WO2003004036A1

WO2003004036A1 - Compositions medicinales pour le traitement de l'hyperfonction des glandes parathyroides secondaires et medicaments servant a traiter les complications cardiovasculaires liees au traitement de l'hyperfonction des glandes parathyroides secondaires

Info

Publication number: WO2003004036A1
Application number: PCT/JP2002/006690
Authority: WO
Inventors: Michinori Hirata
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 2001-07-03
Filing date: 2002-07-02
Publication date: 2003-01-16
Also published as: JPWO2003004036A1; EP1402893A4; EP1402893A1; US20040248859A1; KR20040012983A

Description

明細書二次性副甲状腺機能亢進症の治療用医薬組成物および二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う心血管系合併症の治療薬技術分野

本発明は石灰化による心血管系合併症の誘発作用を有さないビタミン D誘導体を有効成分として含有する、二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、 1 α, 3 一ジヒドロキシー 20 S— (3—ヒドロキシ一 3—メチルブチルォキシ） —9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) —プレダナトリェン（22—ォキサー 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃、本明細書中において、「OCT」とも称される）を有効成分として含む、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の治療薬または予防薬に関する。背景技術

二次' 14副甲状腺機能亢進症（以下「2HPT」とも称する）では、ビタミン D の投与が行われているが（D r u g s o f t h e Fu t u r e, 21 (12) 、 1229-1237 (1996) ) 、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D ₃は血中カルシウム上昇作用が比較的強いため、心血管への石灰化誘導の可能性がある（Am. J. K i dn e y D i s e a s e s, 29， 641 一 649， 1997) 。そこで、石灰化による心血管系合併症の誘発作用が少ない医薬組成物の開発が望まれていた。

透析患者の死因の約半数が心血管系障害によることが知られるが、その多くに心臓、血管系に石灰化が認められている（Ra g g i P. C l i n i c a l Ne p h r o l o g y, v o l . 54. No. 6, p 325 - 33, 2000) 。心血管系の障害の原因としては、血小板凝集、高脂血症など血中脂質、血管の石灰化等が挙げられる。近年、電子ビームコンピュータートモグラフィ（E 1 e c t r on be am c ompu t e d t omog r aphy、 EBCT) による解析等によって、僧帽弁への石灰化と心障害との関連性が指摘されている (S t ehen G 他、 K i dne y I n t. vo l. 56, p 383 - 392, 1999) 。また、血管への石灰化と血中のカルシウム · リン積 (CaXP i p r o d u c t s) との正の相関性が報告されている（Ke i go K imu r a他、 K i dney I n t. vo l . 56 s u p p 1. 71, PS 238-241, 1999) 。従って、透析患者では、血中カルシゥム · リン積上昇を伴う心血管系への石灰化が心疾患を助長する危険因子の一つと考えられる。

透析患者の合併症の一つである二次性副甲状腺機能亢進症（以下「2HPT」とも称する）では、ビタミン Dによる治療が有効であるが、 1， 25—ジヒドロキシビタミン D ₃は血中カルシウム上昇作用が比較的強いため、心血管への石灰化誘導の可能性がある（Am. J. K i dney D i s e a s e s, 2 9, 641 - 649, 1997) 。そこで、カルシウム作用が弱く、異所性石灰化誘導が少ない化合物の開発が望まれていた。発明の開示

本発明の目的の 1つは、石灰化による心血管系合併症の誘発を低減し得る二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物を提供することである。本発明者は、鋭意研究した結果、カルシウム ' リン積上昇作用の弱いビタミン D誘導体を含む医薬組成物を使用することで、上記課題が解決されることを見出し、本発明を提供するに至った。

すなわち本発明は、石灰化による心血管系合併症の誘発作用を有さないビタミン D誘導体を有効成分として含有する、二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物を提供するものである。さらに本発明は二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であって、二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰ィヒによる心血管系合併症の予防あるいは改善作用を有するビタミン D誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。心血管系合併症としては動脈硬化または虚血性心疾患等が挙げられる。

