WO2002078710A1 - Medicaments contre l'hyperactivite vesicale - Google Patents

Medicaments contre l'hyperactivite vesicale Download PDF

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unsubstituted
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overactive bladder
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Tsuyoshi Yamagata
Kaoru Atsuki
Tetsuji Ohno
Shiro Shirakura
Akira Karasawa
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for overactive bladder.
  • Overactive bladder is a pathological condition observed in patients presenting with symptoms such as urgency and frequent urination. Patients with overactive bladder may or may not have urge incontinence. Urination is physiologically regulated by complex reflex pathways involving the peripheral and central nervous systems [Urology, Vol. 50, Supplement 6A, pp. 36-52 (1997)]. Urgency refers to sudden and strong urination, and urge incontinence refers to involuntary leakage of urine associated with urgency.
  • neuropathic bladder detrusor hyperreflexia
  • unstable bladder detrusor instability
  • a tricyclic compound having a prolonged bladder contraction interval or a pharmacologically acceptable salt thereof is known (W097 / 14672, WO98 / 46587). However, it is not known that these compounds suppress overactive bladder.
  • the present invention relates to the following (1) to (27).
  • Ya is - CH 2 SO 2 -, -SCHs -s -SOCH2 -S0 2 CH 2 - or - OCH 2 - represents,
  • R 2a is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino, mono (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted Amino, di (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted or Unsubstituted alicyclic heterocyclic group or formula ( ⁇ )
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or Q represents hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino, or unsubstituted aralkyl or trifluoromethyl, or R 3 and R 4 may be taken together with adjacent carbon atoms to form a cyclic alkyl. Or halogen
  • R 2a represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, trifluoromethyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy, an amino, a mono (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted amino, a di (substituted or unsubstituted) Lower alkyl) substituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted Or an unsubstituted alicyclic heterocyclic group or formula ( ⁇ )
  • a treatment for overactive bladder comprising a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising as an active ingredient the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (2) to (4), wherein Ri is a hydrogen atom.
  • Y a force s-CH 2 S0 2 -, -S0 2 CH 2 - or - OCH 2 - is (2), (5) and (6) the tricyclic compound described in any one of claim or A therapeutic agent for overactive bladder containing the pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
  • Ya is - C H 2 S0 2 - or - SO 2 CH 2 - is (2), (5) and (6) tricyclic compound according to any have displacement sections or a pharmaceutically A therapeutic agent for overactive bladder containing an acceptable salt as an active ingredient.
  • An active ingredient comprising a tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (2), (5) and (6), which is a Ya force s-CH 2 SO. Active bladder treatment.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising the tricyclic compound according to any one of (2) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 2a is the formula ( ⁇ )
  • n, R 3, R 4 and Q are as defined above, respectively.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising as an active ingredient the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (12), wherein n is 0.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising the tricyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to item (2) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising a tricyclic compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising as an active ingredient the formula 30 compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (16).
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising the tricyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to item (16) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the item (16) as an active ingredient.
  • (20) - is a CH 2 0- (16) ⁇ ( 19) hyperactivity and tricyclic of compound or a pharmacologically active ingredient acceptable salt thereof according to any one of Items bladder treatment Agent.
  • (2 1) is - (CH 2)
  • P - (wherein, p is the same meanings as defined above) is (16) - (19) tricyclic compound according to any one of claim or a pharmaceutically A therapeutic agent for overactive bladder containing an acceptable salt as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising, as an active ingredient, the tricyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to (21), wherein p is 0.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising as an active ingredient the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (21), wherein p is 2.
  • a method for treating overactive bladder comprising a step of administering an effective amount of the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (25).
  • the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • the lower alkyl moiety in lower alkyl, lower alkoxy, mono (lower alkyl) -substituted amino and di (lower alkyl) -substituted amino includes, for example, a straight or branched carbon atom.
  • 1-8 lower alkyls more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl And the like.
  • the two lower alkyl moieties in the di (lower alkyl) substituted amino may be the same or different.
  • lower alkanol moiety in lower alkanoylamino examples include, for example, lower alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, more specifically, formyl, acetyl, propanol, butanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanol, and Xanoyl and the like.
  • lower alkenyl examples include straight-chain or branched lower alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, vinyl, aryl, 1-propenyl, methyl phenyl, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, Hexenyl and the like.
  • aryl portion of aryl and arylamino examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, more specifically, phenyl, naphthyl, anthranil and the like.
  • the heteroaryl includes, for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a di- or a 3- to 8-membered fused ring.
