WO2003053565A1

WO2003053565A1 - Adsorbant pour l'acide phosphorique

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Publication number: WO2003053565A1
Application number: PCT/JP2002/013248
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Sano; Toru Ienaka; Hitoshi Noda; Akihiko Tomoto
Original assignee: Muromachi Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2003-07-03
Also published as: JPWO2003053565A1; US20050107253A1; KR20040068312A; CN1606472A; AU2002357602A1; EP1457256A1

Description

リン酸の吸着剤発明の属する技術分野

本発明は、 2価または 3価の鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、混合して得られる水不溶性反応物からなるリン酸の吸着剤に関するもので、例えば、上下排水や飲用を含む水処理の分野、食品や化学品、分析試料等の前処理の分野、又は、医薬品分野に属するものである。

従来の技術

リン酸は、自然環境あるいは人的環境中に広く見られ、生体生命活動に重要な役割を果たす必須の生体分子であることが知られている。しかし、近年、リン酸の過剰な環境への排出や人体への摂取における平衡障害等が指摘されている。この問題を解決する為に、リン酸吸着能を持つ様々な吸着剤や凝集剤が使用されている。

特に、リン酸が鉄やアルミニウムなどの遷移金属と特異的に結合し得るという良く知られた性質を利用した物質や手法が広く活用されており、例えば、 1 ) イオン交換樹脂、活性炭、多孔質キトサン等の多孔質体に鉄やアルミニウムその他の遷移金属を担持させたもの、 2 ) アルミニウムと高分子材料を使用した凝集沈殿剤が知られている（造水の技術、和田洋六著、地人書館/持開 2002-282686Z特開平 6-157324号公報/待開平 5-155776号公報）。

しかしながら、これら既存の方法 ·物質には、

(1)高濃度有機物溶液中からのリン酸の除去が困難であるという性能上の欠陥がある。

(2)製造に当たって、従来の多孔質体やセルロースに更に重金属化合物を担持させる為、時間的コストや環境への負担が大きい。例えば、イオン交換樹脂は製造に際して有毒な有機溶媒を使用する。活性炭は製造時に多くの熱量を必要とし、熱と炭酸ガスの発生を生じる。

(3)使用 ·廃液処理に当たっては、沈殿槽ゃ濾過槽などの設備が必要となる。アルミ二ゥムを使用したものはアルツハイマー症の要因となる可能性がある。また、有機合成を使用したものを基にしたものは、例えばポリスチレン反応物を基体とするイオン交換樹脂において見られる如く、重合された分子の一部が遊離した場合に、環境ホルモンや他の毒性物質を生ぜしめる危険がある、

などの欠点があった。

高リン血症の治療には、食事療法と経口リン吸着剤が用いられている。原則的には、リン吸収物質であるビタミン ]) ₃製剤等を中止し、低リン食を投与し、十分量の透析を施行する。その上で、血清リン値のコントロールが不十分な場合に、経口リン吸着剤を投与するのが一般的である。

経口リン吸着剤には、腸管においてリン酸を吸着する目的で、アルミニウム製剤（水酸化アルミニウム）、カルシウム製剤（炭酸カルシウム，酢酸カルシウム）、マグネシゥム製剤（炭酸マグネシウム）が用いられている。アルミニウム製剤は、アルミ二ゥムの吸収、蓄積が原因とされる骨軟化症、アルミニウム脳症の副作用が問題となつている。カルシウム製剤は吸着能がアルミニウム製剤より低く、多量の服用を必要とするので、高カルシウム血症の副作用が問題となっている。また、マグネシウム製剤もカルシウム製剤と同様に高マグネシウム血症の副作用が問題となっている。

鉄のリン酸吸着作用を利用して高リン血症の治療用途に使用した例としては、特開平 6-157324号公報にキトサンに対して鉄イオンを添加した錯体が記載され、特開平 7-2903号公報にァセチル化鉄キトサン錯体が記載され、特開平 5-155776号公報に水酸化鉄を有効成分として含有する製剤が記載されている。しかし、これらのリン酸吸着作用は、充分なものとはいえない。

一方、カルボン酸官能基を有する天然多糖類アルギン酸と鉄との反応物としては、特開昭 51- 142546号公報に膨潤性アルギン酸第二鉄が整腸剤として記載され、特開昭 60 - 72817号公報に水不溶性のアルギン酸第一鉄が鉄の補給剤として記載され、特開平 5-244900 号公報に水溶性アルギン酸第二鉄が鉄欠乏性貧血の予防及び改善に有効として記載されている。しかしながら、これらのアルギン酸鉄には、リン酸吸着作用を有することあるいは高リン血症の治療剤としての用途は記載されていない。本発明の開示