これらの医薬組成物においては、ビタミン D誘導体がカルシウム · リン積上昇作用の弱いビタミン D誘導体であることが好ましい。また、ビタミン D誘導体が 1 , 3 /3—ジヒドロキシー 20 S— ( 3—ヒドロキシ— 3 _メチルプチルォキシ） — 9， 10—セコ_5， 7, 10 (19) —プレダナトリエンであることが好ましい。

また、本発明によれば、ビタミン D誘導体を有効成分として含有し、石灰化による心血管系合併症の発症リスクを有する患者に投与されることを特徴とする二次性副甲状腺機能亢進症治療用医薬組成物が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、二次性副甲状腺機能亢進症の治療法であつて、そうした治療が必要な患者に対して、上記のいずれかの医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。石灰化による心血管系合併症の発症リスクを有する患者に対して投与することが好ましい。

また、本発明の別の側面によれば、二次性副甲状腺機能亢進症治療用医薬品の製造における、石灰化による心血管系合併症の誘発作用を有さないビタミン D誘導体の使用が提供される。

本発明の目的の 1つは、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症（例えば、動脈硬化、虚血性心疾患等）の治療薬または予防薬を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、 l a, 3 j3—ジヒドロキシ一 2 O S— (3—ヒドロキシ— 3—メチルブチルォキシ） —9, 10— セコ— 5, 7, 10 (19) —プレダナトリエンが、 2 HP T実験腎炎モデルラットにおいて血中カルシウム上昇を伴わないことを見出し、本発明を提供するに至った。 1ひ， 3 )3—ジヒドロキシ— 20 S— (3—ヒドロキシ— 3—メチルブチルォキシ） _9， 10—セコ— 5, 7, 10 (19) —プレダナトリエンは、特開平 3— 7231号公報に記載されるように、副甲状腺機能亢進症の治療薬として有用なビタミン D誘導体である。

すなわち本発明は、 1 α, 3 /3—ジヒドロキシ— 2 O S— (3—ヒドロキシ一 3—メチルプチルォキシ）一 9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) —プレダナトリエンを有効成分として含む、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の治療薬を提供するものである。

心血管系合併症が動脈硬化または虚血性心疾患であることが好ましい。

さらに、本発明は、 1 α, 3 )3—ジヒドロキシー 2 O S— (3—ヒドロキシー 3—メチルプチルォキシ）一 9, 1 0—セコー 5, 7, 1 0 (1 9) —プレダナトリエンを有効成分として含む、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の予防薬を提供するものである。

本発明の別の側面によれば、 1 α， 3 j3—ジヒドロキシ— 20 S— （3—ヒド口キシ— 3—メチルブチルォキシ） — 9, 1 0—セコ— 5， 7, 1 0 (1 9) ― プレダナトリエンの、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症（例えば、動脈硬化または虚血性心疾患）の治療薬の製造への使用が提供される。

さらに、 1 α， 3 ]3—ジヒドロキシ一 2 O S— (3—ヒドロキシ— 3 _メチルブチルォキシ）一 9， 1 0—セコ— 5, 7, 1 0 (1 9) —プレダナトリエンの、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症（例えば、動脈硬化または虚血性心疾患）の予防薬の製造への使用が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症（例えば、動脈硬化または虚血性心疾患）の治療方法であって、このような治療を必要としている患者に、治療的有効量の 1 α， 3 /3—ジヒドロキシ— 20 S_ ( 3—ヒドロキシ— 3—メチルブチルォキシ）一 9, 1 0—セコー 5， 7, 1 0 (1 9) —プレダナトリエンを投与することを含む方法が提供される。

さらに、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症（例えば、動脈硬化または虚血性心疾患）の予防方法であって、このような予防を必要としている患者に、治療的有効量の 1 α， 3 ージヒドロキシ— 2 O S— (3—ヒドロキシー 3—メチルプチルォキシ） — 9, 1 0—セコ一 5， 7， 1 0 (1 9) —プレダナトリェンを投与することを含む方法が提供される。

なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願 2001 - 201 673号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。図面の簡単な説明

図 1は、ラットの血漿中のカルシウム · リン積を示すグラフである。各棒ダラフのバ一は平均土 SEの範囲を示す。 ***は SNX対照群に対する Dunn e t tの多重比較による検定で、危険率 p<0. 001であったことを示す。

図 2は、ラットの大動脈の C a含量を示すグラフである。各棒グラフのバーは平均土 SEの範囲を示す。 ***は S NX対照群に対する Dunne t tの多重比較による検定で、危険率 p<0. 001であったことを示す。

図 3は、ラットの大動脈の P i含量を示すグラフである。各棒グラフのバーは平均土 SEの範囲を示す。 ***は SNX対照群に対する Dunn e t tの多重比較による検定で、危険率 P<0. 001であったことを示す。

図 4は、ラッ卜の心臓の C a含量を示すグラフである。各棒グラフのバーは平均土 SEの範囲を示す。 ***は SNX対照群に対する Dunn e t tの多重比較による検定で、危険率 Ρ<0· 001であったことを示す。 #は対応のない t検定で、危険率 P<0. 05であったことを示す。

図 5は、ラットの心臓の P i含量を示すグラフである。各棒グラフのバーは平均土 SEの範囲を示す。 ***は SNX対照群に対する Dunn e t tの多重比較による検定で、危険率 Pく 0. 001であったことを示す。 ##は対応のない t 検定で、危険率 p<0. 01であったことを示す。

図 6は、血清中に含まれる副甲状腺ホルモン（PTH) の量を示すグラフである。各棒グラフのバーは平均土 SEの範囲を示す。 * * *は S N X対象群に対する D u n n e t tの多重比較による検定で、危険率 p<0. 001であったことを示す。 #は対応のない t検定で、危険率 p<0. 05であったことを示す。発明を実施するための好適な形態本発明において、「ビタミン D誘導体」とは、 9,10-セココレス夕- 5, 7, 10(19)-トリェン構造を有する化合物を指す。好ましくは、 (5Z,7E) -9, 10- セココレス夕- 5， 7, 10(19) -トリエン構造を有する化合物である。さらに好ましくは (1 α,5Ζ,7Ε) -9， 10-セココレス夕- 5,7, 10(19)-トリェン-卜オール構造を有する化合物、より好ましくは（1ひ， 5Ζ，7Ε) -9, 10-セココレス夕- 5, 7, 10(19)-トリェン -1,25-ジオール構造を有する化合物、さらに好ましくは（1ひ， 3 ， 5Ζ,7Ε) - 9, 10-セココレス夕- 5， 7, 10(19)-トリェン- 1， 3-ジオール構造を有する化合物、最も好ましくは（1 ひ， 3 ]3，5Ζ,7Ε)- 9, 10-セココレス夕- 5, 7， 10(19)-トリェン - 1, 3, 25-トリオール構造を有する化合物である。これらの構造を有する限りビ夕ミン D誘導体であり、また、ビタミン D受容体に結合する活性を有する限り、任意の位置に任意の置換基を有していても良い。

また、本発明において用いられる、 1 α, 3 )3—ジヒドロキシ一 20 S— (3 ーヒドロキシ— 3—メチルブチルォキシ） — 9, 1 0—セコ— 5， 7, 1 0 ( 1 9) —プレダナトリエンは公知化合物であり、例えば、特開昭 6 1—2 6 75 5 0号公報に記載されている方法などにより合成することができる。

本発明において、「治療」とは、症状を完全に消失させる場合だけでなく、すでにある症状をいくらかでも軽減させる場合、治療を行わない場合と比べて、症状の進行や増悪の程度を遅らせたり軽減させたりする場合等を含む。

