알킬렌다이옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
치환되거나 치환되지 않은 나프틸기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬렌다이옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된, 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기를 의미한다.
헤테로아릴기는 5개 내지 12개의 고리원을 가지고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭기로서, 헤테로아릴은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C2)알킬렌다이옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기중에는, 제한없이, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 피리미디닐기가 포함된다.
입체이성질체는 이중결합 기하 이성질체 또는 광학 이성질체를 의미한다.
본 발명에 따른 유리한 변형은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염에 관한 것이고, 다만, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논은 제외된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R3는 아릴, 헤테로아릴, 다이사이클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
A는 하기로부터 선택된 기이며:
R4는 벤조퀴논 고리에 결합한 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합한 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이다.
본 발명에 따른 또 다른 변형물은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염에 관한 것이고, 다만, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ar은 아릴기이고,
A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이다.
바람직한 R1및 R2는 수소 원자이다.
Ar은 유리하게 아릴기이고 보다 자세하게 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기이다.
더욱 보다 자세하게는, Ar은 페닐 또는 나프틸기이고, 이들기 각각은 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬으로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직한 A-R3기는 비치환 또는 치환 나프틸기 및 아릴에테닐기이고, 보다 자세하게는 비치환 또는 치환 페닐에테닐기이다. 나프틸 및 페닐에테닐기의 치환체는 바람직하게는 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬, 또는 플루오르이다.
더욱 보다 자세하게, 본 발명은 화학식(I)의 하기 화합물에 관한 것이다:
- 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논,
- 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논,
- 2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논,
- 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논,
- 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논,
- 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논,
- 2,5-다이하이드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논,
- 및 2-(3-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논.
입체이성질체 및 본 발명의 바람직한 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염은 본 발명의 불가분한 부분을 형성한다.
약제학적으로 허용되는 염기는, 제한없이, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트라이에틸아민, 3차 부틸아민을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산은, 제한없이, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르빈산, 메탄술폰산, 캄포르산, 옥살산을 포함한다.
본 발명은 또한 신규한 3-아릴-2,5-다이하이드록시-1,4-벤조퀴논 화합물(2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 염기성 조건하에 고리화시킨 후, 요망되는 경우, 아실화 또는 알킬화 시약으로 작용시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 염기성 조건으로 처리하고 나서, 요망되는 경우, 아실화 또는 알킬화 시약으로 작용시켜 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 화학식(I)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고 임의로 통상적인 분리 기술에 따라서 입체이성질체로 분리함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 관한것이다:
,
,
,
상기 식에서,
R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
A, Ar, R1, 및 R3는제 1항에 따른 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
화학식(II)의 화합물은 루이스 산의 존재하에서 트리스(트리스메틸실릴옥시)에틸렌과 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시키거나 오스뮴 트라이클로라이드의 존재하에서 퍼아세트산과 하기 화학식(IX)의 화합물을 반응시켜서 수득할 수 있다:
상기 식에서,
Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
신규한 것에 추가하여, 본 발명의 화합물은 가치있는 약제학적 특성을 보여준다. 상기 화합물은 당뇨병 타입 I 또는 타입 II와 같은 당혈증의 조절이상과 관련된 병의 치료에서 유용한 인슐린유사 특성을 갖는다.
본 발명은 또한 하나 이상의 적당한 불활성, 무독성 부형제를 사용하여 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 보다 자세하게는 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 비내투여, 정제 또는 당의정, 설하정제, 젤라틴 캡슐, 로젠즈, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제제, 음용 현탁액등에 적합한 것들을 포함한다.
유용한 용량은 병의 특성 및 경중, 투여경로 또는 환자의 연령 및 체중 및 관련된 치료에 따라 적용된다. 용량은 한번 이상의 투여로 24시간당 0.5mg 내지 2g의 범위이다.
다음의 실시예는 본 발명의 예시하나 어떤 방법으로도 발명을 제한하지 않은다.
사용된 출발물질은 공지된 생산물 또는 공지된 제조 방법을 통한 생산물이다.
실시예에서 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기술(적외선, 핵자기공명, 질량 분석법)에 따라 측정되었다.