本発明は、上記従来技術の課題を解決し、製造が比較的容易で、リン酸吸着能が高く、且つ使用上の問題もないリン酸の吸着剤の提供を目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、 2価または 3価の鉄ィオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類、例えばアルギン酸、ぺクチンまたはカラギ一ナンとを、溶液中で混合して得られる水に不溶なゲル状反応生成物が、優れたリン酸の吸着特性を有することを見出し、新規なリン酸吸着剤を発明した。さらに、 3価鉄を用いた場合のゲル状反応生成物は、これを乾燥させた塲合にリン酸吸着反応特性の低下を生じるが、本発明者らは、この吸着性の低下を防ぐ為の改良法を考案した。即ち、 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類と、寒天等の親水性高分子との 3者を、溶液中で混合して得られたゲル状反応生成物は、乾燥させて乾燥物としても、リン酸吸着能が低下しないことを見出した。

本発明はまた、鉄イオンとカルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類の反応物を用いたリン酸の吸着方法にも関する。本発明によりリン酸を吸着できる。以上の通り、本発明者らは、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類に架橋剤として 2価又は 3価の鉄イオンを用いた新規反応物の作成方法並びにその機能と使用方法に関しての実験を鋭意行い、リン酸に対する吸着能を持つ新規反応物を作成し得ることを見出し、本発明を完成させるに至つた。

本発明のリン酸の吸着剤は、高濃度有機物溶液や高濃度塩類溶液からのリン酸の吸着を可能にし、低いコストで環境的に安全で、その使用に特別の槽を必要としない。さらに、本発明の製造物は、人体に無害な天然物を使用しているという特徴を有している。このような性質から、本発明物は医薬としても利用可能であり、高リン血症の治療剤として使用することもできる。

本発明は、 2価又は 3価の鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物又はその乾燥物からなるリン酸の吸着剤を提供する。また、 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類と、親水性高分子との 3者を、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物の乾燥物からなるリン酸の吸着剤も提供する。

さらに、 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類と、親水性高分子との 3者を、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物の乾燥物を提供する。

2価鉄イオンとカルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを溶液中で混合して得られる水不溶性反応物の乾燥物も提供する。

また、上記のリン酸の吸着剤、水不溶性反応物または乾燥物を使用することによるリン酸の吸着方法でもある。上記水不溶性反応物または乾燥物をリン酸吸着剤の製造に用いる用途である。さらに高リン血症の治療のための上記リン酸の吸着剤である。また、上記リン酸の吸着剤、水不溶性反応物または乾燥物の薬理学的有効量を患者に投与することにより高リン血症を治療する方法である。あるいは高リン血症治療剤を製造する用途である。発明の実施の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類としては、アルギン酸、ぺクチン、カラーギ一ナン、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、フコィダン、へパラン硫酸等が挙げられる。中でも、アルギン酸、ぺクチン、カラ一ギ一ナンが好ましい。これらの天然多糖類の 2種以上を混合して使用することもできる。アルギン酸（Alginate) は海藻類からの抽出物で、海草類の細胞壁や細胞間に含まれる D—マンヌロン酸、及び Lーグルロン酸を主要な構成糖とする、粘性を有する多糖体である。アルギン酸は、海草を食する際に、自ずと摂取されているのみならず、工業的にも増粘剤、固着剤、固着剤、捺粧剤などに広く使用されている。また、アルギン酸カルシウムとして、人体創傷被服剤、化粧品などの親水性添加剤としても使用されている安全な天然物質である。

ぺクチン（Pect in) はあらゆる地上植物に含まれており古くから食経験のある多糖類である。分子構造としては、ポリガラクチュロン酸を主体とする多糖類で、市販されているぺクチンの分子量は 5〜1 5万というのがほぼ定説となっている。また、ポリガラクチュロン酸の他に、 L一ラムノース、 D—ガラクト一ス、 D—キシロース、 L一フコースなどの中性糖を全体の 2 0〜2 5 %程度含んでいる。

カラギ一ナン（Carrageenan) はいわゆる硫酸化多糖類として知られる天然の海藻 (紅藻類）由来の難消化性多糖類である。実際には、硫酸基やアンヒドロ基を官能基として含むガラクト一スからなる酸性のポリマ一である。その基本構造は 2個のガラクト一スからなるダイマーで、これを反復単位として約 5 0 0〜2、 0 0 0単位の結合により分子を形成している。

用いる鉄イオンは 2価又は 3価の鉄イオンであり、塩化第一鉄、塩化第二鉄、硝酸第一鉄、硝酸第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄など、水溶性の 2価又は 3価鉄塩を使用することができる。尚、鉄は、多くの食肉類や乳製品などの食品に、鉄イオン、鉄たん白質、その他有機鉄として含まれている人体の必須栄養素である。また、無機および有機鉄化合物が鉄補給のための医薬品としても使用されている。

鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、溶液中で混合して水不溶性反応物を得る工程においては、鉄イオンは、前記鉄塩を予め水に溶解して鉄イオン溶液として、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類は、同様に予め水に溶解して天然多糖類溶液として使用することが好ましい。特に、鉄イオン溶液中に天然多糖類溶液を滴下して混合するのが好適である。ここで、鉄ィオン濃度は任意であるが、 0. 5〜8% (W/V) 程度が好都合である。天然多糖類溶液濃度も特に癍定するものでないが、 0. 05〜10% (W/V) が好ましい。

