KR100605805B1 - 3-아릴-2,5-디히드록시-1,4-벤조퀴논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 - Google Patents

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니겔 레벤스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112004035134655-pct00025
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 수소 원자 또는 아실 또는 알킬기이고, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
A는 화학식(II)로부터 선택된 기이고,
R4는 수소 원자 또는 알킬기이고,
R5는 수소 원자 또는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이고,
R3는 아릴, 헤테로아릴, 다이사이클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이거나, A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이며,
다만, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논, 2,5-다이하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-다이하이드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다.
본 발명의 화합물은 약제 제조에 유용하다.

Description

3-아릴-2,5-디히드록시-1,4-벤조퀴논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 {NOVEL 3-ARYL-2,5-DIHYDROXY-1,4-BENZOQUINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 3-아릴-2,5-디히드록시-1,4-벤조퀴논 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 이의 항당뇨병약으로서의 용도에 관한 것이다.
3-아릴-2,5-디히드록시-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논은 이의 잠재적인 항종양 활성 및 이의 항산화 활성에 대하여 문헌[Liebigs Ann.Chem. 1986, 195-204]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 인슐린 수용체 및 단백질 키나아제 B의 자가인산화에서의 증가와 같은 인슐린유사 특성을 나타낸다.
인슐린 내성은 인슐린의 세포내 신호전달 케스케이드의 다양한 수준에서의 결핍을 나타내는 매우 복잡한 증후군이다. 인슐린 수용체 수의 감소[참조: Kahn et al., Mechanism of action of hormones that act at the cell surface, 8th edition, WB 91-134, Saunders, Philadelphia, 1992]에 추가하여, 인슐린 수용체의 키나아제 활성에서 변화가 분명히 있다. 이러한 포스트-수용체 결핍(post- receptor deficiency)은 한편에서는 IRS1의 티로신의 인산화에서 일어나고 다른 한편에서는 IRS1/PI3 키나아제 상호작용에서 일어나서[참조: Y. Le Marchand-Brustel, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 1999, 107, 126-132], 포도당의 이용[참조: Burgering et al. Nature, 1995, 376(6541), 599-602] 및 애팝토시스에서[참조: Franke T.F., Cell, 1997, 88, 435-437] 중요효소인 단백질 키나아제 B의 활성화를 제한한다.
인슐린 수용체 및 단백질 키나아제 B와 관련된 본 발명의 화합물의 특성은 이와 같이 당혈증의 조절이상과 연관된 병의 치료에 대해 큰 관심을 일으킨다.
상기 화합물이 특히 당뇨병(타입 I 또는 타입 II 당뇨병)의 치료에서 사용되는 것이 가능할 것이다.
보다 자세하게, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이고 다만, 이러한 화합물에서 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논, 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-디히드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다:
Figure 112004035134655-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
A는 하기로부터 선택된 기이며:
Figure 112004035134655-pct00002
R4는 벤조퀴논 고리에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이며,
R3는 아릴, 헤테로아릴, 디시클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이거나, A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이고 이 경우에 Ar은 아릴기이다.
아릴기는 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이고, 이들기 각각은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C2)알킬렌디옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
치환되거나 치환되지 않은 나프틸기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬렌디옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된, 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기를 의미한다.
헤테로아릴기는 5개 내지 12개의 고리원을 가지고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기로서, 헤테로아릴은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, (C1-C2)알킬렌디옥시 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기중에는, 제한없이, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐기가 포함된다.
입체이성질체는 이중결합 기하 이성질체 또는 광학 이성질체를 의미한다.
본 발명에 따른 유리한 변형은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이고, 다만, 이러한 화합물에서 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논은 제외된다:
Figure 112004035134655-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R3는 아릴, 헤테로아릴, 디시클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
A는 하기로부터 선택된 기이며:
Figure 112004035134655-pct00004
여기서, R4는 벤조퀴논 고리에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이다.