실시예 1: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
단계 A : 1-하이드록시-3-페닐아세톤
아세토니트릴, 다이클로로메탄 및 물의 혼압액에 용해된 알릴벤젠 10mmol에 수화 오수뮴 트라이클로라이드 0.3mmol을 첨가하고 나서 천천히 에틸 아세테이트중의 30% 퍼아세트산 용액의 20mmol을 적가하였다. 첨가후에, 3시간 동안 주변 온도로 교반하고 나서, 반응 혼합액을 5% 소듐 바이설파이트 수용액에 부었다. 다이클로로메탄으로 추출을 한 후에, 유기상을 합치고 세척하고 건조하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 7/3)하여 예상 생산물을 수득하였다.
융점 : 42-43℃
단계 B : (2-옥소-3-페닐프로필)에틸 옥살레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란 용액중의 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 트라이에틸아민 11.6mol을 첨가하고 나서 에틸 옥사릴 클로라이드 10.4mmol을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서 유기상을 세척하고 건조하고 증발시켜서 오일 형태의 예상 생산물을 수득하였다.
단계 C : 3-하이드록시-4-페닐피란-2,5-디온
다이메틸포름아미드 용액중의 상기 단계에서 수득된 화합물의 10mmol을 다이메틸포름아미드 용액중의 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 20.5 mmol에 -20℃에서 천천히 적가하였다. -15℃에서 2 1/2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합액을 0℃에서 1M 염산에 천천히 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고 나서 건조하여 예상 생산물을 수득하였다.
융점 : 175-176℃
단계 D : 3-하이드록시-6-페닐프로페닐리덴-4-페닐피란-2,5-디온
시남알데하이드 10mmol을 빙초산중의 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 반응 혼합액을 용해될때까지 60℃에서 가열하고 나서, 농축 황산 몇 방울을 첨가하고 온도를 90℃로 하였다. 2시간 동안 교반한 후에 혼합액을 0℃로 냉각시키고 에테르 및 헥산의 1/1 혼합액을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고 나서 건조하여 예상 생산물을 수득하였다.
융점 : 231-232℃
단계 E : 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
메탄올중의 30중량% 소듐 메탄올레이트 용액의 100ml를 주변 온도에서 메탄올중에 현탁된 상기 단계에서 수득된 화합물의 10mmol에 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, 반응 혼합액을 천천히 0℃에서의 염산 용액 1M에 부었다. 침전물을 여과하고 나서 세척하고 건조하여 예상 생산물을 수득하였다.
융점 : 259-260℃.
질량 분광 분석: MS m/z(%) = 318.20(100), 199.15(40), 115.10(36).
실시예 2: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(E)-2-(4-클로로페닐)-에테닐]-1,4-벤조퀴논
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 4-클로로-시남알데하이드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 244-245℃
질량 분광 분석: MS m/z(%) = 325.7(22), 351.7(100), 235.86(8), 323.87(32)
실시예 3: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(E)-2-(4-브로모페닐)-에테닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 4-브로모-시남알데하이드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 240-241℃
질량 분광 분석: MS m/z(%) = 397.35(100), 396.95(46)
실시예 4: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-(페닐에티닐)-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 3-페닐-2-프로피날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 5: 2-[(1E)-3,3-다이사이클로프로필-1-프로페닐]-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 (2E)-4,4-다이사이클로프로필-2-부테날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 6: 2-(2,2-다이페닐비닐)-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 3,3-다이페닐아크릴알데하이드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 212-213℃
실시예 7: 2,5-다이하이드록시-3-[(E)-2-(2-나프틸)-에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 (2E)-3-(2-나프틸)-2-프로페날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 263-264℃
실시예 8: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-(2-페닐사이클로프로필)-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 2-페닐사이클로프로판 카르브알데하이드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 9: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(Z)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 (2Z)-3-페닐-2-프로페날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 10: 2,5-다이하이드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 (2E)-2-메틸-3-페닐-2-프로페날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 205-206℃
실시예 11: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(1E)-2-페닐-1-프로페닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 D에서의 시남알데하이드를 (2E)-3-페닐-2-부테날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 227-228℃
실시예 12: 2,5-다이아세톡시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
무수 아세트산 100mmol을 0℃에서 피리딘 용액중의 실시예 1의 화합물 10mmol에 적가하고 나서 반응 혼합액을 주변온도로 만들었다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합액을 얼음에 붓고 나서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 세척하고 건조하고 여과하고 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피(다이클로로메탄/에탄올 98/2)로 정제하여 예상 생산물을 수득하였다.
