UA79448C2 - Derivatives of 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone, method for synthesis and pharmaceutical composition - Google Patents
Derivatives of 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone, method for synthesis and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA79448C2 UA79448C2 UA20040907252A UA20040907252A UA79448C2 UA 79448 C2 UA79448 C2 UA 79448C2 UA 20040907252 A UA20040907252 A UA 20040907252A UA 20040907252 A UA20040907252 A UA 20040907252A UA 79448 C2 UA79448 C2 UA 79448C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- branched
- linear
- benzoquinone
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- -1 benzhydryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- IIBSKZLEQXFSRM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-6-naphthalen-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(O)C1=O IIBSKZLEQXFSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- HEMZKGQLXULANP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3-naphthalen-2-yl-6-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HEMZKGQLXULANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 15
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical group O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VTFRCXNKWWTVCR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C(C=CC=2C=CC=CC=2)=C(O)C1=O VTFRCXNKWWTVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCBQNQJIQLNPOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydroxy-5-naphthalen-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DCBQNQJIQLNPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UYGHUZALAJWNDW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3,6-dihydroxy-5-naphthalen-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 UYGHUZALAJWNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PCMWVXNZRQRPBY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3,6-dihydroxy-5-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 PCMWVXNZRQRPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 16
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 11
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 10
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 6
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trimethylsilyloxy)ethenoxy-trimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)OC=C(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- VLUMOWNVWOXZAU-VQHVLOKHSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-enal Chemical compound O=CC(/C)=C/C1=CC=CC=C1 VLUMOWNVWOXZAU-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- YSIYEWBILJZDQH-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enal Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 YSIYEWBILJZDQH-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYIGFJJQBJFQAE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3,6-dinaphthalen-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3=C(C(C(=C(O)C3=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=O)O)=CC=C21 YYIGFJJQBJFQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930015698 phenylpropene Natural products 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIHPMFLFVHDIN-UHFFFAOYSA-K trichloroosmium Chemical compound Cl[Os](Cl)Cl UAIHPMFLFVHDIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYRAWLRFGKLUMW-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enal Chemical compound BrC1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 XYRAWLRFGKLUMW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HONRSHHPFBMLBT-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enal Chemical compound ClC1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 HONRSHHPFBMLBT-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LGDJTQJRMBMCIS-ONEGZZNKSA-N (e)-3-naphthalen-2-ylprop-2-enal Chemical group C1=CC=CC2=CC(/C=C/C=O)=CC=C21 LGDJTQJRMBMCIS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- IEARORYJISZKGK-VQHVLOKHSA-N (e)-3-phenylbut-2-enal Chemical compound O=C\C=C(/C)C1=CC=CC=C1 IEARORYJISZKGK-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- NJQSQRLNJKDGCQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4,4-dicyclopropylbut-2-enal Chemical compound C1CC1C(/C=C/C=O)C1CC1 NJQSQRLNJKDGCQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JKVGGKKXZOZXMP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-naphthalen-2-ylpropan-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)CO)=CC=C21 JKVGGKKXZOZXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLCZRWKIQPLYFS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-phenylpropan-2-one Chemical compound OCC(=O)CC1=CC=CC=C1 QLCZRWKIQPLYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJUPXYIJCJIDV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3-phenyl-6-(2-phenylcyclopropyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1CC1C1=CC=CC=C1 BEJUPXYIJCJIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWUSHJRXXYSHL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3-phenyl-6-(2-phenylethynyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C#CC1=CC=CC=C1 NKWUSHJRXXYSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZNMUDUTLEWOR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diphenylethenyl)-3,6-dihydroxy-5-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FUZNMUDUTLEWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMMYTBNFDPNMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3,6-dihydroxy-5-naphthalen-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1Cl KCMMYTBNFDPNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDHYXSRPLECPP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-3,6-dihydroxy-5-naphthalen-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PRDHYXSRPLECPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOEEOCCIWPRD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydroxy-5-naphthalen-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 KLLOEEOCCIWPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWCOBLCRATZKT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(=O)Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XGWCOBLCRATZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQMKIVIZWBJNU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromonaphthalen-2-yl)-3,6-dihydroxy-5-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 NRQMKIVIZWBJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVJJJQOPGZSIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 FEVJJJQOPGZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJGMKHQXSZCOS-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylacetyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)Cl)=CC=C21 QEJGMKHQXSZCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMZMVURYVHXGKK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=N1 JMZMVURYVHXGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAFWBDWAWZJGK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylprop-2-enal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CC=O)C1=CC=CC=C1 MWAFWBDWAWZJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKOUYOVAEBQFHU-NSCUHMNNSA-N 3-(4-Methylphenyl)-2-propenal Chemical compound CC1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 DKOUYOVAEBQFHU-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HYCDCKWWJCPUNT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enal Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=CC=O)C=C1 HYCDCKWWJCPUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKNFFXCEJDBAZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-naphthalen-2-ylpyran-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C(O)=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JRKNFFXCEJDBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBQGUUWJFMWEE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylpyran-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 JJBQGUUWJFMWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMDXZQTUXXEQL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypyran-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C(O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OQMDXZQTUXXEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLLDUYJRQNTEOR-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(Br)=CC=C21 DLLDUYJRQNTEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QKRIEOXJEIFTNZ-UHFFFAOYSA-N O=C1C(=CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)OC(=O)C(O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound O=C1C(=CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)OC(=O)C(O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QKRIEOXJEIFTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGZGRWHWQMDDDG-UHFFFAOYSA-N OC=1C(OC(C(C=1C1=CC=CC=C1)=O)=CC=CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound OC=1C(OC(C(C=1C1=CC=CC=C1)=O)=CC=CC1=CC=CC=C1)=O FGZGRWHWQMDDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- HYJZOIJTBMPKPU-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-2-(4-bromophenyl)-5-naphthalen-2-yl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl] acetate Chemical compound O=C1C(OC(C)=O)=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(OC(=O)C)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 HYJZOIJTBMPKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N cyclopropylbenzene Chemical compound C1CC1C1=CC=CC=C1 VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 102000047882 human INSR Human genes 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних З-арил-2,5-дигідрокси-1,4-бензохінонону, способу їх 2 приготування, фармацевтичних композицій, які їх містять і до їх застосування як антидіабетичних засобів.
