WO2003011309A2 - Verwendung einer calciumhaltigen pharmazeutischen zusammensetzung zur behandlung von hypercholesterinämie - Google Patents

Verwendung einer calciumhaltigen pharmazeutischen zusammensetzung zur behandlung von hypercholesterinämie Download PDF

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Definitions

  • composition for the treatment of hypercholesterolemia is provided.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of hypercholesterolemia.
  • Atherosclerosis One of the most significant and common diseases in the western world is atherosclerosis. Their etiopathogenesis has not yet been fully clarified, but increased lipid blood levels, especially that
  • Hypercholesterolemia i.e. an elevated cholesterol blood level (> 200mg / dl), undoubtedly a significant risk factor.
  • a sensible starting point for prophylaxis and to a certain extent also for the therapy of this disease and its consequences (heart attack, cerebral and peripheral circulatory disorders, etc.) is therefore to lower elevated plasma lipid levels, especially increased plasma cholesterol levels.
  • LDL low-density lipoproteins
  • IDL intermediate-density liporoteins
  • HDL high-density lipoproteins
  • Chylomicrons form during fat absorption in the intestinal wall, then enter the blood via the lymphatic system and give after cleavage
  • Clarifying factor fatty acids to the adipose tissue (for storage) and to the muscles (as fuel).
  • the remaining remnants, which have a high content of cholesterol esters, are now transferred to a special one
  • L5 receptor (remnant receptor), which only occurs in liver cells, is bound and inserted through it into the liver cell.
  • the cholesterol absorbed into the liver cell is converted on the one hand into bile acids which are then released into the intestine with the bile, on the other hand together with apoproteins
  • hyperlipoproteinaemia i.e. in an increase in one or more lipoprotein fractions in plasma.
  • Frederickson according to the type of lipoprotein that is mainly increased.
  • Types Ha, Ilb and IV account for approximately 95% of all hyperlipoproteinaemia.
  • the primary Ha and Ilb hyperlipoproteinaemia also referred to as
  • Hypercholesterolemia with hypertriglyceridemia is mainly due to an autosomal dominant inherited deficiency in LDL receptors and the resulting inhibition of cholesterol synthesis. Both types are associated with a high risk of atherosclerosis.
  • the coronary artery especially the larger coronary artery branches, can be affected by atherosclerosis.
  • the most important cause of coronary artery disease is coronary sclerosis, which leads to a narrowing of the coronary current pathway or, through additional thrombus formation, to partial or complete occlusion of coronary artery branches.
  • the following risk factors are certain: smoking, obesity, hypertension, hyperlipoproteinemia and diabetes mellitus. These factors must be taken into account in prophylaxis. Among other things, an increased blood lipid level, especially the cholesterol blood level, has to be lowered.
  • Colestyramine and colestipol are basic ion exchange resins that have a high affinity for bile acids. After oral administration, some of these are bound to the insoluble, non-absorbable exchange resin and excreted with the faeces. As a result, the normally low bile acid excretion due to the enterohepatic circulation can be increased almost tenfold. However, these substances have not proven themselves due to strong side effects such as constipation, steatorrhea, and other gastrointestinal complaints, as well as hypovitaminoses of the fat-soluble vitamins after prolonged use.
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which is capable of treating hypercholesterolemia.
  • the calcium compound of the invention can be used for the treatment of hypercholesterol mie and / or for the prophylaxis or treatment of Diseases caused by hypercholesterolemia, particularly of mammals, preferably of humans.
  • diseases caused by hypercholesterolemia are coronary heart diseases:
  • the calcium is able to bind the bile acids that have entered the intestine via the enterohepatic circulation. This reduces the return transport to the liver. In order to maintain the balance in the enterohepatic circulation, cholesterol has to be increasingly converted into bile acid in the liver. The plasma cholesterol level drops.
  • Calcium is an important nutrient for normal growth and development. It helps regulate cell function and is an indispensable structural component of the bone. Since the body cannot produce calcium itself, it has to absorb it through the diet. About 25 to 35% of the calcium ingested through food is absorbed in the intestine, mainly in the duodenum and the empty intestine, the remaining 65 to 75% of the calcium supplied is not used and is therefore excreted.