鉄イオンとして 3価鉄イオンを使用する場合、生成する水不溶性反応物を乾燥させると、リン酸の吸着能を失ってしまう。しかし、このような活性低下は親水性高分子の添加により回避することができる。即ち、 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類と、親水性高分子との 3者を、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物は、乾燥させて乾燥物とした場合においても、充分なリン酸吸着能を維持することができる。この 3者の混合方法については、例えば、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類に予め親水性高分子を含ませて親水性高分子含有天然多糖類水溶液として 3価鉄イオン水溶液中に滴下して混合してもよい。また、 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、水溶液中で混合して得られる水不溶性反応物、例えば、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類溶液を 3価鉄イオン水溶液に滴下して得られる水不溶性反応物を、親水性高分子水溶液に浸漬することにより混合してもよい。尚、これらの乾燥物は新規であり、本発明の 1部をなす。また、前記、親水性高分子としては、寒天、プルラン、キサンタンガム、グァーガム等の親水性多糖類や、ゼラチン等を例示することができるが、特に寒天が好ましい。これらの親水性高分子の 2種以上を混合して使用することもできる。

このように、本発明は、基本的には、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類のカルボキシル基又は硫酸基と鉄イオンとの結合性を利用した、鉄イオンを架橋とする天然多糖類の反応物に係るもので、力ルポキシル基又は硫酸基を有することにより、強いリン酸吸着能を有する。そのような反応物としては、例えば、鉄ィオンを架橋とするアルギン酸の反応物、鉄イオンを架橋とするぺクチンの反応物、鉄イオンを架橋とするカラギーナンの反応物等があげられる。これらは共に親水性の強レ水に不溶性のゲルであり、原料のアルギン酸、ぺクチン、またはカラギ一ナン等の天然多糖類の濃度を 0. 25% (W/V) にした場合、水分を 9 9 % (W/W) 程度含み分子量数千の分子が十分通過できる浸透性を有する。

本発明は、前述のリン酸の吸着剤を使用することを特徴とする、リン酸の吸着方法にも係る。例えば、鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物又はその乾燥物を乾燥重量にして数 gを採り、リン酸を 20ppm程度含み、食塩やアルブミン、グリココール酸などの塩類、有機物が混在する溶液 10ml を加えて約 3時間ほど振とうすると、リン酸のみを完全に除去することができる。このように、本発明のリン酸の吸着剤を使用するリン酸の吸着方法を実施することにより、リン酸以外の塩類や有機物等の夾雑物が多量に含まれた溶液中においても、リン酸を吸着除去することができる。

本発明のリン酸の吸着剤は、高リン血症の治療剤等、医薬用途にも使用することができる。高リン血症の治療剤としては、 2価鉄を使用したゲル乾燥物を使用するのが好ましく、中でも、 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物が好適である。前記ゲル乾燥物を高リン血症の治療剤として使用する場合、その製剤形態には特に制限はなく、既知の方法に従い、錠剤、丸薬、カプセル剤等の通常医薬物が取り得る形態で製剤化し、経口投与することができる。製剤中の有効成分量は特に限定されず、広範囲より適宜選択される力通常、医薬製剤中に約 30〜100% (W/W)程度含有されるものとするのがよい。前記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、経口リン酸吸着剤として使用する場合、通常、成人一人当りの投与量は、有効成分量として 1 日当り 0. 05g〜5gであり、 1日 1回から数回投与することができる。

尚、本明細書においては、リン酸とは、 H₃ P 0₄のみならず、各種イオンの状態の H ₂ P 0₄一、 H P 0₄ ²一、 P 0₄ ³一、等も含み、これらを総称して使用している。図面の簡単な説明

図 1は 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物の投与により、ラットにおける尿中リン排泄が低下することを示すグラフである。実施例

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。尚、濃度の％については、特に断りがない場合は W/Vである。

[製造例 1 ] (3価鉄アルギン酸ゲルの製造）

ビーカ一にて 1 %の塩化第二鉄（FeCl₃) 水溶液 500mlを攪拌しながら、 0. 25%アルギン酸ナトリウム水溶液 200ml を毎秒 l ml 程度の速さで口一ラーポンプを使用して滴下した。滴下時の液滴の直径は 1〜 2匪程度であった。この操作により直径 1. 5 から 3腿程度のほぼ真球の反応物ゲルが形成された。このゲルを 3 0 0 im程度の篩に移し純水にて鉄水溶液の色が完全に無くなるまで洗浄し、ゲル 52. 2 gを製造した。

[製造例 2 ] (3価鉄べクチンゲルの製造）

ビーカ一にて 1 %の塩化第二鉄（FeCl₃) 水溶液 500mlを攪拌しながら、 0. 25%ぺクチン水溶液 200mlを毎秒 l ml程度の速さでローラ一ポンプを使用して滴下した。滴下時の液滴の直径は 1〜2廳程度であった。この操作により直径 1. 5から 3匪程度の赤血球様の外観を有する反応物ゲルが形成された。このゲルを 3 0 0 /im程度の篩に移し純水にて鉄水溶液の色が完全に無くなるまで洗浄し、ゲル 51. 3 gを製造した。