본 발명에 따른 또 다른 변형물은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이고, 다만, 이러한 화합물에서 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논 및 2,5-디히드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논은 제외된다:
Figure 112004035134655-pct00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ar은 아릴기이고,
A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이다.
바람직한 R1 및 R2는 수소 원자이다.
Ar은 유리하게 아릴기이고, 특히 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기이다.
더욱 보다 특히, Ar은 페닐 또는 나프틸기이고, 이들기 각각은 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬으로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직한 A-R3기는 비치환되거나 치환된 나프틸기 및 아릴에테닐기이고, 보다 특히 비치환되거나 치환된 페닐에테닐기이다. 나프틸 및 페닐에테닐기의 치환체는 바람직하게는 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬, 또는 플루오르이다.
더욱 보다 특히, 본 발명은 화학식(I)의 하기 화합물에 관한 것이다:
- 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논,
- 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논,
- 2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논,
- 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논,
- 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논,
- 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논,
- 2,5-디히드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논,
- 및 2-(3-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논.
입체이성질체 및 본 발명의 바람직한 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염은 본 발명의 불가분한 부분을 형성한다.
약제학적으로 허용되는 염기는, 제한없이, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트라이에틸아민, 3차 부틸아민을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산은, 제한없이, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르빈산, 메탄술폰산, 캄포르산, 옥살산을 포함한다.
본 발명은 또한 신규한 3-아릴-2,5-디히드록시-1,4-벤조퀴논 화합물 (2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논) 또는 이와 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 염기성 조건하에 고리화시킨 후, 요망되는 경우, 아실화 또는 알킬화 시약으로 처리하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 염기성 조건으로 처리한 후, 요망되는 경우, 아실화 또는 알킬화 시약으로 처리하여 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 화학식(I)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 입체이성질체로 분리함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112004035134655-pct00006
Figure 112004035134655-pct00007
Figure 112004035134655-pct00008
,
Figure 112004035134655-pct00009
,
Figure 112004035134655-pct00010
,
Figure 112004035134655-pct00011
상기 식에서,
R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
A, Ar, R1, 및 R3는 제 1항에 따른 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
화학식(II)의 화합물은 루이스 산의 존재하에서 트리스(트리메틸실릴옥시)에틸렌과 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시키거나 오스뮴 트리클로라이드의 존재하에서 과아세트산과 하기 화학식(IX)의 화합물을 반응시켜서 수득할 수 있다:
Figure 112004035134655-pct00012
Figure 112004035134655-pct00013
상기 식에서,
Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
신규한 것에 추가하여, 본 발명의 화합물은 가치있는 약제학적 특성을 보여준다. 상기 화합물은 타입 I 또는 타입 II 당뇨병과 같은 당혈증의 조절이상과 관련된 병의 치료에서 유용한 인슐린유사 특성을 갖는다.
본 발명은 또한 하나 이상의 적당한 불활성이고 무독성인 부형제와 함께 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물중에서 보다 특히 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 비내투여, 정제 또는 당의정, 설하정제, 젤라틴 캡슐, 로젠즈, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제제, 음용 현탁액등에 적합한 약제 조성물이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 병의 특성 및 중증도, 투여경로 또는 환자의 연령 및 체중 및 관련된 치료에 따라 적합될 수 있다. 용량은 한번 이상의 투여로 24시간당 0.5mg 내지 2g의 범위이다.
다음의 실시예는 본 발명의 예시하나 어떤 방법으로도 발명을 제한하지 않은다.
사용된 출발물질은 공지된 생성물 또는 공지된 제조 방법을 통한 생성물이다.
실시예에서 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기술(적외선, 핵자기공명, 질량 분석법)에 따라 측정되었다.