  • Examples of the aralkyl moiety of aralkylamino include aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, more specifically, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a 3- to 8-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, mono (substituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted lower alkyl) substituted amino, substituted lower alkanoylamino and substituted lower alkenyl are, for example, the same or different, Substitution number 1 to substitutable number (preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4), hydroxy, halogen, nitro, amino, carboxy, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) ) Substituted amino, lower alkoxy, cyclic alkyl, substituted cyclic
  • S Alkyl substituted cyclic alkyl
  • substituents of the substituted cyclic alkyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents such as hydroxy, halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino, lower alkoxy, etc.
  • a cyclic alkyl may be spiro-bonded on the substituted lower alkyl.
  • halogen has the same meaning as described above
  • the lower alkyl moiety in mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino and lower alkoxy has the same meaning as the above lower alkyl
  • aryl has the same meaning as above.
  • the cyclic alkyl include those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • aralkyl include those having 7 to 12 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl and naphthylmethyl.
  • substituent of the substituted aryl, the substituted heteroaryl, the substituted aralkylamino and the substituted arylamino include, for example, the same or different, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, amino, halogen and the like.
  • Halogen is as defined above.
  • substituent in the substituted aliphatic heterocyclic group include, for example, the same or different, lower alkyl having 1 to 3 substitutions, hydroxy, and halogen.Lower alkyl and halogen are as defined above. is there.
  • the lower alkyl moiety in lower alkyl, lower alkoxy, mono (lower alkyl) -substituted amino and di (lower alkyl) -substituted amino may be, for example, linear or branched.
  • the two lower alkyl moieties in the di (lower alkyl) substituted amino may be the same or different.
  • Halogen, lower alkenyl, aryl and arylamino, heteroaryl, aralkyl and aralkylamino aralkyl, alicyclic heterocyclic groups and cyclic alkyl are each defined in the definition of each group of formula (I), or It has the same meaning as halogen, lower alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alicyclic heterocyclic group and cyclic alkyl in the definition of the substituent in the definition of each group of formula (I).
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, mono (substituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted lower alkyl) substituted amino, substituted lower alkenyl, and substituted cyclic alkyl are the same or different, and the number of substitution is 1 To 3, hydroxy, halogen, nitro, amino, carboxy, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower alkoxy, etc., wherein halogen is as defined above, and mono (lower)
  • the lower alkyl moiety in the alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino and lower alkoxy has the same meaning as the above lower alkyl.
  • substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted aralkyl, substituted aralkylamino, and substituted arylamino include the same or different substituents, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, amino, halogen, and the like. And lower alkyl and Haguchigen are as defined above.
  • Examples of the substituent in the substituted alicyclic heterocyclic group include the same or different substituents, and include lower alkyl, hydroxy, and halogen having 1 to 3 substitutions. Lower alkyl and halogen are as defined above. It is.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I), compound (la) and compound (lb) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amine addition salts. And amino acid addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, and phosphate, formate, acetate, benzoate, maleate, and the like.
  • Organic salts such as fonate, benzenesulfonate, and lactate are listed.
  • metal salts include alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium salts, and alkali salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • amino acid addition salts such as glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid, and lysine.
  • the tricyclic compound used in the present invention can be produced by the methods disclosed in the above-mentioned publications, or according to them, and can be produced by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, or extraction. It can be isolated and purified by washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the tricyclic compound when it is desired to obtain a salt of a tricyclic compound used in the present invention, if the tricyclic compound is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if it is obtained in the form of a free base, The free base may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • tricyclic compounds used in the present invention may have optical isomers, all possible stereoisomers and mixtures thereof are also used as the active ingredient of the therapeutic agent of the present invention. be able to.
  • the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the treatment of the present invention. It can be used as an active ingredient of an agent.
  • Compound 1 is the same as compound (1-25) in W098 / 46587
  • compound 2 is the same as compound (1-24) in W098 / 46587
  • compound 4 is the same as compound 7 in W097 / 14672
  • Compound 6 is the same compound as compound (1-33) in W098 / 46587.
  • Compound 3 and compound 5 can be produced according to the method described in W097 / 14672 or W098 / 46587.
  • Test Example 1 Inhibitory effect of neuropathic bladder
  • the rat was anesthetized with a jetilter and the skin on the dorsal thoracic spinal cord was incised.
  • the laminectomy of the thoracic vertebrae was removed.
  • About 5 mm of the thoracic spinal cord was resected approximately 5 mm under direct vision, and the wound cavity of the resected part was filled with oxidized cellulose for hemostasis.
  • manual urination was performed twice a day (between 8-9 and 18-19) for about 3 weeks until complete autonomic voiding was observed.
  • Intramuscular administration of the antibiotic ampicillin (Sigma; 150 mg / kg) was performed once or twice a day for about 2 weeks.
  • PE-50 Polyethylene tube
  • physiological saline Oletsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • This suspension was further diluted with a 0.5 w / v% aqueous solution of methylcellulose to prepare a suspension or solution for administration having a desired concentration, and orally administered at a volume of 1 mL / kg.