[試験例 1 ] (3価鉄アルギン酸ゲルのリン酸吸着特性）

製造例 1の方法で作成した 5ロットの反応物ゲルのそれぞれより約 0. 2 gをビーカ一に分取し、 200ppmのリン酸 10mlを添加し、 3 71：にて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離し、濾液に残存するリン酸をイオンクロマトにて測定した。 3価鉄アルギン酸ゲル（反応物ゲル） kg当たりのリン酸吸着能を以下の式で算出し、表 1の結果を得た。

反応物ゲル l kgによって吸着されたリン酸のモル数 =

(被検液リン酸濃度]? p m—反応物ゲル適用後のリン酸濃度 p p m) / ( 1 0 0 X 9 5 X反応物ゲル重量 g ) 9 5はリン酸イオン P0₄の式量

表 1

表 1の結果から、製造例 1の方法で作成したゲルのリン酸に対する吸着特性の安定した再現性が示された。尚、これら試験例は、リン酸過剰条件で行われているため、反応物ゲルによる吸着後においても、リン酸は残存した。

[試験例 2 ] (3価鉄べクチンゲルのリン酸吸着特性）

製造例 2の方法で作成した 5ロットの反応物ゲルのそれぞれより約 0. 2 gをビーカ一に分取し、 200ppmのリン酸 10mlを添加し、 3 7 *Όにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500ΓΡΠΙにて遠心分離し、濾液に残存するリン酸をイオンクロマトにて測定した。 3価鉄べクチンゲル kg当たりのリン酸吸着能を試験例 1と同様の計算式で算出し、表 2の結果を得た。表 2

表 2の結果から、製造例 2の方法で作成したゲルのリン酸に対する吸着特性の安定した再現性が示された。

[試験例 3 ] (3価鉄アルギン酸ゲルのリン酸と他の塩類を含む水溶液に於けるリン酸吸着特性）

製造例 1にて作成した反応物ゲル約 0. 2 gをビーカ一にとり、 200ppm のリン酸と lOOOppmの食塩ならびに lOOOppmの硫酸ナトリウムを含む水溶液の 10mlを添加し、 3 7 °Cにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000 の U Fフィルタ一を使用し 3500rpmにて遠心分離し、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。 3価鉄アルギン酸ゲル kg当たりのリン酸吸着能を試験例 1と同様の計算式で算出し、表 3に示した。

表 3

表 3の結果から、製造例 1にて作成したゲルが、食塩や硫酸ナ卜リゥムの様な塩類が高濃度含まれていてもリン酸吸着能を保持していることが示された。また、試験例

1の試験結果と合わせて考察すると、食塩や硫酸ナトリゥムの様な塩類が高濃度に含まれていても、リン酸吸着能は減少していないことがわかる。

[試験例 4 ] (3価鉄べクチンゲルのリン酸と他の塩類を含む水溶液に於けるリン酸吸着特性）

製造例 2にて作成した反応物ゲル約 0. 2 gをビーカーにとり、 200ΡΡΠ1のリン酸と lOOOppmの食塩ならびに lOOOppmの硫酸ナトリゥムを含む水溶液の 10mlを添加し、 3 7 °Cにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000 の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離し、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。 3価鉄べクチンゲル kg当たりのリン酸吸着能を試験例 1と同様の計算式で算出し、表 4に示した。

表 4

表 4の結果から、製造例 2にて作成したゲルが、食塩や硫酸ナトリウムの様な塩類が高濃度含まれていてもリン酸吸着能を保持していることが示された。また、試験例 2の試験結果と合わせて考察すると、食塩や硫酸ナトリゥムの様な塩類が高濃度に含まれていても、リン酸吸着能は減少していないことがわかる。

[試験例 5 ] (3価鉄アルギン酸ゲルの高濃度食塩と有機物を含むリン酸溶液に於けるリン酸吸着特性）

製造例 1にて作成した反応物ゲル約 0. 2 gをビーカーに分取し、下記の表 5に示した成分を含む溶液にリン酸を濃度 200ppmとなる様に加え、 0. 1M-HCK 0. ΙΜ-NaOHにて pH 7 . 5に調製したものを 10ml添加し、 3 7 にて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。 3価鉄アルギン酸ゲル kg当たりのリン酸吸着能を試験例 1と同様の計算式で算出し、結果を表 6に示した。

表 5

表 6

上記表 6の結果に加えて、試験例 1や試験例 3と比較してみるならば、製造例 1にて作成したゲルは、高濃度食塩と有機物を含むリン酸水溶液中のリン酸に対する吸着特性の減弱は無いことが示された。