З-арил-2,5-дигідрокси-6-(2-фенілетеніл)-1,4-бензохінон був описаний в |журналі І іерідз Апп. Спет. 1986, 195-204) з його потенційною протипухлинною активністю і його антиоксидантною активністю.
Похідні за даним винаходом виявляють інсуліномімсгичні властивості, такі як зростання в аутофосфорплюванні інсулінового рецептора і протеїнкінази В. 70 Резистентність до інсуліну являє собою дуже складний синдром, що виявляє недостатності на різних рівнях внутрішньоклітинного сигнального каскаду інсуліну. В доповнення до зниження кількості інсулінових рецепторів
ЇКанп еї аї., Меспапізт ої асіоп ої погтопевз ї(Шйаї асі аї (Ше сеїЇ зипасе, В еййоп, МУВ 91-134, бЗашпдегв,
РПйадеї!рпіа, 1992) очевидною с альтерація в активності кінази інсулінового рецептора. Така пострецепторна недостатність проявляється, з одного боку, у фосфорилюванні тирозину ІК51 і, з іншого боку, у взаємодії
ІЇК51/РІЗ кінази (М. Ге Магспапа-Вгазіві, Ехр. Сіїп. ЕпадосгіпоІ. Оіаресез, 1999, 107, 126-132), таким чином обмежуючи активацію протеїнкінази В, ключового ензиму у використанні глюкози ІВигодегіпоу еї аї., Майшге, 1995, 376 (6541), 599-602 і в апоптозі (ЕгапКе Т.Р., СеїЇ, 1997, 88,435-437|.
Властивості сполук за даним винаходом відносно інсулінового рецептора і протеїнкінази В таким чином надають їм великої значущості у лікуванні хвороб, пов'язаних з дерегуляцією глікемії.
Вони можуть бути особливо застосовані для лікуванні діабету (діабети типу І або І).
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1):
А с ' (0 о ек с « де:
Кі ії Ко», які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або « розгалужену (С1-Св)ацильну або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, б
Аг являє собою арильну або гетероарильну групу,
Зо А являє собою групу, вибрану з: - ---, их б о-проа;- . « - Ку. заміщує атом вуглецю, зв'язаний з бензохінононовим кільцем, і являє собою атом водню лінійну або в) с розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, "» - К5 заміщує атом вуглецю, зв'язаний з радикалом Кз, і являє собою атом водню або групу, вибрану з " лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арилу і гетероарилу,
Кз являє собою арильну, гетероарильну, дициклопропілметильну або бензгідрильну групу, або А-К з являє собою необов'язково заміщену нафтильну групу, і в такому випадку Аг являє собою арильну групу,
Ш- і до їх стереоізомерів, де вони присутні, і також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною
Ге! кислотою або основою, за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-фенілетеніл)-1,4-бензохінону, ве 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінону і ї5» 20 2,5-дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-феніл-1,4-бензохінону.
Арильна група, як повинно бути зрозуміло, являє собою фенільну, біфенілільну, нафтильну або со тетрагідронафтильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена одним або більше однаковими або різними атомами або групами, вибираними з атомів галогену і груп лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.-Св)полігалоалкілу, аміно 25 (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Св)алкільними групами), нітро,
ГФ! лінійного або розгалуженого (С.4-Св)ацилу, (С1-Со)алкілендіокси і фенілокси.
Необов'язково заміщена нафтильна група, як повинно бути зрозуміло, являє собою нафтильну групу, де заміщену або незаміщену одним або більше однаковими або різними атомами або групами, вибраними з атомів галогену і груп лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, 60 лінійного або розгалуженого (С.1-Сб)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.4-Св)алкільними групами), нітро, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)ацилу, (С4-Со)алкілендіокси і фенілокси.
Гетероарильна група, як повинно бути зрозуміло, являє собою ароматичну моно- або біциклічну групу, яка має від 5 до 12 кільцевих членів і містить один, два або три гетероатоми, вибраних з кисню, азоту і сірки, де бо гетероарил може бути необов'язково заміщений одним або більнге однаковими або різними атомами або групами, вибраними з атомів галогену і груп лінійного або розгалуженого (Сі-Свд)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), нітро, лінійного або розгалуженого (С.--Св)ацилу, (С1-Со)алкілендіокси і фенілокси. Серед гегероарильних груп можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, групи тієнільна, піридильна, фурильна, піролільна, імідазолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, ізотіазолільна, хінолільна, ізохінолільна, піримідинільна групи.
Стереоізомер, як повинно бути зрозуміло, являє собою двохзв'язковий геометричний ізомер або оптичний ізомер.
Переважний варіант за даним винаходом відноситься до сполук формули (1): » й 5 веК Ок, де:
Ку Її К», які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)ацильну або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Ез являє собою арильну, гетероарильну, дициклопропілметильну або бензгідрильну групу,
Аг являє собою арильну або гетероарильну групу,
А являє собою групу, вибрану з: сч ра (о) -Щоне болтах», - Ку заміщує атом вуглецю, зв'язаний з бензохінононовим кільцем, і являє собою атом водню або лінійну або со зо розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - К5 заміщує атом вуглецю, зв'язаний з радикалом Кз, і являє собою атом водню або групу, вибрану з - лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арилу і гетероарилу, «Е і до їх стереоізомерів, де вони присутні, і також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, б» за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-фенілетеніл)-1,4-бензохінону. М
Інший варіант за даним винаходом відноситься до сполук формули (1): « , в - с ї» г А Ок, , - пе. ! ! - ще
Ку Її К», які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або (Се) розгалужену (С1-Св)ацильну або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, їз Аг являє собою арильну групу,
А-Кз являє собою необов'язково заміщену нафтильну групу, т» 20 і до їх стереоізомерів, де вони присутні, і також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною со кислотою або основою, за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінону і 2,5-дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-феніл-1,4-бензохінону.
Переважні К. і Ко групи являють собою атом водню.
Аг переважно являє собою арильну групу і більш конкретно незаміщену або заміщену фенільну або
ГФ) нафтильну групу. 7 Навіть більш конкретно, Аг являє собою фенільну або нафтильну групу, кожна з яких незаміщена або заміщена атомом галогену, таким як хлор або бром, наприклад.
