WO2003034825A1

WO2003034825A1 - Composition anthelmintique

Info

Publication number: WO2003034825A1
Application number: PCT/JP2002/011067
Authority: WO
Inventors: Akio Saito; Yoko Sugiyama; Toshimitsu Toyama; Toshihiko Nanba
Original assignee: Sankyo Lifetech Company, Limited
Priority date: 2001-10-25
Filing date: 2002-10-24
Publication date: 2003-05-01
Also published as: NO20041671L; CA2464403A1; CN1592577A; EP1449435A1; AU2002338201B2; PL370227A1; CO5580745A2; ZA200403323B; IL161560A0; MXPA04003854A; RU2004115744A; HUP0401677A2; KR20040047962A; EP1449435A4; NZ532977A; US20040254125A1; BR0213550A

Description

明細書寄生虫駆除組成物

(技術分野）

本発明は、ミルべマイシン誘導体（第一成分）及び第二成分を有効成分として含有する寄生虫駆除組成物、及びその使用方法に関する。

(背景技術）

ミルべマイシンやアベルメクチンの系統の化合物は、広い範囲の寄生虫に優れた殺虫活性を有することが知ら"れているが、本発明'の下記一般式（ I ) で表されるミルべマイシン誘導体、それを含有する組成物及びそれらの生物活性は従来知られていない。

(発明の開示）

本発明者は、ノミなどの外部寄生虫、回虫等の消化管内寄生虫及びフィラリアなどの内部寄生虫を含めた広い範囲の内外部寄生虫に、経口及び局所投与のいずれにおいても、強い活性を示す組成物を得ることを目的に鋭意検討を重ねた結果、特定のミルべマイシン誘導体及びプラジカンテル類等の第二成分を有効成分として含有する組成物が優れた寄生虫駆除活性を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明は、一般式

(I )

[式中、 R iは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基又は s _ブチル基を示し、. R 2は、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、シァノアセチル基又はメタンスルフォニル基を示す。]

で表される化合物又はその塩からなるミルべマイシン誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の第一成分、及び、

プラジカンテル類、フィプロニル類、ベンズイミダゾール類及びネオニコチノイド類からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の第二成分を有効成分として含有する寄生虫駆除組成物、及びその使用方法に関する。

本発明の有効成分である上記式（I ) で表される化合物は、ノミなどの外部寄生虫、回虫等の消化管内寄生虫及びフィラリアなどの内部寄生虫を含めた広い範囲の内外部寄生虫に、経口及び局所投与のいずれにおいても、強い活性を示す化合物である。

本発明の有効成分である化合物（I ) において、

( 1 ) R iは、好適には、メチル基又はェチル基であり、

( 2 ) R 2は、好適には、メトキシァセチル基である。

本発明の有効成分である化合物（I ) において、好適には、 R iが、メチル基又はェチル基であり、 R²が、メトキシァセチル基である。

本発明の有効成分である化合物（I ) の代表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物を挙げることができるが、化合物（I ) はこれらの化合物に限定されるものではない。

なお、表中、「Me」はメチル基を、「： Et」はェチル基を、「iPr」はイソプロピル基を、「sBu」は s —ブチル基を、それぞれ示す。 (表 1 )

化合物番号 R : R2

Et MeCO

2 Et CFaCO

4 Et MeOCH₂CO 5 Et MeS0₂ 6 Me MeCO

7 Me CFaCO

9 Me MeOCH₂CO

10 Me MeS0₂ 11 iPr MeCO 12 iPr CFsCO

14 iPr MeOCHaCO 15 iPr MeS0₂ 16 sBu MeCO 17 sBu CFaCO

19 sBu MeOCH₂CO

20 sBu MeS0₂ 本発明の有効成分である化合物（ I ) において、好適な化合物は、例示化合物番号 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 9、 0、 1 3 4、 1 5、 1 6、 1 7、 9 又は 2 0番の化合物であり、

より好適には、例示化合物番号 1、 3、 4、 5、 6、 7、 9又は 1 0番の化合物であり、

更により好適には、例示化合物番号 1、 3、 4、 5、 9又は 1 0番の化合物である。

本発明の有効成分である化合物（ I ) 又はその塩は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、 R配位、 S配位である立体異性体が存在する場合があるが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて化合物（ I ) を合成するか又は合成した化合物（ I ) を所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。