ヒトの正常な総血清カルシウム濃度は、測定方法にもよるが、一般に 8.8〜 10.4mg/dL (2.20〜2.60mmol/L) である。全血中カルシウムのうち約 40%は血漿蛋白質（主としてアルブミン）と結合している。残りの 60%は，リン酸塩ゃクェン酸塩と複合体を形成するかカルシウムイオンとして存在している。一方、体内のほとんどのリンは、酸素と結合してリン酸塩（P0₄) として存在する。体内にはおよそ 500〜700gの P0₄が存在するが、その 85%は骨に含まれ、骨の結晶ヒドロキシアパタイトの重要な成分となっている。成人の正常な血漿無機 P0₄濃度は、測定方法にもよるが、一般に 2.5〜4.5mg/dL (0.81〜1.45隱 ol/L) の範囲である。

カルシウム代謝とリン酸代謝は密接に関連している。 Ca濃度平衡と P0₄濃度平衡の両者の調節は副甲状腺ホルモン（ΡΊΉ) 、ビタミン！)、カルシトニンの循環血液中の濃度等に影響される。健常人のカルシウム · リン積の値は通常は

30 (mg/dL) ²であるが、 70 (mg/dL) ²を超えるとリン酸カルシウムの結晶が軟部組織に沈着する危険性が増大する（Am. J. Kidney Di seases, 31 (4) , 607-617, 1998) 。

本発明において「石灰化による心血管系合併症の誘発作用を有さない」とは、石灰化による心血管系合併症の誘発作用がまったく認められない場合のみならず、他のビタミン D誘導体（例えば、 1， 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃等）を含む医薬組成物を投与する場合と比べて誘発作用が低減されている場合も含む。別の言い方をすれば、石灰化による心血管系合併症を発生させるリスクを有さないまたは 1 , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃に比べてリスクが低減されていることを意味する。好ましくは、血清カルシウム · リン積を正常範囲より上昇させる作用がないこと、または投与の前後において血清カルシウム · リン積を上昇させないことを意味する。あるいは、血中半減期が短い、好ましくは 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃より短い（例えば 3 0分以下）ため、大動脈や心臓への C aや P i沈着が低減されている場合も含む。

本発明の「石灰化による心血管系合併症の予防あるいは改善作用を有する」の定義において、「予防」とは、症状の発現を完全に防ぐ場合だけでなく、本願の医薬品組成物を投与しない場合と比べて、発現する症状が軽減される場合や症状の発現が遅らせられる場合等を含み、「改善」とは、すでに存在する症状をいくらかでも軽減させたり、本願の医薬品組成物を投与しない場合と比べて、症状の進行や増悪の程度を遅らせたり軽減させたりする場合のほか、症状を完全に消失させる場合も含む。「石灰化による心血管系合併症の予防あるいは改善作用を有する」とは、好ましくは、血清カルシウム，リン積を正常範囲より上昇させる作用がないこと、または投与の前後において血清カルシウム · リン積を上昇させないことを意味する。あるいは、血中半減期が短い、好ましくは 1， 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃より短い（例えば 3 0分以下）ため、大動脈や心臓への C a や P i沈着が低減されている場合も含む。

本発明においては、「血清カルシウム · リン積を正常範囲より上昇させる作用を有さないまたは投与の前後において血清カルシウム · リン積を上昇させない」とは、一般に血清カルシウム · リン積を 7 0 Ong/dL) ²以下、好ましくは 6 5 Ong/dL) ²以下、いっそう好ましくは 6 0 (mg/dL) ²以下に維持することを意味する。二次性副甲状腺機能亢進症の治療効果を発揮する投与量においてカルシウム · リン積上昇を有さないことが好ましいが、カルシウム . リン積上昇作用の弱い場合も含む。

また、本明細書において「カルシウム · リン積上昇作用の弱い」とは、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃と同等の二次性副甲状腺機能亢進症治療効果が発揮される投与量において、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン！) ₃よりも血清カルシゥム · リン積上昇作用が弱いことを意味する。