  • a suspension or solution for administration having a desired concentration
  • orally administered at a volume of 1 mL / kg.
  • One, three, and five hours after administration are the measurement time points after the administration of the solvent or drug.
  • Intra-vesical infusion of saline was performed for minutes (45-75 minutes, 165-: 195 minutes, 285-315 minutes after drug administration).
  • Table 1 shows the value (%) of contraction before urination after administration of the solvent or drug
  • Table 2 shows the value (%) of contraction before voiding.
  • a urethral stricture operation was performed on the rat.
  • the rat was anesthetized with intraperitoneal injection of pentobarbital 'Natridium (Dainippon Pharmaceutical) 50 mg / kg, and a midline incision was made on the skin and muscle of the lower abdominal part.
  • a polyethylene tube PE-20; Nippon Becton Dickinson
  • the urethra was partially constricted by removing the polyethylene tube.
  • the incision was sutured with surgical silk.
  • antibiotic ampicillin Sigma; 150 mg / kg
  • Intramuscular administration was performed.
  • a bladder catheter operation was performed on a rat with an enlarged bladder. Under pentobarbital sodium anesthesia, the bladder was exposed by incising the midline of the abdomen.
  • a blunt-ended polyethylene tube PE-50; Nippon Becton Dickinson
  • physiological saline Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the bladder catheter was fixed with a silk thread for operation and was left in place.
  • the other end was passed through the subcutaneous area and led out of the back and neck, and a stopper was attached, and the skin was fixed with surgical thread.
  • the solution was further diluted with an aqueous solution of Chilcel's mouth to prepare a suspension or solution for administration having a desired concentration.
  • Oral administration was performed at a volume of 1 mL / kg.
  • One, three, and five hours after administration are the measurement time points after the administration of the solvent or drug, and 15 minutes before and after each time point (45 to 75 minutes after drug administration, 165 to: L95 minutes, 285 to 315 minutes)
  • Urinary contraction was measured as an index of urination function, and pre-void contraction was measured as an index of unstable bladder.
  • the values of both contractions were controlled by a computer computer (PC-9801NS / R; manufactured by NEC) from the bladder pressure waveform recorded on the chart paper. It was read by a digitizer (KD3220; Graphtech) and saved as a WJ2 format file on a Lotus 1-2-3 R2.5J (manufactured by Kichiichi Yusu). The WJ2 format file was imported into Excel for Windows version 7.0 (manufactured by Microsoft Corporation). The magnitude of pre-micturition contraction and micturition contraction were converted to relative values when the value before drug administration was set to 100, and the standard error of the mean was calculated for each group.
  • Table 3 shows the value (%) of contraction before urination after administration of the solvent or drug
  • Table 4 shows the value (%) of contraction before urination.
  • Test Examples 1 and 2 Compound (I) did not affect urination contraction, which is urination (no effect on urination effect), but irregular contraction other than urination Pre-void voiding was suppressed. Compound (I) suppresses pre-micturition contraction (suppresses detrusor overactivity) and has been shown to be useful as a therapeutic agent for overactive bladder. Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is However, it is considered to be useful as a therapeutic agent for overactive bladder.
  • Test compound was orally or intraperitoneally using 3 male dd mice (body weight: 20 ⁇ lg) It was administered intracavitally. The mortality on day 7 after administration was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined.
  • the MLD of compound 1 was> 1000 mg / kg by oral administration.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various drug forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof with a pharmacologically acceptable carrier as an active ingredient.
  • these pharmaceutical compositions are in unit dosage form suitable for administration, eg, orally or parenterally (including intravenously).
  • any useful pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • Oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sorbitol, and fructoses; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil, olive oil and soybean oil. It can be produced by using oils such as, for example, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as bevel flavor and peppermint.
  • Capsules, tablets, powders and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, and lubricants such as magnesium stearate and talc. It can be produced by using a powder, a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, a solid pharmaceutical carrier is used.
  • the injection can be prepared using a carrier composed of, for example, distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using a suitable auxiliary according to a conventional method.
  • a carrier composed of, for example, distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally in the above-mentioned pharmaceutical form or parenterally as an injection or the like.
  • l-900 mg / 60 kg / day preferably l-200 mg / 60 kg / day, is appropriate.
  • embodiments of the present invention will be described with reference to examples.