  • the use of the calcium compound in the form of a salt, preferably in the form of calcium lactate, in particular in the form of calcium L-lactate, has proven particularly advantageous.
  • Lactate is the salt of lactic acid and exists in the L - (+) - form (clockwise), the D - (-) - form and the DL-form (racemate).
  • Calcium lactate is characterized by good solubility. This allows the calcium better absorbed 'are what the positive effect on the skeleton elevated . Although this reduces the amount of calcium that is absolutely available in the intestine, this can be counteracted simply by increasing the amount absorbed.
  • the amount of calcium in the human body is a continuous balance between absorption and excretion. The increased calcium intake is thus largely excreted again and may possibly increase the bile acid binding and thus excretion through an effect from the inside.
  • microencapsulation of the calcium compound or the pharmaceutical composition produced therefrom has proven to be particularly advantageous.
  • the microencapsulation can be carried out, for example, as described in patent applications DE 198 54 749 AI and DE 100 08 880 AI and utility model DE 296 23 285 Ul.
  • the compound is firmly enclosed in a shell made of a polysaccharide, such as alginate.
  • a digestible component, such as starch for example, can be added so that the possibly indigestible coating does not prevent the compound from being released and thus makes it impossible for the organism to use it for nutritional purposes.
  • a graded release of the calcium compound in the intestine for example a release of 50 to 80% by weight, preferably 60 to 70% by weight, in particular 62.5% by weight of the calcium compound in the small intestine, and a release of 20 to 50% by weight, preferably from 30 to 40% by weight, in particular from 62.5% by weight, of the calcium compound in the large intestine is a possible type of targeted release.
  • Another advantageous effect can be achieved by an extended shelf life by protecting the encapsulated connection, for example from environmental influences.
  • the calcium compound is preferably dosed so that the daily dose is between 0.5 g and 2.0 g, preferably between 1.0 g and 1.5 g, most preferably about 1.2 g Ca.
  • the administration advantageously takes place in doses of once to six times a day, a dose four to six times a day being preferred.
  • the actual dose interval and dose amount will depend on factors such as age, weight, and / or gender, which may vary from individual to individual.
  • An increased amount of calcium compound is particularly beneficial for pregnant and lactating women.
  • An additional advantageous influence can arise, for example, by taking the preparation shortly before or during meals. When the preparation is administered to mammals in general, the dosage is also dependent on the species and weight.
  • the calcium compound can be used for the production of foods such as e.g. dietetic foods and / or nutritional supplements which give them the property that they can cause a lowering of the cholesterol content when administered orally.
  • foods such as e.g. dietetic foods and / or nutritional supplements which give them the property that they can cause a lowering of the cholesterol content when administered orally.
  • examples of such foods are milk products or fruit juices enriched with the calcium compound.

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Abstract

Offenbart wird die Verwendung einer Calciumverbindung zur Behandlung von Hypercholesterinämie und/oder zur Prophylaxe oder Behandlung von durch Hypercholesterinämie verursachten Krankheiten.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinamie
B E S C H R E I B U N G
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinamie.
Hintergrund der Erfindung
Eine der bedeutsamsten und häufigsten Erkrankungen in der westlichen Welt ist die Atherosklerose . Ihre Ätiopathogenese konnte zwar noch nicht vollständig geklärt werden, doch ist ein erhöhter LipidblutSpiegel, insbesondere die
Hypercholesterinamie, d.h. ein erhöhter Cholesterinblutspiegel (> 200mg/dl) , fraglos ein bedeutsamer Risikofaktor. Ein sinnvoller Ansatzpunkt für die Prophylaxe sowie in gewissem Umfang auch für die Therapie dieser Erkrankung und ihrer Folgen (Herzinfarkt, zerebrale und periphere Durchblutungsstörungen, u.a.) besteht somit darin, erhöhte Plasmalipidspiegel, insbesondere erhöhte Plasmacholesterinspiegel zu senken.
