WO2002083656A2 - Derives d'heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Derives d'heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to certain compounds of general formula (I) described below, said compounds as medicaments as well as their use for preparing a medicament intended to inhibit monoamine oxidases (MAO) and / or lipid peroxidation and / or to act as modulators of sodium channels.
  • MAO monoamine oxidases
  • the compounds mentioned above often exhibit 2 or 3 of the activities mentioned above, which give them advantageous pharmacological properties.
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as, for example, neurological diseases in which we can notably cite Parkinson's disease, cerebral or spinal cord trauma, cerebral infarction, sub arachnoid hemorrhage, epilepsy , aging, senile dementias, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathies, pain;
  • autoimmune and viral diseases such as lupus, AIDS, parasitic and viral infections, diabetes and its complications, multiple sclerosis.
  • the advantage of a combination of MAO inhibitor and lipid peroxidation inhibitor activities is for example well illustrated in Parkinson's disease.
  • This pathology is characterized by a loss of dopaminergic neurons in the nigrostriatal pathway, the cause of which is partly linked to oxidative stress due to ROS.
  • Exogenous dopamine from L Dopa is used therapeutically to maintain sufficient dopamine levels.
  • MAO inhibitors are also used with L Dopa to avoid its metabolic degradation but do not act on ROS. Compounds acting on both MAO and ROS will therefore have a definite advantage.
  • imidazole derivatives with structures close to or identical to those of compounds corresponding to the general formula (I) according to the invention have also been described by the applicant in PCT patent application WO 99/64401 as agonists or somatostatin antagonists. Said imidazole derivatives, however, have therapeutic properties in fields different from those indicated above (the suppression of growth hormone and the treatment of acromegaly, the treatment of restenosis, the inhibition of secretion d acid and prevention of gastrointestinal bleeding in particular).
  • RI represents one of the aryl, heteroaryl, aralkyl or cycloalkyl radicals optionally substituted with one to three substituents chosen independently from a halogen atom, the radical CF 3 , CN, OH, alkyl or alkoxy, SO 2 R9 with R9 representing
  • X represents NR2, R2 represents H or alkyl
  • Y represents N or CR3;
  • Z represents CR3 or N; provided, however, that Y and Z are not both CR3 or N at the same time;
  • R3 represents H, alkyl, halogen, hydroxyalkyl or phenyl optionally substituted with 1 to 3 subtituants chosen from H, CF 3 , CN, SO.NH ,, OH, alkyl or alkoxy; m represents 0, 1 or 2;
  • NR5R6 can also represent together (in particular):
  • R7 represents one of the phenyl, benzyl or phenethyl radicals in which the phenyl ring can be substituted;
  • W is N and R8 represents H, CF 3 , one of the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl radicals optionally substituted 1 to 2 times with radicals chosen from halogen, OH, alkyl or alkoxy, or
  • RI represents in particular an alkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted heterocyclic aryl radical
  • R2 represents H or phenylalkyl
  • Y is a phenylene radical substituted by a phenyl, phenoxy or phenylalkoxy radical, or a group of formula -CH (R3) -, in which R3 represents H or a radical of formula - (CH-) n -R6, in which R6 represents an optionally protected hydroxy radical, acyl, carboxy, acylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, imidazolyl, naphthyl, N-alkylindolyl or 3,4-methylenedioxyphenyl and n is an integer from 0 to 3;
  • R9 representing H, an alkyl or cycloalkyl radical, or also a benzyl radical optionally substituted once on its phenyl part by H, alkyl or alkoxy; are inhibitors of NO synthases and can be used to treat diseases which include cardiovascular or cerebral ischemia, cerebral hemorrhage, disorders of the central nervous system, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, diabetes, hepatitis, migraine, rheumatoid arthritis and osteoporosis.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a halogen, the OH group or an alkyl, alkoxy, cyano, nitro or NR 10 R ⁇ , R 10 radical and R 11 independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 12 , or alternatively R 10 and R 11 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle possibly being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine, R 12 representing a hydrogen atom or an alkyl, alkoxy or NR 13 R 14 radical,
  • R 13 and R 14 independently representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 13 and R 14 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently selected from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle possibly being, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • Q represents H, -OR 22 , -SR 22 , -NR 23 R 24 , a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents independently chosen from a halogen atom, an OH radical, cyano, nitro, alkyl, alkoxy or - NR 10 R ⁇ and a group of two substituents representing together a methylene dioxy or ethylenedioxy radical, or Q represents a radical -COPh, -SO 2 Ph or -CTLPh, said radical -COPh, -SO 2 Ph or -CHL j Ph being optionally substituted on its aromatic part by one or more substituents chosen independently from an alkyl or alkoxy radical and a halogen atom, R 10 and R 11 independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 12 , or alternatively R 10 and R 11 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle counting from 4 to 7 chain links and from 1 to 3 heteroatom
  • R 12 representing a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy radical or NR 13 R 14 , R 13 and R 14 independently representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 13 and R 14 forming together with l nitrogen atom an optionally substituted heterocycle with 4 to 7 members and 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said atom heterocycle which can for example be azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 22 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from the alkyl, OH, halogen, nitro and alkoxy radicals
  • R 23 and R 24 independently representing an atom hydrogen, an alkyl radical or a -CO-R 25 radical
  • R 25 representing an alkyl radical
  • R 19 , R 20 and R 21 independently represent a hydrogen, a halogen, the OH or SR 26 group , or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, cyano, nitro, -SO group 2 NHR 49 , -CONHR 55 , -S (O) q R 56 , -NH (CO) R 57 , -CF 3 , -OCF 3 or NR R 28 , R 26 representing a hydrogen atom or an alkyl radical,
  • R 27 and R 28 independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 29 , or else R 27 and R 28 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle counting from 4 to 7 chain links and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle possibly being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 56 and R 57 representing, independently each time they occur, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical
  • R 29 representing a hydrogen atom, an alkyl, alkoxy or -NR 30 R 31 radical
  • R 30 and R 31 independently representing a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 30 and R 31 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently selected from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle possibly being, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 32 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, - ⁇ -NR 34 R 35 or
  • ⁇ representing a linear or branched alkylene radical containing from 1 to 6 carbon atoms
  • R 34 and R 35 representing, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 36 and R 37 representing, independently, a hydrogen atom or a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, OH, halogen, nitro, alkoxy or NR 10 R ⁇
  • R 10 and R 11 radicals independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 12 , or alternatively R 10 and R 11 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms , said heterocycle which can for example be azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 12 representing a hydrogen atom or an alkyl, alkoxy or NR 13 radical
  • A represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical
  • X represents S or NR 38 .
  • Y represents O or S
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, trifluoromethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkynyl, cyanoalkyl radical - - (CH 2 ) g -Z 1 R 39 , - (CH 2 ) g -COR 40 , - (CH 2 ) g -NHCOR 70 , aryl, aralkyl, arylcarbonyl, heteroarylalkyl or aralkylcarbonyl, the aryl group of the radicals aryl, aralkyl, arylcarbonyl, heteroarylalkyl or aralkylcarbonyl, the aryl group of the radicals aryl, aralkyl, arylcarbonyl, heteroarylalkyl or aralkylcarbonyl being itself optionally substitute
  • Z 4 and Z 5 representing a bond, -O-, -NR 52 - or -S-, or R 46 and R 47 taken together form with the nitrogen atom a non-aromatic heterocycle of 4 to 8 members, the elements of the chain being chosen from a group composed of -CH (R 53 ) -, -NR 54 -, -O-, -S- and -CO-, said heterocycle possibly being for example an azetidine, a piperazine, a homopiperazine, 3,5-dioxopiperazine, piperidine, pyrrolidine, morpholine or thiomorpholine, R 50 and R 52 , representing, independently whenever they occur, a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, alkynyl radical, allenyl, allenylalkyl or cyanoalkyl, R 51 representing, independently each time it occurs, a hydrogen atom, one of the cycloalkyl or cycloalkylalkyl radicals in
  • Z 7 representing a bond, -O-, -NR 62 - or -S-,
  • R 60 and R 62 independently representing a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkynyl, cyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl or pyridinylcarbonyl group, the aryl or pyridinyl group of the radicals aryl, aralkyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl or pyridinylcarbonyl being optionally substituted by one or more substituents chosen from the group consisting of alkyl, halogen, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyl, - (CH 2 ) k -Z 8 R 63 and - (CH 2 ) k -COR 64 , R 61 representing a
  • Z 8 representing a bond, -O-, -NR 67 - or -S-, R 63 and R 67 representing, independently, a hydrogen atom, an alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl or cyanoalkyl radical,
  • A represents the 4-hydroxy-2,3-di-tert-butyl-phenyl radical
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant a carbon monocyclic system containing from 3 to 7 carbon atoms.
  • alkenyl when it is not given more precision, is meant a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond).
  • alkynyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and having at least one double unsaturation (triple bond).
  • carbocyclic or heterocyclic aryl is meant a carbocyclic (in particular, the phenyl radical which may be abbreviated as Ph) or heterocyclic system comprising at least one aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the rings which make it up includes a heteroatom (O, N or S).
  • heterocycle is meant a mono- or polycyclic system, said system comprising at least one heteroatom chosen from O, N and S and being saturated, partially or completely unsaturated or aromatic.
  • heteroaryl is meant a heterocycle as defined above in which at least one of the rings which compose it is aromatic.
  • haloalkyl means an alkyl radical of which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • an optionally substituted radical is understood to mean a radical comprising one or more substituents independently chosen from the group consisting of a halogen atom and alkyl and alkoxy radicals.
  • alkylthio, alkoxy, haloalkyl, alkoxyalkyl, trifluoromethylalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, allenylalkyl, cyanoalkyl and aralkyl respectively means the alkylthio, alkoxy, haloalkyl, alkoxyalkyl, trifluoromethylalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl , alkynyl, allenylalkyl, cyanoalkyl and aralkyl in which the alkyl radical (alkyl radicals) has (have) the meaning (s) indicated above.
  • heterocycle in particular the thiophene, piperidine, piperazine, quinoline, indoline and indole radicals.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • halogen is meant the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • the present invention relates to a selection of compounds of general formula (I) represented above, namely the following compounds:
  • the invention will relate to compounds 1 to 112 and their salts, and in particular compounds 1 to 49 and their salts.
  • these compounds will have at least two of the activities mentioned above. In particular, they will both inhibit MAO and trap ROS or they will have both an antagonistic activity vis-à-vis the sodium channels and a trapping activity of ROS. In some cases, the compounds of general formula (I) will even combine the three activities.
  • the compounds of the invention will be more especially intended to have an MAO and / or ROS inhibiting activity and they will then preferably be chosen from compounds 1 to 28, 50 to 93 and 113 to 119 and the salts of these compounds (in particular among compounds 1 to 28 and 50 to 93 and the salts of these compounds, and in particular among compounds 1 to 28 and the salts of these compounds).
  • the compounds of the invention when they are intended to have an MAO and / or ROS inhibiting activity, will be chosen from the compounds from compounds 1, 3, 6 to 8, 12, 13, 15, 16, 18 to 20, 22 to 28, 50 to 62, 64 to 71, 73 to 86, 89, 91 to 93 and 119 and the salts of these compounds (in particular among compounds 1, 3, 6 to 8, 12, 13, 15, 16, 18 to 20, 22 to 28, 50 to 62, 64 to 71, 73 to 86, 89 and 91 to 93 and the salts of these compounds, and in particular among compounds 1, 3, 6 to 8, 12, 13, 15, 16, 18 to 20 and 22 to 28 and the salts of these compounds).
  • the compounds of the invention when they are intended to have an MAO and / or ROS inhibiting activity, will be chosen from the compounds from compounds 1, 3, 6 to 8, 12, 13, 15 , 16, 18 to 20, 22 to 24, 26, 28, 50 to 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 to 69, 73, 75, 77 to 82, 86, 89, 91, 92 and 119 and the salts of these compounds (in particular among compounds 1, 3, 6 to 8, 12, 13, 15, 16, 18 to 20, 22 to 24, 26, 28, 50 to 52, 54, 55, 57 , 58, 61, 62, 65 to 69, 73, 75, 77 to 82, 86, 89, 91 and 92 and the salts of these compounds, and in particular among compounds 1, 3, 6 to 8, 12, 13 , 15, 16, 18 to 20, 22 to 24, 26 and 28 and the salts of these compounds).
  • the compounds of the invention when they are intended to have an MAO and / or ROS inhibiting activity, will be chosen from the compounds from compounds 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 to 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91, 92 and 119 and the salts of these compounds (in particular among compounds 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 to 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91 and 92 and the salts of these compounds, and in particular among compounds 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26 and 28 and the salts of these compounds).
  • the compounds of the invention when they are intended to have an MAO and / or ROS inhibiting activity, will be chosen from the compounds from compounds 3, 15, 16, 20, 23, 26, 28, 50 , 55, 61, 65 to 68, 78, 79, 91 and 92 and the salts of these compounds (in particular among compounds 3, 15, 16, 20, 23, 26 and 28 and the salts of these compounds).
  • the compounds of the invention intended to have a modulating activity of the sodium channels will be chosen from compounds 3, 15, 16, 29 to 35, 37 to 47, 49, 94 to 102 and 104 to 112 and the salts of these compounds (in particular among compounds 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 to 35, 37 to 47 and 49 and the salts of these compounds).
  • the compounds of general formula (I) intended to have a modulating activity of the sodium channels will be chosen from compounds 30, 37, 42, 44 to 46, 48, 49, 106, 108, 109 and 112 and the salts of these compounds (in particular among compounds 30, 37, 42, 44 to 46, 48 and 49 and the salts of these compounds).
  • the compounds more especially intended to have an inhibiting activity of lipid peroxidation will be chosen from compounds 1 to 28, 50 to 62, 64 to 93 and 113 to 119 and the salts of these compounds (in particular from compounds 1 to 28, 50 to 62 and 64 to 93 and the salts of these compounds, and in particular among compounds 1 to 28 and the salts of these compounds).
  • the compounds more especially intended to have an inhibitory activity for lipid peroxidation will be chosen from compounds 13, 18, 19, 22 to 27, 51 to 53, 55 to 60, 62, 64, 69, 73 to 76 , 79, 81 to 86 and 91 and the salts of these compounds (in particular among compounds 13, 18, 19 and 22 to 27 and the salts of these compounds).
  • the compounds more especially intended to have an inhibitory activity for lipid peroxidation will be chosen from compounds 13, 23, 58, 64, 81, 82 and 91 and the salts of these compounds (in particular from compounds 13 and 23 and the salts of these compounds).
  • the invention further relates, as medicaments, to the selected compounds mentioned above and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the invention also relates to compositions containing, as active principle, at least one of the selected compounds mentioned above or a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds.
  • Another subject of the invention is the use of one of the selected compounds mentioned above or of a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds for preparing a medicament intended to have at least one of the following three activities:
  • monoamine oxidases in particular monoamine oxidase B
  • the invention relates to the use of one of the selected compounds mentioned above or of a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds for preparing a medicament intended to treat one of the disorders or one of the following diseases : Parkinson's disease, senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, schizophrenia, depression, psychosis, migraine or pain and in particular neuropathic pain.
  • the invention also relates to the compounds of general formula (I ′), general formula identical to the general formula (I) except that:
  • R 10 'and R 11 ' independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 12 ', or alternatively R 10 ' and R 11 'forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle with 4 to 7 members and 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being chosen independently from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle possibly being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine, R 12 'representing a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy radical or NR 13 ' R 14 ',
  • R 13 'and R 14 ' independently representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 13 'and R 14 ' forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle possibly being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine , and R 19 ', R 20 ' and R 21 'independently represent hydrogen, halogen, OH or SR 26 ', or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, cyano, nitro, -SO radical 2 NHR 49 ', -CONHR 55 ', -S (O) q R 56 ', -NH (CO) R 57 ', -CF 3 , -OC
  • R 56 'and R 57 ' representing, independently each time they occur, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical, R 29 'representing a hydrogen atom, an alkyl, alkoxy or -NR 30 ' radical R 31 ',
  • R 30 'and R 31 ' representing, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 30 'and R 31 ' forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle possibly being, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 51 being further replaced by a radical R 51 ', said radical R 51 ' representing one of the radicals of the definition of R 51 in the general formula (I) or a haloalkyl radical, it being understood that either Q 'represents a phenyl radical substituted by at least one haloalkyl radical, or at least one of Q ', R 19 ', R 20 'and R 21 ' represents an alkylthio radical;
  • this aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I ′), general formula identical to the general formula (I) except that:
  • Q ' represents a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents independently chosen from a halogen atom, an OH, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio or -NR 10 ' R ⁇ r radical and a group of two substituents representing together a methylene dioxy or ethylenedioxy radical,
  • R 10 'and R 11 ' independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 12 ', or alternatively R 10 ' and R 11 'forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle with 4 to 7 members and 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being chosen independently from the group consisting of atoms
  • said heterocycle possibly being, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine
  • R 26 'representing a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 51 being further replaced by a radical R 51 ', said radical R 51 ' representing one of the radicals of the definition of R 51 in the general formula (I) or a haloalkyl radical, it being understood that at least one of Q ', R 19 ', R 20 'and R 21 ' represents an alkylthio radical; (b) either ⁇ is replaced by a radical ⁇ ', said radical ⁇ ' representing a radical NR 46 R 47 in which one of R 46 'and R 47 ' represents a radical -COOR 51 'and the other represents a hydrogen atom, R 51 'representing a haloalkyl radical;
  • R and R will preferably be independently chosen from the group consisting of a hydrogen atom and an alkyl or cycloalkyl radical (and preferably a methyl radical).
  • the compounds of general formula (I ′) will correspond to one of the general sub-formulas (I or (I) 2 , X preferably representing S or NH, and more preferably NH.
  • the alkylthio radical will preferably be an ethylthio or methylthio radical, more preferably a methylthio radical.
  • the compounds of general formula (I ') will preferably be such that n represents 0 or 1 (and preferably 1).
  • R 1 and R 2 will preferably be hydrogen atoms.
  • the haloalkyl radical will preferably be a radical substituted exclusively by one or more fluorine atoms (for example the 4,4,4-trifluorobutyl radical).
  • the compounds of general formula (I ') will correspond to one of the general sub-formulas (I) j or (I) 2 , X preferably representing S or NH, and more preferentially NH.
  • the invention therefore therefore also relates in particular to the following compounds of general formula (I ′):
  • the invention further relates, as medicaments, to the compounds of general formula (I ′) defined above and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the invention also relates to compositions containing, as active principle, at least one of the compounds of general formula (I ') defined above or a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds.
  • Another subject of the invention is the use of one of the compounds of general formula (I ′) defined above or of a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds to prepare a medicament intended to have at least one of the following three activities:
  • monoamine oxidases in particular monoamine oxidase B
  • the invention relates to the use of one of the compounds of general formula (I ′) defined above or of a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds for preparing a medicament intended to treat one of the disorders or one of the following diseases: Parkinson's disease, senile dementia, Alzheimer's disease, ⁇ untington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, schizophrenia, depression, psychosis, migraine or pain and in particular neuropathic pain.
  • the compounds according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms. Consequently, the compounds according to the present invention have two possible enantiomeric forms, that is to say the "R” and “S” configurations.
  • the present invention includes the two enantiomeric forms and all combinations of these forms, including the "RS” racemic mixtures.
  • the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • the invention also relates, as medicaments, to the abovementioned compounds or to their pharmaceutically acceptable salts. It also concerns pharmaceutical compositions containing, as active principle, said compounds or their pharmaceutically acceptable salts as well as the use of these same compounds or their pharmaceutically acceptable salts for preparing a medicament intended to inhibit monoamine oxidases, in particular monoamine oxidase B , inhibit lipid peroxidation, have a modulating activity vis-à-vis the sodium channels or have two of the three or the three activities mentioned above.
  • the compounds presented as inhibiting MAO and / or ROS can be used to treat one of the following disorders or one of the following diseases: Parkinson's disease, senile dementias, Alzheimer's disease, chorea Huntington's, amyotrophic lateral sclerosis, schizophrenia, depression and psychosis; and the compounds presented as having a modulating activity of the sodium channels can be used to treat one of the disorders or one of the following diseases: Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, migraine or pain and in particular neuropathic pain.
  • salt is meant in particular in the present application the addition salts of inorganic or organic acids as well as the salts formed from bases.
  • pharmaceutically acceptable salt means in particular the addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by the methods described below.
  • the amines and carboxamides of general formula (I), scheme 2, in which A, B, R 1 , R 2 , R 46 , R 47 , Het and n are as defined above, are prepared by deprotection for example , in the case where Gp represents SEM, with tert-butylammonium fluoride (TBAF) in THF, of the amine of general formula (IV) to release the amine from the heterocycle of the compound of general formula (I) .
  • TBAF tert-butylammonium fluoride
  • the protected amines of general formula (IV) are accessible by a general synthetic route described in Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 and Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901 and more particularly in PCT patent application WO 98/58934.
  • ⁇ represents an alkyl radical , cycloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkynyl, cyanoalkyl or hydroxyalkyl and ⁇ 'represents an alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl or aryl radical when g or k does not represent 0, or ⁇ ' represents an alkyl, cycloalkylalkyl radical, arylalkyl or an aryl radical preferably deactivated (that is to say an aryl radical substituted by an electron attracting group such as for example a nitro or cyano group) when g or k represents 0, are prepared by condensation of the amines of general formula (V) with the
  • the compounds of general formula (V) are converted into the corresponding compounds of general formula (I) by reaction with the halogen derivatives of general formula ( XI) in a solvent such as acetonitrile, dichloromethane or acetone and in the presence of a base such as for example triethylamine or potassium carbonate at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent such as acetonitrile, dichloromethane or acetone
  • a base such as for example triethylamine or potassium carbonate
  • the derivatives of general formula (V) are in particular accessible by a general synthetic route described in Biorg. and Med. Chem. Lett, 1993, 3, 915 and Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901, and more particularly in patent application WO 98/58934.
  • R 46 H
  • the compounds of general formula (V) can be prepared, for example, according to a protocol described in patent application WO 98/58934 (using the appropriate amino acid in place of N-Boc- sarcosinamide).
  • R 47 represents a cycloalkyl radical
  • the amines of general formula (I), scheme 3bis, in which A, B, R 1 , R 2 , R 46 , Het and n are as defined above and i represents an integer from 0 to 4 are prepared by condensation of the amines of general formula (V) with the cycloalkyl ketones of general formula (XIV) in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium borohydride in an aliphatic alcohol lower like methanol and possibly in the presence of molecular sieves at room temperature.
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium borohydride in an aliphatic alcohol lower like methanol and possibly in the presence of molecular sieves at room temperature.
  • the sulfonamides of general formula (I), scheme 3ter, in which A, B, R 1 , R 2 , R 46 , Het and n are as defined above, R 47 represents a radical -SO 2 - ⁇ and ⁇ represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or arylalkyl radical, are prepared by condensation of the amines of general formula (V) with the sulfochlorides of general formula (XV) under conventional conditions, for example in a solvent such as dimethylformamide at room temperature.
  • ureas of general formula (I), scheme 3qu ⁇ ter, in which A, B, R 1 , R 2 , R 46 , Het and n are as defined above, R 47 represents a radical -CO-NH- ⁇ and ⁇ represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or arylalkyl radical, are prepared by reaction of the amines of general formula (V) with the isocyanates of general formula (XVI) in an inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane.
  • Lane 3 Het is oxazole or thiazole, R 1 and R 2 are both H and ⁇ is OH.
  • the alcoholic derivatives of general formula (I), scheme 4, in which A, B, Het and n are as defined above and R 1 and R 2 are hydrogen atoms are obtained by reduction of the acids or esters of general formula (VI) (accessible by a general synthetic route described in J. Med Chem., 1996, 39, 237-245 and PCT patent application WO 99/09829). This reduction can, for example, be carried out by the action of boron hydride or lithium aluminum or alternatively diisobutyl aluminum hydride in an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran.
  • the amines of general formula (I), scheme 5, in which A, B, R 1 , R 2 , R 46 , R 47 , Het, and n are as defined above, are prepared by condensation of the primary amines or secondary of general formula R 6 -NHR 47 with the compounds of general formula (VII) (in which L preferably represents a halogen atom Hal, but can also represent a mesylate or tosylate group) according to a general synthetic route described in J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 and PCT patent application WO 99/09829 or US patent 4,123,529.
  • This synthetic route can in particular be used when R 46 and R 47 taken together form with the nitrogen atom which carries them a non-aromatic heterocycle of 4 to 8 members.
  • the reaction typically takes place in an anhydrous solvent (for example dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran or acetone) in the presence of a base (for example Na ⁇ O j or j CO 3 in the presence of triethylamine), and preferably by heating.
  • anhydrous solvent for example dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran or acetone
  • a base for example Na ⁇ O j or j CO 3 in the presence of triethylamine
  • the acids of general formula (VIII) can be cyclized in the form of imidazole derivatives of general formula (I), scheme 6, by adding cesium carbonate followed by condensation with a ⁇ -halogen ketone of formula A-CO-CH (B) - [Br, Cl] followed by the addition of a large excess of ammonium acetate (for example 15 or 20 equivalents per equivalent of acid of general formula (VIII)).
  • This reaction is preferably carried out in a mixture of xylenes and with heating (it is also possible, if necessary, to simultaneously eliminate the water formed during the reaction).
  • ⁇ is a radical NR 46 R 47 in which R 47 is a radical comprising a termination of the aminophenylene, alkylaminophenylene or dialkylaminophenylene type
  • a solvent such as for example methanol, ethanol, dichloromethane or tetrahydro
  • the reduction of the nitro function can also be carried out, for example, by heating the product in an appropriate solvent such as ethyl acetate with a little ethanol in the presence of SnCl 2 (J. Heterocyclic Chem. (1987) , 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) or in the presence of SnCl 2 / Zn (Synthesis (1996), 9,1076-1078), using NaBH 4 -BiCl 3 (Synth. Corn.
  • an appropriate solvent such as ethyl acetate with a little ethanol
  • SnCl 2 J. Heterocyclic Chem. (1987) , 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842
  • SnCl 2 / Zn Snthesis (1996), 9,1076-1078)
  • R 47 is a radical of the aminophenylene, alkylaminophenylene or dialkylaminophenylene type (Alk and Alk 'are identical or different alkyl radicals)
  • the compound of general formula (IX) is reduced to lead to the aniline derivative of general formula (I) and optionally mono- or di-alkylated according to conventional reactions known to those skilled in the art.
  • the mono-alkylation is carried out by reductive amination with an aldehyde or by nucleophilic substitution by reaction with an equivalent of haloalkyl Alk-Hal.
  • a second alkylation can then be carried out if necessary by means of a haloalkyl Alk'-Hal.
  • Channel 7 Het is imidazole, oxazole or thiazole and ⁇ is OH
  • the deprotection can be done, for example, by addition of tetra-tert-butylammonium fluoride in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a solvent such as for example methanol, ethanol, dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the deprotection may be carried out, for example, using sodium or potassium carbonate in an alcoholic solvent such as methanol.
  • a person skilled in the art will usefully consult the following document: Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991).
  • Lane 8 Het is imidazole, oxazole or thiazole and ⁇ is OR 48 with R 48 • H
  • radicals A, B, R 1 and R 2 comprise alcohol, phenol, amino or aniline functions
  • the protected amino function is then deprotected under conventional conditions in a strong acid medium (for example: trifluoroacetic acid or HCl in an organic solvent when it is a protective group of carbamate type), releasing amine of general formula (V ).
  • the compound of general formula (XIX) is hydrolyzed in the presence of acid, for example an acetic acid / HCl mixture, to yield the compounds of general formula (V.ii) in the form of a mixture of the meta and para isomers.
  • acid for example an acetic acid / HCl mixture
  • These isomers can be separated by fractional crystallization in a solvent such as glacial acetic acid.
  • A represents an indolinyl or tetrahydroquinolyl radical in which R 33 does not represent H.
  • R 33 represents an alkyl or aralkyl radical
  • the steps of protection and deprotection will be useless.
  • A represents a radical of the 4- (4-hydroxyphenyl) -phenyl type
  • the compounds of general formula (Vi) are accessible from methods of the literature such as, for example, J. Org. Chem., (1994), 59 (16), 4482-4489.
  • the carbazole of general formula (XXIII) is protected using acetic anhydride to give the compound of general formula (XXIV), which is subjected to a Friedel-Crafts reaction (substituted chloroacetyl chloride of general formula (XVIII) such as previously defined in a solvent such as disulfide carbon and in the presence of aluminum chloride) to yield the compound of general formula (XXV).
