WO2003048129A1 - Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament - Google Patents

Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament Download PDF

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dichloro
tetrahydro
phenyl
isoquinolin
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Armin Hofmeister
Uwe Heinelt
Hans-Jochen Lang
Markus Bleich
Klaus Wirth
Michael Gekle
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Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R1 is R1.
  • R2, R3 and R4 independently of one another are H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, O, NH2, C a H2a + 1.
  • R10 H or C C H2C + 1; c is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms, x is zero or 1; y is zero, 1, 2, 3 or 4; wherein the phenyl ring in the group O x - (CH 2) y-phenyl is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN,
  • F atoms may be replaced;
  • R2, R3 and R4 are independently heteroaryl, where zero, 1, 2, 3 or 4 N atoms, zero or 1 oxygen atom or zero or 1 S atom may be contained as ring atoms; or
  • R1 R2, R3 and R4 are independently CONR11 R12 or NR11 R12;
  • R11 and R12 are independently H, C ⁇ H2e + 1, C rr H2rr-1; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, rr 3, 4, 5, 6, 7, or 8, wherein in the groups C e H2e + 1 and C rr H2rr-1 one or more H Atoms may be replaced by F atoms and one or more CH2 groups may be replaced by O or NR13;
  • R13 is H or CfH2f + i; f 1, 2, 3, or 4, where one or more H
  • Atoms may be replaced by F atoms; or R13 and a CH2 group of R11 or R12 together with the N-At ⁇ m to which they are attached form a 5- or 6-membered ring; or R11 and R12 together with the N-atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered ring; or
  • R11 and R12 independently of each other COR14, CSR14 or SO2RU;
  • Atoms may be replaced by F atoms and one or more CH2 groups may be replaced by O or NR13, or R1.
  • R2, R3 and R4 are independently -O n -SOj-R15, where h is zero or 1; j is zero, 1 or 2;
  • R15 C k H2k + 1, OH, OC
  • k is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms;
  • I 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms;
  • R17 and R18 are independently H or C m H2m + i;
  • m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, where in the group C m H2m + 1 one ° of the several H atoms may be replaced by F atoms and one or more CH 2 groups by O, CO, CS or NR19 can be replaced;
  • R20 is C q H 2 q + l; q is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein in the groups CpH2p + i, C ss H2ss-1 and CqH2q + one or more H atoms may be replaced by F atoms, and one or more CH2 groups may be replaced by O or NR21;
  • R21 is H or C r H2r + i; r is 1, 2, 3 or 4; where in C r H2r + l one or more H atoms may be replaced by F atoms; R6 H, F, Cl, Br, I, C s H 2s + 1, C dd H 2dd-1 - OH, OC t H 2 t + i or OCOR22; s and t are independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; dd 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein in C s H2s + 1.
  • c ddH2dd-1 and OC H2t + 1 one or more H atoms can be replaced by F atoms; R22 C u H 2u + i; u is 1, 2, 3 or 4; where in C u H2u + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms; R7, R8 and R9 independently of one another -O v -SO w -R 23; v is zero or 1; w zero, 1 or 2; R23 C nn H 2 nn + 1, C mm H 2mm-i, OH, OC p pH 2 pp + ⁇ , or NR25R26; nn and pp independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, mm 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein in C nn H 2n n + 1 - C m mH2mm-1 and OCp p H 2 pp + ⁇ one or more H atoms can be replaced by F atoms; R25 and R26 independently of one
  • C zz H2zz-1! z is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; zz 3, 4, 5, 6, 7 or 8, where one or more H atoms may be replaced by F atoms and in C z H2z + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms and one or more several CH2
  • Groups may be replaced by O, CO, CS or NR27;
  • R27 is H or C aa H 2aa + i; aa 1, 2, 3 or 4; where in C aa H2 aa + ⁇ one or more H
  • Atoms may be replaced by F atoms
  • R25 and R26 together with the N-atom to which they are attached, a 5-, 6- or 7-membered ring, or R27 and a CH2 group of R25 or R26 together with the N-atom to which they are attached are a 5- or 6-membered ring; or
  • R7, R8 and R9 are independently NR32COR30, NR32CSR30 or NR32SObbR30; R30 H, C cc H2cc + 1 > yyH2yy-i. Pyrrolidinyl or piperidinyl in which
  • Rings a CH2 group may be replaced by O or NR33; R32 and R33 are independently H or Cf ⁇ H2h + l; bb 2 or 3; cc is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; yy 3, 4, 5, 6, 7 or 8; h 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, where in C n H2h + i one or more H atoms may be replaced by F atoms and in the groups C cc H2cc + 1 ur
  • CH2 group may be replaced by O; R31 H, Ck
  • F atoms may be replaced;
  • R31 together with a CH2 group of R30 forms a 5-, 6- or 7-membered ring;
  • R30 is a 5- or 6-membered heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 N atoms, zero or 1 S atoms and zero or 1 O atoms, which is unsubstituted or substituted by up to three substituents selected from the group from F, Cl, Br, I, C oo H 2 ⁇ o + 1.
  • R70 and R71 independently of one another H, C uu H 2 U u + 1 and COR72; R72 H, C v H2w + 1 I oo, uu and vv are independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; where in groups C 0 oH2oo + 1> OuuH2uu + 1 ° of
  • R7, R8 and R9 are independently H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, C ee H2ee + 1;
  • OCOR42 ee and ff are independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; ww 3, 4, 5, 6, 7 or 8; where in the groups C e ⁇ H2ee + 1> ww ⁇ 2ww-1 ur
  • Atoms may be replaced and one or more CH2 groups through
  • O- or NR44 can be replaced
  • R44 H or C g gH 2 gg + i; gg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; where in the group CggH2gg + i one or more H atoms can be replaced by F atoms and R44 together with a (CH2) group of R40 or R41 and the N atom to which they are bonded together form a 5 or Can form a 6-membered ring; or R40 and R41 with the N atom to which they are attached, a 5- or 6-membered
  • Atoms can be replaced; but not two substituents from the group R7, R8 and R9 simultaneously OH or OCH3 be allowed and at least one of the radicals R7, R8 or R9 must be selected from the group consisting of CONR40R41, -O v SO w R23, NR32COR30,
  • NR32CSR30 and NR32SObbR30 and their pharmaceutically acceptable salts and trifluoroacetates.
  • R1, R2, R3undR4 independently H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH 2, C a H 2 a + ⁇ , cycloalkyl having 3, 4, 5, or 6 C atoms, OCbH2b + 1, COOR10; a and b independently of one another 1,2,3 or 4, where one or more H
  • Atoms may be replaced by F atoms; R10 HoderC c H2c + 1; c 1,2,3 or 4, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms; or
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 independently of one another are 5- or 6-membered heteroaryl selected from the group consisting of pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl and oxazolyl; or
  • R1, R2, R3 and R4 independently CONR11 R12 or NR11 R12;
  • R11 and R12 are each independently H, C e H2e + 1, C rr H2rr-1; e 1, 2, 3 or 4, rr 3, 4, 5 or 6, where in the groups C e H2e + 1 and C r rH2rr-1 one or more H atoms may be replaced by F atoms or
  • R 11 and R 12 are independently of each other hydroxyethyl, N, N-dimethylaminoethyl, N, N-
  • R11 and R12 are independently COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 or
  • R1, R2, R3 and R4 are independently OSO3H, SO3H, SO2R15, where
  • Atoms can be replaced;
  • R17and R18 are each independently H, C m H2m + 1 > ' n and the first CH2 group bound to nitrogen is replaced by CO and the second CH2 group is replaced by NR19; m is 1, 2, 3, 4 or 5, where in the group C m H2m + 1 e ' n or more H atoms may be replaced by F atoms; 10 R19 HoderC n H2n + i; n 1, 2, 3 or 4; where in C n H2n + l one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R 17 and R 18 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring; however, where R2 must always be different from H, R5 H, CpH 2 p + i; 20.p 1,2,2 or 4; wherein in CpH2p + l one or more H atoms may be replaced by F atoms; R6 H, C s H2s + 1, l
  • R7, R8 and R9 are independently OSO3H, SO3H or SÜ2R23;
  • R 23 C nn H 2n n + 1, C m m H 2 mm -i, OC pp H 2pp + 1 or NR 25 R 26; nn and pp independently 1, 2, 3, 4 or 5, mm 3, 4, 5 or 6, wherein in C nn H 2n n + 1.
  • C mm H2mm-1 and OCppH 2 pp + ⁇ one or more H atoms can be replaced by F atoms;
  • R25 and R26 are independently H, CN, C H2 Z Z + 1, in which the nitrogen attached to the first CH 2 group or by CO
  • CS and the second CH2 is replaced by NR27;
  • z is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; where in C Z H2 Z +1 one or more H atoms have been replaced by F atoms; aa 1, 2, 3 or 4; , wherein in C aa H2aa + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms; or
  • R25 and R26 together with the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered ring, or R27 and a CH2 group of R25 or R26 together with the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered ring; or
  • R7, R8 and R9 are independently NR32COR30, NR32CSR30 or NR32SO2R30; R30 H, OH, C cc H2cc + 1.
  • R32 and R33 are independently H or C n H2 n + i;
  • cc is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; yy 3, 4, 5 or 6;
  • h is 1, 2, 3 or 4; where in C [ ⁇ H2h + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms and in the groups C cc H2cc + 1 ur
  • CH2 group may be replaced by O
  • R30 is a 5- or 6-membered heteroaromatic radical selected from the group consisting of pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl and oxazolyl, which are unsubstituted or substituted by up to three substituents selected from the group consisting of F , Cl, Br, I, C oo H 2 oo + 1.
  • NR70R71 is a 5- or 6-membered heteroaromatic radical selected from the group consisting of pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl and oxazolyl, which are unsubstituted or substituted by up to three substituents selected from the group consisting of F , Cl, Br, I, C oo H 2 oo +
  • R70 and R71 are independently H, C UU H2 UU +1 or
  • OCffH 2 ff + i NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 or OCOR42; ee and ff are independently 1, 2, 3 or 4; ww 3, 4, 5 or 6, where in the groups C ⁇ H2ee + 1> OwwH2ww-1 and OCffH2ff + ⁇ one or more H atoms may be replaced by F atoms;
  • R7, R8 and R9 may simultaneously be OH or OCH3 and wherein at least one of the radicals R7, R8 or R9 must be selected from the group consisting of CONR40R41, -O v SO w R23, NR32COR30,
  • NR32CSR30 and NR32SObbR30 and their pharmaceutically acceptable salts and trifluoroacetates.
  • R1 R 2, R 3 and R 4 independently of one another are H, F, Cl, Br, OH, NH 2, C a H 2 a + 1, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 C atoms, OCbH 2b + 1; a and b in the groups C a H2 a + ⁇ and OCbH 2 b + 1 independently 1, 2, 3 or 4, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms; or
  • R1, R2, R3 and R4 are independently NR11 R12; R11 and R12 independently of one another H, C e H 2e + j - ⁇ C rr H 2rr _i; e 1, 2, 3 or 4, rr 3, 4, 5 or 6, wherein in the groups C e H 2 e + 1 and C rr H 2rr _-j one or more H atoms may be replaced by F atoms ; or
  • R11 and R12 together with the N-atom to which they are attached form a ring selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, piperazine and morpholine; or R11 and R12 are independently COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 or SO2R14;
  • R14 C g H 2g + i; g 1, 2, 3 or 4, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R1, R2, R3 and R4 are independently OSO3H, SO3H, SO2RI5;
  • Atoms can be replaced;
  • R17 and R18 are independently H or C m H2m + 1 '.
  • m is 1, 2, 3, 4 or 5, it being possible for one or more H atoms in the group C m H2m + 1 to be replaced by F atoms; or R 17 and R 18 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring; however, always R2 must not be equal to H;
  • R5 is methyl or trifluoromethyl;
  • R7, R8 and R9 are independently OSO3H, SO3H or SO2R23;
  • R27 is H or C aa H 2a a + i; aa 1, 2, 3 or 4; where in C aa H2aa + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms; or
  • R25 and R26 together with the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered ring, or R27 and a CH2 group of R25 or R26 together with the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered ring; or
  • R7, R8 and R9 are independently NR32COR30, NR32CSR30 or NR32SC> 2R30;
  • R30 H, OH, C cc H2cc + 1 - c yyH2yy-1 • pyrrolidinyl or piperidinyl, which rings may be substituted one CH2 group replaced by O or NR33;
  • R32 and R33 are H, methyl or CF3; cc is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; yy 3, 4, 5 or 6; where in the groups C cc H2 C c + 1 and CyyH2yy-i one or more H atoms may be replaced by F atoms and one or more CH2-
  • Groups can be replaced by NR31 and a CH2 group by
  • R31 is H, methyl, ethyl, CF3, CH2 CF3, acetyl, propionyl, methanesulfonyl or ethanesulfonyl; or
  • R31 together with a CH2 group of R30 and the N atom to which they are attached
  • R30 is pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazoiyl, tetrazolyl, thiazolyl or oxazolyl, which are unsubstituted or substituted by a maximum of 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl, ethyl, trifluoromethyl, NH 2 , NH acetyl; or
  • R7, R8 and R9 are independently H, F, Cl, OH, NH 2, C ee H2ee +. 1 c ww H 2ww-1> OCffH2ff + i, NR40R41, CONR40R41, COOR42 or OCOR42, ee and ff independently of one another 1, 2, 3 or 4; ww 3, 4, 5 or 6, where in the groups C e ⁇ H 2 ee + 1.
  • H c ww H 2ww-1 and OCffH2ff + one or more H atoms may be replaced by F atoms;
  • R1 R 2, R 3 and R 4 independently of one another are H, F, Cl, Br, OH, NH 2, C a H 2 a + i, cycloalkyl with 3, 4,
  • R1, R2, R3 and R4 are independently NR11 R12;
  • R11 and R12 independently of one another H, C ⁇ H2e + 1, C r r R ri; e 1, 2, 3 or 4, rr 3, 4, 5 or 6, wherein in the groups C e H2e + 1 and C r rH 2rr _ ⁇ one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R 11 and R 12 together with the N atom to which they are attached form a ring selected from the group consisting of pyrrolidine,
  • R14 C g H 2g + i; g 1, 2, 3 or 4, wherein one or more H atoms by
  • F atoms can be replaced; or R1.
  • R2, R3 and R4 independently of one another OSO 3 H, SO 3 H, SO 2 R15;
  • Atoms can be replaced;
  • R17 and R18 are independently H or C m H 2m + - ⁇ ; m is 1, 2, 3, 4 or 5, it being possible for one or more H atoms in the group C m H 2m + 1 to be replaced by F atoms; or
  • R17 and R18 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring; however, always R2 must not be equal to H;
  • R5 is methyl or trifluoromethyl;
  • R7, R8 and R9 are independently OSO3H, SO3H or S0 2 R23;
  • Atoms can be replaced; R25 and R26 independently of one another H, CN or C z H 2z + -
  • R30 H, OH, C cc H2cc + 1 - yyH2yy_ ⁇ , pyrrolidinyl or piperidinyl, in which rings a CH2 group may be replaced by O or NR33;
  • R32 and R33 are H, methyl or CF 3 ; cc is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; yy 3, 4, 5, 6; where in the groups C cc H2cc + 1 and CyyH2yy-i one or more H atoms can be replaced by F atoms and one or more CH2-
  • Groups can be replaced by NR31 and a CH2 group by
  • R31 is H, methyl, ethyl, CF3, CH2 CF3, acetyl, propionyl, methanesulfonyl or ethanesulfonyl; or
  • R31 together with a CH2 group of R30 and the N atom to which they are attached together form a 5- or 6-membered ring;
  • R30 is pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazoiyl, tetrazolyl, thiazolyl or oxazolyl, which are unsubstituted or substituted by a maximum of 3
  • R7, R8 and R9 are independently H, F, Cl, OH, NH 2, C ee H2ee +. 1 c ww 2ww-1.
  • OCffH 2 ff + i NR40R41, CONR40R41, COOR42 or OCOR42, ee and ff independently of one another 1, 2, 3 or 4; ww 3, 4, 5 or 6, where in the groups C ee H2ee + 1> wwH2ww-1 ur, d OCffH 2 ff + one or more H atoms may be replaced by F atoms; R40 and R41
  • R40 and R41 are independently of each other hydroxyethyl, N, N-dimethylaminoethyl, N, N-
  • Atoms can be replaced; however, not two substituents from the group R7, R8 and R9 may simultaneously be OH or OCH3 and wherein at least one of the radicals R7, R8 or R9 must be selected from the group consisting of -O v SO w R23, NR32COR30, NR32CSR30 and NR32SObbR30 ; and their pharmaceutically acceptable salts and trifluoroacetates.
  • Pentanoic acid [3- (6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -amide;
  • Pentanoic acid [2- (6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -amide;
  • the invention encompasses the use of the compounds of the formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by the Inhibition of the sodium proton exchanger subtype III (NHE3) can be influenced, in which mean:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , OH, NH 2 , C a H 2a + - ⁇ ,
  • F atoms may be replaced; or R1, R2, R3 and R4 are independently heteroaryl, where zero, 1, 2, 3 or 4 N atoms, zero or 1 oxygen atom or zero or 1 S atom may be contained as ring atoms; or R1, R2, R3 and R4 are independently CONR11 R12 or NR11 R12; R11 and R12 independently of one another H, C e H 2 e + 1, C rr H 2rr _ -I ; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, rr 3, 4, 5, 6, 7, or 8, wherein in the groups C ⁇ H 2e + ⁇ and C rr H 2rr _- ⁇ a or more H atoms may be replaced by F atoms and one or more CH 2 groups may be replaced by O or NR 13;
  • R 13 H or CfH 2 f + 1; f 1, 2, 3, or 4, where one or more H
  • Atoms may be replaced by F atoms; or R 13 and a CH 2 group of R 11 or R 12 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring; or R11 and R12 together with the N-atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered ring; or
  • R11 and R12 are independently COR14, CSR14 or SO R14;
  • R14 C g H 2g + 1 ; g is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms and one or more CH 2 groups may be replaced by O or NR 13, or the like
  • R1, R2, R3 and R4 ' are independently -O n -SOj-R15, where h is zero or 1; j is zero, 1 or 2;
  • Groups may be replaced by O, CO, CS or NR19;
  • NR21 can be replaced; r is 1, 2, 3 or 4; where in G r H r + - ⁇ one or more H atoms may be replaced by F atoms; R 6 is H, F, Cl, Br, I, C s H 2s + 1 , C d dH 2 dd-1, OH, OC t H 2t + 1 or OCOR22; s and t are independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; dd 3, 4, 5, 6, 7 or 8, where in C s H 2s + -
  • R23 C nn H 2nn + 1 , C mm H 2mm ., OH, OC pp H 2 pp +1 or NR25R26; nn and pp are independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, mm 3, 4, 5, 6, 7 or 8, where in C nn H 2 nn + 1> C mm H 2m m 1 and OC p pH 2 pp + ⁇ one or more H atoms may be replaced by F atoms; R25 and R26 independently of one another H, CN or C z H 2z +.
  • Groups may be replaced by O, CO, CS or NR27; R27 is H or C aa H 2a a + i; aa 1, 2, 3 or 4; where in C aa H2aa + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R25 and R26 together with the N-atom to which they are attached, one
  • Rings a CH2 group may be replaced by O or NR33;
  • R32 and R33 are independently H or C n H2h + l; bb 2 or 3; cc is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; yy 3, 4, 5, 6, 7 or 8; h 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, where in ChH2h + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms and in the groups C cc H2cc + 1 and CyyH2yy-i or one Several H atoms may be replaced by F atoms and one or more several (CH2) - groups may be replaced by NR31 and one (CH2) - group may be replaced by O; R31 H, C
  • F atoms may be replaced;
  • R31 together with a CH2 group of R30 forms a 5-, 6- or 7-membered ring;
  • R30 is a 5- or 6-membered heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 N atoms, zero or 1 S atoms and zero or 1 O atoms, which is unsubstituted or substituted by up to three substituents selected from the group from F, Cl, Br, I, C 00 H 2 ⁇ o + 1.
  • NR70R71; R70 and R71 independently of one another H, C uu H2uu + 1 and COR72;
  • 00, uu and vv are independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; where in the groups C 00 H2oo + 1 > uuH2uu + ° the
  • C vv H2w + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R7, R8 and R9 independently of one another are H, F, Cl, Br, I , NO2, CN, OH, NH2, C ⁇ e H2ee + 1 > CwwH2ww-1.
  • OCffH 2 ff + i NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 or OCOR42, ee and ff independently of one another 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; ww 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein in the groups C ee H2 ee + 1> CwwH 2ww-1 unc 'CffH 2 ff + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms; R40 and R41
  • Atoms may be replaced and one or more CH groups may be replaced by O or NR44; gg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; where in the group CggH 2 gg + - one or more H atoms may be replaced by F atoms, or
  • R40 and R41 have the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered ring; R42 H or C hh H 2hh + 1 ; hh 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; where in the group ChhH 2 hh + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms;
  • R1, R2, R3 and R4 independently of one another are H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , OH, NH 2 , C a H2a + 1, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 C atoms, 0CbH2b + 1 ⁇ COOR10; a and b independently of one another 1,2,3 or 4, where one or more H
  • Atoms may be replaced by F atoms; R10 HoderC c H2c + 1; c 1,2,3 or 4, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms; or
  • R1, R2, R3 and R4 independently of one another are 5- or 6-membered heteroaryl selected from the group consisting of pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazoiyl, tetrazolyl, thiazolyl and oxazolyl; or
  • R1.R2, R3 and R4 are independently CONR11 R12 or NR11 R12; R11 and R12 are independently H, C e H2e + 1, C rr H2rr-i; e 1,2, 3 or 4, rr 3,4, 5 or 6, wherein in the groups C e H2e + 1 and C rr H2rr-1 one or more H atoms may be replaced by F atoms or R11 and R12 independently hydroxyethyl, N, N-dimethylaminoethyl, N, N-diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, N-methylpiperazinoethyl, piperazinoethyl, morpholinoethyl or piperidinoethyl; or R11 and R12 together with the N-atom to which they are attached, a pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, piperazine or morpholine ring; or R11 and R12 are independently C
  • R14 C g H 2g + 1 ; g 1,2,3 or 4, wherein one or more H atoms are replaced by F atoms; or R1.R2, R3 and R4 independently of one another OSO3H, SO3H, SO2R15, where
  • R15 is CkH k + ⁇ , OC
  • Atoms can be replaced; I 1,2,3 or 4, where one or more H atoms are represented by F
  • R17 and R18 are each independently H, C m H2m + 1 > i in which the first CH 2 group bound to the nitrogen is replaced by CO and the second CH 2 group is replaced by NR 19; m is 1, 2, 3, 4 or 5, it being possible for one or more H atoms in the group C m H2m + 1 to be replaced by F atoms;
  • R17undR18 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring; R5 H, C p H 2p + 1, C ss H 2ss -i; p is 1, 2, 3 or 4; ss 3, 4, 5 or 6, where in CpH 2 p + -] and C ss H2ss-1 one or more H-
  • Atoms may be replaced by F atoms; R6 H, C s H2s + 1, l + OCtH2t or 0C0R22; s and t are independently 1, 2, 3 or 4; where in C S H2S + 1 and OCtH 2 t + -
  • Atoms can be replaced; R22 C u H 2u + i; u is 1, 2, 3 or 4; where in C u H 2u + ⁇
  • R7, R8 and R9 are independently OSO3H, SO3H or S0 2 R23;
  • R25 and R26 C z H 2z + in which the attached to the nitrogen first CH 2 group is replaced by CO or CS and the second CH independently H, CN, ⁇ - is replaced by NR27; z is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; where in C z H 2z + -
  • R25 and R26 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring, or 10 R27 and a CH2 group of R25 or R26 together with the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered ring; or
  • R7, R8 and R9 are independently NR32COR30, NR32CSR30 or NR32SO2R30;
  • R30 is H, OH, C cc H2cc + 1 > yyH2yy-i, pyrrolidinyl or piperidinyl, in which rings a CH2 group may be replaced by O or NR33; R32 and R33 are independently H or ChH2h + 1; 20 cc 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; yy 3, 4, 5 or 6; h is 1, 2, 3 or 4; where in ChH2h + l one or more H atoms may be replaced by F atoms and in the groups C cc H2 C c + 1 and CyyH2yy_ ⁇ one or more 25 H atoms may be replaced by F atoms and one or more (CH2) groups can be replaced by NR31 and a
  • (CH 2) group may be replaced by O; R31 H, CkkH2kk + 1. COR65 or S02R65; kk .1, 2, 3, or 4; 30 wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms, xx 1, 2, 3 or 4, where one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R31 together with a CH2 group of R30 and the N-atom to which they are attached together form a 5- or 6-membered ring; or
  • R30 is a 5- or 6-membered heteroaromatic selected from the group consisting of pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazoiyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl and oxazolyl, which are unsubstituted or substituted by up to three substituents selected from the group consisting of F , Cl, Br, I, C- 00 H2 00 + I, NR70R71, R70 and R71 independently of one another H, C uu H2uu + 1 ° of
  • OCOR42 ee and ff are independently 1, 2, 3 or 4; ww 3, 4, 5 or 6, where in the groups C ee H 2ee + ⁇ , Cww ⁇ ww-I and OCffH 2 ff + ⁇ one or more H atoms may be replaced by F atoms; R40 and R41
  • H C t H 2 tt + 1 or C (NH) NH 2 ; t 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; where in the group C tH2tt + 1 one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R40 and R41 independently of one another select hydroxyethyl, N, N-dimethylaminoethyl, N, N-diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, N-methylpiperazinoethyl, piperazinoethyl, morpholinoethyl or
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 independently of one another are H, F, Cl, Br, OH, NH 2, C a H 2 a + 1, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 C atoms, OC H 2 b + 1! a and b in the groups C a H a + ⁇ and OCbH 2 b + ⁇ independently 1,
  • R1, R2, R3 and R4 are independently NR11 R12; R11 and R12 are independently H, C e H 2e + -
  • R14 C g H 2g + 1; g 1,2,3 or 4, wherein one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R1, R2, R3 and R4 are independently OSO3H, SO3H, SO2R15;
  • R15 C H2k + 1 or NR17R18; k 1,2,3 or 4, where one or more H atoms are represented by F
  • Atoms can be replaced;
  • R17 and R18 are independently H or C m H 2m + i; m is 1, 2, 3, 4 or 5, wherein in the group C m H 2m + -
  • one or more H atoms may be replaced by F atoms; or R 17 and R 18 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring; R5 H, CpH 2 p +1, C ss H 2ss. 1 ; p is 1, 2, 3 or 4; ss 3, 4, 5, or 6, wherein in CpH 2 p + ⁇ and C ss H 2ss _-
  • Atoms may be replaced by F atoms;
  • R6 is H, CH 3;
  • R7, ' R8 and R9 are independently OSO3H, SO3H or S0 2 R23;
  • R25 and R26 z H 2z + in which the attached to the nitrogen first CH 2 group is replaced by CO or CS and the second CH 2 is independently H, CN or C ⁇ - is replaced by NR27; z is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; where in C z H 2z + i one or more H atoms are represented by F
  • R27 is H or C aa H 2aa + i; aa 1, 2, 3 or 4; where in C aa H 2aa + ⁇ one or more H
  • Atoms may be replaced by F atoms
  • R30 H, OH, C cc H 2cc + - ⁇ , C y yH 2 yy_ ⁇ , pyrrolidinyl or piperidinyl, in which rings a CH 2 group may be replaced by O or NR33; R32 and R33 H, CH3 or CF 3; cc is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; yy 3, 4, 5 or 6; wherein in the groups C cc H 2cc + ⁇ and CyyH 2 yy_ ⁇ one or more H atoms may be replaced by F atoms and one or more (CH 2 ) groups may be replaced by NR31 and a (CH 2 ) - group by O can be replaced;
  • R31 is H, methyl, ethyl, CF3, CH2 CF3, acetyl, propionyl, methanesulfonyl or ethanesulfonyl; or R31 together with a CH2 group of R30 and the N-atom to which they are attached together form a 5- or 6-membered ring; or R30 is pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazoiyl, tetrazolyl, thiazolyl or oxazolyl, which are unsubstituted or substituted by a maximum of 3 Substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl, ethyl, trifluoromethyl, NH 2 , NH acetyl; or
  • R7, R8 and R9 are independently H, F, Cl, OH, NH 2, C ee H2ee + 1>CwwH2ww-1>
  • OCffH2ff + I, NR40R41, CONR40R41, COOR42 or OCOR42, ee and ff are independently 1, 2, 3 or 4; ww 3, 4, 5 or 6, wherein in the groups C ee H2 ee + 1> c ww H 2ww-1 and OCffH2ff + i one or more H atoms may be replaced by F atoms; R40 and R41
  • Atoms may be replaced; , or R40 and R41 independently of one another are hydroxyethyl, N, N-dimethylaminoethyl, N, N-diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, N-methylpiperazinoethyl,
  • Pentanoic acid [3- (6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -amide;
  • Pentanoic acid [2- (6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -amide;
  • the compounds of the formula I contain one or more asymmetric centers, these may be both S and R configured.