本発明の有効成分である化合物（ I )又はその塩は、溶媒和物にすることができ、そのような溶媒和物塩も本発明の有効成分に包含される。例えば、化合物（ I )は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有り、そのような水を含む化合物塩も本発明の有効成分であるミルべマイシン誘導体に包含される。

本発明の有効成分であるプラジカンテル類は、ミルべマイシンやアベルメクチンが効きにくい (Parasitorogy Today, Vol 1, No 1, 10- 17, 1985) -条虫類に有効な化合物であり、下記一般式

[式中、 nが 1のときプラジカンテル、 nが 2のときェプシプランテルである。] で表される化合物である。

本発明の有効成分であるフィプロニル類は、昆虫、ダニなどの節足動物に即効性を有する化合物であり、例えば、下記式 \ S— CF₃

^SN' 、NHゥ

Cl、 ,CI

で表されるフィプロニル（特開昭 63-316771号公報）、下記式

で表されるバニリプロル（特開平 10-338678号公報）及び下記式

[式中、 Rがメチル基かつ Xが塩素原子のときァセトプロル、 Rがェチル基かつ X がトリフルォロメチル基のときェチプロルである。]

で表される化合物が知られており、これ以外にも、 WO 9 8Z40 3 5 9、 WO 9 8ノ 0 2 042、 WO 9 8/45 2 74, WO 9 8/2 8 2 7 7、 WO 9 8 / 2 8 2 7 8、 WO 9 8/2 8 2 7 9、 WO 9 9/3 1 0 7 0、 WO 0 0/6 2 6 1 6、 WO 0 1/0 7 4 1 3又は WO 0 1/00 6 1 4公報に記載の化合物が挙げられる。これらのうち好適には、フィプロニル又はバリ二プロルが挙げられる。

本発明の有効成分であるべンズイミダゾール類は、消化管内寄生虫の駆除薬として使用されており、例えば、アルベンダゾ一ル、フルべンダゾール及ぴメベンダゾ一レ力知られてレる ( he benzimidazole anthelmintics - chemistry and biological activity, S. Snarma and S. Auzar, Progress in Drug Research Vol 27, 85-161)。

本発明の有効成分であるネオニコチノイド類は、例えば、イミダクロプリド、チァメトキサム、二テンビラム及びァセタミプリドが知られており、中でもイミダク口プリドは、フィプロニル類と同様に局所投与用のノミ駆除薬として使用されている。

本発明の第二成分は、好適には、プラジカンテル類又はフィプロニル類であり、より好適には、プラジカンテル、ェプシプランテル又はフィプロニルである。

本発明の有効成分であるミルべマイシン誘導体は、次に示す工程 A〜Dの方法により製造することができる。

)

式中、 Ri及び R2は、前記と同意義を示し、 Xは、ニトロ基又は式—NR²Hで表される基を示す。

原料化合物である、一般式（ I I I ) を有する 1 5—ヒドロキシミルべマイシン誘導体は、特開昭 60 - 1 58 191号公報に記載の公知化合物である。

(工程 A)

工程 Aは、化合物（I I I ) に、不活性溶媒中、強力な有機酸であるトリフルォロメタンスルホン酸又はそのトリメチルシリルエステルの存在下、一般式

で表されるカルボン酸を反応させることにより、一般式（I V) で表される化合物を製造する工程である。

使用されるトリフルォロメタンスルホン酸又はそのトリメチルシリルエステルの量は、原則として触媒量であって、化合物（ I I I ) に対して 1当量は必要としないが、使用されるカルボン酸の反応性の違いにより大幅に変わりうる。

また、反応系中に、無機化合物の粉末を添加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる場合がある。そのような無機化合物としては、トリフルォロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミナ等を挙げることができ、好適には、トリフルォロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、最も好適には、沃化第一銅である。

用いるカルボン酸が溶媒に難溶なときは、カルボン酸のシリルエステルを使用することができる。この場合、カルボン酸を当量のァリルトリメチルシランでトリフルォロメ夕ンスルホン酸又はそのトリメチルシリルエステルを触媒として反応させ、得られたトリメチルシリルエステルの溶液に化合物（I I I ) を加える方法が使用できる。

反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 1 , 2—ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。

反応温度は— 1 0ロ乃至 1 0 0ロであり、好適には、 0ロ乃至 5 ()□である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、 5分間乃至 6時間であり、好適には、 1 0分間乃至 2時間である。