  • a Friedel-Crafts reaction substituted chloroacetyl chloride of general formula (XVIII) such as previously defined in a solvent such as disulfide carbon and in the presence of aluminum chloride
  • the acyl group protecting the amino function is hydrolyzed in the presence of acid, for example an AcOHZHCl mixture, to yield the compound of general formula (V.ii).
  • the intermediates of general formula (V.ii) in which A represents a phenothiazinyl radical can be prepared according to a protocol slightly modified compared to that described for the phenothiazinyl radical in Arzneistoffmaschine (1962), 12, 48, which is summarized in diagram 3.9 below (see also the examples).
  • the phenothiazine of general formula (XXVI) is protected by using chloroacetyl chloride to give the compound of general formula (XXVII), which is then subjected to a Friedel-Crafts reaction (compound of general formula (XVIII) in a solvent such as carbon disulfide in the presence of aluminum chloride) to yield the compound of general formula (XXVIII).
  • the hydrolysis with HCl / acetic acid is accompanied by a halogen exchange and makes it possible to obtain the chloroketone of general formula (V.ii).
  • the phenol or aniline functions resulting from the nature of the substituents R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 can lead those skilled in the art to add to the steps represented in scheme 3.9 protection steps (and , later in the synthesis of the compounds of general formula (I), deprotection) of these functions so that they do not interfere with the rest of the chemical synthesis.
  • the intermediaries of general formula (V ⁇ ) bis and V.i ⁇ ) bis in which A represents a phenylaminophenyl radical can be prepared according to a protocol slightly modified compared to that described for the phenylaminophenyl radical in Chem Ber. (1986), 119, 3165-3197. This protocol is summarized in Figure 3.10 below.
  • the compounds of general formula (Vi) are prepared from the compounds of general formula (XXXII) by a substitution reaction with a Grignard reagent, MeMgCI (J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712) or with MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35, 13).
  • a Grignard reagent MeMgCI (J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712) or with MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35, 13).
  • MeMgCI J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712
  • MeLi J. Med. Chem. (1992), 35, 13
  • the compound of general formula (V.ii) in which R 32 represents a hydrogen atom or an alkyl radical can be prepared according to a 3-step process only (cf. diagram 3.12 - see also the examples).
  • the bromination in the last step of the compound of general formula (Vi) to give the compound of general formula (V.ii) will preferably be carried out according to J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24.
  • 2,6-Diisopropylphenol is acetylated according to methods known to those skilled in the art, for example by reacting it with acetic acid in the presence of trifluoroacetic acid anhydride or with acetyl chloride in the presence of 'a base such as K 2 CO 3 for example.
  • the acetyl homologue of 2,6-diisopropylphenol is then subjected to a Fries rearrangement in the presence of aluminum chloride in a solvent such as nitrobenzene to yield the compound of formula (Vi). Then the compound of formula (Vi) is acetylated to yield the compound of formula (Vi) ter.
  • a bromination is then carried out with CuBr 2 as previously described to yield the compound of formula (V.ii) ter.
  • the deprotection step to release the phenol function will intervene later in the synthesis of the compounds of general formula (I) (at the time deemed most suitable by those skilled in the art).
  • a represents a radical of dimethoxyphenol type the compounds of general formula (V.ii) ter can be prepared in a similar manner to the synthesis described for the compound of formula (V.ii) ter derived from 2,6-diisopropylphenol, with possibly some minor modifications within the reach of ordinary skill in the art.
  • the acids of general formula (XXXVI) are subjected to coupling with N, O-dimethylhydroxylamine (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) in a solvent such as dimethylformamide or dichloromethane, in the presence of a base such as triethylamine with dicyclohexylcarbodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride and hydroxybenzotriazole, to conduct to intermediaries of general formula (XXXVII).
  • a base such as triethylamine with dicyclohexylcarbodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride and hydroxybenzotriazole
  • solvents such as ether or anhydrous tetrahydrofuran.
  • the protected amino acids of general formula (XXXVIII) are obtained by protecting the corresponding amino acids with a carbamate group according to methods known to those skilled in the art.
  • the acids of general formula (XXXVIII) are then subjected to coupling with N, O-dimethylhydroxylamine (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett.
  • the acid derivatives of general formula (V.iii) can be obtained, scheme 3.17, directly by reaction of the commercial amino acid of general formula (V.vi) with compounds of type (ar) alkylchloroformates or di (ar) alkylcarbonates ( ⁇ represents an alkyl or benzyl radical) under conventional conditions known to those skilled in the art.
  • the thiocarboxamides of general formula (Vv) can be obtained in three stages from the compounds of general formula (V.vi) as indicated in scheme 3.18 below.
  • the amino function of the amino acid of general formula (V.vi) is first protected under conventional conditions with tBu-O-CO-Cl or (tBu-O-CO) 2 O (or other known protecting groups skilled in the art), then the intermediate obtained is converted to its corresponding amide by methods described in the literature (cf. for example, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479 -3484 or PCT patent application WO 99/09829).
  • the carboxamide is converted into the thiocarboxamide of general formula (Vv), for example by reaction with the Lawesson reagent in a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran at a temperature preferably between room temperature and that of the reflux of the mixture, or using (P 2 S 5 ) 2 under conditions conventional for a person skilled in the art.
  • a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran
  • the thiocarboxamides of general formula (V.v) can also be obtained, scheme 3.19, by addition of H, S to the cyano derivatives of general formula (V.x) corresponding under conventional conditions known to those skilled in the art.
  • the carboxamides of general formula (Vll.ii) are treated under conventional conditions to give the thiocarboxamide of general formula (Vll.iii), for example by the Lawesson reagent or also using (P 2 S 5 ) 2 under standard conditions for those skilled in the art.
  • the acid of general formula (VH.i) is activated by the action of l, r-carbonyldiimidazole and then treated with methylamine in a polar aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran.
  • the intermediate carboxamide obtained is converted into the thiocarboxamide of general formula (Vl.i) under conventional conditions, for example using the Lawesson reagent or also using (P 2 S 5 ) 2 under conventional conditions for the skilled person.
  • the thiocarboxamide of general formula (Vll.iii) or (Vl.i) is then reacted with the compound of general formula (Vl.ii), for example by heating under reflux in a solvent such as benzene, dioxane or dimethylformamide.
  • the ester of general formula (Vl.iii) obtained can then be saponified by the action of a base such as for example potassium hydroxide in an alcoholic medium or LiOH in tetrahydrofuran to give the acid of general formula (VI).
  • the carboxamides of general formula (Vll.ii) are reacted with the compound of general formula (Vl.ii) by heating, for example at reflux, in the absence or in the presence of a solvent such as dimethylformamide.
  • the ester of general formula (Vl.iv) obtained can then be saponified by the action of a base such as for example potassium hydroxide in an alcoholic medium or LiOH in tetrahydrofuran to give the acid of general formula (VI).
  • the acids of general formula (VI) derived from isoxazolines can be prepared as follows: the commercial aldehydes of general formula (VI.v) are reacted with the hydroxylamine hydrochloride.
  • the oxime of general formula (Vl.vi) thus obtained is activated in the form of oxime chloride, of general formula (Vl.vii), by reaction with N-chlorosuccinimide in DMF before reacting with the esters of formula general (Vl.viii) (in which Alk represents an alkyl radical) to lead to isoxazoline derivatives according to an experimental protocol described in the literature (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; I. Med.
  • non-commercial unsaturated esters of general formula (VI.x) can be prepared according to methods described in the literature (J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017) . Preparation of thiazoles and oxazoles of general formula (VII)
  • This synthetic route is useful for then preparing compounds corresponding to the general sub-formulas (I) x and (I) 3 .
  • the thiazoles of general formula (VII) intended for the preparation of compounds of general formula (I) 3 can be prepared according to the method summarized in scheme 5.2.
  • the carboxamide of general formula (Vll.ii) is converted into the corresponding thiocarboxamide of general formula (Vll.iii) in the presence of Lawesson's reagent in a solvent such as dioxane or benzene at a temperature preferably between room temperature and that of the reflux of the mixture.
  • the thiocarboxamide of general formula (Vll.iii) is then treated with F ⁇ -halo-keto ester of general formula (Vll.iv) in which Alk represents an alkyl radical (for example methyl, ethyl or tert-butyl), to give the ester of general formula (VII. v), which is reduced to the corresponding alcohol of general formula (VII. i), for example by the action of lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • Alk represents an alkyl radical (for example methyl, ethyl or tert-butyl)
  • the thiazoles of general formula (VII) intended for the preparation of compounds of general formula (I) x can be prepared according to the method summarized in scheme 5.3.
  • the cyano derivative of general formula (Vll.vii) in which Gp 'is a protective group for an alcohol function (for example a benzyl group or -CO-p in which p represents alkyl, for example methyl or tert-butyl) is converted in the corresponding thiocarboxamide of general formula (Vll.viii) by the action of EL, S in a solvent such as ethanol in the presence of triethanolamine at a temperature preferably between room temperature and that of the reflux of the mixture.
  • the thiocarboxamide of general formula (Vll.viii) is then treated with the ⁇ -halogen ketone of general formula (VH.ix) to give the compound of general formula (VII.x), which is deprotected to give the corresponding alcohol of general formula (Vll.xi) according to methods known to those skilled in the art (for example when Gp ′ is a protective group of acetate type, this is removed in situ by the action of an aqueous sodium carbonate solution) .
  • the oxazoles of general formula (VII) intended for the preparation of compounds of general formula (I) 3 can be prepared according to the method summarized in scheme 5.4.
  • the carboxamide of general formula (Vll.ii) is treated with the ⁇ -halogen keto ester of general formula (VH.iv) in which Alk represents an alkyl radical (for example methyl, ethyl or tert-butyl), to give the ester / the acid of general formula (VILxii).
  • the latter is reduced to the corresponding alcohol of general formula (VILxiii), for example by the action of lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran when starting from the ester. or by the action of diborane in tetrahydrofuran when starting from the acid.
  • R 1 and R 2 both represent H
  • the protected amino acids of general formula (VIII) are either commercial or obtained by protecting commercial amino acids with a carbamate group according to methods known to those skilled in the art.
  • the protected amino acids of general formula (VIII) are obtained in a step, scheme 6.1, by alkylation, in a solvent such as tetrahydrofuran and at low temperature, of the commercial compound of general formula (VlII.i) using 3 equivalents of butyllithium and of approximately one equivalent of halogen derivative of general formula (VlII.ii) in which R 1 represents an alkyl type radical , cycloalkyl, cycloalkylalkyl or arylalkyl and Hal a halogen atom.
  • a second alkylation (not shown in diagram 6.1) can be carried out in a similar manner, thus making it possible to obtain the compounds of
  • This compound can be obtained according to a procedure analogous to that described for intermediate lC of PCT application WO 99/09829 in which ethyl bromopyruvate replaces 4-chloroacetoacetate and the isolated intermediate ester is then reduced using of DIB AL in dichloromethane at 0 ° C.
  • the reaction mixture is then treated with an aqueous NH 4 C1 solution and filtered through celite. Extraction is carried out with a 50/50 mixture of dichloromethane and ethyl acetate. After decantation, drying over magnesium sulphate, filtration and evaporation of the filtrate, crystallization from ethanol makes it possible to obtain the expected product in the form of a white powder. Melting point: 167-168 ° C.
  • Intermediate 4.1 is prepared according to a protocol identical to that described for Example 1, step 1.3, using 2- (tert-butylcarb ⁇ nyloxy) thioacetamide in place of intermediate 1.2 and toluene replacing benzene.
  • the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 100%. Melting point: 114.6-116.0 ° C.
  • Example 2 The compound of Example 2 (4.70 mmol) is dissolved in dichloromethane (30 ml). After addition of CBr 4 (2.02 g; 6.10 mmol), the reaction medium is cooled to 0 ° C. PPh 3 (1.48 g; 5.63 mmol) is added in portions, then the mixture is allowed to return to room temperature. The reaction medium is then poured onto ice water before being extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with salt water before being dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated in vacuo. The crude oil obtained is pure enough to be used directly in the next step.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, thiomorpholine replacing morpholine in the second step.
  • the expected product is obtained in the form of a light orange solid. Melting point: 153.4-154.6 ° C.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, the aniline replacing morpholine in the second step.
  • the expected product is obtained in the form of brown crystals. Melting point: 147.2-148.0 ° C.
  • This compound is obtained in a simple manner by reaction of 1- (3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl) propan-1-one (prepared from 2,6-ditertbutylphenol according to Russ. J.
  • This compound is obtained in the form of a white powder by an experimental protocol analogous to that of step 1.4 of Example 1. Melting point: 140-142 ° C.
  • 2-chloro-1- [10- (chloroacetyl) -10H-phenothiazin-2-yl) ethanone is prepared from phenothiazine according to a protocol described in the literature (J. Heterocyclic Chem. (1978), 15 , 175 and Arzneistoffmaschine, (1962), 12, 48), which is followed by an acidic deprotection reaction (acetic acid and hydrochloric acid) of the chloroacetyl group (which served to protect the 10 position of phenothiazine during the Friedel-Crafts reaction).
  • Intermediaries 13.1 and 13.2 are coupled according to a protocol similar to that described in step 1.3 of Example 1.
  • the expected product is obtained after chromatography on a silica column (eluent: 20% ethyl acetate in heptane) in the form an oil which crystallizes very slowly in the refrigerator with a yield of 28%. Melting point: 126.5-127.3 ° C.
  • Example 15 1- [4- (3,5-di_ert-butyl-4-methoxyphenyl) - 1,3-thiazol-2-yl] -N-methylmethanamine hydrochloride:
  • step 14.4 of Example 14 The procedure is analogous to that of step 14.4 of Example 14, intermediate 15.1 replacing intermediate 14.3 and the ethyl acetate being replaced by a mixture of ethyl acetate and ether.
  • the expected product is recovered in the form of light cream crystals. Melting point: 218.4-219.6 ° C.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, 4-phenylpiperazine replacing morpholine in the second step. Clear cream crystals. Melting point: 225.3-226.9 ° C.
  • step 19.4 of example 19 intermediate 13.1 replacing intermediate 19.3, this step being followed by a step analogous to that of step 1.4 of Example 1 in order to obtain the hydrochloride.
  • Dark green powder Melting point:> 250 ° C.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, ⁇ -ethylpiperazine replacing morpholine in the second step.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, 4-dimethylaminopiperidine (J. Med. Chem. (1983), 26, 1218-1223 or I. Chem. Soc. (1957), 3165-3172 ) replacing morpholine in the second step. Dark green powder. Melting point: 113.0-113.4 ° C.
  • Example 28 1 - ⁇ [4- (3,5-di / er ⁇ butyl-4-hydroxyphenyl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ piperidin-4-ol hydrochloride:
  • Triphosgene at 23 ° C (5.3 g; 0.019 mol) is added to a solution containing 4-methyl-1-pentanol (5 g; 0.049 mol) in 80 ml of dichloromethane.
  • the mixture is cooled to 0 ° C. and then pyridine (3.8 g; 0.049 mol) is added dropwise.
  • the mixture is brought to 23 ° C. and stirring is continued for 2 h.
  • the solvents are evaporated using a rotary evaporator.
  • the white solid recovered is filtered on a frit after having been triturated in ether. The ether of the filtrate is evaporated.
  • a mixture containing ⁇ -alanine (4.4 g, 0.049 mol) and 50 ml of an IN sodium hydroxide solution is cooled to 10 ° C.
  • 4-methylpentylcarbonate chloride prepared freshly previously and 50 ml of an IN sodium hydroxide solution at 5 ° C are added simultaneously to the mixture of ⁇ -alanine and sodium hydroxide prepared above.
  • approximately 80 ml of a hydrochloric acid solution (approximately IN) are added to adjust the pH to 4-5. Until a slight white precipitate is obtained.
  • the reaction mixture is extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml) and the extract washed with water and then dried over magnesium sulfate.
  • the ethyl acetate from the filtrate is evaporated and the reaction oil is taken up in a mixture of xylenes (300 ml) and ammonium acetate (32 g; 0.42 mol).
  • the mixture is heated to reflux for approximately one and a half hours, the water being removed using a Dean-Stark, then, after cooling, a mixture of ice water and ethyl acetate is poured into the reaction medium. After decantation, the organic phase is washed with a saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo.
  • Example 36 2- [4- (4-Pyrrolidin-1-ylphenyl) -1H-imidazol-2-yl] 4,4,4-trifluorobutyl ethylcarbamate:
  • a mixture containing phenylboric acid (6.1 g; 50 mmol), 4'-bromopropiophenone (10.65 g; 50 mmol), sodium carbonate (5.3 g) is heated at reflux for 4 h. ; 50 mmol) and palladium chloride (500 mg, 2.8 mmol) in 300 ml of water.
  • Boric acid (1 g; 0.8 mmol) is then added and the mixture is further heated for 30 minutes.
  • To the mixture returned to 23 ° C. add 250 ml of ethyl acetate and then filter on a frit and then on GFA paper.
  • a mixture of ⁇ - (butoxycarbonyl) - ⁇ -alanine (prepared in step 44.3; 3.27 g; 0.0173 mol) and cesium carbonate (2.81 g; 0.0087 mol) in 50 ml of methanol is stirred at 23 ° C for 1 hour.
  • the methanol is removed by evaporation under reduced pressure in a rotary evaporator.
  • the mixture obtained is dissolved in 50 ml of dimethylformamide and then of intermediate 44.2 (5 g; 0.0173 mol) is added. After 16 hours of stirring, the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • the mixture obtained is taken up in ethyl acetate and then the cesium bromide is filtered.
  • the ethyl acetate of the filtrate is evaporated and the reaction oil is taken up in a mixture of xylene (80 ml) and ammonium acetate (26.6 g; 0.35 mol).
  • the mixture is heated to reflux for approximately one and a half hours, the water being removed using a Dean-Stark, then, after cooling, a mixture of ice water and ethyl acetate is poured into the reaction medium. After decantation, the organic phase is washed with a saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, the (R, S) -3-hydroxypiperidine replacing the morpholine in step 8.2.
  • the product obtained in the base form is salified according to the protocol described for step 50.2 to yield a light cream solid with a yield of 81%. Melting point: 126.9-130.1 ° C.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, the (R, S) -3-hydroxypyrrolidine replacing the morpholine in step 8.2.
  • the product obtained in the base form is salified according to the protocol described for step 50.2 to yield a light cream solid with a yield of 93%. Melting point: 79.8-83.3 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for step 1.3 of Example 1, using 2- (tert-butylcarbonyloxy) thioacetamide and 2-bromo-l- [10- (chloroacetyl) -10H respectively. -phenothiazin-2-yl) ethanone in place of intermediate 1.2 and bromo-1- (3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl) ethanone. The expected compound is obtained in the form of a greenish solid with a yield of 63.2%. Melting point: 120.0-122.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for step 8.1 of Example 8, using intermediate 56.2 in place of intermediate 4.2.
  • the expected compound is obtained in the form of brilliant green-yellow golden crystals with a yield of 42%. Melting point: 165-170 ° C (decomp.).
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for step 8.2 of Example 8, using intermediate 57.1 and ⁇ , ⁇ -dimethylamine respectively in place of intermediate 8.1 and morpholine.
  • the expected compound is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 41.8%. Melting point: 155.0-157.0 ° C.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, intermediate 57.1 and N-methylpiperazine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the product obtained in the base form is salified according to the protocol described for step 50.2 to yield a gray solid with a yield of 67%. Melting point: 210.0-212.0 ° C.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Example 8, intermediate 57.1 and piperidine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the product obtained in the base form is salified according to the protocol described for step 50.2 to yield a gray-yellow solid with a yield of 67%. Melting point: 186.0-188.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for step 1.4 of Example 1, intermediate 60.1 replacing intermediate 1.3.
  • the expected compound is obtained in the form of a gray-green solid with a yield of 78.9%. Melting point: 210.0-215.0 ° C.
  • Example 61 1- ⁇ [4- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yI] methyl ⁇ azetidin-3-ol hydrochloride:
  • Aminodiphenylmethane (55 g; 0.3 mol) and epichlorohydrin (23.5 ml; 0.3 mol) are mixed in methanol (200 ml). The mixture is brought to reflux for 5 days. The methanol is then evaporated to give a beige solid. The latter is filtered and washed with ether to yield a white solid with a yield of 45%. Melting point: 186.0-186.4 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 replacing intermediate 8.1 in step 8.2 to yield an off-white solid with a yield of 86.0%. Melting point: 203.0-205.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and thiomorpholine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 80.8%. Melting point: 229.0-231, 0 ° C.
  • Example 64 2- ⁇ 2 - [(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl] -1,3-thiazoI-4-yI ⁇ -OH-phenothiazine:
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and homopiperazine replacing respectively intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 27.0%. Melting point: 135-137 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, the (R) -3-pyrrolidinol replacing the morpholine in step 8.2.
  • the product obtained in the base form is salified according to the protocol described for step 50.2 to yield a white solid with a yield of 93%. Melting point: 162.0-164.6 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, the pyrrolidine replacing the morpholine in step 8.2.
  • the product obtained in the base form is salified according to the protocol described for step 50.2 to yield an off-white solid with a yield of 73%. Melting point: 188.0-195.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, butylamine replacing morpholine in step 8.2.
  • the product obtained in the base form is salified according to the protocol described for step 50.2 to yield an off-white solid with a yield of 72%. Melting point: 179.7-180.2 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and N-ethylpiperazine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 57.7%. Melting point: 182.0-184.0 ° C.
  • Example 70 N-methyl-N hydrochloride - ⁇ [4- (10H-phenothiazin-2-yl) - 1H-imidazol-2-yI] methyl ⁇ amine:
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 71, using n-butylchloroformate in place of methylchloroformate.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 61.0%. Melting point: 186.0-188.0 ° C.
  • Example 74 1 - ⁇ [4- (10H-phenothiazin-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ piperidin-4-ol:
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and 4-hydroxy-piperidine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 52.5%. Melting point: 205.0-207.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 6, the compound of Example 13 replacing intermediate 6.2 in step 6.3.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 25.0%. Melting point: 219.0-221.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 6, the compound of Example 13 and butanoyl chloride respectively replacing intermediate 6.2 and acetyl chloride in step 6.3.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 47.2%. Melting point: 218.0-220.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, N-Boc-piperazine replacing morpholine in step 8.2. A pale orange solid is obtained with a yield of 64%. Melting point: 108-109 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for step 50.1 of Example 50, intermediate 77.2 replacing intermediate 6.2 and an excess of triethylamine being added initially to convert intermediate 77.2 to the corresponding base.
  • the expected product is obtained in the form of an off-white solid with a yield of 45%. Melting point: 236.5-238.2 ° C.
  • Z -valine (10.0 g; 0.0763 mol) is dissolved in a dioxane-water mixture (9: 1) (100 ml) containing triethylamine (13 ml) .
  • the mixture is cooled to 0 ° C. then Boc-O-Boc (18.32 g; 0.0763 mol) is added in portions and the mixture is left to stir overnight at room temperature.
  • the reaction medium is then poured onto ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed successively with a 10% aqueous sodium bicarbonate solution and water, then finally with a saturated sodium chloride solution.
  • the residue is taken up in methanol preablably saturated with ammonia gas (150 ml).
  • the mixture is placed in an autoclave oven at 50 ° C and stirred for 4 days at this temperature.
  • the methanol is evaporated and the product is taken up in dichloromethane before being washed with a saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the product is purified by trituration in ether to give a white solid with a yield of 23.5%. Melting point: 181-183 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for step 1.3 of Example 1, intermediate 78.3 replacing intermediate 1.2.
  • the intermediate compound obtained is deprotected with hydrobromic acid released in situ to give the expected product in the form of the free base, which is purified by chromatography on a silica column (eluent: 30% ethyl acetate in heptane ).
  • the free base is then salified by dissolving in ethyl acetate within which a current of HCl gas is passed for 10 minutes. After one hour of stirring of the mixture, the latter is evaporated to dryness and the residue taken up in ether. After filtration, a pale pink solid is recovered with a yield of 92%. Melting point: 248.6-250.0 ° C.
  • Intermediaries 78.3 and 13.1 are coupled according to a protocol analogous to that described in step 1.3 of Example 1.
  • the expected compound is obtained in the form of an oil which is purified by chromatography on a silica column (eluent: pure dichloromethane ).
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 72.4%. The latter is engaged as is in the next step.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 6, the compound of Example 13 and hexanoyl chloride respectively replacing intermediate 6.2 and acetyl chloride in step 6.3.
  • the expected product is obtained in the form of a brown solid with a yield of 40.7%. Melting point: 192.0-194.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and (R) -3-pyrrolidinol respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 49.5%. Melting point: 180.0-182.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and (S) -3-pyrrolidinol respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 49.5%. Melting point: 178.0-180.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and N-propylpiperazine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 42.6%. Melting point: 189.0-190.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and ⁇ -acetyl-piperazine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of an off-white solid with a yield of 53.5%. Melting point: 218.0-220.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, intermediate 57.1 and N-butylpiperazine respectively replacing intermediate 8.1 and morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 69.3%. Melting point: 188.0-190.0 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol similar to that described for step 44.4 of Example 44, carbobenzyloxyglycine and bromo-1- (3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl) ethanone respectively replacing N- ( butoxycarbonyl) -y # -alanine and intermediate 44.2.
  • the expected product is obtained with a yield of 55%. Melting point: 212.1-213.4 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, the benzylamine replacing the morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 62%. Melting point: 166.4-167.8 ° C.
  • Example 90 4- ⁇ 2 - [(4-acetyPiperazin-1-yl) methyl 1] -l, 3-thiazol-4-yl ⁇ -2,6-di-tert-butylphenol hydrochloride:
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 12, 2-chloro-1- (10H-phenoxazin-2-yl) ethanone replacing bromo-1- (3,5-ditert-butyl-4 -hydroxyphenyl) propan-l-one (2-chloro-1- (10H-phenoxazine-2-yl) ethanone being prepared in a similar manner to that used for intermediate 13.1 - cf. J. Or g. Chem. ( 1960), 25, 747-753).
  • the expected product is obtained after coupling and deprotection and salification in the form of a green solid. Melting point: 218-220 ° C.
  • Example 92 4- [2- (azetidin-1-ylmethyl) -1,3-thiazol-4-yl] - 2,6-di-fert-butylphenol hydrochloride:
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, the azetidine replacing the morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 90%. Melting point: 141.7-144.2 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 8, N-butyl-piperazine replacing morpholine in step 8.2.
  • the expected product is obtained in the form of an off-white solid with a yield of 68%. Melting point: 229.9-230.5 ° C.
  • Example 103 2- ⁇ 4- [4 '- (trifluoromethyl) -1 , 1,1 -biphenyl-4-yl] -1H-imidazol-2-yl butylcarbamate:
  • Example 106 2- [4- (2, 3-difluoro-l, l, -biphenyl-4-yl) -lh-imidazol-2-yl] ethylcarbamate Butyl
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 71, intermediate 6.2 replacing the compound of Example 13.
  • the expected product is obtained in the form of a white crystalline solid with a yield of 18%. Melting point: 94.0-95.9 ° C.
  • This compound is prepared according to a protocol identical to that described for Example 71, intermediate 6.2 replacing the compound of Example 13 and benzoyl chloride replacing methylchloroformate.
  • the expected product is obtained in the form of a white crystalline solid with a yield of 84%. Melting point: 200.4-201.2 ° C.
  • Example 118 1- ⁇ [4- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ piperidin-4-yl acetate:
  • the mitochondrial preparation of rat cortex is carried out according to the method described in Cesura AM, Galva MD, Imhof R and Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170-176.
  • the rats are decapitated and their cortices removed, homogenized in 9 volumes of 0.32 M sucrose buffer buffered at pH 7.4 with 5 mM HEPES, then centrifuged at 800 g for 20 minutes. The supernatants are recovered and the pellets washed 2 times with the 0.32 M sucrose buffer as above. The collected supernatants are centrifuged at 10,000 g for 20 minutes.
  • the pellets obtained are suspended in a Tris buffer (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.5 mM EGTA, 1 mM MgCl 2 , pH 7.4) and centrifuged at 10,000 g for 20 minutes. This step is repeated 2 times, and the final pellet, corresponding to the mitochondrial fraction, is stored at -80 ° C. in the Tris buffer.
  • the protein content of the preparation is determined by the Lowry method.
  • the compounds of Examples 1, 3, 5, 11 and 18 described above have an IC 5 0 less than or equal to 10 microM.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their effects on the degree of lipid peroxidation, determined by the concentration of malondialdehyde (MDA).
  • MDA malondialdehyde
  • the pellet is stored at -80 ° C. On the day of the experiment, the pellet is resuspended at a concentration of 1 g / 15 ml and centrifuged at 515 g for 10 minutes at 4 ° C. The supernatant is used immediately for the determination of lipid peroxidation.