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a forcepsel having the following composition was prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a therapeutic agent for overactive bladder comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Description

明 細 書
過活動膀胱治療剤 術分野
本発明は、 過活動膀胱治療剤に関する。
且
過活動膀胱は、 尿意切迫感、 頻尿などの症状を呈している患者に認められる病 的状態である。 過活動膀胱の患者では、 切迫性尿失禁を併発している場合と切迫 性尿失禁を併発していない場合がある。 排尿は、 末梢および中枢神経系を含む複 雑な反射経路の生理的制御を受けている [ユーロロジー （Urology) 、 50卷、 サ プルメント 6A号、 36-52頁 （1997年） ] 。 尿意切迫感とは急激かつ強力な尿意 を指し、 切迫性尿失禁は尿意切迫感に関連する不随意な尿漏れを指す。
過活動膀胱に起因する症状である尿意切迫感および切迫性尿失禁を有する患者 には、 多くの場合、 膀胱内圧測定において排尿筋の不随意 （無抑制） 収縮が認め られ、 この状態は排尿筋過活動と呼ばれる。 この排尿筋過活動が、 尿意切迫感ひ いては切迫性尿失禁の要因と考えられ、 尿意切迫感は頻尿の要因ともなる。 この 排尿筋過活動は、 患者に神経障害が認められる場合には神経因性膀胱 （排尿筋過 反射） と呼ばれ、神経障害が認められない場合には不安定膀胱（排尿筋不安定症） と呼ばれる。 不安定膀胱の要因は、 潜在的神経因性膀胱もしくは膀胱平滑筋自体 の障害のいずれか （またはその両方） であると考えられている。 神経因性膀胱と 関係する神経障害にはパーキンソン病、 脳卒中、 糖尿病、 多発性硬化症、 末梢性 神経障害および脊髄損傷などがある。
尿失禁治療薬として、 膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはそ の薬理学的に許容される塩が知られている （W097/14672、 WO98/46587) 。 し かし該化合物群が過活動膀胱を抑制することは知られていない。
発日 Sの 、
本発明は、 以下の （ 1 ) ~ ( 2 7 ) に関する。
( 1 ) 式 （ェ）
Figure imgf000004_0001
[式中、 は、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X1-X2-X3は、
Figure imgf000004_0002
(式中、 R5、 Re、 R7および R8は、 同一または 異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もし くは非置換の低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァ ミノまたはハロゲンを表す） 、
Figure imgf000004_0003
(式中、 R6、 R7および; R8 はそれそれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す） 、 CR5=CRS-N(0)m=CR8 (式中、 R5、 RE、 R8および mはそれそれ前記と同義である）、 CR5=CR6-CR7=N(O)M (式中、 R5、 R R7および mはそれそれ前記と同義である） 、 CR5=CR6-O (式 中、 R5および: R6はそれそれ前記と同義である） 、
Figure imgf000004_0004
(式中、 および R6はそれそれ前記と同義である） 、 O-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ 前記と同義である） 、 S-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義で ある）または 0-CR7=N (式中、 R7は前記と同義である） を表し、
Yは- CH2Sヽ -CH2SO-ヽ -CH2S02、 -CH2Oヽ -CH=CHヽ -(CH2)P- (式中、 pは 0 〜2の整数を表す） 、 -SCH2-、 -SOCH2-、 -SO2CH2-または- OCH2-を表し、 R2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしく は非置換の低級アルキル）置換アミノ、 ジ （置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ ール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール ァミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素璟基を表す] で表される三璟式化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。 ( 2 ) 式 (la)
Figure imgf000005_0001
[式中、 Riおよび Χΐ_Χ2-Χ3はそれそれ前記と同義であり、
Yaは- CH2SO2-、 -SCHs-s -SOCH2 -S02CH2-または- OCH2-を表し、
Yaが- CH2SO2-、 -SCH2-s -SOCH2-または- SO2CH2-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァ ミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換ァミノ、 ジ （置換もしく は非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換のへテロアリール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換 もしくは非置換のァリールァミノ、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基または 式 （Π)
Figure imgf000005_0002
(式中、 nは 0または 1であり、 R3および R4は、 同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の環状アルキル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたはトリフルォ ロメチルを表すか、 R3および R4が隣接する炭素原子と一緒になつて環状アルキ ルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す） を表し、
Yaが- OC¾-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低 級アルキル）置換アミノ、 ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール、 置換も しくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリールァミノ、 置換 もしくは非置換の脂環式複素環基または式 （Π)
Figure imgf000006_0001