(工程工程 Bは、化合物（I V) を、不活性溶媒中、ナトリウムポロハイドライドのような還元剤と反応させ、 5位のカルポニル基をヒドロキシ基に変換して、一般式（V) で表される化合物又は本発明の有効成分である化合物（ I )を製造する工程である。用いられる還元剤は、カルポニル基をヒドロキシ基に還元することが知られている還元剤であれば特に限定はなく、例えば、ナトリウムポロハイドライドゃリチウムポロハイドライドのような金属ホウ素水素であり得、好適にはナトリウムポロハィドライドである。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定なく使用しうるが、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールゃテトラヒドロフランゃジメトキシェタンの様なェ一テル類の使用が特に好適である。

反応温度は、通常、 0口乃至 5 0口であり、反応時間は、通常、 1時間乃至 1 0時間である。

(工程 C )

工程 Cは、化合物（V) のニトロ基を、不活性溶媒中、還元して、アミノ基を有する一般式（V I ) で表される化合物を製造する工程である。

ニトロ基の還元は、通常使用される方法が使用できる。そのような例のひとつとして貴金属触媒を使用した接触還元をあげることができる。反応に使用する触媒に好適なものとして、パラジウム—炭素、パラジウム—硫酸バリウム、酸化白金等をあげることができる。

反応に使用する溶媒に好適なものとしては、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類；または酢酸ェチルのようなエステル類をあげることができる。

反応温度は、通常、 1 0ロ乃至 8 ()□であり、反応時間は、通常、 1 0分間乃至 5 時間である。

もうひとつの好適な還元方法として、酢酸溶媒下の亜鉛末による還元を挙げることができる。

反応温度は、通常、 0乃至室温であり、反応時間は、通常、 3 0分間乃至 1 2時間である。さらに好適な還元方法として、ニッケル触媒の存在下にナトリウムポロハイドラィドによる還元を挙げることができる。

二ッケル触媒としては塩化ニッケルゃ臭化二ッケルのようなニッケル塩が使用しうるが、好適にはこれらニッケル塩のトリフエニルホスフィン錯体である。

反応に使用する溶媒に好適なものとしては、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類をあげることができる。

反応温度は、通常、 0乃至室温であり、反応時間は、通常、 1 0分間乃至 1 2 0 分程度である。

(工程 D )

工程 Dは、不活性溶媒中、化合物（V I ) で表される化合物のァミノ基と、式 R² - O H (式中、 R 2は、前記と同意義を示す。）で表される酸若しくはその反応性誘導体とを反応させることにより、本発明の有効成分である化合物（ I ) で表される化合物を製造する工程である。

式 R²—O Hで表される酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミドなど、縮合反応に通常用いられるものがあげられる。

式 R²— O Hで表される酸を用いる場合は、例えば、ジシクロ _へキシルカルポジィミド（D C C )、沃化 2—クロ口— 1一メチルピリジニゥム、 p一トルエンスルホン酸、硫酸等の脱水剤が使用され、そのような脱水剤は、好適には、よう化 2—クロロー 1一メチルピリジニゥムである。脱水剤の使用量は、式 R²— O Hで表される酸に対して、通常、 1〜 5当量であり、好適には、 1 ~ 2当量である。

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、石油ェ一テル、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、ェチルエーテル、テトラヒドロプランのようなエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類及びァセトニトリルのような二トリル類並びにこれらの溶媒の混合物等であり得、好適には、ジクロロメタン又は 1 , 2—ジクロロェタンである。反応温度は、通常、 ― 7 0口乃至 9 ()□であり、好適には、 0ロ乃至 6 0口である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつて異なるが、通常、 1 5分間乃至一昼夜であり、好適には、 3 0分間乃至 6時間である。

上記反応性誘導体が酸ハライドの場合は、反応は好適には塩基の存在下で行われ、好適な塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1， 5—ジァザピシクロ〔4 . 3 . 0〕ノネンー 5 (D B N) 及び 1， 8—ジァザピシクロ〔5 . 4 . 0〕ゥンデセン一 7 (D B U) のような有機塩基が挙げられる。

用いられる酸ハライドの量は、化合物（V I ) に対して、通常、 1乃至 1 0当量であり、用いられる塩基の量は、通常、 2乃至 8当量である。

反応に使用される溶媒、反応温度、反応時間等は、カルボン酸自体を使用するときと、それぞれ同様である。

反応温度は、通常、 0乃至 5 0であり、反応時間は、通常 5分間乃至 2時間である。

上記各工程の反応終了後、それぞれの目的物である化合物（I V)、（V)及び（I ) は、周知の方法で反応混合物より単離され、必要に応じカラムクロマトグラフィー等の公知の手段によって精製される。