  • the homogenate of rat cerebral cortex 500 ⁇ l is incubated at 37 ° C. for 15 minutes in the presence of the compounds to be tested or of the solvent (10 ⁇ l). The lipid peroxidation reaction is initiated by the addition of 50 ⁇ l of 1 mM FeCl 2, 1 mM EDTA and 4 mM ascorbic acid.
  • the reaction is stopped by the addition of 50 ⁇ l of a solution of hydroxylated di tertio butyl toluene (BHT, 0.2%).
  • BHT hydroxylated di tertio butyl toluene
  • the MDA is quantified using a colorimetric test, by reacting a chromogenic reagent (R) N-methyl-2-phenylindole (650 ⁇ l) with 200 ⁇ l of the homogenate for 1 hour at 45 ° C. Condensation of an MDA molecule with two reagent molecules R produces a stable chromophore with a maximum absorbance wavelength of 586 nm. (Caldwell et al. European I. Pharmacol. (1995), 285, 203-206).
  • the compounds of Examples 1, 3 to 28, 50 to 62, 64 to 86, 88 to 93 and 114 to 118 described above have an IC 50 less than or equal to 10 ⁇ M.
  • the test consists in measuring the interaction of the compounds with respect to the binding of tritiated batrachotoxin on the voltage-dependent sodium channels according to the protocol described by Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070) .
  • the samples are then filtered using a Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) using Unifilter GF / C plates preincubated with 0.1% polyethylene imine (20 ⁇ l / well) and rinsed twice with 2 ml of filtration buffer (5 mM HEPES; 1.8 mM CaCl 2 ; 0.8 mM MgSO 4 ; 130 mM choline chloride; 0.01% BSA; pH 7.4). After adding 20 ⁇ l of Microscint 0 ® , the radioactivity is counted using a liquid scintillation counter (Topcount, Packard). The measurement is carried out in duplicate. The results are expressed in% of the specific binding of tritiated batrachotoxin relative to the control.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de thiazoles, d'oxazoles ou d'imidazoles ayant au moins l'une des activités pharmacologiques suivantes: inhibition des monoamine oxydases (MAO); inhibition de la peroxydation lipidique; modulation des canaux sodiques. Ces composés comprenant par exemple: - le 2,6-ditert-butyl-4-{2-[2-(méthylamino)éthyl]-1,3-thiazol-4-yl}phénol; et le 2-[4-(1,1'-biphényl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle. Du fait de leurs propriétés pharmacologiques, lesdits composés peuvent notamment être utilisés pour à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes: la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses, la migraine ou les douleurs et en particulier les douleurs neuropathiques.

Description

Dérivés d'hétérocvcles à 5 chaînons, leur préparation et leur application comme médicaments
La présente invention concerne certains composés de formule générale (I) décrite ci-après, lesdits composés en tant que médicaments ainsi que leur utilisation pour préparer un médicament destiné à inhiber les monoamine oxydases (MAO) et/ou peroxydation lipidique et/ou à agir en tant que modulateurs des canaux sodiques.
Les composés évoqués ci-dessus présentent souvent 2 ou 3 des activités citées ci-dessus, lesquelles leur confèrent des propriétés pharmacologiques avantageuses.
En effet, compte tenu du rôle potentiel des MAO et des ROS (« reactive oxygen species » ou espèces réactives de l'oxygène, à l'origine de la peroxydation lipidique) en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces enzymes et/ou ces espèces radicalaires sont impliquées. Notamment :
• les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurologiques où l'on peut notamment citer la maladie de Parkinson, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'infarctus cérébral, l'hémorragie sub arachnoïde, l'épilepsie, le vieillissement, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies périphériques, la douleur ;
la schizophrénie, les dépressions, les psychoses ;
les troubles de la mémoire et de l'humeur ;
• les pathologies comme par exemple la migraine ;
les troubles du comportement, la boulimie et l'anorexie ;
les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications, la sclérose en plaques.
• l'addiction aux substances toxiques ;
• les pathologies inflammatoires et prolifératives ; • et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou une participation des MAO.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication des ROS (Eree Radie. Biol Med. (1996) 20, 675-705 ; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) ainsi que l'implication des MAO (Goodman & Gilman's : 27ze pharmacological basis of therapeutics , 9th éd., 1995, 431-519).
L'intérêt d'une combinaison des activités inhibitrice de MAO et inhibitrice de la peroxydation lipidique est par exemple bien illustré dans la maladie de Parkinson. Cette pathologie est caractérisée par une perte des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriatal dont la cause serait en partie liée à un stress oxydatif dû aux ROS. De la dopamine exogène à partir de L Dopa est utilisé en thérapeutique afin de maintenir des taux suffisants de dopamine. Les inhibiteurs de MAO sont aussi utilisés avec la L Dopa pour éviter sa dégradation métabolique mais n'agissent pas sur les ROS. Des composés agissant à la fois sur les MAO et les ROS auront donc un avantage certain.
Par ailleurs, le caractère de modulateur des canaux sodiques est très utile pour des indications thérapeutiques comme :
• le traitement ou la prévention de la douleur, et notamment :
*> des douleurs post-opératoires, *> de la migraine,
*t* des douleurs neuropathiques telles que la névralgie du trijumeau, la douleur post-herpétique, les neuropathies diabétiques, les névralgies glosso- pharyngiennes, les radiculopathies et neuropathies secondaires à des infiltrations métastatiques, l'adiposis dolorosa et les douleurs liées aux brûlures,
*t* des douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, lésions thalamiques et sclérose en plaques, et
*> des douleurs chroniques inflammatoires ou liées à un cancer ;
• le traitement de l'épilepsie ; • le traitement de troubles liés à la neurodégénération, et en particulier : *> des accidents cérébraux vasculaires, *> du traumatisme cérébral, et
*> de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique ; • le traitement des troubles bipolaires et du syndrome du colon irritable. Les avantages concrets de la présence dans un composé d'au moins une de ces activités ressortent donc clairement de ce qui précède.
La demande de brevet européen EP 432 740 décrit des dérivés d'hydroxyphénylthiazoles, lesquels peuvent être utilisés dans le traitement des maladies inflammatoires, en particulier les maladies rhumatismales. Ces dérivés d'hydroxyphénylthiazoles montrent des propriétés de piégeurs de radicaux libres et d'inhibiteurs du métabolisme de l'acide arachidonique (ils inhibent la lipoxygénase et la cyclooxygénase).
D'autres dérivés d'hydroxyphénylthiazoles ou d'hydroxyphényloxazoles sont décrits dans la demande de brevet PCT WO 99/09829. Ceux-ci possèdent des propriétés analgésiques.
Un certain nombre de dérivés d'imidazoles de structures proches ou identiques à celles de composés répondant à la formule générale (I) selon l'invention ont par ailleurs été décrits par la demanderesse dans la demande de brevet PCT WO 99/64401 comme agonistes ou antagonistes de la somatostatine. Lesdits dérivés d'imidazoles possèdent cependant des propriétés thérapeutiques dans des domaines différents de ceux indiqués ci-dessus (la suppression de l'hormone de croissance et le traitement de l'acromégalie, le traitement de la resténose, l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et la prévention des saignements gastro-intestinaux notamment).
Par ailleurs, les composés de formule générale (Al)
Figure imgf000004_0001
(Al)
dans laquelle
RI représente l'un des radicaux aryle, hétéroaryle, aralkyle ou cycloalkyle optionnellement substitués par un à trois substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène, le radical CF3, CN, OH, alkyle ou alkoxy, SO2R9 avec R9 représentant
Figure imgf000004_0002
X représente NR2, R2 représentant H ou alkyle ;
Y représente N ou CR3 ; Z représente CR3 ou N ; à la condition toutefois que Y et Z ne sont pas tous deux CR3 ou N en même temps ;
R3 représente H, alkyle, halogène, hydroxyalkyle ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 subtituants choisis parmi H, CF3, CN, SO.NH,, OH, alkyle ou alkoxy ; m représente 0, 1 ou 2 ;
R4 représente H ou alkyle ; lorsque Z représente CR3, alors R3 et R4 peuvent aussi représenter ensemble -(CH,)^- avec ni entier de 2 à 4 ou R2 et R4 peuvent aussi représenter ensemble -(CHΛ^- avec n2 entier de 2 à 4 ; R5 et R6 représentent indépendamment H, alkyle, alkoxy, aryle ou aralkyle ;
NR5R6 pouvant aussi représenter ensemble (notamment) :
- le radical 2-(l,2,3,4-tétrahydroquinolyl) éventuellement substitué,
- un radical
Figure imgf000005_0001
dans lequel R7 représente l'un des radicaux phényle, benzyle ou phénéthyle dans lequels le cycle phényle peut être substitué ;
- un radical
Figure imgf000005_0002
dans lequel p est un entier de 1 à 3,
W est N et R8 représente H, CF3, l'un des radicaux phényle, pyridyle ou pyrimidinyle éventuellement substitués de 1 à 2 fois par des radicaux choisis parmi halogène, OH, alkyle ou alkoxy, ou
W est CH et R8 représente phényle éventuellement substitué ou aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle ;
ont été décrits dans la demande de brevet PCT WO 96/16040 en tant qu' agonistes partiels ou antagonistes des sous-récepteurs de la dopamine du cerveau ou en tant que formes prodrogues de tels agonistes partiels ou antagonistes. Ces composés présenteraient de ce fait des propriétés intéressantes dans le diagnostic et le traitement de désordres affectifs tels que la schizophrénie et la dépression ainsi que certains désordres du mouvement tels que la maladie de Parkinson.
Il a également été décrit dans la demande de brevet PCT WO 98/27108 que certains amides de formule générale (A2)
Figure imgf000006_0001
(A2)
dans laquelle :
RI représente notamment un radical alkyle, phényle éventuellement substitué ou aryle hétérocyclique éventuellement substitué ;
R2 représente H ou phénylalkyle ;
R4 représente H, quinolyle, 3-4-méthylènedioxyphényle ou l'un des radicaux phényle ou pyridyle éventuellement substitués, par un ou des radicaux choisis notamment parmi alkyle, alkoxy, alkylthio, hydroxy éventuellement protégé, amino, alkylamino, dialkylamino ;
R5 représente H ou un radical imidazolyle, phényle, nitrophényle, phénylalkyle, ou encore un radical -CO-N(R7)(R8), dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment H, phényle, phénylalkyle, alkyle ou alkoxy ; ou R4 et R5 en combinaison forment un groupe de formule -CH=CH-CH=CH- ;
Y est un radical phénylène substitué par un radical phényle, phénoxy ou phénylalkoxy, ou un groupe de formule -CH(R3)-, dans laquelle R3 représente H ou un radical de formule -(CH-)n-R6, dans laquelle R6 représente un radical hydroxy éventuellement protégé, acyle, carboxy, acylamino, alkoxy, phénylalkoxy, alkylthio, phényle éventuellement substitué, pyridyle éventuellement substitué, pyrazinyle, pyrimidinyle, furyle, imidazolyle, naphtyle, N-alkylindolyle ou 3,4-méthylènedioxyphényle et n est un entier de 0 à 3 ;
R2 et R3 pris ensemble avec les atomes de carbone qui les portent pouvant former un groupe phényle ;
X représente S ou NR9 ;
R9 représentant H, un radical alkyle ou cycloalkyle, ou encore un radical benzyle éventuellement substitué une fois sur sa partie phényle par H, alkyle ou alkoxy ; sont des inhibiteurs des NO synthases et peuvent être utilisés pour traiter des maladies qui comprennent notamment l'ischémie cardiovasculaire ou cérébrale, l'hémorragie cérébrale, les troubles du système nerveux central, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques, le diabète, l'hépatite, la migraine, l'arthrite rhumatoïde et l'ostéoporose.
Dans un domaine différent, la demanderesse a elle-même précédemment décrit dans la demande de brevet PCT WO 98/58934 des dérivés d'amidines ayant la faculté d'inhiber les NO Synthases et/ou la peroxydation lipidique.
La demanderesse a plus récemment décrit dans la demande de brevet PCT/FROO/02805 que certains intermédiaires des premières étapes de synthèse des amidines décrites dans la demande de brevet PCT WO 98/58934, et plus généralement certains dérivés d'hétérocycles à cinq chaînons, à savoir les produits de formule générale (I) définie ci-après, possèdent au moins l'une des trois propriétés choisies parmi les propriétés suivantes (et souvent même deux de ces trois propriétés voire parfois les trois à la fois) :
- des propriétés d'inhibition des MAO ; - des propriétés d'inhibition de la peroxydation lipidique ; et
- des propriétés de modulation des canaux sodiques.
Ces propriétés avantageuses offrent l'intérêt d'ouvrir à de tels composés de nombreuses applications, en particulier dans le traitement des maladies neurodégénératives, et notamment celles indiquées précédemment, de la douleur ou de Fépilepsie.
Selon la demande de brevet PCT WO 01/26656, les composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000007_0001
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle Het est un hétérocycle à 5 chaînons comportant 2 hétéroatomes et tel que la formule générale (I) corresponde exclusivement à l'une des sous-formules suivantes
Figure imgf000008_0001
(IX (D4 dans lesquelles
A représente
soit un radical
Figure imgf000008_0002
dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle,
soit un radical
Figure imgf000008_0003
dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10Rπ, R10 et R11 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14,
R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR16R17, R16 et R17 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R16 et R17 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, et W n'existe pas, ou représente une liaison, ou -O-, -S- ou -NR18-, dans lequel R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
soit un radical
Figure imgf000009_0001
dans lequel Q représente H, -OR22, -SR22, -NR23R24, un radical phényle éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène, un radical OH, cyano, nitro, alkyle, alkoxy ou -NR10Rπ et un groupe de deux substituants représentant ensemble un radical méthylène dioxy ou éthylènedioxy, ou encore Q représente un radical -COPh, -SO2Ph ou -CTLPh, ledit radical -COPh, -SO2Ph ou -CHLjPh étant éventuellement substitué sur sa partie aromatique par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un radical alkyle ou alkoxy et un atome halogène, R10 et R11 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R25,
R25 représentant un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkoxy, cyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 ou NR R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29, ou bien R27 et R28 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R49 et R55 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle, q représentant un entier de 0 à 2,
R56 et R57 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy,
R29 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30R31, R30 et R31 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30 et R31 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
soit un radical
Figure imgf000011_0001
dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2,
soit enfin un radical
Figure imgf000011_0002
dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -Σ-NR34R35 ou
-Σ-CHR36R37,
Σ représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone,
R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10Rπ, R10 et R11 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente un radical -(CH2. m- avec m = 1 ou 2,
ou encore A représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ;
X représente S ou NR38,
R38 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyanoalkyle, aralkyle, alkylcarbonyle ou aralkylcarbonyle,
Y représente O ou S ;
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, trifluorométhylalkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, hétéroarylalkyle ou aralkylcarbonyle, le groupement aryle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, hétéroarylalkyle ou aralkylcarbonyle étant lui- même éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, alkoxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2) -Z2R39 ou -(CH2)k-COR40, Z1 et Z2 représentant une liaison, -O-, -NR41- ou -S-,
R39 et R41 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, R40 représentant, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR 2R43,
R42 et R43 représentant, indépendamment, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, trifluorométhylalkyle ou -(CH2)g-NHCOR71, ou encore l'un des radicaux aralkyle ou hétéroarylalkyle éventuellement substitués sur le groupe aryle ou hétéroaryle par un ou des groupes choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, R70 et R71 représentant indépendamment un radical alkyle ou alkoxy ;
ou bien R1 et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un carbocycle de 3 à 7 chaînons ;
B représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical -(CH2)g-Z3R44 ou un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis parmi le groupe composé d'un atome halogène, d'un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, d'un radical hydroxy, cyano ou nitro, d'un radical amino, alkylamino ou dialkylamino et d'un radical aryle carbocyclique,
Z3 représentant une liaison, -O-, -NR45- ou -S-, R44 et R45 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ;
Ω représente l'un des radicaux NR46R47 ou OR48, dans lesquels :
R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z R5°, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51 ou -SO2R51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, aryloxyalkyle, arylcarbonyle, arylimino, aralkylcarbonyle, hétéroaryle et en particulier pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou hétéroaryle desdits radicaux aryle, aralkyle, aryloxyalkyle, arylcarbonyle, arylimino, aralkylcarbonyle, hétéroaryle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi halogène, alkyle, alkoxy, hydroxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51 et -(CH2)k-COOR51,
Z4 et Z5 représentant une liaison, -O-, -NR52- ou -S-, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- et -CO-, ledit hétérocycle pouvant être par exemple une azétidine, une piperazine, une homopipérazine, une 3,5-dioxopipérazine, une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine, R50 et R52, représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R51 représentant, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène, l'un des radicaux cycloalkyle ou cycloalkylalkyle dans lesquels le radical cycloalkyle compte de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, alkoxyalkyle ou NR58R59, ou encore un radical aryle ou aralkyle, ledit radical aryle ou aralkyle pouvant être substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R58 et R59 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60 ou -(CH2)k-COR61,
Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou -S-,
R60 et R62 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z8R63 et -(CH2)k-COR64, R61 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR65R66,
R65 et R66 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle,
Z8 représentant une liaison, -O-, -NR67- ou -S-, R63 et R67 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle,
R64 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènylalkyle, alkényle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR68R69,
R68 et R69 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle,
et R48 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkynyle ou cyanoalkyle ;
g et p, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 1 à 6, et k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ; étant entendu que lorsque Het est tel que le composé de formule générale (I) réponde à la sous-formule générale (I)4, alors :
A représente le radical 4-hydroxy-2,3-di-tertiobutyl-phényle ;
B, R1 et R2 représentent tous H ; et enfin
Ω représente OH ;
ou des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I) ;
peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à avoir au moins l'une des trois activités suivantes :
- inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B,
- inhiber la peroxydation lipidique,
avoir une activité modulatrice vis-à-vis des canaux sodiques.
Ceci permet aux composés de formule générale (I) d'être utiles dans le traitement des maladies citées précédemment comme étant reliées aux MAO, à la peroxydation lipidique et aux canaux sodiques.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par allènyle, on entend le radical -CH=C=CH2. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique (en particulier, le radical phényle qui peut être noté de façon abrégée Ph) ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Par hétérocycle, on entend un système mono- ou polycyclique ledit système comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S et étant saturé, partiellement ou totalement insaturé ou aromatique. Par hétéroaryle, on entend un hétérocycle tel que défini précédemment dans lequel l'un au moins des cycles qui le composent est aromatique. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
De plus, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend par un radical éventuellement substitué un radical comportant un ou des substituants choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et des radicaux alkyle et alkoxy.
Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, alkoxyalkyle, trifluorométhylalkyle, cycloalkylalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, allènylalkyle, cyanoalkyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, alkoxyalkyle, trifluorométhylalkyle, cycloalkylalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, allènylalkyle, cyanoalkyle et aralkyle dont le radical alkyle (les radicaux alkyle) a (ont) la (les) signification(s) indiquée(s) précédemment.
Par hétérocycle, on entend notamment les radicaux thiophène, pipéridine, piperazine, quinoline, indoline et indole. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
La présente invention concerne une sélection de composés de formule générale (I) représentée ci-dessus, à savoir les composés suivants :
2,6-ditert-butyl-4-{ 2-[2-(méthylamino)éthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol (ci-après composé 1) ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[4-(hydroxyméthyl)-l,3-oxazol-2-yl]phénol (ci-après composé 2) ;
2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 3) ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[2-(méthoxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol (ci-après composé 4) ;
2,6-ditert-butyl-4-{4-[(méthylamino)méthyl]-l,3-oxazol-2-yl}phénol (ci-après composé 5) ;
- N-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide (ci-après composé 6) ;
[4-(3 ,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yi]méthylcarbamate d' éthyle (ci-après composé 7) ; 2,6-ditert-butyl-4-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol (ci-après composé 8) ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol (ci-après composé 9) ; - 4-[2-(anilinométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-ditert-butylphénol (ci-après composé 10) ;
- 2,6-ditert-butyl-4-(2-{ [[2-(diméthylamino)éthyl](méthyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol- 4-yl)phénol (ci-après composé 11) ;
2,6-ditert-butyl-4-{5-méthyl-2-[(méthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 12) ; - l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanamine (ci-après composé 13) ;
- N- { [4-(3 ,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl } - N-méthylacétamide (ci-après composé 14) ; l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]-Ν-méthylméthanamine (ci-après composé 15) ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(éthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 16) ;
2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-phénylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 17) ;
2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 18) ;
N-{ l-[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]éthyl}-N-méthylamine (ci-après composé 19) ;
2,6-ditert-butyl-4-{2-[(isopropylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl }phénol (ci-après composé 20) ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 21) ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-isopropylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci- après composé 22) ;
N-méthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]éthanamine (ci-après composé 23) ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-éthylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 24) ; N- { [4-(4-anilinophényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } -N-éthylamine (ci-après composé 25) ;
N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}éthanamine (ci-après composé 26) ; - 2,6-ditert-butyl-4-(2-{ [4-(diméthylamino)pipéridin-l-yl]méthyl}-l,3-thiazol- 4-yl)phénol (ci-après composé 27) ;
1 - { [4-(3 ,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pipéridin-4-ol (ci-après composé 28) ;
2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle (ci-après composé 29) ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle (ci-après composé 30) ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'isopentyle (ci-après composé 31) ; - 2-[4-(4'-bromo-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle (ci-après composé 32) ;
- 2-[4-(4-tert-butylphényl)-lH-imidazol-2-yI]éthylcarbamate de benzyle (ci-après composé 33) ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle (ci-après composé 34) ;
- 2-[4-(4-pyrroIidin-l -ylphényl)- lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle (ci-après composé 35) ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle (ci-après composé 37) ; - 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle (ci-après composé 38) ;
- 2-[4-(4-méthoxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle (ci-après composé 39) ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-ylJéthylcarbamate de benzyle (ci-après composé 40) ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle (ci-après composé 41) ; - 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 2-phényléthyle (ci-après composé 42) ;
2-[4-(4'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 43) ; - 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-5-méthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 44) ;
2-[4-(4'-méthyl-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 45) ;
2-[4-(4'-chloro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 46) ;
2-[4-(2'-fluoro-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yI]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 47) ;
- 2-[4-(2',4'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lΗ-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 49) ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(propylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}ρhénol (ci-après composé 50) ;
N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazoI-2-yl]méthyI }-N-propylamine (ci-après composé 51) ;
N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butan-l-amine (ci-après composé 52) ;
N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}ρentan-l-amine (ci-après composé 53) ; l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-3-ol (ci-après composé 54) ; - l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol (ci-après composé 55) ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanol (ci-après composé 56) ;
- N,N-diméthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl }amine (ci-après composé 57) ; - 2-{2-[(4-méthylpiρérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine (ci-après composé 58) ;
2-[2-(pipéridin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine (ci-après composé 59) ; 2-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine (ci-après composé 60) ;
- 1 - { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } azétidin-3-ol (ci-après composé 61) ; - 2-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine (ci-après composé 62) ;
- 2-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine (ci-après composé 63) ;
- 2-{2-[(4-méthyl-l,4-diazéρan-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine (ci -après composé 64) ;
- (3R)-l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin- 3-ol (ci-après composé 65) ;
- (3S)-1 - { [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pyrrolidin- 3-ol (ci-après composé 66) ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(pyrrolidin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol (ci-après composé 67) ;
2,6-di-tert-butyl-4- { 2-[(butylamino)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol (ci-après composé 68) ;
- 2- { 2-[(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yI } - lOH-phénothiazine (ci-après composé 69) ;
- N-méthyl-N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]méthyl}amine (ci-après composé 70) ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle (ci-après composé 71) ; - [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de butyle (ci-après composé 72) ;
- N-néopentyl-Ν-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl }amine (ci-après composé 73) ; l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol (ci-après composé 74) ;
N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide (ci-après composé 75) ; N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butanamide (ci-après composé 76) ;
2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 77) ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[2-méthyl-l-(méthylamino)propyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol (ci-après composé 78) ; - N,2-diméthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]propan-l-amine (ci-après composé 79) ;
N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}hexanamide (ci-après composé 80) ;
- (3R)-l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol (ci-après composé 81) ;
- (3S)-l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol (ci-après composé 82) ; - l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol (ci-après i composé 83) ;
- 2-{ 2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l ,3-thiazol-4-yl }-10H-phénothiazine (ci-après composé 84) ;
- 2-{2-[(4-acétylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine (ci-après composé 85) ;
- 2- { 2- [(4-butylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yI } - 1 OH-phénothiazine (ci-après composé 86) ;
- 4-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de méthyle (ci-après composé 87) ; - 4-[2-(aminométhyl)-lΗ-imidazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol (ci-après composé 88) ;
4- { 2-[(benzylamino)méthyl]-l ,3-thiazol-4-yl }-2,6-di-tert-butylphénol (ci-après composé 89) ;
4-{2-[(4-acétylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol (ci-après composé 90) ; - N-méthyl-Ν-{ [4-(10H-phénoxazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine (ci-après composé 91) ;
- 4-[2-(azétidin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol (ci-après composé 92) ; 2,6-di-tert-butyl-4- { 2- [(4-butylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol (ci-après composé 93) ;
2-[4-(3'-chloro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 94) ; - 2-[4-(3'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 95) ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 96) ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle (ci-après composé 97) ;
- 2- [4-(3'-chloro-4'-fluoro- 1 , 1 '-biphényl-4-yl)- lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 98) ;
- 2-[4-(3',4'-dichloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 99) ; - 2-[4-(4-propylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 100) ;
2-[4-(4-éthylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 101) ;
2-[4-(4'-cyano-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 102) ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-5-éthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 104) ;
2-[4-(2'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 105) ; - 2-[4-(2',3'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 106) ;
2-[4-(2'-bromo-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 107) ;
- 2-[4-(3',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci -après composé 108) ;
- 2-[4-(2'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 109) ; - 2-[4-(3'-nitro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 110) ;
- 2-[4-(2',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 111) ; - 2-[4-(3'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle (ci-après composé 112) ;
4- { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pipérazine- 1 - carboxylate de méthyle (ci-après composé 113) ;
- [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle (ci-après composé 114) ;
N-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}benzamide (ci-après composé 115) ;
- N-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}- 2-phénylacétamide (ci-après composé 116) ; - N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}propanamide
(ci-après composé 117) ; acétate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-
2-yl]méthyl}pipéridin-4-yle (ci-après composé 118) ; l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidine- 3,4-diol (ci-après composé 119) ;
et les sels de ces derniers.
En particulier, l'invention concernera les composés 1 à 112 et leurs sels, et notamment les composés 1 à 49 et leurs sels.
Selon des variantes préférées de l'invention, ces composés posséderont au moins deux des activités citées ci-dessus. En particulier, ils inhiberont à la fois les MAO et piégeront les ROS ou ils auront à la fois une activité antagoniste vis-à-vis des canaux sodiques et une activité piégeuse des ROS. Dans certains cas, les composés de formule générale (I) combineront même les trois activités.
Selon une variante particulière de l'invention, les composés de l'invention seront plus spécialement destinés à avoir une activité inhibitrice des MAO et/ou des ROS et ils seront alors de préférence choisis parmi les composés 1 à 28, 50 à 93 et 113 à 119 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1 à 28 et 50 à 93 et les sels de ces composés, et en particulier parmi les composés 1 à 28 et les sels de ces composés).
Plus preferentiellement, les composés de l'invention, lorsqu'ils seront destinés à avoir une activité inhibitrice des MAO et/ou des ROS, seront choisis parmi les composés parmi les composés 1, 3, 6 à 8, 12, 13, 15, 16, 18 à 20, 22 à 28, 50 à 62, 64 à 71, 73 à 86, 89, 91 à 93 et 119 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1, 3, 6 à 8, 12, 13, 15, 16, 18 à 20, 22 à 28, 50 à 62, 64 à 71, 73 à 86, 89 et 91 à 93 et les sels de ces composés, et en particulier parmi les composés 1, 3, 6 à 8, 12, 13, 15, 16, 18 à 20 et 22 à 28 et les sels de ces composés).
Encore plus preferentiellement, les composés de l'invention, lorsqu'ils seront destinés à avoir une activité inhibitrice des MAO et/ou des ROS, seront choisis parmi les composés parmi les composés 1, 3, 6 à 8, 12, 13, 15, 16, 18 à 20, 22 à 24, 26, 28, 50 à 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 à 69, 73, 75, 77 à 82, 86, 89, 91, 92 et 119 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1, 3, 6 à 8, 12, 13, 15, 16, 18 à 20, 22 à 24, 26, 28, 50 à 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 à 69, 73, 75, 77 à 82, 86, 89, 91 et 92 et les sels de ces composés, et en particulier parmi les composés 1, 3, 6 à 8, 12, 13, 15, 16, 18 à 20, 22 à 24, 26 et 28 et les sels de ces composés).