Als Plasmalipide kommen Neutralfette, Phospholipide, Cholesterin, Cholesterinester und freie Fettsäuren vor. Da Lipide wasserunlöslich sind, werden sie im Blut nicht in freier Form, sondern in Form sogenannter Lipoproteine, d.h. gebunden an Trägerproteine, transportiert. Die Lipoproteine werden unterteilt in Chylomikrone, Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) , Intermediate-density-Liporoteine ( IDL) , Low-density- Lipoproteine (LDL) und High-density-Lipoproteine (HDL) . Während die LDL als Hauptbestandteil Cholesterin aufweisen, besitzen die HDL einen besonders hohen Protein- und einen verhältnismäßig niederen Cholesteringehalt . Die HDL sind in der Lage, in 5 Gefäßwände abgelagertes Cholesterin aufzunehmen und es an die IDL abzugeben.
Chylomikronen entstehen bei der Fettresorption in der Darmwand, gelangen dann auf dem Lymphweg ins Blut und geben nach Spaltung
L0 der Triglyceride durch die Lipoproteinlipase, den sog.
Klärfaktor, Fettsäuren an das Fettgewebe (zur Speicherung) und an die Muskulatur (als Brennstoff) ab. Die verbleibenden Überreste (Remnants) , die einen hohen Gehalt an Cholesterinestern aufweisen, werden nun an einen speziellen
L5 Rezeptor (Remnant-Rezeptor) , der nur in Leberzellen vorkommt, gebunden und durch diesen in die Leberzelle eingeschleust. Das in die Leberzelle aufgenommene Cholesterin wird einerseits in Gallensäuren umgewandelt, die dann mit der Galle in den Darm abgegeben werden, andererseits zusammen mit Apoproteinen,
20 Phospholipiden und Triglyceriden in Form von VLDL wieder in den
Kreislauf eingeschleust.
Störungen im Lipidstoffwechsel äußern sich vor allem als Hyperlipoproteinämien, d.h. in einer Vermehrung einer oder 25 mehrerer Lipoproteinfraktionen im Plasma. Nach Art des hauptsächlich vermehrten Lipoproteins unterscheidet man nach Frederickson verschiedene Typen. Die Typen Ha, Ilb und IV machen ca. 95% aller Hyperlipoproteinämien aus. Die primären Hyperlipoproteinämien Typ Ha und Ilb, auch bezeichnet als
30 familiäre xanthomathöse Hypercholesterinamie bzw.
Hypercholesterinamie mit Hypertriglyceridämie, beruhen vorwiegend auf einem autosomal dominant vererbten Mangel an LDL- Rezeptoren und einer dadurch bedingten Enthemmung der Cholesterinsynthese . Beide Typen sind mit einem hohen 35 Atheroskleroserisiko verknüpft. In gleicher Weise wie andere Arterien können auch die Koronararterie, und zwar vor allem die größeren Koronararterienäste, von einer Atherosklerose betroffen sein. Die Koronarsklerose, die zu einer Einengung der koronaren Strombahn oder durch zusätzlich Thrombenbildung zu teilweisem oder vollständigem Verschluß von Koronararterienästen führt ist die wichtigste Ursache der koronaren Herzkrankheit . Als Risikofaktoren sind gesichert: Rauchen, Übergewicht, Hypertonie, Hyperlipoproteinämie und Diabetes mellitus . Bei der Prophylaxe sind diese Faktoren zu berücksichtigen. So muß unter anderem ein erhöhter Blutlipidspiegel insbesondere der Cholesterinblutspiegel gesenkt werden.
Colestyramin und Colestipol sind basische Ionenaustauscherharze, die eine hohe Affinität zu Gallensäuren besitzt. Nach oraler Gabe werden diese teilweise an das unlösliche, nicht resorbierbare Austauscherharz gebunden und mit den Fäzes ausgeschieden. Dadurch kann die wegen des enterohepatischen Kreislaufs normalerweise geringe Gallensäurenausscheidung bis fast auf das Zehnfache gesteigert werden. Diese Substanzen haben sich jedoch aufgrund starker Nebenwirkungen wie Obstipation, Steatorrhoe, und anderer gastrointestinaler Beschwerden, sowie bei längerer Anwendung auch Hypovitaminosen der fettlöslichen Vitamine nicht bewährt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt nun darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die zur Behandlung von Hypercholesterinamie in der Lage ist .
