WO2003020285A1 - Präparat zur behandlung weiblicher inkontinenz - Google Patents

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WO2003020285A1 PCT/EP2002/009775 EP0209775W WO03020285A1 WO 2003020285 A1 WO2003020285 A1 WO 2003020285A1 EP 0209775 W EP0209775 W EP 0209775W WO 03020285 A1 WO03020285 A1 WO 03020285A1
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Ralph E. Eckert
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Molecular And Clinical Drug Research
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

Definitions

  • the invention relates to a preparation for the treatment of pathological irritation of the bladder in women.
  • urinary incontinence is an objectively demonstrable involuntary loss of urine. This loss of urine can lead to considerable social, hygienic and psychological impairments.
  • the main forms of urinary incontinence are stress incontinence and urge incontinence.
  • Stress incontinence means involuntary loss of urine when the intra-abdominal pressure is increased. It is in most cases due to a weak pelvic floor, e.g. B. after several heavy births, but it can also be the result of an innervation disorder of the pelvic floor with a neuromotor lesion, a congenital urethra that is too short, an epispadia or rarely the result of an operative injury to the external sphincter.
  • Urge incontinence describes the involuntary loss of urine when there is a strong urge to urinate.
  • the etiology of urge incontinence in women is unclear.
  • An imbalance between afferent and inhibitory impulses must be seen as the cause of urge incontinence.
  • This form of hyperactive voiding disorder is based on an increased acetylcholine secretion from parasympathetic neurons. Acetylcholine changed the membrane conductivity of smooth muscle cells for Ca 2+ and thereby initiates bladder muscle contractions.
  • Anticholinergics have proven their worth in the treatment of urge incontinence, the function of which is to inhibit cholinergic receptors of the vesica detrusor.
  • the use of anticholinergics has strong central effects such as dry mouth, dizziness, confusion as well
  • Estrogens are usually used to treat symptoms that occur during menopause due to the decrease in estrogen production.
  • the application of estrogens in postmenopausal women leads to a significant improvement in the micturition problem, which is characterized by recurrent infections, stress and urge incontinence.
  • glycogen Through the incorporation of glycogen into the vaginal epithelium, estrogens promote the colonization of the vagina with lactobacilli, and thus ultimately the restoration of a normal vaginal flora.
  • Estrogens therefore have a positive influence on the sensitivity and motor skills of the urethrovesical unit, so that they are used to treat urogenital age atrophy (UGA). Furthermore, various direct effects of estrogens on the bladder muscles are suspected.
  • the invention relates to the use of 17 ⁇ -estradiol in preparations for the treatment of pollakiuria, imperative urge to urinate and urge incontinence.
  • the invention relates to the use of 17-ß-estradiol in preparations together with formulations and additives customary in pharmacy.
  • 17-ß-estradiol can also be combined with other active ingredients, in particular spasmolytics (phosphodiesterase inhibitors) and anticholinergics.
  • active ingredients in particular spasmolytics (phosphodiesterase inhibitors) and anticholinergics.
  • anticholinergics in particular tortureodin, oxybutynin, trospium chloride and the like come into question.
  • the ratio of 17-ß-estradiol to the spasmolytic or anticholinergic should be in the ratio of 30: 70 to 70: 30 mol percent.
  • the pharmaceutical agent also has a supportive effect in hormone replace therapy (HRT) in the perimenopausal phase.
  • HRT hormone replace therapy
  • Usual forms of administration such as. B. powders, tablets, capsules, suppositories or aqueous or oily dispersions, provided as well as transdermal application forms.
  • tissue strips are obtained as part of transurethral bladder tumor resections (TURB) or as part of radical surgical interventions in the bladder.
  • the tissue strips were transferred to Ringer's solution immediately after resection.
  • the electro-caustically modified tissue edges were manually resected and the strips cut to a length of 10 x 3 x 5 mm.
  • the strips could be preserved for up to 24 hours in oxygenated Ringer's solution.
  • FIG. 1 shows the dose-response relationship of the acetylcholine-induced contraction of the bladder.
  • the logarithmic concentration of acetylcholine was plotted against the mean contraction (expressed in% of the maximum contraction).
  • the threshold concentration was 10 nM
  • the EC 50 concentration was approx. 5 ⁇ M
  • saturating effects were observed in minimal polar concentrations.
  • FIG. 2 shows the dose-response relationship of the 17-ß-estradiol-induced inhibition of the ACH contraction, where the logarithmic concentration of 17-ß-estradiol is plotted against the mean contraction (% of the control contraction by 100 ⁇ M ACH).
  • a maximum inhibition of approximately 50% by 17-ß-estradiol in millimolar concentration could be observed.
  • the inhibition could only be measured on the female detrusor, which indicates a receptor-mediated process, since no estrogen receptors could be detected on the male detrusor. For these reasons, the experiments shown in the results of measurements on
  • the inhibition of the basal, ie the non-cholinergic, pre-stimulated current was assessed as the pure Ca 2+ -antagonistic effect and the concentration-dependent antagonization of the ACH pre-stimulated current was designated as the anticholinergic effect.
  • the current-voltage relationship in FIG. 3 shows a shift in the peak Ca 2+ current by +20 mV. In addition to the additional inhibition of the peak current, the rightward shift increases the activation threshold for the Ca 2+ current. 17-ß-estradiol inhibits both basal and cholinergic stimulated Ca 2+ flow.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 17-β-Estradiol zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Acetylcholin-induzierten Inkontinenz.