(式中、 n、 R3、 R4および Qはそれそれ前記と同義である） を表す] である三璟 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤
(3) Ya力 CH2S02-、 -SCH2 -SOCH2-または- S02CH2-である （2) 項に記載 の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱 治療剤。
(4) Yaが- OCH2-である （ 2) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
( 5 ) R1が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンであ る （2) 〜 （4) 項のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
(6) Riが水素原子である （2) 〜 （4) 項のいずれかに記載の三環式化合物ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
(7) Ya力 s-CH2S02-、 -S02CH2-または- OCH2-である （ 2 )、 （ 5 )および （ 6 ) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分とする過活動膀胱治療剤。
(8) Yaが- CH2S02-または- SO2CH2-である （2) 、 (5) および （6) 項のい ずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす る過活動膀胱治療剤。
(9) Ya力 s-CH2SO である （2) 、 (5) および （6) 項のいずれかに記載の 三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治 療剤。
( 10) Χΐ-Χ2-Χ3が (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義であ る）である （2) ~ (9)項のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
( 1 1) Χΐ-Χ2-Χ3が
Figure imgf000006_0002
R5、 R6、 R7および R8はそれぞれ 前記と同義である)である （2) 〜 （ 9)項のいずれかに記載の三環式化合物また はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
( 12 ) R2aが式 （Π)
Figure imgf000007_0001
(式中、 n、 R3、 R4および Qはそれそれ前記と同義である） である （2) 〜 ( 1 1) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
( 13) nが 0である （ 12) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
( 14 ) R3がメチルであり、 R4がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシ である （ 13) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分とする過活動膀胱治療剤。
( 1 5 ) R1が水素原子であり、 Yaが- CH2SO2-であり、 X1-X2-X3が S'CR7=CR8 (式 中、 R7および R8はそれそれ前記と同義である）であり、 R2が式 （III)
Figure imgf000007_0002
である （2) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする過活動膀胱治療剤。
( 1 6 ) 式 (lb)
Figure imgf000007_0003
[式中、 および Xi-X2-X3はそれそれ前記と同義であり、
Υ ま- CH20-、 -CH2S -、 -CH2SO-s _CH=CH-または- (CH2)P- (式中、 p は前記と 同義である） を表し、 R2bは式 （III)
Figure imgf000008_0001
を表す] で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする過活動膀胱治療剤。
( 17) X -Xs-X3力 s
Figure imgf000008_0002
R5、 R6、 R7および R8はそれそれ 前記と同義である）または CR5=CR6-CR7=N (式中、 R5、 R6および R7はそれそれ 前記と同義である）である （ 16)項に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
( 18) Xi-X2-X3が CR5=CR6-0(式中、 R5および R6はそれそれ前記と同義であ る）または CR5=CR6-S (式中、 R5および R6はそれそれ前記と同義である）である
( 1 6) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする過活動膀胱治療剤。
( 1 9) X1-X2-X3が
Figure imgf000008_0003
： R7および R8はそれそれ前記と同義であ る）または S-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義である）である
( 16) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする過活動膀胱治療剤。
( 20) が- CH20-である （ 16) 〜 （ 19) 項のいずれかに記載の三環式化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
(2 1) が- (CH2)P- (式中、 pは前記と同義である） である （ 16) 〜 （ 19) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分とする過活動膀胱治療剤。
(22) pが 0である （2 1) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
(23) pが 2である （2 1) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
(24) が- CH=CH-である （ 16) 〜 （ 19) 項のいずれかに記載の三環式 化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
(25) が- CH2S-または- CH2SO-である （ 1 6)〜 （ 19)項のいずれかに記 載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀 胱治療剤。
( 2 6 ) 過活動膀胱治療剤の製造のための、 （ 1 ) 〜 （ 2 5 ) 項のいずれかに記 載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 2 7 ) ( 1 )〜（2 5 )項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 過活動膀胱治療方法。 以下、 式 （ I ) で表される化合物を、 化合物 （ I ) という。 他の式番号で表さ れる化合物についても同様である。