Beschreibung der Erfindung
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verabreichung einer Calciumverbindung zu einer Absenkung des Cholesteringehalts im Plasma führt . Somit kann die erfindungsgemäße Calciumverbindung verwendet werden zur Behandlung von Hypercholesterin mie und/oder zur Prophylaxe oder Behandlung von durch Hypercholesterinamie verursachten Krankheiten, insbesondere von Säugern, bevorzugt von Menschen. Beispiele der durch Hypercholesterinamie verursachten Krankheiten sind koronare Herzkrankheiten:
Das Calcium ist in der Lage, die über den enterohepatischen Kreislauf in den Darm gelangten Gallensäuren zu binden. Dadurch wird der Rücktransport in die Leber vermindert . Zum Aufrechterhalten des Gleichgewichts im enterohepatischen Kreislauf muß dadurch in der Leber vermehrt Cholesterin in Gallensäure umgewandelt werden. Es kommt zu einer Absenkung des Cholesteringehalts im Plasma. Calcium ist ein wichtiger Nährstoff für normales Wachstum und Entwicklung. Es hilft bei der Regulierung der Zellfunktion und ist ein unverzichtbarer Strukturbaustein des Knochens . Da der Körper Calcium nicht selbst herstellen kann, muss er es über die Ernährung aufnehmen. Etwa 25 bis 35 % des durch die Nahrung aufgenommenen Calciums werden im Darm, überwiegend im Zwölffingerdarm und Leerdarm, absorbiert, die restlichen 65 bis 75 % des zugeführten Calciums werden nicht genutzt und somit ausgeschieden. Somit stehen etwa 2/3 bis 3/4 des aufgenommenen Calciums zum Binden der Gallensäuren und somit zur Senkung des Cholesterinspiegels zur Verfügung. Die absorbierte Menge führt hingegen zur einer Verbesserung des Knochengerüsts und somit Vorbeugung von Osteoporose. Da es sich bei Calcium ausserdem um ein essentielles Element für den menschlichen Körper handelt sind die starken Nebenwirkungen wie z.B. bei den Anionentauscherharzen nicht zu erwarten.
Besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung der Calciumverbindung in Form eines Salzes, bevorzugt in Form von Calcium-Lactat, insbesondere in Form von Calcium-L-Lactat erwiesen. Lactat ist das Salz der Milchsäure und existiert in der L-(+)-Form (rechtsdrehend), der D-(-)-Form und der DL-Form (Racemat) . Calcium-Lactat zeichnet sich durch eine gute Löslichkeit aus. Dadurch kann das Calcium besser absorbiert' werden, was die positive Auswirkung auf das Knochengerüst erhöht . Dadurch wird zwar der Anteil der im Darm absolut zur Verfügung stehenden Calciummenge verringert, dem kann jedoch einfach durch Erhöhung der aufgenommenen Menge entgegengewirkt werden. Außerdem ist die Calciummenge im menschlichen Körper ein kontinuierlicher Ausgleich zwischen Absorption und Ausscheidung. Das vermehrt aufgenommene Calcium wird somit zum größten Teil wieder ausgeschieden und kann möglicherweise die Gallensäurenbindung und somit -ausscheidung durch Wirkung von innen noch verstärken.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform hat sich eine Mikroverkapselung der Calciumverbindung bzw. der daraus hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung als besonders vorteilhaft gezeigt. Die Mikroverkapselung kann z.B. wie in den Patent-Offenlegungsschriften DE 198 54 749 AI und DE 100 08 880 AI und dem Gebrauchsmuster DE 296 23 285 Ul beschrieben, erfolgen. Dabei wird die Verbindung zum Beispiel in einer Hülle aus einem Polysaccharid, wie z.B. Alginat, fest eingeschlossen. Damit der möglicherweise unverdauliche Hüllstoff eine Freisetzung der Verbindung nicht verhindert und dadurch eine ernährungsphysiologische Nutzung durch den Organismus unmöglich macht, kann eine verdauliche Komponente, wie z.B. Stärke der Umhüllung beigefügt werden. Durch geschickte Wahl und/oder Kombination der löslichen und unlöslichen Umhüllungskomponenten kann so die Abgabe der mikroverkapselten Calciumverbindung in verschiedenen Bereichen des Verdauungstrakts gezielt gesteuert werden. Eine abgestufte Freisetzung der Calciumverbindung im Darm, z.B. eine Freisetzung von 50 bis 80 Gew.