Переважні групи А-К3 являють собою незаміщену або заміщену нафтильну групу і арилетенільну групу, і бо більш конкретно незаміщену або заміщену фенілетенільну групу. Замісники нафтильної і фенілетенільної груп переважно являють собою атоми галогену, такі як хлор, бром або фтор.
Навіть більш конкретно, даний винахід відноситься до наступних сполук формули (1): 2-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон, 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон, бо 2-КЕ)-2-(4-фторфеніл)етеніл/)-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон,
2-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл/)-1,4-бензохінон, 2,5-дигідрокси-3-феніл-6-КЕ)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон, 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл/|-1,4-бензохінон, 2,5-дигідрокси-3-КЕ)-1-метил-2-фенілетеніл|-б-феніл-1,4-бензохінон, ії 2-(З-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл/|-1,4-бензохінон.
Стереоізомери і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук винаходу утворюють невід'ємну частину даного винаходу.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, 70 гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кисла, оцтова кислота, трифтороцтова кисла, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кисла, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кисла, 7/5 камфорна кисла, щавлева кислота.
Даний винахід також відноситься до нової сполуки З-арил-2,5-дигідрокси-1,4-бензохінонону, яка являє собою 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон і до її адитивних солей з фармацевтично прийнятною основою.
Даний винахід також відноситься до способу приготування сполук формули (І), який відрізняється тим, що сполуку формули (І): котре а с де Аг є таким же, як визначено для формули (І), піддають реакції зі сполукою формули (111): г) "() а Ок. со « « де К являє собою лінійну або розгалужену (К.)групу, для одержання сполуки формули (ІМ): б» і - . "у де Аг і К є такими, як визначено вище, яку циклізують в умовах основи, потім, якщо бажано, з реактивом в с ацилювання або алкілування, для одержання сполуки формули (М): - и? " - "С се) | й
ЧК» . їз 50 со де Аг є таким, як визначено вище, і Кі є таким, як визначено для формули (І), яку піддають реакції зі сполукою формули (МІ):
Х з
Ф) А де де А і Ку є таким, як визначено для формули (1), для одержання сполуки формули (МІ): 60 б5
ВА й "КУШ) де А, Аг, Р. і Ез є такими, як визначено вище, яку піддають основним умовам і потім, якщо бажано, дії реактиву ацилювання або алкілування, для одержання сполуки формули (1), яку очищують відповідно до звичайної техніки очищення і необов'язково розділяють на стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення. 19 Сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані або реакцією сполуки формули (МІП): «(и 20 де Аг є таким, як визначено для формули (І), з трис(триметилсилілокси)етиленом у присутності кислоти Льюїса, або реакцією сполукиформули (ІХ): с 25 о ду, "Пх) де Аг є таким, як визначено для формули (І), з пероцтовою кислотою у присутності трихлориду осмію. зо В доповнення до того, що сполуки за даним винаходом є новими, вони володіють цінними фармакологічними со властивостями. Вони володіють інсулінміметичиими властивостями, які роблять їх корисними у лікуванні хвороб, «І пов'язаних з дерегуляцією глікемії, таких як діабети типу І або ІІ.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт т щонайменше одну сполуку формули (І) з одним або більше відповідним інертним, нетоксичним ексципієнтом. /Ф5 35 Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які м придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, препарати для ін'єкцій, питні суспензії і т.д.
Корисне дозування залежить від природи і складності розладу, шляху введення, а також віку і ваги пацієнта « дю і будь-яких пов'язаних лікувань. Дозування знаходиться в межах від 0,5мг до 2г за 24год. за одне або більше з введень. с Приклади, які слідують нижче, ілюструють винахід, і не призначені для його обмеження будь-яким чином. :з» Вихідні матеріали, які використовуються, являють собою відомі продукти або продукти, приготовані відповідно до відомих методик приготування.
Структури сполук, які описуються у Прикладах, були визначені відповідно до звичайних спектрометричних - методик (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спректрометрія).
Приклад 1: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-КЕ)-2-фенілетеніл|)|-1.4-бензохінон (Се) Стадія А: 1-Гідрокси-3-фенілацетон 1» О,Зммол гідрованого трихлориду осмію і потім повільно, краплями, 2о0ммол 3095 розчину пероцтової кислоти в етилацетаті, додають до 1О0ммол алілбензолу, розчиненого в суміші ацетонітрилу, дихлорметану і води. Після т. 20 додавання здійснюють перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища і потім со реакційну суміш виливають у водний 595 розчин бісульфіту натрію. Після екстрагування дихлорметаном органічні фази об'єднують, промивають, висушують і випаровують. Одержаний залишок очищують хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 7/3) для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 42-4396.
Стадія В: (2-Окср-3-фенілпропіл)етил оксалат
ГФ) 11,бммол триетиламіну і потім 10,4ммол хлориду етил оксалілу додають при 092 до 1Оммол сполуки,
ГІ одержаної на попередній Стадії, у розчині в тетрагідрофурані. Після перемішування протягом З годин суміш екстрагують етилацетатом, і потім органічну фазу промивають, висушують і випаровують, для одержання во очікуваного продукту у формі олії.
Стадія С: 3-Гідрокси-4-фенілпіран-2,5-діон 10ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, у розчині в диметилформаміді повільно додають краплями, при -202С, до 20,5ммол 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену у розчині в диметилформаміді. Після перемішування протягом 2,5 годин при -1592С реакційну суміш повільно виливають у розчин 1М хлористоводневої кислоти при 65 0еС. Утворений осад відфільтровують, промивають і погім висушують для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 175-17690.
Стадія 0: 3-Гідрокси-6-фенілпропеніліден-4-фенілпіран-2,5-діон 10ммол цинамальдегіду додають до їОммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, у льодяній оцтовій кислоті. Реакційну суміш потім нагрівають при 602С, доки вона не розчиняється, і потім додають декілька Крапель концентрованої хлористоводневої кислоти і температуру доводять до 9020. Після перемішування протягом 2 годин суміш охолоджують до 0 9С і додають суміш 1/1 ефіру і гексану. Одержаний осад відфільтровують і потім висушують для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 231-23296.
Стадія Е: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-КЕ)-2-фенілетеніл/|-1,4-бензохінон 10О0мл 3095 розчину метанолату натрію в метанолі за вагою додають при температурі навколишнього середовища до 1О0ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, у розчині в метанолі. Після перемішування протягом 15 хвилин реакційну суміш повільно виливають в розчин 1М хлористоводневої кислоти при 02С. Осад відфільтровують і потім промивають і висушують для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 259-26090.