실시예 13: 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
단계 A : 1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아세톤
트리스(트라이메틸실릴옥시)에틸렌 25 mmol을 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 10 mmol에 천천히 첨가하고 나서 TiCl4몇 방울을 첨가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 0.6M 염산 및 다이옥산의 3/7 혼합액의 14.5ml을 첨가하였다. 반응 혼합액을 90℃에서 10분 동안 가열하고 후속하여 주변 온도로 만들었다. 추출한 후에, 합쳐진 유기상을 세척하고 건조하고 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피(용리액: 에테르/페트롤리움 에테르 6/4)로 정제하고 나서 재결정하여 예상 생산물을 수득하였다.
단계 B : 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
예상 생산물을 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에서 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 258-259℃
실시예 14: 2,5-다이하이드록시-3-(4-페녹시페닐)-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 A에서의 (4-클로로페닐)아세틸 틀로라이드를 (4-페녹시-페닐)아세틸 클로라이드로 대체하여 실시예 13에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 15: 2,5-다이하이드록시-3-[(E)-2-페닐에테닐]-6-(2-피리딜)-1,4-벤조퀴논:
예상 생산물을 단계 A에서의 (4-클로로페닐)아세틸 틀로라이드를 2-피리딜아세틸 클로라이드로 대체하여 실시예 13에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 16: 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
단계 A : 4-(4-클로로페닐)-3-하이드록시-피란-2,5-디온
본 방법은 실시예 13의 단계 A에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 B 및 단계 C에서와 같았다.
단계 B : 4-(4-클로로페닐)-3-하이드록시-6-(2-나프틸메틸렌)-피란-2,5-디온
단계 A에서 수득된 화합물의 0.922 mmol 및 빙초산 2.45ml중의 2-나프타알데하이드 0.922mmol의 용액을 60℃에서 분해될 때까지 가열하였다. 농축 황산 몇 방울을 첨가하고 온도를 90℃로 만든 후 반응 혼합액을 6시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각한 후에, 플라스크를 빙욕에 넣고 다이에틸 에테르 및 헥산의 혼합액(1/1) 10ml을 첨가하였다. 표제 생산물을 여과후에 황색 분말 형태로 수득하였다.
융점 : 274-275℃
단계 C : 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
메탄올중의 30중량% 소듐 메탄올레이트 용액 6ml를 주변 온도에서 최소의 무수 메탄올중에 단계 B에서 수득된 화합물의 0.66 mmol의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합액을 미리 0℃로 냉각시킨 1M 염산 용액 40ml 에천천히 부었다. 수득된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 밤새 데시케이터를 사용하여 건조하였다. 표제 생산물을 테트라하이드로푸란/헥산 혼합액으로부터 재결정한 후에 밤갈색 분말 형태로 수득하였다.
융점 : 302-303℃
실시예 17: 2,5-다이하이드록시-3,6-다이-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
단계 A : (나프트-2-일)아세틸 클로라이드
나프트-2-일아세트산 30mmol 및 티오닐 클로라이드 5ml의 혼합액을 12시간 동안 아르곤 대기하에서 환류시켜 가열하였다. 반응 혼합액을 냉각시키고 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 과량의 티오닐 클로라이드가 제거될 때까지 무수 메틸렌 클로라이드로 용해시켜서, 황색 오일 형태로 표제 생산물을 수득하였다.