En particulier, les composés de l'invention, lorsqu'ils seront destinés à avoir une activité inhibitrice des MAO et/ou des ROS, seront choisis parmi les composés parmi les composés 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 à 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91, 92 et 119 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 à 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91 et 92 et les sels de ces composés, et en particulier parmi les composés 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26 et 28 et les sels de ces composés).
Plus particulièrement, les composés de l'invention, lorsqu'ils seront destinés à avoir une activité inhibitrice des MAO et ou des ROS, seront choisis parmi les composés parmi les composés 3, 15, 16, 20, 23, 26, 28, 50, 55, 61, 65 à 68, 78, 79, 91 et 92 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 3, 15, 16, 20, 23, 26 et 28 et les sels de ces composés).
Encore plus particulièrement, les composés de l'invention, lorsqu'ils seront destinés à avoir une activité inhibitrice des MAO et/ou des ROS, seront choisis parmi les composés parmi les composés 3, 15, 16, 28, 55, 61, 65, 66 et 79 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 3, 15, 16 et 28 et les sels de ces composés). Selon une autre variante de l'invention, les composés de l'invention seront plus spécialement destinés à avoir une activité modulatrice des canaux sodiques et ils seront alors de préférence choisis parmi les composés 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 à 35, 37 à 47, 49, 94 à 102 et 104 à 112 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 à 35, 37 à 47 et 49 et les sels de ces composés).
Plus preferentiellement, les composés de l'invention destinés à avoir une activité modulatrice des canaux sodiques seront choisis parmi les composés 3, 15, 16, 29 à 35, 37 à 47, 49, 94 à 102 et 104 à 112 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 à 35, 37 à 47 et 49 et les sels de ces composés).
Encore plus preferentiellement, les composés de formule générale (I) destinés à avoir une activité modulatrice des canaux sodiques seront choisis parmi les composés 30, 37, 42, 44 à 46, 48, 49, 106, 108, 109 et 112 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 30, 37, 42, 44 à 46, 48 et 49 et les sels de ces composés).
Par ailleurs, les composés plus spécialement destinés à avoir une activité inhibitrice de la peroxydation lipidique seront de préférence choisis parmi les composés 1 à 28, 37, 38, 40, 50 à 93 et 113 à 119 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1 à 28, 37, 38, 40 et 50 à 93 et les sels de ces composés, et en particulier parmi les composés 1 à 28, 37, 38 et 40 et les sels de ces composés).
Plus preferentiellement, les composés plus spécialement destinés à avoir une activité inhibitrice de la peroxydation lipidique seront choisis parmi les composés 1 à 28, 50 à 62, 64 à 93 et 113 à 119 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 1 à 28, 50 à 62 et 64 à 93 et les sels de ces composés, et en particulier parmi les composés 1 à 28 et les sels de ces composés).
Encore plus preferentiellement, les composés plus spécialement destinés à avoir une activité inhibitrice de la peroxydation lipidique seront choisis parmi les composés 13, 18, 19, 22 à 27, 51 à 53, 55 à 60, 62, 64, 69, 73 à 76, 79, 81 à 86 et 91 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 13, 18, 19 et 22 à 27 et les sels de ces composés).
En particulier, les composés plus spécialement destinés à avoir une activité inhibitrice de la peroxydation lipidique seront choisis parmi les composés 13, 23, 58, 64, 81, 82 et 91 et les sels de ces composés (notamment parmi les composés 13 et 23 et les sels de ces composés). L'invention concerne de plus, en tant que médicaments, les composés sélectionnés mentionnés précédemment et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également des compositions contenant, à titre de principe actif, au moins l'un des composés sélectionnés mentionnés précédemment ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un des composés sélectionnés mentionnés précédemment ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés pour préparer un médicament destiné à avoir au moins l'une des trois activités suivantes :
- inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B,
- inhiber la peroxydation lipidique,
- avoir une activité modulatrice vis-à-vis des canaux sodiques.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un des composés sélectionnés mentionnés précédemment ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés pour préparer un médicament destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses, la migraine ou les douleurs et en particulier les douleurs neuropathiques.
L'invention concerne par ailleurs les composés de formule générale (I'), formule générale identique à la formule générale (I) excepté le fait que :
(a) soit A est remplacé par un radical A'
Figure imgf000026_0001
(A')
dans lequel Q' représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène, un radical OH, cyano, nitro, alkyle, haloalkyle, alkoxy, alkylthio ou -NR^'R11' et un groupe de deux substituants représentant ensemble un radical méthylène dioxy ou éthylènedioxy,
R10' et R11' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12', ou bien R10' et R11' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, R12' représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13'R14',
R13' et R14' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13' et R14' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, et R19', R20' et R21' représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26', ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkoxy, alkylthio, cyano, nitro, -SO2NHR49', -CONHR55', -S(O)qR56', -NH(CO)R57', -CF3, -OCF3 ou
NR2 'R28',
R26' représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27' et R28' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29', ou bien R27' et R28' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, R49' et R55' représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle, q représentant un entier de 0 à 2,
R56' et R57' représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R29' représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30'R31',
R30' et R31' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30' et R31' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R51 étant en outre remplacé par un radical R51', ledit radical R51' représentant l'un des radicaux de la définition de R51 dans la formule générale (I) ou un radical haloalkyle, étant entendu que soit Q' représente un radical phényle substitué par au moins un radical haloalkyle, soit l'un au moins de Q', R19', R20' et R21' représente un radical alkylthio ;
(b) soit Ω est remplacé par un radical Ω', ledit radical Ω' représentant un radical NR46R47 dans lequel l'un de R46' et R47' représente un radical -COOR51' et l'autre représente un atome d'hydrogène, R51' représentant un radical haloalkyle ;
et les sels desdits composés.
En particulier, cet aspect de l'invention concerne les composés de formule générale (I'), formule générale identique à la formule générale (I) excepté le fait que :
(a) soit A est remplacé par un radical A'
Figure imgf000028_0001
(A')
dans lequel Q' représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène, un radical OH, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio ou -NR10'Rι r et un groupe de deux substituants représentant ensemble un radical méthylène dioxy ou éthylènedioxy,
R10' et R11' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12', ou bien R10' et R11' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes
O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, R12' représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13'R14', R13' et R14' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13' et R14' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine, et R19', R20' et R21' représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26', ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkoxy, alkylthio, cyano, nitro, -SO2NHR49', -CONHR55', -S(O)qR56', -NH(CO)R57', -CF3, -OCF3 ou NR 7'R28',
R26' représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27' et R28' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29', ou bien R27' et R28' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R49' et R55' représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle, q représentant un entier de 0 à 2,
R56' et R57' représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy,
R29' représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30'R31', R30' et R31' représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30' et R31' formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, piperazine, morpholine ou thiomorpholine,
R51 étant en outre remplacé par un radical R51', ledit radical R51' représentant l'un des radicaux de la définition de R51 dans la formule générale (I) ou un radical haloalkyle, étant entendu que l'un au moins de Q', R19', R20' et R21' représente un radical alkylthio ; (b) soit Ω est remplacé par un radical Ω', ledit radical Ω' représentant un radical NR46R47 dans lequel l'un de R46' et R47' représente un radical -COOR51' et l'autre représente un atome d'hydrogène, R51' représentant un radical haloalkyle ;
et les sels desdits composés.
Dans le cas (a), les composés de formule générale (I') seront de préférence tels que n représente 0 ou 1 et Ω représente un radical NR46R47 (l'un de R46 et R47 représentant de préférence un radical COOR quand n = 1). De même, R et R seront de préférence choisis indépendamment parmi le groupe constitué d'un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou cycloalkyle (et de préférence un radical méthyle). Toujours de préférence pour le cas (a), les composés de formule générale (I') correspondront à l'une des sous-formules générales (I ou (I)2, X représentant de préférence S ou NH, et plus preferentiellement NH. En outre, le radical alkylthio sera de préférence un radical éthylthio ou méthylthio, plus preferentiellement un radical méthylthio.
Dans le cas (b), les composés de formule générale (I') seront de préférence tels que n représente 0 ou 1 (et de préférence 1). De même, R1 et R2 seront de préférence des atomes d'hydrogène. En outre, toujours dans le cas (b), le radical haloalkyle sera de préférence un radical substitué exclusivement par un ou des atomes de fluor (par exemple le radical 4,4,4-trifluorobutyle). Toujours de préférence pour le cas (b), les composés de formule générale (I') correspondront à l'une des sous-formules générales (I)j ou (I)2, X représentant de préférence S ou NH, et plus preferentiellement NH.
L'invention concerne donc également en particulier les composés de formule générale (I') suivants :
- le 2-{4-[4'-(méthylthio)-l,r-biphényl-4-yl]-lH-imidazol-2-yl}éthylcarbamate de butyle ; - le 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4,4,4-trifluorobutyle ;
- le 2-{4-[4'-(trifluorométhyl)-l,r-biphényl-4-yl]-lΗ-imidazol-2-yl}éthylcarbamate de butyle ; et les sels desdits composés ;
et en particulier :
- le 2-{4-[4'-(méthylthio)-l,r-biphényl-4-yl]-lH-imidazol-2-yl}éthylcarbamate de butyle ; - le 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4,4,4-trifluorobutyle ; et les sels desdits composés ;
L'invention concerne de plus, en tant que médicaments, les composés de formule générale (I') définie précédemment et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également des compositions contenant, à titre de principe actif, au moins l'un des composés de formule générale (I') définie précédemment ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un des composés de formule générale (I') définie précédemment ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés pour préparer un médicament destiné à avoir au moins l'une des trois activités suivantes :
- inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B,
inhiber la peroxydation lipidique,
- avoir une activité modulatrice vis-à-vis des canaux sodiques.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un des composés de formule générale (I') définie précédemment ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés pour préparer un médicament destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Ηuntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses, la migraine ou les douleurs et en particulier les douleurs neuropathiques.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes enantiomeres possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes enantiomeres et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure ou les noms des composés, il faut comprendre que les deux formes enantiomeres et leurs mélanges sont représentés.
L'invention concerne également, à titre de médicaments, les composés cités précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne de même des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que l'utilisation de ces mêmes composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné à inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B, inhiber la peroxydation lipidique, avoir une activité modulatrice vis-à-vis des canaux sodiques ou à posséder deux des trois ou les trois activités précitées.
En particulier, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses, la migraine ou les douleurs et en particulier les douleurs neuropathiques. Plus particulièrement, les composés présentés comme inhibant les MAO et/ou les ROS pourront être utilisés pour traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ; et les composés présentés cmme ayant une activité modulatrice des canaux sodiques pourront être utilisés pour traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la migraine ou les douleurs et en particulier les douleurs neuropathiques.
Par sel, on entend notamment dans la présente demande les sels d'addition d'acides inorganiques ou organiques ainsi que les sels formés à partir de bases.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est1 comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés décrits ci-dessous.
PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION :
Généralités
Les préparations des composés de l'invention dans lesquels Ω représente OH sont effectuées de façon analogue à celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 99/09829 et la demande de brevet européen EP 432 740.
En ce qui concerne les composés de l'invention dans lesquels Het est un cycle imidazole, l'homme du métier pourra aussi utilement consulter la demande de brevet PCT WO 99/64401.
Les préparations des autres composés de l'invention sont effectuées de façon analogue à celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 98/58934 (cf. en particulier en pages 39 à 45 de ce document les synthèses des intermédiaires de formules générales (XXV) et (XXVIII)) ou selon les procédures décrites ci-après.
Par ailleurs, les composés de formule générale (I') se préparent de façon analogue à celle des composés de formule générale (I) ; l'enseignement de l'exposé qui suit pour les composés de formule générale (I) pourra d'une façon générale être étendu à la synthèse des composés de formule générale (!')• Préparation des composés de formule générale (I)
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par les 8 voies synthétiques illustrées ci-dessous (schéma 1) à partir des intermédiaires de formule générale (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) et (l)bis dans lesquels A, B, Ω, R1, R2, Het et n sont tels que définis ci-dessus, L est un groupe partant comme par exemple un halogène, Alk est un radical alkyle, Gp est un groupe protecteur pour une fonction aminé, par exemple un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM), et Gp' un groupe protecteur pour une fonction alcool, par exemple un groupe de type benzyle, acétate ou encore silyle comme le tert-butyldiméthylsilyle, et enfin Λ représente une liaison ou un radical -(CH2)X-, -CO-(CH2)x-, -(CH2)y-O- ou -C(=NH)-. Bien entendu, l'homme du métier pourra choisir d'utiliser d'autres groupes protecteurs Gp et Gp' parmi ceux qu'il connaît, et notamment ceux cités dans : Protective groups in organic synthesis, 2nd éd., (John Wiley & Sons Inc., 1991).
Figure imgf000034_0001
Schéma 1 Voie 1 ; Het est imidazole et Ω est NR46R47 mais pas un radical de type carbamate
Les aminés et les carboxamides de formule générale (I), schéma 2, dans laquelle A, B, R1, R2, R46, R47, Het et n sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par déprotection par exemple, dans le cas où Gp représente SEM, avec du fluorure de tert-butylammonium (TBAF) dans du THF, de l'aminé de formule générale (IV) pour libérer l'aminé de l' hétérocycle du composé de formule générale (I). Les aminés protégées de formule générale (IV) sont accessibles par une voie générale de synthèse décrite dans Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 et Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901 et plus particulièrement dans la demande de brevet PCT WO 98/58934.
Déprotection
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Schéma 2
Voie 2 ; Het est imidazole, oxazole ou thiazole et Ω est NR46R47
Les aminés et les carboxamides de formule générale (I), schéma 3, dans lesquelles A, B, R1, R2, R46, Het, g, k et n sont tels que définis ci-dessus, Δ représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle, aryle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou hydroxyalkyle et Δ' représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle ou aryle lorsque g ou k ne représente pas 0, ou Δ' représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle ou un radical aryle de préférence désactivé (c'est-à- dire un radical aryle substitué par un groupe attracteur d'électrons comme par exemple un groupe nitro ou cyano) lorsque g ou k représente 0, sont préparés par condensation des aminés de formule générale (V) avec les acides carboxyliques (ou les chlorures d'acide correspondants) de formule générale (XIII) dans les conditions classiques de la synthèse peptidique, avec les aldéhydes de formule générale (XII) en présence d'un agent réducteur comme le triacétoxyborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium, dans un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol et éventuellement en présence de tamis moléculaires, ou avec les dérivés halogènes (Hal = atome halogène) de formule générale (XI). En particulier, lorsque Δ représente un radical allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou hydroxyalkyle, les composés de formule générale (V) sont convertis en les composés de formule générale (I) correspondants par réaction avec les dérivés halogènes de formule générale (XI) dans un solvant comme l'acétonitrile, le dichlorométhane ou l'acétone et en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine ou le carbonate de potassium à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les dérivés de formule générale (V) sont notamment accessibles par une voie générale de synthèse décrite dans Biorg. and Med. Chem. Lett, 1993, 3, 915 et Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901, et plus particulièrement dans la demande de brevet WO 98/58934. Lorsque R46 = H, les composés de formule générale (V) peuvent être préparés, par exemple, selon un protocole décrit dans la demande de brevet WO 98/58934 (en utilisant l'acide aminé adéquat à la place du N-Boc-sarcosinamide).
Figure imgf000036_0001
Schéma 3
Dans le cas particulier où R47 représente un radical cycloalkyle, les aminés de formule générale (I), schéma 3bis, dans laquelle A, B, R1, R2, R46, Het et n sont tels que définis ci-dessus et i représente un entier de 0 à 4 sont préparés par condensation des aminés de formule générale (V) avec les cycloalkylcétones de formule générale (XIV) en présence d'un agent réducteur comme le triacetoxyborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium dans un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol et éventuellement en présence de tamis moléculaires à température ambiante.
Figure imgf000037_0001
Schéma 3bis
Les sulfonamides de formule générale (I), schéma 3ter, dans laquelle A, B, R1, R2, R46, Het et n sont tels que définis ci-dessus, R47 représente un radical -SO2-Δ et Δ représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou arylalkyle, sont préparés par condensation des aminés de formule générale (V) avec les sulfochlorures de formule générale (XV) dans des conditions classiques, par exemple dans un solvant comme le diméthylformamide à température ambiante.
Figure imgf000037_0002
Schéma 3ter
Les urées de formule générale (I), schéma 3quαter, dans laquelle A, B, R1, R2, R46, Het et n sont tels que définis ci-dessus, R47 représente un radical -CO-NH-Δ et Δ représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou arylalkyle, sont préparés par réaction des aminés de formule générale (V) avec les isocyanates de formule générale (XVI) dans un solvant inerte comme le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane.
Figure imgf000037_0003
Schéma 3quαter
Voie 3 : Het est oxazole ou thiazole, R1 et R2 sont tous deux H et Ω est OH. Les dérivés alcooliques de formule générale (I), schéma 4, dans lesquels A, B, Het et n sont tels que définis ci-dessus et R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène sont obtenus par réduction des acides ou esters de formule générale (VI) (accessibles par une voie générale de synthèse décrite dans J.Med Chem., 1996, 39, 237-245 et la demande de brevet PCT WO 99/09829). Cette réduction peut, par exemple, être effectuée par action d'hydrure de bore ou de lithium aluminium ou encore d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant polaire aprotique comme le tétrahydrofuranne.
Figure imgf000039_0001
Schéma 4
Voie 4 : Het est oxazole ou thiazole et Ω est NR46R47
Les aminés de formule générale (I), schéma 5, dans laquelles A, B, R1, R2, R46, R47, Het, et n sont tels que définis ci-dessus, sont préparées par condensation des aminés primaires ou secondaires de formule générale R 6-NHR47 avec les composés de formule générale (VII) (dans lesquels L représente de préférence un atome halogène Hal, mais peut aussi représenter un groupe mésylate ou tosylate) selon une voie générale de synthèse décrite dans J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 et la demande de brevet PCT WO 99/09829 ou le brevet US 4,123,529. Cette voie de synthèse peut en particulier être employée lorsque R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons. La réaction a typiquement lieu dans un solvant anhydre (par exemple le diméthylformamide, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne ou l'acétone) en présence d'une base (par exemple Na^Oj ou jCO3 en présence de triéthylamine), et de préférence en chauffant.
Figure imgf000039_0002
Schéma 5
Voie 5 : Het est imidazole et Ω est un radical de type carbamate
Lorsque Ω est un radical de type carbamate, les acides de formule générale (VIII) peuvent être cyclisés sous forme de dérivés d'imidazoles de formule générale (I), schéma 6, par ajout de carbonate de césium suivi d'une condensation avec une α-halogénocétone de formule A-CO-CH(B)-[Br, Cl] suivie de l'addition d'un large excès d'acétate d'ammonium (par exemple 15 ou 20 équivalents par équivalent d'acide de formule générale (VIII)). Cette réaction s'effectue de préférence dans un mélange de xylènes et en chauffant (on peut aussi, le cas échéant, éliminer simultanément l'eau formée au cours de la réaction).
Figure imgf000040_0001
Schéma 6
Voie 6 : Het est imidazole, oxazole ou thiazole et Ω est NR46R47
Lorsque Ω est un radical NR46R47 dans lequel R47 est un radical comprenant une terminaison du type aminophénylène, alkylaminophénylène ou dialkylaminophénylène, les composés de formule générale (I), dans laquelle A, B, Het, n, R1, R2 et R46 sont tels que définis ci-dessus et Λ représente une liaison ou un radical -(CH2)X-, -CO-(CH )x-, -(CH )y-O- ou -C(=NH)-, x et y étant des entiers de 0 à 6, peuvent être obtenus, schéma 7, par réduction du composé de formule générale (IX), par exemple par action d'hydrogène en présence d'un catalyseur du type palladium sur charbon dans un solvant comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. La réduction de la fonction nitro peut aussi être effectuée, par exemple, en chauffant le produit dans un solvant approprié tel que l'acétate d' éthyle avec un peu d'éthanol en présence de SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930 ; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) ou en présence de SnCl2 / Zn (Synthesis (1996),9,1076-1078), à l'aide de NaBH4-BiCl3 (Synth. Corn. (1995) 25 (23), 3799-3803) dans un solvant tel que l'éthanol, ou alors en utilisant du Ni Raney additionné d'hydrate d'hydrazine (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732), ou encore à l'aide d'indium dans un mélange d'éthanol et de chlorure d'ammonium à reflux (Synlett (1998) 9, 1028).
Lorsque R47 est un radical du type aminophénylène, alkylaminophénylène ou dialkylaminophénylène (Alk et Alk' sont des radicaux alkyle identiques ou différents), le composé de formule générale (IX) est réduit pour conduire au dérivé aniline de formule générale (I) et éventuellement mono- ou di-alkylé selon des réactions classiques connues de l'homme du métier. La mono-alkylation est réalisée par amination réductrice avec un aldéhyde ou par une substitution nucléophile par réaction avec un équivalent d'halogénoalkyle Alk-Hal. Une deuxième alkylation peut ensuite être réalisée le cas échéant au moyen d'un halogénoalkyle Alk'-Hal.
Figure imgf000041_0001
(
Schéma 7
Dans le cas particulier où Alk = Alk' = -CH3 et où Λ ne représente pas -CH2-, le dérivé nitro de formule générale (IX) sera traité par des quantités adéquates de paraformaldéhyde sous un flux d'hydrogène dans un solvant comme l'éthanol et en présence d'un catalyseur du type palladium sur charbon (schéma Ibis).
Figure imgf000042_0001
Schéma Ibis
Voie 7 : Het est imidazole, oxazole ou thiazole et Ω est OH
Cette voie peut être utilisée lorsque Ω est OH. Contrairement à la voie 3, R1 et R2 peuvent ne pas être des atomes d'hydrogène. Dans ce cas, les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus, schéma 8, par déprotection de l'alcool protégé de formule générale (X).
Dans le cas où Gp' est un groupe protecteur de type silyle, la déprotection pourra être faite, par exemple, par addition de fluorure de tétra-tert-butylammonium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne. Dans le cas où Gp' est un groupe protecteur de type benzyle, la déprotection sera faite par hydrogénation dans un solvant comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. Dans le cas où Gp' est un groupe protecteur de type acétate, la déprotection pourra être effectuée, par exemple, à l'aide de carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant alcoolique comme le méthanol. Pour les autres cas, l'homme du métier consultera utilement le document suivant : Protective groups in organic synthesis, 2nd éd., (John Wiley & Sons Inc., 1991).
déprotection
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
(X) (D
Schéma 8
Voie 8 ; Het est imidazole, oxazole ou thiazole et Ω est OR48 avec R48 • H
Les composés de formule générale (I) dans lesquels Ω est un radical OR 8 avec R 8 • H sont obtenus, par exemple, schéma 9, à partir des alcools de formule générale (T)bis (qui sont des composés de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle Ω représente OH) par réaction de ces derniers avec un halogénure de formule générale R48-Hal (Hal = Br, Cl ou I) dans un solvant comme le dichlorométhane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne anhydre ou l'éther anhydre et en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou de sodium, l'hydrure de sodium ou la triéthylamine.
Dans le cas où les radicaux A, B, R1 et R2 comportent des fonctions alcool, phénol, aminé ou aniline, il peut être nécessaire d'ajouter des étapes de protection / déprotection de ces fonctions selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier (étapes non représentées dans le schéma 9).
Figure imgf000043_0001
(\)bis (D
Schéma 9
Préparation des intermédiaires de synthèse
Préparation des imidazoles et thiazoles de formule générale (V)
Schéma général
Le dérivé cétonique non commercial de formule générale (V.i) ou (V.i)2 dans laquelle A et B sont tels que définis dans la formule générale (I) est converti, schéma 3.1, en l'α-bromo-cétone correspondante de formule générale (V.ii) ou (V.ii)2 par réaction avec un agent de bromation tel que CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), du brome (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant comme l'acétate d' éthyle ou le dichlorométhane, HBr ou Br2 dans de l'éther, de l'éthanol ou de l'acide acétique (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258 ; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918 ; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) ou encore à l'aide d'une résine de bromation (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), Ail, (3) 507-514). Dans le cas particulier où A est un radical p-diméthylaminophényle, il est possible d'utiliser le mode opératoire figurant dans la publication Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987. L'aminé de formule générale (V) est ensuite obtenue selon les procédures représentées dans les schémas 3.2 (imidazoles) et 3.3 (thiazoles) ci-après.
Figure imgf000044_0001
(V-i)2 (V.ϋ)2
Schéma 3.1
Alternativement à la synthèse présentée dans le schéma 3.1, l'homme du métier pourra, le cas échéant, utiliser une α-chloro-cétone au lieu d'une α-bromo-cétone.
Obtention desjmidgzoles de formule générale_ V)_
L'acide de formule générale (V.iii), dans laquelle Gp représente un groupe protecteur pour une fonction aminé, par exemple un groupe protecteur de type carbamate, est traité, schéma 3.2, avec Cs2CO3 dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol. Au sel de césium récupéré est ajoutée l'α-halogéno-cétone de formule générale (V.ii) dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide. Le cétoester intermédiaire cyclise par chauffage à reflux dans du xylène (mélange d'isomères) en présence d'un large excès d'acétate d'ammonium (15 ou 20 équivalents par exemple) pour donner le dérivé d'imidazole de formule générale (V.iv) (l'eau formée étant éventuellement éliminée en cours de réaction).
Dans le cas où R38 n'est pas H, la fonction aminé du cycle imidazole du composé de formule générale (V.iv) est substituée par réaction avec le dérivé halogène R38-Hal (Hal = atome halogène) ; la fonction aminé protégée est ensuite déprotégée dans des conditions classiques (par exemple : acide trifluoroacétique ou HC1 dans un solvant organique lorsqu'il s'agit d'un groupe protecteur de type carbamate, ou encore hydrogénation en présence de palladium sur charbon lorsque le groupe protecteur est un carbamate de benzyle). t]
Figure imgf000045_0001
(V)
Schéma 3.2
QMentign des thia ^ de foimule général^
Le thiocarboxamide de formule générale (V.v), dans laquelle Gp représente un groupe protecteur pour une fonction aminé, par exemple un groupe protecteur de type carbamate, obtenu par exemple par réaction du carboxamide correspondant avec le réactif de Lawesson ou avec (P2S5)2, est mis à réagir, schéma 3.3, avec l'α-bromo-cétone de formule générale (V.ii) ou (V.ii)2 selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). La fonction aminé protégée est ensuite déprotégée dans des conditions classiques en milieu acide fort (par exemple : acide trifluoroacétique ou HCl dans un solvant organique lorsqu'il s'agit d'un groupe protecteur de type carbamate), libérant Famine de formule générale (V).
Figure imgf000046_0001
Schéma 3.3
Figure imgf000046_0002
de formule énérale_(iX3i
Ces composés sont obtenus selon une méthode résumée dans le schéma 3.4 ci-dessous. Le carboxamide de formule générale (VH.ii) est d'abord traité, par exemple, par le réactif de Lawesson ou avec (P2S5)2 puis le thiocarboxamide de formule générale (VH.iii) obtenu est mis à réagir avec le dérivé halogène de formule générale (V.vii) (cf. Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258 ; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910- 1918 ; Tetrahedron Lett., (1993), 34 (28), 4481-4484 ; ou J. Med. Chem. (1974), 17, 369-371 ; ou encore Bull. Acd. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl Transi) (1980) 29, 1830-1833). L'aminé protégée de formule générale (V.viii) ainsi obtenue est ensuite déprotégée dans des conditions classiques pour l'homme du métier (par exemple : acide trifluoroacétique ou HCl dans un solvant organique lorsque Gp est un groupe protecteur de type carbamate).
Figure imgf000047_0001
Schéma 3.4
Figure imgf000047_0002
Ces composés sont obtenus selon une méthode résumée dans le schéma 3.5 ci-dessous. Le carboxamide de formule générale (Vll.ii) est mis à réagir avec le dérivé halogène de formule générale (V.vii). L'aminé protégée de formule générale (V.ix) ainsi obtenue est ensuite déprotégée dans des conditions classiques pour l'homme du métier pour donner le composé de formule générale (V) (par exemple : acide trifluoroacétique ou HCl dans un solvant organique lorsque Gp est un groupe protecteur de type carbamate).
Figure imgf000048_0001
Schéma 3.5
Figure imgf000048_0002
ttrk ilλQ.çétoniques.deform
Les dérivés cetoniques de formule générale (V.i) non commerciaux ou leurs homologues α-bromocétoniques sont accessibles à partir de méthodes de la littérature ou de méthodes similaires que l'homme du métier aura adaptées. En particulier : " lorsque A représente un radical indolinyle ou tétrahydroquinolyle, les composés de formule générale (V.i) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme, par exemple, J. Med. Chem. (1986), 29, (6), 1009-1015 ou J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1992), 24, 3401-3406.