Мас-спектрометрія: М5т/л (905) - 318,20 (100), 199,15 (40), 115,10 (36).
Приклад 2: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-КЕ)-2-(4-хлорфеніл)-етеніл|-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на 4-хлор-цинамальдегід на Стадії 0.
Точка плавлення: 244-24596.
Мас-спектрометрія: М т/з (90) - 325,7 (22), 351,7 (100), 235,86 (8), 323,87 (32).
Приклад 3: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-КЕ)-2-(4-бромфеніл)етеніл|-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на 4-бром-цинамальдегід на Стадії Ю.
Точка плавлення: 240-24196. с 29 Мас-спектрометрія: М т/з (90) - 397,35 (100), 396,95 (46) Ге)
Приклад 4: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-(фенілетиніл)-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на
З-феніл-2-пропіналь на Стадії 0.
Приклад 5: 2-1Е)-3,3-Дициклопропіл-1-пропенілІ-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон со
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на «І (2Е)-4,4-дициклопропіл-2-бутеналь на Стадії 0.
Приклад 6: 2-(2,2-Дифенілвініл)-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон -
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на Фд)
З,3-дифенілакрилальдегід на Стадії 0. 3о Точка плавлення: 212-21396. в
Приклад 7: 2,5-Дигідрокси-3-КЕ)-2-(2-нафтил)етеніл|-б-феніл-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на (2Е)-3-(2-нафтил)-2-пропеналь на Стадії 0. «
Точка плавлення: 263-26496. 7 70 Приклад 8: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-(2-фенілциклопропіл)-1,4-бензохінон с Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на :з» карбальдегід 2-фенілциклопропану на Стадії 0.
Приклад 9: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-|(7)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на й - - (22)-3-феніл-2-пропеналь на Стадії 0.
Приклад 10: 2,5-Дигідрокси-3-КЕ)-1-метил-2-фенілетеніл|-6б-феніл-1,4-бензохінон (се) Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на 1» (2Е)-2-метил-3-феніл-2-пропеналь на Стадії 0.
Точка плавлення: 205-20690. т. 50 Приклад 11: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-К1Е)-2-феніл-1-пропеніл/)-1,4-бензохінон со Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинамальдегід на (2Е)-3-феніл-2-бутеналь на Стадії 0.
Точка плавлення: 227-22896.
Приклад 12: 2,5-Діацетокси-3-феніл-6-КЕ)-2-фенілетеніл/|-1,4-бензохінон 100ммол оцтового ангідриду додають краплями, при 029С, до 1Оммол сполуки Прикладу 1 у розчині в (Ф) піридині, і потім реакційну суміш доводять до температури навколишнього середовища. Після перемішування ко протягом однієї години реакційну суміш виливають на лід і потім екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають, висушують, фільтрують і потім випаровують, а одержаний залишок очищують хроматографією на 60 силікагелі (дихлорметан/етанол 98/2) для одержання очікуваного продукту.
Приклад 13: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6б-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл/)-1,4-бензохінон
Стадія А: 1-(4-Хлорфеніл)-3-гідуоксіацетон
Повільно додають до 1Оммол (4-хлорфеніл)ацетил хлориду 25ммол трис(триметилсилілокси)етилену і потім декілька крапель ТіСіІл. Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища 65 додають 14,5мл 3/7 суміші 0,6М хлористоводневої кислоти і діоксану. Реакційну суміш потім нагрівають при 902 протягом 10Охв. і згодом доводять до температури навколишнього середовища. Після екстрагування об'єднані органічні фази промивають, висушують і потім випаровують, а одержаний залишок очищують хроматографією на силікагелі (елюент: ефір/нафтовий ефір 6/4) і потім перекристалізовують для одержання очікуваного продукту.
Стадія В: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною на Стадіях В -ЮО Прикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії.
Точка плавлення: 258-259960,
Приклад 14: 2,5-Дигідрокси-3-(4-феноксифеніл)-6-КЕ)-1-фенілетеніл)|-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 13, замінюючи (4-хлорфеніл)ацетил 70 хлорид на (4-фенокси-феніл)ацетил хлорид на Стадії А.
Приклад 15: 2,5-Дигідрокси-3-КЕ)-2-фенілетеніл|-6-(2-піридил)-1,4-бензохінон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 13, замінюючи (4-хлорфеніл)ацетил хлорид на 2-піридилацетил хлорид на Стадії А.
Приклад 16: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Стадія А: 4-(4-Хлорфеніл)-3-гідрокси-піран-2.5-діон
Методика є такою ж, як і на Стадіях В ії С Прикладу 1, як вихідний матеріал використовують сполуку, одержану на Стадії А Прикладу 13.
Стадія В: 4-(4-Хлорфеніл)-3-гідрокси-6-(2-нсафтилметилен)піран-2.5-діон
Розчин 0,922ммол сполуки, одержаної на Стадії, і 0,922ммол 2-нафтальдегіду в 2,45мл льодової оцтової
Кислоти нагрівають при 602С, доки не відбудеться розчинення. Додають декілька крапель концентрованої хлористоводневої кислоти, температуру доводять до 902 і реакційну суміш перемішують протягом 6 годин.
Після охолодження до температури навколишнього середовища колбу занурюють в льодяну баню і додають 10мл суміші діетилового ефіру і гексану (1/1). Вказаний у заголовку продукт одержують у формі жовтого порошку після фільтрування. Ге
Точка плавлення: 274-27596. о
Стадія С: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон бмл 3095 розчину метанолату натрію за вагою в метанолі додають при температурі навколишнього середовища до суспензії О,6бммол сполуки, одержаної на Стадії В, у мінімальній кількості безводного метанолу.
Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш повільно виливають в 40Омл розчину 1М (ее) хлористоводневої кислоти, охолодженого заздалегідь до 09. Одержаний осад відфільтровують, промивають « водою і висушують протягом ночі з використанням ексикатора. Вказаний у заголовку продукт одержують у формі каштаново-коричневого порошку після перекристалізації з суміші тетрагідрофуран/гексан. «
Точка плавлення: 3002-3032. Фо
Приклад 17: 2,5-Дигідрокси-3,6-ди-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Зо Стадія А: (Нафт-2-іл)ацетил хлорид в.