Description

Präparat zur Behandlung weiblicher Inkontinenz
Die Erfindung betrifft ein Präparat zur Behandlung pathologischer Reizzustände der Harnblase bei der Frau.
Unter dem Begriff Harninkontinenz versteht man einen objektiv nachweisbaren unwillkürlichen Urinverlust. Dieser Harnverlust kann zu erheblicher sozialer, hygienischer und psychologischer Beeinträchtigung führen. Hauptformen der Harninkontinenz sind dabei die Streßinkontinenz und die Dranginkontinenz.
Die Streßinkontinenz meint einen unwillkürlichen Urinverlust bei Erhöhung des intraabdominellen Druckes. Sie ist in den meisten Fällen bedingt durch eine Beckenbodenschwäche, z. B. nach mehreren, schweren Geburten, sie kann aber auch Folge einer Innervationsstörung des Beckenbodens bei neuromotorischer Läsion, einer angeborenen, zu kurzen Urethra, einer Epispadie oder selten Folge einer operativen Verletzung des äußeren ,,, Sphincters sein.
Die Dranginkontinenz beschreibt den unwillkürlichen Urinverlust bei starkem Harndrang. Die Ätiologie der Dranginkontinenz der Frau ist unklar. Ein Ungleichgewicht zwischen afferenten und hemmenden Impulsen muß als Ursache der Dranginkontinenz angesehen werden. Klinisch bestehen gesteigerter imperativer Harndrang, Pollakisurie und Nykturie sowie prämiktionelle Harnabgänge im Zusammenhang mit Harndrang. Diese Form der hyperaktiven Blasenentleerungsstörung basiert auf einer gesteigerten Acetylcholinsekretion aus parasympathischen Neuronen. Acetylcholin verändert die Membranleitfähigkeit glatter Muskelzellen für Ca2+ und initiiert dadurch Blasenmuskelkontraktionen.
Durch unkontrollierten spontanen Urinabgang, vermehrtes Wasserlassen sowie schmerzhafte Kontraktionen im Bereich der Harnblase erleiden die betroffenen Personen erhebliche körperliche und psychische Störungen des Wohlbefindens, so daß der Bedarf einer medizinischen Therapie der oben genannten Funktionsstörungen besteht.
Klinisch wird das Erscheinungsbild der Streßinkontinenz durch Verabreichung von Östrogenen therapiert.
In der Therapie der Dranginkontinenz haben sich Anticholinergika bewährt, deren Funktion in der Inhibition cholinerger Rezeptoren des Detrusor vesicae liegt. Die Verwendung von Anticholinergika weist starke zentrale Effekte wie Mundtrockenheit, Schwindel, Verwirrtheitszustände sowie
Akkomodationsstörungen auf. Bei spasmolytisch wirksamen Dosen können jedoch Nebenwirkungen an anderen Organen auftreten.
Es ist daher wünschenswert, ein Präparat bereitzustellen, das die obengenannten Nebenwirkungen bei der Behandlung der Dranginkontinenz reduziert.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Präparat der eingangs genannten Art „ vorgeschlagen, das 17-ß-Estradiol aufweist.
östrogene werden normalerweise zur Behandlung von Beschwerden, die während des Klimakteriums aufgrund der abnehmenden östrogenproduktion auftreten, eingesetzt. Die Applikation von Östrogenen bei postmenopausalen Frauen führt zu einer deutlichen Verbesserungen der Miktionsproblematik, welche durch rezidivierende Infekte, Streß- und Dranginkontinenz gekennzeichnet ist. Östrogene fördern über eine Einlagerung von Glykogen in die Vaginalepithel eine Besiedlung der Vagina mit Lactobacillen, und somit letztendlich die Wiederherstellung einer normalen Scheidenflora. Darüber hinaus bewirkt die lokale Östrogenisierung über Östrogenrezeptoren im Bereich der Urethra und des Blasenhalses eine Proliferationssteigerung des Urothels, eine Erhöhung des Kollagengehaltes und damit der Elastizität, verbesserte Durchblutung des periurethralen Venenplexus sowie eine α- adrenerge Stimulation der glatten Muskulatur, was in einer Verbesserung des Verschlußmechanismus resultiert. Östrogene haben daher einen positiven Einfluß auf Sensibilität und Motorik der urethrovesikalen Einheit, so daß sie zur Behandlung der urogenitalen Altersatrophie (UGA) herangezogen werden. Des weiteren werden verschiedene direkte Effekte von östrogenen an der Blasenmuskulatur vermutet.
Überraschend wurde in Experimenten eine 50 %ige Hemmung der Acetylcholinkontraktion durch 17-ß-Estradiol festgestellt.
Entsprechend betrifft die Erfindung die Verwendung von 17-ß-Estradiol in Präparaten zur Behandlung von Pollakisurie, imperativem Harndrang und Dranginkontinenz.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von 17-ß-Estradiol in Präparaten zusammen mit in der Pharmazie üblichen Formulierungs- und Zusatzstoffen enthalten.
In solchen Präparaten kann 17-ß-Estradiol ferner mit anderen Wirkstoffen kombiniert sein, insbesondere Spasmolytika (Phosphordiesterase-Inhibitoren) und Anticholinergika. Als Anticholinergika kommen insbesondere Folterodin, Oxybutynin, Trospiumchlorid und dergleichen in Frage. In Experimenten ergab sich unerwartet eine mehr als additive Wirkung von 17-ß-Estradiol in Kombination mit Anticholinergika. Bei derartigen Wirkstoffkombinationen sollte das Verhältnis von 17-ß-Estradiol zum Spasmolytikum oder Anticholinergikum im Verhältnis von 30 : 70 bis 70 : 30 Molprozent liegen.