ビタミン D誘導体のカルシウム · リン積上昇作用の有無は、例えば、本願記載の方法により動物モデルなどを使用して検出することができる。例えば、特定のビタミン D誘導体を投与した薬物投与群の血清中のカルシウム · リン積と、対象群（薬物非投与群）の血清中のカルシウム · リン積とを比較し、薬物投与群において対象群に比較して有意にカルシウム · リン積が上昇していれば、当該ビタミン D誘導体はカルシウム · リン積の上昇作用を有すると判定できる。あるいは、二次性副甲状腺機能亢進症で薬物治療が必要な患者を対象として、同様の比較投与を行ってもよい。

本発明において、「カルシウム · リン積上昇作用の弱いビタミン D誘導体」とは、例えば、二次性副甲状腺機能亢進症の治療効果を有意に発揮する最小投与量と、カルシウム · リン積上昇作用を有意に発揮する最小投与量とを求めた場合に、両者に差があることを意味する。本発明において「二次性副甲状腺機能亢進症の治療効果を有意に発揮する」とは、血清中の PTH濃度が低下することを意味する。より具体的には、投与量を徐々に増加して投与し、二次性副甲状腺機能亢進症の治療効果を発揮し始める投与量とカルシウム · リン積上昇作用を発揮し始める投与量を求めればよい。両者の差が、好ましくは 5倍以上、より好ましくは 1 0 倍以上、さらに好ましくは 5 0倍以上、最も好ましくは 1 0 0倍以上あることが望ましい。また、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃と比較投与を行い、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃と同等の二次性副甲状腺機能亢進症治療効果が発揮される投与量において、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃よりも血清力ルシゥム ' リン積の上昇作用が弱ければ、カルシウム ' リン積上昇の弱いビタミン D誘導体である、と判定できる。

また、本発明において、「心血管系合併症の発症リスクを有する患者」とは、心血管系合併症を将来的に高頻度で発症することが予想される患者であり、より具体的には、心血管系合併症を将来的に高頻度で発症することが予想される二次性副甲状腺機能亢進症患者である。高頻度で発症するか否かは、統計調査あるいは疫学的調査により決定することができる。別の観点から述べれば、本発明において「心血管系合併症の発症リスクを有する患者」とは、例えば、血清カルシゥム · リン積が 6 0 (mg/dL) ²以上、あるいは 6 5 (mg/dL) ²以上、特に 7 0 (mg/dL) ² 以上の患者が含まれる。

また血清カルシウム · リン積が 65 (mg/dL) ²未満あるいは 60 (mg/dL) ²未満である患者であっても、 1， 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃投与によって心血管系合併症を誘発し易い患者であれば本発明の「心血管系合併症の発症リスクを有する患者」に含まれる。例えば、慢性腎不全患者や透析患者、あるいは 1， 2 5— ジヒドロキシビタミン D₃による治療を受けている患者であり、特に、二次性副甲状腺機能亢進症の治療として、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃を使用している患者である。

本発明の「治療薬」の定義において、「治療」とは、症状を完全に消失させる場合だけでなく、すでにある症状をいくらかでも軽減させる場合、本発明の治療薬を投与しない場合と比べて、症状の進行や増悪の程度を遅らせたり軽減させたりする場合等を含む。

本発明の「予防薬」の定義において、「予防」とは、症状の発現を完全に防ぐ場合だけでなく、本願の予防薬を投与しない場合と比べて、発現する症状を軽減させる場合や症状の発現を遅らせる場合等を含む。

本発明の治療法における投与方法あるいは本発明の治療薬や予防薬の投与方法は特に限定されず、経口投与でも非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内など）でもよい。

本発明の医薬組成物は、有効成分であるビ夕ミン D誘導体を所望により薬学的に許容しうる担体、賦型剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等とともに、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましい。また、本発明の治療薬や予防薬は、有効成分である 1 α， 3 j3—ジヒドロキシ— 20 S_ (3—ヒドロキシ一3—メチルブチルォキシ） —9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) —プレダナトリエンを所望により薬学的に許容しうる担体、賦型剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等とともに、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましい。こうした剤型の種類は特に限定されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、坐剤等が挙げられる。