Суміш ЗОммол нафт-2-ілоцтової кислоти і мл тіонілхлориду нагрівають зі зворотним холодильником під атмосферою аргону протягом 12 годин. Після охолодження реакційної суміші і випаровування одержаний залишок додають до безводного метиленхлориду, доки надлишок тіонілхлориду не буде видалений, для « одержання вказаного у заголовку продукту у формі жовтої олії.
Стадія В: 1-Гідрокси-3-(2-нафтил)ацетон о) с При температурі навколишнього середовища, під струменем аргону, повільно додають 71,45мМмол "» трис(триметилсилілокси)етилен до 28,58ммол (нафт-2-іл)і'ацдцетил хлориду (одержаного на Стадії А). Після " перемішування протягом 5 годин при 90 «С суміш охолоджують і потім повільно додають суміш 12мл 0,6М хлористоводневої кислоти і ЗОмл діоксану. Реакційну суміш нагрівають при 902 протягом 10 хвилин і потім охолоджують і екстрагують декілька разів діетиловим ефіром. Органічні фази об'єднують і промивають підряд і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну (Те) фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують і насичують з використанням роторного випарника.
Одержаний залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту суміші етилацетат/гексан в е пропорціях 6/4. Вказаний у заголовку продукт одержують після перекристалізації з гексану. «» 250 Точка плавлення: 109-11026,
Стадія С: 3-Гідрокси-4-(2-нафтилі)-піран-2,5-діон со М і на СтадіяхВісп 1 і ї на Стадії В етодика є такою ж, як і на Стадіях В і рикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В.
Вказану у заголовку сполуку одержують у формі жовтого порошку після перекристалізації з суміші
СН»е»Сіо/гексан. 59 Точка плавлення: 196-197960,
ГФ) Стадія 0: 2,5-Дигідрокси-3,6-ди(2-нафтил)-1,4-бензохінон 7 Методика є такою ж, як і на Стадіях В і С Прикладу 16, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С.
Вказану у заголовку сполуку одержують у формі темнорожевого порошку після перекристалізації з суміші тетрагідрофуран/гексан. 60 Точка плавлення: 328-329960,
Приклад 18: 2-(4-Фторфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-фторфеніл)ацетил хлориду і нафтальдегіду.
Каштаново-коричневий порошок. ве Точка плавлення: 3000-3012,
Приклад 19: 2-(4-Бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-бромфеніл)ацетил хлориду і нафтальдегіду.
Каштаново-коричневий порошок.
Точка плавлення: 312-31390,
Приклад 20: 2-(2-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (2-хлорфеніл)ацетил хлориду і нафтальдегіду.
Каштаново-коричневий порошок.
Точка плавлення: 242-24396.
Приклад 21: 2-(6-Бром-2-нафтил)-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з алілбензолу і (6-бром)-2-нафтальдегіду.
Приклад 22: 2,5-Дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-ІЗ-«трифторметил)феніл)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (З-трифторметилфеніл)ацетил хлориду і нафтальдегіду.
Приклад 23: 2,5-Дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-(4-нітрофеніл)-1,4-бензохійон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-нітрофеніл)ацетил хлориду і нафтальдегіду.
Приклад 24: 2-(4-Бромфеніл)-3,б-дигідрокси-5-(б-метокси-2-нафтил)-бензо-1,4-хінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-бромфеніл)ацетил хлориду і (б-метокси)-2-нафтальдегіду.
Приклад 25: 2,5-Діацетокси-3-(4-бромфеніл)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 12, але починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 19.
Приклад 26: 2-(3-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (З-хлорфеніл)ацетил хлориду і нафтальдегіду.
Точка плавлення: 258-259960,
Приклад 27: 2-КЕ)-2-(4-Фторфеніл)етенілІ-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон Ге
Методика є такою ж, як і у Прикладі 1, але із заміною цинамальдегіду на 4-фтор-цинамальдегід на Стадії 0. о
Точка плавлення: 250-251260,
Приклад 28: 2-(4-Бромфеніл)-3,б-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл/)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з використанням як вихідного матеріалу (4-бромфеніл)ацетил хлориду. (ее)
Точка плавлення: 262-26390. «
Приклад 29: 2-(2-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл/)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з використанням як вихідного матеріалу (2-хлорфеніл)ацетил « хлориду. Ге!
Точка плавлення: 266-26820.
Зо Приклад 30: 2-(3-Хлорфеніл)-3,6б-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл/)-1,4-бензохінон в.
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з використанням як вихідного матеріалу (З-хлорфеніл)ацетил хлориду.
Точка плавлення: 210-211960, «
Приклад 31: 2,5-Дигідрокси-3-КЕ)-1-метил-2-фенілетеніл/|-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і на Стадіях ЮО і Е Прикладу 1, але починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С З с Прикладу 17 і замінюючи цинамальдегід на (2Е)-2-метил-З-феніл-2-пропеналь на Стадії 0. з» Точка плавлення: 217-21890.
Приклад 32: 2,5-Дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-КЕ)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і на Стадіях ЮО і Е Прикладу 1, але починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С
Прикладу 17. і Точка плавлення: 247-24896. (Се) Приклад 33: 2-(4-Хлорфеніл)-5-(2,2-дифенілвініл)-3,б-дигідрокси-1,4-бензохінон
Методика с такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-хлорфеніл)дацетил хлориду і ве З,3-дифенілакрилальдеїїду. т» 250 Точка плавлення: 253-254960. со Приклад 34: 2-(4-Фторфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(Е)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з використанням як вихідного матеріалу (4-фторфеніл)ацетил хлориду.
Точка плавлення: 259-2602С
Приклад 35: 2,5-Дигідрокси-3-(3-метилфеніл)-6-КЕ)-2-фенілетеніл/)-1,4-бензохінон (Ф) Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з використанням як вихідного матеріалу (З-метилфеніл)ацетил з хлориду.
Приклад 36: 2-(4-Етилфеніл)-5-КЕ)-2-(4-фторфеніл)етеніл|-3,6-дигідрокси-1,4-бензохінон во Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-етилфеніл)дацетил хлориду і 4-фтор-цинамальдегіду.