Das pharmazeutische Mittel bewirkt zudem einen unterstützenden Effekt bei der Hormon-Replace-Therapie (HRT) in der perimenopausalen Phase. Zweckmäßig sind übliche Verabreichungsformen, wie z. B. Pulver, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder wäßrige bzw. ölige Dispersionen, vorgesehen sowie transdermale Applikationsformen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
In den folgenden Beispielen wurde die Wirkung von 17-ß-Estradiol auf die cholinerg evozierte Kontraktion des Detrusors mit an sich bekannten und anerkannten, validierten Methoden auf zellulärer Ebene und im Gewebeverband durchgeführt.
Zur Durchführung der Experimente werden Gewebestreifen im Rahmen transurethrale Blasentumorresektionen (TURB) bzw. im Rahmen radikal chirurgischer Eingriffe der Blase gewonnen. Die Gewebestreifen wurden unmittelbar nach der Resektion in Ringerlösung überführt. Die elektrokaustisch veränderten Geweberänder wurden manuell rezesiert und die Streifen auf einer Länge von 10 x 3 x 5 mm geschnitten. In mit Sauerstoff begaster Ringerlösung konnten die Streifen bis zu 24 Stunden konserviert werden.
Beispiel 1
Organbadexperiment
Die erforderliche Kontraktion der Blase wurde durch Acetylcholin im Schuler- Organbad induziert.
Figur 1 zeigt die Dosis-Wirkungsbeziehung der Acetylcholin induzierten Kontraktion der Blase. Dabei wurde die logarithmische Konzentration von Acetylcholin gegen die mittlere Kontraktion (ausgedrückt in % der maximalen Kontraktion) aufgetragen. Die Schwellenkonzentration lag bei 10 nM, die EC50-Konzentration bei ca. 5 μM, saturierende Effekte wurden in minimolaren Konzentrationen beobachtet. In Figur 2 ist die Dosis-Wirkungsbeziehung der 17-ß-Estradiol induzierten Hemmung der ACH-Kontraktion dargestellt, wo die logarithmische Konzentration an 17-ß-Estradiol gegen die mittlere Kontraktion (% der Kontrollkontraktion durch 100 μM ACH) aufgetragen ist. Es konnte eine maximale Hemmung von ca. 50 % durch 17-ß-Estradiol in millimolarer Konzentration beobachtet werden. Die Hemmung konnte nur am weiblichen Detrusor gemessen werden, was auf einen Rezeptor vermittelten Prozeß deutet, da am männlichen Detrusor keine östrogenrezeptoren nachgewiesen werden konnten. Aus diesen Gründen stellen die im dargestellten Experimente Resultate von Messungen an weiblichen Harnblasen dar.
Beispiel 2
Patch-clamp-Technik und FURA Il-Fluoreszenztechnik
Hierbei wurde die Inhibition des basalen, d. h. des nicht cholinerg vorstimulierten Stromes, als die reine Ca2+-antagonistische Wirkung bewertet und die konzentrationsabhängige Antagonisierung des ACH vorstimulierten Stromes als die anticholinerge Wirkung bezeichnet.
Die Strom-Spannungsbeziehung in Figur 3 zeigt eine Verschiebung des Peak Ca2+-Stromes um +20 mV. Neben der zusätzlichen Hemmung des peak-Stromes wird durch die Rechtsverschiebung die Aktivierungsschwelle für den Ca2+-Strom erhöht. 17-ß-Estradiol hemmt sowohl den basalen als auch den cholinerg stimulierten Ca2+-Strom.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die funktionelle anticholinerge Wirksamkeit des 17-ß-Estradiols am Detrusor vesicae der Frau auf eine Veränderung der Spannungsabhängigkeit des Ca2+-Kanals in der Harnblase zurückgeführt wird. Neben einer Verbesserung der Infektabwehr und eine Optimierung des vesikalen Verschlußmechnismus kommt es zusätzlich zu einer Abnahme der Dranginkontinenzproblematik durch Hemmung der Blasenkontraktionen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von 17-ß-Estradiol zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung der Acetylcholin-induzierten Inkontinenz der Frau.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Medikament Estradiol in einer Menge von 20 bis 100 mg/Applikation enthält.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament Estradiol zusammen mit in der Pharmazie üblichen Formulierungs- und Zusatzstoffen enthält.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament Estradiol zusammen mit einem Phosphordiesterase-Inhibitor oder Anticholinergikum enthält.
5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur gleichzeitigen Unterstützung der Hormon-Replace-Therapie (HRT) in der perimenopausalen Phase.
- Zusammenfassung -
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Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3429338B2 (ja) * 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
DE19935209A1 (de) * 1999-07-27 2001-02-08 Truss Michael C Verwendung von Substanzen, die den intrazellulären Gehalt von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöhen oder die Aktivität cAMP-bindender Proteine stimulieren, zur Behandlung von Erkrankungen der Harnblase