단계 B : 1-하이드록시-3-(2-나프틸)아세톤
주변 온도에서, 아르곤 흐름하에서, 트리스(트라이메틸실릴옥시)에틸렌 71.45mmol을 (나프트-2-일)아세틸 클로라이드(단계 A에서 수득됨) 28.58mmol에 천천히 첨가하였다. 90℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 혼합액을 냉각시키고 나서 0.6M 염산 12ml 및 다이옥산 30ml의 혼합액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합액을 10분 동안 90℃에서 가열하고 나서 냉각시키고 다이에틸 에테르로 여러번 추출하였다. 유기상을 수득하고 연이어 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 6/4 비율인 에틸 아세테이트/헥산 혼합액을 사용하여 실리카에서 크로마토그래피를 하였다. 표제생산물을 헥산으로부터 재결정하여 수득하였다.
융점 : 109-110℃
단계 C : 3-하이드록시-4-(2-나프틸)-피란-2,5-디온
본 방법은 단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 및 C에서와 같았다.
표제 화합물을 CH2Cl2/헥산 혼합액으로부터 재결정을 한 후에 황색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 : 196-197℃
단계 D : 2,5-다이하이드록시-3,6-다이(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 단계 C에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 16의 단계 B 및 단계 C에서와 같았다.
표제 화합물을 테트라하이드로푸란/헥산 혼합액으로부터 제결정한 후에 짙은 분홍색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 : 328-329℃
실시예 18: 2-(4-플루오로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-플로오로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
밤갈색 분말.
융점 : 300-301℃.
실시예 19: 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-브로모페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
밤갈색 분말.
융점 : 312-313℃.
실시예 20: 2-(2-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (2-클로로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
밤갈색 분말.
융점 : 242-243℃.
실시예 21: 2-(6-브로모-2-나프틸)-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논
본 방법은 알릴벤젠 및 (6-브로모)-2-나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 1에서와 같았다.
실시예 22: 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (3-트라이플루오로메틸페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 23: 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-(4-니트로페닐)-1,4 벤조퀴논
본 방법은 (4-니트로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 24: 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(6-메톡시-2-나프틸)-벤조-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-브로모페닐)아세틸 클로라이드 및 (6-메톡시)-2-나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 25: 2,5-다이아세톡시-3-(4-브로모페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논:
본 방법은 실시예 19에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12에서와 같았다.
실시예 26: 2-(3-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (3-클로로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 258-259℃.
실시예 27: 2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논
본 방법은 단계 D에서의 시남알데하이드를 4-플루오로-시남알데하이드로 대체하여 실시예 1에서 수행된 방법에 따랐다.
융점 : 250-251℃.
실시예 28: 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (4-브로모페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 262-263℃
실시예 29: 2-(2-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (2-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 266-268℃
실시예 30: 2-(3-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (3-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 210-211℃
실시예 31: 2,5-다이하이드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논:
본 방법은 실시예 17의 단계 C에서 수득된 화합물로부터 출발하고 단계 D에서의 시남알데하이드를 (2E)-2-메틸-3-페닐-2-프로페날로 대체하여 실시예 1의 단계 D 및 E에서와 같았다.
융점 : 217-218℃
실시예 32: 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
본 방법은 실시예 17의 단계 C에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D 및 E에서와 같았다.
융점 : 247-248℃
실시예 33: 2-(4-클로로페닐)-5-(2,2-다이페닐비닐)-3,6-다이하이드록시-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 및 3,3-다이페닐아크릴알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 253-254℃.
실시예 34: 2-(4-플루오로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 259-260℃
실시예 35: 2,5-다이하이드록시-3-(3-메틸페닐)-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (3-메틸페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예13에서와 같았다.
실시예 36: 2-(4-에틸페닐)-5-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-다이하이드록시-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-에틸페닐)아세틸 클로라이드 및 4-플루오로-시남알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 37: 2,5-다이하이드록시-3-[(E)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-6-(4-니트로-페닐 ) -1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-니트로페닐)아세틸 클로라이드 및 4-메틸-시남알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 38: 2-(4-플루오로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-(3-프로폭시페닐)-에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 및 3-프로폭시-시남알데하이드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 39: 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-에테닐}-1,4-벤조퀴논:
본 방법은 단계 D에서의 시남알데하이드를 4-트라이플루오로메틸-시남알데하이드로 대체하여 실시예 1에서와 같았다.