化合物（I I I ) の出発原料である天然物のミルべマイシン類及びその類縁化合物は醱酵生産物であって、単一化合物又はそれらの混合物のいずれでもありえる。従って、化合物（I ) も、単一化合物又は混合物として製造されうる。

本発明の有効成分であるミルべマイシン誘導体は、他の有効成分である第二成分と、一定の比率で混合し、経口又は局所投与に適した製剤に加工することができる。ミルべマイシン誘導体及び第二成分の組み合わせとしては、例えば、化合物（I ) 及びプラジカンテル類、化合物（I ) 及びフィプロニル類、及び、化合物（1 )、プラジカンテル類及びフィプロニル類が挙げられる。また、第二成分として複数の化合物を用いる場合、その化合物の配合比率は組み合わせの仕方、用途によって変化しうるが、例えば、化合物（I) が 1に対する重量比として、フィプロニルが 0. 2及びプラジ力ンテルが 0. 5の組み合わせを使用することができる。

本発明の組成物において、化合物（I) に対する第二成分の配合比は、用いる第二成分の種類及び用途により異なるが、例えば、第二成分がフィプロニル類の場合、通常 0. 1乃至 5であり、好適には、 0. 2乃至 1. 0であり、第二成分がプラジカンテル類の場合、通常、 0. 1乃至 2であり、好適には、 0. 2乃至 0. 5であり、第二成分がベンズイミダゾール類の場合、通常、 1. 0乃至 100であり、好適には、 2. 0乃至 20であり、第二成分がネオニコチノイド類の場合、通常、 0. 2乃至 10であり、好適には、 0. 5乃至 2. 0である。また、第二成分として複数の化合物を用いる場合、各成分の配合比はそれぞれ上記範囲内になるようにすることができる。

本発明の組成物を、動物又は人における内外部寄生虫駆除剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与することができる。液体飲料は、通常、ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤又はその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散液である。また、液体飲料は通常消泡剤を含有する。液体飲料のような飲料処方の有効成分の含有量は、通常、 0. 01乃至 0. 5質量％であり、好適には、 0. 01〜0. 1質量％である。

本発明の組成物を乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ましい場合は、普通所望量の有効成分を含有するカプセル、丸薬又は錠剤を使用する。これらの使用形態は、有効成分を適当な細かく粉碎された希釈剤、充填剤、崩壊剤及び /又は結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと、均質に混和することによって製造される。このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の程度、及び、寄生虫の種類及び宿主の体重によって、駆虫剤の重量及び含量に関して広く変化させることができる。

本発明の組成物を動物飼料によって投与する場合は、当該組成物を飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用させるか又はペレットの形態として使用させる。望ましい抗寄生虫効果を達成するための、最終飼料中の有効成分の含有量は、通常、 0. 0001乃至 0. 02質量％である。また、液体旦体賦形剤に溶解又は分散させたものは、前胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射によって非経口的に動物に投与することができる。非経口投与のために、有効成分は好適には落花生油、棉実油のような適当な植物油と混合する。このような処方の有効成分の量は、通常、 0 . 0 5乃至 5 0重量％である。

また更に、もう一つの望ましい投与形態は、薬剤を溶剤に溶かし、直接局所に投与する方法である。そのような溶剤として、経皮吸収性を高めることが知られているエタノール、イソプロパノール、ォレイルアルコール、ベンジルアルコールのようなアルコール類、ラウリル酸、ォレイン酸のようなカルボン酸類、乳酸ェチル、ミリスチン酸ィソプロピルやプロピレンカーボネートのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、 N -メチルピロリドン等のアミド類の単独又は混合溶剤の使用が望ましい。

本発明において、用いられる有効成分の量は、治療される動物の種類、及び、寄生虫感染の型及び程度によって変わるが、通常、動物体重 l k g当り 0 . 0 1乃至 1 0 O m gであり、好適には、 0 . 5乃至 5 0 . 0 m gであり、経口投与が望ましい。このような使用量は、一度に又は分割した使用量で 1〜 5日のような比較的短期間にわたって与えることができる。