-%, bevorzugt von 60 bis 70 Gew.-%, insbesondere von 62,5 Gew.-% der Calciumverbindung im Dünndarm, und eine Freisetzung von 20 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 30 bis 40 Gew.-%, insbesondere von 62,5 Gew.-% der Calciumverbindung im Dickdarm ist ein mögliche Art der gezielten Freisetzung. Ein weiterer vorteilhafter Effekt kann durch eine verlängerte Haltbarkeit durch Schutz der verkapselten Verbindung z.B. vor Umwelteinflüssen erzielt werden. Die Calciumverbindung wird bevorzugt so dosiert, dass die tägliche Dosis zwischen 0,5 g und 2,0 g, bevorzugt zwischen 1,0 g und 1,5 g, am bevorzugtesten etwa 1,2 g Ca beträgt. Die Verabreichung geschieht Vorteilhafterweise in Dosierungen von einmal bis sechsmal täglich, wobei eine vier- bis sechsmal tägliche Dosis bevorzugt ist. Das tatsächliche Dosisintervall und die Dosismenge hängt jedoch ab von Faktoren wie z.B. Alter, Gewicht, und/oder Geschlecht, die von Individuum zu Individuum variieren können. Insbesondere bei Schwangeren und stillenden ist eine erhöhte Einnahmemenge der Calciumverbindung vorteilhaft. Ein zusätzlicher vorteilhafter Einfluß kann sich z.B. auch durch Einnahme des Präparats kurz vor oder während der Mahlzeiten ergeben. Bei der Verabreichung der des Präparats an Säuger im allgemeinen erfolgt die Dosierung ebenfalls in Abhängigkeit von Tierart und Gewicht .
Erfindungsgemäß kann die Calciumverbindung verwendet werden zur Herstellung von Lebensmitteln, wie z.B. diätetischen Lebensmitteln und/oder Nahrungsergänzungsmitteln, wodurch diese die Eigenschaft erhalten, daß sie bei oraler Verabreichung eine Absenkung des Cholesterinsgehalts bewirken können. Beispiele für derartige Lebensmittel sind mit der Calciumverbindung angereicherte Milchprodukte oder Fruchtsäfte.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verwendung' einer Calciumverbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinamie und/oder zur Prophylaxe oder Behandlung von durch Hypercholesterinamie verursachten Krankheiten.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Calciumverbindung Calcium-Lactat, insbesondere Calcium-L-Lactat ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 , worin die pharmazeutische Zusammensetzung zur gleichzeitigen Verbesserung des Knochengerüsts und/oder zur gleichzeitigen Prophylaxe und/oder Behandlung von Osteoporose dient .
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Zusammensetzung mikroverkapselt ist.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Zusammensetzung zur oralen Gabe dient.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die tägliche Dosis zwischen 0,5 g und 2,0 g, bevorzugt zwischen 1,0 g und 1,5 g, am bevorzugtesten 1,2 g Ca beträgt.
7. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die durch Hypercholesterinamie verursachten Krankheiten koronare Herzkrankheiten sind.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Calciumverbindung durch Fermentation gewonnen wird.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Zusammensetzung ferner Zusatzstoffe enthält, die zur Herstellung von Lebensmitteln, insbesondere diätetischen Lebensmitteln, oder Nahrungsergänzungsmitteln geeignet sind.
10. Verwendung' gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Zusammensetzung ferner pharmazeutisch annehmbare ■ Zusatzstoffe und/oder Trägermaterialien umfaßt.
11. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung in fester Form als Lutschtablette, Pulver oder Granulat, oder in flüssiger Form als Sirup oder Saft vorliegt .
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