Приклад 37: 2,5-Дигідрокси-3-КЕ)-2-(4-метилфеніл)етеніл/)-6-(4-нітро-феніл)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-нітрофеніл)дацетил хлориду і 4-метил-цинамальдегіду. ве Приклад 38: 2-(4-Фторфеніл)-3,6-дигідрокси-5-КЕ)-2-(З-пропоксифеніл)етеніл/)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але починаючи з (4-фторфеніл)ацетил хлориду і
З-пропокси-цинамальдегіду.
Приклад 39: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-(Е)-2-(4-«трифторметил)феніл|-етеніл)-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, але заміняють цинамальдегід на 4-трифторметил-цинамальдегід на
Стадії Ю.
Приклад 40: 2-(4-Бромфеніл/)-3,б-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон
Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, але заміняють цинамальдегід на 4-бромбензальдегід на Стадії 0.
Точка плавлення: 250-251260,
Фармакологічні дослідження сполук за даним винаходом: 70 Приклад А: Активація інсулінових рецепторів (ІР) і протеїнкінази В (РКВ):
Фармакологічний вплив сполук за даним винаходом на клітинне сигналізування вимірювали іп міо, використовуючи клітини яєчника хом'яка, трансфіковані людським інсуліновим рецептором (СНО-НІК). Методики, які використовували, взяті з (ТАМАКЕ і СЕМТОМ (1988, ВІОСНЕМ. .)., 250, 509-519) і ТАМАКЕ еї аї. (1988,
Віоспет. ., 253, 783-788), модифіковані ІЗБАО еї аї. (1991, Віоспет. У, 275, 15-21) і СОМВЕТТЕ5З-5БОШМЕКАЇМ еї 75 81. (1997, Оіарефіодіа, 40, 533-540).
Продукти вивчали в 10М з інкубуванням протягом двох годин при 37 «С з СНО-НІВ у культуральному середовищі. Негативний контроль (розчинник) і позитивний контроль (інсулін Б5ОНМ, 5Бхв. інкубування) використовують одночасно в тому ж тестуванні. Наприкінці періодів інкубування ензиматичні реакції одразу припиняють сумішшю інгібіторів протеази (апротинін, пепстатин, антипраїн, лейлептин, АЕВЗЕ) і зразки 20 занурюють в лід при 426.
Фосфорилювання інсулінових рецепторів (ІР) і фосфорилювання протеїнкінази В вимірювали за допомогою імуноблот-аналізу, як зазначено нижче.
ІР екстрагують над лектином паростки пшениці; зразки потім піддавали електрофорезу на 7,590 поліакриламідному гелі і піддавали електричному перенесенню на мембрану РОМЕ у напівсухій системі. Після с 25 блокування мембрани інкубують антифосфотирозиновим антитілом (р-уг(РМУ9ОЗ9), геї ЗС7020, Запіа Сгил) і о хемілюмінесценцію, пов'язану з кон'югованим антитілом, детектують камерою ГАБ 1000 (Рціййт). Після дегідридизації і потім регідридизації антиінсуліновим рецептором антитіла р субодиниці (р вибипії апіїроаду (Рзибрипії, геї 06492, Мрвіафїе Віоїесппоіоду), загальну кількість ІР, осаджених на блоті, вимірюють за допомогою хемолюміпесценції і ступінь фосфорилювання рецепторів пов'язують із загальною осадженою со 30 кількістю рецепторів. «
Так само, рівень фосфорилювання протеїнкінази В, після електрофорезу зразків на 1095 поліакриламідному гелі, вимірюють за допомогою хемолюмінесценції після імуноблот-аналізу з антитілами антифосфопротеїнкінази -
В (рпозрпо АККЗег473) апіроду, геї 9271, Се! Зідпаїйпо) і потім пов'язують із загальною кількістю б протеїнкінази В (АКТ апіїбоаду, геї 9272, Сеї! відпаїїпа).
Зо Фосфорилювання, індуковане сполуками за даним винаходом, виражають як процент відносно 5ОНМ інсуліну, в. зафіксований при 10095 активації.
Сполуки за даним винаходом активують або здебільшого інсулінові рецептори або здебільшого протеїнкіназу
В, або активують обидва одночасно, виявляючи їх потенційну активність, як інсуліноміметичні сполуки. «
З метою прикладу, сполука Прикладу 27, при 102М, має процент активації 87,795 (п-1) для інсулінових З 70 рецеторів і 48,9965 (п-1) для протеїнкінази В. Сполука Прикладу 10, при 10 М, мас процент активації 9195 (п-3) с для протеїнкінази В. Сполука Прикладу 30, при 10 УМ, має процент активації 134495 (п-2) для інсулінових :з» рецепторів.
Приклад В: Хронічне іп мімо дослідження 11-тижневих самиць ор/орб мишей С57ВІ/6, випадково вибраних на основі базальної глікемії з нагодованих -1 тварин, лікують протягом 9 днів тестованою сполукою при 10 або 2Омг/кг перорально і порівнюють з контрольною групою, яка одержує 195 НЕС. Біологічного балансу (глікемія, інсулінемія, тригліцеридемія) досягають на 10-й (се) день з нагодованими тваринами, останнє лікування мале місце за день до цього. Результати виражають, як їх процентне відхилення по відношенню до 00 (глікемія, вага тіла), порівняно з контрольною групою.
Одержані результати демонструють, що вага тіла відчутно зменшується після лікування сполуками за даним ї 50 винаходом. Зокрема, сполука Прикладу 16 виявляє зниження на 26,995 тоді як результат, одержаний для со контрольної групи, становить 4,995. Повинно бути відмічено, що ефект, який спостерігається, є залежним від дозування.
Глікемія та інсулінемія також відчутно зменшуються при лікуванні сполуками за даним винаходом.
Наприклад, для сполуки Прикладу 16 був зафіксований результат -60,796 у порівнянні з 4,595 для контрольних груп з глікемією, і -84,29о у порівнянні з контрольними групами з інсулінемією. (Ф) Одержані результати також показують зниження тригліцеридів при лікуванні сполуками за даним винаходом: г) з метою прикладу, сполука Прикладу 1 виявляє зниження на 37,89о у порівнянні з контрольною групою.
Такі результати засвідчують відмінну іп мімо активність сполук за даним винаходом як інсуліноміметичних во агентів для застосування при лікування діабетів.