本発明の組成物は、広い範囲の内外部寄生虫に高い駆除活性を有し、動物寄生する昆虫及び寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対してすぐれた防除効果を示す。

即ち、本発明の組成物はぺットゃ人間に寄生するノミ類に対して優れた殺虫効果を示し、これらの駆除薬として極めて有効である。

対象となるノミ類としては、例えば、ネコノミ（Ctenocephalides felis)、ィヌノミ（Ctenocephalides canis) 等を挙げることができる。

獣医学の医薬分野においては、本発明の組成物を種々の有害な動物寄生虫（内部及び外部寄生虫）、例えば、昆虫類及びぜん虫に対して使用することができる。このような動物寄生虫の例としては、ゥマバエ（Gasterophilus spp.)、サシバェ (Stomoxys spo.) 、ノ、ンフ (Tnchodectes spp.ノ、サンガメ (Rhodnius sop.ノ、ゥシパェ（Hypoderma spp.)、ヒッジバェ（Oestrus spp.)及びケモノシラミ (Haematopinus spp.)等を挙げることができる。また、 J*発明の組成物は、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae )、ワクモ科（Dermanyssid-ae )、ヒゼンダニ科 (Sarcoptidae)、ヒメダニ科 (Argasidae)、ニキビダ二科 (Demodicidae)及びキュゥヒゼンダニ科 (Psoroptidae) 等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。

本発明の組成物は動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有しており、特に、豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家畜、家禽及びペットに感染する線虫に有効である。そのような線虫としては、例えば、へモンクス属 (Haemonchus)、トリコストロンギルス属 (Trichostrongylus)、オステルタ一ギヤ属 (Ostertagia)、ネマトディルス属（Nematodirus) 、クーペリア属（Cooperia)、ァスカリス属 (Ascaris) 、ブノストム一ム属 (Bunostomum)、エスファゴストムーム属 (Oesophagostomum) 、チヤべルチア属（Chabertia) 、トリキユリス属 (Trichuris) 、ストロンギルス属（Storongylus) 、トリコネマ属 (Trichonema)、ディクチォカウルス属 (Dictyocaulus)、キヤビラリァ属（Capillaria)、へテラキス属（Heterakis) 、トキソカラ属 (Toxocara)、ァスカリディァ属 (Ascaridia) 、ォキシゥリス属 (Oxyuris) 、アンキロスト一マ属 (Ancylostoma) 、ゥンシナリア属 (Uncinaria) 、トキサスカリス属 (Toxascaris)及びパラスカリス属 (Parascaris)を挙げることができる。特に、ネマトディルス属、クーペリァ属及びェソファゴストム一ム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンクス属及びオステル夕一ギア属のものは胃に寄生し、テイクチォカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、本発明の組成物はこれらにも活性を示す。また、フィラリァ科 (Filariidae)ゃセタリャ科 (Setariidae)の寄生虫は心臓及ぴ血管、皮下及びリンパ管組織のような他の組織及び器官に見出されるが、本発明の組成物はこれらにも活性を示す。

本発明の組成物は、条虫及び吸虫類にも活性を示す。条虫類としては、例えば、犬条虫 (Dipylidium caninum)、 3苗条虫 (Taenia taeniaeformis) > 有鉤条虫 (Taenia solium), 無鉤条虫 (Taenia saginata), fe小条虫 (Hymenolepis diminuta) _¾ ベネアン条虫 (Moniezia benedeni)、広節裂頭条虫 (Diphyllobothrium latum)、マンソン裂頭条虫 (Diphyilobothi'ium erinacei)、単包条虫 (Echinococcus granulosus)及び多包条虫 (Echinococcus multilocularis) を挙げることができ、吸虫類としては、例えば、肝疲 (Fasciola he atica、 F.gigantica)、ウェステレマン fl市吸虫 (Paragonimus westermanii)>月巴大吸虫 (Fasciolopsic oruski -. 萃吸虫 (Eurytrema pancreaticum、 E.coelomaticumノ、肝吸虫 (Cionorchis sinensis)、曰本住皿吸虫 (Schistosoma japonicum)、ピルハルツ住血吸虫（S. haematobium)及びマンソン住血吸虫（ S. mansoni)を挙げることができる。