실시예 1: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
단계 A: 1-히드록시-3-페닐아세톤
아세토니트릴, 디클로로메탄 및 물의 혼합물에 용해된 알릴벤젠 10mmol에 수화 오스뮴 트리클로라이드 0.3mmol을 첨가하고 나서 천천히 에틸 아세테이트중의 30% 과아세트산 용액 20mmol을 적가하였다. 첨가후에, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 반응 혼합물을 5% 소듐 비설파이트 수용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출을 한 후에, 유기상을 합치고 세척하고 건조하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 7/3)하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 42-43℃
단계 B : (2-옥소-3-페닐프로필)에틸 옥살레이트
0℃에서 테트라히드로푸란 용액중의 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 트리에틸아민 11.6mol을 첨가하고 나서 에틸 옥살릴 클로라이드 10.4mmol을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서 유기상을 세척하고 건조하고 증발시켜서 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: 3-히드록시-4-페닐피란-2,5-디온
디메틸포름아미드 용액중의 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol을 디메틸포름아미드 용액중의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 20.5 mmol에 -20℃에서 천천히 적가하였다. -15℃에서 2와 1/2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 1M 염산 용액에 천천히 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고 나서 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 175-176℃
단계 D: 3-히드록시-6-페닐프로페닐리덴-4-페닐피란-2,5-디온
신남알데히드 10mmol을 빙초산중의 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 용해될때까지 60℃에서 가열하고 나서, 농축 염산 몇 방울을 첨가하고 온도를 90℃로 하였다. 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에테르 및 헥산의 1/1 혼합물을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고 나서 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 231-232℃
단계 E: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
메탄올중의 30중량% 소듐 메탄올레이트 용액 100ml를 주위 온도에서 메탄올중에 현탁된 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 천천히 0℃에서 1M 염산 용액에 부었다. 침전물을 여과하고 나서 세척하고 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 259-260℃.
질량 분광 분석: MS m/z(%) = 318.20(100), 199.15(40), 115.10(36).
실시예 2: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(E)-2-(4-클로로페닐)-에테닐]-1,4-벤조퀴논
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 4-클로로-신남알데히드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 244-245℃
질량 분광 분석: MS m/z(%) = 325.7(22), 351.7(100), 235.86(8), 323.87(32)
실시예 3: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(E)-2-(4-브로모페닐)-에테닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 4-브로모-신남알데히드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 240-241℃
질량 분광 분석: MS m/z(%) = 397.35(100), 396.95(46)
실시예 4: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-(페닐에티닐)-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 3-페닐-2-프로피날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 5: 2-[(1E)-3,3-디시클로프로필-1-프로페닐]-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 (2E)-4,4-디시클로프로필-2-부테날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 6: 2-(2,2-디페닐비닐)-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 3,3-디페닐아크릴알데히드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 212-213℃
실시예 7: 2,5-디히드록시-3-[(E)-2-(2-나프틸)-에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 (2E)-3-(2-나프틸)-2-프로페날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 263-264℃
실시예 8: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-(2-페닐시클로프로필)-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 2-페닐시클로프로판 카르브알데히드로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 9: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(Z)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 (2Z)-3-페닐-2-프로페날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 10: 2,5-디히드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 (2E)-2-메틸-3-페닐-2-프로페날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 205-206℃
실시예 11: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(1E)-2-페닐-1-프로페닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 D에서 신남알데히드를 (2E)-3-페닐-2-부테날로 대체하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 227-228℃
실시예 12: 2,5-디아세톡시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
무수 아세트산 100mmol을 0℃에서 피리딘 용액중의 실시예 1의 화합물 10mmol에 적가하고 나서 반응 혼합물을 주위 온도로 만들었다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 나서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 세척하고 건조하고 여과하고 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카상에서의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올 98/2)로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 13: 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
단계 A: 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시아세톤
트리스(트리메틸실릴옥시)에틸렌 25 mmol을 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 10 mmol에 천천히 첨가하고 나서 TiCl4 몇 방울을 첨가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 0.6M 염산 및 디옥산의 3/7 혼합물의 14.5ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열하고 후속하여 주변 온도로 만들었다. 추출한 후에, 합쳐진 유기상을 세척하고 건조하고 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카상에서의 크로마토그래피(용리액: 에테르/페트롤리움 에테르 6/4)로 정제하고 나서 재결정하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
예상 생성물을 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에서 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점 : 258-259℃
실시예 14: 2,5-디히드록시-3-(4-페녹시페닐)-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 A에서 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 (4-페녹시-페닐)아세틸 클로라이드로 대체하여 실시예 13에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 15: 2,5-디히드록시-3-[(E)-2-페닐에테닐]-6-(2-피리딜)-1,4-벤조퀴논:
예상 생성물을 단계 A에서 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 2-피리딜아세틸 클로라이드로 대체하여 실시예 13에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 16: 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
단계 A: 4-(4-클로로페닐)-3-히드록시-피란-2,5-디온
본 방법은 실시예 13의 단계 A에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 B 및 단계 C에서와 같았다.