Приклад С: Фармацевтична композиція
Склад для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 10мг:
Сполука Прикладу 1 1ог
Гідроксипропіл целюлоза --2г бо пшеничний крохмаль 1ог лактоза 100г стеарат магнію Зг тальк Зг
Claims (19)
- Формула винаходу 70 1. Сполука формули (1): Й щЩ-Н3А он, і, (б де: Ку Її К», які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)ацильну або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, сч Аг являє собою арильну або гетероарильну групу,25 . А являє собою групу, вибрану з: Го) ра -- сю (- Ст, - СтКе-- ' с --ї- ГА--- с І й - Ку; заміщує атом вуглецю, зв'язаний з бензохіноновим кільцем, і являє собою атом водню або лінійну або « розгалужену (С41-Св)алкільну групу, КБ заміщує атом вуглецю, зв'язаний з радикалом К з, і являє собою атом водню або групу, вибрану з (о) лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арилу і гетероарилу, м Кз являє собою арильну, гетероарильну, дициклопропілметильну або бензгідрильну групу, або А-К з являє собою необов'язково заміщену нафтильну групу, і в такому випадку Аг являє собою арильну групу, і її стереоізомери, де вони присутні, і також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-фенілетеніл)-1,4-бензохінону, « 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінону і40 . | | - 2,5-дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-феніл-1,4-бензохінону, с де :з» арильна група, як повинно бути зрозуміло, являє собою фенільну, біфенілільну, нафтильну або тетрагідронафтильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена одним або більше однаковими або різними 15 атомами або групами, вибраними з атомів галогену і груп: лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, гідрокси, - лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.1-Св)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Св)алкільними групами), нітро, (Се) лінійного або розгалуженого (С.4-Св)ацилу, (С1-Со)алкілендіокси і фенілокси, необов'язково заміщена нафтильна група, як повинно бути зрозуміло, являє собою нафтильну групу, їз бов' б б заміщену або незаміщену одним або більше однаковими або різними атомами або групами, вибраними з атомів т» галогену і груп: лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого со (С4-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), нітро, лінійного або розгалуженого (С4-Св)ацилу, (С41-Со)алкілендіокси і фенілокси, ря гетероарильна група, як повинно бути зрозуміло, являє собою ароматичну моно- або біциклічну групу, яка має від 5 до 12 кільцевих членів і містить один, два або три гетероатоми, вибраних з кисню, азоту і сірки, де ГФ) гетероарил може бути необов'язково заміщений одним або більше однаковими або різними атомами або 7 групами, вибраними з атомів галогену і груп: лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), нітро, лінійного або 60 й й й й розгалуженого (С.4-Св)ацилу, (С4-Со)алкілендіокси і фенілокси.
- 2. Сполука формули (І) за п. 1: б5 во ей ОН, о (б де: Ку Її К», які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або 7/5 розгалужену (Сі-Св)ацильну або лінійну або розгалужену (С--Св)алкільну групу, Кз являє собою арильну, гетероарильну, дициклопропілметильну або бензгідрильну групу, Аг являє собою арильну або гетероарильну групу, А являє собою групу, вибрану з: її і--ШЯЯ - (р нь ' й -- "-- Ст ч Ку; заміщує атом вуглецю, зв'язаний з бензохіноновим кільцем, і являє собою атом водню або лінійну або с ов розгалужену (С1-Св)алкільну групу, КБ заміщує атом вуглецю, зв'язаний з радикалом К з, і являє собою атом водню або групу, вибрану з і) лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкілу, арилу і гетероарилу, і її стереоїзомери, де вони присутні, і також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-фенілетеніл)-1,4-бензохінону. со зо З.
- Сполука формули (І) за п.1: « « во Ф і - гу п) - с де: з Ку Її К», які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)ацильну або лінійну або розгалужену (С.1-Св)алкільну групу, Аг являє собою арильну групу, А- Кз являє собою необов'язково заміщену нафтильну групу, і її стереоізомери, де вони присутні, і також -І її оадитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінону і і, 2,5-дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-феніл-1,4-бензохінону. їх
- 4. Сполука формули (І) за п. 1, де К.; і Ко являють собою атом водню, її стереоізомери, а також адитивні солі З фармацевтично прийнятною кислотою або основою.о
- 5. Сполука формули (І) за п. 1, де Аг являє собою арильну групу, її стереоізомери, а також адитивні солі с з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 6. Сполука формули (І) за п. 1, де А- Кз являє собою арилетенільну групу, її стереоіїзомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 7. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон, а також її оадитивні солі з фармацевтично Ф) прийнятною кислотою або основою. ка
- 8. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтично бр прийнятною кислотою або основою.
- 9. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2-КЕ)-2-(4-фторфеніл)етеніл/)-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 10. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 65 2-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(Е)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 11. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2,5-дигідрокси-3-феніл-6-КЕ)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 12. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-КЕ)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 13. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2,5-дигідрокси-3-КЕ)-1-метил-2-фенілетеніл|-б-феніл-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтично 7/0 прийнятною кислотою або основою.
- 14. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2-(3-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(Е)-2-фенілетеніл|-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 15. Сполука, яка являє собою 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон, а також її адитивні 7/5 солі з фармацевтично прийнятною основою.
- 16. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (І): ки ту тон о МІ; де Аг є таким же, як визначено для формули (І), піддають реакції зі сполукою формули (111): о сч о с ю о «(Шу їй де К являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)групу, з одержанням сполуки формули (ІМ): « о (22) Й я ЩА п т 0 М 5 то де Аг і К є такими, як визначено вище, яку циклізують в умовах основи, потім, якщо бажано, з реактивом с ацилювання або алкілування, з одержанням сполуки формули (М): з» о Аг -І Фі м Ок, щ» со - М де Аг є таким, як визначено вище, і Кі є таким, як визначено для формули (І), яку піддають реакції зі сполукою формули (МІ): о Ф) іме) Е--ААд н 60 с (М) де А і Кз є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (МІЇ): б5Аг к.-- А о о с МІ) де А, Аг, Ку і Ко є такими, як визначено вище, яку піддають умовам основи і потім, якщо бажано, дії реактиву ацилювання або алкілування, з одержанням сполуки формули (І), яку очищують відповідно до /5 звичайної техніки очищення і необов'язково розділяють на стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення.
- 17. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-15 у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним, інертним, нетоксичним носієм.
- 18. Фармацевтична композиція за п. 17 для застосування як ліків при лікуванні хвороб, пов'язаних з дерегуляцією глікемії.