本発明の組成物は、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人間の消化管の寄生虫としては、例えば、アンキロスト一マ属 (Ancylostoma)、ネカトール属 (Necator)、ァスカリス属 (Asdaris)、ストロンギィロイデス属 (Strongyloides)、トリヒネラ属 (Trichinella)、キヤビラリァ属（Capillaria)、トリキユリス属 ( richuris) 及びェンテロピウス属 (Enterobius)が挙げられる。

本発明の組成物は、消化管の外の、血液又は他の組織及び器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫であるフィラリア科の、ブッヘレリア属 (Wuchereria)、ブル —ジァ属 (Brugia)、オンコセルカ属 (Onchoceca)、ディロフイラリア属 (Dirofilaria) 及びロア糸状虫属（Loa) 並びに蛇状線虫科 (Dracunculidae) のドラクンクルス属 (Deacunculus) の寄生虫及び腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイテス属及びトリヒネラ属にも活性を示す。

(発明を実施するための最良の態様）

以下に、参考例及び試験例を示し、本発明の組成物を更に詳細に説明するが、本発明の組成物はこれらに限定されるものではない。

[参考例 1 ]

1 3 - [ 1 一 ( 4ーメトキシァセチルァミノフエニル) シクロペンタン力ルポ二ルォキシ] 一 5—ヒドロキシミルべマイシン A 4 ( I ：

化合物番号 4 )

( 1 ) 1 3 - [ 1 一 ( 4—ニトロフエニル) シクロペンタンカルボニルォキシ] 一 5—ォキソミルべマイシン A 4 ( I V：

Et、 X=N02、工程 A )

1 - ( 4一二トロフエニル）シクロペンタンカルボン酸（10.13g、 40.0mmol) をジクロロメタン（150ml)に懸濁し、トリフルォロメタンスルホン酸（0.18ml) を加え、窒素気流下 20分間攪拌した。得られた透明な反応液に、 1 5—ヒドロキシ — 5—ォキソミルべマイシン A 4 (5.57g, lO.Ommol) を加え、更に 30分間攪拌を続けた。反応終了後、反応液を 4%炭酸水素ナトリウム水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 4%炭酸水素ナトリウム水及び水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた 1 3— [ 1— ( 4—二トロフエニル）シクロペンタンカルボニルォキシ] ― 5 _ォキソミルべマイシン A 4を含む残渣は更に精製することなく次の工程に用いた。

( 2 ) 1 3— [ 1 - ( 4—ニトロフエニル）シクロペンタン力ルポニルォキシ] — 5—ヒドロキシミルべマイシン A 4 (V :

工程 B )

工程 Aで得られた 5 —ォキソ体をメタノール（200 ml) に溶解し、 -40口で、ナトリウムポロハイドライド（1.52 g, 40 mmol)及び三弗化ホウ素 ·エーテル附加物（2 滴）を加え、 10分間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸ェチル (400 ml)を加え、 3回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/1) して、 6.79 gの 1 3— [ 1 - ( 4 —ニトロフエニル）シクロペンタン力ルポニルォキシ] — 5—ヒドロキシミルべマイシン A 4を得た。

核磁気共鳴スぺクトル ( 400MHz ) S(ppm) ： 8·16(2Η， d,7.9Hz), 7.53(2H, d, J=7.9Hz), 5.70〜5.90(2H, m)， 5.37(lH, s), 5.25〜 5.40(3H, m), 4.84(lH, d, J=10.6Hz ), 4.67 and 4.63(2H, AB-q, J=14.4Hz), 4.28(lH, m), 4.07(lH, s), 3.94(1H, d, J=6.4Hz), 3.55(1H, m), 3.25(lH, m), 3.02(lH, m), 1.88(3H, s), 1.29(3H, s), 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 0·82(3Η, d, J=6.5Hz), 0.77(3H， d, J=6.4Hz)。

( 3 ) 1 3— [ 1 - ( 4ーァミノフエニル）シクロペンタン力ルポニルォキシ] — 5—ヒドロキシミルべマイシン A 4 (V I

工程 C )

( 2 ) で得られたニトロ体を酢酸ェチル（100 ml)に溶解し、メタノール (100 ml) 及びニッケル (Π)クロライドのトリフエニイルフォスフィン錯体 (1.12 g， 1.7 mmol) を加え、氷冷下、ナトリウムポロハイドライド（lOO mg, 2.6 mmol)を 10分間かけて徐々に加えた。更に 10分間撹袢した後、反応液に酢酸ェチル (70 ml)を加え、 3回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル /へキサンを加えて結晶化させ、 5.87 gの 1 3— [ 1— ( 4—ァミノフエニル）シクロペン夕ンカルボニルォキシ] 一 5—ヒドロキシミルべマイシン A 4を結晶として得た。