  • the compounds can as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.
  • alkyl radicals or partially or completely fluorinated alkyl radicals, can be both straight-chain and branched.
  • Groups C a H2 a -i or their analogs to CyyH2yy_ ⁇ mean either the corresponding alkenyls,
  • Cycloalkyls cycloalkylcycloalkyls or alkylcycloalkyls.
  • heteroaryls are 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1, 2,3-triazole-1, -4- or 5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or 5-yl, 1, 3,4-oxadiazol-2-yl or -5-yl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5 -yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or 5-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 4-,
  • heterocycles imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazoiyl,
  • the CH 2 units also include the CH 3 groups which are terminal in an alkyl chain and which in this context are understood as CH 2 -H groups.
  • the substances described herein can be prepared starting from the Benzylamin- preliminary IV. These in turn, if not commercially available, after Standard method can be synthesized from the corresponding benzyl chlorides or bromides III.
  • benzylamines IV thus obtained are alkylated in a manner known to those skilled in the art with the appropriately substituted alpha-bromoacetophenone compounds V.
  • the alpha-bromoacetophenone compounds V can be obtained from the corresponding acetophenone precursors by bromination in processes known from the literature.
  • the desired tetrahydroisoquinolines I can be prepared by known processes be won.
  • the thereby synthesized tertiary alcohols can be converted by known methods into further derivatives.
  • alkyl-branched analogs (I) the corresponding diphenylacetic acid esters X are alkylated in the alpha position by known methods.
  • the desired product XI can be converted by standard methods into the corresponding amides XII, which are converted into the desired tetrahydroisoquinolines I in a Pictet-Spengler-analogous reaction (see Tetrahedron, 1987, 43, 439, Chem , 33, 340).
  • Example compound of the compounds of the invention no inhibitory properties of the described receptors are detected, so that the compounds described differ both structurally and in their pharmacological properties of the compounds described in the aforementioned patent applications clearly.
  • the compounds are useful in the treatment of diseases caused by lack of oxygen.
  • the compounds are due to their pharmacological properties as antiarrhythmic drugs with cardioprotective component for infarction prophylaxis and infarction treatment and for the treatment of angina pectoris ideally suited, and they also preventively inhibit the pathophysiological processes in the development of ischemic induced damage, especially in the induction of ischemic induced cardiac arrhythmias greatly reduce.
  • the compounds of formula I used according to the invention can be used as medicaments for the treatment of all acute or chronic ischemia-induced damage or primary or secondary induced diseases as a result of inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism .
  • This relates to their use as drugs for surgical interventions, eg in organ transplants, the compounds both for the protection of the organs in the donor before and during removal, for the protection of organs removed, for example, during treatment with or storage in physiological bath fluids, as well at the transfer in the recipient organism can be used.
  • the compounds are also valuable, protective drugs in the conduct of angioplasty surgery, for example, at the heart as well as on peripheral vessels.
  • the compounds are also useful as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or cerebral edema.
  • the compounds of formula I used in the invention are also useful in the treatment of forms of shock, such as allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the compounds induce an improvement in respiratory drive and are therefore used for the treatment of respiratory conditions in the following clinical conditions and diseases: impaired central respiratory drive (eg central sleep apnea, sudden infant death, postoperative hypoxia), muscular respiratory disorders, respiratory disorders after long-term ventilation, respiratory disorders Adaptation in high mountains, obstructive and mixed form of sleep apnea, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • impaired central respiratory drive eg central sleep apnea, sudden infant death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders eg. central sleep apnea, sudden infant death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders eg.g central sleep apnea, sudden infant death, postoperative hypoxia
  • respiratory disorders after long-term ventilation e.g., respiratory disorders after long-term ventilation
  • respiratory disorders Adaptation in high mountains obstructive and mixed form of sleep apnea
  • acute and chronic lung diseases ed.
  • a combination of an NHE inhibitor with a carbonic anhydrase inhibitor (eg, acetazolamide), the latter inducing metabolic acidosis and thereby already increasing respiratory activity, proves to be advantageous by enhanced activity and reduced drug usage.
  • a carbonic anhydrase inhibitor eg, acetazolamide
  • the compounds used according to the invention have a mild laxative effect and can therefore be advantageously used as laxatives or in the event of an imminent intestinal blockage, with the prevention of ischemic damage associated with blockages in the intestinal area being particularly advantageous. Furthermore, it is possible to prevent gallstone formation.
  • the compounds of the formula I used according to the invention are characterized by a strong inhibiting effect on the proliferation of cells, for example, the fibroblast cell proliferation and the proliferation of vascular smooth muscle cells from. Therefore, the compounds of formula I can be used as valuable therapeutics for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and may therefore be used as antiatherosclerotic agents, remedies for diabetic late complications, cancers, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or renal fibrosis, organ hypertrophies and hyperplasias, in particular for prostatic hyperplasia or prostatic hypertrophy.
  • fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or renal fibrosis
  • organ hypertrophies and hyperplasias in particular for prostatic hyperplasia or prostatic hypertrophy.
  • the compounds used in the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na / H exchanger), which in many
  • Atherosclerosis essential hypertension
  • diabetes diabetes, etc.
  • the compounds used according to the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostic agents for the determination and differentiation of certain forms of hypertension, but also atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc.
  • the compounds of the formula I for preventive therapy to prevent the genesis of hypertension such as essential hypertension.
  • NHE inhibitors show a favorable effect on the serum lipoproteins. It is generally accepted that high blood lipid levels, so-called hyperlipoproteinemias, are a significant risk factor for the development of atherosclerotic vascular changes, especially coronary heart disease. For the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes, therefore, the reduction of elevated serum lipoproteins is of extraordinary importance.
  • the inventively used Compounds can therefore be used for the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes by eliminating a causal risk factor.
  • compounds of formula I are valuable drugs for the prevention and treatment of coronary artery spasm, atherogenesis and atherosclerosis, left ventricular hypertrophy and dilated cardiomyopathy, and thrombotic disorders.
  • the compounds mentioned are therefore advantageously used for the preparation of a medicament for the prevention and treatment of sleep apnea and muscular respiratory disorders; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of snoring; for the manufacture of a medicament for lowering blood pressure; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of disorders caused by ischemia and reperfusion of central and peripheral organs such as acute renal failure, stroke, endogenous shock states, bowel disease, etc .; for the manufacture of a medicament for the treatment of late diabetic and chronic renal disease, in particular all nephritis associated with increased protein / albumin excretion; for the manufacture of a medicament for the treatment of infestation by ectoparasites in human and veterinary medicine; for the manufacture of a medicament for the treatment of said conditions in combinations with antihypertensive agents, preferably with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, with diuretics and saluretics such as furosemide, hydrochlorothiazide, pseudoaldoster
  • sodium proton exchange inhibitors of formula I as novel drugs for lowering elevated blood lipid levels, and the combination of sodium proton exchange inhibitors with antihypertensive and / or hypolipidemic drugs are claimed.
  • Medicaments containing a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally, transdermally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease.
  • the compounds I can be used alone or together with pharmaceutical excipients, both in veterinary and in human medicine.
  • excipients are suitable for the desired drug formulation is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers or dyes can be used.
  • the active compounds with the appropriate additives, such as carriers, stabilizers or inert
  • Diluent mixed and brought by the usual methods in the appropriate dosage forms such as tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carrier can z. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, especially corn starch.
  • the preparation can be carried out both as a dry and as a wet granules.
  • Suitable oily carriers or as solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.
  • the active compounds used are, if desired, brought into solution, suspension or emulsion with the customary substances such as solubilizers, emulsifiers or other excipients.
  • a solvent come z. B. in question: water, physiological saline or alcohols, eg. As ethanol, propanol, glycerol, besides sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • a pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable, for.
  • solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of the formula I in a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation may also contain other pharmaceutical auxiliaries, such as surfactants, emulsifiers and stabilizers, as well as a propellant gas.
  • a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of about 0.1 to 10, in particular from about 0.3 to 3 wt .-%.
  • the dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of the compounds used; also the type and strength of the disease to be treated as well as the sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
  • the daily dose of a compound of formula I in a patient weighing about 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg of body weight.
  • a compound of formula I in a patient weighing about 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg of body weight.
  • B. up to 4 single doses per day.
  • up to 200 mg per day may be necessary.
  • Method B stationary phase: Merck Purospher 3 ⁇ 2 x 55 mm mobile phase: 0 min 90% H2O (0.05% TFA) 2.5 min-95% acetonitrile; 95
  • Solvent Solvent A: acetonitrile / water 90:10 + 0.5% HCOOH
  • N- [4- (2-Bromo-acetyl) -phenyl] -acetamide is synthesized in a manner known to the skilled worker by bromination of N- (4-acetyl-phenyl) -acetamide.
  • the starting compound (0.256 mol) is placed in 300 ml of acetic acid and at 60
  • Dichloromethane is added at 0 ° C in 1, 2 ml of chlorosulfonic acid. It is stirred for one hour at 0 ° C and another at room temperature. There will be another 5 ml
  • Chlorosulfonic acid (6.6 ml) was initially charged and 6,8-dichloro-2-methyl-4-phenyl-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline added in portions (intermediate 4, Example 2). The mixture was then stirred at 40 ° C for one hour. Then, the reaction mixture was cooled to room temperature and added with an ice-water mixture. The resulting precipitate was filtered off and taken up in ethyl acetate, which was dried after washing with saturated brine over magnesium sulfate.
  • Example 8 255 mg of the intermediate 2, Example 8 are mixed with 5 ml of glacial acetic acid and 50 ml of H 2 0 was added. After filtration of sparingly soluble constituents, it is freeze-dried to give 250 mg of the title compound.
  • Example 5 4- (4-Bromophenyl) -6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, hydrochloride;
  • Example 1 is reduced to the corresponding alcohol which can be isolated in a yield of 86%.
  • Example 6 4- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -benzoic acid;
  • Example 7 4- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino-4-yl) -N-ethylbenzamide, trifluoroacetate;
  • Example 8 4- (6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) -N-propylbenzamide, trifluoroacetate;
  • Example 6 Starting from n-propylamine and 4- (6,8-dichloro-2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -benzoic acid (see Example 6), the title compound can be prepared according to the procedure described in Example 7 described method can be produced.
  • Example 9 4- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzamide, trifluoroacetate;
  • Example 10 6,8-Dichloro-2-methyl-4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, trifluoroacetate;
  • Example 5 Starting from diethylamine and 4- (4-bromo-phenyl) -6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (Example 5, Intermediate 3), the procedure is analogous to that described in Example 10 , Reaction time: 2 days at 100 ° C; threefold amount of Pd catalyst and phosphine ligand. After prep. HPLC, the desired trifluoroacetate can be isolated as a colorless solid.
  • Example 12 6,8-Dichloro-2-methyl-4- (4-piperidin-1-yl-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, trifluoroacetate;
  • Example 13 6,8-Dichloro-2-methyl-4- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, hydrochloride;
  • Example 14 6,8-Dichloro-2-methyl-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -phenyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, trifluoroacetate;
  • Example 15 6,8-dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, trifluoroacetate
  • reaction mixture is added to ice.
  • organic phase is separated and the aqueous extracted once more with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried with MgS ⁇ 4 and freed from the solvent.
  • Example 16 16a: (-) - N - [4- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -acetamide;
  • Example 17 4- (6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenylamine, hydrochloride;
  • Example 19 1- [4- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -3-propyl-urea;
  • Example 20 1- [4- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -3-methylthiourea;
  • Example 21 1- [4- (6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -3-ethyl-urea;
  • Example 22 N- [4- (6-Methanesulfonyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -acetamide;
  • Example 1 The preparation of the title compound is analogous to the synthesis route given in Example 1 starting from (4-methanesulfonyl-benzyl) -methyl-amine (intermediate 1) and N- [4- (2-bromo-acetyl) -phenyl] -acetamide (Example 1, intermediate 2).
  • Example 1 Starting from (2,4-dimethyl-benzyl) -methylamine, which is prepared from 1-bromomethyl-2,4-dimethylbenzene and methylamine in a manner known to the skilled worker and N- [4- (2-bromo-acetyl) -phenyl] -acetamide (Example 1, Intermediate 2) is processed according to the synthetic route given in Example 1.
  • Example 24 N- [4- (6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -acetamide;
  • Example 1 Starting from (4-bromo-2-chlorobenzyl) methylamine, which can be prepared from 4-bromo-1-bromomethyl-2-chlorobenzene and methylamine in a manner known to the skilled worker, and N- [4- (2-Bromo-acetyl) -phenyl] -acetamide (Example 1, Intermediate 2) is carried out according to the synthesis route given in Example 1.
  • Example 25 N- [4- (8-Chloro-2-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -acetamide;
  • Example 26 N- [4- (8-chloro-2-methyl-6-morpholin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] -acetamide, trifluoroacetate;
  • Example 24 N- [4- (6-bromo-8-chloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] acetamide (Example 24) and morpholine. Chromatographic separation on silica gel was followed by further purification on a prep. HPLC on.
  • Example 27 N- ⁇ 4- [8-chloro-2-methyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl] -phenyl ⁇ acetamide;
  • Example 24 The preparation is carried out analogously to the method described in Example 25 starting from N- [4- (6-bromo-8-chloro-2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] acetamide (Example 24) and N-methylpiperazine.
  • N- ⁇ 4- [8-chloro-2-methyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-ylj-phenyl ⁇ -acetamide are dissolved in a little methanol, diluted with 2N HCl and lyophilized to give 226 mg of the desired hydrochloride.
  • Example 28 N- ⁇ 4- [8-Chloro-6- (cyclopropylmethyl-amino) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl] -phenyl ⁇ -acetamide, hydrochloride;
  • Example 24 The preparation is carried out analogously to the method described in Example 25 starting from N- [4- (6-bromo-8-chloro-2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] acetamide (Example 24) and C-cyclopropyl-methylamine.
  • Example 24 N- [4- (6-bromo-8-chloro-2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -phenyl] acetamide
  • Example 24 C-cyclopropyl-methylamine
  • Example 29 5- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -2-hydroxybenzoic acid;
  • Example 30 5- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -2-hydroxy-N-methylbenzamide, trifluoroacetate;
  • Example 31 5- (6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-yl) -N-ethyl-2-hydroxybenzamide, trifluoroacetate;

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin R1 bis R9 die in den Ansprüchen gegebenen Bedeutungen haben, sind hervorragend geeignetals Antihypertensiva, zur Verringerung oder Verhinderung ischamisch induzierter Schäden, als Arzneimittel für operative Eingriffe zur Behandlung van Ischämien des Nervensystems, des Schlaganfalls und des Hirnödems, des Schocks, des gestörten Atemantriebs, zur Behandlung des Schnarchens, als Abführmittel, als Mittel gegen Ektoparasiten, zur Vorbeugung gegen Gallenstein-Bildung, als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Dysfunktion, Organhypertrophien und -hyperplasien. Sie sind Inhibitoren des zellülaren Natrium-Protonen-Antiporters. Sie beeinflussen die Serumlipoproteine und können daher zur Prophylaxe und zur Regression van atherosklerotischen Veränderungen herangezogen werden.

Description

Beschreibung
Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten: R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, ÖH, NH2, CaH2a+1. cqq 2qq-1 > 0Cb 2b+1 > COOR10, OCOR10, COR10 oder Ox-(CH2)y-Phenyl; a und b in den Gruppen CaH2a+l . und OCt)H2 +1 unabhängig voneinander 1 ,
2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; qq 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R10 H oder CCH2C+1 ; c 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen, x Null oder 1 ; y Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei der Phenylring in der Gruppe Ox-(CH2)y-Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CN,
NO2, OH, NH2 oder CdH2d+1 ; d 1 , 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Heteroaryl, wobei Null, 1 , 2, 3 oder 4 N-Atome, Null oder 1 Sauerstoff-Atom oder Null oder 1 S-Atom als Ringatome enthalten sein können; oder
R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander CONR11 R12 oder NR11 R12;
R11 und R12 unabhängig voneinander H, CθH2e+1 , CrrH2rr-1 ; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, rr 3, 4, 5, 6, 7, oder 8, wobei in den Gruppen CeH2e+1 und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR13 ersetzt sein können;
R13 H oder CfH2f+i ; f 1 , 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R13 und eine CH2-Gruppe von R11 oder R12 gemeinsam mit dem N-Atόm, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; oder R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring; oder
R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14 oder SO2RU;
Figure imgf000004_0001
g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR13 ersetzt sein können, oder R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -On-SOj-R15, wobei h Null oder 1; j Null, 1 oder 2;
R15 CkH2k+1 , OH, OC|H2|+ι oder NR17R18; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; I 1 , 2, 3, 4, 5, 6,7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+i ; m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in der Gruppe CmH2m+1 ein °der mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2- Gruppen durch O, CO, CS oder NR19 ersetzt sein können;
R19 H oder CnH2n+i ; n 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CnH2n+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring; oder
R19 und eine CH2-Gruppe von R17 oder R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss,
R5 H, CpH2p+i , CssH2ss-1 , COR20 oder SO2R2O; p 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, ss 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
R20 CqH2q+l ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in den Gruppen CpH2p+i , CssH2ss-1 und CqH2q+ ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR21 ersetzt sein können;
R21 H oder CrH2r+i ; r 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CrH2r+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1 , CddH2dd-1 - OH, OCtH2t+i oder OCOR22; s und t unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; dd 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CsH2s+1. cddH2dd-1 und OC H2t+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R22 CuH2u+i ; u 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CuH2u+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander -Ov-SOw-R23; v Null oder 1 ; w Null, 1 oder 2; R23 CnnH2nn+1 , CmmH2mm-i , OH, OCppH2pp+ι oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, mm 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CnnH2nn+1 - CmmH2mm-1 und OCppH2pp+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CzH2z+1. CzzH2zz-1 ! z 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; zz 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in CzH2z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, CO, CS oder NR27 ersetzt sein können;
R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+ι ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, oder R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SObbR30; R30 H, CccH2cc+1 > yyH2yy-i . Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen
Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 unabhängig voneinander H oder CfηH2h+l ; bb 2 oder 3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; h 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CnH2h+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CccH2cc+1 ur|d OyyH2yy-i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2- Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine
CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann ; R31 H, Ck| H2kk+1 - COR65 oder SO2R65; kk 1 , 2, 3, oder 4; wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, R65 H, CxxH2χχ+i ; xx 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bildet; oder
R30 ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 N-Atomen, Null oder 1 S-Atomen und Null oder 1 O-Atomen, das unsubstituiert ist oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br, l, CooH2θo+1. NR70R71 ;
R70 und R71 unabhängig voneinander H, CuuH2Uu+1 und COR72; R72 H, Cv H2w+1 I oo, uu und vv unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in den Gruppen C0oH2oo+1 > OuuH2uu+1 °der
CvvH2w+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1 ;
CwwH2ww-1 > OCffH2ff+l , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42, COR42 oder
OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ww 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in den Gruppen CeΘH2ee+1 > ww^2ww-1 ur|d OCffH2ff+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41
H,CttH2tt+1 oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3, 4, 5', 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe C tH2tt+iein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein dürfen und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch
O- oder NR44 ersetzt sein können;
R44 H oder CggH2gg+i ; gg 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe CggH2gg+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und R44 zusammen mit einer (CH2)-Gruppe von R40 oder R41 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5 oder 6-gliedrigen Ring bilden können; oder R40 und R41 mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring; R42 HoderCnhH2hh+i; hh 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe ChhH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss aus der Gruppe bestehend aus CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30,
NR32CSR30 und NR32SObbR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Trifluoracetate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R1,R2,R3undR4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+ι, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, OCbH2b+1 , COOR10; a und b unabhängig voneinander 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R10 HoderCcH2c+1; c 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R1,R2, R3undR4 unabhängig voneinander 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl; oder
R1,R2, R3undR4 unabhängig voneinander CONR11 R12 oder NR11 R12; R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+1 , CrrH2rr-1 ; e 1 , 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+1 und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen oder
R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-
Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder Morpholinring; oder
R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder
SO2R14;
Figure imgf000010_0001
g 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein; oder
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, SO2R15, wobei
R15 CkH2k+1 , 0C|H2|+1 oder NR17R18; k 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; I 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17undR18 unabhängig voneinander H, CmH2m+1> 'n welchem die an 5 den Stickstoff gebundene erste CH2~Gruppe durch CO und die zweite CH2-Gruppe durch NR19 ersetzt ist; m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CmH2m+1 e'n oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; 10 R19 HoderCnH2n+i; n 1,2, 3 oder 4; wobei in CnH2n+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder 15 R17undR18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss, R5 H,CpH2p+i; 20. p 1,2, 3 oder 4; wobei in CpH2p+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H,CsH2s+1,OCH2t+l oderOCOR22; s und t 25 unabhängig voneinander 1,2,3 oder 4; wobei in CsH2s+1 und OCH2t+i ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; R22 CuH2u+i; u 1,2, 3 oder 4;
30 wobei in CuH2u+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder SÜ2R23;
R23 CnnH2nn+1 , CmmH2mm-i , OCppH2pp+ι oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4 oder 5, mm 3, 4, 5 oder 6, wobei in CnnH2nn+1. CmmH2mm-1 und OCppH2pp+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN, CZH2Z+1 , in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder
CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CZH2Z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein;
Figure imgf000012_0001
aa 1 , 2, 3 oder 4; . wobei in CaaH2aa+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- giiedrigen Ring, oder R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2cc+1. CyyH2yy-1 ; Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 unabhängig von einander H oder CnH2n+i ; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5 oder 6; h 1 , 2, 3 oder 4; wobei in C[ηH2h+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CccH2cc+1 ur|d CyyH2yy-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine
CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann;
R31 H, CkkH2kk+1 , COR65 °der SO2R65; kk 1 , 2, 3, oder 4; wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können,
R65 H, CxxH2χχ+i ; xx 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaromaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Thiazolyl und Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CooH2oo+1. NR70R71 ,
R70 und R71 unabhängig voneinander H, CUUH2UU+1 oder
COR72,; R72 H, CvvH2vv+1 > oo, uu und vv unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; wobei in den Gruppen C00H2oo+1 > CuuH2uu+1 oc*er CvvH2w+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1 > cww 2ww-1. OCffH2ff+i , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42, COR42 oder OCOR42; ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CΘΘH2ee+1 > OwwH2ww-1 und OCffH2ff+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R40 und R41
H- CttH2tt+1 oder C(NH)NH2 tt 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe CttH2tt+1 e'n °der mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein dürfen; oder R40 und R41 unabhängig voneinander auszuwählen Hydroxyethyl, N,N- Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N- Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder
Piperidinoethyl; oder R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin,
Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; R42 H oder ChhH2hh+i ; hh 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe ChhH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
1 wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss aus der Gruppe bestehend aus CONR40R41 , -OvSOwR23, NR32COR30,
NR32CSR30 und NR32SObbR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Trifluoracetate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+l , Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, OCbH2b+1 ; a und b in den Gruppen CaH2a+ι und OCbH2b+1 unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander NR11 R12; R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+-ι j CrrH2rr_i ; e 1 , 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+1 und CrrH2rr_-j ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; oder R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder S02R14;
R14 CgH2g+i ; g 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, SO2RI 5;
R15 CkH2k+1 oder NR17R18; k 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+1 '. m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CmH2m+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss; R5 Methyl oder Trifluormethyl; R6 H; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02R23;
R23 CnnH2nn+1 oder NR25R26; nn 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in CnnH2nn+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CZH2Z+1 , in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CzH2z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 ein oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring, oder R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SC>2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+1 - cyyH2yy-1 • Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann;
R32 und R33 H, Methyl oder CF3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6 7 oder 8; yy 3, 4, 5 oder 6; wobei in den Gruppen CccH2Cc+1 und CyyH2yy-i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2-
Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine CH2-Gruppe durch
O ersetzt sein kann; R31 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2CF3, Acetyl, Propionyl, Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; oder
R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie
/ gemeinsam gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit maximal 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, NH2, NHAcetyl; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1. cwwH2ww-1 > OCffH2ff+i , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeΘH2ee+1. cwwH2ww-1 und OCffH2ff+ ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41 H, CttH2tt+l oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe CttH2 t+1e'n °der mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein dürfen; oder R40 und R41 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N- Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder Morpholinring; R42 H oder ChhH2hh+i : hh 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe ChhH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss aus der Gruppe bestehend aus CONR40R41 , -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 und
NR32SO bR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Trifluoracetate.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i , Cycloalkyl mit 3, 4,
5 oder 6 C-Atomen, OCbH2b+1 ; a und b in den Gruppen CaH2a+ι und OCbH2b+1 unabhängig voneinander 1 ,
2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander NR11 R12;
R11 und R12 unabhängig voneinander H, CΘH2e+1 , CrrH rr-i ; e 1 , 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+1 und CrrH2rr_ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin,
Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; oder R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder SO2R14;
R14 CgH2g+i ; g 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein können; oder R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 CkH2k+1 oder NR17R18; k 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+-ι ; m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CmH2m+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss; R5 Methyl oder Trifluormethyl; R6 H; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02R23;
R23 CnnH2nn+ι oder NR25R26; nn 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in CnnH2nn+-| ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CzH2z+-| , in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CZH2Z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 ei oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5- oder 6- gliedrigen Ring, oder R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+1 - yyH2yy_ι , Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann;
R32 und R33 H, Methyl oder CF3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5, 6; wobei in den Gruppen CccH2cc+1 und CyyH2yy-i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2-
Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine CH2-Gruppe durch
O ersetzt sein kann; R31 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2CF3, Acetyl, Propionyl, Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; oder
R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit maximal 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, NH2, NHAcetyl; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1. cww 2ww-1.
OCffH2ff+i , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1 > wwH2ww-1 ur,d OCffH2ff+ ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41
H, CttH2tt+i oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe C tH2tt+1e'n °der mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein dürfen; oder
R40 und R41 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-
Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder
R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder Morpholinring; R42 H oder ChhH2hh+i : hh 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe ChhH2hh+1 e'n °der mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss aus der Gruppe bestehend aus -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 und NR32SObbR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Trifluoracetate.
Ganz besonders speziell bevorzugt sind Verbindungen
1 ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid; 2) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N,N-dimethyl- benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
6) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure; 7) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-ethyl-benzamid;
8) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-propyl-benzamid;
9) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-benzamid;
10) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 11) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-phenyl]-diethyl-amin
12) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
13) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
14) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-phenyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin; 15) 6,8-Dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
16) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
17) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-propyl- hamstoff;
18) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff;
19) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff;
20) N-[4-(6-Methansulfonyl-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid; 21 ) N-[4-(2,6,8-Trimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
22) N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid;
23) N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]- acetamid; 24) N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-morpholin-4-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj- acetamid; 25) N-{4-[8-Chloro-2-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl]-phenyl}-acetamid;
26) N-{4-[8-Chloro-6-(cyclopropylmethyl-amino)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl]-phenyl}-acetamid; 27) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure;
28) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy-N-methyl- benzamid;
29) 5-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-ethyl-2-hydroxy- benzamid;
30) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-2-hydroxy-benzamid;
31 ) N-[5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoyl]- guanidin; 32) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
33) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
34) 2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
35) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid; 36) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid;
37) Pentansäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
38) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinölin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
39) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2I3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl- propionamid;
40) Cyclopropancarbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid; 41 ) Cyclobutancarbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenylj-amid; Cyclopentancarbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid;
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- nicotinamid;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
Ethansulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
N',N'-Dimethylamino-N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)-phenyl]- propionamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid;
Pentansäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl-propionamid;
Cyclopropancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
Cyclobutancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)- phenylj-amid;
Cyclopentancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid; 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- nicotinamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
Ethansulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-amid;
N',N,-Dimethylamino-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid;
Pentansäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-amid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl- propionamid;
Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
Cyclobutancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)- phenyrj-amid;
Cyclopentancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyI]-amid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid;
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid; 74) Ethansulfonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
75) N,,N'-Dimethylamino-N-[2-(6I8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid; 76) 1-[3-(6,8-Dich!oro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff;
77) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thiohamstoff;
78) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff;
79) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff;
80) N-{5-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid; 81 ) N-{5-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsuIfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yI}-acetamid;
82) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
83) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
84) 5-Chloro-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
85) 5-Chloro-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 86) 5-Bromo-thiophen-2-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
87) 5-Bromo-thiophen-2-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
88) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
89) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid; 90) 2,2,2-Trifluoro-ethansulfonsäure-4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
91 ) 2,2,2-Trifluoro-ethansulfonsäure-3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 92) N-Ethyl-N'-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonyl-hamstoff;
93) 2-Chloro-5-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonamid;
94) 2-Methyl-4-phenyl-6,8-bis-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 95) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenylj- acetamid;
96) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]-2- methylamino- acetamid;
97) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid;
98) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]- propionamid;
99) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]- butyramid; 100) 2,6-Diamino-hexansäure-[4-(6,8-dichioro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)- phenylj-amid;
101) Pyrrolidine-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4- yl)-phenyl]-amid;
102) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]- isonicotinamid;
103) 1 H-Pyrrole-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl)-phenyl]-amid;
104) 1 H-Pyrrol-2- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl)-phenyl]-amid; 105) 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 106) 1 ,4-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yi)-phenyl]-amid;
107) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 108) 2,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
109) 1 H-lmidazol-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
110) 1-Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
111) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
112) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid; 113) 3-Trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
114) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-2- methylamino-acetamid;.
115) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid;
116) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrθ-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
117) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid; 118) 2,6-Diamino-hexansäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-teträhydro-isochinolin- 4-yl)- phenylj-amid;
119) Pyrrolidin-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
120) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isonicotinamid;
121 ) 1 H-Pyrrol-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 122) 1 H-Pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
123) 1 -Met yl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoiin-4-yl)-phenyl]-amid; 124) 1 ,4-Dimethyl-1 H-pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
125) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenylj-amid;
126) 2,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochuinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
127) 1 H-lmidazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
128) 1-Methansulfonyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 129) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
130) 1H-Pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
131 ) 3-Trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
132) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- thiohamstoff;
133) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- thiohamstoff; 134) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- thioharnstoff;
135) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-harnstoff;
136) 4-Methyl-piperaziri-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
137) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 138) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
139) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 140) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff;
141) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- hamstoff;
142) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)- hamstoff;
143) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-furan-3-yl)-harnstoff;
144) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yi)-phenyl]-3- (tetrahydro-pyran-4-yl)-hamstoff; 145) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1-methyl- 1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-hamstoff;
146) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1-(3- dimethylamino-propyl)-1-methyl-hamstoff;
147) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrc isochinolin-4-yl)-phenyl]-1-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-harnstoff;
148) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(3- dimethylamino-propyl)-harnstoff;
149) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- methoxy-ethyl)-harnstoff; 150) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 3-yl-harnstoff; 151) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 4-yl-hamstoff;
152) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
153) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4.-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff; 154) 3-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-harnstoff;
155) 3-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff; 156) Piperidin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
157) Morpholin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
158) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
159) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-harnstoff;
160) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 161) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
162) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff;
163) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-hamstoff;
164) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff;
165) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-harnstoff; 166) Piperidin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
167) Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
168) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-formamid; 169) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl- amin; 170) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3- dimethyl-hamstoff;
171) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amid; 172) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-hamstoff;
173) Piperidin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
174) Morpholin~4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
175) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
176) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff; 177) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3,3- diethyl-1- methyl-harnstoff;
178) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid;
179) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl- amin;
180) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
181 ) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid; 182) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj-1 ,3,3- trimethyl-harnstoff;
183) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3- dimethyl-harnstoff;
184) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
185) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amid; 186) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
187) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3,3- diethyl-1 -methyl-hamstoff; 188) [3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
189) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
190) [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
191 ) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-methyl-ester;
192) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-ethyl-ester; 193) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-isopropyl-ester;
194) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-2,2- dimethyl-propyl-ester;
195) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-methyl-ester;
196) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-isopropyl-ester;
197) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-2,2- dimethyl-propyl-ester; 198) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-ethyl-ester;
199) (R)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methansulfonamid;
200) (S)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methansulfonamid;
201 ) (R)-1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-harnstoff; 202) (S)-1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-hamstoff;
203) N-[3-(6,8-Difluoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
204) 4-(3-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 205) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- hydroxy-ethyl)-hamstoff;
206) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure-ethyi- ester;
207) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure. sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Außerordentlich ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe
1 ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid;
4) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thiohamstoff;
5) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff; 6) N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid;
7) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
8) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid; 9) 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
10) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
11 ) Ethansulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
12) N',N'-Dimethylamino-N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid; 13) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
14) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]- butyramid; 15) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
16) Cyclopropancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
17) Cyclobutancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid;
18) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid;
19) 1 -Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 20) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- nicotinamid;
21 ) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
22) Ethansulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
23) N,,N,-Dimethylamino-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid;
24) Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid; 25) 1-Acetyl-pipehdin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
26) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff;
27) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff;
28) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff; 29) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff;
30) N-{5-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid ; 31 ) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
32) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
33) N-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
34) N-Ethyl-N'-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonyl-hamstoff;
35) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid; 36) 2,6-Diamino-hexansäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)- phenylj-amid;
37) 1 H-Pyrrole-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl)-phenyl]-amid;
38) 1 -Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
39) 1 -Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
40) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid; 41 ) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- methylamino-acetamid;
42) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid;
43) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
44) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid; 45) 2,6-Diamino-hexansäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid;
46) 1 -Methyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 47) 1 H-lmidazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
48) 1 -Methansulfonyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
49) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
50) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
51 ) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-hamstoff; 52) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 53) Piperidin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; " 54) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
55) Pyrrolidin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
56) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff; 57) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- hamstoff;
58) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)- hamstoff;
59) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-furan-3-yl)-hamstoff;
60) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-pyran-4-yl)-hamstoff; 61) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1-methyl- 1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-hamstoff; 62) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 -(3- dimethylamino-propyl)-1 -methyl-hamstoff; 63) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1-(2- dimethylamino-ethyl)-1-methyl-harnstoff;
64) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(3- dimethylamino-propyl)-hamstoff;
65) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- methoxy-ethyl)-harnstoff;
66) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 3-yl-hamstoff;
67) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 4-yl-hamstoff; 68) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
69) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff;
70) 1 -[2-'(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff;
71 ) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
72) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff; 73) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1 - dimethyl-hamstoff;
74) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-harnstoff;
75) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-harnstoff;
76) Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 77) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-formamid;
78) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid;
79) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-harnstoff;
80) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3- dimethyl-hamstoff;
81) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid; 82) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amid;
83) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
84) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
85) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
86) [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester; 87) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-methyl-ester;
88) (R oder S)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]- methansulfonamid;
89) (R oder S)-1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-3-ethyl-harnstoff;
90) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyM ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- hyd roxy-ethyl )-ha rnstoff ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Des weiteren umfasst die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Inhibierung des Natrium-Protonen-Austauschers Subtyp III (NHE3) beeinflusst werden können, worin bedeuten:
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+-ι ,
CqqH2qq_ι , OCbH2b+ι, COOR10, OCOR10, COR10 oder Ox-(CH2)y-Phenyl; a und b in den Gruppen CaH2a+ι , und OCbH2b+ι unabhängig voneinander 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; qq 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R10 H oder CcH2c+ι ; c 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen, x Null oder 1; y Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei der Phenylring in der Gruppe Ox-(CH2)y-Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CN,
NO2, OH, NH2 oder C H d+ι ; d 1 , 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Heteroaryl, wobei Null, 1 , 2, 3 oder 4 N-Atome, Null oder 1 Sauerstoff-Atom oder Null oder 1 S-Atom als Ringatome enthalten sein können; oder R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander CONR11 R12 oder NR11 R12; R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+1, CrrH2rr_-ι ; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, rr 3, 4, 5, 6, 7, oder 8, wobei in den Gruppen CθH2e+ι und CrrH2rr_-ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR13 ersetzt sein können;
R13 H oder CfH2f+ι ; f 1 , 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R13 und eine CH2-Gruppe von R11 oder R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; oder R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring; oder
R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14 oder SO R14;
R14 CgH2g+1 ; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR13 ersetzt sein können, öder
R1 , R2, R3 und R4' unabhängig voneinander -On-SOj-R15, wobei h Null oder 1 ; j Null, 1 oder 2;
R15 C|<H2k+i)OH,OC|H2|+1 oderNR17R18; k 1,2,3,4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; I 1,2,3,4,5, 6,7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R17undR18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+<| ; m 1,2,3,4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in der Gruppe CmH2m+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, CO, CS oder NR19 ersetzt sein können;
R19 HoderCnH2n+i: n 1,2, 3 oder 4; wobei in CnH2n+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R17undR18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring; oder R19 und eine CH2~Gruppe von R17 oder R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; H, CpH2p+ι f CssH2ss-1 , COR20 oder SO2R20; p 1,2, 3,4, 5, 6, 7 oder 8, ss 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CpH2p+i und CssH2ss_ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R20 CqH2q+1 ■ q 1,2,3,4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CqH2q+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder
NR21 ersetzt sein können;
Figure imgf000045_0001
r 1 , 2, 3 oder 4; wobei in GrH r+-ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1 , CddH2dd-1 , OH, OCtH2t+ι oder OCOR22; s und t unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; dd 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CsH2s+-| , C dH2dd-1 und OC H2 +ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R22 CuH2u+1 ; u 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CuH2u+-ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander -Ov-SOw-R23; v Null oder 1; w Null, 1 oder 2;
R23 CnnH2nn+1 , CmmH2mm.ι , OH, OCppH2pp+1 oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, mm 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CnnH2nn+1 > CmmH2mm-1 und OCppH2pp+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CzH2z+1. CzzH2zz-1 "> z 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; zz 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in CZH2Z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, CO, CS oder NR27 ersetzt sein können; R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 ein oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, oder
R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SObbR30; R30 H, CccH2cc+1 > yyH2yy-i , Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen
Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann;
R32 und R33 unabhängig voneinander H oder CnH2h+l ; bb 2 oder 3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; h 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in ChH2h+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CccH2cc+1 un CyyH2yy-i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere (CH2)- Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine (CH2)- Gruppe durch O ersetzt sein kann; R31 H, C| kH2kk+1 > COR65 oder S02R65; kk 1 , 2, 3, oder 4; wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, R65 H, CχXH2χχ+i ; xx 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bildet; oder
R30 ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 N-Atomen, Null oder 1 S-Atomen und Null oder 1 O-Atomen, das unsubstituiert ist oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C00H2θo+1. NR70R71 ; R70 und R71 unabhängig voneinander H, CuuH2uu+1 und COR72;
R72 H, CVVH2VV+1 !. 00, uu und vv unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in den Gruppen C00H2oo+1 > uuH2uu+ °der
CvvH2w+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, 1, NO2, CN, OH, NH2, CΘeH2ee+1 > CwwH2ww-1. OCffH2ff+i , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42, COR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ww 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1 > CwwH2ww-1 unc' CffH2ff+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41
H, CttH2tt+ι oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe C tH2t +ιein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein dürfen und eine oder mehrere CH -Gruppen durch O- oder NR44 ersetzt sein können;
Figure imgf000048_0001
gg 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe CggH2gg+- ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, oder
R40 und R41 mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; R42 H oder ChhH2hh+1; hh 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe ChhH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, l, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+1, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, 0CbH2b+1 ■ COOR10; a und b unabhängig voneinander 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R10 HoderCcH2c+1; c 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R1.R2, R3undR4 unabhängig voneinander 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl; oder
R1.R2, R3undR4 unabhängig voneinander CONR11 R12 oder NR11 R12; R11 undR12 unabhängig voneinander H, CeH2e+1, CrrH2rr-i; e 1,2, 3 oder 4, rr 3,4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+1 und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen oder R11 undR12 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N- Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder R11 undR12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder Morpholinring; oder R11 undR12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder S02R14;
R14 CgH2g+1; g 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein; oder R1.R2, R3undR4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, SO2R15, wobei
R15 CkH k+ι,OC|H2|+ι oderNR17R18; k 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; I 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17undR18 unabhängig voneinander H, CmH2m+1 > i welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO und die zweite CH2-Gruppe durch NR19 ersetzt ist; m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CmH2m+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R19 HoderCnH2n+i; n 1,2, 3 oder 4; wobei in CnH2n+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R17undR18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; R5 H, CpH2p+1 , CssH2ss-i ; p 1 , 2, 3 oder 4; ss 3, 4, 5, oder 6, wobei in CpH2p+-] und CssH2ss-1 ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H, CsH2s+1 , OCtH2t+l oder 0C0R22; s und t unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4; wobei in CSH2S+1 und OCtH2t+-| ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R22 CuH2u+i ; u 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CuH2u+<| ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02R23;
R23 CnnH2nn+ι , CmmH2mm_ι , OCppH2pp+<| oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4 oder 5, mm 3, 4, 5 oder 6, wobei in CnnH2nn+1 , CmmH2mm_<| und OCppH2pp+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN, CzH2z+ι , in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH - durch NR27 ersetzt ist; z 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CzH2z+-| ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein; R27 H oder CaaH2aa+1 ϊ aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; 5 oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring, oder 10 R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder
R7, R8 und R9 15 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+1 > yyH2yy-i , Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 unabhängig voneinander H oder ChH2h+1 ; 20 cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5 oder 6; h 1 , 2, 3 oder 4; wobei in ChH2h+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CccH2Cc+1 und CyyH2yy_ι ein oder 25. mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere (CH2)-Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine
(CH2)-Gruppe durch O ersetzt sein kann; R31 H, CkkH2kk+1. COR65 oder S02R65; kk .1 , 2, 3, oder 4; 30 wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können,
Figure imgf000053_0001
xx 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaromaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thienyl, Thiazolyl und Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C-00H200+I , NR70R71 , R70 und R71 unabhängig voneinander H, CuuH2uu+1 °der
COR72,;
R72 H, Cv H2vv+1 ' oo, uu und vv unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; wobei in den Gruppen C00H2oo+1 > uuH2uu+1 °der CvvH2w+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, CeeH2ee+ι , CwwH2ww_1 , OCffH2ff+ι , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42, COR42 oder
OCOR42; ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+ι , Cww^ww-I und OCffH2ff+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41
H, CttH2tt+1 oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe C tH2tt+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein dürfen; oder R40 und R41 unabhängig voneinander auszuwählen Hydroxyethyl, N,N- Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N- Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder
Piperidinoethyl; oder R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin,
Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; R42 H oder CnhH2hh+1 ". hh 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe Ch H2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1 , Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, OC H2b+1 ! a und b in den Gruppen CaH a+ι und OCbH2b+ι unabhängig voneinander 1,
2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R1.R2, R3undR4 unabhängig voneinander NR11 R12; R11 undR12 unabhängig voneinander H, CeH2e+-| _ CrrH rr_ι ; e 1,2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+ι und CrrH2rr_ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R11 undR12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring - bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; oder R11 undR12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder S02R14;
R14 CgH2g+ι; g 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R1,R2, R3undR4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, S02R15;
R15 C H2k+1 oder NR17R18; k 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+i ; m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CmH2m+-| ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; R5 H, CpH2p+1 , CssH2ss.1 ; p 1 , 2, 3 oder 4; ss 3, 4, 5, oder 6, wobei in CpH2p+ι und CssH2ss_-| ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H, CH3; R7,'R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02R23;
R23 CnnH2nn+-| oder NR25R26; nn 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in CnnH2nn+-ι ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CzH2z+ι , in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CzH2z+i ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+ι ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5- oder 6- gliedrigen Ring, oder R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- .gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO R30;
R30 H, OH, CccH2cc+-ι , CyyH2yy_ι , Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 H, CH3 oder CF3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5 oder 6; wobei in den Gruppen CccH2cc+ι und CyyH2yy_ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere (CH2)-Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine (CH2)- Gruppe durch O ersetzt sein kann;
R31 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2CF3, Acetyl, Propionyl, Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder R30 Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit maximal 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, NH2, NHAcetyl; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1 > CwwH2ww-1 >
OCffH2ff+l , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1 > cwwH2ww-1 und OCffH2ff+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41
H- ctt 2tt+1 oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe CttH2tt+iein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein dürfen; . oder R40 und R41 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N- Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl,
Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder
Morpholinring; R42 H oder ChhH2hh+i : hh 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe ChhH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsuifonamid;
4) 4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ^.S^-tetrahydro-isochinolin^-y -N.N-dimethyl- benzol-sulfonamid; 5) 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
6) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure;
7) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-ethyl-benzamid;
8) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-propyl-benzamid;
9) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-benzamid;
10) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
11 ) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-phenyl]-diethyl-amin
12) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-piperidin-1 -yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
13) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 14) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin;
15) 6,8-Dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
16) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
17) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-propyl- hamstoff;
18) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff;
19) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff; 20) N-[4-(6-Methansulfonyl-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid; 21 ) N-[4-(2,6,8-Trimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid; 22) N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid;
23) N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]- acetamid; . 24) N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-morpholin-4-yi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]- acetamid;
25) N-{4-[8-Chloro-2-methyl-6-(4-m.ethyl-piperazin-1-yi)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl]-phenyl}-acetamid;
26) N-{4-[8-Chloro-6-(cyclopropylmethyl-amino)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl]-phenyl}-acetamid;
27) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure;
28) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy-N-methyl- benzamid; 29) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-ethyl-2-hydroxy- benzamid;
30) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-2-hydroxy-benzamid;
31 ) N-[5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoyl]- guanidin;
32) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
33) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
34) 2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
35) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- * propionamid;
36) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid;
37) Pentansäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid; 38) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid; N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl- propionamid;
Cyclopropancarbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
Cyclobutancarbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)- phenyl]-amid;
Cyclopentancarbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid;
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- nicotinamid;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
Ethansulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
N',N'-Dimethylamino-N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid;
Pentansäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl-propionamid;
Cyclopropancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid; Cyclobutancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)- phenyl]-amid;
Cyclopentancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2)2,2- trifluoro-acetamid;
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- nicotinamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
Ethansulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
N,,N'-Dimethylamino-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid;
Pentansäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl- propionamid;
Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
Cyclobutancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)- phenylj-amid;
Cyclopentancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid; 71 ) N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid;
72) 1 -Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 73) N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
74) Ethansulfonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
75) N,,N'-Dimethyiamino-N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid;
76) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff;
77) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff; 78) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff;
79) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thiohamstoff;
80) N-{5-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid;
81 ) N-{5-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid;
82) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 83) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
84) 5-Chloro-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
85) 5-Chloro-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
86) 5-Bromo-thiophen-2-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 87) 5-Bromo-thiophen-2-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
88) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid; 89) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
90) 2,2,2-Trifluoro-ethansulfonsäure-4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
91 ) 2,2,2-Trifluoro-ethansulfonsäure-3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
92) N-Ethyl-N,-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonyl-hamstoff;
93) 2-Chloro-5-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonamid; 94) 2-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin;
95) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
96) 4-(8-Amino-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenol;
97) 8-Methoxy-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
98) 2-(8-Amino-2-ethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenol; 99) 2-(8-Amino-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenol;
100) 5-(8-Amino-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-methoxy-phenol;
101) 2-Methyl-8-nitro-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
102) 4-(8-Amino-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-1 ,2-diol;
103) 2,8-Dimethyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 104) 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
105) 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin;
106) 4-(2,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin;
107) 4-(3-Chloro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin;
108) 2,4-Dimethyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 109) 2-Butyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin;
110) N-(2-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-yl)-acetamid;
111) 7-Chloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 112) 8-Chloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
113) 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
114) 6-Chloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
115) 6-Methoxy-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
116) 2-Ethyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
117) 2-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
118) 6,8-Dichloro-2-ethyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin;
119) 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
120) 2-Methyl-4-phenyl-6,8-bis-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
121 ) 6,8-Dichlöro-2-isopropyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
122) 5,8-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
123) 6,8-Dichloro-4-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
124) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
125) 5,6-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
126) 6,7-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
127) 8-Bromo-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
128) 6,8-Dichloro-4-(4-chloro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
129) 6,8-Dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
130) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenylj- acetamid;
131 ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]-2- methylamino- acetamid;
132) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid; .
133) 2-AminO-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]- propionamid;
134) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]- butyramid;
135) 2,6-Diamino-hexansäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)- phenyl]-amid;
136) Pyrrolidine-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4- yl)-phenyl]-amid; 137) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]- isonicotinamid;
138) 1 H-Pyrrole-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl)-phenylj-amid; 139) 1 H-Pyrrol-2- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl)-phenyl]-amid;
140) 1-MethyI-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
141 ) 1 ,4-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
142) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
143) 2,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 144) 1 H-lmidazol-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
145) 1-Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
146) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
147) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
148) 3-Trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 149) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- methylamino-acetamid;
150) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyM ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid;
151 ) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
152) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid; 153) 2,6-Diamino-hexansäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenylj-amid;
154) Pyrrolidin-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 155) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isonicotinamid;
156) 1 H-Pyrrol-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
157) 1 H-Pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
158) 1-Methyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
159) 1 ,4-Dimethyl-1 H-pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydr - isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 160) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
161 ) 2,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochuinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
162) 1 H-lmidazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
163) 1-Methänsulfonyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
164) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazpl-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 165) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
166) 3-Trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
167) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- thiohamstoff;
168) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- thiohamstoff; 169) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- thioharnstoff;
170) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-hamstoff; 171) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
172) Piperidin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
173) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
174) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
175) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-harnstoff; 176) 1 -[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- hamstoff;
177) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)- harnstoff;
178) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-furan-3-yl)-harnstoff;
179) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-pyran-4-yl)-hamstoff;
180) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 -methyl- 1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-hamstoff; 181) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 -(3- dimethylamino-propyl)-1 -methyl-hamstoff;
182) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 -(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
183) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-y|)-phenyl]-3-(3- dimethylamino-propyl)-hamstoff;
184) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- methoxy-ethyl)-hamstoff; 185) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 3-yl-harnstoff;
186) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 4-yl-harnstoff; 187) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
188) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ^.S^-tetrahydro-isochinolin^-y -phenylj-S-methyl- hamstoff;
189) 3-[2-(6,8-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-hamstoff;
190) 3-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff;
191 ) Piperidin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 192) Morpholin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
193) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
194) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff;
195) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
196) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 197) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff;
198) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-harnstoff;
199) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-harnstoff;
200) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-harnstoff; 201 ) Piperidin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
202) Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 203) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-formamid;
204) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl- amin;
205) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3- dimethyl-hamstoff; 206) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amid;
207) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-hamstoff;
208) Piperidin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
209) Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
210) Pyrrolidin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid; 211) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1-methyl-harnstoff;
212) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3,3- diethyl-1- methyl-hamstoff;
213) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid;
214) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl- amin;
215) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid; 216) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid; 217) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-harnstoff;
218) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3- dimethyl-harnstoff; 219) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
220) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amid;
221 ) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
222) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3,3- diethyl-1 -methyl-harnstoff;
223) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester; 224) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
225) [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
226) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-methyl-ester;
227) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-ethyl-ester;
228) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-isopropyl-ester; 229) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-2,2- dimethyl-propyl-ester;
230) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheήyl]- carbamin- säure-methyl-ester;
231 ) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-isopropyl-ester;
232) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-2,2- dimethyl-propyl-ester; 233) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-ethyl-ester;
234) (R)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methansulfonamid; 235) (S)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methansulfonamid;
236) (R)-1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-hamstoff;
237) (S)-1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ' ethyl-harnstoff;
238) N-[3-(6,8-Difluoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
239) 4-(3-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
240) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- hydroxy-ethyl)-harnstoff; 241 ) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure-ethyl- ester; 242) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure.
sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Außerordentlich ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1 ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure;
5) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-ethyl-benzamid;
6) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-propyl-benzamid;
7) 4-(6,8-Dichlöro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-benzamid;
8) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
9) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin; 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff;
1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff;
N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid;
5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure;
5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-2-hydroxy-benzamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
Ethansulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
N,,N'-Dimethylamino-N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl )-phenyl]-su If amid ;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj- butyramid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
Cyclopropancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid; 27) Cyclobutancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenylj-amid;
28) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid; 29) 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
30) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- nicotinamid;
31 ) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
32) Ethansulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
33) N,,N'-Dimethylamino-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-sulfamid; 34) Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
35) 1 -Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
36) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff;
37) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thioharnstoff;
38) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff; 39) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- thiohärnstoff;
40) N-{5-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid;
41 ) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
42) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trif luoro-methanesulfonamid ; 43) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
44) N-Ethyl-N*-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonyl-hamstoff; 45) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid;
46) 2,6-Diamino-hexansäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)- phenyl]-amid;
47) 1 H-Pyrrole-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl)-phenyl]-amid;
48) 1 -Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
49) 1 -Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 50) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
51 ) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- methylamino-acetamid;
52) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- dimethylamino-acetamid;
53) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
54) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyl]- butyramid; 55) 2,6-Diamino-hexansäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid;
56) 1 -Methyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
57) 1 H-lmidazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
58) 1 -Methansulfonyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 59) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
60) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid; 61) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-harnstoff;
62) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
63) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
64) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
65) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 66) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff;
67) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- hamstoff;
68) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)- hamstoff;
69) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-furan-3-yl)-hamstoff;
70) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-pyran-4-yl)-hamstoff; 71 ) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 -methyl- 1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-hamstoff;
72) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 -(3- dimethylamino-propyl)-1 -methyl-hamstoff;
73) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
74) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(3- dimethylamino-propyl)-hamstoff; 75) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- methoxy-ethyl)-hamstoff;
76) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 3-yl-hamstoff; 77) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 4-yl-hamstoff;
78) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
79) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff;
80) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff;
81 ) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-. isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 82) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff;
83) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-hamstoff;
84) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff;
85) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff;
86) Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 87) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-formamid;
88) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl- amin;
89) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid; 90) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl- amin; 91 ) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-hamstoff;
92) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3- dimethyl-hamstoff; 93) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
94) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amid;
95) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
96) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
97) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester; 98) [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
99) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-methyl-ester;
100) (R oder S)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]- methansulfonamid;
101) (R oder S)-1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-3-ethyl-hamstoff;
102) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- hydroxy-ethyl)-hamstoff; 103) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure-ethyl- ester; 104) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure.
sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste, bzw. teilweise oder vollständig fluorierten Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen. Gruppen CaH2a-i bzw. deren Analoga bis CyyH2yy_ι bedeuten entweder die entsprechenden Alkenyle,
Cycloalkyle, Cycloaikyl-alkyle oder Alkyl-cycloalkyle.
Als Heteroaryle gelten insbesondere 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3- , 4- oder 5-lsoxazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3-oder 5-yl, 1 ,3,4- Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl. Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
Bevorzugt sind dabei die 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen davon.
Insbesondere bevorzugt sind die Heterocyclen Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl,
Tetrazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl
Als CH2-Einheiten gelten auch die in einer Alkylkette terminalen CH3-Gruppen, die in diesem Zusammenhang als CH2-H Gruppierungen aufgefasst werden.
Beschrieben werden auch Methoden zur Herstellung der verwendeten Verbindungen.
So lassen sich die hier beschriebenen Substanzen ausgehend von den Benzylamin- vorläufem IV herstellen. Diese wiederum können, falls nicht käuflich erhältlich, nach Standartverfahren aus den entsprechenden Benzylchloriden oder -bromiden III synthetisiert werden.
Figure imgf000080_0001
IV
Die so erhaltenen Benzylamine IV, werden in dem Fachmann bekannter Weise mit den entsprechend substituierten alpha-Bromacetophenonverbindungen V alkyliert.
Figure imgf000080_0002
Die alpha-Bromacetophenonverbindungen V lassen sich in literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Acetophenonvorläufern durch Bromierung gewinnen. Durch Reduktion der Carbonylgruppierung in VI und anschließender säurekatalysierter Cyclisierung der entsprechenden Alkohole VII (vgl. Tetrahedron Lett.; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int.; 1995, 27, 513) können die gewünschten Tetrahydroisochinoline I nach bekannten Verfahren gewonnen werden.
Figure imgf000081_0001
VI [H+] VII
Figure imgf000081_0002
Für R6 ungleich H lassen sich die gewünschten Verbindungen der Formel I z. B. aus den lodiden VIII durch Halogen-Metall-Austausch und anschließendem nucieophilen Angriff der intermediären iithiumorganischen Spezies an der Carbonylgruppe herstellen (vgl. Chem. Pharm. Bull.; 1995, 43, 1543).