단계 B: 4-(4-클로로페닐)-3-히드록시-6-(2-나프틸메틸렌)-피란-2,5-디온
단계 A에서 수득된 화합물 0.922 mmol 및 빙초산 2.45ml중의 2-나프트알데히드 0.922mmol의 용액을 60℃에서 용해될 때까지 가열하였다. 농축 염산 몇 방울을 첨가하고 온도를 90℃로 만든 후 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 플라스크를 빙욕에 넣고 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물(1/1) 10ml을 첨가하였다. 여과후에 표제 생성물을 황색 분말 형태로 수득하였다.
융점 : 274-275℃
단계 C: 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
메탄올중의 30중량% 소듐 메탄올레이트 용액 6ml를 주위 온도에서 최소의 무수 메탄올중의 단계 B에서 수득된 화합물 0.66 mmol의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 미리 0℃로 냉각시킨 1M 염산 용액 40ml 에 천천히 부었다. 수득된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 밤새 데시케이터를 사용하여 건조하였다. 테트라히드로푸란/헥산 혼합물으로부터 재결정화한 후에 표제 생성물을 밤갈색 분말 형태로 수득하였다.
융점 : 302-303℃
실시예 17: 2,5-디히드록시-3,6-디-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
단계 A : (나프트-2-일)아세틸 클로라이드
나프트-2-일아세트산 30mmol 및 티오닐 클로라이드 5ml의 혼합물을 12시간 동안 아르곤 분위기하에서 환류시켜 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 과량의 티오닐 클로라이드가 제거될 때까지 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시켜서, 황색 오일 형태로 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-히드록시-3-(2-나프틸)아세톤
주위 온도에서, 아르곤 스트림하에서, 트리스(트리메틸실릴옥시)에틸렌 71.45mmol을 (나프트-2-일)아세틸 클로라이드(단계 A에서 수득됨) 28.58mmol에 천천히 첨가하였다. 90℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉각시키고 나서 0.6M 염산 12ml 및 디옥산 30ml의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 90℃에서 가열하고 나서 냉각시키고 디에틸 에테르로 여러번 추출하였다. 유기상을 합치고 연이어 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 6/4 비의 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피를 하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 109-110℃
단계 C: 3-히드록시-4-(2-나프틸)-피란-2,5-디온
본 방법은 단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 및 C에서와 같았다.
CH2Cl2/헥산 혼합물으로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 : 196-197℃
단계 D: 2,5-디히드록시-3,6-디(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 단계 C에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 16의 단계 B 및 단계 C에서와 같았다.
표제 화합물을 테트라히드로푸란/헥산 혼합물로부터 재결정화한 후에 짙은 분홍색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 : 328-329℃
실시예 18: 2-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-플로오로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
밤갈색 분말.
융점 : 300-301℃.
실시예 19: 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-브로모페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
밤갈색 분말.
융점 : 312-313℃.
실시예 20: 2-(2-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (2-클로로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
밤갈색 분말.
융점 : 242-243℃.
실시예 21: 2-(6-브로모-2-나프틸)-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논
본 방법은 알릴벤젠 및 (6-브로모)-2-나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에서와 같았다.