本発明の医薬組成物あるいは治療薬や予防薬の投与量は、対象疾患、患者の状態、体型、体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等により適宜選択することができる。投与量は有効成分当たりで一般的には 0. 001~1000 gZk g Z日の範囲、好ましくは 0. 01〜100 gZkgZ日の範囲、より好ましくは 0. ：!〜 1 O gZkg/日の範囲である。

実施例

以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によつて限定されることはない。

腎臓を 5Z6摘出したラット（5/6腎摘ラット）を実験モデルとして、本願の心血管系合併症の薬剤の効果を調べた。 5/6腎摘ラットは、 2HPT実験腎炎モデルとして広く使われている（I ch i kawa他、 Neph r o l ogy, vo l . 4, p 391 - 395, 1998) 。

1. 実験方法

7週齢雄性 SDラット（日本エスエルシ一）に、 P i a t tらの方法（P 1 a t t . R他、 C l i n. S c i. 11， 217 - 231, 1952) により、 5 Z6腎摘術（右側腎臓を全摘出しかつ左側腎臓を 2 Z 3摘出）を施し、 10週間放置し、 2 HP T腎不全モデルを作成した。

ラットを 4つの実験群に分け、それぞれ、 OCT 1. 25 g/kg投与群 (8匹）、 OCT 6. 25 gZkg投与群（8匹）、 1， 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 0. 125 gZk g投与群（8匹）、 1， 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 0. 625 g kg投与群（8匹）に分けた。手術完了後の 10週目から、各群のラットに、それぞれ、所定の投与量の OC Tまたは 1, 25—ジヒドロキシビタミン D₃ (いずれも pH6. 52のリン酸緩衝液に溶解）を、尾静脈より投与した。投与は、週 3回で計 7回行った（すなわち、月曜日、水曜日、金曜日、月曜日、水曜日、金曜日、月曜日に投与した）。最終投与 24時間後に、エーテル麻酔下で、腹部下降大動脈から採血後、放血致死させ、心臓、大動脈を摘出した。

5/6腎摘術の代わりに腎臓の皮膜剥離のみで腎摘は行わなかったラットを偽手術（Sham対照）群（6匹）とし、 OCTまたは 1， 25—ジヒドロキシビタミン0₃の代わりに、 pH6. 52のリン酸緩衝液を投与すること以外は、実験群と同様に処理した。また、 OCTまたは 1， 25—ジヒドロキシビタミン D ₃の代わりに、 pH6. 52のリン酸緩衝液を投与すること以外は、実験群と同様に処理したラットを、 SNX対照群（9匹）として使用した。

2. 血清中の C a、 P i

採取した血液から血清を分離し、血清中に含まれる Ca、 P iを、オートセラ試薬（第一化学薬品株式会社）を用いて、日立 7170— E形自動分析装置で測定し、血清中のカルシウム · リン積を求めた。

結果を図 1に示す。 Sham対照群と S NX対照群との関係は、対応のない t 検定で解析した。 SNX対照群と OCT投与群または 1， 25—ジヒドロキシビ夕ミン D₃投与群との関係は Dunne t tの多重比較により検定した。

図 1から明らかなように、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 0. 625 gZkg投与群での血清カルシウム ' リン積は、 SNX対照群に比べ有意な上昇（p<0. 001) を示した。また、 OCT 6. 25 gZkg投与群と 1， 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 0. 125 gZk g投与群とはほぼ同等であった。