式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 モノ （低級 アルキル） 置換ァミノおよびジ （低級アルキル） 置換ァミノにおける低級アルキ ル部分としては、 例えば直鎖または分岐している炭素数 1〜 8の低級アルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル、 1，2,2-トリメチルプロピル、 ヘプ チル、 ォクチルなどが挙げられる。 ジ （低級アルキル） 置換ァミノにおける 2つ の低級アルキル部分は、 同一でも異なっていてもよい。
低級アルカノィルァミノにおける低級アルカノィル部分としては、 例えば炭素 数 1〜6の低級アルカノィル、 より具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロパノィ ル、 ブ夕ノィル、 ペンタノィル、 2,2-ジメチルプロパノィル、 へキサノィルなど が挙げられる。
低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐している炭素数 2〜 6の低級 アルケニル、 より具体的にはビニル、 ァリル、 1-プロぺニル、 メ夕クリル、 1-ブ テニル、 クロチル、 ペンテニル、 へキセニルなどが挙げられる。
ァリ一ルおよびァリールァミノのァリ一ル部分としては、 例えば炭素数 6〜 1 4のァリール、 より具体的にはフエニル、 ナフチル、 アントラニルなどが挙げ られ 。
ヘテロァリールとしては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5または 6員の単璟性芳香族複素環基、 3〜 8 員の環が縮合したニ璟ま は三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選 ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素璟基などが挙げられ、 より 具体的にはピリジル、 フリル、 チェニル、 キノリル、 イミダゾリル、 ベンゾイミ ダゾリル、 チアゾリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ィソキノリ ニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニル、 シンノ リニル、 ピ口リル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 ベンゾトリァゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 プ リニルなどが挙げられる。
ァラルキルァミノのァラルキル部分としては、 例えば炭素数 7〜1 2のァラル キル、 より具体的にはベンジル、 フヱネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。 脂環式複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 3〜 8員の単璟性脂環式複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、 より具体 的にはテトラヒドロピリジニル、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキ ノリニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 ジヒドロベンゾフラ ニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピベリジニル、 パ一ヒドロアゼピニル、 パー ヒドロアゾシニル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリノ、 チオモルホリ ニル、 ピペラジニル、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 ジォキソラニル、 ィ ミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 インドリニル、 イソインド リニル、 ピロリニル、 ピロリ ドニル、 ピペリ ドニル、 パーヒドロアゼピノニル、 チアゾリ ドニル、 ォキサゾリ ドニル、 スクシンイミ ド、 フタルイミ ド、 グルタル イミ ド、 マレイミ ド、 ヒダントイニル、 チアゾリジンジォニル、 ォキサゾリジン ジォニル、テトラヒドロチェニル、 クロマニル、ピペコリニルなどが挙げられる。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 モノ （置換低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （置換低級アルキル） 置換アミノ、 置換低級アルカノィルァミノおよび置 換低級アルケニルにおける置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜置換可能な数の （好ましくは 1〜6の、 より好ましくは 1〜4の） 、 ヒドロ キシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 カルボキシ、 モノ （低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミノ、 低級アルコキシ、 環状アルキル、 置換環状
S アルキル （該置換環状アルキルの置換基としては同一または異なって置換数 1〜 3のヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル）置換アミノ、 ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる）、 ァリール、 置換ァリール （該置換ァリールの置換基は、 後記の置換ァリールの置換基と同義 である） 、 ァラルキル、 置換ァラルキル （該置換ァラルキルの置換基は、 後記の 置換ァラルキルの置換基と同義である） 、 蘆換低級アルコキシ [該置換低級アル コキシの置換基としては同一または異なって置換数 1〜 3のヒドロキシ、 ハロゲ ン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （低級アルキル） 置 換ァミノ、 低級アルコキシなどが挙げられる] などが挙げられる。 但し、 上記に おいて置換低級アルキル上に環状アルキルがスピロ結合していてもよい。ここで、 ハロゲンは前記と同義であり、 モノ （低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （低級アル キル） 置換アミノ、 低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、 前記低級アル キルと同義であり、 ァリールは前記と同義である。 環状アルキルとしては炭素数 3〜8の、 例えぱシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどが挙げられる。 ァラルキルとしては 炭素数 7〜 1 2の、 例えばベンジル、 フヱネチル、 ナフチルメチルなどが挙げら れる。