실시예 22: 2,5-디히드록시-3-(2-나프틸)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (3-트리플루오로메틸페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 23: 2,5-디히드록시-3-(2-나프틸)-6-(4-니트로페닐)-1,4 벤조퀴논
본 방법은 (4-니트로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 24: 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-(6-메톡시-2-나프틸)-벤조-1,4-퀴논
본 방법은 (4-브로모페닐)아세틸 클로라이드 및 (6-메톡시)-2-나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 25: 2,5-디아세톡시-3-(4-브로모페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 실시예 19에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12에서와 같았다.
실시예 26: 2-(3-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (3-클로로페닐)아세틸 클로라이드 및 나프트알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 258-259℃.
실시예 27: 2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논
본 방법은 단계 D에서 신남알데히드를 4-플루오로-신남알데히드로 대체하여 실시예 1에서 수행된 방법에 따랐다.
융점 : 250-251℃.
실시예 28: 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (4-브로모페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 262-263℃
실시예 29: 2-(2-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (2-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 266-268℃
실시예 30: 2-(3-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (3-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 210-211℃
실시예 31: 2,5-디히드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논
본 방법은 실시예 17의 단계 C에서 수득된 화합물로부터 출발하고 단계 D에서 신남알데히드를 (2E)-2-메틸-3-페닐-2-프로페날로 대체하여 실시예 1의 단계 D 및 E에서와 같았다.
융점 : 217-218℃
실시예 32: 2,5-디히드록시-3-(2-나프틸)-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 실시예 17의 단계 C에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D 및 E에서와 같았다.
융점 : 247-248℃
실시예 33: 2-(4-클로로페닐)-5-(2,2-디페닐비닐)-3,6-디히드록시-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 및 3,3-디페닐아크릴알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 253-254℃.
실시예 34: 2-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
융점 : 259-260℃
실시예 35: 2,5-디히드록시-3-(3-메틸페닐)-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 출발 물질로서 (3-메틸페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 13에서와 같았다.
실시예 36: 2-(4-에틸페닐)-5-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-디히드록시-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-에틸페닐)아세틸 클로라이드 및 4-플루오로-신남알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 37: 2,5-디히드록시-3-[(E)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-6-(4-니트로-페닐 ) -1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-니트로페닐)아세틸 클로라이드 및 4-메틸-신남알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 38: 2-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-(3-프로폭시페닐)-에테닐]-1,4-벤조퀴논
본 방법은 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 및 3-프로폭시-신남알데히드로부터 출발하여, 실시예 13에서와 같았다.
실시예 39: 2,5-디히드록시-3-페닐-6-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-에테닐}-1,4-벤조퀴논
본 방법은 단계 D에서 신남알데히드를 4-트리플루오로메틸-신남알데히드로 대체하여 실시예 1에서와 같았다.
실시예 40: 2-[4-브로모페닐]-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논
본 방법은 단계 D에서 신남알데히드를 4-브로모벤즈알데히드로 대체하여 실시예 1에서와 같았다.
융점 : 250-251℃
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A: 인슐린 수용체(IR) 및 단백질 키나아제 B(PKB)의 활성화
세포 신호전달에 관한 본 발명의 화합물의 약리학적 효과는 인간 인슐린 수용체(CHO-HIR)로 트랜스펙션시킨 햄스터 난소 세포를 사용하여 시험관에서 평가된다. 이용된 기술은 ISSAD 등[참조: 1991, Biochem. J., 275, 15-21]의 문헌 및 COMBETTESSOUVERAIN 등[참조: 1997, Diabetologia, 40, 533-540]의 문헌에 의해 수정된 TAVARE 및 DENTON [참조: 1988, BIOCHEM.J., 250, 509-519]의 문헌 및 TAVARE 등[참조: 1988, Bioehem. J., 253, 783-788]의 문헌으로부터 유래한다.
배양물 중에서 CHO-HIR과 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하에서 10-5M에서 생성물을 연구하였다. 음성 대조군(용매) 및 양성 대조군(인슐린 50nM, 5분 인큐베이션)을 동일한 시험에서 병렬로 사용하였다. 인큐베이션 기간이 끝난 후에, 효소반응을 즉시 프로테아제 저해제(아프로티닌, 펩스타틴, 안티파인, 루렙틴, AEBSF)로 정지시키고 시료를 4℃에서 얼음에 넣었다.