3. 各種臓器中の C a、 P i含量

心臓、大動脈を FREEZE DRYER FD- 5 N (商品名、 EYEL A) で 24時間凍結乾燥した後、クロ口ホルムメタノール液（クロ口ホルム：メタノール =2 ： 1溶液、クロ口ホルム特級試薬、メタノール特級試薬ともに純正化学株式会社）で 48時間処理した。その後、アセトン（特級試薬、純正化学株式会社）による脱水処理を 3時間行った後、 24時間室温に放置した。脱脂、脱水後の臓器を坩堝に移し、各臓器の乾燥重量をメトラーにて測定した。灰化はマツフル炉 KDF S 90 (商品名、 De nk en Co. , L t d. , Kyo t o, J ap an) で 900度 12時間により行った。灰化サンプルに 1. OmLの 36mo 1ZL塩酸を加え、 3時間放置することにより十分溶解させた後、ポリプロピレンチューブに回収した。坩堝の共洗いは、精製水 1. 0m Lで行った。サンプルは、測定までの間は、で冷蔵保存した。 Caおよび P iは 7170—E形日立自動分析装置で測定し、各臓器 1 g当たりの C aおよび P i含量を計算した。

結果を図 2〜 5に示す。 Sham対照群と S NX対照群との関係は、対応のない t検定で解析した。 SNX対照群と OCT投与群または 1, 25—ジヒドロキシビタミン D₃投与群との関係は Dunne t tの多重比較により検定した。図 2、 3から明らかなように、 1， 25—ジヒドロキシビタミン D₃投与により大動脈の C aおよび P i含量は、 SNX対照群に比べて、用量依存的かつ有意 (p<0. 001) に高値を示した。また、血清カルシウム ·リン積が同等である OCT 6. 25 gノ k g投与群と 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 0. 125 gZkg投与群とを比較すると、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D₃は、 OCTに比べて、大動脈への C aおよび P i沈着が明らかに強いことが認められた。

図 4、 5から明らかなように、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D₃投与による心臓の C aおよび P i含量は、 SNX対照群に比べて、用量依存的かつ有意 (p<0. 001) に高値を示した。また、血清カルシウム ·リン積が同等である OCT 6. 25 g/k g投与群と 1， 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 0. 125 gZk g投与群とを比較すると、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D ₃は OCTに比べ心臓への C aおよび P i沈着が有意に（それぞれ、 p<0. 05、 pく 0. 01) に強いことが認められた。

4. 血液中に含まれる副甲状腺ホルモン含量

採取した血液から血清を分離し、血清中に含まれる副甲状腺ホルモン（PTH) 濃度を市販のラジオィムノアッセィキット（I讓 utopics, Inc., USA) により測定した。

結果を図 6に示す。 Sham対照群と SNX対照群との関係は、対応のない t 検定で解析した。 SNX対照群と OCT投与群または 1, 25—ジヒドロキシビ夕ミン D₃投与群との関係は Dunn e t tの多重比較により検定した。

図から明らかなように、 1， 25 _ジヒドロキシビタミン D₃と OCTは、いずれの投与量においても P TH低下活性を有しており、二次性副甲状腺機能亢進症治療薬として有用であることが示された。また、この結果を図 1と比較すると、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D₃では、 0. 125 gZkgでは有意なカルシウムリン積値の上昇が見られていないが、 0. 625 g/k gでは有意な上昇が認められる。一方、二次性副甲状腺機能亢進症治療効果、すなわち P TH低下作用は、 0. 125 g/k gおよび 0. 625 kgのいずれの投与量においても確認された。従って、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D₃のカルシウムリン積上昇作用発揮最小投与量は 0. 625 ^gZkgであり、二次性副甲状腺機能亢進症治療効果が 0. 125 gZk gで発揮されていることを考慮すると、両者は最小では 5倍の差しかない。 OCTにおいては、 1. 25 g/k gおよび 6. 25 gZkgのいずれも有意なカルシウムリン積上昇作用が認められないのに対して、 PTH低下作用は、 1. 25^gZkgおよび 6. 25 Z gZk gのいずれの投与量においても確認された。したがって、 OCTにおける P TH低下作用とカルシウムリン積上昇作用との発揮量の開きは少なくとも 5倍以上であり、 25倍以上の開きがあると想定される。軟部組織石灰化の主要因子の 1つは、血中のカルシウム ·リン積の上昇であるが、それ例外にも様々の要因が絡んでいる。例えば、ビタミン D誘導体は、一般的に、細胞内へのカルシウムやリン酸の取り込みを促進する作用を有し、基本的に石灰化を助長するが、こうした作用を有さないビタミン D誘導体であれば、心血管系の石灰化を促進しない可能性がある。あるいは、石灰化が血管で生じることを考慮すると、血中存在時間が短いビタミン D誘導体も心血管系の石灰化を促進しない可能性がある。