置換ァリール、 置換へテロアリール、 置換ァラルキルァミノおよび置換ァリ一 ルァミノの置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜 3の低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級アルキルおよびハ ロゲンはそれそれ前記と同義である。
置換脂璟式複素環基における置換基としては、 例えば同一または異なって、 置 換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級アルキ ルぉよびハロゲンはそれそれ前記と同義である。
式 （la) および式 （lb) の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 モ ノ （低級アルキル） 置換ァミノおよびジ （低級アルキル） 置換ァミノにおける低 級アルキル部分としては、 例えば直鎖または分岐している炭素数 1〜 6の低級ァ ルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル、 1,2,2-トリメチルプロ ピルなどが挙げられる。 ジ （低級アルキ.ル） 置換ァミノにおける 2つの低級アル キル部分は、 同一でも異なっていてもよい。
ハロゲン、 低級アルケニル、 ァリールおよびァリ一ルァミノのァリール部分、 ヘテロァリール、 ァラルキルおよびァラルキルァミノのァラルキル部分、 脂璟式 複素璟基並びに環状アルキルは、 それそれ式 （ I ) の各基の定義中の、 または式 ( I ) の各基の定義における置換基の定義中のハロゲン、 低級アルケニル、 ァリ —ル、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 脂環式複素環基および環状アルキルと同義 である。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 モノ （置換低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （置換低級アルキル） 置換アミノ、 置換低級アルケニル、 および置換環状 アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 カルボキシ、 モノ （低級アルキル） 置 換ァミノ、 ジ （低級アルキル） 置換ァミノ、 低級アルコキシなどが挙げられ、 ハ ロゲンは前記と同義であり、 モノ （低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （低級アルキ ル） 置換ァミノおよび低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、 前記低級ァ ルキルと同義である。
置換ァリ一ル、 置換へテロアリール、 置換ァラルキル、 置換ァラルキルァミノ および置換ァリ一ルァミノの置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換 数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級 アルキルおよびハ口ゲンはそれそれ前記と同義である。
置換脂環式複素璟基における置換基としては、 例えば同一または異なって、 置 換数 1〜 3の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級アルキ ルぉよびハロゲンはそれそれ前記と同義である。
化合物 （ I ) 、 化合物 （la) および化合物 （lb) の薬理学的に許容される塩と しては、 例えば薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機 ァミン付加塩、 アミノ酸付加塩などが挙げられる。 酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 ギ 酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、酒石酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 グリオキシル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 乳酸塩などの有機酸塩が挙げられ、 金属塩と しては、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネ シゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩な どが挙げられ、 アンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニ ゥムなどの塩が挙げられ、 有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン などの付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フヱニルァラ二 ン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジンなどの付加塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、 前記刊行物に開示された方法、 またはそ れらに準じて製造することができ、 有機合成化学で常用される精製法、 例えば中 和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィーなどに付 して単離 ·精製することができる。
本発明で用いられる三璟式化合物の塩を取得したいとき、 当該三環式化合物が 塩の形で得られる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離塩基の形で得 られる場合には、 当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基 を加えて塩を形成させればよい。
なお、 本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るもの もあるが、 全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も、 本発明の治療剤の 有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発 明の治療剤の有効成分として用いることができる。
化合物 （ I ) の具体例を以下に示す。
Figure imgf000014_0001
化合物 4
化合物 3
Figure imgf000014_0002
なお、 化合物 1は W098/46587中の化合物 ( 1-25) と同一化合物、 化合物 2は W098/46587中の化合物 ( 1-24) と同一化合物、 化合物 4は W097/14672中の 化合物 7と同一化合物、 化合物 6は W098/46587中の化合物（1-33) と同一化合 物である。 また、 化合物 3および化合物 5は W097/14672または W098/46587 に記載の方法に準じて製造することができる。
次に、 化合物 （ I ) の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。
試験例 1 ：神経因性膀胱の抑制作用
実験は、 チェン （Cheng) らの方法 [ブレイン · リサーチ （Brain Res.) 、 678 卷、 40-48頁 （1995年） ]に準じて行った。