인슐린 수용체(IR)의 인산화 및 단백질 키나아제 B의 인산화를 다음과 같이 면역블롯팅에 의해 평가하였다. IR을 맥아 렉틴으로 추출하고 나서 시료를 7.5% 폴리 아크릴아미드 겔에서 전기영동하고 반 건조 시스템에서 PDVF 막상으로 전기 이동시켰다. 블로킹한 후에 막을 항포스포티로신 항체(p-tyr(PY99), ref SC7020, 산타 크루즈)와 인큐베이션하고 컨주게이션된 항체와 관련된 화학발광을 LAS 1000 카메라(후지필름)로 검출하였다. 탈하이브리드화시키고 나서 항인슐린 수용체 β 서브유닛 항체(β서브유닛, ref 06492, Upstate Biotechnology)로 재하이브리드화후에, 블롯에 정위된 총 IR 양을 화학발광으로 평가하고 수용체의 인산화율을 침착된 총 수용체 양과 관련시켰다.
유사하게, 10% 폴리아크릴아마이드 겔에서 시료를 전기영동한 후에, 단백질 키나아제 B의 인산화 상태를 항포스포 단백질 키나아제 B 항체(포스포 Akt(Ser473)항체, ref9271, 세포 신호전달)을 사용하여 면역블롯을 한 후에 화학발광으로 측정하고 나서 총 단백질 키나아제 B 양과 관련시켰다(AKT 항체, ref9272, 신호 전달).
본 발명의 화합물에 의해 유도된 인산화를 100% 활성화에서 고정된 50 nM 인슐린에 대한 퍼센트로 나타냈다.
본 발명의 화합물은 주로 인슐린 수용체 또는 주로 단백질 키나아제 B를 활성화시키거나, 동시에 둘 모두를 활성화시키는데, 이는 인슐린유사 화합물로서의 상기 화합물의 잠재적인 활성을 입증한다.
예로써, 10-5M에서 실시예 27의 화합물은 인슐린 수용체에 대하여 87.7%(n=1)의 활성화 퍼센트를 가지며 단백질 키나아제 B에 대하여는 48.9%(n=1)의 활성화 퍼센트를 가졌다.
10-5M에서 실시예 10의 화합물은 단백질 키나아제 B에 대하여 91%(n=3)의 활성화 퍼센트를 가졌다. 10-5M에서 실시예 30의 화합물은 인슐린 수용체에 대하여 134.4%(n=2)의 활성화 퍼센트를 가졌다.
실시예 B: 만성 생체내 연구
먹이를 공급받은 동물의 기저 당혈증에 따라 무작위로 선택된 11주령 암컷 ob/ob C57BL/6 마우스를 10 또는 20 mg/kg po에서 시험 화합물로 9일 동안 처리하고 1% HEC를 받은 대조군 그룹과 비교하였다. 생물학적 균형(당혈증, 인슐린혈증, 트리글리세라이드혈증)이 먹이를 공급받은 동물에서 10일째에 나타났고, 그 전날에 최종처리를 하였다. 결과는 대조 그룹과 비교하여 D0(당혈증, 체중)에 대한 퍼센트 변화로 나타내었다.
수득된 결과는 체중이 본 발명의 화합물로 처리한 후에 현저히 감소하였다는 것을 증명하였다. 특히, 실시예 16의 화합물은 -26.9%의 감소를 나타내는 반면, 대조군에 대하여 수득된 결과는 +4.9%였다. 관찰된 효과는 용량 의존성이라는 것이 주목된다.
당혈증 및 인슐린혈증은 본 발명의 화합물로 처리하는 경우, 마찬가지로 현저하게 감소하였다. 예를 들어, 실시예 16의 화합물에 대하여, 당혈증에 대한 대조군의 +4.5%와 비교하는 경우 -60.7%의 결과를 기록하였고, 인슐린혈증에 대한 대조군과 비교해 볼때 -84.2%의 결과를 기록하였다.