[試験例 6 ] (3価鉄べクチンゲルの高濃度食塩と有機物を含むリン酸溶液に於けるりん酸吸着特性）

製造例 2にて作成したゲル約 0. 2 gをビーカーに分取し、上記の表 5に示した成分を含む溶液にリン酸を濃度 200ppmとなる様に加え、 0. 1M-HCK 0. ΙΜ-NaOHにて ρ Η 7 · 5に調製したものを 10ml添加し、 3 7 °Cにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離を行い、濾液をィォ：にて測定し残存するリン酸濃度を定量した。 3価鉄べクチンゲル kg当たりのリン酸吸着能を試験例 1と同様の計算式で算出し、表 7の結果を得た。

表 7

上記表 7の結果を、試験例 2や試験例 4と比較してみるならば、製造例 2にて作成したゲルは、高濃度食塩と有機物を含むリン酸水溶液中のリン酸に対する吸着特性の減弱は無いことが示された。

[製造例 3] (3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物の製造）

製造例 1にて作成した 3価鉄アルギン酸ゲル 52.2gを、 60°Cに保った 0.1%の寒天溶液 1000mlに入れ、攪拌しながら 1時間浸漬した後、 300 im程度の篩に移し、約 60°Cの純水 20リットルで洗浄し、その後 60°Cにて 5時間恒温乾燥し、 3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物 0. 53 gを調製した。

[製造例 4] (3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物の製造）

製造例 2にて作成した 3価鉄べクチン反応物ゲル 51.3gを、 60でに保った 0.1% の寒天溶液 1000mlに入れ、攪拌しながら 1時間浸漬した後、 300 / m程度の篩に移し、約 60°Cの純水 20リットルで洗浄し、その後 60°Cにて 5時間恒温乾燥し、 3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物 0. 52 gを調製した。

[試験例 7] (3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物のリン酸に対する吸着特性）製造例 3にて作成した 3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物 2 Omgをビーカ一に分取し、 200ppmのリン酸水溶液を 1 0 ml を添加し、 3 7 にて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500n?mにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為、製造例 1にて作成した 3価鉄アルギン酸ゲルを 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥したものについても同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を下記の計算式で算出し、表 8の結果を得た。

ゲル乾燥物 1 kgによって吸着されたリン酸のモル数 =

(被検液リン酸濃度 p p m—ゲル乾燥物適用後のリン酸濃度 p p m) / ( 1 0 0 X 9 5 Xゲル乾燥物重量 g ) 9 5はリン酸ィォン P0₄の式量

表 8

表 8の結果から、乾燥によってリン酸吸着能が失われた製造例 1の 3価鉄アルギン酸ゲルに対して、製造例 3の 3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物は、リン酸吸着能を保持していることが示された。

[試験例 8 ] (3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物のリン酸に対する吸着特性）製造例 4にて作成した 3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物 2 Om gをビーカ一に分取し、 200ppmのリン酸水溶液を 1 0 ml を添加し、 3 7 °Cにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500ΠΜにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為、製造例 2 にて作成した 3価鉄ぺクチンゲルを 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥したものについても同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を試験例 7と同様の計算式で算出し、表 9の結果を得た。

表 9

表 9の結果から、乾燥によってリン酸吸着能が減弱した製造例 2の 3価鉄べクチンゲルに対して、製造例 4の 3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物は、リン酸吸着能を保持していることが示された。

[試験例 9 ] (3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物の高濃度食塩と有機物を含むリン酸溶液に於けるリン酸吸着特性）

製造例 3にて作成した 3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物 2 0 m gをピーカーに分取し、前述の表 5の成分を含む溶液にリン酸を濃度 200ppm となる様に加え、 0. 1M-HCK 0. ΙΜ-NaOHにて p H 7 . 5に調製したものを 1 0 ml 添加し、 3 7 °Cにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為、製造例 1にて作成した 3価鉄アルギン酸ゲルを 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥したものについても、同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を試験例 7と同様の計算式で算出し、表 10の結果を得た。

表 1 0

表 1 0の結果から、 3価鉄アルギン酸ゲル寒天浸漬乾燥物のリン酸に対する吸着特性は、高濃度食塩と有機物を含むリン酸水溶液においても、繰り返し明確で安定したリン酸吸着能を保持していることが示された。

[試験例 1 0 ] (3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物の高濃度食塩と有機物を含むリン酸溶液に於けるリン酸吸着特性）

製造例 4にて作成した 3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物約 2 0 m gをピーカーに分取し、前述の表 5 の成分を含む溶液にリン酸を濃度 200ppm となる様に加え、 0. 1M- HC1、 0. 1M- NaOHにて p H 7 . 5に調製したものを 1 O ml添加し、 3 7 °Cにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィル夕一を使用し 3500rpmにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為実施例 2にて作成した 3価鉄べクチンゲルを 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥したものについても同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を試験例 7と同様の計算式で算出し、表 11の結果を得た。表 1 1

表 1 1の結果から、 3価鉄べクチンゲル寒天浸漬乾燥物のリン酸に対する吸着特性は、高濃度食塩と有機物を含むリン酸水溶液においても、繰り返し明確で安定したりん酸吸着能を保持していることが示された。