Alternativement, les composés de formule générale (V.ii) dans lesquels A représente un radical indolinyle ou tétrahydroquinolyle dans lequel R33 représente H peuvent être synthétisés selon un protocole légèrement modifié par rapport à celui décrit dans J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1992), 24, 3401-3406. Ce protocole est résumé dans le schéma 3.6 ci-après. I
Protection
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0001
(XVH)
Figure imgf000049_0003
(XIX) (V.ii)
Schéma 3.6
L'indoline ou la tétrahydroquinoléine (T représente. -CH2- ou -(CH2)2-) est protégée en utilisant le chlorure de chloroacétyle pour donner le composé de formule générale (XVII) qui est soumis à une réaction de Friedel-Crafts (chlorure de chloroacétyle substitué de formule générale (XVIII), dans laquelle B a la signification indiquée précédemment, dans un solvant comme le disulfure de carbone et en présence de chlorure d'aluminium) pour conduire au composé de formule générale (XIX). Ensuite le composé de formule générale (XIX) est hydrolyse en présence d'acide, par exemple un mélange acide acétique/HCl, pour conduire aux composés de formule générale (V.ii) sous forme d'un mélange des isomères meta et para. Ces isomères peuvent être séparés par cristallisation fractionnée dans un solvant comme l'acide acétique glacial.
L'homme du métier saura adapter les synthèses décrites précédemment aux cas où A représente un radical indolinyle ou tétrahydroquinolyle dans lequel R33 ne représente pas H. Par exemple, lorsque R33 représentera un radical alkyle ou aralkyle, les étapes de protection et de déprotection seront inutiles. lorsque A représente un radical du type 4-(4-hydroxyphényl)-phényle, les composés de formule générale (V.i) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple J. Org. Chem., (1994), 59(16), 4482-4489.
Alternativement, les composés de formule générale (V.i) et (V.ii) dans lesquels A représente un radical du type 4-(4-hydroxyphényl)-phényle sont accessibles par exemple par la méthode illustrée dans le schéma 3.7 ci après.
Figure imgf000050_0001
(XX) (XXI)
Figure imgf000050_0002
CuBr2 / EtOAc
Figure imgf000050_0003
(V.u)
Se héma 3.7
Les composés de formule générale (V.i) ou (V.ii), dans lesquels Si, S2, S3 et S4 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et OH, cyano, nitro, alkyle, alkoxy ou -NR10Rπ tel que défini dans la formule générale (I), sont préparés, schéma 3.7, à partir des esters de formule générale (XX) (cf. notamment Chem. Lett. (1998), 9, 931-932 et Synthesis (1993), 8, 788-790). Bien entendu, les fonctions phénol ou aniline résultant de la nature des substituants R , R , R , S1; S2, S3 et S4 peuvent conduire l'homme du métier à ajouter aux étapes représentées dans le schéma 3.7 des étapes de protection (et, ultérieurement dans la synthèse des composés de formule générale (I), de déprotection) de ces fonctions afin qu'elles n'interfèrent pas avec le reste de la synthèse chimique. Les esters de formule générale (XX) sont hydrolyses pour donner les acides de formule générale (XXI). Ces derniers sont ensuite soumis à un couplage avec la N,O-diméthylhydroxylamine (Syn. Commun. (1995), 25(8), 1255 ; Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 411-414) dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine avec du dicyclohexylcarbodiimide ou du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de l'hydroxybenzotriazole, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (XXII). Les composés de formule générale (V.i) sont préparés à partir des composés de formule générale (XXII) par une réaction de substitution avec MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35(13), 2392). Les bromoacétophénones de formule générale (V.ii) sont maintenant accessibles à partir de l'acétophénone de formule générale (V.i) dans des conditions précédemment décrites. lorsque A représente un radical carbazolyle, les composés de formule générale (V.i) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple J. Org. Chem., (1951), 16, 1198 ou Tetrahedron (1980), 36, 3017.
Alternativement, les composés de formule générale (V.ii) dans lesquels A représente un radical carbazolyle dans lequel R9 représente H peuvent être synthétisés selon un protocole légèrement modifié par rapport à celui décrit pour A = carbazolyle dans Tetrahedron (1980), 36, 3017. Cette méthode est résumée dans le schéma 3.8 ci-après :
Figure imgf000051_0001
(XXIII) (XXIV)
Figure imgf000051_0002
Schéma 3.8
Le carbazole de formule générale (XXIII) est protégé en utilisant l'anhydride acétique pour donner le composé de formule générale (XXIV), lequel est soumis à une réaction de Friedel-Crafts (chlorure de chloroacétyle substitué de formule générale (XVIII) tel que défini précédemment dans un solvant comme le disulfure de carbone et en présence de chlorure d'aluminium) pour conduire au composé de formule générale (XXV). Ensuite le groupe acyle protégeant la fonction aminé est hydrolyse en présence d'acide, par exemple un mélange AcOHZHCl, pour conduire au composé de formule générale (V.ii). Lorsque A représente un radical carbazolyle dans lequel R9 représente alkyle ou un groupe -COR15 (cas non représenté dans le schéma 3.8), l'étape d'acylation initiale est inutile et les deux dernières étapes du schéma 3.8 permettent d'obtenir les composés de formule générale (V.ii). Bien entendu, les fonctions phénol ou aniline résultant de la nature des substituants R4, R5, R6, R7 et R8 peuvent conduire l'homme du métier à ajouter aux étapes représentées dans le schéma 3.8 des étapes de protection (et, ultérieurement dans la synthèse des composés de formule générale (I), de déprotection) de ces fonctions afin qu'elles n'interfèrent pas avec le reste de la synthèse chimique.
* lorsque A représente un radical phenothiazinyle, les intermédiaires de formule générale (V.i) et (V.ii) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature : /. Heterocyclic Chem. (1978), 15, 175-176 et Arzneimittel Forschung (1962), 12,
48.
Alternativement, les intermédiaires de formule générale (V.ii) dans lesquels A représente un radical phenothiazinyle peuvent être préparés selon un protocole légèrement modifié par rapport à celui décrit pour le radical phenothiazinyle dans Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48, lequel est résumé dans le schéma 3.9 ci- après (voir aussi les exemples). La phénothiazine de formule générale (XXVI) est protégée en utilisant le chlorure de chloroacétyle pour donner le composé de formule générale (XXVII), lequel est ensuite soumis à une réaction de Friedel- Crafts (composé de formule générale (XVIII) dans un solvant comme le disulfure de carbone en présence de chlorure d'aluminium) pour conduire au composé de formule générale (XXVIII). Lors de la dernière étape du procédé, l'hydrolyse avec HCl/acide acétique est accompagnée d'un échange d'halogène et permet d'obtenir la chlorocétone de formule générale (V.ii). Bien entendu, les fonctions phénol ou aniline résultant de la nature des substituants R4, R5, R6, R7 et R8 peuvent conduire l'homme du métier à ajouter aux étapes représentées dans le schéma 3.9 des étapes de protection (et, ultérieurement dans la synthèse des composés de formule générale (I), de déprotection) de ces fonctions afin qu'elles n'interfèrent pas avec le reste de la synthèse chimique.
Figure imgf000053_0001
(XXVI) (xxvπ)
Figure imgf000053_0002
Schéma 3.9 lorsque A représente un radical phenylaminophenyle, les composés de formule générale (V.i) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple Chem. Commun., (1998), 15, (6) 1509-1510 ou Chem Ber., (1986), 119, 3165-3197, ou de méthodes similaires que l'homme du métier aura adaptées.
Par exemple, les intermédiaires de formule générale (VΛ)bis et V.iï)bis dans lesquels A représente un radical phenylaminophenyle (qui correspondent aux composés de formule générale (V.i) et (V.ii) correspondants dont la fonction aniline a été acétylée), peuvent être préparés selon un protocole légèrement modifié par rapport à celui décrit pour le radical phenylaminophenyle dans Chem Ber. (1986), 119, 3165-3197. Ce protocole est résumé dans le schéma 3.10 ci-après.
Figure imgf000054_0001
R V J. R7
Figure imgf000054_0002
(\AÏ)bis
Schéma 3.10
Dans le cas (représenté sur le schéma 3.10) où le radical R9 du composé de formule générale (I) à synthétiser est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, la diphénylamine de formule générale (XXIX) formée après la réaction de couplage en présence de Cul est protégée par acétylation en utilisant, par exemple, l'anhydride acétique pour donner le composé de formule générale (YΛ)bis. Dans le cas (non représenté sur le schéma 3.10) où le radical R9 du composé de formule générale (I) à synthétiser n'est pas un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, l'étape d' acétylation est remplacée par une étape de substitution sur l'aniline selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule générale (V.i) correspondant. Le composé de formule générale (\Λ)bis (ou
(V.i), dans le cas non représenté dans le schéma 3.10) est ensuite soumis à une réaction de bromation à l'aide d'une résine de bromation, la résine PVPHP (Poly(VinylPyridinium Hydrobromide Perbromide) ou poly(perbromure d' hydrobromure de vinylpyridinium)), décrite dans /. Macromol. Sci. Chem. (1977), Ail, (3), 507-514, pour conduire au composé de formule générale ÇVΛï)bis (ou
(V.ii), dans le cas non représenté dans le schéma 3.10). Bien entendu, les fonctions phénol ou aniline résultant de la nature des substituants R4, R5, R6, R7 et R8 peuvent conduire l'homme du métier à ajouter aux étapes représentées dans le schéma 3.10 des étapes de protection (et, ultérieurement dans la synthèse des composés de formule générale (I), de déprotection) de ces fonctions afin qu'elles n'interfèrent pas avec le reste de la synthèse chimique. La déprotection de la fonction aniline acétylée sera effectuée en principe lors de la dernière étape de la synthèse des composés de formule générale (I). lorsque A représente un radical benzopyrane ou benzofuranne tel que défini dans la formule générale (I) avec R32 représentant un atome d'hydrogène, les intermédiaires de formule générale (V.i) et (V.ii) sont accessibles par les méthodes illustrées dans le schéma 3.11 ci après.
Protection
Figure imgf000055_0001
(XXX)
(XXXI)
MeMgCI
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
(XXXII)
Bromation
Déprotection
Figure imgf000055_0004
(V.ii)
Schéma 3.11
Les composés de formules générales (V.i) et (V.ii), schéma 3.11, dans laquelle T est tel que défini ci-dessus et Gp = groupe protecteur, sont préparés à partir des acides de formule générale (XXX). Les acides de formule générale (XXX) sont soumis à un couplage avec la N,O-diméthylhydroxylamine (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255 ; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine avec du dicyclohexylcarbodiimide ou du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de l'hydroxybenzotriazole, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (XXXI). La protection de la fonction phénol sous forme de dérivé benzyle ou tert-butyldiméthylsilylé ou par d'autres groupes protecteurs (Gp) connus de l'homme du métier est alors effectuée pour conduire aux composés de formule générale (XXXII). Les composés de formule générale (V.i) sont préparés à partir des composés de formule générale (XXXII) par une réaction de substitution avec un réactif de Grignard, MeMgCI (J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712) ou avec MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35, 13). Les bromoacétophénones de formule générale (V.ii) sont maintenant accessibles à partir de l'acétophénone de formule générale (V.i) dans des conditions précédemment décrites.
Alternativement, le composé de formule générale (V.ii) dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle peut être préparé selon un procédé en 3 étapes seulement (cf. schéma 3.12 - voir aussi les exemples). Dans ce procédé, la bromation dans la dernière étape du composé de formule générale (V.i) pour donner le composé de formule générale (V.ii) sera de préférence effectuée selon J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24.
Figure imgf000056_0001
(XXXIII) (XXXIV)
Figure imgf000056_0002
Schéma 3.12
lorsque A représente un radical biphényle substitué, les cétones intermédiaires de formule générale (V.i) sont notamment accessibles à l'aide d'une synthèse de Suzuki (cf. Baroni et coll., J.Org. Chem. 1997, 62, 7170-7173 ; cf. aussi l'exemple 44 de la présente demande, étape 44.1).
Lorsque A représente un radical phénol substitué, il peut être nécessaire de d'utiliser des intermédiaires de formule générale (V.ii) telle que définie précédemment dont la fonction phénol a été acetylée (ci-après désignés comme composés de formule générale V.ïï)ter). En particulier : lorsque A représente un radical 4-hydroxy-3,5-diisopropylphényle, les dérivés α-bromocétoniques homologues du composé de formule (V-ϋ) dont la fonction phénol est protégée par un radical acétyle peuvent être préparés comme résumé dans le schéma 3.13 ci-après.
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
(V.i)fer (V.ii)ter
Schéma 3.13
Le 2,6-diisopropylphénol est acétyle selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple en le faisant réagir avec de l'acide acétique en présence d'anhydride d'acide trifluoroacétique ou avec du chlorure d' acétyle en présence d'une base comme par exemple K2CO3. L'homologue acétyle du 2,6-diisopropylphénol est alors soumis à un réarrangement de Fries en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant comme le nitrobenzène pour conduire au composé de formule (V.i). Ensuite le composé de formule (V.i) est acétyle pour conduire au composé de formule (V.i)ter. Une bromation est alors effectuée avec CuBr2 comme précédemment décrit pour conduire au composé de formule (V.ii)ter. L'étape de déprotection pour libérer la fonction phénol interviendra ultérieurement dans la synthèse des composés de formule générale (I) (au moment jugé le plus adapté par l'homme du métier). lorsque A représente un radical de type diméthoxyphenol, les composés de formule générale (V.ii)ter peuvent être préparés de façon analogue à la synthèse décrite pour le composé de formule (V.ii)ter dérivé du 2,6-diisopropylphénol, avec éventuellement quelques modifications mineures à la portée de l'homme du métier. Par exemple, lorsque A représente le radical 3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényle, le dérivé α-bromocétonique de formule (V.ii)ter correspondant peut être préparé, par exemple, comme indiqué dans le schéma 3.13 à partir du composé commercial de formule (XXXV) :
Figure imgf000058_0001
(XXXV) (\Λ)ter (V.ii)ter
Schéma 3.14
Les composés de formule générale (V.ii)2 dans laquelle A et B sont tels que définis précédemment peuvent être préparés selon la méthode résumée dans le schéma 3.15 ci-après.
Figure imgf000058_0002
l
(XXXVI) (XXXVII)
Figure imgf000058_0003
(V.i)2 (V.ii)2
Schéma 3.15
Les acides de formule générale (XXXVI) sont soumis à un couplage avec la N,O-diméthylhydroxylamine (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255 ; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine avec du dicyclohexylcarbodiimide ou du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et de l'hydroxybenzotriazole, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (XXXVII). Les composés de formule générale (V.i)2 sont préparés à partir des composés de formule générale (XXXVII) par une réaction de substitution avec des dérivés lithiens ou magnésiens de formule générale B-M dans laquelle M représente Li ou MgHal (Hal = I, Br ou Cl) dans des solvants comme l'éther ou le tétrahydrofuranne anhydre. Les α-bromo- ou α-chlorocétones de formule générale (V.ii)2 sont maintenant accessibles à partir des cétones de formule générale (V.i)2 dans des conditions précédemment décrites.
Par ailleurs, les dérivés α-halogénocétoniques de formule générale (V.vii) non commerciaux sont accessibles à partir de méthodes de la littérature. En particulier, ils peuvent être obtenus selon une procédure résumée dans le schéma 3.16.
gHal]
Figure imgf000059_0001
(XXXVIII) (XXXIX)
Figure imgf000059_0002
Schéma 3.16
Les aminoacides protégés de formule générale (XXXVIII) sont obtenus par la protection des aminoacides correspondants par un groupe de type carbamate selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les acides de formule générale (XXXVIII) sont ensuite soumis à un couplage avec la N,O-diméthylhydroxylamine (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255 ; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine avec du dicyclohexylcarbodiimide ou du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de l'hydroxybenzotriazole, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (XXXIX). Les composés de formule générale (XLI) sont préparés à partir des composés de formule générale (XXXIX) par une réaction de substitution avec des dérivés lithiens ou magnésiens de formule générale (XL) (dans laquelle Hal = I, Br ou Cl) dans des solvants comme l'éther ou le tétrahydrofuranne anhydre. Les bromo ou chloroacétophénones de formule générale (V.vii) sont maintenant accessibles à partir de l'acétophénone de formule générale (XLI) dans des conditions précédemment décrites. Alternativement, l'homme du métier pourra aussi utiliser ou adapter les synthèses décrites dans Angew. Chem. Int. (1998), 37 (10), 411-414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 1217 ou Chem. Pharm. Bull. (1981), 29(11), 3249-3255.
P ép . tion dej_ dériyéj_ a^
Les dérivés acides de formule générale (V.iii) peuvent être obtenus, schéma 3.17, directement par réaction de l'aminoacide commercial de formule générale (V.vi) avec des composés de type (ar)alkylchloroformates ou di(ar)alkylcarbonates (Δ représente un radical alkyle ou benzyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier.
Δ-O-CO-CI
Figure imgf000060_0001
(v-vi) (V.iii)
Schéma 3.17
Pjé βtion des com w
Les thiocarboxamides de formule générale (V.v) peuvent être obtenus en trois étapes à partir des composés de formule générale (V.vi) comme indiqué dans le schéma 3.18 ci-dessous. La fonction aminé de l'aminoacide de formule générale (V.vi) est d'abord protégée dans des conditions classiques avec tBu-O-CO-Cl ou (tBu-O-CO)2O (ou d'autres groupes protecteurs connus de l'homme du métier), puis l'intermédiaire obtenu est converti en son amide correspondant par des méthodes décrites dans la littérature (cf. par exemple, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, (1998), 20 , 3479-3484 ou la demande de brevet PCT WO 99/09829). Enfin, le carboxamide est converti en thiocarboxamide de formule générale (V.v), par exemple par réaction avec le réactif de Lawesson dans un solvant comme le dioxane ou le tétrahydrofuranne à une température de préférence comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange, ou encore à l'aide de (P2S5)2 dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
Figure imgf000061_0001
(V.vi) (V.iii)
Schéma 3.18
Alternativement, les thiocarboxamides de formule générale (V.v) peuvent également être obtenus, schéma 3.19, par addition de H,S sur les dérivés cyano de formule générale (V.x) correspondants dans des conditions classiques connues de l'homme du métier.
Figure imgf000061_0002
(v.χ) (V.v)
Schéma 3.19
Préparation des acides de formule générale (VI)
Pr.éparatign.de . açides.d ^^^
Les acides de formule générale (VI) dérivés de thiazoles peuvent être préparés selon des procédures représentées dans le schéma 4.1 ci-dessous.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Schéma 4.1
Les carboxamides de formule générale (Vll.ii) sont traités dans des conditions classiques pour donner le thiocarboxamide de formule générale (Vll.iii), par exemple par le réactif de Lawesson ou encore à l'aide de (P2S5)2 dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Alternativement, l'acide de formule générale (VH.i) est activé par action de l,r-carbonyldiimidazole puis traité par de la méthylamine dans un solvant polaire aprotique comme par exemple le tétrahydrofuranne. Le carboxamide intermédiaire obtenu est converti en le thiocarboxamide de formule générale (Vl.i) dans des conditions classiques, par exemple à l'aide du réactif de Lawesson ou encore à l'aide de (P2S5)2 dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Le thiocarboxamide de formule générale (Vll.iii) ou (Vl.i) est ensuite mis à réagir avec le composé de formule générale (Vl.ii), par exemple en chauffant à reflux dans un solvant comme le benzène, le dioxane ou le diméthylformamide. L'ester de formule générale (Vl.iii) obtenu peut ensuite être saponifié par action d'une base comme par exemple la potasse en milieu alcoolique ou LiOH dans du tétrahydrofuranne pour donner l'acide de formule générale (VI).
Figure imgf000063_0001
Les acides de formule générale (VI) dérivés d'oxazoles peuvent être préparés selon une procédure représentée dans le schéma 4.2 ci-dessous.
Figure imgf000063_0002
(Vll.ii)
Figure imgf000063_0003
Schéma 4.2
Les carboxamides de formule générale (Vll.ii) sont mis à réagir avec le composé de formule générale (Vl.ii) en chauffant, par exemple à reflux, en l'absence ou en la présence d'un solvant comme le diméthylformamide. L'ester de formule générale (Vl.iv) obtenu peut ensuite être saponifié par action d'une base comme par exemple la potasse en milieu alcoolique ou LiOH dans du tétrahydrofuranne pour donner l'acide de formule générale (VI).
° P ép .Qfiçn.dej_ açides_dêm
Les acides dérivés d'isoxazolines de formule générale (VI), utiles à la préparation de composés de formule générale (I)4, peuvent être préparés selon une procédure représentée dans le schéma 4.3 ci-après. NH2OH
H .CI
A-CHO A^ A-« (Vl.vii)
N-OH N-OH
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Schéma 4.3
Les acides de formule générale (VI) dérivés d'isoxazolines peuvent être préparés comme suit : les aldéhydes commerciaux de formule générale (VI.v) sont mis à réagir avec le chlorhydrate d'hydroxylamine. L'oxime de formule générale (Vl.vi) ainsi obtenu est activé sous forme de chlorure d'oxime, de formule générale (Vl.vii), par réaction avec le N-chlorosuccinimide dans le DMF avant de réagir avec les esters de formule générale (Vl.viii) (dans laquelle Alk représente un radical alkyle) pour conduire aux dérivés isoxazolines selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455 ; I. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 et 2064-2084). La saponification des isoxazolines de formule générale (Vl.ix) est ensuite effectuée classiquement (par exemple par action de KOH dans un solvant alcoolique ou LiOH dans un solvant comme le tétrahydrofuranne) pour donner le dérivé acide de formule générale (VI).
Les esters insaturés non commerciaux de formule générale (VI.x) peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la littérature (J. Med. Chem., 1987, 30, 193 ; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017). Préparation des thiazoles et oxazoles de formule générale (VII)
Schéma général
Les acides de formule générale (Vll.i), schéma 5.1, sont convertis en les carboxamides correspondants de formule générale (Vll.ii) par des méthodes décrites dans la littérature (cf. par exemple, I. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, (1998), 20 , 3479-3484 ou la demande de brevet PCT WO 99/09829). Les composés de formule générale (VII) peuvent ensuite obtenus classiquement selon les procédures représentées dans les schémas 5.2 et 5.3 (thiazoles) et le schéma 5.4 (oxazoles) ci-après.
Cette voie de synthèse est utile pour préparer ensuite des composés répondant aux sous-formules générales (I)x et (I)3.
Figure imgf000065_0001
(Vll.i) (Vll.ii) (VII)
Schéma 5.1
Figure imgf000065_0002
Lorsque R1 et R2 représentent tous deux H, les thiazoles de formule générale (VII) destinés à la préparation de composés de formule générale (I)3 peuvent être préparés selon la méthode résumée dans le schéma 5.2. Le carboxamide de formule générale (Vll.ii) est converti en le thiocarboxamide correspondant de formule générale (Vll.iii) en présence de réactif de Lawesson dans un solvant comme le dioxane ou le benzène à une température de préférence comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange. Le thiocarboxamide de formule générale (Vll.iii) est ensuite traité avec Fα-halogénocétoester de formule générale (Vll.iv) dans laquelle Alk représente un radical alkyle (par exemple méthyle, éthyle ou tert-butyle), pour donner l'ester de formule générale (VII. v), lequel est réduit en l'alcool correspondant de formule générale (VII. i), par exemple par action d'hydrure de lithium aluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne. Ce dernier peut alors être converti en un dérivé halogène de formule générale (VII) selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, dans le cas d'un dérivé brome (L = Br), par réaction avec CBr4 en présence de triphénylphosphine dans du dichlorométhane à température ambiante.
Figure imgf000066_0001
Schéma 5.2
Les thiazoles de formule générale (VII) destinés à la préparation de composés de formule générale (I)x peuvent être préparés selon la méthode résumée dans le schéma 5.3. Le dérivé cyano de formule générale (Vll.vii) dans laquelle Gp' est un groupe protecteur pour une fonction alcool (par exemple un groupe benzyle ou -CO-p dans lequel p représente alkyle, par exemple méthyle ou tert-butyle) est converti en le thiocarboxamide correspondant de formule générale (Vll.viii) par action de EL,S dans un solvant comme l'éthanol en présence de triéthanolamine à une température de préférence comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange . Le thiocarboxamide de formule générale (Vll.viii) est ensuite traité avec l'α-halogénocétone de formule générale (VH.ix) pour donner le composé de formule générale (VII.x), lequel est déprotégé pour donner l'alcool correspondant de formule générale (Vll.xi) selon des méthodes connues de l'homme du métier (par exemple lorsque Gp' est un groupe protecteur de type acétate, celui-ci est retiré in situ par action d'une solution de carbonate de sodium aqueuse). Ce dernier peut alors être converti en un dérivé halogène de formule générale (VII) selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, dans le cas d'un dérivé brome (L = Br), par réaction avec CBr4 en présence de triphénylphosphine dans du dichlorométhane à température ambiante.
Figure imgf000067_0001
Schéma 5.3
Qbtenfion des o_mzoles_deform
Lorsque R1 et R2 représentent tous deux H, les oxazoles de formule générale (VII) destinés à la préparation de composés de formule générale (I)3 peuvent être préparés selon la méthode résumée dans le schéma 5.4. Le carboxamide de formule générale (Vll.ii) est traité avec l'α-halogénocétoester de formule générale (VH.iv) dans laquelle Alk représente un radical alkyle (par exemple méthyle, éthyle ou tert-butyle), pour donner l'ester/ l'acide de formule générale (VILxii). Ce dernier est réduit en l'alcool correspondant de formule générale (VILxiii), par exemple par action d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne lorsque l'on part de l'ester ou par action de diborane dans le tétrahydrofuranne lorsque l'on part de l'acide. Ce dernier peut alors être converti en un dérivé halogène de formule générale (VII) selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, dans le cas d'un dérivé brome (L = Br), par réaction avec CBr4 en présence de triphénylphosphine dans du dichlorométhane à température ambiante.
Figure imgf000068_0001
(vu) (Vll.xiii)
Schéma 5.4
PrJparation_de _ açides_defojm
Les acides de formule générale (Vll.i) non commerciaux sont accessibles à partir de méthodes de la littérature. En particulier :
- lorsque A représente un radical phenothiazinyle, les acides de formule générale (VILi) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple J. Med.
Chem. (1992), 35, 716-724, J. Med. Chem. (1998), 41, 148 -156 ; Synthesis (1988) 215-217 ; ou /. Chem. Soc Perkin. Trans. 1 (1998), 351-354 ;
- lorsque A représente un radical indolinyle, les acides de formule générale (Vll.i) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple I. Het. Chem. (1993), 30, 1133-1136 ou Tetrahedron (1967), 23, 3823 ;
- lorsque A représente un radical phenylaminophenyle, les acides de formule générale (Vll.i) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple J. Amer. Chem Soc. (1940), 62, 3208 ; Zh. Obshch. Khim. (1953), 23, 121-122 ou J. Org. Chem. (1974), 1239-1243 ; - lorsque A représente un radical carbazolyle, les acides de formule générale (Vll.i) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple I. Amer. Chem Soc, (1941), 63, 1553-1555 ; I. Chem. Soc. (1934), 1142-1144 ; J. Chem. Soc (1945), 945-956 ; ou Can. I. Chem. Soc. (1982), 945-956 ; et
- lorsque A représente un radical du type 4-(4-hydroxyphényl)-phényle, on se référera par exemple à la publication suivante : Synthesis, (1993) 788-790. Préparation des composés de formule générale (VIII)
Lorsque R1 et R2 représentent tous deux H, les aminoacides protégés de formule générale (VIII) sont soit commerciaux, soit obtenus par protection d' aminoacides commerciaux par un groupe de type carbamate selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Lorsque au moins l'un de R et R n'est pas H, et n = 0, les aminoacides protégés de formule générale (VIII) sont obtenus en une étape, schéma 6.1, par alkylation, dans un solvant comme le tétrahydrofuranne et à basse température, du composé commercial de formule générale (VlII.i) à l'aide de 3 équivalents de butyllithium et d'environ un équivalent de dérivé halogène de formule générale (VlII.ii) dans laquelle R1 représente un radical de type alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou arylalkyle et Hal un atome halogène. Selon le cas, une deuxième alkylation (non représentée dans le schéma 6.1) peut être effectuée de façon similaire, permettant ainsi d'obtenir les composés de
1 9 formule générale (VIII) dans lesquels ni R ni R ne représente H.