수득된 결과는 또한 본 발명의 화합물로 처리한 경우 트리클리세라이드의 감소를 보여주었다: 예로써, 실시예 1의 화합물은 대조군과 비교해 볼때, -37.8%의 감소를 보여주었다.
상기 결과는 당뇨병 치료 능력에서 인슐린유사 제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 우수한 생체내 활성을 증명한다.
실시예 C: 약제 조성물
각각 10mg의 용량을 포함하는 정제 1000개를 제조하기 위한 제형
실시예 1의 화합물..................................10g
히드록시프로필 셀룰로오스.........................2g
밀 전분............................................10g
락토오스..........................................100g
마그네슘 스테아레이트..............................3g
탤크...............................................3g

Claims (19)

  1. 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논, 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논, 2,5-디히드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논 및 2,5-디히드록시-6-페닐-3-(1-나프틸)-1,4-벤조퀴논을 제외한, 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체, 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:
    Figure 112006028365981-pct00014
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    A는 하기로부터 선택된 기이며:
    Figure 112006028365981-pct00015
    여기서, R4는 벤조퀴논 고리에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이며,
    R3는 아릴, 헤테로아릴, 디시클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이거나,
    A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이고, 이 경우에 Ar은 아릴기이고,
    아릴기는 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이고, 이들 기 각각은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, (C1-C2)알킬렌디옥시기 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않고,
    치환되거나 치환되지 않은 나프틸기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, (C1-C2)알킬렌디옥시기 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이며,
    헤테로아릴기는 5개 내지 12개의 고리원을 지니며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭이고, 여기서 헤테로아릴은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, (C1-C2)알킬렌디옥시기 및 페닐옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 및 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-페닐에테닐)-1,4-벤조퀴논을 제외한, 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:
    Figure 112006028365981-pct00016
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R3는 아릴, 헤테로아릴, 디시클로프로필메틸 또는 벤즈히드릴기이며,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    A는 하기로부터 선택된 기이며:
    Figure 112006028365981-pct00017
    여기서, R4는 벤조퀴논 고리에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R5는 라디칼 R3에 결합된 탄소 원자상의 치환기로서, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이다.
  3. 제 1항에 있어서, 2,5-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)-6-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논, 2,5-디히드록시-3-(2-나프틸)-6-페닐-1,4-벤조퀴논 및 2,5-디히드록시-6-페닐-3-(1-나프틸)-1,4-벤조퀴논을 제외한, 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:
    Figure 112006028365981-pct00018
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    Ar은 아릴기이며,
    A-R3는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기이다.
  4. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 수소 원자임을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, Ar이 아릴기임을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, A-R3가 아릴에테닐기임을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-(2-나프틸)-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, 2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, 2-(4-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, 2,5-디히드록시-3-페닐-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, 2,5-디히드록시-3-[(E)-1-메틸-2-페닐에테닐]-6-페닐-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, 2-(3-클로로페닐)-3,6-디히드록시-5-[(E)-2-페닐에테닐]-1,4-벤조퀴논임을 특징으로 하는 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 2-(4-브로모페닐)-3,6-디히드록시-5-페닐-1,4-벤조퀴논인 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  16. 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 염기성 조건하에 고리화시킨후, 요망되는 경우 아실화 또는 알킬화 시약으로 처리하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 염기성 조건으로 처리한 후, 요망되는 경우 아실화 또는 알킬화 시약으로 처리하여 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식(I)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 입체이성질체로 분리하는, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006028365981-pct00019
    Figure 112006028365981-pct00020
    Figure 112006028365981-pct00021
    ,
    Figure 112006028365981-pct00022
    ,
    Figure 112006028365981-pct00023
    ,
    Figure 112006028365981-pct00024
    상기 식에서,
    R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    A, Ar, R1, 및 R3는 제 1항에 따른 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  17. 활성 성분으로서의 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이고 무독성인 담체와 함께 포함하는 당뇨병 치료용 약제 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
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