- 19. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування як антидіабетичних ліків. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч науки України. (ее) « « (о) і - - с - и? -І се) щ» щ» ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0201409A FR2835523B1 (fr) | 2002-02-06 | 2002-02-06 | Nouveaux derives de 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2003/000331 WO2003066561A1 (fr) | 2002-02-06 | 2003-02-04 | Nouveaux derives de 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79448C2 true UA79448C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=27619936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040907252A UA79448C2 (en) | 2002-02-06 | 2003-04-02 | Derivatives of 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone, method for synthesis and pharmaceutical composition |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050085644A1 (uk) |
| EP (1) | EP1472208A1 (uk) |
| JP (1) | JP4098248B2 (uk) |
| KR (1) | KR100605805B1 (uk) |
| CN (1) | CN1274655C (uk) |
| AR (1) | AR038397A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003226860B9 (uk) |
| BR (1) | BR0307465A (uk) |
| CA (1) | CA2474533A1 (uk) |
| EA (1) | EA006775B1 (uk) |
| FR (1) | FR2835523B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20063900B (uk) |
| HK (1) | HK1078566A1 (uk) |
| MA (1) | MA27103A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04007684A (uk) |
| NO (1) | NO20043532L (uk) |
| NZ (1) | NZ534099A (uk) |
| PL (1) | PL370773A1 (uk) |
| UA (1) | UA79448C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003066561A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200405446B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103058846B (zh) * | 2013-01-17 | 2014-07-30 | 福州大学 | 一种源于棘孢曲霉的苯醌衍生物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151995B1 (en) * | 1984-01-26 | 1992-12-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 1,4-benzoquinone derivatives and benzene derivatives, and process for preparing the same |
| US7057052B2 (en) * | 2002-09-26 | 2006-06-06 | Duke University | Heterocyclic quinones as pharmaceutical agents |
-
2002
- 2002-02-06 FR FR0201409A patent/FR2835523B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 EP EP03737340A patent/EP1472208A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-02-04 US US10/503,527 patent/US20050085644A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-04 BR BR0307465-0A patent/BR0307465A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 PL PL03370773A patent/PL370773A1/xx unknown
- 2003-02-04 CN CNB038031779A patent/CN1274655C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 JP JP2003565937A patent/JP4098248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 NZ NZ534099A patent/NZ534099A/en unknown
- 2003-02-04 EA EA200400992A patent/EA006775B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 CA CA002474533A patent/CA2474533A1/fr not_active Abandoned
- 2003-02-04 MX MXPA04007684A patent/MXPA04007684A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-04 WO PCT/FR2003/000331 patent/WO2003066561A1/fr active Application Filing
- 2003-02-04 AU AU2003226860A patent/AU2003226860B9/en not_active Ceased
- 2003-02-04 GE GEAP8395A patent/GEP20063900B/en unknown
- 2003-02-04 KR KR1020047012152A patent/KR100605805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-06 AR ARP030100368A patent/AR038397A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-02 UA UA20040907252A patent/UA79448C2/uk unknown
-
2004
- 2004-07-08 ZA ZA200405446A patent/ZA200405446B/en unknown
- 2004-07-21 MA MA27795A patent/MA27103A1/fr unknown
- 2004-08-24 NO NO20043532A patent/NO20043532L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-21 HK HK05110489A patent/HK1078566A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005517001A (ja) | 2005-06-09 |
| PL370773A1 (en) | 2005-05-30 |
| EA200400992A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EA006775B1 (ru) | 2006-04-28 |
| CA2474533A1 (fr) | 2003-08-14 |
| KR20040086352A (ko) | 2004-10-08 |
| BR0307465A (pt) | 2004-11-09 |
| AU2003226860B2 (en) | 2008-06-26 |
| JP4098248B2 (ja) | 2008-06-11 |
| KR100605805B1 (ko) | 2006-08-01 |
| FR2835523A1 (fr) | 2003-08-08 |
| FR2835523B1 (fr) | 2004-04-16 |
| MA27103A1 (fr) | 2004-12-20 |
| CN1628088A (zh) | 2005-06-15 |
| EP1472208A1 (fr) | 2004-11-03 |
| AR038397A1 (es) | 2005-01-12 |
| CN1274655C (zh) | 2006-09-13 |
| NO20043532L (no) | 2004-08-24 |
| AU2003226860B9 (en) | 2008-08-14 |
| WO2003066561A1 (fr) | 2003-08-14 |
| US20050085644A1 (en) | 2005-04-21 |
| ZA200405446B (en) | 2005-07-08 |
| MXPA04007684A (es) | 2005-07-13 |
| GEP20063900B (en) | 2006-08-10 |
| HK1078566A1 (en) | 2006-03-17 |
| AU2003226860A1 (en) | 2003-09-02 |
| NZ534099A (en) | 2006-09-29 |
| AU2003226860B8 (en) | 2008-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4674088B2 (ja) | Ｇｓｋ３で選択的な阻害作用を示す新規な化合物 | |
| JP2008056688A (ja) | ピペリジン及びピロリジン | |
| BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
| WO2012070114A1 (ja) | Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体 | |
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| KR101449348B1 (ko) | Ｋｖ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드 | |
| Bauer et al. | Addition of Thiourea to 2-and 4-Vinylpyridines1 | |
| HU191161B (en) | Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts | |
| EP3266783A1 (en) | Derivatives of aza adamantanes and uses thereof | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| FR2751649A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| UA79448C2 (en) | Derivatives of 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone, method for synthesis and pharmaceutical composition | |
| JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
| SK11372001A3 (sk) | Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl | |
| AU2010212704A1 (en) | Substituted 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazine derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| MXPA05004793A (es) | Nuevos derivados de 2,3-dihidro-4(1h)-piridinonas, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen. | |
| NZ205181A (en) | 2-methyl-lyserg-8-yl ethers and thioethers,a method for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| MXPA06001130A (es) | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. | |
| JP4008059B2 (ja) | 松果体ホルモン作用薬 | |
| JP2685880B2 (ja) | ７―オキソシクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| US3812170A (en) | N-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-ureas | |
| EP3089975B1 (en) | Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives | |
| US3546333A (en) | D-glucofurano amidazoline anti-inflammatory agents | |
| Meseroll | Investigations in rearrangements of sulfonamides to diaryl sulfones | |
| UA73916C2 (en) | Novel aryloxyalkyldialkylamines |