Figure imgf000069_0001
Schéma 6.1
Préparation des imidazoles, thiazoles et oxazoles de formule générale (IX)
La préparation des intermédiaires de formule générale (IX) est décrite dans la demande de brevet WO 98/58934 (cf. en particulier pages 10 à 50 et les exemples de ce document) ou effectuée par analogie à partir de produits de départ commerciaux.
Préparation des alcools protégés de formule générale (X)
P.γéparçtiion des cgmgw
L'acide de formule générale (X.i) est successivement traité, schéma 8.1, par Cs2CO3, le composé de formule générale (V.ii) et par NH^OAc, pour donner le composé de formule générale (X). Les conditions réactionnelles sont analogues à celles décrites plus haut pour ce type de synthèse.
Figure imgf000070_0001
3) NH4OAc
Schéma 8.1
Pr.éparqtion.des com^
Le dérivé cyano de formule générale (X.ii) est traité, schéma 8.2, par H2S pour donner le thiocarboxamide de formule générale (X.iii), lequel, condensé sur le composé de formule générale (V.ii), permet d'obtenir le composé de formule générale (X). Les conditions reactionnelles sont analogues à celles décrites plus haut (schéma 5.3) pour ce type de synthèse.
Figure imgf000070_0002
(X.iii) (X)
Schéma 8.2
Préparation des acides de formule générale (XXXVI)
Les acides de formule générale (XXXVI) non commerciaux sont accessibles à partir de méthodes de la littérature ou de méthodes similaires que l'homme du métier aura adaptées. En particulier :
lorsque A représente un radical phenothiazinyle, les acides de formule générale (XXXVI) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature : I. Org. Chem., (1956), 21, 1006 ; Chem. Abstr., 89, 180029 et Arzneimittel Forschung (1969), 19, 1193. lorsque A représente un radical diphénylamine, les acides de formule générale (XXXVI) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature : Chem Ber., (1986), 119, 3165-3197 ; I. Heterocyclic Chem. (1982), 15, 1557-1559 ; Chem. Abstr., (1968), 68, 68730x ; ou par adaptation de ces méthodes par l'homme du métier ; * lorsque A représente un radical du type 4-(4-hydroxyphényl)-phényle, les acides de formule générale (XXXVI) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple Tetrahedron Lett. (1968), 4739 ou J. Chem. Soc. (1961), 2898. lorsque A représente un radical carbazolyle, les acides de formule générale (XXXVI) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme par exemple I. Amer. Chem., (1946), 68, 2104 ou I. Het. Chem (1975), 12, 547-549.
4- lorsque A représente un radical de type benzopyrane ou benzofuranne, les acides de formule générale (XXXVI) sont accessibles par des méthodes de la littérature comme par exemple Syn. Commun. (1982), 12(8), 57-66 ; J. Med. Chem. (1995), 38(15), 2880-2886 ; ou Helv. Chim. Acta . (1978), 61, 837-843. Φ lorsque A représente un radical indolinyle ou tétrahydroquinolyle, les acides de formule générale (XXXVI) sont accessibles à partir de méthodes de la littérature comme, par exemple, J. Med. Chem. (1997), 40, (7), 1049-1062 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 1519-1524 ; Chem. Abstr. (1968), 69, 43814k ; ou Chem. Abstr. (1966), 66, 17538c. Bien entendu, les fonctions phénol, aminé ou aniline résultant de la nature des substituants sur le radical A des composés de formule générale (XXXVI) peuvent conduire l'homme du métier à ajouter aux étapes décrites des étapes de protection / déprotection de ces fonctions afin qu'elles n'interfèrent pas avec le reste de la synthèse chimique.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES
Exemple 1 : chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[2-(méthylamino)éthyl]-l,3- thiazol-4-yl}phénol :
1.1) 2-cyanoéthyl(méthyl)carbamate de tert-butyle :
0,1 mol de N-méthyl-β-alaninenitrile est mise en solution dans du dichlorométhane (100 ml) contenant 20,9 ml (0,12 mol) de diisopropyléthylamine. Le mélange est refroidi à 0 °C puis on ajoute par fractions Boc-O-Boc (26,2 g ; 0,12 mol) et on laisse agiter le mélange une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. L'huile marron-rouge obtenue est utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
1.2) 3-amino-3-thioxopropyl(méthyl)carbamate de tert-butyle :
43,4 mmol de l'intermédiaire 1.1 sont dissoutes dans de l'éthanol (40 ml) contenant de la triéthylamine (6,1 ml). On fait ensuite barboter HjS dans le mélange pendant 3 h avant d'évaporer les solvants à sec. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 50% d'acétate d' éthyle dans de l'heptane) sous forme d'huile orange clair. La cristillisation de cette huile dans de l'éther diisopropylique donne un solide blanc avec un rendement de 15% Point de fusion : 104 °C.
1.3) 4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-[(l,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]-N-méthyl-2-thiazoleéthanamine :
L'intermédiaire 1.2 (2,11 mmol) et de la bromo-l-(3,5-ditert-butyl- 4-hydroxyphényl)éthanone (6,9 g ; 2,11 mmol) sont dissous dans du toluène (75 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité à température ambiante durant 12 heures. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée en NaCl. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est cristallisée sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 204 °C. 1.4) Chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[2-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol- 4-yljphénol :
1,95 mmol de l'intermédiaire 1.3 sont dissous dans de l'acétate d' éthyle (20 ml). La solution est refroidie à 0 °C puis on fait barboter HCl gaz pendant 10 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en le maintenant agité. Après filtration et séchage sous vide, le produit attendu est récupéré sous la forme de cristaux blancs que l'on lave avec de l'éther. Rendement quantitatif. Point de fusion : 206-208 °C.
Exemple 2 ; 2,6-di_ert-butyl-4-[4-(hydroxyméthyl)-l,3-oxazol-2-yl]phénol :
Ce composé peut être obtenu selon une procédure analogue à celle décrite pour l'intermédiaire l.C de la demande PCT WO 99/09829 dans laquelle le bromopyruvate d' éthyle remplace le 4-chloroacétoacétate et l'ester intermédiaire isolé est ensuite réduit à l'aide de DIB AL dans du dichlorométhane à 0 °C. Le mélange réactionnel est ensuite traité par une solution aqueuse de NH4C1 et filtré sur célite. On extrait avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et d'acétate d' éthyle. Après décantation, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et evaporation du filtrat, une cristallisation dans l'éthanol permet d'obtenir le produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 167-168 °C.
Exemple 3 : chlorhydrate de 2,6-ditertf-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
3.1) N'-(tert-butoxycarbonyl)-N'-méthylalaninamide :
12 mmol de Boc-N-Me-DL-Ala-OH sont dissoutes dans du diméthoxyéthane. De la N-méthylmorpholine est ajoutée goutte à goutte, puis du chloroformiate d' iso -butyle. Après 15 minutes d'agitation du mélange à -15 °C, on fait barboter de l'ammoniac (NH,) puis on continue à maintenir le mélange agité à cette température pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu. Le produit, une fois séché, est engagé tel quel dans l'étape suivante.
3.2) 2-amino-l-méthyl-2-thioxoéthyl(méthyl)carbamate de tert-butyle :
Ce composé est obtenu par réaction avec P2S5 dans les conditions décrites dans l'exemple 12, étape 12.2. 3.3) l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]éthyl(méthyl)carbamate de tert-butyle :
L'intermédiaire 3.2 et la bromo-l-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)éthanone sont condensés selon un protocole analogue à celui décrit dans l'étape 1.3.
3.4) chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol- 4-yljphénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, l'intermédiaire 3.3 remplaçant l'intermédiaire 1.3. On obtient le produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 236-237 °C.
Exemple 4 ; 2,6-di.er.-butyl-4-[2-(méthoxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol :
4.1) pivalate de [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyle :
L'intermédiaire 4.1 est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 1, étape 1.3, en utilisant le 2-(tert-butylcarbόnyloxy)thioacétamide à la place de l'intermédiaire 1.2 et le toluène remplaçant le benzène. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 100%. Point de fusion : 114,6-116,0 °C.
4.2) 2, 6-ditert-butyl-4-[2-(hydroxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl] phénol :
L'intermédiaire 4.1 (1,25 mmol) est dissous dans du méthanol (20 ml). La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace puis une solution de NaOH IN est ajoutée goutte à goutte. On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en l'agitant. Après evaporation à sec et dilution à l'eau du résidu, la solution est neutralisée à l'aide d'acide citrique et extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec du chlorure de sodium en solution aqueuse saturée avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient un solide blanc avec un rendement de 88%. Point de fusion : 126,4-127,4 °C. 4.3) 2,6-ditert-butyl-4-[2-(méthoxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol :
L'intermédiaire 4.2 (1 équivalent) est méthyle par réaction avec 1,1 équivalent d'iodométhyle en présence de 2 équivalents de triéthylamine, la réaction s 'effectuant dans du tétrahydrofuranne. On obtient une poudre crème foncé. Point de fusion : 115,8-117 °C.
Exemple 5 : chlorhydrate de 2,6-di.ert-butyl-4-{4-[(méthylamino)méthyl]- l,3-oxazol-2-yl}phénol :
5.1) 2, 6-ditert-butyl-4-[4-(bromométhyl)-l,3-oxazol-2-yl] phénol :
On dissout du composé de l'exemple 2 (4,70 mmol) dans du dichlorométhane (30 ml). Après ajout de CBr4 (2,02 g ; 6,10 mmol), on refroidit le milieu réactionnel à 0 °C. PPh3 (1,48 g ; 5,63 mmol) est ajouté par fractions puis le mélange est laissé revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée avant d'être extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau salée avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. L'huile brute obtenue est suffisamment pure pour pouvoir être utilisé directement dans l'étape suivante.
5.2) Chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{4-[(méthylamino)méthyl]-l,3-oxazol- 2-yl}phénol :
33 mmol de méthylamine (solution 2M dans THF) sont dissous dans de l'acétonitrile (50 ml). 5,48 mmol de l'intermédiaire 5.1 dissous dans de l'acétonitrile (50 ml) sont ajoutées à 0 °C puis on laisse le mélange agité à température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés puis le résidu est partagé entre de l'acétate d' éthyle et une solution aqueuse à 10% de NaHCO3. La phase organique est lavée à l'eau salée avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le chlorhydrate est alors obtenu en solubilisant la base dans de l'éther et en ajoutant 1,2 ml d'une solution IN de HCl dans de l'éther. Après filtration et lavage du solide formé avec de l'éther, on obtient une poudre orange foncé. Point de fusion : se décompose à 150 °C. Exemple 6 : N-{[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}acétamide :
6.1) {4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthylcarbamate de benzyle :
Ce composé est préparé selon un protocole expérimental décrit dans la demande de brevet WO 98/58934 (voir préparation des intermédiaires 26.1 et 26.2), en utilisant Z-Gly-NH2 à la place du N-Boc sarcosinamide. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 99%. MH+ = 453,20
6.2) 4-[2-(aminométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di(tert-butyl)phénol :
A une solution de 0,106 g (1,1 mmol) de l'intermédiaire 6.1 dans 10 ml de méthanol on ajoute goutte à goutte 0,1 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 40%. Après une nuit d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution HCl IN puis 50 ml d'une solution saturée de ΝaCl. La phase organique est séparée et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane) sous forme d'une mousse marron avec un rendement de 76%. MH+ = 319,29.
6.3) N-{[4-(3, 5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l, 3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide :
L'intermédiaire 6.2 (2 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (20 ml). De la triéthylamine (3 mmol) est ajoutée et le mélange refroidi à 0 °C. Du chlorure d' acétyle (3 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte. Une fois l'addition terminée, le mélange est ramené à température ambiante et agité une nuit à cette température avant d'être versé sur de l'eau glacée. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane, et la phase organique obtenue lavée avec de l'eau sale avant d'être séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et evaporation des solvants, le produit attendu est obtenu, après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 3% d'éthanol dans du dichlorométhane), avec un rendement de 79%. Mousse crème foncé. MH+ = 361,2.
Exemple 7 ; [4- (3,5-dit ert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol- 2-yl]méthylcarbamate d'éthyle :
Une solution contenant l'intermédiaire 6.2 décrit ci-dessus (5 mmol) et 5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1Ν est refroidie à 10 °C. Du chloroformiate d'éthyle (5 mmol) et 2,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N sont ajoutés simultanément. Après 16 heures d'agitation à 23 °C, on ajoute environ 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (environ U N) pour ajuster le pH à 4-5. L'huile obtenue est extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml), lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés et le produit attendu est récupéré sous la forme de cristaux blancs. MH+ =391,2.
Exemple 8 : 2,6-diter--butyl-4-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol :
8.1) 4-[2-(bromométhyl)-l ,3-thiazol-4-yl] -2,6-ditert-butylphénol :
On dissout 1,5 g (4,70 mmol) de l'intermédiaire 4.2, le (2,6-ditert-butyl-4-[2- (hydroxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol, dans du dichlorométhane (30 ml). Après ajout de CBr4 (2,02 g ; 6,10 mmol), on refroidit le milieu réactionnel à 0 °C. PPh3 (1,48 g ; 5,63 mmol) est ajouté par fractions puis le mélange est laissé revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée avant d'être extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau salée avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 30% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane), pour conduire à une huile marron avec un rendement de 92%. Ce produit est suffisamment pur pour pouvoir être utilisé directement dans l'étape suivante. MH+ = 382,20.
8.2) 2,6-ditert-butyl-4-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol :
1,57 mmol de morpholine et 0,4 ml (2,62 mmol) de triéthylamine sont dissous dans du diméthylformamide (15 ml). 0,400 g (1,05 mmol) de l'intermédiaire 8.1 dissous dans du diméthylformamide (5 ml) sont ajoutés puis on laisse le mélange agité à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 50% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane), pour conduire à une huile orange avec un rendement de 92%. On obtient des cristaux crème clair. Point de fusion : 136,7-137,2 °C. Exemple 9 : 2,6-ditert-butyl-4-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol- 4-yl]phénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la thiomorpholine remplaçant la morpholine dans la deuxième étape. On obtient le produit attendu sous la forme d'un solide orange clair. Point de fusion : 153,4-154,6 °C.
Exemple 10 : 4-[2-(anilinométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-ditert-butylphénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, l'aniline remplaçant la morpholine dans la deuxième étape. On obtient le produit attendu sous la forme de cristaux bruns. Point de fusion : 147,2-148,0 °C.
Exemple 11 : 2,6-di^er--butyl-4-(2-{[[2-(diméthylamino)éthyl]- (méthyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)phénol :
11.1) Chlorhydrate de 4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl- 2-thiazoleméthanamine :
Ce composé est obtenu en utilisant un protocole expérimental identique à celui des étapes 14.1 à 14.4 de l'exemple 14 (voir plus loin).
11.2) 2, 6-ditert-butyl-4-(2-{[[2-(diméthylamino)éthyl]-(méthyl)amino]méthyl}- l,3-thiazol-4-yl)phénol :
A une solution de 1 mmol de l'intermédiaire 11.1 dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte-à-goutte, à température ambiante sous atmosphère d'argon, 5 mmol de triéthylamine et un léger excès (1,2 mmol) de N-diméthyl-N-(2-chloroéthyl)amine. Après 24 heures d'agitation à 80 °C, le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de NaCl, sèche sur sulfate de magnésium et concentre la solution. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : dichlorométhane contenant de 5% d'éthanol avec des traces d'ammoniaque à dichlorométhane contenant de 5% d'éthanol avec des traces d'ammoniaque). Après evaporation, les fractions pures donnent une huile marron visqueuse. MH+ = 404,26. Exemple 12 : chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{5-méthyl- 2- [(méthylamino)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl}phénol :
12.1) N-Boc-sarcosinamide :
15,0 g (0,120 mol) de chlorhydrate de sarcosinamide (N-Me-Gly-NHj.HCl) sont mis en solution dans du dichlorométhane contenant 46,2 ml (0,265 mol) de diisopropyléthylamine. Le mélange est refroidi à 0 °C puis on ajoute par fractions Boc-O-Boc (28,8 g ; 0,132 mol) et on laisse agiter le mélange une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est purifié par cristallisation dans de l'éther diisopropylique pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 72%. Point de fusion : 103 °C.
12.2) 2-{[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]méthyljamino-éthanethioamide :
16,0 g (0,085 mol) de l'intermédiaire 12.1 sont dissous dans du diméthoxyéthane (500 ml) et la solution obtenue est refroidie à 5 °C. Du bicarbonate de sodium (28,5 g ; 0,34 mol) puis, par petites portions, (P2S5)2 (38,76 g ; 0,17 mol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante tout en étant agité durant 24 heures. Après evaporation sous vide des solvants, on ajoute au résidu une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et la solution est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est purifié par cristallisation dans de l'éther pour conduire à un solide de couleur blanche avec un rendement de 65%. Point de fusion : 150-151 °C.
12.3) bromo-l-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)propan-l-one :
Ce composé est obtenu de façon simple par réaction de l-(3,5-ditert-butyl-4- hydroxyphényl)propan-l-one (préparée à partir du 2,6-ditertbutylphénol selon Russ. J.
Org. Chem. (1997), 33, 1409-1416) avec du brome dans de l'acide acétique ou encore selon un protocole décrit dans l'une des références suivantes : Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258 ; I. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918 ; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24.
12.4) 5-méthyl-4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]- N-[(l,Tdiméthyléthoxy)-carbonyl]-N-méthyl-2-thiazoleméthananιine :
L'intermédiaire 12.2 (4,3 g ; 2,11 mmol) et l'intermédiare 12.3 (2,11 mmol) sont dissous dans du toluène (75 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité à température ambiante durant 12 heures. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures. Après evaporation des solvants, le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution NaHCO3 à 10% puis avec une solution saturée en NaCl. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 30% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane). L'huile récupérée est utilisée telle quelle dans l'étape qui suit.
12.5) chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{5-méthyl-2-[(méthylamino)méthyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Ce composé est obtenu sous la forme d'une poudre blanche par un protocole expérimental analogue à celui de l'étape 1.4 de l'exemple 1. Point de fusion : 140-142 °C.
Exemple 13 ; chlorhydrate de l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthanamine :
13.1) 2-chloro-l-(10H-phénothiazin-2-yl)éthanone :
La 2-chloro-l-[10-(chloroacétyl)-10H-phénothiazin-2-yl)éthanone est préparée à partir de la phénothiazine d'après un protocole décrit dans la littérature (J. Heterocyclic Chem. (1978), 15, 175 et Arzneimittel Forschung, (1962), 12, 48), lequel est suivi par une réaction de déprotection en milieu acide (acide acétique et acide chlorhydrique) du groupe chloroacétyle (qui a servi à protéger la position 10 de la phénothiazine lors de la réaction de Friedel-Crafts).
13.2) 2-amino-2-thioxoéthylcarbamate de benzyle :
85 mmol de Z-Gly-NΗj sont dissoutes dans du diméthoxyéthane (500 ml) et la solution obtenue est refroidie à 5 °C. Du bicarbonate de sodium (28,5 g ; 0,34 mol) puis, par petites portions, (P2S3)2 (38,76 g ; 0,17 mol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante tout en étant agité durant 24 heures. Après evaporation sous vide des solvants, on ajoute au résidu une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et la solution est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est ensuite purifié par cristallisation dans de l'éther.
13.3) [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de benzyle :
Les intermédiaires 13.1 et 13.2 sont couplés selon un protocole analogue à celui décrit dans l'étape 1.3 de l'exemple 1.
13.4) chlorhydrate de l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanamine
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, l'intermédiaire 13.3 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Après séchage sous vide, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre vert foncé. Point de fusion : > 275 °C.
Exemple 14 : N-{[4-(3,5-di_ert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}- N-méthylacétamide :
14.1) N-Boc-sarcosinamide :
La préparation de ce composé a déjà été décrite à l'étape 12.1 de l'exemple 12.
14.2) 2-{[(l, 1 -diméthyléthoxy)carbonyl]méthyl}amino-éthanethioamide :
La préparation de ce composé a déjà été décrite à l'étape 12.2 de l'exemple 12.
14.3) 4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-[(l,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine :
L'intermédiaire 14.2 (4,3 g ; 2,11 mmol) et de la bromo-l-(3,5-ditert-butyl- 4-hydroxyphényl)éthanone (6,9g ; 2,11 mmol) sont dissous dans du benzène (75 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité à température ambiante durant 12 heures. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures. Après evaporation des solvants, le résidu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée en ΝaCl. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 20% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane) sous forme d'une huile qui cristallise très lentement au réfrigérateur avec un rendement de 28%. Point de fusion : 126,5-127,3 °C.
14.4) chlorhydrate de 4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl- 2-thiazoleméthanamine :
1,95 mmol de l'intermédiaire 14.3 sont dissous dans de l'acétate d'éthyle (20 ml). La solution est refroidie à 0 °C puis on fait barboter HCl gaz pendant 10 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en le maintenant agité. Après filtration et séchage sous vide, le produit attendu est récupéré (rendement quantitatif).
14.5) N-{[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N- méthylacétamide :
Ce composé est obtenu selon un protocole identqiue à celui décrit pour l'étape 6.3 de l'exemple 6, l'intermédiaire 14.5 remplaçant l'intermédiaire 6.2. Cristaux blancs. Point de fusion : 132,3-133,1 °C.
Exemple 15 : chlorhydrate de l-[4-(3,5-di_ert-butyl-4-méthoxyphényl)- l,3-thiazol-2-yl]-N-méthylméthanamine :
15.1) 4-[3,5-bis(l, 1 -diméthyléthyl)-4-méthoxyphényl]-N-[(l,l -diméthyléthoxy)- carbonyl]-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine :
L'intermédiaire 14.3 est méthyle par action d'iodure de méthyle en présence de NaH dans du tétrahydrofuranne pour donner le produit attendu. L'huile marron qui est obtenue est engagée telle quelle dans l'étape suivante.
15.2) chlorhydrate de l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]- N-méthylméthanamine
Le mode opératoire est analogue à celui de l'étape 14.4 de l'exemple 14, l'intermédiaire 15.1 remplaçant l'intermédiaire 14.3 et l'acétate d'éthyle étant remplacé par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. Le produit attendu est récupéré sous la forme de cristaux crème clair. Point de fusion : 218,4-219,6 °C.
Exemple 16 : chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(éthylamino)méthyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Le protocole expérimental est identique à celui utilisé dans les étapes 14.1 à 14.4 de l'exemple 14, le N-éthylglycineamide (I. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-4256) remplaçant le N-sarcosinamide dans la première étape. Cristaux blancs. Point de fusion : 232,4-234,6 °C.
Exemple 17 : chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-phénylpipérazin- l-yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl}phénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la 4-phénylpipérazine remplaçant la morpholine dans la deuxième étape. Cristaux crème clair. Point de fusion : 225,3-226,9 °C.
Exemple 18 : chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-méthyl-l,4-diazépan- l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la N-méthylhomopipérazine remplaçant la morpholine dans la deuxième étape. Cristaux blancs. Point de fusion : 222,1-225,4 °C.
Exemple 19 : chlorhydrate de N-{l-[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]éthyl}-N- méthylamine :
19.1) l-(4-anilinophényl)éthanone
De la 4-amino-acétophénone (4,87 g ; 36,0 mmol) est dissoute dans du diméthylformamide (75 ml). On ajoute 15 g (0,108 mol) de carbonate de potassium (préalablement séché à 170 °C sous atmosphère d'argon), 7,236 g (36,0 mmol) d'iodobenzène, 0,4 g de cuivre en poudre et une quantité catalytique d'iodure de cuivre. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 12 heures. Après avoir laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante, on filtre celui-ci sur célite et le verse sur de l'eau glacée. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est purifié par cristallisation dans de l'heptane pour conduire à un solide jaune avec un rendement de 53,4%. Point de fusion : 105 °C.
19.2) N-(4-acétylphényl)-N-phénylacétamide :
Ce composé est obtenu selon une méthode inspirée de Tetrahedron (1980), 36, 3017-3019. L'intermédiaire 19.1 (60 mmol) est mis en suspension dans 150 ml d'anhydride acétique. De l'acide perchlorique à 70% (0,5 ml) est ajouté. Après chauffage pendant 15 minutes à 70 °C, le mélange est versé sur de la glace et le précipité formé est filtré. Après séchage sous vide, redissolution dans du dichlorométhane et traitement au noir animal, la suspension est filtrée sur célite et les solvants sont évaporés. Après cristallisation dans de l'heptane, on obtient un solide jaune avec un rendement de 54,2%. Point de fusion : 118-120 °C (valeur dans la littérature : 122-123 °C).
19.3) N-[4-(brotnoacétyl)phényl]-N-phénylacétamide
L'intermédiaire 19.2 (0,633 g ; 2,5 mmol) est dissous dans du méthanol (20 ml) et on ajoute 1 g (2,0 mmol) de résine de bromation PVPHP (J. Macromol. Sci. Chem.. (1977), Ail, (3), 507-514). Après agitation sous atmosphère d'argon pendant 4 heures, on filtre et rince les résines au méthanol. Après evaporation des solvants du filtrat et cristallisation dans du méthanol, on obtient un solide blanc avec un rendement de 59%. Point de fusion : 152-153 °C.
19.4) (4-{4-[acétyl(phényl)amino]phényl}-l,3-thiazol-2-yl)méthyl(méthyl)carbamate de tert-butyle :
De l'intermédiaire 19.3 (2,11 mmol) et de l'intermédiaire 3.2 (2,11 mmol) sont dissous dans du toluène (75 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité à température ambiante durant 12 heures. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures. Après evaporation des solvants, le résidu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée en NaCl. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu et engagé tel quel dans l'étape suivante.
19.5) chlorhydrate de N-{l-[4-(4-anïlinophényl)-l, 3 -thiazol-2-yl]éthyl}-N -méthylamine
L'intermédiaire 19.4 (1,5 mmol) est traité avec du HCl concentré (15 ml) et de l'acide acétique (30 ml). Après une mise à reflux pendant 24 h et evaporation des solvants, le résidu est repris dans toluène, les solvants à nouveau évaporés puis le produit cristallisé dans un peu d'eau. On obtient une poudre grise. Point de fusion : > 250 °C.
Exemple 20 : chlorhydrate de 2,6-di.ert-butyl-4-{2-[(isopropylamino)méthyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
L'intermédiaire 6.2 (2 mmol), en solution dans du méthanol (20 ml), est mis à réagir avec de l'acétone (2,2 mmol), NaBH4 (2,2 mmol) en présence de tamis moléculaires. Le produit de la réaction est ensuite converti en chlorhydrate selon un mode opératoire analogue à celui de l'étape 1.4 de l'exemple 1. Cristaux blancs. Point de fusion : 197,1-198,8 °C. Exemple 21 : chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 20, la cyclohexanone remplaçant l'acétone. Cristaux blancs. Point de fusion : 202,1-203,4 °C.
Exemple 22 : chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-isopropylpipérazin- l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la N-isopropylpipérazine remplaçant la morpholine dans la deuxième étape. Cristaux blancs. Point de fusion : 238,4-239,7 °C.
Exemple 23 : chlorhydrate de N-méthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]éthanamine :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'étape 19.4 de l'exemple 19, l'intermédiaire 13.1 remplaçant l'intermédiaire 19.3, cette étape étant suivie d'une étape analogue à celle de l'étape 1.4 de l'exemple 1 afin d'obtenir le chlorhydrate. Poudre vert foncé. Point de fusion : > 250 °C.
Exemple 24 : chlorhydrate de 2,6-di_er.-butyl-4-{2-[(4-éthylpipérazin- l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la Ν-éthylpipérazine remplaçant la morpholine dans la deuxième étape. Cristaux blancs. Point de fusion : 247,0-248,8 °C.
Exemple 25 : chlorhydrate de N-{[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}- N-éthylamine :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les étapes 14.1 à 14.4 de l'exemple 14, le Ν-éthyl-glycineamide (I. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-56) remplaçant le sarcosinamide et l'intermédiaire 19.3 remplaçant la bromo-l-(3,5-ditert- butyl-4-hydroxyphényl)éthanone. Poudre vert foncé. Point de fusion : > 250 °C.
Exemple 26 : chlorhydrate de N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2- yl]méthyl}éthanamine :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les étapes 14.1 à 14.4 de l'exemple 14, le Ν-éthyl-glycineamide (I. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-56) remplaçant le sarcosinamide et l'intermédiaire 13.1 remplaçant la bromo-l-(3,5-ditert- butyl-4-hydroxyphényl)éthanone. Poudre vert foncé. Point de fusion : > 250 °C.