Figure imgf000081_0003
VIII IX
Die dabei synthetisierten tertiären Alkohole lassen sich durch bekannte Methoden in weitere Derivate überführen. Zur Herstellung alkylverzweigter Analoge (I) werden die entsprechenden Diphenyl- essigsäureester X in alpha-Stellung nach bekannten Methoden alkyliert. Die gewünschten Produkt XI können durch Standardverfahren in die entsprechenden Amide XII überführt werden, welche in einer Pictet-Spengler-analogen Reaktion in die gewünschten Tetrahydroisochinoline l überführt werden (vgl. Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull.; 1985, 33, 340).
Figure imgf000082_0001
XI
I . NaOH
2. SOCI2
3. R5-NH2
HCHO/LiAi
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000082_0002
XII
In den Offenlegungsschriften WO 01 32 624 und WO 01 32 625 sind Verbindungen des Typs l als Reuptake-Inhibitoren von Norepinephrin, Dopamin und Serotonin beschrieben. Allerdings sind in diesen Patentanmeldungen ausschließlich Verbindungen geschützt, bei denen R und R2 ausschließlich H sein dürfen. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich allerdings gezeigt, dass zumindest für R2 gelten muss, dass R2 nicht gleich H ist. Des weiteren konnte anhand einer
Beispielverbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen keine inhibitorischen Eigenschaften an den beschriebenen Rezeptoren nachgewiesen werden, so dass sich die beschriebenen Verbindungen sowohl strukturell als auch in ihren pharmakologischen Eigenschaften von den in den erwähnten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen deutlich unterscheiden.
Des weiteren sind Verbindungen des Typs I in der Offenlegungsschrift EP 11 13 007 als Östrogenagonisten und -antagonisten beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Aktivität an den genannten Rezeptoren zeigen, so dass auch hier die strukturellen Unterschiede der erfindungsgemäßen Verbindungen in deutlich anderen pharmakologischen Eigenschaften resultieren.
Es konnte gezeigt werden, dass Verbindungen der Formel I hervorragende Inhibitoren des Natrium-Wasserstoffaustauschers (NHE) - insbesondere des Natrium- Wasserstoffaustauschers vom Subtyp 3 (NHE3) - darstellen.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Sauerstoffmangel hervorgerufen werden. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+- Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z.B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet^ wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Weiterhin induzieren die Verbindungen eine Verbesserung des Atemantriebes und werden deshalb zur Behandlung von Atmungszuständen bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten herangezogen: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulärbedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie. Zusätzlich erhöhen die Verbindungen den Muskeltonus der oberen Atemwege, so dass das Schnarchen unterdrückt wird.
Eine Kombination eines NHE-Inhibitors mit einem Carboanhydrase-Hemmer (z. B. Acetazolamid), wobei letzterer eine metabolische Azidose herbeiführt und dadurch bereits die Atmungstätigkeit steigert, erweist sich als vorteilhaft durch verstärkte Wirkung und verminderten Wirkstoffeinsatz.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine milde abführende Wirkung besitzen und demzufolge vorteilhaft als Abführmittel oder bei drohender Darmverstopfung verwendet werden können, wobei die Verhinderung der mit Verstopfungen im Darmbereich einhergehenden ischämischen Schäden besonders vorteilhaft ist. Weiterhin besteht die Möglichkeit, der Gallenstein-Bildung vorzubeugen.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten- Zeilproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na/H-Exchanger), der bei zahlreichen
Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Es wurde außerdem gefunden, dass NHE-Inhibitoren eine günstige Beeinflussung der Serumlipoproteine zeigen. Es ist allgemein anerkannt, dass für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen, insbesondere der koronaren Herzkrankheit, zu hohe Blutfettwerte, sogenannte Hyperlipoproteinämien, einen wesentlichen Risikofaktor darstellen. Für die Prophylaxe und die Regression von atherosklerotischen Veränderungen kommt daher der Senkung erhöhter Serum- Lipoproteine eine außerordentliche Bedeutung zu. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können daher zur Prophylaxe und zur Regression von atherosklerotischen Veränderungen herangezogen werden, indem sie einen kausalen Risikofaktor ausschalten. Mit diesem Schutz der Gefäße gegen das Syndrom der endothelialen Dysfunktion sind Verbindungen der Formel I wertvolle Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung koronarer Gefäßspasmen, der Atherogenese und der Atherosklerose, der linksventrikulären Hypertrophie und der dilatierten Kardiomyopathie, und thrombotischer Erkrankungen.
Die genannten Verbindungen finden deshalb vorteilhaft Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Schlafapnoen und muskulär bedingter Atemstörungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung des Schnarchens; zur Herstellung eines Medikaments zur Blutdrucksenkung; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch Ischämie und Reperfusion von zentralen und peripheren Organen ausgelöst werden wie das akute Nierenversagen, der Schlaganfall, endogene Schockzustände, Darmerkrankungen etc.; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung diabetischer Spätschäden und chronischer Nierenerkrankungen, insbesondere von allen Nierenentzündungen (Nephritiden), die mit einer vermehrten Protein-/ Albuminausscheidung verbunden sind; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Befalls durch Ektoparasiten in der Human- und Veterinärmedizin; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Leiden in Kombinationen mit blutdrucksenkenden Stoffen, bevorzugt mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmem, mit Diuretika und Saluretika wie Furosemid, Hydrochlorothiazid, Pseudoaldosteronantagonisten und Aldosteron-Antagonisten; mit Adenosinrezeptor-Modulatoren, insbesondere mit Adenosinrezeptor-Aktivatoren (A2- Agonisten); und mit Angiotensin-Rezeptorantagonisten.
Beansprucht wird die Gabe von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern der Formel I als neuartige Arzneimittel zur Senkung erhöhter Blutfettspiegel, sowie die Kombination von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern mit blutdrucksenkenden und/oder hypolipidämisch wirkenden Arzneimitteln. Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal, transdermal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die verwendeten aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln. Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Versuchsbeschreibungen und Beispiele: Liste der verwendeten Abkürzungen:
Rt Retentionszeit TFA Trifluoressigsäure
HPLC High Performance Liquid Chromatography eq Äquivalente LCMS Liquid Chromatography Mass Spectroscopy
MS Mass Spectroscopy
Cl Chemical lonization
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TOTU 0-[(Ethoxycarbonyl)-cyanomethylenamino]-N,N,N',N tetramethyluronium-tetrafluoroborat
DMSO Dimethylsulfoxid abs. absolut(es)
Zers. Zersetzung
DMF Dimethylformamid
Allgemeines:
Die im Folgenden angegebenen Retentionszeiten (Rt) beziehen sich auf LCMS-
Messungen mit den folgenden Parametern: Methode A: stationäre Phase: Merck Purospher 3μ2 x 55 mm mobile Phase: 95% H2O (0.05% TFA)→ 95% Acetonitril; 4 min; 95%
Acetonitril; 1.5 min → 5% Acetonitril; 1 min; 0.5 ml/min, 30 °C.
Methode B: stationäre Phase: Merck Purospher 3μ 2 x 55 mm mobile Phase: 0 min 90% H2O (0.05% TFA) 2,5 min-95 % Acetonitril; 95
% Acetonitril bis 3,3 min; 10 % Acetonitril 3,4 min; 1 ml/min.
Methode B1 : stationäre Phase: YMC, J'sphere ODS H80 4μ 2 x 20 mm mobile Phase: 0 min 90% H2O (0.05% TFA) 1 ,9 min-95 % Acetonitril; 95
% Acetonitril bis 2,4 min; 10 % Acetonitril 2,45 min; 1 ml/min.
Methode C: stationäre Phase: Merck LiChroCart 55-2 Purospher STAR RP 18e
Solvent: Solvent A: Acetonitril/Wasser 90:10 + 0,5% HCOOH
Solvent B: Acetonitril Wasser 10:90 + 0,5% HCOOH
Fluß: 0,75 ml/min
Timepnin] Solvent B[%]
0,00 95,0
0,50 95,0
1 ,75 5,0
4,25 5,0
4,50 95,0
5,00 95,0
Stoptime: 6,20 min •
Temperatur: 40 °C Methode D: stationäre Phase: Merck RP18 Purospher Star, 55 x 2 mm, 3 μ Korngröße Solvent: Solvent A: Acetonitril + 0,08% HCOOH
Solvent B: Wasser + 0,1 % HCOOH
Fluß: 0,45 ml/min
Time [min] Solvent B[%]
0 95
5 5
7 5
8 95
9 5
Temperatur: Raumtemperatur
Beispiel 1 : N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid
Zwischenprodukt 1 : 2,4-Dichlorbenzyl-methyl-amin wird nach literaturbekannten Methoden hergestellt (J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111).
Zwischenprodukt 2: N-[4-(2-Bromo-acetyl)-phenyl]-acetamid wird in dem Fachmann bekannter Weise durch Bromierung von N-(4-Acetyl-phenyl)- acetamid synthetisiert.
Die Ausgangsverbindung (0,256 mol) wird in 300 ml Essigsäure vorgelegt und bei 60
°C eine Lösung von 39,9 g Brom (1 ,0 eq) in 60 ml Essigsäure zugetropft. Nach 1 ,5 h wird auf Raumtemperatur abkühlen lassen und die Reaktionsmischung auf 1 I Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 60 g der Titelverbindung isoliert werden (Schmp.: 192°C ).
Zwischenprodukt 3: N-{4-[2-(2,4-Dichloro-benzylamino)-acetyl]-phenyl}-acetamid; 37,1 g (0,195 mol) des Zwischenprodukts 1 werden in 400 ml Dioxan vorgelegt und mit einer Lösung aus 60 g (0,234 mol) des Zwischenprodukts 2 in 600 ml Dioxan versetzt. Es werden 134 ml Triethylamin zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit NaHC03 und H2O gewaschen, mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Der hierbei anfallende ölige Rückstand wird mit einem Essigester/Ether-Gemisch verrieben, wobei 36 g des Zwischenprodukt 3 in Form eines kristallinen Feststoffs anfallen (Schmp.: 115-117°C).
Zwischenprodukt 4: N-{4-[2-(2,4-Dichloro-benzylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-phenyl}-acetamid;
36 g (0,099 mol) des Zwischenprodukts 3 werden in 500 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 7,8 g (2 eq) Natriumborhydrid versetzt. Es wird noch 30 min bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird der Reaktionsansatz eingeengt und der Rückstand zwischen 1 N HCI und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, auf pH 9 eingestellt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgS04 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid; 20 g (0,054 mol) der Zwischenverbindung 4 werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 250 ml konz. H2SO4 tropfenweise versetzt. Es wird 2 h bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in 300 ml 1 N NaOH aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Trocknen der organischen Phasen und Einengen liefert ein Rohprodukt, das mit Diisopropylether verrieben wird, wobei 11 ,7 g der Beispielverbindung als kristalliner Feststoff isoliert werden (Schmp.: 205-206°C).
1 a: N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid- Hydrochlorid;
Figure imgf000093_0001
Eine analytische Probe (100 mg) der Titelverbindung aus Beispiel 1 wird in 10 ml 2 N HCI suspendiert und mit soviel THF versetzt, dass eine klare Lösung entsteht. Es wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt, worauf die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wird (Rt = 3,807 min (Methode A);
Schmp.: 125°C unter Zersetzung).
Beispiel 2:
2a: (+)-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid- Hydrochlorid;
2b: (+)-3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid-
Hydrochlorid;
2c: (-)-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid-
Acetat; 2d: (-)-3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid-
Acetat;
Figure imgf000093_0002
2a/2c 2b/2d
Zwischenprodukt 1 : 2,4-Dichlorbenzyl-methyl-amin wird nach literaturbekannten Methoden hergestellt (J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111 ).
Zwischenprodukt 2: 2-[(2,4-Dichloro-benzyl)-methyl-amino]-1 -phenyl-ethanon; Zwischenprodukt 1 wird mit 2-Bromo-1 -phenyl-ethanon in der unter Beispiel 1 , Zwischenprodukt 3 beschriebenen Weise umgesetzt. Aufarbeitung in analoger Weise und Reinigung an Kieselgel liefert das gewünschte Alkylierungsprodukt in guter
Ausbeute als gelbliches Öl (Rt = 4,188 min(Methode A); MS(CI+) = 308,2/310,2).
Zwischenprodukt 3: 2-[(2,4-Dichloro-benzyl)-methyl-amino]-1-phenyl-ethanol; Zwischenprodukt 2 wird in der in Beispiel 1 , Zwischenprodukt 4 beschriebenen Weise mit Natriumborhydrid reduziert. Nachdem die Reaktionskontrolle vollständigen Umsatz anzeigt, wird eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Es wird zweimal mit H2O gewaschen, mit MgSθ4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Das in quantitativer Ausbeute erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden (R = 4,149 min(Methode A); MS(CI+) = 310,2/312,2).
Zwischenprodukt 4: 6,8-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 20 g (64,5 mmol) des Zwischenprodukts 3 werden in 55 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Diese Lösung wird zu 55 ml einer vorgekühlten konz. H2SO4 getropft und im Anschluss zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gibt man auf Eis und stellt mit 6 N NaOH stark alkalisch. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei Zwischenprodukt 4 in 53 % Ausbeute erhalten wird (Rt = 4,444 min(Methode A); MS(CI+) = 292,2/294,2).
4a: (-)-6,8-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-Thfluoracetat; 4b: (+)-6,8-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-Trifluoracetat; Zwischenprodukt 4 wird an einer chiralen Phase mittels HPLC in die beiden Enantiomere getrennt, chirale Säule: Chiralpak OD 250 x 4,6 cm; Lösungsmittel: n-Heptan/iso-Propanol 7:3 + 0,1 % TFA; Flussrate: 1 ml/min;
Rt((-)-Enantiomer/4a) = 9,340 min;
Rt((+)-Enantiomer/4b) = 20,327 min.
2a: (+)-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid- Hydrochlorid;
2b: (+)-3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoI-sulfonamid-
Hydrochlorid;
Eine Suspension von 500 mg (1 ,7 mmol) des Zwischenprodukts 4a in 10 ml
Dichlormethan wird bei 0°C in 1 ,2 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Es wird eine Stunde bei 0°C und eine weitere bei Raumtemperatur gerührt. Es werden weitere 5 ml
Chlorsulfonsäure zugegeben und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung gibt man auf Eis und stellt mit NaHCθ3 auf einen pH-Wert von 8. Es wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2Sθ4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 20 ml konz. NH3-Lösung drei Stunden auf 90°C erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand zwischen H2O und Essigester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch einmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Anschließende Chromatographie an Kieselgel liefert 335 mg einer Mischung aus Beispiel 2a und 2b in Form eines gelben amorphen Feststoffs. Weitere Reinigung an einer präparativen HPLC liefert 212 mg der para-substituierten Titelverbindung 2a, sowie 58 mg des meta-lsomeren 2b.
Bedingungen der präparativen HPLC. chirale Säule: Chiralpak AS 250 x 4,6 mm; Lösungsmittel: n-Heptan/Ethanol/Methanol/Acetonitril 20:1 ,5:0,5:0,5
Flussrate: 1 ml/min; Rt(Hauptfraktion)= 14,145 min (->2a); Rt(Nebenfraktion) = 11 ,623 min (→2b).
Beide Fraktionen wurden in Methanol/2 N HCI -Gemischen gelöst und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindungen 2a und 2b in Form kristalliner Feststoffe erhalten werden konnten.
(Rt(2a) = 3,630 min (Methode A); MS(2a),(ES+) =371,3/373,3 (M++H)/ 412,3/ 414,3 (M++CH3CN); Rt (2b) = 3,668 min (Methode A); MS(2b),(ES+) =371 ,3/373,3 (M++H)/ 412,3/ 414,3 (M++CH3CN).
2c: (-)-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid-
Acetat;
2d: (-)-3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid-
Acetat; Die Synthese der Titelverbindung erfolgt nach der unter 2a/2b beschriebenen
Methode, wobei als Ausgangsverbindung das Zwischenprodukt 4b verwendet wird. Die
Reinigung und Abtrennung von dem zu erwartenden meta-lsomeren erfolgt unter den folgenden Bedingungen: chirale Säule: Chiralpak AS 250 x 4,6/12 mm; Lösungsmittel: Acetonitril
Flussrate: 1 ml/min;
Rt(Hauptfraktion)= 4,394 min (→2c);
Rt(Nebenfraktion) = 4,130 min (→2d).
Die gereinigten Produkte werden jeweils in einer 10 % Essigsäure-Lösung aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei die gewünschten Acetate als leicht gelbliche Feststoffe erhalten werden. (Rt(2c) = 3,656 min (Methode A); MS(ES+) =371 ,1/373,1 (M++H)/ 412,1/ 414,1 (M++CH3CN)); (Rt(2d) = 1 ,562 min (Methode B); MS(ES+) =371 ,1/373,1 (M++H)/ 412,1/ 414,1 (M++CH3CN)). Beispiel 3: 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N,N-dimethyl- benzolsulfonamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000097_0001
Chlorsulfonsäure (6,6 ml) wurde vorgelegt und portionsweise 6,8-Dichloro-2-methyl-4- phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Zwischenprodukt 4, Beispiel 2) eingetragen. Anschließend wurde eine Stunde bei 40°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Eis-Wasser-Gemisch versetzt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und in Essigester aufgenommen, der nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das anschließende Einengen lieferte 4-(6,8- Dichlor-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonyl-chlorid als festes Rohprodukt, von dem ein Teil (150 mg) direkt in auf 10°C gekühlte Dimethylamin- Lösung (5 ml, ca. 40% in Wasser) portionsweise eingetragen wurde. Die entstandene Suspension wurde anschließend bei dieser Temperatur 1 ,5 h gerührt. Dann wurde mit Eiswasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2 N HCI versetzt und gefriergetrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde dann mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Bedingungen: stationäre Phase: Merck Purospher RP18 (10μM) 250 x 25 mm mobile Phase: 90% H2O (0,05% TFA)→ 90% Acetonitril; 40 min; Fluss: 25 ml/min
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, das Acetonitril am Rotationsverdampfer abgezogen, die wässrige Phase mit gesättigter Kaliumcarbonat- Lösung gewaschen und dann dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen würden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2 N HCI versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 80 mg eines hellen Feststoffs erhalten. Dieser bestand zu -80% aus der gewünschten Verbindung, neben -20% eines Regioisomeren (Rt = 4,000 min (Methode A); MS(CI+) = 399,1 ).
Beispiel 4:
4a: 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid,
Hydrochlorid;
Figure imgf000098_0001
Zwischenprodukt 1 : 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)- benzolsulfonylchlorid
Bei 0 °C wird 1 mmol 6,8-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Zwischenprodukt 4, Beispiel 2) in 1 ml Chlorsulfonsäure eingetragen und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gibt man das Reaktionsgemisch auf Eis, stellt mit 1 N NaOH auf einen pH von 7 bis 8 und extrahiert zweimal mit Essigester. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Na2Sθ4 getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Zwischenprodukt 2: 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzol-sulfonamid,
319 mg des Zwischenprodukts 1 werden in 6 ml 25% igem Ammoniak suspendiert und auf 90 °C erhitzt. Nach 3 h wird mit H2O verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Na2Sθ4 getrocknet, wobei 165 mg der Titelverbindung erhalten werden. 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid,
Hydrochlorid;
145 mg des Zwischenprodukts 2 werden in 15 ml Diethylether suspendiert und mit 1 ml etherischer HCI versetzt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet, wobei 136 mg des Hydrochlorids in
Form eines gelblichen Feststoffs erhalten werden.
4b: 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-sulfonamid, Acetat;
Figure imgf000099_0001
255 mg des Zwischenprodukts 2, Beispiel 8 werden mit 5 ml Eisessig versetzt und 50 ml H20 zugegeben. Nach Filtration von schwer löslichen Bestandteilen wird gefriergetrocknet, wobei 250 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Beispiel 5: 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Hydrochlorid;
Figure imgf000099_0002
Zwischenprodukt 1 :
1-(4-Bromo-phenyl)-2-[(2,4-dichloro-benzyl)-methyl-amino]-ethanon; (2,4-DichIoro-benzyl)-methyl-amin (s. Beispiel 1 , Zwischenprodukt 1) und 2-Bromo-1- (4-bromo-phenyl)-ethanon werden analog der in Beispiel 1 , Zwischenprodukt 3 beschriebenen Methode zur Reaktion gebracht. Nach analoger Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel kann das Alkylierungsprodukt in 69 %iger Ausbeute isoliert werden.
Zwischenprodukt 2: 1 -(4-Bromo-phenyl)-2-[(2,4-dichloro-benzyl)-methyl-amino]- ethanol;
Zwischenprodukt 1 wird mit 2 Äquivalenten NaBH4, analog zu der in Zwischenprodukt
4, Beispiel 1 beschriebenen Weise zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, der in einer Ausbeute von 86 % isoliert werden kann.
Zwischenprodukt 3: 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
5,45 g (14,0 mmol) des 1-(4-Bromo-phenyl)-2-[(2,4-dichloro-benzyl)-methyl-amino]- ethanol werden in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0 °C mit 15 ml konz. H2Sθ4 versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegeben und mit 6 N NaOH alkalisch gestellt. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei 2,6 g der Titelverbindung als gelbliches Öl erhalten werden.
4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Hydrochlorid;
Figure imgf000100_0001
300 mg 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 2 N HCI bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Beispiel 6: 4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure;
Figure imgf000101_0001
4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure; 5,57 g (15 mmol) des 4-(4-Bromo-phenyI)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin (Beispiel 5, Zwischenprodukt 3) werden in 150 ml abs. DMF/Benzol (1 :1 ) gelöst. Nach dem Entgasen der Lösung werden unter Argon 1 ,18 g (4,5 mmol) Triphenylphosphin und 1 ,17 g (9 mmol) Ca(HC02)2 zugegeben. Nach erneutem Spülen mit Argon werden 867 mg (0,75 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben und
Kohlenmonoxid in die Lösung eingeleitet. Es wird bei 120 °C gerührt. Nach sechs Stunden bei 120 °C und Stehen über Nacht unter Argon wurden nochmals 867 mg (0,75 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben und weitere acht Stunden bei 120 °C gerührt und
Kohlenmonoxid in die Lösung eingeleitet. Nach erneutem Stehen über Nacht wurden 135 mg PdCI2 zugegeben und unter gleichen Bedingungen reagieren lassen. Zur
Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Es wird dreimal mit 2 N NaOH extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 6 N HCI auf einen pH-Wert von 6 gestellt und dreimal mit
Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol- Gemisch gereinigt, wobei 420 mg der Titelverbindung erhalten werden (Rt = 4,025 min (Methode A); MS(CI+) = 336,1/338,1 ).
Beispiel 7: 4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-4-yl)-N-ethyl- benzamid, Trifluoracetat;
Figure imgf000101_0002
146 mg (0,43 mmol) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzoesäure (s. Beispiel 6) werden in 5 ml DMF gelöst und mit 1 ,0 Äquivalent Triethylamin versetzt. Bei 0 °C wird eine Lösung aus 141 mg (0,43 mmol) TOTU in 3 ml DMF zugegeben. Es wird 30 min bei 0 °C, sowie 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird dann bei 0 °C zu einer Lösung aus 0,28 ml 2 M Ethylamin- Lösung und 0,06 ml (0,043 mmol) Triethylamin in 5 ml DMF gegeben und das Reaktionsgemisch drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und zweimal mit 1 N KOH, sowie einmal mit H20 gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 95:5). Eine weitere Reinigung an einer präp. HPLC (Acetonitril/H20/Trifluoressigsäure) liefert das gewünschte
Carbonsäureamid als Trifluoracetat. (Rt = 4,169 min (Methode A); MS(CI+) = 363,3/365,3).
Beispiel 8: 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-propyl- benzamid, Trifluoracetat;
Figure imgf000102_0001
Ausgehend von n-Propylamin und 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-benzoesäure (s. Beispiel 6) kann die Titelverbindung nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt werden.
(Rt = 1 ,881 min (Methode B); MS(Cl+) = 377,3/379,3).
Beispiel 9: 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid, Trifluoracetat;
Figure imgf000103_0001
wurde analog Beispiel 7 ausgehend von Beispiel 6 und N1 ,N1-Dimethylethan-1 ,2- diamin durch eine TOTU vermittelte Kupplungsreaktion hergestellt (Rt = 1 ,449 min
(Methode B); MS(CI+) = 406,3/408,3).
Beispiel 10: 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin, Trifluoracetat;
Figure imgf000103_0002
456 mg (1 ,4 mmol) Cs2Cθ3, 6,75 mg (0,03 mmol) Palladiumacetat, sowie 28 mg (0,045 mmol) 2,2-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 binaphthyl werden in 5 ml abs. Toluol vorgelegt. Unter Argon wird eine Lösung aus 0,104 ml (1 ,2 mmol) Morpholin in 2,5 ml abs. DMF, sowie ein Lösung aus 371 mg (1 ,0 mmol) 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro- 2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 2,5 ml abs. Toluol zugegeben und insgesamt 9 Stunden bei 100 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (CH2CI2 / Methanol 95:5), wobei 350 mg des gewünschten
Morpholinderivats erhalten werden. Nach einer weiteren Reinigung an einer präp. HPLC können 160 mg des entsprechenden Trifluoracetats in Form eines farblosen Feststoffs isoliert werden. Beispiel 11 : [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yI)-phenylj- diethyl-amin, Trifluoracetat;
Figure imgf000104_0001
Ausgehend von Diethylamin und 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydroisochinolin (Beispiel 5, Zwischenprodukt 3) wird analog nach der in Beispiel 10 beschriebenen Methode verfahren. Reaktionsdauer: 2 Tage bei 100 °C; dreifache Menge an Pd-Katalysator und Phosphinligand. Nach präp. HPLC kann das gewünschte Trifluoracetat als farbloser Feststoff isoliert werden. Beispiel 12: 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin, Trifluoracetat;
Figure imgf000104_0002
Analog zu der in Beispiel 10 beschriebenen Methode kann das gewünschte Piperidinderivat ausgehend von Piperidin und 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2- methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Beispiel 5, Zwischenprodukt 3) erhalten werden.
Beispiel 13: 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin, Hydrochlorid;
Figure imgf000105_0001
Die Reaktionsführung geschieht in Analogie zu der in Beispiel 10 beschriebenen Methode, ausgehend von Pyrrolidin und 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Beispiel 5, Zwischenprodukt 3). Nach chromatographischer Reinigung wird das erhaltene Produkt in einem
DMSO/Acetonithl-Gemisch aufgenommen, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert in 2 N HCI gelöst und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wird.
Beispiel 14: 6,8-DichIoro-2-methyl-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin, Trifluoracetat;
Figure imgf000105_0002
Umsetzung von N-Methyl-piperazin und 4-(4-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Beispiel 5, Zwischenprodukt s) nach der in Beispiel 10 beschriebenen Methode liefert die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs.
Beispiel 15: 6,8-Dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Trifluoracetat;
Figure imgf000106_0001
Zwischenprodukt 1 :
Cyclopropyl-(2,4-dichloro-benzyl)-amin;
5,25 g (30 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd werden in 140 ml Methanol vorgelegt und bei Raumtemperatur eine Lösung aus 1 ,71 g (30 mmol) Cyclopropylamin zugegeben. Es wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluss portionsweise mit 1 ,42 g (37,5 mmol) NaBH4 versetzt. Nach Stehen über Nacht wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 2 N HCI aufgenommen. Es wird zweimal mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt und wiederum zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt in Form eines leicht gelblichen Öls kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
Zwischenprodukt 2: 2-[CyclopropyI-(2,4-dichloro-benzyl)-amino]-1 -phenyl-ethanon; Zwischenprodukt 1 wird in Gegenwart von Triethylamin in Dioxan mit alpha-
Bromaceto-phenon nach der in Beispiel 1 , Zwischenprodukt 3 beschriebenen Methode zur Reaktion gebracht. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Es wird zweimal mit H20 und zweimal mit 2 N
HCI gewaschen, mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung weiter ungesetzt werden.
Zwischenprodukt 3: 2-[Cyclopropyl-(2,4-dichloro-benzyl)-amino]-1 -phenyl-ethanol; Zwischenprodukt 2 wird analog zu der in Beispiel 1 , Zwischenprodukt 4 beschriebenen Methode mit NaBH4 reduziert. Zur Aufarbeitung wird eingeengt, und der Rückstand zwischen 1 N HCI und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und noch einmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. 6,8-Dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Trifluoracetat; Zwischenprodukt 3 (1 ,9 g) wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Dichlormethan gelöst und nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode mit konz. H2Sθ4 cyclisiert. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf Eis gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Essigester 5:1 -» 3:1) liefert 200 mg eines gelblichen Öls das einer weiteren Reinigung an einer präp. HPLC unterworfen wird. Hierbei werden 184 mg der Titelverbindung als Trifluoracetat erhalten.