실시예 40: 2-[4-브로모페닐]-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논:
본 방법은 단계 D에서의 시남알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 대체하여 실시예 1에서와 같았다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A: 인슐린 수용체(IR) 및 단백질 키나아제 B(PKB)의 활성화
세포 신호전달에 관한 본 발명의 화합물의 약리학적 효과는 인간 인슐린 수용체(CHO-HIR)로 트랜스펙션시킨 햄스터 난소 세포를 사용하여 시험관에서 측정될 수 있다. 이용된 기술은 ISSAD 등[참조: 1991, Biochem. J., 275, 15-21] 및 COMBETTESSOUVERAIN 등[참조: 1997, Diabetologia, 40, 533-540]에 의해 수정된 TAVARE 및 DENTON [참조: 1988, BIOCHEM.J., 250, 509-519] 및 TAVARE 등[참조: 1988, Bioehem. J., 253, 783-788]로부터 유래한다.
배양물 중에서 CHO-HIR과 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켜 10-5M로 생산물을 연구하였다. 음성 대조군(용매) 및 양성 대조군(50nM 인슐린, 5분 인큐베이션)을 동일한 시험에서 병렬로 사용하였다. 인큐베이션 기간이 끝난 후에, 효소반응을 즉시 프로테아제 저해제(아프로티닌, 펩스타틴, 안티파인, 루렙틴, AEBSF)로 정지시키고 시료를 4℃ 얼음에 넣었다.
인슐린 수용체(IR)의 인산화 및 단백질 키나아제 B의 인산화를 다음과 같이 면역블롯으로 측정하였다. IR을 맥아 렉틴으로 추출하고 나서 시료를 7.5% 폴리 아크릴아미드 겔에서 전기영동하고 반 건조 시스템에서의 PDVF 막상으로 전기 이동시켰다. 블로킹한 후에 막을 항포스포타이로신 항체(p-tyr(PY99), ref SC7020, 산타 크루즈)로 인큐베이션하고 컨주게이션된 항체와 관련된 화학발광을 LAS 1000 카메라(후지필름)로 감지하였다. 탈수소화시키고 나서 항인슐린 수용체 β 서브유닛항체(β서브유닛, ref 06492, Upstate Biotechnology)로 재수소화후에, 블롯에 정위된 총 IR 양을 화학발광으로 측정하고 수용체의 인산화율을 정위된 총 수용체 양과 비교하였다.
유사하게, 10% 폴리아크릴아마이드 겔에서 시료를 전기영동한 후에, 단백질 키나아제 B의 인산화 상태를 항포스포 단백질 키나아제 B 항체(포스포 Akt(Ser473)항체, ref9271, 세포 신호전달)을 사용하여 면역블롯을 한 후에 화학발광으로 측정하고 나서 총 단백질 키나아제 B 양과 비교하였다(AKT 항체, ref9272, 신호 전달).
본 발명의 화합물에 의해 유도된 인산화를 100% 활성화로 고정시킨 50 nM 인슐린과 관련한 퍼센트로 나타냈다.
본 발명의 화합물은 주로 인슐린 수용체 또는 주로 단백질 키나아제 B를 활성화시키거나, 동시에 둘 모두를 활성화시켜서 인슐린유사 화합물로서의 상기 화합물의 잠재적인 활성을 증명하였다.
실시예를 통하여, 10-5M에서 실시예 27의 화합물은 인슐린 수용체에 대하여 87.7%(n=1)의 활성화 퍼센트를 가지고 단백질 키나아제 B에 대하여는 48.9%(n=1)의 활성화 퍼센트를 가졌다.
10-5M에서 실시예 10의 화합물은 단백질 키나아제 B에 대하여 91%(n=3)의 활성화 퍼센트를 가졌다. 10-5M에서 실시예 30의 화합물은 인슐린 수용체에 대하여 134.4%(n=2)의 활성화 퍼센트를 가졌다.