[製造例 5 ] (3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物の製造）

ピー力一にて 1 %の塩化第二鉄（FeC l ₃) 溶液 500mlを攪拌しながら、これに対して 0. 25%アルギン酸ナトリウム溶液 200mlに寒天を 0. 1%の濃度になるように調整した混合溶液を毎秒 l ml程度の速さでローラ一ポンプを使用して滴下した。滴下時の液滴の直径は 1 2讓程度である。この操作により直径 1. 5匪から 3匪程度のほぼ真球の反応物ゲルが形成された。このゲルを 3 0 0 /xm程度の篩に移し、純水にて鉄水溶液の色が完全に無くなるまで洗浄した。その後 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥し、 3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物 0. 50 gを調製した。

[製造例 6 ] (3価鉄べクチン ·寒天ゲル乾燥物の製造）

ビーカーにて 1 %の塩化第二鉄（FeC l ₃) 溶液 500mlを攪拌しながら、これに対して 0. 25%ぺクチン水溶液 200mlに寒天を 0. 1%の濃度になるように調整した混合溶液を毎秒 l ml程度の速さでローラーポンプを使用して滴下した。滴下時の液滴の直径は 1 2腿程度である。この操作により直径 1. 5腿から 3腿程度の赤血球様外観を有する反応物ゲルが形成された。このゲルを 3 0 0 m程度の篩に移し、純水にて鉄水溶液の色が完全に無くなるまで洗浄した。その後 6 O tにて 5時間恒温乾燥し、 3価鉄ぺクチン ·寒天ゲル乾燥物 0. 49 gを調製した。

[試験例 1 1 ] (3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物のリン酸吸着特性）

製造例 5にて作成した 3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物の約 2 (k gをビーカーに分取し、 200ppmのリン酸水溶液を 1 0 ml 添加し、 3 7 °Cにて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルタ一を使用し 3500rpmにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為、実施例 1にて作成したアルギン酸ゲルを 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥したものについても同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を試験例 7と同様の計算式で算出し、表 1 2の結果を得た。

表 1 2

表 1 2の結果から、乾燥によってリン酸吸着能の低下がみられた製造例 1に於ける 3価鉄アルギン酸反応物に対して、製造例 5にて作成した 3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物は、繰り返し明確で安定したリン酸吸着能を示し、乾燥によるリン酸吸着能の低下を回避できることが示された。

[試験例 1 2 ] (3価鉄べクチン ·寒天ゲル乾燥物のリン酸吸着特性）

製造例 6にて作成した 3価鉄べクチン ·寒天ゲル乾燥物の約 2 Omgをビーカ一に分取し、 200ppmのリン酸水溶液を 1 0 ml 添加し、 3 7 にて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為、実施例 2 にて作成した 3価鉄べクチンゲルを 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥したものについても同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を試験例 7と同様の計算式で算出し、以下の結果を得た。

表 1 3

表 1 3の結果から、乾燥によってリン酸吸着能の低下がみられた製造例 2に於ける 3価鉄べクチン反応物に対して、製造例 6にて作成した 3価鉄べクチン ·寒天ゲル乾燥物は、繰り返し明確で安定したリン酸吸着能を示し、乾燥によるリン酸吸着能の低下を回避できることが示された。

[試験例 1 3 ] (3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物の高濃度食塩と有機物を含むリン酸溶液に於けるリン酸吸着特性）

製造例 5にて作成した 3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物の約 2 0 m gをビーカーに分取した。前述の表 5の成分を含む溶液にリン酸を濃度 200ppmとなる様に加え、 0. 1M- HC1、 0. lM-NaOHにて pH 7 . 5に調製しその 10mlをビーカ一に添加し、 3 7 にて 1 2時間振とうした。その後、分子量 5000 の U Fフィルターを使用し 3500ΠΜ にて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為、製造例 1にて作成した 3価鉄アルギン酸ゲルを 6 0 °Cにて 5時間恒温乾燥したものについても同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を試験例 7と同様の計算式で算出し、表 1 4の結果を得た。

表 1 4

表 1 4の結果から、製造例 5にて作成した 3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲル乾燥物は、高濃度食塩と有機物の共存下であっても、リン酸に対する吸着特性を有することが再現性をもって示された。これにより、乾燥によってリン酸吸着能の低下がみられた製造例 1の 3価鉄アルギン酸ゲルに対して、製造例 5の 3価鉄アルギン酸 ·寒天ゲルは、乾燥によるリン酸吸着能の低下を回避できることが示された。