Beispiel 16: 16a: (-)-N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-acetamid;
16b: (+)-N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid;
Figure imgf000107_0001
500 mg der Titelverbindung aus Beispiel 1 werden an einer chiralen Phase getrennt, wobei ca. 250 mg der beiden enantiomeren Acetamide 16a und 16b erhalten werden. chirale Säule: Chiralpak OD 250 x 4,6 mm;
Lösungsmittel: Acetonitril; Flussrate: 1 ml/min;
Rt((-)-Enantiomer/16a) = 5,856 min;
Rt((+)-Enantiomer/16b) = 8,613 min.
Beispiel 17: 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin, Hydrochlorid;
Figure imgf000108_0001
Zwischenprodukt 1 :
4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin; 3,0 g (8,6 mmol) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-acetamid (Beispiel 1) werden in 100 ml 20%iger Natriumethanolat-Lösung gelöst und vier Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es werden weitere 2,0 g (29,4 mmol) festes Natriumethanolat zugegeben und noch drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in 200 ml H20 aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung erfolgt eine Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Heptan 1 :1 ), wobei das Anilin in quantitativer Ausbeute als gelbliches Öl erhalten wird.
4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin, Hydrochlorid; 200 mg (0,65 mmol) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylamin werden in 30 ml ethanolischer HCI gelöst. Die klare Lösung wird i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet, wobei 208 mg des gewünschten Hydrochlorids isoliert werden können.
Beispiel 18: N-Ethyl-N'-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonyl-harnstoff, Hydrochlorid
Figure imgf000108_0002
1 ,0 mmol 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol- sulfonamid (Beispiel 4, Zwischenprodukt 2) wird in 15 ml trockenem Aceton mit 350 mg (2,5 eq.) K2Cθ3 versetzt und 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei
Raumtemperatur wird eine Lösung aus 2,5 eq Ethylisocyanat in Aceton zugetropft und die Lösung zum Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in H20 aufgenommen und zweimal mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 6 N HCI angesäuert und der entstanden Niederschlag abgesaugt. Waschen mit Essigester und Trocknen i. Vak. liefert die Titelverbindung in guter Ausbeute.
Beispiel 19: 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- propyl-harnstoff;
Figure imgf000109_0001
Zu einer Lösung aus 500 mg (1 ,63 mmol) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenylamin (s. Beispiel 17) in 15 ml Toluol wird unter Rühren eine Lösung aus 0,17 g (2,0 mmol) n-Propylisocyanat in Toluol zugetropft. Nach einer Stunde bei 40 °C werden weitere 0,17 g n-Propylisocyanat zugegeben und eine Stunde bei 80 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit H20 und Ether verrieben. Trocknen liefert 503 mg des gewünschten n-
Propyl-Harnstoffs.
19a: 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-propyl- harnstoff, Hydrochlorid;
Figure imgf000109_0002
450 mg 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- propyl-hamstoff werden in einem Gemisch aus 2 N HCI und THF gelöst. Die klare Lösung wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Trocknen liefert 473 mg des gewünschten Hydrochlorids.
Beispiel 20: 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- methyl- thiohamstoff;
Figure imgf000110_0001
Ausgehend von 500 mg (1 ,63 mmol) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenylamin (s. Beispiel 17) und 220 mg (3,0 mmol) Methylisothiocyanat wird analog der in Beispiel 19 beschriebenen Methode verfahren, wobei 245 mg des gewünschten Thiohamstoffs isoliert werden können.
Beispiel 21 : 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl- hamstoff;
Figure imgf000110_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu der in Beispiel 19 beschriebenen Methode, ausgehend von 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylamin (500 mg; 1 ,63 mmol) und Ethylisocyanat (284 mg/ 4 mmol).
21 a: 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff, Hydrochlorid;
Figure imgf000111_0001
Die Überführung in das entsprechende Hydrochlorid erfolgt analog zu der in Beispiel 19a beschriebenen Methode.
Beispiel 22: N-[4-(6-Methanesulfonyl-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]- acetamid;
Figure imgf000111_0002
Zwischenprodukt 1 : (4-Methanesulfonyl-benzyl)-methyl-amin wird ausgehend von 1-Bromomethyl-4-methanesulfonyl-benzol und Methylamin in dem Fachmann bekannter Weise synthetisiert.
Die Herstellung der Titelverbindung geschieht analog zu der in Beispiel 1 angegebenen Syntheseroute ausgehend von (4-Methanesulfonyl-benzyl)-methyl-amin (Zwischenprodukt 1) und N-[4-(2-Bromo-acetyl)-phenyl]-acetamid (Beispiel 1 , Zwischenprodukt 2).
Beispiel 23: N-[4-(2,6,8-Trimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid;
Figure imgf000111_0003
Ausgehend von (2,4-Dimethyl-benzyl)-methyl-amin, welches aus 1-Bromomethyl-2,4- dimethyl-benzol und Methylamin in dem Fachmann bekannter Weise hergestellt werden kann, und N-[4-(2-Bromo-acetyl)-phenyl]-acetamid (Beispiel 1 , Zwischenprodukt 2) wird nach der in Beispiel 1 angeführten Syntheseroute verfahren.
Beispiel 24: N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]- acetamid;
Figure imgf000112_0001
Ausgehend von (4-Bromo-2-chloro-benzyl)-methyl-amin, welches aus 4-Bromo-1- bromomethyl-2-chloro-benzol und Methylamin in dem Fachmann bekannter Weise hergestellt werden kann, und N-[4-(2-Bromo-acetyl)-phenyl]-acetamid (Beispiel 1 , Zwischenprodukt 2) wird nach der in Beispiel 1 angeführten Syntheseroute verfahren.
Beispiel 25: N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]- acetamid;
Figure imgf000112_0002
1 ,02 g (3,12 mmol) CS2CO3, 8,8 mg (0,04 mmol) Palladiumacetat sowie 36,1 mg (0,06 mmol) 2,2-Bis-diphenylphosphino-1 ,1 -binaphthyl werden unter Argon in 6,5 ml abs. Toluol vorgelegt. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus 512 mg (1 ,3 mmol) N-[4- (6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 , 2, 3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid (Beispiel 24) in 4 ml abs. DMF, sowie eine Lösung aus 111 mg (1 ,56 mmol) Pyrrolidin in 4 ml DMF zugegeben und 7 Stunden auf 100 °C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch chromatographiert, wobei 360 mg der Beispielverbindung isoliert werden können. 25a: N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-acetamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000113_0001
320 mg N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-pyrrolidin-1 -yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-acetamid werden in 20 ml ethanolischer HCI gelöst, 30 min bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen und gefriergetrocknet.
Beispiel 26: N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-morpholin-4-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenylj- acetamid, Trifluoracetat;
Figure imgf000113_0002
Der Herstellung erfolgt analog zu der in Beispiel 25 beschriebenen Methode ausgehend von N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-acetamid (Beispiel 24) und Morpholin. An die chromatographische Trennung an Kieselgel schloss sich eine weitere Reinigung an einer präp. HPLC an. Beispiel 27: N-{4-[8-Chloro-2-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl]-phenyl}-acetamid;
Figure imgf000114_0001
Der Herstellung erfolgt analog zu der in Beispiel 25 beschriebenen Methode ausgehend von N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-acetamid (Beispiel 24) und N-Methyl-piperazin.
27a: N-{4-[8-Chloro-2-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl]-phenyl}-acetamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000114_0002
220 mg N-{4-[8-Chloro-2-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- ylj-phenyl}-acetamid werden in wenig Methanol gelöst, mit 2 N HCI verdünnt und gefriergetrocknet, wobei 226 mg des gewünschten Hydrochlorids erhalten wurden. Beispiel 28: N-{4-[8-Chloro-6-(cyclopropylmethyl-amino)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl]-phenyl}-acetamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000114_0003
Der Herstellung erfolgt analog zu der in Beispiel 25 beschriebenen Methode ausgehend von N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj- acetamid (Beispiel 24) und C-Cyclopropyl-methylamin. An die chromatographische Trennung an Kieselgel schloss sich eine weitere Reinigung an einer präp. HPLC an. Die gereinigte Verbindung wurde in 1 N HCI gelöst, mit H2O verdünnt und gefriergetrocknet.
Beispiel 29: 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure;
Figure imgf000115_0001
Zwischenprodukt 1 : 5-Acetyl-2-hydroxy-benzoesäure-ethylester wird in dem Fachmann bekannter Weise aus 5-Acetyl-2-hydroxy-benzoesäure durch säurekatalysierte Veresterung hergestellt.
Zwischenprodukt 2: 5-(2-Bromo-acetyl)-2-hydroxy-benzoesäure-ethylester wird nach bekannten Methoden aus 5-Acetyl-2-hydroxy-benzoesäure-ethylester analog dem in Beispiel 1 , Zwischenprodukt 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Zwischenprodukt 3: 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2- hydroxy-benzoesäure-ethylester
Ausgehend von 5-(2-Bromo-acetyl)-2-hydroxy-benzoesäure-ethylester und 2,4-
Dichlorbenzyl-methyl-amin (s. Beispiel 1 , Zwischenprodukt 1) wird die Titelverbindung nach der in Beispiel 1 dargelegten Syntheseroute synthetisiert.
5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy-benzoesäure; 6,8 g (18 mmol) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2- hydroxy-benzoesäure-ethylester werden in dem Fachmann bekannter Weise in einem Ethanol / 2 N KOH-Gemisch verseift, wobei 5,4 g der freien Säure erhalten werden. 29a: 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure, Natriumsalz;
Figure imgf000116_0001
352 mg (1 mmol) der freien Säure 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-2-hydroxy-benzoesäure werden in 10 ml 0,1 M NaOH gelöst, mit H2O verdünnt und gefriergetrocknet, wobei 375 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Beispiel 30: 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy-N- methyl- benzamid, Trifluoracetat;
Figure imgf000116_0002
Ausgehend von 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2- hydroxy-benzoesäure kann die Titelverbindung in einer TOTU-vermittelten Reaktion mit Methylamin analog der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 31 : 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-ethyl-2- hydroxy- benzamid, Trifluoracetat;
Figure imgf000116_0003
Ausgehend von 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2- hydroxy-benzoesäure kann die Titelverbindung in einer TOTU-vermittelten Reaktion mit Ethylamin analog der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt werden. Beispiel 32: 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)- 2-hydroxy-benzamid, Trifluoracetat;
Figure imgf000117_0001
Ausgehend von 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2- hydroxy-benzoesäure kann die Titelverbindung in einer TOTU-vermittelten Reaktion mit N1 ,N1-Dimethyl-ethan-1 ,2-diamin analog der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 33: N-[5-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoylj- guanidin;
Figure imgf000117_0002
Zu einer Lösung von 2,39 g (25 mmol) Guanidin-Hydrochlorid in 15 ml abs. DMF werden 2,52 g Kalium-tert-butylat gegeben und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eine Lösung von 950 mg (2,5 mmol) 5-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy-benzoesäure-ethylester (Beispiel 29, Zwischenprodukt 3) in 10 ml abs. DMF zugegeben und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann, wird vom Niederschlag abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird in 2 N HCI aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit KOH auf einen pH von ca. 10 gestellt, wobei das gewünschte Acylguanidin als farbloser Niederschlag ausfällt. Absaugen und Trocknen liefert 793 mg der Titelverbiήdung. Beispiel 34: N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid;
Figure imgf000118_0001
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid; Die Herstellung des gewünschten meta-Acetanilids erfolgt analog der für Beispiel 1 angegebenen Syntheseroute, ausgehend von N-(3-Acetyl-phenyl)-acetamid und 2,4- Dichlorbenzyl-methyl-amin (Beispiel 1 , Zwischenprodukt 1 ) in vier analogen Stufen.
Beispiel 35: 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
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Die Acetylabspaltung aus N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl]-acetamid (Beispiel 34) gelingt nach der in Beispiel 17, Zwischenprodukt 1 beschriebenen Methode in Gegenwart von Natriumethanolat.
Beispiel 36: 2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyIamin;
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Zwischenprodukt 1 : N-[2-(2-Bromo-acetyl)-phenyl]-acetamid; 31 g (0.175 mol) N-(2-Acetylphenyl)-acetamid (hergestellt durch Acylieren von 2- Aminoacetophenon mit Acetylchiorid nach Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N.; Tetrahedron; 48; 29; 5991-6010, (1992)) werden in 200 ml Eisessig gelöst. Man gibt 127 ml 33%-iger HBr in Eisessig zu und lässt dann bei Raumtemperatur 8,75 ml (0,175 mol) Brom langsam zulaufen. Der Ansatz wird über Nacht bei Raum- Temperatur gerührt. Der Ansatz wird in 1 ,5 L Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gut mit Eiswasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt enthält laut HPLC und NMR etwas Edukt und doppelt bromiertes Produkt, ist aber für die weitere Umsetzung sauber genug (ca. 85%ig). Ausbeute: 43 g
Zwischenprodukt 2: N-(2-{2-[(2,4-Dichloro-benzyl)-methyl-amino]-acetyl}-phenyl)- acetamid;
12,4 g (65,24 mmol) 2,4-Dichlor-N-methylbenzylamin (Beispiel 1 , Zwischenprodukt 1) werden in 200 ml Dioxan gelöst. Dazu gibt man 19,96 g des Rohproduktes der vorstehenden Bromierung, ebenfalls in 200 ml Dioxan gelöst, und 45 ml Triethylamin.
Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird evaporiert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt (20,4 g) ist laut NMR für die weitere
Umsetzung sauber genug.
Zwischenprodukt 3: N-(2-{2-[(2,4-Dichloro-benzyl)-methyl-aminoj-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-acetamid; 20 g des Rohproduktes der vorhergehenden Stufe (ca. 50 mMol) werden in 200 ml Methanol gelöst und im Eisbad auf < 5 °C gekühlt. Dazu gibt man unter gutem Rühren portionsweise 4,3 g (109 mMol) Natriumborhydrid, so dass die Innentemperatur 10 °C nicht überschreitet. Anschließend wird noch 30 Min. im Eisbad und 1h bei RT nachgerührt. Nach Stehen über Nacht wird der Ansatz evaporiert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, 3x mit Wasser und 1x mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt (19,4 g) wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Zwischenprodukt 4: 1 -(2-Amino-phenyl)-2-[(2,4-dichloro-benzyl)-methyl-amino]- ethanol;
10g des Rohproduktes aus der vorhergehenden Stufe werden in 300 ml Methanol gelöst. Man gibt 200 ml conc. Salzsäure zu und rührt 10h bei 50 °C. Man lässt abkühlen, gießt den Ansatz in Wasser ein und stellt den pH-Wert mit 20%-iger NaOH auf 10-12 ein. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und evaporiert. Das Rohprodukt (9,9 g) enthält etwas Kochsalz, was jedoch für die weitere Umsetzung nicht stört.
2-(6,8-Dichloro-2-methyr-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin;
9,9 g des Rohproduktes aus der vorhergehenden Stufe werden in 350 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung im Eisbad lässt man 123 ml conc. Schwefelsäure zutropfen. Man rührt 2h im Eisbad nach, lässt dann langsam auf RT kommen und erhitzt schließlich über Nacht auf 50 °C. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gestellt (pH > 10). Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase 2x mit Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und NaCI gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und evaporiert.
Allgemeine Vorschrift für die Herstellung der Beispielverbindungen 37 bis 77: 154 mg (0,5 mmol) der Titelverbindungen aus Beispiel 35, Beispiel 36 oder Beispiel 17, Zwischenprodukt 1 werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,076 ml (0,55 mmol) Triethylamin. versetzt. Bei 0 °C wird eine Lösung von 1 ,1 Äquivalenten (0,55 mmol) eines Säurechlorids in 5 ml Dichlormethan zugegeben und über Nacht auftauend gerührt. Zur Aufarbeitung wird filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 20 ml Essigester gelöst und je einmal mit 5 %iger NaHC03-Lösung, sowie 5 %iger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Einengen des Lösungsmittels schließt sich eine Endreinigung an einer präp. HPLC an.
Tabelle 1 :
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Bsp. 36
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Bsp. 36
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Beispiel 78: 1-[3-(6,8-Dichlόro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-hamstoff, Trifluoracetat;
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0,355 mmol der Beispielverbindung 35 werden in 5 ml trockenem Acetonitril gelöst und mit 0,39 mmol Ethylisocyanat versetzt. Nach Stehen über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluss wird vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt an einer präparativen HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wird.
Beispiel 79: 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- methyl- thiohamstoff, Trifluoracetat;
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Ausgehend von Beispielverbindung 35 und Methylisothiocyanat wird die
Titelverbindung nach der in Beispiel 78 beschriebenen Methode synthetisiert.
Beispiel 80: 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-hamstoff;
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Ausgehend von Beispielverbindung 36 und Ethylisocyanat wird analog Beispiel 78 verfahren. Zur Aufarbeitung wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen, wobei der gewünschte Ethylhamstoff als farbloser Feststoff erhalten wird. Beispiel 81 : 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- methyl- thioharnstoff, Trifluoracetat;
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Beispielverbindung 36 und Methylisothiocyanat werden analog der in Beispiel 78 beschriebenen Methode umgesetzt.
Beispiel 82: Ethansulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenylj-amid, Hydrochlorid;
Figure imgf000131_0002
307,1 mg (1 mmol) der Beispielverbindung 35 werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei 0 °C mit 0,19 g (1 ,5 mmol) Ethansulfonylchlorid, sowie einer katalytischen Menge DMAP versetzt. Es wird bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit H2O gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Das so erhaltene Sulfonamid wird in einem THF/2N HCI-Gemisch gelöst und wiederum i. Vak. eingeengt, wobei 208 mg des gewünschten Hydrochlorids erhalten werden. Beispiel 83: N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methansulfonamid, Hydrochlorid;
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Ausgehend von Beispielverbindung 35 und Methansulfonylchlond wird analog der in Beispiel 82 beschriebenen Methode verfahren.
Beispiel 84: Ethansulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenylj-amid, Hydrochlorid;
Figure imgf000132_0002
Ausgehend von Beispielverbindung 17, Zwischenprodukt 1 und Ethansulfonyl-chlorid wird analog der in Beispiel 82 beschriebenen Methode verfahren.
Beispiel 85: N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj- methansulfonamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000133_0001
Ausgehend von Beispielverbindung 17, Zwischenprodukt 1 und Methansulfonyl-chlorid wird analog der in Beispiel 82 beschriebenen Methode verfahren.
Beispiel 86: 86a: (-)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-acetamid;
86b: (+)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj- acetamid;
Figure imgf000133_0002
2,0 g der Titelverbindung aus Beispiel 34 werden an einer chiralen Phase getrennt, wobei ca. 1 ,0 g der beiden enantiomeren Acetamide 86a und 86b erhalten werden. chirale Säule: Chiralpak ADH/31 250 x 4,6 mm;
Lösungsmittel: Acetonitril;
Flussrate: 1 ml/min; Rt((-)-Enantiomer/86a) = 5,541 min;
Rt((+)-Enantiomer/86b) = 7,033 min.
Aligemeine Vorschrift für die Herstellung der Beispielverbindungen 87 bis 98 1 ,0 mmol 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (Beispiel 17, Zwischenprodukt 1), bzw. 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenylamin (Beispiel 35) wird in 10 ml Pyridin vorgelegt und bei 0 °C eine Lösung von 1 ,2 Äquivalenten des entsprechenden Sulfonsäurechlorids (s. Tabelle 2) in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird bei Raumtemperatur gerührt. Je nach Reaktionsfortschritt wird eine katalytische Menge DMAP zugegeben und gegebenenfalls die Reaktionstemperatur auf 50 °C erhöht bis keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und ges. NaHC03-lsg. verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und noch einmal mit ges. NaHCθ3-lsg. und H20 gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird das so erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Zur Überführung der so erhaltenen Produkte in die entsprechenden Hydrochloride werden die Substanzen in 2 N HCI oder ethanolischer HCI gelöst und vom Lösungsmittel befreit, wobei die gewünschten HCI-Salze erhalten werden.
Bei einer Reinigung an einer präparativen HPLC-Anlage werden die entsprechenden Produkte als Trifluoracetate erhalten. Tabelle 2:
Figure imgf000134_0001
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Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Herstellung der Aminkomponente
4,0 mmol des aromatischen Aldehyds (s. Tabelle 3) werden mit 8,0 mmol des aliphatischen Amins (s. Tabelle 3) in Methanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluss, je nach Reaktionsfortschritt, portionsweise mit 0,67 bis 2,0 eq. NaBH4 versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird vom
Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 1 N HCI aufgenommen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaOH auf einen pH-Wert von 11 bis 12 eingestellt und wiederum mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und einrotiert. Die weitere Reinigung geschieht durch Chromatographie an Kieselgel oder an einer präp. HPLC.
Herstellung der Bromketonkomponente
Die Bromketonbausteine werden nach literaturbekannten Methoden ausgehend von käuflichen Acetophenonen durch Behandeln mit Brom in Eisessig, analog Beispiel 1 , Zwischenprodukt 2, synthetisiert.
Ausgehend von den in Tabelle 3 gezeigten Amin- und Bromketonkomponenten lassen sich die Beispielverbindungen 100 bis 111 in Analogie zu der in Beispiel 1 gezeigten Syntheseroute (Alkylierung der Aminkomponente durch die Bromketon-komponente, anschließende Reduktion mit NaBH4 und abschließende H2S04-vermittelte
Cyclisierung) darstellen.
Die erhaltenen Tetrahydroisochinoline lassen sich in dem Fachmann bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführen.
Tabelle 3:
Figure imgf000140_0001
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Allgemeine Arbeitsverschrift zur Herstellung der Beispielverbindungen 111 bis 124 0,358 mmol der in Tabelle 4 angegebenen Säuren werden in 1 ml DMF gelöst und 0,221 ml (1 ,30 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Bei 0 °C wird eine Lösung aus 128 mg (0,390 mmol) TOTU in 1 ml DMF zugetropft. Nachdem mit einer Lösung aus 100 mg (0,325 mmol) der in Tabelle 4 angegebenen Aminkomponente in 2 ml DMF versetzt wurde, wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und mit 20 ml Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit ges. NaHC03-lsg., sowie einmal mit 5 %iger NaCI-lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Diejenigen Rohprodukte, die noch Boc-Schutzgruppen enthalten, werden ohne weitere Reinigung entschützt (s.u.: allgemeine Arbeitsverschrift zur Abspaltung der Boc- Schutzgruppen). Bei nicht Boc-geschützten Bausteinen wird nach der Aufarbeitung an einer präparativen HPLC gereinigt, wobei die gewünschten Beispielverbindungen als Trifluoracetate erhalten werden.
Allgemeine Arbeitsverschrift zur Herstellung der Beispielverbindungen 124 bis 147 0,358 mmol der in Tabelle 4 angegebenen Säuren werden in 1 ml DMF gelöst und 0,221 ml (1 ,30 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Bei 0 °C wird mit 151 mg (0,975 mmol) Diethylcarbodiimid, einer Lösung aus 132 mg (0,975 mmol) HOBt in 1 ml DMF, sowie 20 mg ( 0,162 mmol) DMAP versetzt. Nachdem eine Lösung der in Tabelle 4 angegebenen Aminkomponente in 2 ml DMF zugetropft wurde, wird bei Raumtemtperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und mit 20 ml Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit ges. NaHC03-lsg., sowie einmal mit 5 %iger NaCI-lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Diejenigen Rohprodukte, die noch Boc-Schutzgruppen enthalten, werden ohne weitere Reinigung entschützt (s.u.: allgemeine Arbeitsverschrift zur Abspaltung der Boc- Schutzgruppen). Bei nicht Boc-geschützten Bausteinen wird nach der Aufarbeitung an einer präparativen HPLC gereinigt, wobei die gewünschten Beispielverbindungen als Trifluoracetate erhalten werden. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Abspaltumg der Boc-Schutzgruppen Die erhaltenen Rohprodukte werden in 5 ml einer 10% igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand an einer präparativen HPLC gereinigt, wobei die gewünschten Beispielverbindungen als Trifluoracetate erhalten werden.
Tabelle 4:
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Beispiel 148: 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl- thioharnstoff, Hydrochloride;
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2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenylamin (95mg, Beispielverbindung 36) wird in 4 ml Acetonitril vorgelegt und unter Rühren mit 27 mg Ethylisothiocyanat zugegeben. Nach Stehen für 15 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand an einer präp. HPLC gereinigt. Das so erhaltene Trifluoracetat wird in Wasser aufgenommen und mit K2C03 alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit MgS0 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter HCI aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 36 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Beispiel 149: 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-3- ethyl-thiohamstoff, Hydrochloride;
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4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (50 mg, Beispielverbindung 17, Zwischenprodukt 1 ) werden in 4 ml THF vorgelegt und mit Ethylisothiocyanat (14 mg) versetzt. Nachdem 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde, wird die Reaktionslösung aufkonzentriert und 2 Stunden auf 85 °C erhitzt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer präp. HPLC gereinigt. Weitere Behandlung des so erhaltenen Trifluoracetats wie in Beispiel 148 beschrieben liefert nach Gefriertrocknung 33 mg des gewünschten Hydrochlorids.
Beispiel 150: 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-thiohamstoff, Trifluoracetat;
Figure imgf000150_0002
3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (50 mg, Beispielverbindung 35) werden in 3 ml THF gelöst und unter Rühren mit 14 mg Ethylisothiocyanat verstezt. Nachdem 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde, wird die Reaktionslösung aufkonzentriert und 2 Stunden auf 85 °C erhitzt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer präp. HPLC gereinigt, wobei 66 mg der Titelverbindung werden. Beispiel 151 : 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- 1 ,1-dimethyl-hamstoff, Hydrochlorid;
Figure imgf000151_0001
Zwischenprodukt 1 : [3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-carbaminsäure-4-nitro-phenyl ester, Hydrochloride; 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (350 mg, Beispielverbindung 35) werden in 17,5 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 230 mg Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Nach 4,5 Stunden wurden weitere 0,1 Äquivalente (23 mg) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester zugegeben und die Lösung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die so erhaltene Titelverbindung kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1-dimethyl- hamstoff, Hydrochlorid;
35 mg [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj- carbaminsäure-4-nitro-phenyl-ester-Hydrochloride (Zwischenprodukt 1) werden in 3,5 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren eine Lösung von 3,7 mg Dimethylamin in 1 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 1 Stunden wird mit
Dichlormethan verdünnt und mit wässriger K2CO3 -lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrennt und zweimal mit ges. K2CO3 -Isg. gewaschen, mit MgS0 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter HCI aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 29 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die folgenden Beispiele werden analog zu der in Beispiel 151 beschriebenen Methode ausgehend von Zwischenprodukt 1 und den entsprechenden Aminkoniponenten hergestellt: Tabelle 5:
Figure imgf000152_0001
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Die folgenden Beispiele wurden analog zu der in Beispiel 151 beschriebenen Methode hergestellt. Als Lösungsmittel diente THF, die Reaktionen wurden im geschlossenen Reaktionsgefäß durchgeführt. Bei den Beispielen 159 bis 166 waren Reaktionstemperaturen von 85 °C notwendig. Beispeilverbindung 167 wurde durch präp. HPLC gereinigt.
Tabelle 6:
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
Beispiel 168: 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid, Hydrochlorid;
Figure imgf000154_0002
Zwischenprodukt 1 : [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-carbaminsäure-4-nitro-phenyl-ester, Hydrochloride; 2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (200 mg, Beispielverbindung 36) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 131 mg Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Nach 3,5 Stunden wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Dichlormethan umkristallisiert, wobei 159 mg der Titelverbindung erhalten werden.
4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid, Hydrochlorid;
15 mg [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbaminsäure-4-nitro-phenyl-ester-Hydrochloride weren in 2 ml Dichlormethan suspendiert und mit einer Lösung aus 3,2 mg 1-Methyl-piperazin in 1 ml Dichlormethan versetzt. Nach 1 Stunden wird mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger K2C03 - lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrennt und zweimal mit ges. K2C03 - Isg. gewaschen, mit MgS0 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter HCI aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 13 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele werden analog der unter Beispiel 168 beschrieben Methode hergestellt. Tabelle 7:
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Beispiel 176: 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid, Hydrochloride;
Figure imgf000156_0002
Zwischenprodukt 1 : [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-carbaminsäure-4-nitro-phenyl-ester, Hydrochloride; 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (200 mg, Beispielverbindung 17, Zwischenprodukt 1 ) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 131 mg Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Nach 4,5 Stunden wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus Dichlormethan umkristallisiert, wobei 254 mg der Titelverbindung erhalten werden.