Exemple 27 : chlorhydrate de 2,6-d_ert-butyl-4-(2-{[4-(diméthylamino)pipéridin- l-yl]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)phénol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la 4-diméthylaminopipéridine (J. Med. Chem. (1983), 26, 1218-1223 ou I. Chem. Soc. (1957), 3165-3172) remplaçant la morpholine dans la deuxième étape. Poudre vert foncé. Point de fusion : 113,0-113,4 °C.
Exemple 28 : chlorhydrate de l-{[4-(3,5-di/er^butyl-4-hydroxyphényl)-l,3- thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol :
28.1) l-{[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, le chlorhydrate de pipéridin-4-one (J. Org. Chem. (1949), 14, 530-535) remplaçant la morpholine et 2 équivalents de triéthylamine supplémentaires étant engagés dans la deuxième étape. Le produit obtenu est engagé tel quel dans l'étape suivante.
28.2) chlorhydrate de l-{[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2- yl]méthyl}pipéridin-4-ol :
L'intermédiaire 28.1 est réduit en alcool par action de NaBH4 dans du méthanol. Une fois la réaction terminée, du dichlorométhane et de l'eau salée sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane et lavée avec de l'eau salée. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et les solvants évaporés.
Le produit obtenu précédemment est mis en solution dans de l'acétate d'éthyle et la solution refroidie à 0 °C. Une solution IN de HCl dans l'éther (3 équivalents) est ajoutée lentement, le mélange étant maintenu à la température de 0 °C pendant l'addition puis laissé revenir à température ambiante, l'agitation étant maintenue ainsi pendant 12 heures. Le produit attendu est récupéré sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 215,4-218,2 °C. Exemple 29 : 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle :
29.1) N-{[(4-méthylpentyl)oxy]carbonyl}- β-alanine :
Du triphosgène à 23 °C (5,3 g ; 0,019 mol) est ajouté à une solution contenant du 4-méthyl-l-pentanol (5 g ; 0,049 mol) dans 80 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 0 °C puis on ajoute goutte à goutte de la pyridine (3,8 g ; 0,049 mol). Le mélange est ramené à 23 °C et l'agitation maintenue pendant 2 h. Les solvants sont évaporés à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le solide blanc récupéré est filtré sur fritte après l'avoir trituré dans de l'éther. L'éther du filtrat est évaporé. Un mélange contenant de la β-alanine (4,4 g, 0,049 mol) et 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN est refroidi à 10 °C. Du chlorure de 4-méthylpentylcarbonate préparé fraîchement précédemment et 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN à 5 °C sont ajoutés simultanément au mélange de β-alanine et d'hydroxyde de sodium préparé ci-dessus. Après 16 heures d'agitation à 23 °C, on ajoute environ 80 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (environ IN) pour ajuster le pH à 4-5.jusqu'à obtention d'un léger précipité blanc. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et l'extrait lavé avec de l'eau puis séché sur sulfate de magnésium. On obtient une huile incolore (7,2 g ; rendement de 68%). RMΝ H1 (δ ppm, DMSO) : 0,85 (dq, 6H) ; 1,15 (m, 2H) ; 1,49-1,53 (m, 3H) ; 2,35 (t, 2H) ; 3,14-3,19 (m, 2H) ; 3,88-3,91 (m, 2H) ; 7,04 (se, 1H). ; 12 (se, 1H)
29.2) 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle :
Un mélange de l'intermédiaire 29.1 (4,52 g ; 0,021 mol) et de carbonate de césium (3,4 g ; 0,0105 mol) dans 35 ml de méthanol est agité à 23 °C pendant 1 heure. Le méthanol est éliminé par evaporation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Le mélange obtenu est dissous dans 70 ml de diméthylformamide puis de la 2-bromo- 4-phénylacétophénone (5,7 g ; 0,021 mol) est ajoutée. Après 16 heures d'agitation, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis le bromure de césium est filtré. L'acétate d'éthyle du filtrat est évaporé et l'huile réactionnelle est reprise dans un mélange de xylènes (300 ml) et d'acétate d'ammonium (32 g ; 0,42 mol). On chauffe à reflux environ une heure et demie en évacuant l'eau à l'aide d'un Dean-Stark puis, après refroidissement, un mélange d'eau glacée et d'acétate d'éthyle est versé dans le milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. Après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane / 5-5 à 10-0), on obtient une poudre de couleur blanche (rendement de 10%). Point de fusion : 128,3 °C. MH+ = 392,3.
Les composés des exemples 30 à 43 sont obtenus selon des procédures analogues à celle décrite pour l'exemple 29 ou ci-dessus dans la partie intitulée « Préparation des composés de formule générale (I) ».
Exemple 30 ; 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle :
Point de fusion : 119,2 °C. MH+ = 385,3.
Exemple 31 : 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'isopentyle :
Point de fusion : 128-130 °C. MH+ = 378,3.
Exemple 32 : 2-[4-(4'-bromo-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle :
Point de fusion : 138-140 °C. MH+ = 470,2.
Exemple 33 : 2-[4-(4-tert-butylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle :
Point de fusion : 173 °C. MH+ = 378,2.
Exemple 34 : 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle :
Point de fusion : 98,4 °C. MH+ = 392,15.
Exemple 35 ; 2- [4- (4-pyrrolidin- 1 -ylphényl)- lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle :
Point de fusion : 110-114 °C. MH+ = 385,3.
Exemple 36 : 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4,4,4-trifluorobutyle :
Point de fusion : 148,3 °C. MH+ = 411,3. Exemple 37 : 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2- yl]éthylcarbamate d'hexyle :
Point de fusion : 197,4 °C. MH+ = 444,4.
Exemple 38 ; 2-[4-(3,5-di ert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2- yljéthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle :
Point de fusion : 118-120 °C. MH+ = 441,3.
Exemple 39 : 2-[4-(4-méthoxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle :
Point de fusion : 116,8 °C. MH+ = 346,2.
Exemple 40 : 2-[4-(3,5-di,e_tf-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de benzyle :
Point de fusion : 177,5 °C. MH+ = 450,3.
Exemple 41 : 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle :
Point de fusion : 122,4 °C. MH+ = 391,2.
Exemple 42 : 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 2-phényléthyle :
Point de fusion : 142-143 °C. MH+ = 412,2.
Exemple 43 ; 2-[4-(4'-fluoro-l,l*-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 149,3 °C. MH+ = 382,2.
Exemple 44 : 2-[4-(l,l*-biphényl-4-yl)-5-méthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
44.1) 1-(1, 1 '-biphényl-4-yl)propan-l-one :
On chauffe à reflux pendant 4 h un mélange contenant de l'acide phénylborique (6,1 g ; 50 mmol), de la 4'-bromopropiophénone (10,65 g ; 50 mmol), du carbonate de sodium (5,3 g ; 50 mmol) et du chlorure de palladium (500 mg, 2,8 mmol) dans 300 ml d'eau. De l'acide borique (1 g ; 0,8 mmol) est ensuite ajouté puis on chauffe encore pendant 30 minutes. Au mélange revenu à 23 °C, on rajouter 250 ml d'acétate d'éthyle puis on filtre sur fritte puis sur papier GFA. Le filtrat est décanté et la phase organique lavée avec une solution saturée en NaCl avant d'être séchée sur MgSO4 et concentrée à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le précipité est agité pendant 30 minutes dans 100 ml d'isopentane et 5 ml de dichlorométhane. Après filtration sur fritte, le solide est rincé à l'isopentane. On obtient une poudre de couleur crème (8,7 g ; 83%). Point de fusion : 98-99 °C. MH+ = 211,1
44.2) l-(l,l'-biphényl-4-yl)-2-bromopropan-l-one :
L'intermédiaire 43.1 préparé précédemment est agité avec une résine de bromation PVPHP (30 g ; 2 mmol Br3/g) dans 120 ml de toluène pendant 3 h à une température d'environ 5 °C. On rajoute environ 15 g de résine de bromation puis on agite encore pendant 3 h à 23 °C. On ajoute à nouveau environ 15 g de résine puis on laisse le mélange agité pendant 16 h. La résine est récupérée par filtration sur fritte et rincée au toluène puis au dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec et le précipité obtenu est agité dans de l'acétate d'isopropyle pendant 30 minutes. On filtre sur fritte et rince avec de l'isopentane. On obtient une poudre de couleur crème (9,58 g ; 87%). Point de fusion : 102-104 °C. MH+ = 398,2.
44.3) N-(butoxycarbonyl)- β-alanine :
Une solution contenant de la β-alanine (8,9 g ; 0,1 mol) et 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN est refroidie à 10 °C. Du chloroformiate de n-butyle (13,66 g ; 0,1 mol) et 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N sont ajoutés simultanément. Après 16 heures d'agitation à 23 °C, on ajoute environ 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (environ 11 Ν) pour ajuster le pH à 4-5. L'huile obtenue est extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml), lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Le produit cristallise dans l'isopentane sous forme d'une poudre blanche (rendement de 68%). Point de fusion : 50,5 °C.
44.4) 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-5-méthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Un mélange de Ν-(butoxycarbonyl)-β-alanine (préparée à l'étape 44.3 ; 3,27 g ; 0,0173 mol) et de carbonate de césium (2,81 g ; 0,0087 mol) dans 50 ml de méthanol est agité à 23 °C pendant 1 heure. Le méthanol est éliminé par evaporation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Le mélange obtenu est dissous dans 50 ml de diméthylformamide puis de l'intermédiaire 44.2 (5 g ; 0,0173 mol) est ajouté. Après 16 heures d'agitation, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis le bromure de césium est filtré. L'acétate d'éthyle du filtrat est évaporé et l'huile réactionnelle est reprise dans un mélange de xylène (80 ml) et d'acétate d'ammonium (26,6 g ; 0,35 mol). On chauffe à reflux environ une heure et demie en évacuant l'eau à l'aide d'un Dean-Stark puis, après refroidissement, un mélange d'eau glacée et d'acétate d'éthyle est versé dans le milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. Après purification sur colonne de silice (éluant : CIIjCLj-éthanol / 9-1), on obtient une huile incolore qui cristallise dans un mélange d'isopentane et d'éther isopropylique. Après filtration et séchage on obtient une poudre de couleur blanche (3,31 g, rendement de 50%). Point de fusion : 143-144 °C. MH+ = 378,2.
Les composés des exemples 45 à 49 sont obtenus selon des procédures analogues à celle décrite pour l'exemple 44 ou ci-dessus dans la partie intitulée « Préparation des composés de formule générale (I) ».
Exemple 45 ; 2-[4-(4,-méthyl-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2- yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 168,4 °C. MH+ = 378,2.
Exemple 4 : 2-[4-(4'-chloro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 164,2 °C. MH+ = 398,2.
Exemple 47 : 2-[4-(2*-fluoro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazoI-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 113,8 °C. MH+ = 382,2.
Exemple 48 ; 2-{4-[4'-(méthylthio)-l,l '-biphényl-4-yl]-lH-imidazol-2- yl}éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 167,9 °C. MH+ = 410,3.
Exemple 49 : 2-[4-(2',4'-difluoro-l,l,-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2- yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 105,7 °C. MH+ = 430,2. Exemple 50 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(propylamino)méthyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
50.1) 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(propylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Dans un ballon contenant 20 ml de MeOH anhydre, sous atmosphère inerte, on ajoute successivement 0,636 g (2,0 mmol) de l'intermédiaire 6.2, 0,16 ml (2,2 mmol) de propionaldéhyde et 1 g de tamis moléculaire 4 A pulvérulent préalablement activé. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 18 heures avant l'addition, par portions, de 0,083 g (2,2 mmol) de NaBH4. L'agitation est maintenue 4 heures supplémentaires puis 5 ml d'eau sont ajoutés. Un quart d'heure après, le tamis est filtré et le mélange réactionnel est extrait par 2 fois 100 ml de CH,C12. La phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure avant d'être séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 30% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane). On obtient une huile jaune engagée telle quelle dans l'étape suivante.
50.2) Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-[(propylamino)méthyl]-l,3-thiazol- 4-yl}phénol :
L'intermédiaire 50.1 est dissous dans de l'éther anhydre (15 ml). La solution est refroidie à 0 °C puis on ajoute goutte à goutte un excès d'une solution de HCl IN dans de l'éther (0,6 ml). On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en le maintenant agité. Après filtration, lavage avec de l'éther puis de l'isopentane et séchage sous vide, un solide blanc-gris est récupéré avec un rendement de 4%. MH+ = 361,2.
Exemple 51 ; chlorhydrate de N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}-N-propylamine :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'étape 50.1 de l'exemple 50, le composé de l'exemple 13 remplaçant l'intermédiaire 6.2. On obtient un solide jaune-vert avec un rendement de 32%. MH+ = 354,2.
Exemple 52 : N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butan- 1 -aminé :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la butylamine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. On obtient un solide jaune avec un rendement de 25,6%. Point de fusion : 139,0-141,0 °C. Exemple 53 : chlorhydrate de N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}pentan-l-amine :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'étape 50.1 de l'exemple 50, le composé de l'exemple 13 et le valéraldéhyde remplaçant respectivement l'intermédiaire 6.2 et le propionaldéhyde. On obtient un solide de couleur foncée avec un rendement de 38%. MH+ = 382,2.
Exemple 54 : chlorhydrate de (R,S)-l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-3-ol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la (R,S)-3-hydroxypipéridine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide crème clair avec un rendement de 81%. Point de fusion : 126,9-130,1 °C.
Exemple 55 : chlorhydrate de (R,5)-l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la (R,S)-3-hydroxypyrrolidine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide crème clair avec un rendement de 93%. Point de fusion : 79,8-83,3 °C.
Exemple 56 : [4-(10H-phénothiazin-2-yI)-l,3-thiazoI-2-yl]méthanoI :
56.1) Pivalate de [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyle :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, en utilisant respectivement le 2-(tert-butylcarbonyloxy)thioacétamide et la 2-bromo-l-[10-(chloroacétyl)-10H-phénothiazin-2-yl)éthanone à la place de l'intermédiaire 1.2 et de la bromo-l-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)éthanone. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide verdâtre avec un rendement de 63,2%. Point de fusion : 120,0-122,0 °C.
56.2) [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanol :
Ce composé est préparé à partir de l'intermédiaire 56.1 selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 4.2 de l'exemple 4. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide verdâtre avec un rendement de 61%. Point de fusion : 145,0-147,0 °C. Exemple 57 : N,N-diméthyl-N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}amine :
57.1) 2-[2-(bromométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H~phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 8.1 de l'exemple 8, en utilisant l'intermédiaire 56.2 à la place de l'intermédiaire 4.2. Le composé attendu est obtenu sous forme de cristaux vert-jaune doré brillant avec un rendement de 42%. Point de fusion : 165-170 °C (décomp.).
57.2) N,N-diméthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l , 3-thiazol-2-yl]méthyl}amine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 8.2 de l'exemple 8 en utilisant respectivement l'intermédiaire 57.1 et la Ν,Ν-diméthylamine à la place de l'intermédiaire 8.1 et de la morpholine. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 41,8%. Point de fusion : 155,0-157,0 °C.
Exemple 58 : chlorhydrate de 2-{2-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol- 4-yl}-10H-phénothiazine :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la l'intermédiaire 57.1 et la N-méthylpipérazine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide gris avec un rendement de 67%. Point de fusion : 210,0-212,0 °C.
Exemple 59 ; 2-[2-(pipéridin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 8, la l'intermédiaire 57.1 et la pipéridine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide gris-jaune avec un rendement de 67%. Point de fusion : 186,0-188,0 °C.
Exemple 60 : chlorhydrate de 2-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazoI-4-yI]-10H- phénothiazine :
60.1) 4-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, en utilisant respectivement l'intermédiaire 57.1 et la N-tert-butoxycarbonylpipérazine à la place de l'intermédiaire 8.1 et de la morpholine. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 81,2%. MH+ = 481,2.
60.2) Chlorhydrate de 2-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]- WH-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, l'intermédiaire 60.1 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide gris-vert avec un rendement de 78,9%. Point de fusion : 210,0-215,0 °C.
Exemple 61 : chlorhydrate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- l,3-thiazol-2-yI]méthyl}azétidin-3-ol :
61.1) Chlorhydrate de l-(diphénylméthyl)-3 -hydroxy azétidine :
De l'aminodiphénylméthane (55 g ; 0,3 mol) et de l'épichlorhydrine (23,5 ml ; 0,3 mol) sont mélangés dans du méthanol (200 ml). Le mélange est porté à reflux pendant 5 jours. Le méthanol est ensuite évaporé pour donner un solide beige. Ce dernier est filtré et lavé avec de l'éther pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 45%. Point de fusion : 186,0-186,4 °C.
61.2) Azétidin-3-ol :
L'intermédiaire 61.1 est mis en solution dans un mélange éthanol / THF (7:3) auquel est ajouté de l'eau pour obtenir une bonne solubilisation. L'atmosphère est purgée avec de l'argon puis de l'hydrogène avant de placer le mélange à température ambiante sous une pression de 3 bars d'hydrogène. Après filtration et lavage avec de l'éthanol, les solvants sont évaporés et la pâte résiduelle reprise dans de l'éther. Le solide formé est filtré et rincé avec de l'éther pour conduire à un solide blanc (rendement de 86%). Point de fusion : 74,0-76,8 °C.
61.3) Chlorhydrate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}azétidin-3-ol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 61.2 remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide crème clair avec un rendement de 74%. Point de fusion : 124,2-126,5 °C. Exemple 62 : 2-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 remplaçant l'intermédiaire 8.1 dans l'étape 8.2 pour conduire à un solide blanc cassé avec un rendement de 86,0%. Point de fusion : 203,0-205,0 °C.
Exemple 63 : 2-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]- lOH-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et la thiomorpholine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 80,8%. Point de fusion : 229,0-231 ,0 °C.
Exemple 64 : 2-{2-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyI]-l,3-thiazoI-4-yI}- lOH-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et l'homopipérazine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 27,0%. Point de fusion : 135-137 °C.
Exemple 65 ; chlorhydrate de (3R)-l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, le (R)-3-pyrrolidinol remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 93%. Point de fusion : 162,0-164,6 °C.
Exemple 66 ; chlorhydrate de (3S)-l-{[4-(3,5-di-te/-t-butyl-4-hydroxyphényl)- l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, le (S)-3-pyrrolidinol remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 93%. Point de fusion : 162,8-165,9 °C. Exemple 67 : chlorhydrate de 2,6-di-ter.-butyl-4-[2-(pyrrolidin-l-yIméthyl)- l,3-thiazol-4-yl]phénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, la pyrrolidine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide blanc cassé avec un rendement de 73%. Point de fusion : 188,0-195,0 °C.
Exemple 68 ; chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(butylamino)méthyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, la butylamine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit obtenu sous forme de base est salifié selon le protocole décrit pour l'étape 50.2 pour conduire à un solide blanc cassé avec un rendement de 72%. Point de fusion : 179,7-180,2 °C.
Exemple 69 : 2-{2-[(4-éthylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}- lOH-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et la N-éthylpipérazine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 57,7%. Point de fusion : 182,0-184,0 °C.
Exemple 70 : chlorhydrate de N-méthyl-N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)- lH-imidazol-2-yI]méthyl}amine :
70.1) Méthyl{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]méthyljcarbamate de tert-butyle :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 44.4 de l'exemple 44, Boc-Sar-OH et la 2-chloro-l-[10-(chloroacétyl)-10H-phénothiazin-2- yl)éthanone (cf. étape 13.1 de l'exemple 13) remplaçant respectivement la N-(butoxycarbonyl)- ?-alanine et l'intermédiaire 44.2 tandis que l'éthanol remplace le méthanol dans l'étape 44.4. Le produit attendu est obtenu avec un rendement de 81,6% et engagé dans tel quel dans l'étape suivante. 70.2) Chlorhydrate de N-méthyl-N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-lH-imidazol- 2-yl]méthylj 'aminé :
L'intermédiaire 70.1 est déprotégé avant d'être converti en chlorhydrate selon un mode opératoire analogue à celui de l'étape 1.4 de l'exemple 1. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre marron avec un rendement de 53,7%. Point de fusion : 190,0-195,0 °C.
Exemple 71 ; [4-(10J_T-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle :
Du composé de l'exemple 13 (0,622 g ; 2,0 mmol) est mis en solution dans du dioxanne (100 ml) refroidi à 0 °C. De la triéthylamine est ajoutée, puis, goutte à goutte, du méthylchloroformate (2,5 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite laissé agité durant 3 heures à température ambiante avant d'être versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est purifié sur colonne de silice (éluant : 10% d'acétone dans du dichlorométhane). Les fractions pures sont rassemblées et les solvants évaporés pour donner un solide blanc cassé avec un rendement de 46,0%. Point de fusion : 151-153 °C.
Exemple 72 : [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de butyle :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 71, en utilisant du n-butylchloroformate à la place du méthylchloroformate. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 61,0%. Point de fusion : 186,0-188,0 °C.
Exemple 73 : N-néopentyl-N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}amine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 50.1 de l'exemple 50, le composé de l'exemple 13 et le pivaldéhyde remplaçant respectivement l'intermédiaire 6.2 et le propionaldéhyde. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 40,6%. Point de fusion : 172,0-174,0 °C. Exemple 74 : l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin- 4-ol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et la 4-hydroxy-pipéridine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 52,5%. Point de fusion : 205,0-207,0 °C.
Exemple 75 : N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 6, le composé de l'exemple 13 remplaçant l'intermédiaire 6.2 dans l'étape 6.3. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 25,0%. Point de fusion : 219,0-221,0 °C.
Exemple 76 : N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butanamide :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 6, le composé de l'exemple 13 et le chlorure de butanoyle remplaçant respectivement l'intermédiaire 6.2 et le chlorure d' acétyle dans l'étape 6.3. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 47,2%. Point de fusion : 218,0-220,0 °C.
Exemple 77 : 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazoI- 4-yl}phénol :
77.1) Chlorhydrate de 4-{[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2- yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, la N-Boc-pipérazine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. On obtient un solide orange pâle avec un rendement de 64%. Point de fusion : 108-109 °C.
77.2) Chlorhydrate de 2,6-ditert-butyl-4-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol- 4-yl]phénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 1.4, l'intermédiaire 77.1 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 86%. Point de fusion : 255,4-257,7 °C. 77.3) 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthylJ-l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 50.1 de l'exemple 50, l'intermédiaire 77.2 remplaçant l'intermédiaire 6.2 et un excès de triéthylamine étant ajouté initialement pour convertir l'intermédiaire 77.2 en la base correspondante. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 45%. Point de fusion : 236,5-238,2 °C.
Exemple 78 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[2-méthyl- l-(méthylamino)propyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol :
78.1) N-(tert-butoxycarbonyl)-N-méthylvaline :
De la N-méthyl-Z),Z -valine (10,0 g ; 0,0763 mol) est mise en solution dans un mélange dioxanne-eau (9 :1) (100 ml) contenant de la triéthylamine (13 ml). Le mélange est refroidi à 0 °C puis on ajoute, par portions, Boc-O-Boc (18,32 g ; 0,0763 mol) et on laisse agiter le mélange une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et de l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner un produit huileux qui cristallise dans de l'éther de pétrole.Le produit attendu est récupéré avec un rendement de 67% avant d'être engagé tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 83-85 °C.
78.2) N2-(tert-butoxycarbonyl)-N -méthylvalinamide :
A l'intermédiaire 78.1 (11,8 g ; 0,051 mol) dans du dichlorométhane (200 ml), on ajoute successivement du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide (9,777 g ; 0,051 mol) et de l'hydroxybenzotriazole (7,8 g ; 0,051 mol). De la triéthylamine (13 ml) est alors ajoutée goutte à goutte puis on laisse le mélange agité pendant 12 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est repris dans du méthanol preablablement saturé avec du gaz ammoniac (150 ml). Le mélange est placé dans un four autoclave à 50 °C et agité pendant 4 jours à cette température. Le méthanol est évaporé et le produit est repris dans du dichlorométhane avant d'être lavé avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié par trituration dans l'éther pour donner un solide blanc avec un rendement de 23,5%. Point de fusion : 181-183 °C.
78.3) l-(aminocarbonothioyl)-2-méthylpropyl(méthyl)carbamate de tert-butyle :
Ce composé est préparé par réaction de l'intermédiaire 78.2 avec P2S5 dans les conditions décrites dans l'exemple 12, étape 12.2. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant = 5% méthanol dans du dichlorométhane) pour donner un solide blanc cassé avec un rendement de 32,5%. Point de fusion : 199,0- 201,0 °C.
78.4) Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[2-méthyl-l-(méthylamino)propyl]- l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, l'intermédiaire 78.3 remplaçant l'intermédiaire 1.2. Le composé intermédiaire obtenu est déprotégé par l'acide bromhydrique libéré in situ pour donner le produit attendu sous forme de base libre, lequel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : 30% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane). La base libre est ensuite salifiée par dissolution dans de l'acétate d'éthyle au sein duquel on fait passer un courant de HCl gaz pendant 10 minutes. Après une heure d'agitation du mélange, ce dernier est évaporé à sec et le résidu repris dans de l'éther. Après filtration, on récupère un solide rose pâle avec un rendement de 92%. Point de fusion : 248,6-250,0 °C.
Exemple 79 ; chlorhydrate de N,2-diméthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)- l,3-thiazol-2-yl]propan-l-amine :
79.1) Méthyl{2-méthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]propyl} carbamate de tert-butyle :
Les intermédiaires 78.3 et 13.1 sont couplés selon un protocole analogue à celui décrit dans l'étape 1.3 de l'exemple 1. On obtient le composé attendu sous forme d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane pur). Le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 72,4%. Celui-ci est engagé tel quel dans l'étape suivante.
79.2) Chlorhydrate de N,2-diméthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-ylJpropan-l -aminé : Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, l'intermédiaire 79.1 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Après lavage avec de l'éther et de l'isopentane puis séchage, le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre vert foncé avec un rendement de 62%. MH+ = 368,1.
Exemple 80 : N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}hexanamide :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 6, le composé de l'exemple 13 et le chlorure d'hexanoyle remplaçant respectivement l'intermédiaire 6.2 et le chlorure d'acétyle dans l'étape 6.3. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide marron avec un rendement de 40,7%. Point de fusion : 192.0-194,0 °C.
Exemple 81 ; (3R)-l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yI]méthyl}pyrrolidin-3-oI :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et le (R)-3-pyrrolidinol remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 49,5%. Point de fusion : 180,0-182,0 °C.
Exemple 82 : (3S)-l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et le (S)-3-pyrrolidinol remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 49,5%. Point de fusion : 178,0-180,0 °C.
Exemple 83 ; l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yI)-l,3-thiazoI-2-yI]méthyI}azétidin-3-oI :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et l'azétidine-3-ol (intermédiaire 61.2) remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc-cassé avec un rendement de 20,4%. Point de fusion : 240,0-242,0 °C. Exemple 84 : 2-{2- [(4-propylpipérazin- l-yl)méthyl] - l,3-thiazol-4-yl}- lOH-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et la N-propylpipérazine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 42,6%. Point de fusion : 189,0-190,0 °C.
Exemple 85 : 2-{2-[(4-acétylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}- lOH-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et la Ν-acétyl-pipérazine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc-cassé avec un rendement de 53,5%. Point de fusion : 218,0-220,0 °C.
Exemple 86 : 2-{2-[(4-butylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}- lOH-phénothiazine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'intermédiaire 57.1 et la N-butylpipérazine remplaçant respectivement l'intermédiaire 8.1 et la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69,3%. Point de fusion : 188,0-190,0 °C.
Exemple 87 : 4-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine- 1-carboxylate de méthyle :
De l'intermédiaire 60.2 (0,380 g ; 1 mmol) est dissous dans du THF. On ajoute à la solution ainsi obtenue de la triéthylamine (1 ml) puis, goutte à goutte, du méthylchloroformate (0,1 ml). Une fois la réaction achevée, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique récupérée est filtrée et les solvants évaporés. Après cristallisation dans de l'/_o-propanol, le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 66,1%. Point de fusion : 180,0-182,0 °C. Exemple 88 : chlorhydrate de 4-[2-(aminométhyl)-lH-imidazol-4-yl]- 2,6-di-ter£-butyIphénol :
88.1) [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]méthylcarbamate de benzyle :
Ce composé est préparé selon un protocole similaire à celui décrit pour l'étape 44.4 de l'exemple 44, la carbobenzyloxyglycine et la bromo-l-(3,5-ditert-butyl- 4-hydroxyphényl)éthanone remplaçant respectivement la N-(butoxycarbonyl)-y#-alanine et l'intermédiaire 44.2. Le produit attendu est obtenu avec un rendement de 55%. Point de fusion : 212,1-213,4 °C.