上述の実施例で使用した OCTの血中半減期は約 20分であり、血中半減期が 1時間以上である 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃と比較すると、血中からより速やかに消失する。こうした半減期の差も、 O C T投与群の方が 1 , 2 5 - ジヒドロキシビタミン D ₃投与群に比べ大動脈や心臓への C aおよび P i沈着が有意に低かった結果に寄与するものかもしれない。したがって、血中半減期が短レ、好ましくは 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃より短い（例えば 3 0分以下）ビタミン D誘導体においては、大動脈や心臓への C aおよび P i沈着が低減することが期待される。産業上の利用の可能性

上述のように、本発明の医薬組成物は、石灰化による心血管系合併症の誘発を低減でき、二次性副甲状腺機能亢進症を治療に有用である。また、本発明の治療薬は、 1， 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃に比べて石灰化を来たす危険が少ないことが明らかであり、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う心血管系合併症の治療剤あるいは予防薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 石灰化による心血管系合併症の誘発作用を有さないビタミン D誘導体を有効成分として含有する、二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物。

2. 二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であって、二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の予防あるいは改善作用を有するビタミン D誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。

3. ビタミン D誘導体がカルシウム · リン積上昇作用の弱いビタミン D誘導体である、請求項 1または 2に記載の医薬組成物。

4. ビタミン D誘導体が 1ひ， 3 /3—ジヒドロキシ一 20 S— (3—ヒドロキシ一 3—メチルプチルォキシ） —9, 10—セコ _ 5， 7, 10 (19) —プレダナトリエンである請求項 3に記載の医薬組成物。

5. 二次性副甲状腺機能亢進症の治療法であって、そうした治療が必要な患者に対して、請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

6. 患者が石灰化による心血管系合併症の発症リスクを有する、請求項 5記載の治療方法。 -

7. ビタミン D誘導体を有効成分として含有し、石灰化による心血管系合併症の発症リスクを有する患者に投与されることを特徴とする二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物。 '

8. 1 , 3 )3—ジヒドロキシ _2 OS— (3—ヒドロキシー3—メチルプチルォキシ）一 9， 10—セコ— 5, 7, 10 (19) —プレダナトリェンを有効成分として含む、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の治療薬。

9. 心血管系合併症が動脈硬化または虚血性心疾患である請求項 8記載の治療

10. 1 , 3 /3—ジヒドロキシ— 20 S— (3—ヒドロキシ一 3—メチルブチルォキシ） —9, 10—セコ— 5, 7, 10 (19) —プレダナトリエンを有効成分として含む、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の予防薬。

1 1. 心血管系合併症が動脈硬化または虚血性心疾患である請求項 10記載の予防薬。

12. 1 , 3 )3—ジヒドロキシ _20 S— (3—ヒドロキシ一 3—メチルブチルォキシ） —9， 10—セコ—5, 7, 10 (19) —プレダナトリエンの、透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の予防薬あるレ ^は治療薬の製造への使用。

13. 透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う石灰化による心血管系合併症の予防あるいは治療方法であって、このような治療を必要としている患者に、治療的有効量の 1 α， 3 /3—ジヒドロキシ一 20 S— (3—ヒドロキシ— 3—メチルブチルォキシ） _9， 10—セコ— 5, 7, 10 (19) —プレダナトリェンを投与することを含む方法。