실시예 B: 만성 생체 연구
먹이를 공급받은 동물의 기저 당혈증에 따라 무작위로 선택된 11주령 암컷 ob/ob C57BL/6 마우스를 10 또는 20 mg/kgpo에서 시험 화합물로 9일 동안 처리하고 1% HEC를 받은 대조군 그룹과 비교하였다. 생물학적 균형(당혈증, 인슐린혈증, 트라이글리세라이드혈증)이 먹이를 공급받은 동물에서 10일째에 나타났고, 그 전날에 최종처리를 하였다. 결과는 대조 그룹과 비교하여 D0(당혈증, 체중)와 관련한 퍼센트 변화로 나타내었다.
수득된 결과는 체중이 본 발명의 화합물로 처리한 후에 현저히 감소하였다는 것을 증명하였다. 특히, 실시예 16의 화합물은 -26.9%의 감소를 나타내는 반면, 대조군에 대하여 수득된 결과는 +4.9%였다. 관찰된 효과는 용량 의존성이라는 것이 주목된다.
당혈증 및 인슐린혈증은 본 발명의 화합물로 처리하는 경우, 마찬가지로 현저하게 감소하였다. 예를 들어, 실시예 16의 화합물에 대하여, 당혈증에 대한 대조군의 +4.5%와 비교하는 경우 -60.7%의 결과를 기록하였고, 인슐린혈증에 대한 대조군과 비교해 볼때 -84.2%의 결과를 기록하였다.
수득된 결과는 또한 본 발명의 화합물로 처리한 경우 트라이클리세라이드의 감소를 보여주었다: 실시예를 통하여, 실시예 1의 화합물은 대조군과 비교해 볼때, -37.8%의 감소를 보여주었다.
상기 결과는 당뇨병 치료 능력에서 인슐린유사 제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 우수한 생체내 활성을 증명한다.
실시예 C: 약제 조성물
각각 10mg의 용량을 포함하는 정제 1000개를 제조하기 위한 제형
실시예 1의 화합물..................................10g
하이드록시프로필 셀룰로오스.........................2g
밀 전분............................................10g
락토오스..........................................100g
마그네슘 스테아레이트..............................3g
탤크...............................................3g

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    A는 하기로부터 선택된 기이며:
    여기서, R4는 벤조퀴논 고리에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이며,
    R3는 아릴, 헤테로아릴, 다이사이클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이거나, A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이고 이 경우에 Ar은 아릴기이고,
    아릴기는 페닐, 바이페닐릴, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이고, 이들기 각각은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C2)알킬렌다이옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않고,
    치환되거나 치환되지 않은 나프틸기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C2)알킬렌다이옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이며,
    헤테로아릴기는 5개 내지 12개의 고리원을 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고, 여기서 헤테로아릴은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C2)알킬렌다이옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 및 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 다만, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R3는 아릴, 헤테로아릴, 다이사이클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이며,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    A는 하기로부터 선택된 기이며:
    여기서, R4는 벤조퀴논 고리에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이며, 다만 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논은 제외된다.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    Ar은 아릴기이며,
    A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이고
    다만, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸))-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다.
  4. 제 1항에 있어서, R1및 R2가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, Ar이 아릴기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, A-R3가 아릴에테닐기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는산 또는 염기 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, 2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, 2-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, 2,5-다이하이드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로허용되는 산 또는 염기 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, 2,5-다이하이드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, 2-(3-클로로페닐)-3,6-다이하이드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  15. 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염.
  16. 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 염기성 조건하에 고리화시킨후, 요망되는 경우 아실화 또는 알킬화 시약으로 작용시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 염기성 조건으로 처리하고 나서, 요망되는 경우 아실화 또는 알킬화 시약으로 작용시켜 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 화학식(I)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라정제하고 임의로 통상적인 분리 기술에 따라서 입체이성질체로 분리하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    ,
    ,
    ,
    상기 식에서,
    R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    A, Ar, R1, 및 R3는제 1항에 따른 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  17. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성, 무독성 담체와 조합하여 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 당혈증의 조절이상과 관련된 질환 치료용 약제로 유용함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 항당뇨병약으로 유용함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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