[試験例 1 4 ] (3価鉄べクチン ·寒天ゲル乾燥物の高濃度食塩と有機物を含むリン酸溶液に於けるリン酸吸着特性）

製造例 6にて作成した 3価鉄べクチン ·寒天ゲル乾燥物の約 2 0 m gをビーカ一に分取し、前述の表 5の成分を含む溶液にリン酸を濃度 200ppm となる様に加え、 0. 1M-HC1、 0. 1M- NaOHにて p H 7 . 5に調製したものを 10ml添加し、 3 7 °Cにて 1 2 時間振とうした。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離を行い、濾液をイオンクロマトにて測定し残存するリン酸濃度を定量した。また比較の為、実施例 2にて作成したゲルを 6 0 にて 5時間恒温乾燥したものについても同様の試験を行った。これらゲル乾燥物 kg当たりのリン酸吸着能を試験例 7と同様の計算式で算出し、表 15の結果を得た。

表 1 5

表 1 5の結果から、製造例 6にて作成した 3価鉄べクチン ·寒天ゲル乾燥物は、高濃度食塩と有機物の共存下であっても、リン酸に対する吸着特性を有することが再現性をもって示された。これにより、乾燥によってリン酸吸着能の低下がみられた製造例 2に於ける 3価鉄べクチンゲルに対して、製造例 6の 3価鉄べクチン ·寒天ゲルは、乾燥によるリン酸吸着能の低下を回避できることが示された。

[製造例 7 ] ( 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物の製造）

ピーカーにて 1 %の硫酸第一鉄溶液 500ml を攪拌しながら、 0. 25%アルギン酸ナトリウム溶液 200mlを毎秒 l ml程度の速さでローラ一ポンプを使用して滴下した。滴下時の液滴の直径は 1〜 2腿程度であった。この操作により直径 1. 5匪から 3匪程度のほぼ真球の反応物ゲルが形成された。このゲルを 1 0 0 m程度の篩に移し、洗浄液中の鉄イオン濃度が lppm以下になるまで純水にて洗浄した。更に 6 0 °Cの恒温乾燥にて 5時間乾燥処理を施し、 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物 0. 45 gを調製した。

[製造例 8 ] ( 2価鉄べクチンゲル乾燥物の製造）

ビーカ一にて 1 %の硫酸第一鉄溶液 500ml を攪拌しながら、 0. 25%ぺクチン水溶液 200mlを毎秒 l ml程度の速さでローラーポンプを使用して滴下した。滴下時の液滴の直径は 1〜 2 mm程度であった。この操作により 1. 5腿から 3腿程度の不定な外観を有する反応物ゲルが形成された。このゲルを 1 0 0 xm程度の篩に移し、洗浄液中の鉄イオン濃度が lppm以下になるまで純水にて洗浄した。更に 6 0 の恒温乾燥にて 5時間乾燥処理を施し、 2価鉄べクチンゲル乾燥物 0. 42 gを製造した。

[製造例 9 ] ( 2価鉄カラギーナンゲル乾燥物の製造）

ビーカーにて 1 %の硫酸第一鉄溶液 500ml を攪拌しながら、 0. 25%カラギーナン水溶液 200mlを毎秒 l ml程度の速さで口一ラーポンプを使用して滴下した。滴下時の液滴の直径は 1〜2讓程度であった。この操作により 0. 5匪から 3匪程度の不定な外観を有する反応物ゲルが形成された。このゲルを 5 0 zzm程度の篩に移し、洗浄液中の鉄イオン濃度が lppm以下になるまで純水にて洗浄した。更に 6 0 °Cの恒温乾燥にて 5時間乾燥し、 2価鉄カラギーナンゲル乾燥物 0. 40 gを製造した。

[試験例 1 5 ] ( 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物のリン酸吸着特性）

8 5 % (W/W)リン酸 0. 48ml、炭酸ナトリウム 3. 18g、塩化ナトリウム 4 68gに純水を加えて 1 Lにメスアップし、これを試験液 1とした。試験液 1中のリン酸モル濃度をイオンクロマトにて定量した。更に、製造例 7の方法で作成した 5ロットのゲル乾燥物のそれぞれより約 0. l gをビーカーに分取し、試験液 1を 20ml添加し、 3 7 °Cにて 1時間攪拌した。その後、分子量 5000の U Fフィルタ一を使用し 3500rpmにて遠心分離し、濾液に残存するリン酸をイオンクロマトにて測定した。ゲル乾燥物 l k g 当たりのリン酸吸着能を下記の式で算出し、表 1 6の結果を得た。

ゲル乾燥物 1 k gによって吸着されたリン酸のモル数 =

(ゲル乾燥物適用前のリン酸モル濃度一ゲル乾燥物適用後のリン酸モル濃度腿 ol) X 2 O Zゲル乾燥物重量 g ÷ 1 0 0 0 表 1 6

表 1 6の結果から、製造例 7の方法で作成した 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物は、炭酸イオンや塩化物イオンの混在する系においても、リン酸に対する吸着特性を有することが再現性をもって示された。

[試験例 1 6 ] ( 2価鉄べクチンゲル乾燥物のリン酸吸着特性）

製造例 8の方法で作成した 5ロットのゲル乾燥物のそれぞれより約 0. 1 gをビーカ一に分取し、試験例 1 5に於ける試験液 1を 20ml 添加し、 3 7 °Cにて 1時間攪拌した。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 3500rpmにて遠心分離し、濾液に残存するリン酸をイオンク口マトにて測定した。ゲル乾燥物 1 k g当たりのリン酸吸着能を試験例 1 5と同様の計算式で算出し、表 1 7の結果を得た。