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALTWEIN ET AL.: "Urologie", 1993, ENKE, STUTTGART, XP002225882 *
BLOM M W ET AL: "The effects of estraderm TTS, alone and in combination with naproxen on urge incontinence in elderly females.", THERAPIE (PARIS), no. SUPPL., 1995, 1st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics;Paris, France; September 27-30, 1995, pages 328, XP002225880, ISSN: 0040-5957 *
DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 1995, YASAY G D ET AL: "Mechanoinhibitory effect of estradiol in guinea pig urinary bladder smooth muscles.", XP002225883, Database accession no. PREV199698591857 *
FEIGE ET AL.: "Frauenheilkunde", 1997, URBAN & SCHWARZENBERG, MÜNCHEN WIEN, XP002225881 *
LOSE G ET AL: "Oestradiol-releasing vaginal ring versus oestriol vaginal pessaries in the treatment of bothersome lower urinary tract symptoms.", BJOG: AN INTERNATIONAL JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY. ENGLAND AUG 2000, vol. 107, no. 8, August 2000 (2000-08-01), pages 1029 - 1034, XP009003358, ISSN: 1470-0328 *
LOSE G: "MEDICAL TREATMENT OF FEMALE URGE INCONTINENCE", ANNALS OF MEDICINE, vol. 22, no. 6, 1990, pages 449 - 454, XP009003318, ISSN: 0785-3890 *
PHARMACOLOGY (BASEL), vol. 51, no. 5, 1995, pages 273 - 280, ISSN: 0031-7012 *
PUNNONEN R ET AL: "Conservative treatment of urinary incontinence in women with special reference to the use of oestrogens.", MATURITAS. NETHERLANDS DEC 1981, vol. 3, no. 3-4, December 1981 (1981-12-01), pages 309 - 313, XP009003357, ISSN: 0378-5122 *
STOTHERS LYNN: "A cost effectiveness and utility analysis of the estradiol vaginal ring for treatment of menopausal voiding dysfunction.", JOURNAL OF UROLOGY, vol. 159, no. 5 SUPPL., May 1998 (1998-05-01), 93rd Annual Meeting of the American Urological Association, Inc.;San Diego, California, USA; May 30-June 4, 1998, pages 302, XP009003353, ISSN: 0022-5347 *

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