'融点 235-239ロ。

核磁気共鳴スぺクトル（400MHz) S(ppm) ： 7.16(2H， d, J=8.6Hz), 6·65(2Η, d, 8.6Hz), 5.77〜 5.84(2H， m)， 5.44(1H, s), 5.32〜 5.43(3H, m), 4.84(lH, d, J=10.5Hz )， 4.70 and 4.73(2H, AB-q, J=14.5Hz), 4.33(1H, m), 4.13(1H, s)， 4.00(1H, d, J=6.2Hz), 3.54(lH, m)， 3.30(lH, m), 3.09(1H， m), 1.92(3H, s), 1.36(3H, s)， 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 0.87(3H, d, J=6.5Hz), 0.82(3H, d, J=6.5Hz)。

( 4 ) 1 3 - [ 1 - ( 4—メトキシァセチルァミノフエニル) シクロペンタン力ルポニルォキシ] 一 5—ヒドロキシミルべマイシン A 4 ( I ：

Et、 R²=MeOCH₂CO、化合物番号 4、工程 D )

( 3 ) で得られたアミノ体 (4.48 g, 6.0 mmol)をテトラヒドロフラン (60 ml)に溶解し、 -30口で、ピリジン (0.52 ml, 6.4 mmol)及びメトキシァセチルクロライド（0.58 ml, 6.2 mmol)を加えて 10分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸ェチル (250 ml) を加え、 0.5 mol/Lクェン酸、水、 4%炭酸水素ナトリウム水及び水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 2/1) して、 4.38 gの目的化合物を得た。

核磁気共鳴スぺクトル (400MHz) S(ppm)： 8.20(lH, s), 7.49(2H, d， J= 8.6Hz)， 7.29(2H, d, J=8.6Hz), 5.77(lH, m), 5.74(lH, m), 5.39(1H, s), 5.27〜5.37(3H， m), 4.80(1H, d, J=10.5Hz ), 4.68 and 4.64(2H, AB-q, J=14.5Hz), 4.28(lH, m), 4.08(1H, s), 4.0K2H, s), 3.95(1H， d, J=6.4Hz), 3.54(lH, m)，3.51(3H， s)， 3.25(lH, m), 3.0K1H, m), 2.64(2H, m), 2.32(1H， d, J=8.1Hz), 1.87(3H, s), 0·96(3Η, t, J=7.3Hz), 0.82(3H, d, J=6.5Hz), 0.76(3H, d, J=6.5Hz)。

[参考例 2 ]

1 3 [ 1 - ( 4ーァセチルァミノフエニル）シクロペンタン力ルポニルォキシ] 一 5—ヒドロキシミルべマイシン A 4 ( I ：

MeCO、化合物番号 1 ) 参考例 1 ( 4 ) において、メトキシァセチルクロライドの代わりに無水酢酸を用 °(%S-88 : *¾TQ)aSェ）

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L90ll/Z0d£/lDd Si8W0/£0 O 核磁気共鳴スぺクトル（400MHz) 5(ppm)： 7.32(2H, d, J=8.7Hz), 7·14(2Η， d, 8.7Hz), 6.47(1H, s), 5.70〜5.80(2H， m), 5.39(lH, s), 5.25~5.37(3H, m), 4.80(lH, d, J=10.6Hz )， 4.64 and 4.68(2H, AB-q, J= 14.0Hz), 4.28(lH, dd, J= 6.4 and 8.2Hz), 4.07(1H, s)， 3.95(1H, d, J=6.4Hz), 3.54(1H, m),3.25(lH， m), 3.01(1H， m), 2.93(3H, s)， 2.62(2H, 2)， 2.33(lH, d, J=8.2Hz), 1.87(3H, s)， 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 0.82(3H, d， J=6.5Hz), 0.74(3H, d， J=6.5Hz)。

[参考例 5 ]

1 3 - [1— (4ーメトキシァセチルァミノフエニル) シクロペンタンカルボ二ルォキシ] 一 5—ヒドロキシミルべマイシン A 3 (I

MeOCH₂CO、化合物番号 9 )