88.2) Chlorhydrate de 4-[2-(aminométhyl)-lH-imidazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol :
De l'intermédiaire 88.1 (2,2 g ; 5,05 mmol) est dissous dans un mélange 50/50 d'éthanol et de THF (70 ml). On ajoute 0,7 g de palladium sur charbon (10 %) et on place l'ensemble sous atmosphère d'hydrogène (3,5 bars de pression). Le catalyseur est filtré puis le solvant évaporé sous pression réduite. La base obtenue est solubilisée dans de l'éther et le chlororhydrate est préparé par ajout d'une solution de HCl IN dans de l'éther (20 ml). Après filtration et séchage sous vide, le produit attendu est récupéré sous la forme d'un solide blanc à légèrement gris que l'on lave avec de l'éther puis avec de l'wo-pentane (rendement de 56%). Point de fusion : 225-228,3 °C.
Exemple 89 : chlorhydrate de 4-{2-[(benzylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}- 2,6-di-tert-butylphénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, la benzylamine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 62%. Point de fusion : 166,4-167,8 °C.
Exemple 90 : chlorhydrate de 4-{2-[(4-acétyIpipérazin-l-yl)méthyI]-l,3-thiazol- 4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, la N-acétyl-pipérazine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 64%. Point de fusion : 199,0-200,4 °C. Exemple 91 : chlorhydrate de N-méthyl-N-{[4-(10H-phénoxazin-2-yl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}amine :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 12, la 2-chloro-l-(10H-phénoxazin-2-yl)éthanone remplaçant la bromo-l-(3,5-ditert-butyl- 4-hydroxyphényl)propan-l-one (la 2-chloro-l-(10H-phénoxazine-2-yl)éthanone étant préparée de façon analogue à celle utilisée pour l'intermédiaire 13.1 - cf. J. Or g. Chem. (1960), 25, 747-753). Le produit attendu est obtenu après couplage et déprotection et salification sous forme d'un solide vert. Point de fusion : 218-220 °C.
Exemple 92 : chlorhydrate de 4-[2-(azétidin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]- 2,6-di-fert-butylphénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'azétidine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 90%. Point de fusion : 141,7-144,2 °C.
Exemple 93 : chlorhydrate de 2,6-di-fe_ --butyl-4-{2-[(4-butylpipérazin- l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, le N-butyl-pipérazine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 68%. Point de fusion : 229,9-230,5 °C.
Les composés des exemples 94 à 112 sont obtenus selon des procédures analogues à celle décrite pour l'exemple 29 ou ci-dessus dans la partie intitulée « Préparation des composés de formule générale (I) ».
Exemple 94 : 2-[4-(3'-chloro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 142,6 °C. MΗ+ = 398,3.
Exemple 95 : 2-[4-(3'-fluoro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 141,5 °C. MH+ = 381,2. Exemple 96 : 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 95,5 °C. MH+ = 344,2.
Exemple 97 : 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle :
Point de fusion : 125,2 °C. MH+ = 378,4.
Exemple 98 : 2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-l,l,-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 132,4 °C. MH+ = 416,3.
Exemple 99 ; 2-[4-(3',4'-dichloro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 137,5 °C. MH+ = 432,2.
Exemple 100 ; 2-[4-(4-propylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle
Point de fusion : 83,2 °C. MH+ = 330,4.
Exemple 101 : 2-[4-(4-éthylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 92,4 °C. MH+ = 316,3.
Exemple 102 : 2-[4-(4,-cyano-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 147 °C. MH+ = 389,2.
Exemple 103 : 2-{4-[4'-(trifluorométhyl)-l,l,-biphényl-4-yl]-lH-imidazol-2- yljéthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 168,5 °C. MH+ = 432,3.
Exemple 104 ; 2-r4-(l.l'-biphénvl-4-vD-5-éthvl-lH-imidazol-2-vl1éthvlcarbamate de butyle :
Point de fusion : 127-128 °C. MH+ = 392,2. Exemple 105 : 2-[4-(2,-chloro-l,l*-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 99,7 °C. MH+ = 398,1.
Exemple 106 : 2-[4-(2,,3,-difluoro-l,l,-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 90 °C. MH+ = 400,1.
Exemple 107 : 2-[4-(2'-bromo-l,l,-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 109,6 °C. MH+ = 442,1.
Exemple 108 ; 2-[4-(3',5'-difluoro-l,l,-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 111,1 °C. MH+ = 400,2.
Exemple 109 : 2-r4-(2,-méthoxv-l.l'-biphénvl-4-vl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 116-121 °C. MH+ = 394,3.
Exemple 110 : 2-[4-(3'-nitro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 100,5-101,5 °C. MH+ = 409,2.
Exemple 111 : 2-[4-(2,,5'-difluoro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 109,5 °C. MH+ = 400,2.
Exemple 112 : 2-[4-(3'-méthoxy-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 112-113 °C. MH+ = 394,2.
Exemple 113 : chlorhydrate de 4-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de méthyle : Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, l'ester méthylique de l'acide piperazine- 1 -carboxy lique remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 51%. Point de fusion : 240,6-241,4 °C.
Exemple 114 ; [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthylcarbamate de méthyle :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 71, l'intermédiaire 6.2 remplaçant le composé de l'exemple 13. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc cristallin avec un rendement de 18%. Point de fusion : 94,0-95,9 °C.
Exemple 115 : N-{[4-(3,5-di--ert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazoI- 2-yl]méthyl}benzamide :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 71, l'intermédiaire 6.2 remplaçant le composé de l'exemple 13 et le chlorure de benzoyle remplaçant le méthylchloroformate. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc cristallin avec un rendement de 84%. Point de fusion : 200,4-201,2 °C.
Exemple 116 : N-{[4-(3,5-di-ter -butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}- 2-phénylacétamide :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 71, l'intermédiaire 6.2 remplaçant le composé de l'exemple 13 et le chlorure de phénylacétyle remplaçant le méthylchloroformate. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc cristallin avec un rendement de 45%. Point de fusion : 123,5-125,4 °C.
Exemple 117 : N-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}propanamide :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 71, l'intermédiaire 6.2 remplaçant le composé de l'exemple 13 et le chlorure de propionyle remplaçant le méthylchloroformate. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc cristallin avec un rendement de 45%. Point de fusion : 82,0-83,5 °C. Exemple 118 ; acétate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2- yl]méthyl}pipéridin-4-yle :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, la 1-acétyl-pipérazine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide orange cristallin avec un rendement de 50%. Point de fusion : 160,3-160,6 °C.
Exemple 119 : l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}pyrrolidine-3,4-diol :
Ce composé est préparé selon un protocole identique à celui décrit pour l'exemple 8, la 3,4-dihydroxypyrrolidine remplaçant la morpholine dans l'étape 8.2. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une mousse marron avec un rendement de 29%. MH+ = 405,20.
Etude pharmacologique des produits de l'invention
Etude des effets sur la liaison d'un ligand spécifique de la MAO-B, le Γ3H1RO 19-6327
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur la liaison d'un ligand spécifique de la MAO-B, le [3H]Ro 19-6327.
a) Préparation mitochondriale de cortex de rats
La préparation mitochondriale de cortex de rats est réalisée selon la méthode décrite dans Cesura A M, Galva M D, Imhof R et Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170-176. Les rats sont décapités et leurs cortex prélevés, homogénéisés dans 9 volumes d'un tampon sucrose 0,32 M tamponné à pH 7,4 avec 5 mM d'HEPES, puis centrifugés à 800 g pendant 20 minutes. Les surnageants sont récupérés et les culots lavés 2 fois avec le tampon sucrose 0,32 M comme précédemment. Les surnageants récoltés sont centrifugés à 10000 g pendant 20 minutes. Les culots obtenus sont mis en suspension dans un tampon Tris (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) et centrifugés à 10000 g pendant 20 minutes. Cette étape est répétée 2 fois, et le culot final, correspondant à la fraction mitochondriale, est conservé à -80 °C dans le tampon Tris. Le contenu protéique de la préparation est déterminé par la méthode de Lowry.
b) Liaison du [3H]Ro 19-6327
Dans un tube Eppendorf, 100 μl de la préparation mitochondriale (2 mg protéine/ml) sont incubés pendant 1 heure à 37 °C en présence de 100 μl de pH] Ro 19-6327 (33 nM, concentration finale) et 100 μl de tampon Tris contenant ou non les inhibiteurs. La réaction est arrêtée par l'addition de 1 ml de tampon Tris froid dans chaque tube, puis les échantillons sont centrifugés 2 minutes à 12000 g. Les surnageants sont aspirés et les culots lavés avec 1 ml de tampon Tris. Les culots sont ensuite solubilisés dans 200 μl de sodium dodécyl sulfate (20% poids/volume) pendant 2 heures à 70 °C. La radioactivité est déterminée par comptage des échantillons en scintillation liquide.
c) Résultats
Les composés des exemples 1, 3, 5, 11 et 18 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure ou égale à 10 μM.
Etude des effets sur la peroxydation lipidique du cortex cérébral de rat
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de peroxydation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la peroxydation des acides gras insaturés est un bon indice de la peroxydation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186 : 407-421). Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé deux fois à 50000 g pendant 10 minutes à 4 °C. Le culot est conservé à -80 °C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension à la concentration de 1 g / 15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4 °C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la peroxidation lipidique. L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 μl) est incubé à 37 °C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 μl). La réaction de peroxydation lipidique est initiée par l'ajout de 50 μl de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37 °C la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 μl d'une solution de di tertio butyl toluène hydroxylé (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogène (R) le N-méthyl-2-phénylindole (650 μl) avec 200 μl de l'homogénat pendant 1 heure à 45 °C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll. European I. Pharmacol. (1995), 285, 203-206). Les composés des exemples 1, 3 à 28, 50 à 62, 64 à 86, 88 à 93 et 114 à 118 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure ou égale à 10 μM.
Test de liaison sur les canaux sodiques de cortex cérébraux de rat
Le test consiste à mesurer l'interaction des composés vis-à-vis de la liaison de la batrachotoxine tritiée sur les canaux sodiques dépendants du voltage selon le protocole décrit par Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Préparation des homogénats de cortex cérébraux de rat Les cortex cérébraux de rat Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, France) sont prélevés, pesés et homogénéisés à l'aide d'un broyeur Potter muni d'un piston en téflon (10 allers/retours) dans 10 volumes de tampon d'isolement dont la composition est la suivante (sucrose 0,32 M ; K^HPO,, 5 mM ; pH 7,4). L'homogénat subit une première centrifugation à 1000 g pendant 10 minutes. Le surnageant est prélevé et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot est repris dans le tampon d'isolement et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot obtenu est remis en suspension dans du tampon d'incubation (HEPES 50 mM ; KCl 5,4 mM ; MgSO4 0,8 mM ; glucose 5,5 mM ; chlorure de choline 130 mM pH 7,4) puis aliquoté et conservé à -80 °C jusqu'au jour du dosage. La concentration finale en protéines est comprise entre 4 et 8 mg/ml. Le dosage de protéines se fait par un kit commercialisé par BioRad (France).
Mesure de la liaison de la batrachotoxine tritiée
La réaction de liaison se fait en incubant pendant 1 h 30 à 25 °C 100 μl d'homogénat de cortex de rat contenant 75 μg de protéines avec 100 μl de [*H] batrachotoxine- A 20-alpha benzoate (37,5 Ci/mmol, NEN) à 5 nM (concentration finale), 200 μl de tétrodotoxine à 1 μM (concentration finale) et de venin de scorpion à 40 μg/ml (concentration finale) et 100 μl de tampon d'incubation seul ou en présence des produits à tester aux différentes concentrations. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 300 μM de veratridine et la valeur de cette liaison non spécifique est soustraite à toutes les autres valeurs. Les échantillons sont ensuite filtrés à l'aide d'un Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) en utilisant des plaques Unifilter GF/C préincubées avec 0,1 % de polyéthylène imine (20 μl/puits) et rincées 2 fois avec 2 ml de tampon de filtration (HEPES 5 mM ; CaCl2 1,8 mM ; MgSO4 0,8 mM ; chlorure de choline 130 mM ; BSA 0,01 % ; pH 7,4). Après avoir ajouté 20 μl de Microscint 0 ®, la radioactivité est comptée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (Topcount, Packard). La mesure est réalisée en duplicat. Les résultats sont exprimés en % de la liaison spécifique de la batrachotoxine tritiée par rapport au témoin.
Résultats
Les composés des exemples 1, 3, 5, 12, 15, 16, 18, 20, 28 à 47, 49, 52, 61, 65 à 69, 89 et 94 à 112 décrits ci-dessus présentent tous une CI5o inférieure ou égale à 1 μM.

Claims

Revendications
1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[2-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[4-(hydroxyméthyl)-l,3-oxazol-2-yl]phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(méthoxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 4-[(méthylamino)méthyl]- 1 ,3-oxazol-2-yl }phénol ;
- N-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ;
- [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate d'éthyle ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 4-[2-(anilinométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-ditert-butylphénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-(2- { [[2-(diméthylamino)éthyl](méthyl)amino]méthyl } - 1 ,3-thiazol- 4-yl)phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{5-méthyl-2-[(méthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanamine ;
- N- { [4-(3 ,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } - N-méthylacétamide ;
- l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l ,3-thiazol-2-yl]-Ν-méthylméthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(éthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2-[(4-phénylpipérazin- l-yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- N-{ l-[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]éthyl}-N-méthylamine ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2- [(isopropylamino)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-isopropylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N-méthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]éthanamine ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2- [(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol ;
- N-{ [4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-éthylamine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}éthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-(2-{ [4-(diméthylamino)pipéridin-l-yl]méthyl}-l,3-thiazol- 4-yl)phénol ;
- l-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'isopentyle ;
- 2-[4-(4'-bromo-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(4-tert-butylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ; - 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(4-méthoxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ; - 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 2-phényléthyle ;
- 2-[4-(4'-fluoro-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-5-méthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-méthyl-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',4'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lΗ-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(propylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-propylamine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl }butan-l -aminé ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pentan-l-amine ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-3-ol ; - l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanol ;
- N,N-diméthyl-N-{ [4-(10H-ρhénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ;
- 2- { 2- [(4-méthylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- 2-[2-(pipéridin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ; - 2-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ; - 2-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- 2-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l ,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- 2-{2-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine ; - (3R)-l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin- 3-ol ;
- (3S)- 1 - { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pyrrolidin- 3-ol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(pyrrolidin-l-ylméthyl)-l ,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(butylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2- { 2- [(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3 -thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- N-méthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]méthyl}amine ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de butyle ; - N-néopentyl-Ν-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ;
- l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butanamide ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[2-méthyl-l-(méthylamino)propyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- N,2-diméthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]propan-l -aminé ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}hexanamide ; - (3R)-l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ; - (3S)-l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ; - 1-{ [4-(10H-ρhénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ;
- 2- { 2- [(4-propylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-acétylpipérazin- 1 -yl)méthyl] -1,3 -thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-butylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3 -thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ; - 4-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de méthyle ;
- 4-[2-(aminométhyl)-lΗ-imidazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol ; - 4-{2-[(benzylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol ; - 4-{2-[(4-acétylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol ; - N-méthyl-Ν-{[4-(10H-ρhénoxazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ;
- 4- [2-(azétidin- 1 -ylméthyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl] -2,6-di-tert-butylphénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-butylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2-[4-(3'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3',4'-dichloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(4-propylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-éthylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-cyano-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-5-éthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(2',3'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-bromo-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(3'-nitro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
4-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l- carboxylate de méthyle ; - [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ;
- N- { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } benzamide ;
- N-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}- 2-phénylacétamide ;
- N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}propanamide ; - acétate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-
2-yl]méthyl}pipéridin-4-yle ; l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidine- 3,4-diol ;
ou sel d'un tel composé.
2. A titre de médicament, un composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[2-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[4-(hydroxyméthyl)-l,3-oxazol-2-yl]phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(méthoxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{4-[(méthylamino)méthyl]-l,3-oxazol-2-yl }phénol ;
- Ν-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ;
- [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate d'éthyle ;
- 2,6-ditert-butyl-4- [2-(morpholin-4-ylméthyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 4-[2-(anilinométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-ditert-butylphénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-(2- { [[2-(diméthylamino)éthyl] (méthyl)amino]méthyl } - 1 ,3-thiazol- 4-yl)phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{5-méthyl-2-[(méthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanamine ;
- N-{[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}- N-méthylacétamide ;
- l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l ,3-thiazol-2-yl]-Ν-méthylméthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(éthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2-[(4-phényIpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- N-{ l-[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]éthyl}-N-méthylamine ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(isopropylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-isopropylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N-méthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]éthanamine ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2- [(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl] -1,3 -thiazol-4-yl } hénol ;
- N-{[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-éthylamine ; - N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}éthanamine ;
- 2,6-ditert-butyl-4-(2- { [4-(diméthylamino)pipéridin- 1 -yl]méthyl } - 1 ,3-thiazol- 4-yl)phénol ;
- 1-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle ; - 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'isopentyle ;
- 2-[4-(4'-bromo-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(4-tert-butylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ; - 2-[4-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ; - 2-[4-(4-pyrrolidin-l -ylphényl)- lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ; - 2-[4-(4-méthoxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 2-phényléthyle ; - 2-[4-(4'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-5-méthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-méthyl-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(2',4'-difluoro-l ,r-biphényl-4-yl)-lΗ-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(propylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-propylamine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butan-l-amine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pentan-l-amine ; - l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-3-ol ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanol ;
- N,N-diméthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl} aminé ; - 2-{2-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine ; - 2-[2-(pipéridin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ; - 2-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ; - 2-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ; - 2-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ; - 2- { 2-[(4-méthyl- 1 ,4-diazépan- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } - lOH-phénothiazine ;
- (3R)-l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin- 3-ol ;
- (3S)- 1- { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pyrrolidin- 3-ol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(pyrrolidin-l-ylméthyl)-l ,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(butylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2- { 2- [(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- N-méthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]méthyl}amine ; - [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de butyle ;
- N-néopentyl-Ν- { [4-( 10H-phénothiazin-2-yl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } aminé ; - 1-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ; - N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butanamide ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4- { 2- [2-méthyl- 1 -(méthylamino)propyl]- 1 ,3 -thiazol-4-yl } phénol ;
- N,2-diméthyl- 1 - [4-( 10H-phénothiazin-2-yl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl]propan- 1 -aminé ; - N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}hexanamide ; - (3R)-l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ;
- (35)-l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ;
- l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ;
- 2- { 2-[(4-propylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } - lOH-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-acéty lpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3 -thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ; - 2-{2-[(4-butylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine ;
- 4-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de méthyle ;
- 4-[2-(aminométhyl)-lΗ-imidazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol ;
- 4- { 2- [(benzylamino)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } -2,6-di-tert-butylphénol ; - 4-{2-[(4-acétylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol ;
- N-méthyl-N-{ [4-(10H-phénoxazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ; - 4-[2-(azétidin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-butylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2-[4-(3'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-fluoro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(3 '-chloro-4'-fluoro- 1 , 1 '-biphényl-4-yl)- lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3',4'-dichloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-propylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-éthylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-cyano-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-5-éthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',3'-difluoro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-bromo-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(2'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-nitro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',5'-difluoro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
4-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l- carboxylate de méthyle ;
- [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ; - N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]mémyl}benzamide ;
- N- { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } - 2-phénylacétamide ; - N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}propanamide ; acétate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-
2-yl]méthyl}pipéridin-4-yle ; l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidine- 3,4-diol ;
ou sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
3. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, au moins l'un des composés selon la revendication 2.
4. Utilisation d'un composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- 2,6-ditert-butyl-4-{ 2-[2-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[4-(hydroxyméthyl)-l ,3-oxazol-2-yl]phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[2-(méthoxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{4-[(méthylamino)méthyl]-l,3-oxazol-2-yl}phénol ;
- Ν-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ;
- [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate d'éthyle ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l ,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 4-[2-(anilinométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-ditert-butylphénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-(2-{[[2-(diméthylamino)éthyl](méthyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol- 4-yl)phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{ 5-méthyl-2-[(méthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanamine ; - N- { [4-(3 ,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } - N-méthylacétamide ;
- l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]-Ν-méthylméthanamine ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{ 2-[(éthylamino)méthyl]-l ,3-thiazol-4-yl }phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-phénylρipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- N-{ l-[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]éthyl}-N-méthylamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(isopropylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2-[(cyclohexylamino)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-isopropylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N-méthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]éthanamine ;
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2- [(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol ;
- N-{ [4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-éthylamine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}éthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-(2-{ [4-(diméthylamino)pipéridin-l-yl]méthyl}-l,3-thiazol- 4-yl)phénol ;
- l-{[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'isopentyle ;
- 2-[4-(4'-bromo-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(4-tert-butylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ; - 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(4-méthoxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ; - 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 2-phényléthyle ;
- 2-[4-(4'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-5-méthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(4'-méthyl-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-chloro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',4'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lΗ-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(propylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-propylamine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butan-l-amine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pentan-l-amine ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-3-ol ; - l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanol ; - N,N-diméthyl-N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ;
- 2- { 2- [(4-méthylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ; - 2-[2-(pipéridin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ; - 2-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-ρhénothiazine ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ; - 2-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- 2-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- 2- { 2-[(4-méthyl- 1 ,4-diazépan- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } - lOH-phénothiazine ; - (3R)-l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin- 3-ol ;
- (3S)- 1 - { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyρhényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } yrrolidin- 3-ol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(pyrrolidin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(butylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2- { 2- [(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl] -1,3 -thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- N-méthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]méthyl}amine ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de butyle ; - N-néopentyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ; - 1-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butanamide ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[2-méthyl-l-(méthylamino)propyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N,2-diméthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]propan-l-amine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}hexanamide ;
- (3R)-l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ; - (3S)-l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ;
- l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ;
- 2- { 2- [(4-propylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3 -thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-acétylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } - lOH-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-butylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ; - 4-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de méthyle ;
- 4-[2-(aminométhyl)-lΗ-imidazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol ;
- 4- { 2-[(benzylamino)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } -2,6-di-tert-butylphénol ; - 4-{2-[(4-acétylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol ; - N-méthyl-Ν-{[4-(10H-phénoxazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ; - 4-[2-(azétidin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4- { 2-[(4-butylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol ;
- 2-[4-(3'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3',4'-dichloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(4-propylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-éthylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-cyano-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-5-éthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2- [4-(2'-chloro- 1 , 1 '-biphényl-4-yl)- lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',3'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-bromo-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(3'-nitro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-méthoxy-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
4- { [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pipérazine- 1 - carboxylate de méthyle ; - [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ;
- N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}benzamide ;
- N-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}- 2-phénylacétamide ;
- N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}propanamide ; - acétate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-
2-yl]méthyl}pipéridin-4-yle ; l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidine- 3,4-diol ;
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers
pour préparer un médicament destiné à avoir au moins l'une des trois activités suivantes :
- inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B,
- inhiber la peroxydation lipidique,
avoir une activité modulatrice vis-à-vis des canaux sodiques.
5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses, la migraine ou les douleurs et en particulier les douleurs neuropathiques.
6. Utilisation d'un des composés suivants :
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2- [2-(méthylamino)éthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl jphénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-[4-(hydroxyméthyl)-l,3-oxazol-2-yl]phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(méthoxyméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{4-[(méthylamino)méthyl]-l ,3-oxazol-2-yl }phénol ;
- N-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ;
- [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate d'éthyle ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 4-[2-(anilinométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-ditert-butylphénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-(2-{[[2-(diméthylamino)éthyl](méthyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol- 4-yl)phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{5-méthyl-2-[(méthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanamine ;
- N- { [4-(3 ,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl } - N-méthylacétamide ;
- l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]-Ν-méthylméthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(éthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-phénylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2,6-ditert-butyl-4-{ 2-[(4-méthyl- 1 ,4-diazépan- l-yl)méthyl]-l ,3-thiazol-4-yl }phénol ;
- N-{ l-[4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]éthyl}-N-méthylamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(isopropylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-isopropylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N-méthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]éthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(4-éthylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- N-{ [4-(4-anilinophényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-éthylamine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}éthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-(2- { [4-(diméthylamino)pipéridin- 1 -yljméthyl } - 1 ,3-thiazol- 4-yl)phénol ;
- l-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(propylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}-N-propylamine ; - N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butan-l-amine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pentan-l -aminé ;
- 1-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-3-ol ; - 1-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthanol ; - N,N-diméthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl }amine ; - 2-{2-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine ; - 2-[2-(pipéridin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- 2-[2-(pipérazin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ; - 2-[2-(morpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- 2-[2-(thiomorpholin-4-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-10H-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-méthyl- 1 ,4-diazépan- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- (3R)- 1 - { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pyrrolidin- 3-ol ; - (3S)-l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin- 3-ol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(pyrrolidin-l-ylméthyl)-l ,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(butylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2- { 2-[(4-éthylpipérazin- 1 -yl)méthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ; - N-méthyl-N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]méthyl}amine ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ;
- [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de butyle ;
- N-néopentyl-Ν-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ; - l-{[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}acétamide ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}butanamide ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[2-méthyl-l-(méthylamino)propyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - N,2-diméthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]propan-l-amine ;
- N-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}hexanamide ;
- (3R)~ 1 - { [4-( 1 OH-phénothiazin-2-yl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pyrrolidin-3-ol ;
- (3S)-l-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ; - 1-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ; - 2-{2-[(4-propylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-10H-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-acétylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- 2- { 2- [(4-butylpipérazin- 1 -yl)méthyl] - 1 ,3-thiazol-4-yl } - 1 OH-phénothiazine ;
- 4-{ [4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipérazine-l-carboxylate de méthyle ; - 4-[2-(aminométhyl)-lΗ-imidazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol ;
- 4-{2-[(benzylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol ;
- 4-{2-[(4-acétylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}-2,6-di-tert-butylphénol ;
- N-méthyl-Ν-{ [4-(10H-phénoxazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}amine ; - 4-[2-(azétidin-l-ylméthyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[(4-butylpipérazin-l-yl)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
4- { [4-(3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]méthyl }pipérazine- 1 - carboxylate de méthyle ;
- [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthylcarbamate de méthyle ;
- N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}benzamide ; - N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l ,3-thiazol-2-yl]méthyl }- 2-phénylacétamide ;
- N-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}propanamide ; acétate de l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol- 2-yl]méthyl}pipéridin-4-yle ; l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidine- 3,4-diol ;
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers
pour préparer un médicament destiné à inhiber les monoamine oxydases et ou à inhiber la peroxydation lipidique.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé utilisé est choisi parmi l'un des composés suivants :
- 2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]-Ν-méthylméthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(éthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 1-{ [4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pipéridin-4-ol ;
- l-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin-3-ol ; - 1-{ [4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}azétidin-3-ol ;
- (3R)-l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin- 3-ol ;
- (3S)-l-{[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]méthyl}pyrrolidin- 3-ol ;
- N,2-diméthyl-l-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l ,3-thiazol-2-yl]propan-l-amine ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.
8. Utilisation selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que le médicamen,t préparé est destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions et les psychoses.
9. Utilisation d'un des composés suivants
- 2,6-ditert-butyl-4- { 2- [2-(méthylamino)éthyl]- 1 ,3-thiazol-4-yl }phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[l-(méthylamino)éthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{4-[(méthylamino)méthyl]-l,3-oxazol-2-yl}phénol ; - 2,6-ditert-butyl-4-{5-méthyl-2-[(méthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- l-[4-(3,5-ditert-butyl-4-méthoxyphényl)-l ,3-thiazol-2-yl]-N-méthylméthanamine ; - 2,6-ditert-butyl-4-{2-[(éthylamino)méthyl]-l,3-thiazol-4-yl}phénol ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 4-méthylpentyle ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'isopentyle ;
- 2-[4-(4'-bromo-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(4-tert-butylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ; - 2-[4-(4-pyrrolidin-l -ylphényl)- lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate d'hexyle ;
- 2-[4-(4-méthoxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 3,3-diméthylbutyle ;
- 2-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de 2-phényléthyle ;
- 2-[4-(4'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(l, -biphényl-4-yl)-5-méthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(4'-méthyl-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',4'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lΗ-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(3'-chloro-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-fluoro-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-isobutylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de benzyle ; - 2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3',4'-dichloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-propylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4-éthylphényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(4'-cyano-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(l,l'-biphényl-4-yl)-5-éthyl-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-chloro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',3'-difluoro-l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-bromo-l, -biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(3',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2'-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3'-nitro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(2',5'-difluoro-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(3,-méthoxy-l,r-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers
pour préparer un médicament destiné à moduler les canaux sodiques.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la migraine ou les douleurs et en particulier les douleurs neuropathiques.
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