表 1 7

表 1 7の結果から、製造例 8の方法で作成したゲル乾燥物は、炭酸イオンや塩化物イオンの混在する系においても、リン酸に対する吸着特性を有することが再現性をもつて示された。

[試験例 1 7 ] ( 2価鉄カラギーナンゲル乾燥物のリン酸吸着特性）

製造例 9の方法で作成した 5ロットのゲル乾燥物のそれぞれより約 0. 1 gをビーカ一に分取し、試験例 1 5に於ける試験液 1を 20ml添加し、 3 7 °Cにて 1時間攪拌した。その後、分子量 5000の U Fフィルターを使用し 350(kpniにて遠心分離し、濾液に残存するりん酸をイオンクロマトにて測定した。ゲル乾燥物 1 k g当たりのリン酸吸着能を試験例 1 5と同様の計算式で算出し、表 1 8の結果を得た。

表 1 8

表 1 8の結果から、製造例 9の方法で作成したゲル乾燥物は、炭酸イオンや塩化物イオンの混在する系においても、リン酸に対する吸着特性を有することが再現性をもつて示された。

[試験例 1 8 ] ( 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物の正常ラットにおける尿中リン排泄への

Slc : SD系雌性ラット（6週齢）に、製造例 7の方法で作成したゲル乾燥物を投与する試験系にて評価した。薬物投与は、オリエンタル酵母工業株式会社製の粉末飼料 CRF-1 を用い、当該飼料にゲル乾燥物を混合し、ゲル乾燥物濃度として 0. 5%, 3% 及び 9%に調製し、 4日間混餌投与にて行った。投与前、投与 4 日目の尿を採取し，尿中のリン濃度を算出した（PNP'XDH法、日立 7170S形自動分析装置）。各群のラットは各々 6匹を実験に供した。

得られた結果を表 19及び図 1に示した（平均値土標準誤差）。ゲル乾燥物投与群では用量依存的に尿中リン濃度の低下が観察され、 3%投与群からコントロールに比較して低下が認められた。本試験結果は、経口投与された 2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物が、リン酸を吸着することにより消化管からのリン酸の吸収を抑制することを示しており、本発明物が高リン血症の治療剤として有効であることを示している。

表 19

尿中リン濃度（mg/kg/day) 投与群

平均値標準誤差コントロール 0. 7182 0. 1598

0. 6914 0. 4748

2価鉄アルギン酸ゲル乾燥物 3 % 0. 1727 0. 0538

9 % 0. 0633 0. 0085

Claims

請求の範囲

1 . 2価又は 3価の鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物又はその乾燥物からなるリン酸の吸着剤。

2 . 鉄イオンを鉄イオン溶液とし、天然多糖類を天然多糖類溶液とし、天然多糖類溶液を鉄イオン溶液に滴下することによりこれらの混合を行う、請求項 1に記載のリン酸の吸着剤。

3 . 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類と、親水性高分子との 3者を、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物の乾燥物からなるリン酸の吸着剤。 '

4. 親水性高分子を含みカルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類溶液を、 3価鉄イオン溶液に滴下することにより 3者の混合を行う、請求項 3 に記載のリン酸の吸着剤。

5 . 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物を、親水性高分子溶液に浸漬することにより 3者の混合を行う、請求項 3に記載のリン酸の吸着剤。

6 . 親水性高分子が寒天である、請求項 3〜 5のいずれかに記載のリン酸の吸着剤。

7 . カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類が、アルギン酸、ぺクチン及びカラーギ一ナンからなる群から選択される 1以上の天然多糖類である、請求項 1〜 6のいずれかに記載のリン酸の吸着剤。

8 . 高リン血症の治療のための、請求項 1〜 7のいずれかに記載のリン酸の吸着剤。

9 . 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類と、親水性高分子との 3者を、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物の乾燥物。

1 0 . 親水性高分子を含みカルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類溶液を、 3価鉄イオン溶液に滴下することにより 3者の混合を行う、請求項 9 に記載の乾燥物。

1 . 3価鉄イオンと、カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類とを、溶液中で混合して得られる水不溶性反応物を、親水性高分子溶液に浸漬することにより 3者の混合を行う、請求項 9に記載の乾燥物。

2 . 親水性高分子として寒天を使用することを特徴とする、請求項 9〜1 1のいずれかに記載の乾燥物。

3 . カルボン酸官能基または硫酸官能基を有する天然多糖類が、アルギン酸、ぺクチン及びカラーギーナンからなる群から選択される 1以上の天然多糖類である請求項 9〜 1 2のいずれかに記載の乾燥物。

4. 請求項 1〜 7のいずれかに記載のリン酸の吸着剤を使用することを特徴とする、リン酸の吸着方法。