( 1 ) 1 3— [ 1— (4—ァミノフエ二ル) シク口ペンタン力ルポニルォキシ] — 5—ヒドロキシミルべマイシン A3 (V I : Ri=Me、工程 A〜C)

参考例 1において、 1 5—ヒドロキシ— 5—ォキソミルべマイシン A4の代わりに 1 5—ヒドロキシ一 5—ォキソミルべマイシン A 3を用いた以外は参考例 1 (1) 〜 (3 ) と同様にして、 1 3 - [1— (4ーァミノフエニル）シクロペンタンカルポニルォキシ] ― 5—ヒドロキシミルべマイシン A 3を得た。

核磁気共鳴スぺクトル（400MHz) 8(ppm)： 7.11(2H, d， J=8.5Hz), 6.60(2H, d, 8.5Hz), 5.71〜 5.78(2H, m), 5.38(1H， s), 5.25 ~ 5.40(3H， m), 4.80(lH, d, J=10.6Hz )， 4.65 and 4.68(2H, AB-q, J=13.9Hz), 4.28(lH, m)， 4.08(lH, s), 3.95(1H, d， J=6.1Hz), 3.59(2H, broad- s), 3.52(lH, m),3.18-3.26(2H, m), 2.57(2H, m), 1.87(3H, s), 1.31(3H， s), 1.13(3H， d, J=6.4Hz), 0.83(3H, d, J=6.5Hz), 0.77(3H, d, J=6.6Hz)。

(2) 1 3 - [ 1一 (4ーメトキシァセチルァミノフエニル) シクロペンタン力ルポニルォキシ] — 5—ヒドロキシミルべマイシン A 3 ( I ：

MeOCH₂CO、化合物番号 9、工程 D)

(1) で得られたアミノ体を用い、参考例 1 (4) と同様にして、標記化合物を得た（収率： 92.3%)。

核磁気共鳴スぺクトル (棚 MHz) 5(ppm)： 8.21(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.6Hz), 譽 S I#^¾Q) 1：毒 g#SG) S ¥ つ ¾擎 ^目二

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その結果、参考例 1の化合物とフィプロニルとの併用は、フィプロニルの少ない薬容量であったにも関わらず、ダニ感染の治療に有効であった。これに対し、参考例 1の化合物の単用は、ダニ感染の治療に無効であった。また、フィプロニルの単用は、薬用量が少なく、ダニ感染の治療に無効であった。

[試験例 3 ]

スポットオン試験（ノミ駆除試験）

予め猫ノミを感染させ、 3日後に犬体表から回収されるノミを数えて各犬毎の感染率（通常 70-90% ) を求めておいたビーグル犬（4乃至 7ヶ月齢、 4匹）を用い、試験例 2と同様に、参考例 1の化合物の投与量が 5mg/kgになる量.のスポットオン用の製剤を各犬の肩甲骨の間に滴下し、投薬後、 7、 2 1及び 2 8日目に、各犬当り 100匹の猫ノミを感染させ、 3日後に犬体表から回収される回収数を数え、投薬後の回収率と投薬前の回収率の比から駆除率を求めた。

その結果、投薬後、 7、 2 1及び 2 8日目の試験で体表からノミは全く回収されず、駆除率は 2 8日後でも 1 0 0 %であった。これに対し、同時に行なった無投薬郡の犬 4匹においては、感染率の大きな変動は観察されなかった。

(産業上の利用可能性）

Claims

請求の範囲

-般式

[式中、 R iは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基又は s —ブチル基を示し、 R 2は、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、シァノアセチル基又はメタンスルフォニル基を示す。]

プラジカンテル類、フィプロニル類、ベンズイミダゾール類及びネオニコチノイド類からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の第二成分を有効成分として含有する寄生虫駆除組成物。

2 . R iが、メチル基又はェチル基である、請求項 1に記載の寄生虫駆除組成物。

3 . R 2が、メトキシァセチル基である、請求項 1又は 2に記載の寄生虫駆除組成物。

4 . 第二成分が、プラジカンテル類又はフィプロニル類である、請求項 1乃至 3 のいずれか 1つに記載の寄生虫駆除組成物。

5 . 第二成分が、プラジカンテル、ェプシプランテル又はフィプロニルである、請求項 1乃至 3のいずれか 1つに記載の寄生虫駆除組成物。

6 . 請求項 1乃至 5のいずれか 1つに記載の寄生虫駆除組成物を、経口又は局所投与することにより、内外部寄生虫を駆除する方法。