4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid, Hydrochloride;
15 mg [4-(6,8-Dichloro-2-rhethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj- carbaminsäure-4-nitro-phenyl-ester-Hydrochlorid werden in 2 ml Dichlormethan suspendiert und mit einer Lösung aus 3,2 mg 1-Methyl-piperazin in 1 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 Stunden rühren und Stehen über Nacht wird mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger K2CO3 -lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrennt und zweimal mit ges. K2CO3 -Isg. gewaschen, mit MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter HCI aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 13 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele werden analog der unter Beispiel 176 beschrieben Methode hergestellt. Tabelle 8
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Beispiel 184: N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyljformamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000159_0001
4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenylamin (200 mg, Beispielverbindung 17, Zwischenprodukt 1 ) wird in 1 ml Ameisensäure gelöst und 15 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird der Ansatz auf ein Eis/Wasser-Gemisch gegeben und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgS0 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit ges. NaHC03-lsg. gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrigen noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen der organischen Phasen (MgS0 ) und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 167 mg Rohprodukt. 10 mg werden in verdünnter HCI gelöst und gefriergetrocknet wobei 11 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Beispiel 185: [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methyl-amin, Hydrochlorid
Figure imgf000159_0002
N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]formamid (150 mg, Beispielverbindung 184) werden in 2,5 ml THF gelöst und bei 50 °C unter Argon zu einer Lösung aus 0,45 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid/THF in 2,5 ml THF getropft. Es wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Stehen über Nacht werden bei 50 °C weitere 0,22 ml einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung zugegeben und eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und wässriger HCI verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrigen dreimal mit Dichlormethan extrahiert, Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgS0 getrocknet und eingeengt. Die weitere Reinigung geschieht an einer präp. HPLC. Das so erhaltene Produkt wird in NaHC03-Lösung aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen der organischen Phase mit MgS04 liefert 80 mg der freien Base. 10 mg werden in verdünnter HCI aufgenommen und gefriertgetrocknet wobei 10 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Beispiel 186: 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- 1 ,3-dimethyl- hamstoff, Hydrochloride;
Figure imgf000160_0001
Die Titelverbindung wird nach der unter Beispiel 151 beschriebenen Methode ausgehend von [4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methyl-amin (Beispiel 185), 4-Nitrophenylchloroformat und Methylamin (20 μl, 2 M in THF) hergestellt, wobei 9 mg des gewünschten Hydrochlorids erhalten werden.
Analog zu Beispiel 186 wurden folgende Verbindungen ausgehend von [4-(6,8- dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amin (Beispiel 185), 4-Nitrophenylchloroformat und den entsprechenden Aminkomponenten hergestellt: Tabelle 9
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Beispiel 194: N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid
Figure imgf000162_0001
3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (600 mg, Beispielverbindung 35) wird in 2,4 ml Ameisensäure gelöst und 15 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird wird der Ansatz auf ein Gemisch aus Eis/Wasser und ges. NaHCθ3-Lsg. gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereingten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 588 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Beispiel 195: [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methyl-amin, Hydrochlorid;
Figure imgf000163_0001
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]formamid (588 mg, Beispielverbindung 194) wird in 10 ml THF gelöst und bei 50 °C unter Argon zu einer Lösung aus 1 ,8 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF gegeben. Es wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Stehen über Nacht werden bei 50 °C weitere 2 ml einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung zugegeben und weitere 30 min zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit Eis versetzt und die wässrige Phase viermal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgS0 getrocknet und eingeengt. Die weitere Reinigung geschieht an einer präp. HPLC. Das so erhaltene Produkt wird in NaHC03-Lösung aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Trocknen der organischen Phase mit Mg.S0 liefert 270 mg der freien Base. 45 mg werden in verdünnter HCI aufgenommen und gefriertgetrocknet wobei 45 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Nach der unter Beispiel 151 beschriebenen Methode können die folgenden
Beispielverbindungen, ausgehen von [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amin (Beispiel 195), 4-Nitrochloroformat und den entsprechenden Aminkomponenten hergestellt werden:
Tabelle 10:
Figure imgf000163_0002
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Beispiel 204: [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbaminsäure-2-dimethylamino-ethyl-ester, Hydrochlorid;
Figure imgf000165_0001
Unter Rühren und Argonatmosphäre werden 15 mg [3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbaminsäure-4-nitro-phenyl-ester-hydrochlorid (s. Beispiel 151 , Zwischenprodukt 1 ) in 1 ,5 ml Dichlormethan suspendiert und mit einer . Lösung von 3 mg 2-Dimethylaminoethanol in 0,5 ml Dichlormethan versetzt und 6 Stunden gerührt. Nach Stehen über Nacht werden Wasser, Dichlormethan und ges. NaHC03-Lösung zugefügt und die organische Phase getrennt. Die Dichlormethanphase wird dreimal mit ges. NaHCθ3-Lösung gewaschen, mit MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer präp. HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und zwischen Essigester und ges. NaHC03-Lösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in verd. HCI aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 5 mg der Titelverbindung erhalten werden. In analoger Weise werden die entsprechenden Isomere [4-(6,8-Dichloro-2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbaminsäure-2-dimethylamino-ethyl- ester-Hydrochlorid und [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-carbaminsäure-2-dimethylamino-ethyl-ester-Hydrochlorid ausgehend von [4- (6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbaminsäure-4- nitro-phenyl-ester-hydrochlorid und [2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbaminsäure-4-nitro-phenyl-ester-hydrochlorid hergestellt.
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Beispiel 207: [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin-säure-m'ethyl-ester, Hydrochlorid;
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Unter Argonatmosphäre werden unter Rühren 15 mg 3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylamin (Beispiel 35) in 1 ,5 ml Dichlormethan vorgelegt und mit einer Lösung 4,6 mg Methylchloroformat in 0,5 ml Dichlormethan versetzt. Nach 6 Stunden Rühren und Stehen über Nacht werden weitere 2,3 mg Methylchloroformat zugegeben und für 5 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in verdünnter HCI aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 20 mg der Titelverbindung erhalten werden.
In analoger Weise können die folgenden Carbamate ausgehend von den entsprechenden Anilinen 3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylamin, bzw. 4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylamin hergestellt werden.
Tabelle 12:
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Beispiel
215a: (+)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methanesulfonamid, Hydrochlorid;
215b: (-)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methanesulfonamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000168_0002
96 mg racemisches N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj- methanesulfonamid (s. Beispiel 83) werden an einer chiralen präp. HPLC in die Enantiomere getrennt, chirale Säule: Chiralpak AD 250 x 50 mm, 20 μ; Lösungsmittel: Heptan:Ethanol:Methanol: 10:1 :1 ; Flussrate: 50 ml/min;
Die erhaltenen Enantiomere werden in verdünnter HCI gelöst und gefriergetrocknet, wobei jeweils 37 mg der Titelverbindungen 215a und 215b erhalten werden. Die Enantiomerenreinheit wird an einer chiralen HPLC bestimmt. chirale Säule: Chiralpak AD-H/31 250 x 4,6 mm; Lösungsmittel: Heptan:Ethanol:Methanol 10:1 :1 ; Flussrate: 1 ml/min; Rt(erstes eluierendes Enantiomer) = 6,84 min, 100% ee;
Rt (zweites eluierendes Enantiomer) = 8,02 min, 100% ee.
Beispiel
216a: (+)-1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-harnstoff, Hydrochlorid;
216b: (-)-1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-hamstoff, Hydrochlorid;
Figure imgf000169_0001
316 mg racemischer 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-3-ethyl-harnstoff (Beispielverbindung 80) werden an einer chiralen präp. HPLC in die Enantiomere getrennt. chirale Säule: Chiralpak OD 250 x 50 mm, 20 μ;
Lösungsmittel: Heptan:Ethanol:iso-Propanol: 50:2:1 ; 0,3% Diethylammin
Flussrate: 50 ml/min; Die Enantiomere werden separat einer weiteren Reinigung an einer präp. HPLC unterzogen. Die erhaltenen Produkte werden zwischen ges. NaHCO3-Lösung und Essigester verteilt, die organsiche Phase wird abgetrennt, mit MgS04 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Lösen der Rückstände in verd. HCI und Gefriertrocknung liefert 37 mg des ersteluierenden und 58 mg des zweiteluierenden Enantiomers. Die Enantiomerenreinheit wird durch analytische HPLC bestimmt, chirale Säule: Chiralpak OD-20, 250 x 4,6 mm; Lösungsmittel: Heptan:Ethanol:lsopropanol 50:2:1 (0,3% Diethylamin); Flussrate: 1 ml/min; R^erstes eluierendes Enantiomer) =9,22 min, 100% ee;
R (zweites eluierendes Enantiomer) = 9,96 min, 98% ee.
Beispiel 217: N-[3-(6,8-Difluoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid, Hydrochlorid;
Figure imgf000170_0001
Zwischenprodukt 1 : 2,4-Difluorbenzyl-methyl-amin
Ausgehend von 2,4-Difluorbenzaldehyd kann 2,4-Difluorbenzyl-methyl-amin in dem
Fachmann bekannter Weise hergestellt (vgl. BeispieH , Zwischenprodukt 1) werden.
N-[3-(6,8-Difluoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid, Hydrochlorid;
Ausgehend von N-(3-Acetyl-phenyl)-acetamid und 2,4-Difluorbenzyl-methyl-amin (Zwischenprodukt 1 ) läßt sich die Titelverbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Syntheseroute herstellen.
Beispiel 218: 4-(3-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin., Hydrochlorid;
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Ausgehend von 2,4-Dichlorbenzyl-methyl-amin (s. Beispiel 1) und 2-Brom-1-(3-brom- phenyl)-ethanon als Alkylierungsmittel kann die Titelverbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Syntheseroute hergestellt werden.
Beispiel 219: 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- (2-hydroxy-ethyl)-harnstoff
Figure imgf000171_0002
509 mg (1 mmol) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbaminsäure-4-nitro-phenyl ester-Hydrochloride (Beispielverbindung 151 ,
Zwischenprodukt 1 ) werden in 15 ml abs. DMF gelöst und bei 0 °C mit einer Lösung aus 67,2 mg (1 ,1 mmol) 2-Aminoethanol in 10 ml DMF versetzt. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann vom Lösungsmittel i. Vak. befreit. Der Rückstand wird zwischen Essigester und ges. NaHCθ3-Lösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, mit MgS0 getrocknet ein eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol) liefert 265 mg der Titelverbindung.
Beipsiel 220: 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzoesäure-ethylester;
Figure imgf000172_0001
Zwischenprodukt 1 : 3-Acetyl-benzoesäure wird in dem Fachmann bekannter Weise aus 3-Acetylbenzonitril durch Verseifung der Nitrilgruppe hergestellt.
Zwischenprodukt 2: 3-Acetyl-benzoesäure-ethylester wird aus Zwischenprodukt 1 in dem Fachmann bekannter Weise hergestellt.
Zwischenprodukt 3: 3-(2-Brom-acetyl)-benzoesäure-ethylester wird analog zu der in Beispiel 1 , Zwischenprodukt 2 beschriebenen Methode aus 3-Acetyl-benzoesäure- ethylester (Zwischenprodukt 2) synthetisiert.
3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure-ethylester, Analog zu der unter Beispiel 1 beschriebenen Syntheseroute kann ausgehend von 3- (2-Brom-acetyl)-benzoesäure-ethylester (Zwischenprodukt 3) und 2,4-Dichlorbenzyl- methyl-amin (Beispiel 1 , Zwischenprodukt 1 ) weiterverfahren werden, wobei nach Alkylierungsreaktion, Reduktion und Ringschlußreaktion der 3-(6,8-Dichloro-2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure-ethylester erhalten wird.
Beispiel 221 : 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzoesäure;
Figure imgf000172_0002
500 mg 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure- ethylester (Beispielverbindung 220) werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 2 N KOH versetzt. Nach einer Stunde bei 50 °C wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Wasserphase wird mit 2 N HCI auf einen pH- Wert von ca. 6 eingestellt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Trocknen liefert 304 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
Analytische Daten zu den Beispielverbindungen 1 bis 221 : Tabelle 13:
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Pharmakologische Daten: Testbeschreibung:
In diesem Test wurde die Erholung des intrazellulären pHs (pHj) nach einer Ansäuerung ermittelt, die bei funktionsfähigem NHE auch unter bicarbonatfreien Bedingungen einsetzt. Dazu wurde der pHj mit dem pH-sensitiven
Fluoreszenzfarbstoff BCECF (Calbiochem, eingesetzt wird die Vorstufe BCECF-AM) bestimmt. Die Zellen wurden zunächst mit BCECF beladen. Die BCECF-Fluoreszenz wurde in einem "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) bei Anregungswellenlängen von 505 und 440 nm und einer Emissionswellenlänge von 535 nm bestimmt und mittels Kalibrierungskurven in den pHj umgerechnet. Die Zellen wurden bereits bei der BCECF-Beladung in NH4CI-
Puffer (pH 7,4) inkubiert (NH4CI -Puffer: 115 mM NaCI, 20 mM NH4CI, 5 mM KCI, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSθ4, 20 mM Hepes, 5 mM Glucose, 1 mg/ml BSA; mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,4 eingestellt). Die intrazelluläre Ansäuerung wurde durch Zugabe von 975 μl eines NH4CI -freien Puffers (s. u.) zu 25 μl Aliquots der in NH4CI -
Puffer inkubierten Zellen induziert. Die nachfolgende Geschwindigkeit der pH-Erholung wurde bei NHE1 zwei Minuten, bei NHE2 fünf Minuten und bei NHE3 drei Minuten registriert. Für die Berechnung der inhibitorischen Potenz der getesteten Substanzen wurden die Zellen zunächst in Puffern untersucht, bei denen eine vollständige bzw. überhaupt keine pH-Erholung stattfand. Zur vollständigen pH-Erholung (100%) wurden die Zellen in Na+-haltigem Puffer inkubiert (133,8 mM NaCI, 4,7 mM KCI, 1 ,25 mM CaCl2, 1 ,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPθ4, 0,23 mM NaH2Pθ4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Für die Bestimmung des 0%- Wertes wurden die Zellen in einem Na+-freien Puffer inkubiert (133,8 mM
Cholinchlorid, 4,7 mM KCI, 1 ,25 mM CaCI2, 1 ,25 mM MgCI2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Die zu testenden Substanzen wurden in dem Na+-haltigem Puffer angesetzt. Die Erholung des intrazellulären pH's bei jeder getesteten Konzentration einer Substanz wurde in Prozent der maximalen Erholung ausgedrückt. Aus den Prozentwerten der pH-Erholung wurde mittels des Programms Sigma-Plot der IC50- Wert der jeweiligen Substanz für die einzelnen NHE-Subtypen berechnet.
Ergebnisse:
Tabelle 14:
Figure imgf000215_0001

Claims

Patentansprüche
1.4-Phenyltetrahydroisochinoline der Formel
Figure imgf000216_0001
worin bedeuten: R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, O2, OH, NH2, CaH2a+1. CqqH2 q-i, OC H2 +i» COOR10, OCOR10, COR10 oder Ox-(CH2)y«Phenyi; a und b in den Gruppen CaH2a+1. und OC5H2D+I unabhängig voneinander 1 ,
2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; qq 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R10 H oder CcH2c+1; c 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen, x Null oder 1; y Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei der Phenylring in der Gruppe Öx-(CH2)y-Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 oder CfjH2 +1 ; d 1, 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Heteroaryl, wobei Null, 1, 2, 3 oder 4 N-Atome, Null oder 1 Sauerstoff-Atom oder Null oder 1 S-Atom als Ringatome enthalten sein können; oder
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander CONR11 R12 oder NR11 R12; R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+l, CrrH2rr~1; e 1 , 2, 3, 4, 5, '6, 7 oder 8, rr 3, 4, 5, 6, 7, oder 8, wobei in den Gruppen CeH2e+ι und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR13 ersetzt sein können;
R13 .H odθr CfH2f+i; f 1, 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder . R13 und eine CH2~Gruppe von R11 oder R12 gemeinsam mit dem N-Atόm» an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; oder
R11 un R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-güedrigen Ring; . oder R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14 oder S02 14; R14 CgH2g+i ; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2~Gruppen durch 0 oder NR13 . ersetzt sein können, oder
R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -Oh-SOj-R15, wobei h Null oder 1; j Null, 1 oder 2; R15 CkH2k+1, OH, OC|H2|+i oder NR17R18; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; I 1 , 2, 3, 4, 5, 6,7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome . durch F-Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder C H2m+1 > m 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in der Gruppe
CmH2m+1 e'n ° er mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2- Gruppen durch 0, CO, CS oder NR19 ersetzt sein können;
R19 H oder CnH2n+i; n 1, 2, 3 oder 4; wobei in CnH2n+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R17 un R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring; oder R19 und eine CH2-Gruppe von R17 oder R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder , 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss, R5 H, CpH2p+1 , CssH2ss-1 , COR20 oder SO2R2O; p 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, ss 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, R20 CqH2q+ι; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in den Gruppen CpH2p+ι, CssH2ss-1 unα" CqH2q+tein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR21 ersetzt sein können;
R21 H oder GrH2r+ι; r 1, 2, 3 oder 4; wobei in CrH2r+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H, F, Cl, Br, I, CSH2S+1 , CddH2dd-1. °H, OCtH2t+l oder OCOR22; s und t unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; άό 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CsH2s+l , CddH2 d-1 und 0CtH2t+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R22 CuH2u+i; . u 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CuH2u+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander -Ov-SOw-R23; v Null oder 1; w Null, 1 oder 2; R23 CnnH2nn+1. CmmH2mm-i , OH, OCppH2pp+ι oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, oder 8, mm 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CnnH2nn+1. Cm H2mm-1 und OCppH2pP+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CZH2Z+1, C-zzH2ZZ-ι|; z 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; zz 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in CZH2Z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, CO, CS oder NR27 ersetzt sein können; R27 H oder CaaH2aa+i; aa 1, 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 e'n ode|r mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5-, 6- oder 7~gliedrigen Ring, oder
R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SObbR30; R30 H, CccH2cc+1 » cyyH2yy-1 - Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen
Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 unabhängig voneinander H oder C}-jH2h+i ; bb 2 oder 3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; h 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CftH2h+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CccH2cc+1 ur>d G H2yy-1 e'n °der mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2- Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann ;_
R31 H, CkkH2 k+1 - COR65 oder S02R65; kk 1 , 2, 3, oder 4; wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, R65 H, CχχH2χχ+i ; xx 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bildet; oder
R30 ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 N-Atomen, Null oder 1 S-Atomen und Null oder 1 O-Atomen, das unsubstituiert ist oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F,
Cl, Br, i, C00H2oo+1. NR70R71 ; R70 und R71 unabhängig voneinander H, CuuH2Uu+1 und COR72; R72 H, CyyH2v +1 » oo, uu und vv unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in den Gruppen C00H2oo+lOιιuH2uu+1 oder CvvH2w+1 ein °der mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, CI, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1 » CwwH2ww-1. OCffH2ff+i , NR40R41, CONR40R41 , COOR42, COR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ww 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in den Gruppen CeeH2ee+1» cwwH2ww-1 unci OcffH2ff+1 em °der mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R40 und R41
H, CftH2tt+1 oder C(NH)NH2I tt 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe C tH2tt+ι in oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein dürfen und eine oder mehrere CH2-Grupρen durch
O- oder NR44 ersetzt sein können; R44 H oder CggH2gg+i; gg 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe CggH2gg+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und R44 zusammen mit einer (CH2)-Gruppe von R40 oder R41 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5 oder 6-gliedrigen Ring bilden können; oder R40 und R41 mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring; R42 H oder ChhH hh+i; hh 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; 5 wobei in der Gruppe C hH2hh+1 e'n °der mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss 0 aus der Gruppe bestehend aus CONR40R41 , -OvSOwR23, NR32COR30,
NR32CSR30 und NR32SO bR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Trifluoracetate.
2. Verbindungen der Formel l nach Anspruch 1 , worin bedeuten: 5 R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl,-Br, I, CN, O2, OH, NH2, CaH2a+L Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, OCbH2b*1 > COOR10; a und b unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H- Q Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R10 H oder CcH2c+1 ; c 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder 5 R1 , R2, R3 un R4 unabhängig voneinander 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl,. Tetrazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl; oder 0 R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander CONR11 R12 oder NR11 R12; R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+1, rr^rr-I ; e 1, 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+l und CrrH2rr~1 ei oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen oder R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N.N-Dimethylaminoethyl, N,N- Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl,
Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazln-, Piperazin- oder
Morpholinring; oder R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder S02R14;
R14 CgH2g+i; g 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein; oder R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, SO2R15, wobei R15 CkH2k+1 , 0C|H2|+1 oder NR17R18; k 1, 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; I 1, 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H, C H2 +1» 'n welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO und die zweite CH2-Gruppe durch NR19 ersetzt ist; m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CrnH2m+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R19 H oder CnH2n+i; n 1, 2, 3 oder 4; wobei in CnH2n+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss,
Figure imgf000225_0001
p 1, 2, 3 oder 4; wobei in CpH2p+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R6 H, CsH2s+1 , OC H2t+1 oder OCOR22; s und t unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CsH2s+l und OCtH2t+l ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
R22 CuH2u+i; u 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CUH2U+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02R23;
R23 CnnH2nn+1. CmmH2mm-1 > CC H2pp+1 oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4 oder 5, mm 3, 4, 5 oder 6, wobei in CnnH2nn+1 - CmmH2mrn-i und 0CppH2pp+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder C2H2Z+1," in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CzH2z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein; R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1, 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 em °der mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5- oder 6- gliedrigen Ring, oder
R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2cc+1. cyyH2yy-1 "> Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 unabhängig von einander H oder CnH2h+i; ' cc 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5, 6; h 1, 2, 3 oder 4; wobei in ChH2h+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CccH2cc+1 und yyH2yy-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine
CH2-Gruppe durch 0 ersetzt sein kann; R31 H, C{^H2kk+1, CORδ5 θder S02Rδ5; kk 1, 2, 3, oder 4; wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können,
Figure imgf000227_0001
xx 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaromaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thienyl, Thiazolyl und Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C00H2oo+1. NR70R71, R70 und R71 unabhängig voneinander H, CuuH2Uu+1 °der
C0R72,; R72 H, CVyH2vv+1i oo, uu und w unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; wobei in den Gruppen C00H20o+1> uuH2uu+1 °der CvvH2vv+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1> CWWH2WW-1, OC fH2ff+1, NR40R4i;CONR40R41, COOR42, COR42 oder OCOR42; ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1> cwwH2ww~1 und OCffH2 f+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R40 und R41
H, CttH2tt+1 oder C(NH)NH ; tt 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe C H2tt+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- . Atome ersetzt sein dürfen; oder R40 und R41 unabhängig voneinander auszuwählen Hydroxyethyl, N,N- Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylamirioethyl, Pyrrolidinoethyl, N- Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder
Piperidinoethyl; oder R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin,
Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; R42 H oder C hH2hh+i: hh 1, 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe Cj1j1H2hh+1 e'n oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss aus der Gruppe bestehend aus CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30,
NR32CSR30 und NR32SObbR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Trifluoracetate.
3. Verbindungen der Formel J nach Ansprüchen 1 oder 2, worin bedeuten: R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NH2» CaH2a+l, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, OC H2b+l ; a und b in den Gruppen CaH2a+1 und OC H2b+ι unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander NR11 R12; R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+i , CrrH2rr-1 ; e 1, 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+l und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R11 und R12 ,,,/ χ
gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; oder R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, C0NHR14, CSNHR14 oder S02R14; 14 CgH2g+i;
< g 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, S02 15;
R15 CkH2 +1 oder R17R18; k 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder CrnH2m+1> m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe C H2m+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss; R5 Methyl oder Trifluormethyl; R6 H; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02R23;
R23 CnnH2nn+1 oder NR25R26; nn 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in CnnH2nn+1 em °d r mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CZH2 + , in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CZH2Z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 ein oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring, oder R27 und eine CH2~Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30;
R30 H, OH, CCCH2CC+1 , Cy H2yy-i . Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann;
R32 und R33 H, Methyl oder CF3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5, 6; wobei in den Gruppen CccH2cc+1 und CyyH2yy-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2- Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine CH2-Gruppe durch 0 ersetzt sein kann; R31 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2CF3, Acetyl, Propionyl, Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; oder
R31 zusammen mit einer CH2~Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5- oder 6-giiedrigen Ring bilden; oder
R30 Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit maximal 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, NH2, NHAcetyl; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1> cwwH2ww-1 > OCffH2ff+l , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1. cwwH2ww-1 ur,d OCffH2ff+1 e'n oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41 H, CttH2tt+l oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe C tH2tt+iein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein dürfen; oder R40 un R41 /ύZ
unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N.N-Dimethylaminoethyl, N,N~ Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder Morpholinring; R42 H oder ChhH2hh+i ; hh 1, 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe CnnH2hh+1 ein °der mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss aus der Gruppe bestehend aus CONR40R41 , -OvSO R23, NR32COR30, NR32CSR30 und
NR32SObbR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Satze und Trifluoracetate.
4. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 - 3, worin bedeuten: R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, CI, Br, OH, NH2, CaH2a+l> Cycloalkyl mit 3, 4,
5 oder 6 C-Atomen, OC H2b+1 ; • a und b in den Gruppen CaH2a+ι und OC H2 +1 unabhängig voneinander 1,
2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander NR11 12;
R11 un R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+1, CrrH2rr~1; e 1, 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+1 und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt. sein dürfen; oder R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin,
Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; oder R11 und R12 unabhängig voneinander C0R14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder S02 14;
R14 CgH2g+i; g 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein können; oder R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, S02R15;
R15 C| H2 +1 oder NR17R18; k 1, 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+1 '. m 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CmH2m+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, 6-gliedrigen Ring; wobei jedoch immer R2 ungleich H sein muss; R5 Methyl oder Trifluormethyl; Rδ H; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02 23;
R23 CnnH2nn+1 oder NR25R26; nn 1 , 2, 3, 4 oder 5, wobei in CnnH2nn+1 e'n °der mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R25 und R2δ unabhängig voneinander H, CN oder CZH2Z+1 , in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CZH2Z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; R27 H oder CaaH2aa+1*. aa 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+1 ein oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5- oder 6- gliedrigen Ring, oder R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30;
R30 H, OH, CCCH2CC+1 , CyyH2yy-i , Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2~Gruppe durch 0 oder NR33 ersetzt sein kann;
R32 und R33 H, Methyl oder CF3; cc 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5 oder 6; . wobei in den Gruppen CccH2cc+1 und CyyH2yy-i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2-
Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine CH2~Gruppe durch
O ersetzt sein kann; R31 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2CF3, Acetyl, Propionyl, Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; oder
R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit maximal 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, H2, NHAcetyl; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1» cwwH2ww-1>
OCffH2ff+l > NR40R41 , CONR40R41 , COOR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1> Cw H2ww-1 u° OCf H2ff+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41
H. CttH2tt+1 oder C(NH)NH2; tt 1, 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe Cfl^tt+iein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein dürfen; oder
R40 und R41 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-DimethyIaminoethyI, N,N-
Diethylarninoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder
R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder Morpholinring; R42 H oder ChhH2hh+1 ' * hh 1, 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe CbhH2hh+1 in oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; wobei jedoch nicht zwei Substituenten aus der Gruppe R7, R8 und R9 gleichzeitig OH oder OCH3 sein dürfen und wobei mindestens einer der Reste R7, R8 oder R9 ausgewählt sein muss aus der Gruppe bestehend aus -OvSO R23, NR32COR30, NR32CSR30 und NR32SObbR30; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Trifluoracetate.
5. Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-acetamid; 2) 4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoIsulfonamid; 3) 3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-benzoIsuIfonamid;
4) 4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-N,N-dimethyl- benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-Bromo-phenyI)-6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 6) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl«1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-benzoesäure;
7) 4-(6,8-Dichioro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-ethyI-benzamid;
8) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-propyl-benzamid;
9) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-benzamid; 10) 6,8-Dichioro-2-methyl-4-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
11 ) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-phenyl]-diethy!-amin
12) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
13) 6,8-DichIoro-2-methyl~4-(4-pyrrolidin-1 -yl~phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinoIin;
14) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-[4-(4-methyI-piρerazin-1-yI)-phenyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin;
15) 6,8-Dichloro-2-cyclopropyI-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinoIin;
16) 4-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyIamin;
17) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]-3-propyI- harnstoff; 18) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyi- thioharnstoff;
19) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyi3-3-ethyl- hamstoff;
20) N-[4-(6-MethansulfonyI~2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]- acetamid;
21 ) N-[4-(2,6,8-Trimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-acetamid;
22) N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1,2(3,4 eträhydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- acetamid;
23) N-[4-(8-Chioro-2-methyl-6-pyrrolidin-1 -yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)- phenyl]- acetamid;
24) N-[4-(8-Chloro-2-methyI-6-morphoIin-4-yI-1,2t3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)- phenyi]- acetamid; 25) N-{4-[8-Chloro-2-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)~1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4- yl]-phenyl}-acetamid;
26) N-{4-ϊ8-Chloro-6-(cyclopropyImethyl-amino)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4- yI]-phenyl}-acetamid; 27) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl~1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure;
28) 5-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy-N-methyI- benzamid;
29) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-ethyl-2-hydroxy- benzamid;
30) 5-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-(2-dimethylamtno- ethyi)-2-hydroxy-benzamid;
31 ) N-[5-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro~isochinoIin-4-yl)-2-hydroxy- benzoyl]- guanidin; 32) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-acetamid;
33) 3-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3t4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenylamin;
34) 2-(6,8-Dichloro-2-methyi-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyIamin;
35) N-[4~(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]- propiona id; 36) N-[4-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- butyramid;
37) Pentansäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)- phenyl]-amid;
38) N-^δ.δ-Dichloro^-methyl-I ^.S^-tetrahydro-isochinoIin^-y -phenyi]- isobutyramid;
39) N-[4-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl- propionamid;
40) Cyclopropancarbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yi)-phenyI]-amid; 41) Cyclobutancarbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid; 42) Cyclopentancarbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-.1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4-yI)-phenyl]-amid;
43) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-y))-phenylj-2,2,2- trifluoro-acetamid; 44) 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyI]-amid;
45) N-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]- nicotinamid;
46) N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
47) Ethansulfonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)- phenyl]-amid;
48) N'.N'-Dimethylamino-N-μ^δ.δ-Dichloro^-methyl-I^.S^-tetrahydro-isochinolIn^- yl)-phenyl]-sulfamid; 49) N-[3-(6,8-Dichioro«2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro~isochinolin-4~yI)-phenyI]~ propiona id;
50) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yI)-phenyI]- butyramid;
51 ) Pentansäure-[3-(6,δ-dichioro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)- phenyl]-amid;
52) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]- isobutyramid;
53) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-2,2- dimethyl-propionamid; 54) Cyclopropancarbonsäure-[3-(6,8-dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyI]-amid;
55) Cyclobutancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4-yl)- phenylj-amid;
56) Cyclopentancarbonsäure-[3-(6,δ-dichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4-yl)-phenylj-amid;
57) N-[3-(6,8-Dichloro-2-meth.yI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI]-2,2,2- trifluoro-acetamid; 1-AcetyI-piperidin-4-carbonsäure-[3-(δ,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinoiin-4-yi)-phenyI]-amid;
N-[3-(6,8-DichIoro-2~methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yf)-phenyI3- nicotinamid;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
Ethansulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)- phenylj-amid;
N'.N'-Dimethylamino-N-P^e.δ-Dichloro^-methyl-I^.S^-tetrahydro-isochinoIin^- yl)-phenyl]-sulfamid;
N-[2-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
N-[2-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]- butyramid;
Pentansäure-[2-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-arnid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]- isobutyramid;
^-^-(δ.δ-Dichloro^-methyl-I ^.S^-tetrahydro-isochinolin^-y -phenyl]^^- dimethyl- propionamid;
Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yi)-phenyl]-amid;
Cyclobutancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-
4-yl)- phenyl]-amid;
Cyclopentancarbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyI3-2,2,2- trifluoro-acetamid;
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4-yI)-phenyl]-amid;
N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI]-methan- sulfonamid; 74 Ethansulfonsäure-[2-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)- phenylj-amid;
75 N,,N'-Dimethylamino-N-[2-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2l3,4-tetrahydro-isochinoIin-4- yl)-phenyl]-sulfamid;
76 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff;
1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-3-methyi- thioharnstoff;
78 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl~1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyI]-3-ethyl- harnstoff;
79 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-3-methyl- thiohamstoff;
80 N-{5-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)- phenyIsuIfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid; 81 N-{5-[3-(δ,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazoI-2-yI}-acetamid;
82 1 ,2-DimethyM H-imidazole-4-suIfonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinoIin-4-yI)-phenyl]-amid;
83 1 ,2-DimethyM H-imidazoIe-4-suIfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4- tetrahyd ro- isochinoS i n-4-yl )-phenyl]-amid ;
84 5-Chloro-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
85 5-Chloro-1 ,3-dimethyI-1 H-pyrazol-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinoIϊn-4-yl)-phenyl]-amid; 86 5-Bromo-thiophen-2-sulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
87 5-Bromo-thiophen-2~sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinoiin-4-yl)-phenyI]-amid;
88 N-[4-(6I8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
89 N-[3-(6,8-Dichforo-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid; 90) 2,2,2-Trifluoro-ethansulfonsäure-4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
91 ) 2,2,2-Trifluorα-ethansuIfonsäure-3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4-yl)-phenyl]-amid; 92) N-Ethyl-N,-4-(6,8-Dichloro-2-methyi-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonyl-harnstoff;
93) 2-Chloro-5-(6,8-dichIoro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonamid;
94) 2-Methyl-4-phenyl-δ,8-bis-trifIuoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 95) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyI]- acetamid;
96) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methy ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyI]-2- methylamino- acetamid;
97) N~[4~{6,8-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]~2- dimethylamino-acetamid;
98) 2-Amino-N-[4-(6,8-dich!oro-2-methyM ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenylj- propionamid;
99) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichforo-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yI)-phenyl]- butyramid; 100) 2>δ-Diamino-hexansäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)- phenylj-amid;
101 ) Pyrrolidine-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinölin -4- yi)-phenyl]-amid;
102) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]- isonicotinamid;
103) 1 H-Pyrrole-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4- yl)-phenyl]-amid;
104) 1 H-PyrroI-2- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoiin-4- yl)-phenyl]-amid; 105) 1 -Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoiin-4-yl)-phenyl]-amid; 106) 1 ,4-Dimethyl-1 H-pyrroI-2-carbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyH ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
107) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyi]-amid; 108) 2,5-Dimethyl-1 H-pyrroI-3-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 109) 1 H-lmidazol-4-carbonsäure-I4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyI]-amid; 110) 1 -Methansulfonyl-piρeridin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid;
111) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazoI-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methγl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyl]-amid;
112) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid; 113) 3-TrifluoromethyI-1 H-pyrazoI-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid;
114) N-[3-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-2- methylamino-aceta id;
115) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-2- dimethylamino-acetamid;
116) 2-Amino-N-[3-(6(8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]- propionamid;
11 ) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]- butyramid; 118) 2,6-Diamino-hexansäure-[3-(δ,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yI)- phenylj-amid; 119) Pyrrolidin-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4- yi)-phenyl]-amid; 120) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- isonicotinamϊd;
121 ) 1 H-Pyrrol-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4- yl)-phenyl]-amid; 122) 1 H-PyrroI-2- carbonsäure-[3«(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yi)-pheny!]-amid;
123) 1-Methyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid; 124) 1 ,4-DimethyI-1 H-pyrroI-2- carbonsäure-[3-(6,8-dich!oro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahyd ro- isochinol in-4-yI )-phenyl]-ami ;
125) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichioro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid;
126) 2,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochuinolin-4-yl)-phenyI]-amid;
127) 1 H-lmidazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuino!in- 4-yl)-phenyl]-amid;
128) 1-MethansuIfonyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dich!oro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochino!in-4-yl)-phenyI]-amid; 129) 3,5-DimethyI-1 H-pyrazoI-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny -amid;
130) 1 H-PyrazoI-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyI]-amid;
131) 3-Trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid;
132) 1-[2-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetfahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- thioharnstoff;
133) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-3-ethyI- thiohamstoff; 134) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyI]-3-ethyl- thioharnstoff;
135) 3-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochino!in-4~yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-harnstoff;
136) 4-MethyI-piperazin-1-carbonsäure-[3-(δ,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid;
137) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenylj-amid; 138) Morphoiin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenylj-amid;
139) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl~1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 140) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-y!)-phenyl]-1 ,1- diethyl-harnstoff;
141 ) 1-[3-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- hamstoff;
142) 1-[3-(6,8-Dichioro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)- hamstoff;
143) 1-[3-(6,8-Dichioro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)-phenyl]-3- (tetrahydro-furan-3~yl)-hamstoff;
144) 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-pyran-4-yI)-harnstoff; 145) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-1-methyI- 1-(1-mefhyl-piperidin-4-yl)-harnstoff;
146) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-1 -(3- dimethyIamino-propyI)-1-methyl-hamstoff;
147) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 -(2- dimethy!amino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
148) 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyi]-3-(3- dimethyIamino-propyI)-harnstoff;
149) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyt-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyI]-3-(2- methoxy-ethyl)-hamstoff; 150) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 3-yl-harnstoff; 151 ) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin- 4-yI-harnstoff;
152) 4-Methyi-piperazin-1 -carbonsäure-[2-(δ,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-4-yI)-phenyl]-amid;
153) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-3-methyl- harnstoff; 154) 3-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- dimethyl-harnstoff;
155) 3-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyi]-1 ,1- diethyl-harnstoff;
5 156) Piperidin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
157) Morpholin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4- yl)-phenyl]-amid;
158) PyrroIidin-1-carbonsäure-[2-(6,8-dϊchioro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 10. 4- yl)-phenyl]-amid;
159) 1 ~[2~(6,8-Dichioro-2-methy!~1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-pheny0-3-(2- dimethyIamino-ethyl)-harnstoff;
160) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4-yl)-phenyI]-amid;
15 161) PyrroIidin-1 -carbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin- 4- yl)-phenyl]-amid;
162) 1 ~[4-(6,8-Dichloro-2-rnethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyI]-3-methyI- ha nstoff;
163) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- 20 dimethyl-hamstoff;
164) 3-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-1 ,1- diethyl-harnstoff;
165) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyi]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff;
25 166) Piperidin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 167). MorphoIin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4- yl)-phenyl]-amid; 168) N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]-formamid; 30 169) [4-(6,8-Dich!oro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyI- amin; 170) 1 -[4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ^.S^-tetrahydro-isochinoIin^-y -phenylj-l ,3- dimethyl-ha stoff;
171 ) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl-amid; 172) 1 -[4-(6,8-Dich!oro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-harnstoff;
173) Piperidin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenylj-methyl-amid;
174) Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
175) Pyrrolidin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
176) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1-methyl-harnstoff; 177) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isόchinolin-4-yl)-phenyl]-3,3- diethyl-1- methyl-hamstoff; 17δ) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid;
179) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyl- amin;
180) Pyrrolϊdin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
181) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid; 182) 1 ~[3-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-hamstoff;
183) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoün-4-yl)-phenylj-1 ,3- dimethyl-harnstoff;
184) MorphoIin-4-carbonsäure-[3~(6,8-dichioro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-methyl-amid;
185) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-methyI-amid; 186) 1-[3-(6,8-DichIon 2-methyM ,2,3,4-tetrahydrα-isochinoiin-4-yl)-pheny!]-3-(2- dimethyIamino-ethyl)-1-methyl-hamstoff;
187) 1 -[3-(6,8-DichIoro-2~methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyi]-3,3- diethyl-1 -methyl-hamstoff; 188) [3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyi-ester;
189) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4~yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethyIamino-ethyI-ester;
190) [2-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
191 ) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)~phenyl]-carbamin- säure-methyl-ester;
192) [3-(6,8-Dichloro-2«rnethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-ethyl-ester; 193) [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-ρhenyl]-carbamin- säure-isopropyl-ester;
194) [3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-2,2- dimethyl-propyl-ester;
195) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ^»S^-tetrahydro-isochinolin^-y -phenyl]- carbamin- säure-methyl-ester;
196) [4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-isopropyl-ester;
197) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-2,2- dimethyl-propyl-ester; 198) [4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- carbamin- säure-ethyl-ester; 199) (R)-N-[3-{6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methansulfonamid; 200) (S)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- methansuifonamid;
201 ) (R)-1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-ϊsochinolin-4-yl)-phenylj-3- ethyl-harnstoff; 202) (S)-1-[2-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yf)-phenyl]-3- ethyl-harnstoff;
203) N-[3-(6,8-Difluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-acetamid;
204) 4-(3-Bromo-phenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 205) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 (2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyi]-3-(2- hydroxy-ethyI)-harnstoff;
206) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure-ethyl- ester;
207) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-benzoesäure. sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
6. Verbindung der Formel l nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
1 ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)-phenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-benzolsuifonamid;
3) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzolsulfonamid;
4) 1 -[4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ^.S^-tetrahydro-isochinoün^-y -phenylj-S-methyl- thiohamstoff;
5) 1 -[4-(6,8~Dichforo-2-methyl-1 ^.δ^-tetrahydro-isochinolin^-ylJ-phenylj-S-ethyl- harnstoff;
6) N-[4-(6-Bromo-δ-chloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj- acetamid; 7) N-[3-(6,δ-Dichloro~2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid; δ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isöchinolin-4-yl)-phenyI]- propionamid; 9) 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[4~(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 10) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyi]-methan- sulfonamid; Ethansulfonsäure-|;4-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-amid;
N'.N'-Dimethylamino-N-^-ξe.δ-Dichloro^-methyl-I^.S^-tetrahydro-isochinolin^- yl )-phenyl]-su Ifam id ;
N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4:yI)-phenyI]- propionamid;
N-[3-(6)δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro~isochinolin-4~yl)-phenyl]- butyramid;
N-[3-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyl]- isobutyramid;
Cycloρropancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- ,4-yl)-phenyl]-amid;
Cyclobutancarbonsäure~[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4-yl)- phenyl]-amid;
N-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid;
1-Äcetyl-piperidin-4-carbonsäure-[3-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyl]-amid;
N-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yi)-phenyl]- nicotinamid;
N-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yi)-phenyl]-methan- sulfonamid;
Ethansulfonsäure-[3-(δ,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj-amid;
N'.N'-Dimethylamino-N-fS^δ.δ-Dichloro^-methyl-l ^.δ^-tetrahydro-isochinolin^- yl)-phenyl]-sulfamid;
Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[2-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4 etrahydro- isochinol in-4-yl )-phenyl]-a m id ;
1-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff; 27) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyI]-3-methyl- thioharnstoff;
28) 1 -[2-(δ,8-DichIoro-2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- harnstoff; 29) 1-[2-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-3-methyl- thioharnstoff;
30) N-{5-[3-(6,8-Dichloro-2-methy)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid;
31 ) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyi]-amid;
32) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
33) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl~1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-C,C,C- trifluoro- ethanesulfonamid; 34) N-EthyI-N'-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yi)- benzolsulfonyl-harnstoff;
35) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)~phenyl]-2- dimethylamino-acetamid;
36) 2,δ-Diamino-hexansäure-[4-(δ,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)- phenyl]-amid;
37) 1 H-Pyrrole-3-carbonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoltn-4- yl)-phenyl]-amid;
38) 1 -MethyI-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid; 39) 1-Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyI-1, 2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
40) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
41 ) N-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-2- methyiamino-acetamid;
42) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2- dimethyiamino-acetamid; 43) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]- propionamid;
44) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichloro-2-methyH,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]- butyramid; 45) 2,6-Diamino-hexansäure~[3-(6,3-dichloro-2~methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid;
46) 1 -MethyI-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
47) 1 H-Imidazol-4- carbonsäure-[3-(δ,3-dichIoro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuinolin- 4-yl)-phenyl]-amid;
46) 1 -Methansulfonyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid; 49) 3,5-DimethyM H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 50) 1H-Pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichioro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yI)-phenyl]~amid;
51 ) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1 - dimethyl-hamstoff;
52) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dich!oro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
53) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
54) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 55) Pyrrolidin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenylj-amid;
56) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-1 ,1- diethyl-hamstoff;
57) 1-[3-(δ,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyI- hamstoff;
5δ) 1 -[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)- hamstoff; Oo
59) 1-[3-{6,8-Dichloro-2-methyi-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yl)-phenyl]-3
(tetrahydro-furan-3-yl)-harnstoff;
60) 1 ~[3-(6,δ-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinol n-4-yI)~phenyl]-3-
(tetrahydro~pyran-4-yl)-hamstoff; 61) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinol n-4-yl)-phenyl]-1 -methyl-
1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff;
62) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochino! n-4-yl)-phenyl]-1-(3- dimethylamino-propyl)-1-methyl-hamstoff;
63) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoi n-4-yl)-phenyI]-1-(2- dimethylamino-ethyl)-1-methyl-hamstoff;
64) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyH ,2,3,4-tetrahydro-isochino! ιn-4-yl)-phenyl]-3-(3- dimethylamino-propyl)-harnstoff;
65) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochino n-4-yl)-pheny0-3-(2- methoxy-ethyl )-hamstoff ; 66) 1-[3-(6,8-Dichloro~2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochino n-4-yl)-phenyiJ-3-pyridin-
3-yI-harnstoff;
67) 1-l3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4 etrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-3-pyridin
4-yi-harnstoff;
68) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2l3,4-tetrahyd irro- isoqujnolin-4-yl)-phenyl]-amid;
69) 1-[2-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenylJ-3-methyl' hamstoff;
70) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff; 71) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahyd ro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
72) 1-[4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl hamstoff;
73) 3-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-1,1- dimethyi-hamstoff;
74) 3-[4-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-1,1- diethyi-hamstoff; 75 1-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yi)-phenyl|-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff;
76 MorphoIin-4-carbonsäure-j:4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4- yl)-phenyl]-amid; 77 N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3~formamid; 78 N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid;.
79 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyiJ-1 ,3,3- trimethyl-harnstoff; δO 1 -|3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3t4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI]-1 ,3- dimethyl-harnstoff;
81 Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4- yl)-phenyl]-methyl~amid;
4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[3-(δ,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyO-methyl-amid;
83 1-ϊ3-(6,8-Dichioro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1-methyl-harnstoff;
84 [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester; 85 t4-(6,8-Dichloro-2-methyl~1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl3-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
86 [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyO-carbamϊn- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
87 [3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure- ethyl-ester;
88 (R oder S)-N-[3-(δ,3-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylj- methansulfonamid;
89 (R oder S)-1-[2-(6,δ-Dich!oro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-3-ethy!-hamstoff; 90 1-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyi3-3-(2- hydroxy-ethyl)~hamstoff; sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
7, Verwendung einer Verbindung der Formel I sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Inhibierung des Natrium-Protonen-Austauschers Subtyp III (NHE3) beeinflusst werden können, worin bedeuten: R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+i» cqq 2qq-1 » 0CbH2b+1. COOR10, OCOR10, COR10 oder Ox-(CH2)y-Phenyl; a und b in den Gruppen CaH2a+l» und OCfc>H2b-i-l unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; qq 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R10 H oder CcH2c+1 ;
G 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder δ, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen, x Null oder 1; y Null, 1, 2, 3 oder 4; wobei der Phenylring in der Gruppe Ox-(CH2)y-Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CN, N02, OH, NH2 oder C(jH2d+1 ; d 1 , 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R1. R2, R3 un R4 unabhängig voneinander Heteroaryl, wobei Null, 1, 2, 3 oder 4 N-Atome, Null oder 1 Sauerstoff-Atom oder Null oder 1 S-Atom als Ringatome enthalten sein können; oder
R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander CONR11 R12 oder NR11 R12; R11 un R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+1 , CrrH2rr-1 ; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, rr 3, 4, 5, 6, 7, oder 8, wobei in den Gruppen CeH2e+l und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O oder NR13 ersetzt sein können;
R13 H oder CfH2f+i; f 1 , 2, 3, oder 4, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R13 und eine CH2-Gruppe von R11 oder R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring; oder R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14 oder S02R14; R14 CgH2g+ι; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-Gruppen durch 0 oder NR13 ersetzt sein können, oder
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -O^-SOj-RI 5, wobei h Null oder 1; j Null, 1 oder 2; R15 CkH2k+1, OH, OC|H2i+ι oder NR17R1δ; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; I 1, 2, 3, 4, 5, 6,7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R17 und R18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+1 : m 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in der Gruppe
CmH2m+1 e'n °der mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2- Gruppen durch O, CO, CS oder NR19 ersetzt sein können;
R19 H oder CnH2n+i; n 1, 2, 3 oder 4; wobei in CnH2ή+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R17 und R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring; oder 25δ
R19 und eine CH2-Gruppe von R17 oder R18 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; R5 H, CpH2p+ι , CssH2ss-1 , COR20 oder SO2R2O; p 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder δ, ss 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in C H2p+ι und CssH2ss-1 ei °d r mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R20 CqH2q+i; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CqH2q+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, und eine oder mehrere CH2~Gruppen durch O oder NR21 ersetzt sein können; R21 H oder CrH2r+i; r 1, 2, 3 oder 4; wobei in CrH2r+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H, F, Cl, Br, I, CSH2S+1 , C dH2dd-1 - 0H< 0Ct 2t+1 °der OCOR22; . s und t unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; dd 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CsH2s+1. C H2dd-1 und OCtH2t+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R22 CuH2u+i; u 1, 2, 3 oder 4; wobei in CuH2u+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R7, Rδ und R9 unabhängig voneinander -Ov-SOw-R23; v Null oder 1 ; w Null, 1 oder 2; R23 CnnH2nn+1 , CmmH2mm-i , OH, OCppH2pp+i oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder δ, mm 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in CnnH2nn+1. CmmH2mm-i und OCppH2pp+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CZH2Z+1» ^z^zz-i; z 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder δ; zz 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in CzH2z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und ein oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, CO, CS oder NR27 ersetzt sein können; R27 H oder CaaH aa+i; aa 1, 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+i ein oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, oder
R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SOfc,bR30; R30 H, CccH2cc+1 - cyyH2yy-1. Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen
Ringen eine CH2-Gruρpe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 unabhängig voneinander H oder ChH2h+1 ; bb 2 oder 3; cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder δ; yy 3, 4, 5, 6, 7 oder δ; h 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7. oder 8, wobei in CnH2h+1 i oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CGCH2cc+1 und y H2yy-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine (CH2)-Gruppe durch O ersetzt sein kann;
R31 H, C|<kH2kk+1. COR65 oder S02R65; kk 1, 2, 3, oder 4; wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, R65 H, CxxH2χχ-|.i; xx 1, 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bildet; oder
R30 ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 N-Atomen, Null oder 1 S-Atomen und Null oder 1 O-Atomen, das unsubstituiert ist oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F,
Cl, Br, I, C00H2oo+1> NR70R71; R70 und R71 unabhängig voneinander H, CuuH2uu+1 und COR72; R72 H, CvvH2vv+1i oσ, uu und vv unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in den Gruppen C00H2oo+1 » CuuH2uu+1 oc er CvvH2w+1 e'n °der mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, O2, CN, OH, NH2, CeθH2ee+1 > cwwH2ww-1> 0CffH2ff+1» NR40R41 , CONR40R41, COOR42, COR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder δ; ww 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei in den Gruppen CeθH2ee+1> ^wwH2ww-1 und OCffH2ff+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R40 und R41
H» CttH2tt+l oder C(NH)NH2; tt 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe CttH2tt+i in oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein dürfen und eine oder mehrere CH2-Gruppen durch
0- oder NR44 ersetzt sein können; R44 H oder CggH2gg+i; gg 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe CggH2gg+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und R44 zusammen mit einer (CH2)-Gruppe von R40 oder R41 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5 oder 6-gliedrigen Ring bilden können, oder R40 und R41 mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gIiedrigen Ring; R42 H oder CnnH2hh+1 ! hh 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe ChnH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I verwendet werden, in denen bedeuten: R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, l, CN, O2, OH, H2, CaH2a+1. Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder δ C-Atomen, OCbH2 +1. COOR10; a und b unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R10 H oder CcH2c+1; c 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl; oder R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander CONR11R12 oder NR11R12; R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+ι , CrrH2rr-1 ; e 1 , 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+1 und CrrH2rr-1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen oder
R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-
Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder Morpholinring; oder
R11 und R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder
S02 14;
Figure imgf000264_0001
g 1, 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein; oder
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H, SO2 15, wobei
R15 CkH2k+1 , OC|H2|+1 oder NR17R18; k 1, 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
I 1, 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Ato e ersetzt sein können; R17 und R1δ unabhängig voneinander H, CmH2m+1. i weichem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO und die zweite CH2-Gruppe durch NR19 ersetzt ist; m 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei in der Gruppe CmH2m+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R19 H oder CnH2n+1 ; n 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CnH2n+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R17 und R1δ gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5- oder, 6-glϊedrigen Ring;
R5 H, CpH2p+l, CssH2ss-1; p 1, 2, 3 oder 4; ss 3, 4, 5, oder 6, wobei in CpH2p+ι und CssH2ss-1 e'n oder mehrere H- Atome durch F-Atome ersetzt sein können;
R6 H, CsH2s+l, OCtH2t+l oder OCOR22; s und t unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4; wobei in CSH2S+1 und 0CtH2t+ι ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können;
R22 yH2u+'|! u 1 , 2, 3 oder 4; wobei in CuH2u+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder S02R23;
R23 CnnH2nn+1 , CmmH2mm-1 , OCppH2pP+l oder NR25R26; nn und pp unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4 oder 5, mm 3, 4, 5 oder 6, wobei in CnnH2nn+1. cmmH2mm-1 u d OCppH2pp+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN,oder CZH2Z+1, in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; wobei in CZH2Z+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein;
Figure imgf000266_0001
aa 1, 2, 3 oder 4; wobei in CaaH2aa+ι ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein können; oder R25 und R2δ gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
5- oder 6- gliedrigen Ring, oder
R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2cc+ » C yH2y -1 > Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2-Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann; R32 und R33 unabhängig voneinander H oder CnH2n+l ". cc 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; yy 3, 4, 5 oder 6; h 1, 2, 3 oder 4; wobei in CnH.2h+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen und in den Gruppen CccH2Cc+1 und CyyH2yy-i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere (CH2)-Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine (CH2)-Gruppe durch O ersetzt sein kann;
R31 H, C|<|<H2kk+1 > COR65 oder S02R65; kk 1 , 2, 3, oder 4; wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, R65 H, CxxH2χX+i; xx 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein dürfen; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaromaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thienyl, Thiazolyl und Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F,
CI, Br, I, C00H2θo+1. NR70R71 , R70 und R71 unabhängig voneinander H, CuuH2uu+1 ° er COR72,; R72 H, CwH2v +i; oo, uu und w unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; wobei in den Gruppen C00H2oo+1 » ^uuH2uu+1 ° e CvvH2w+l ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, 1, O2, CN, OH, H2, CeeH2ee+1 » cwwH2ww-1» 0CffH2ff+1. NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 oder OCOR42; ee und ff unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1> ^wwH2ww-1 unc' OC fH2ff+ι ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41 H, CttH2tt+1 oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in der Gruppe CflrH2tt+l ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein dürfen; oder R40 und R41 unabhängig voneinander auszuwählen Hydroxyethyl, N,N- Dimethylaminoethyl, N,N-DiethyIaminoethyI, Pyrrolidinoethyl, N- Methylpiperazinoethyl, Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder
R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; R42 H oder CnhH2hh+i; hh 1, 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe ChnH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können.
9, Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bedeuten: R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, H2, CaH2a+1. Cycloalkyl mit 3, 4,
5 oder 6 C-Atomen, 0CbH2b+1 ; a und b in den Gruppen CaH2a+l und OCfc,H2b+1 unabhängig voneinander 1 ,
2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R1/R2, R3 und R4 unabhängig voneinander NR11R12;
R11 und R12 unabhängig voneinander H, CeH2e+l, CrrH2rr-1; e 1 , 2, 3 oder 4, rr 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeH2e+ι und CrrH2rr-1 ei oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein dürfen; oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Piperazin und Morpholin; oder
R11 un R12 unabhängig voneinander COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 oder
S02R14;
R1 CgH2g+i; g 1 , 2, 3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch
F-Atome ersetzt sein können; oder
R1. R2, R3 und R4 unabhängig voneinander OSO3 SO3H, SO2RI 5; R15 CkH2 +1 oderNR17R1δ; k 1,2,3 oder 4, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können; R17undR18 unabhängig voneinander H oder CmH2m+1 i m 1,2,3,4 oder 5, wobei in der Gruppe C H2m+1 ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder
R17undR1δ gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder, δ-gliedrigen Ring; R5 H,CpH2p+i,CssH2sS-i; p 1,2, 3 oder 4; ss 3, 4, 5, oder 6, wobei in CpH2p+ι und CssH2ss-1 ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R6 H, CH3;
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander OSO3H, SO3H oder SO2R23;
' R23 CnnH2nn+1 o er NR25R26; nn 1,2, 3, 4 oder 5, wobei in CnnH2nn+1 i oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; R25 und R26 unabhängig voneinander H, CN oder CZH2Z+1. in welchem die an den Stickstoff gebundene erste CH2-Gruppe durch CO oder CS und die zweite CH2- durch NR27 ersetzt ist; z 1,2,3, 4, 5 oder 6; wobei in CZH2Z+1 ei oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können; R27 H oder CaaH2aa+i ; aa 1 , 2, 3 oder 4; • wobei in CaaH2aa+1 ein oder mehrere H-
Atome durch F-Atome ersetzt sein können; oder R25 und R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring, oder R27 und eine CH2-Gruppe von R25 oder R26 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Ring; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander NR32COR30, NR32CSR30 oder NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+1 > ^yyH2yy-1 > Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, in welchen Ringen eine CH2~Gruppe durch O oder NR33 ersetzt sein kann;
R32 und R33 H, CH3 oder CF3; cc 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; yy 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; wobei in den Gruppen CccH2cc+1 und CVyH2yy-i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können und eine oder mehrere (CH2)-Gruppen durch NR31 ersetzt sein können und eine (CH2)-Gruppe durch O ersetzt sein kann; R31 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2CF3, Acetyl, Propionyl, Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; oder R31 zusammen mit einer CH2-Gruppe von R30 und dem N-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder
R30 Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, die unsubstituiert sind oder substituiert mit maximal 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyi, NH2, NHAcetyl; oder
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, CI, OH, NH2, CeeH2ee+1. cwwH2ww-1.
OCffH2ff+ι , NR40R41 , CONR40R41 , COOR42 oder OCOR42, ee und ff unabhängig voneinander 1 , 2, 3 oder 4; ww 3, 4, 5 oder 6, wobei in den Gruppen CeeH2ee+1 • £wwH2ww-1 und OC fH2ff+i ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können; R40 und R41
H, CttH2tt+l oder C(NH)NH2; tt 1 , 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe CftH2tt+iein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein dürfen; oder R40 und R41 unabhängig voneinander Hydroxyethyl, N,N-DimethyIaminoethyl, N,N- Diethylaminoethyl, Pyrrolidinoethyl, N-Methylpiperazinoethyl,
Piperazinoethyl, Morpholinoethyl oder Piperidinoethyl; oder R40 und R41 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Piperazin- oder
Morpholinring; R42 H oder Ch H2 h+1 » hh 1, 2, 3 oder 4; wobei in der Gruppe CnhH2hh+1 ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können.
10. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel I ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
I ) N-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyO-acetamid; 2) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-behzoIsulfonamid;
4) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-N,N-dimethyI- benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-Bromo-phenyI)-6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 6) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-benzoesäure;
7) 4-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yI)-N-ethyI-benzamid;
8) 4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4~tetrahydroisochinoIin-4-yl)-N-propyl-benzamid;
9) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-N-(2-dimethyIamino- ethyl)-benzamid; 10) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-morρhoIin-4-yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinoIin;
I I ) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-4-yI)-phenyI]-diethyl-amin
12) 6,3-Dichloro-2-methyl-4-(4-piperidin-1 -yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
13) 6,δ-DichIoro-2-methyI-4-(4-pyrroiidin-1 -yl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
14) δ.δ-Dichloro^-methyl^-^^-methyl-piperazin-l-ylJ-pheny -I^.S^-tetrahydro- isochinolin;
15) 6,8-DichIoro-2-cyclopropyI-4-phenyI-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
16) 4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny!amin;
17) 1 -[4-(6,δ-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj~3-propyl- hamstoff; 13) 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-3-methyI- thioharnstoff; 19) 1 ~[4-(δ,8-Dich!oro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff; 0 N-[4-(δ-Methansulfonyl-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny0- acetamid; 1 N-[4-(2,6,δ-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI3-acetamid; 2 N-[4-(6-Bromo-δ-chloro-2-methyI-1 ,2,3(4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3- acetamid; 3 N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-pyrroIidin-1-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)- phenyl]- acetamid; 4 N-[4-(8-Chloro-2-methyl-6-morphoIin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)- phenylj- acetamid; 5 N-{4-[8-Chloro-2-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yi)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yrj-phenyl}-acetamid;
26 N-{4-(8-Chtaro-6-(cyclopropyimethyl-amino)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin~4- yl]-phenyI}-acetamid; 27 5-(6(8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure; 28 5-(δ,8~Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-2-hydroxy-N-methyI- benzamid; 29 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-N-ethyl-2-hydroxy- benzamid;
30 5-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-2-hydroxy-benzamid;
31 N-[5-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoylj- guanidin;
32 N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-acetamid; 33 3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yI)-phenylamin;
34 2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1(2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenylamin; 35 N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3- propionamid;
36) N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI]- butyramid; 7) Pentansäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)- phenyQ-amid; 8 N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyO- isobutyramid; 9 N-[4-(6,8-Dichioro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI3-2,2- dimethyl- propionamid; 0 Cyclopropancarbonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid; 1 CycIobutancarbonsäure~[4-(6,δ-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)- phenyl]-amid; 2 Cyclopentancarbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 >2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyI]-amid; 3 N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyö-2,2,2- trifluoro-acetamid; 4 1-AcetyI-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,δ-dichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-pheny!3-amid; 5 N-[4-(δ,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyI]- nicotinamid; 6 N-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinortn-4-yl)-phenyI]-methan- sulfonamid; 7 EthansuIfonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yi)- phenyl]-amid; 8 N,,N'-Dimethylamino-N-[4-(6,δ-Dichlorö-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-pheny!j-suifamid; 9 N-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3- propionamid; 0 N-[3-(6,δ-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyi]- butyramid; 1 Pentansäure-[3-(δ,δ-dichloro-2-methyl-1 (2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)- phenylj-amid; 2 N-[3-(δ,8-DichIoro-2-methyI-1)2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3- isobutyramid; 3 N-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2l3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyö-2,2- dimethyl-propionamid; 4 CycIopropancarbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl.)-phenyl]-amid; 5 Cyclobutancarbonsäure-[3-(6,8-dichioro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yI)- phenyjj-amid; 6 Cyclopentancarbonsäure-[3-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4-yl)-phenyl]-amid; 7 N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-acetamid; δ 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)~phenyl3-amid; 9 N-[3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- nicotinamid; 0 N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- sulfonamid; 1 Ethansulfonsäure-[3-(6,δ-dichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid; 2 N',N'-DimethyIamIno-N-[3-(δ,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl )-phenyI]-su Ifa mid ; 3 N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3- propionamid; 4 N-[2-(6I8-Dichloro-2-methyl-1I2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyO- butyramid; 5 Pentansäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid; 6 N-[2-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyO- isobutyramid; 7 N-[2-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3(4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-2,2- dimethyl- propionamid; δ Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,δ-dichtoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochino!in-
4-yI)-phenyI]-amid; 69) Cyclobutancarbonsäure-[2-(δ,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid;
70) Cyclopentancarbonsäure-[2-(6,δ-dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4-yl)-phenyI]-amid; 71 ) N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny)]-2,2,2- trifluoro-acetamid;
72) 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)~phenyl]-amid;
73) N-[2-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4~yl)-phenyl]-methan- sulfonamid;
74) EthansuIfonsäure-[2-(δ,8-dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyO-amid;
75) N',N,-Dimethylamino-N-[2-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoch!nolin-4- yl)-pheny0-sulfamid; 76) 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyi]~3-ethyl- harnstoff; 77) 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-ρhenyl3-3-methyi- thioharnstoff; 7δ) 1 -[2-(δ,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-3-ethyl- hamstoff;
79) 1 -[2-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)-phenyi]-3-methyl- thioharnstoff;
80) N-{5-[4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)- ρhenylsulfamoyI]-4-methyI-thiazol-2-yI}-acetamid; 81 ) N-{5-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenylsulfamoyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid;
82) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazoIe-4-sύlfonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyl3-amid;
83) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-suIfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinoIin-4-yi)-phenyl]-amid;
84) 5-Chloro-1 ,3-dimethyl~1 H-pyrazol-4-suIfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochino!in-4-yl)-phenyI]-amid; 85) 5-ChIoro-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazoI-4-sulfonsäure-[3-(6,8-dϊchloro-2-methyI-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-amid;
86) 5-Bromo-thiophen-2-suIfonsäure-ϊ4-(6,8-dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl3-amid; 87) 5-Bromo-thiophen-2-sulfonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; δδ) N-[4-(δ,δ-Dichioro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyi3-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid; 39) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl3-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
90) 2,2,2-Trifluoro-ethansulfonsäure-4-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4-yI)-phenyI3-amid;
91 ) 2,2,2-Trifluoro-ethansuIfonsäure-3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4-yl)-phenyl]-amid; 92) N-EthyI-N'-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4~tetrahydro-isochinolin-4-yl)- benzolsulfonyl-hamstoff;
93) 2-ChIoro-5-(6,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin~4-yl)- benzolsulfonamid;
94) 2-Methyl-4-phenyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-8-yIamin; 95) 6,8-Dichlöro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin;
96) 4-(δ-Amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenol;
97) 3-Methoxy-2-methyI-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
98) 2-(8-Amino-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenoI;
99) 2-(8-Amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenol; 100) 5-(3-Amino-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-2-methoxy-phenöl;
101 ) 2-Methyl-δ-nitro-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
102) 4-(δ-Amino-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzol-1 ,2-diol;
103) 2,δ-Dimethyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; .
104) 4-(3,4-DichIoro-phenyi)-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 105) 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin;
106) 4-(2,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin;
107) 4-(3-Chloro-phenyI)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-ylamin; 108) 2,4-DimethyI-4-phenyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
109) 2-Butyl-4-phenyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-8-ylamin;
110) N-(2-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-yl)-acetamid;
111) 7-Chloro-2-methyI-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin; 112) 8-Chloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
113) 2,6-DimethyI-4-phenyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
114) 6-ChIoro-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
115) δ-Methoxy-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
116) 2-Ethyl-4-phenyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 117) 2-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
118) 6,δ-Dichloro-2-ethyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
119) 4-(4-Bromo-phenyl)-6,δ-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin;
120) 2-Methyl-4-phenyl-6,8-bis-trifIuoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin;
121) 6,8-Dichloro-2-isopropyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrp-isochinoIin; 122) 5,8-Dichioro-2-methyI-4-phenyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin;
123) 6,8-Dichloro-4-(4-fluoro-phenyl)-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
124) 6,δ-Dichloro-2-methyl-4-p-tolyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
125) 5,6-DichIoro-2-methyl-4-phenyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin;
126) 6,7-Dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 127) δ-Bromo-2-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
128) 6,8-DichIoro-4-(4-chloro-phenyl)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
129) 6,8-Dichloro-2-cyclopropyI-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
130) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yI)-phenyl]- acetamid; 131 ) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl]-2- methylamino- acetamid;
132) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl3-2- d imethylam ino-acetamid ;
133) 2-Amino-N-[4-(δ,8-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyO- propionamid;
134) 2-Amino-N-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yi)-pheny!]- butyramid; 135) 2,6-Diamino-hexansäure-[4-(6,δ-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yI)- phenyl]-amid;
136) Pyrrolidine-2~carbonsäure-[4-(6,8-dichioro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4- yl)-phenyrj-amid; 137) N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4-yl)-phenyl3- isonicotinamid;
138) 1 H-Pyrroie-3-carbonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyI-1 ^^^-tetrahydroisochinolin^- yl)-phenyl]-amid;
139) 1 H-Pyrrol-2- carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4- yl)-pheny -amid;
140) 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoiin-4-yl)-phenyl]-amid;
141) 1 ,4-Dimethyl-1 H-pyrroI-2~carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- • tetrahydro- isochinoIin-4-yI)-phenyl]-amid; 142) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2-carbonsäure-[4-(6,δ-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl3-amid;
143) 2,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-3-carbonsäure-[4-(6,δ-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinoün-4-yl)-phenyl]-amid;
144) 1 H-Imidazol-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyl]-amid;
145) 1-MethansuIfonyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
146) 3,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid; 147) 1 H-Pyrazol-4~ carbonsäure-[4-(δ,δ-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyl3-amid; 143) 3-Trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäure-[4-(6,3-dicbIoro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahyd ro-isoch inol in-4-yl )-pheny!]-a m id ;
149) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI3-2- methylamino-^acetamid;
150) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyrj-2- dimethylamino-acetamid; 230
151 ) 2-Amino-N-[3-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro~isochinolin-4-yl)-phenylj- propionamid;
152) 2-Amino-N-[3-{6,δ-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenylj- butyramid; 153) 2,6-Diamino-hexansäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenylj-amid;
154) Pyrrolidin-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
155) N-[3-(6,δ-Dich!oro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro~isochinoIin-4-yI)-phenyl]- isonicotina id;
156) 1 H-Pyrrol-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyI3-amid;
157) 1 H-Pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,δ-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyI]-amid; 158) 1 -Methyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(δ,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
159) 1 ,4-Dimethyl-1 H-pyrrol-2- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochino!in-4-yl)~phenyl]-amid;
160) 4-Nitro-1 H-pyrroI-2- carbonsäure~[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-pheny!3-amid;
161) 2,5-DimethyI-1 H-pyrroI-3- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochuinoiin-4-yl)-phenylJ-amid;
162) 1 H-lmidazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dich}oro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuinolin- 4-yl)-pheny0-amid; 163) 1 -MethansuIfonyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-amid;
164) 3,5-DimethyI-1 H-pyrazoI-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyi3-amid;
165) 1 H-Pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenylj-amid;
166) 3-Trifluoromethyl-1 H-pyrazoI-4- carbonsäure-[3-,(6,δ-dichloro-2-methyf-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochino!in-4-yl)-phenyl3-amid; 167) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin-4-yI)-phenyI]-3-ethyl- thioharnstoff;
168) 1 -[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyO-3-ethyl- thiohamstoff; 169) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyO-3-ethyI- thiohamstoff;
170) 3-[3-(δ,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyrj-1 ,1- dimethyl-hamstoff;
171 ) 4-MethyI-piperazin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin~4-yl)-phenyl]-amid;
172) Piperidin-1-carbonsäure-[3-(δ,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4- yl)-phenyl]-amid;
173) MorphoIin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin- 4- yl)-phenylj-amid; 174) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
175) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-harnstoff;
176) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI3-3-methyl- hamstoff;
177) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl3-3-(2- dimethylamino-ethyl)- hamstoff;
178) 1 -[3-(δ,8-Dichloro~2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-3- (tetrahydro-furan-3-yI)-hamstoff; 179) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ^.S^-tetrahydro-isochinolin^-y -pheny -S- (tetrahydro-pyran-4-yl)-hamstoff;
180) 3-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-1-methyl- 1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff;
181 ) 3-[3-(δ,8-Dichioro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochtnoIin-4-yl)-phenyI]-1-(3- dimethylamino-propyl)-1 -methyl-hamstoff;
182) 3-{3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl3-1 -(2- dimethylamino-ethyl)-1-methyl-hamstoff; 183) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)-phenyI]-3-(3- dimethylamino-propyl)-harnstoff;
184) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3(4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI3~3-(2- methoxy-ethyl)-harnstoff; 185) 1 -[3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3-3-pyridin- 3-yl-harnstoff;
186) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-ρhenyO-3-pyridin- 4-yl-harnstoff;
187) 4-MethyI-piperazin-1 -carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-4-yI)-phenyl]-amid;
183) 1 -[2-(6,δ-Dichloro-2~methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- hamstoff; 189) 3-[2-(6,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1 - dimethyl-harnstoff; 190) 3-[2-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1 - diethyl-harnstoff;
191 ) Piperidin-1-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
192) MorphoIin-4-carbonsäure-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
193) Pyrrolidin-1 -carbonsäure-[2-(6,δ-dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
194) 1-[2-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yI)-phenyl]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-harnstoff; 195) 4~Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl3-amid;
196) PyrroIidin-1-carbonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
197) 1 -[4-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3(4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)ψhenyl]-3-methyl- hamstoff;
198) 3-[4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3-1 ,1- dimethyl-harnstoff; 199 3-[4-(6,8-Dich!oro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyO-1,1- diethyl-harnstoff; 200 1-[4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-hamstoff; 201 Piperidin-1-carbonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-
4- yl)-phenylj-amid;
Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4- yi)-phenyO-amid;
203 N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-formamid; 204 [4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3-methyI- arηin;.
205 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-1,3- dimethyl-hamstoff;
206 4-MethyI-piperazin-1-carbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyO-methyl-amid;
207 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-1,3,3- trimethyl-harnstoff;
20δ Piperidin-1-carbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-
4- yl)-phenyl3-methyl-amid; 209 Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-
4- yl)-phenyl3-methyl-amid;
210 Pyrrolidin-1-carbonsäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyi-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4- yl)-phenyi3-methyl-amid;
211 1-[4-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI3-3-(2- dimethylamino-ethyI)-1 -methyl-hamstoff;
212 1-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl3-3,3- diethyl-1- methyl-hamstoff; 213 N-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]- formamid; 214 [3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin~4-yl)-phenyl]-methyi- amin; 215) PyrroIidin-1 -carbonsäure-{3-(δ,8-dichroro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- y!)-pheny -methyl-amid;
216) Piperidin-1-carbonsäure-[3-(6,δ-dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4- yl)-phenyll-methyl-amid; 217) 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-1 ,3,3- trimethyl-hamstoff;
218) 1-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]-1 ,3- dimethyl-harnstoff;
219) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,3-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl3-methyi-amid;
220) 4-MethyI-piperazin-1 -carbonsäure-[3-(6,δ-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoehinolin-4-yl)-phenyl3-methyl-amid;
221 ) 1 -[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1-methyI-harnstoff; 222) 1 -[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochjnoIin-4-yl)-phenyI3-3,3- dϊethyl-1 -methyl-hamstoff;
223) [3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
224) [4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-carbamιn- säure-2-dimethyIamino-ethyI-ester;
225) [2-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI3-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
226) ^-(δ.δ-Dichloro^-methyl-I^.S^-tetrahydro-isochinoIin^-y -phenyij-carbamin- säure-methyl-ester; 227) [3-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI3-carbamin- säure-ethyl-ester; 226) [3-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl3-carbamin- säure-isopropyl-ester;
229) [3-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3- carbamin- säure-2,2- dimethyl-propyl-ester;
230) [4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIiπ-4-yi)-phenyO- carbamin- säure-methyl-ester; 235
231 ) [4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]- carbamin- säure-isopropyl-ester;
232) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]- carbamin- säure-2,2- imethyl-propyl-ester; 233) [4-(6,3-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]- carbamin- säure-ethyl-ester; 234) (R)-N-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI3- methansulfonamid; 235) (S)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3- methansulfonamid;
236) (R)-1 ~[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3-3- ethyl-hamstoff;
237) (S)-1 ~[2-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3- ethyl-harnstoff; 238) N-[3-(6,8-Difluoro~2-methyI-1 ,2,3,4~tetrahydro-isochinoiin-4-yI)-phenyl3~acetamid;
239) 4-(3-Bromo-phenyI)-6J8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
240) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yI)-phenyI]-3-(2- hydroxy-ethyl)-harnstoff;
241 ) 3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-benzoesäure-ethyI- ester;
242) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-benzoesäure.
sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
11. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel l ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
1 ) N-[4-(6,3-Dichloro-2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-acetamid;
2) 4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yI)-benzoIsulfonamid;
3) 3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoIsulfonamid; 4) 4-(δ,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzoesäure;
5) 4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-ethyl-benzamid;
6) 4-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)-N-propyI-benzamid; 7) 4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)-N-(2-dimethylamino- ethyl)-benzamid;
8) 6,8-Dichloro-2-methyl-4-(4-morpholin-4-yI-phenyI)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
9) 4-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyIamin; 10) 1-[4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]-3-methyl- thioharnstoff;
11 ) 1-[4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl]-3-ethyI- harnstoff;
12) N-[4-(6-Bromo-8-chloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3- acetamid;
13) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro~isochinolin-4-yl)-2-hydroxy- benzoesäure;
14) 5-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-N-(2-dimethylamino- ethyI)-2-hydroxy-benzamid; 15) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoHn-4-yl)-phenyl]-acetamid;
16) 3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenylamin;
1 ) 2-(6,3-Dϊchloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoün-4-yl)-phenylamin;
18) N-[4-(6,8~Dichlorα-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]- propionamid; 19) 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyl3-amid;
20) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-methan- ' sulfonamid;
21 ) Ethansulfonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)- phenyl]-amid;
22) N',N'-Dimethylamino-N-[4-(6,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4- yl)-phenyl3-sulfamid;
23) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI]- propionamid; 24) N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI3- butyramid; 237
25) N-[3-(6,δ-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyI3- isobutyramid;
26) Cyclopropancarbonsäure-[3-(6,3-dichioro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyl3-amid; 27) CycIobutancarbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid;
28) N-[3-(δ,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3-2I2>2- trifluoro-acetamid;
29) 1 -Acetyl-ρiperidin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4-yl)-phenyl]-amid;
30) N-[3-(6,8-Dichioro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isöchinoIin-4-yI)-phenyl]- nicotinamid;
31 ) N-[3-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl3-methan- sulfonamid; 32) EthansuIfonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)- phenyl]-amid;
33) N'^'-Dimethylamino-N-JS^δ.δ-Dichloro^-methyl-I ^.S^-tetrahydro-isochinolin^- yl)-phenylj-sulfamid;
34) Cyclopropancarbonsäure-[2-(6,δ-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)-phenyIJ-amid;
35) 1 -AcetyI-piperidin-4-carbonsäure-[2-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyl]-amid;
36) 1 -[3-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1 ^.S -tetrahydro-isochinoIin^-y -phenylJ-S-ethyl- hamstoff; 37) 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyI]-3-methyl- thiohamstoff; 38) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ^.S^-tetrahydro-isochinoIin^-yO-phenylJ-S-ethyl- harnstoff; , 39) 1 -[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-ρhenyl3-3-methyl- thioharnstoff;
40) N-{5-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yi)- phenyIsuIfamoyI3-4-methyI-thiazol-2-yl}-acetamid; 41 ) 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazole-4-suIfonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yi)-phenyrj-amid;
42) N-[4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyl3-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid; 43) N-[3-(δ,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-ρhenyl]-C,C,C- trifluoro-methanesulfonamid;
44) N-Ethyl-N'-4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)- benzolsulfonyl-harnstoff;
45) N-[4-(6,δ-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)-phenyl3-2- dimethylamino-acetamid;
46) 2,6-Diamino-hexansäure-[4-(δ,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -4-yl)- phenyrj-amid;
47) 1 H-Pyrrole-3-carbonsäure-[4-(6(8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrabydro- isochinolin-4- yl)-phenyl]-amid; 43) 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochino!in-4-yI)-phenyI]-amid;
49) 1 -MethansuIfonyl-piperidin-4-carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-4-yl)-pheny!3-amid;
50) 1 H-Pyrazol~4- carb.onsäure-[4-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-pheny0-amid;
51 ) N-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny0-2- methylamino-acetamid;
52) N-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI3-2- dimethylamino-acetamid; 53) 2-Amino~N-[3-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3- propionamid;
54) 2-Amino-N-[3-(6,δ-dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]- butyramid;
55) 2,6-Diamino-hexansäure-[3-(6,δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4-yl)- phenyl]-amid;
56) 1 -Methyl-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,δ-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-pheny!3-amid; 57) 1 H-lmidazoI-4- carbonsäure-I3-(6,δ-dichIoro-2~methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochuinolin- 4-yI)-phenyI]-amid; 5δ) 1 -MethansuIfonyI-piperidin-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny0-amid; 59) 3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4- carbonsäure-[3-(6,3-dichioro-2-methyI-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny!3-amid;
60) 1 H-PyrazoI-4- carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 4-yl)-phenyI]-amid;
61 ) 3-[3-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-1 ,1 - dimethyl-harnstoff;
62) 4-Methyl-piperazin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yl)-phenyl]-amid;
63) Piperidin-1 -carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid; 64) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin- 4- yl)~phenyl3~amid;
65) PyrroIidin-1 -carbonsäure-[3-(δ,8-dichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yl)-phenyl]-amid;
66) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-1 , 1 - diethyl-hamstoff;
67) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-3-methyl- harnstoff;
68) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl3-3-(2- dimethylamino-ethyl)- hamstoff; 69) 1-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochino)in-4-yl)-pheny0-3- (tetrahydro-furan-3-yl)-harnstoff;
70) 1 -[3-(6,3-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-phenyl]-3- (tetrahydro-pyran-4-yi)-hamstoff;
71 ) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-1-methyl- 1-(1-methy!-piperidin-4-yl)-harnstoff;
72) 3-[3-(6,8-Dichioro-2-methyl-1 ^.S^-tetrahydro-isochinoIin^-yö-phenylJ-l -(3- dimethylamino-proρyl)-1-methyl-harnstoff; 73) 3-[3-(6,8-Dichloro-2-methy!-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinol -4-yi)-phenyi]-1 -(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff;
74) 1 -[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrö-isochinoIin-4~yi)-phenylJ-3-(3- dimethylamino-propyl)-harnstoff; 75) 1-[3-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyrj-3-(2- methoxy-ethyl)-hamstαff;
76) 1 -[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ^.S^-tetrahydro-isochinoIin^-y -phenyiJ-S-pyridin- 3-yl-harnstoff;
77) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3(4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyO-3-pyridin- 4-yI-hamstoff;
78) 4-MethyI-piperazin-1-carbonsäure-[2-(6,δ-dichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-4-yI)-pheny!3-amid;
79) 1 -[2-(6,3-Dichloro-2-methyl~1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-3-methyl- harnstoff; 80) 1-[2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-pheny0-3-(2- dimethy!amino-ethyI)-harnstoff;
81 ) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[4-(6,8-dichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoIin~4-yI)-phenyI]-amid;
82) 1-[4-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4~yl)-phenyO-3-methyl- hamstoff;
83) 3-[4-(6,8-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyI]-1 ,1- dimethyl-harnstoff;
84) 3-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-1 ,1- diethyl-harnstoff; 85) 1-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-3-(2- dimethylamino-ethyI)-hamstoff; 66) Morpholin-4-carbonsäure-[4-(6,δ-dichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
4- yl)-pheny!3-amid; 37) N-[4-(6,δ-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochino!in-4-yi)-phenyl]-formamid; 8δ) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl3-methyl- amin; 39) N-[3-(δ,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]- formamid; 90) [3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl3-methyl- amin; 91 ) 1-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-4-yI)-phenyl]-1 ,3,3- trimethyl-harnstoff;
92) 1 -[3-(6,a-Dichloro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-ρheny0-1 ,3- dimethyl-hamstoff;
93) Morpholin-4-carbonsäure-[3-(6>δ-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 4- yi)-phenyl3-methyl-amid;
94) 4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-4-yI)-phenyI]-methyl-amid;
95) 1-[3-(6,8-DichIoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yI)-phenyil-3-(2- dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-hamstoff; 96) [3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin~4-yl)-phenyI3-carbamin- säure-2-dimethyIamino-ethyl-ester;
97) [4-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl]-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
98) [2-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyl3-carbamin- säure-2-dimethylamino-ethyl-ester;
99) [3-(6,8-DichIoro-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-phenyi3-carbamin- säure-methyl-ester;
100) (R oder S)-N-[3-(6,8-Dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinαlin-4-yl)- phenylj- methansulfonamid; 101) (R oder S)-1-[2-(δ,3-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-y))- phenyl3-3-ethyl-harnstoff;
102) 1 -[3-(6,8-Dichlαro-2-rnethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoiin-4-yi)-phenyl3-3-(2- hydroxy-ethyI)-hamstoff;
103) 3-(6,8-Dichioro-2-methyi-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yi)-benzoesäure-ethyl- ester
104) 3-(δ,δ-Dichloro-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-benzθΘsäure. sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Atemantriebs.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Atemstörungen, insbesondere Schlaf-bedingten Atemstörungen wie Schlafapnoen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Schnarchens.
15. Verwendung einer Verbindung l nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Prophylaxe von akuten und chronischen Nierenerkrankungen, besonders des akuten Nierenversagens und des chronischen Nierenversagens.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen der Darmfunktion.
17. Verwendung einer Verbindung l nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen der Gallenfunktion.
18. Verwendung einer Verbindung l nach Anspruch 7 zur Herstellung eines . Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
19. Verwendung einer Verbindung l nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
20. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
21. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zu Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen,
22. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
23. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt
24. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels.
25. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Befalls durch Ektoparasiten.
26, Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1.
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