実験には、 雌性 SD系ラッ ト 8-10週令 （日本エスエルシー供給） を使用した。 ラヅ トは室温 19〜25°C、 湿度 30〜70%、 一日 12時間照明 （午前 7時〜午後 7 時） の飼育室にて、 金属ケージに 5-7匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自由 に摂取させて飼育した。
ラッ トに脊髄損傷手術を行った。 ラッ トをジェチルェ一テルで麻酔し、 背側胸 髄部分の皮膚を切開した。 第 7-8胸椎部分の椎弓を切除した。 直視下に第 7-8胸 髄付近を 5 mm程度切除し、 止血のため切除部分の創腔に酸化セルロースを充填 した。 切開部分を手術用絹糸で縫合した。 脊髄損傷手術後、 完全に自律排尿が認 められるまで、 1日 2回 （8 - 9時および 18-19時の間） 、 手圧排尿を約 3週間行 つた。 また、 抗生物質アンピシリン （ampicillin、 シグマ社製； 150 mg/kg) の筋 肉内投与を 1日 1〜2回、 約 2週間行った。
脊髄手術後 4~5週間経過したラッ 卜に膀胱カテーテル手術を施した。 ジェチ ルェ一テル麻酔下に、 腹部正中を切開して膀胱を露出した。 組織を傷つけないよ う、 先端を鈍化させたポリエチレンチューブ (PE-50；日本べクトンディツキンソ ン)に生理食塩液 （大塚製薬） を満たし、 膀胱頂部より挿入した。 この膀胱カテー テルを手術用絹糸で固定、 留置した。 また、 他端は皮下を通して背頸部より導出 して栓を取り付け、 皮膚に手術用糸で固定した。
膀胱カテーテル手術 4~6 曰後にシストメ トリー試験を行った。 ラヅ 卜をボ一 ルマンケージ （夏目製作所） に入れ、 膀胱カテーテルに三方活栓を連結し、 一方 は圧トランスデューサ一 （日本光電） に連結し、 他方は生理食塩液注入用にイン フユ一ジョンポンプ（ハーバ一ド ·ァパラタス） にセッ トした 50 mL注射筒 （テ ルモ） に連結した。 圧トランスデューサ一からの膀胱内圧信号を、 接続したひず み圧力アンプ （AP-601G ; 日本光電） にて増幅し、 これを収納したポリグラフシ ステム（RMP-6008 ;日本光電）を介してサ一マルアレイレコーダ一（RTA- 1200； 日本光電）上に記録した。測定準備終了 60〜90分後、室温の生理食塩液を 10 mL/ 時間の流速で膀胱内に 30分間持続注入し、 排尿収縮が発現するのを確認した。 30分後に再び 30分間の生理食塩液注入を行い、 膀胱内圧を測定し薬物投与前値 とした。 化合物 1〜6は 0.5w/v°/。メチルセルロース水溶液で 1 mg/mLとなるよ うに懸濁させた。この懸濁液を 0.5w/v%メチルセルロース水溶液でさらに希釈し、 目的濃度の投与用懸濁液または溶液を調製し、 1 mL/kg の容量で経口投与した。 投与後 1、 3、 5時間を溶媒または薬物投与後の測定時点とし、 各時点の前後 15 分間 （薬物投与後 45〜75分、 165〜： 195分、 285~315分） に生理食塩液の膀胱 内注入を行った。
排尿機能の指標として排尿収縮を、 神経因性膀胱の指標として排尿前収縮を測 定した。 各 30分間の測定期間に観察されるすべての排尿収縮高の平均、 各排尿 収縮間に発現する最大排尿前収縮の収縮高の平均をそれそれ、 各時点の排尿収縮 および排尿前収縮の大きさとした。 なお、 両収縮値については、 チャート紙に記 録された膀胱内圧波形からコンピューター (PC-9801NS/R； NEC社製)で制御し たデジタイザ一 （KD3220；グラフテヅク社） で読み取り、 Lotus 1-2-3 R2.5J (口 —タス社製)上で W J2形式ファイルとして保存した。 W J2形式ファイルを Excel for Windows version 7.0 (マイクロソフ ト社製)に取り込んだ。 排尿前収縮および 排尿収縮の大きさを、 薬物投与前の値を 100としたときの相対値に換算し、 群毎 に平均士標準誤差を求めた。
結果については、 第 1表に溶媒または薬物投与後の排尿前収縮の値 （％) を、 第 2表に排尿収縮の値 （％) を示す。
第 1表 （ 1 )
Figure imgf000016_0001
*: p<0.05(コントロ一ル群との比較）
(n=5-6; Dunnetの検定） 第 1表 （ 2 >
化合物 2 (mg/kg, p.o.)
コン トロール 3
投与前 100.0 ± 0,0 100.0 ± 0.0
1時間後 124.0 ± 16.1 55.1 ± 7.3
3時間後 93.7 ± 12.8 80.2 ± 23.6
5時間後 97.7 ± 8.8 66.8 ± 14.5 第 1表 （3 )
化合物 3 (mg/kg, p.o.) コント口- —ル 1
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 時間後 116.7 ± 11.0 66.2 ± 15.8 時間後 151.9 ± 43.2 65.3 ± 24.9 時間後 139.2 士 40.3 52.3 ± 13.7 第 1表 （4 )
化合物 4 ( gfkg, p.o.) コントロ ール 1
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 時間後 101.3 士 10.6 58.6 時間後 115.3 ± 17.0 44.4 時間後 98.8 ± 19.3 42.6
第 1表 （5 )
化合物 5 (mg/kg, .o.) コントロ-ール 1
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 時間後 124.2 ± 16.1 86.2 ± 10.2 時間後 93.7 ± 12.8 57.3 ± 9.2 時間後 97.7 ± 8.8 44.8 ± 6.1
第 1表 ( 6 )
化合物 6 (mg/kg, p.o.) コントロ- -ル 1
投与前 100.0 士 0.0 100.0 ± 0.0 時間後 92.1 ± 11.1 62.7 ± 9.3 時間後 95.4 ± 15.1 87.9 ± 16.9 時間後 90.8 ± 11.1 69.0 ± 11.8 第 2表 （ 1 )
Figure imgf000018_0001
第 2表 （2 )
化合物 2 (mg/kg, p.o.) コントロール 3
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0
1時間後 107.5 ± 4.6 94.9 ± 14.3 3時間後 105.7 ± 7.7 93.6 ± 16.7 5時間後 111.7 ± 13.7 99.4 ± 9.0
第 2表 （3 )
化合物 3 (mg/kg, p.o.) コント口一ル 1
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 1時間後 103.2 ± 7.5 109.3 ± 5.7 3時間後 97.4 ± 4.6 109.5 ± 8.2 5時間後 98.5 ± 6.9 111.4 ± 5.6
第 2表 （4 )
化合物 4 (mg/kg, p.o.) コント口一ル 1
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 1時間後 97.9 ± 3.4 95.5 ± 8.2 3時間後 96.7 ± 3.9 106.2 ± 7.0 5時間後 92.8 ± 6.3 121.4 ± 9.5 第 2表 （5 )
Figure imgf000019_0001
試験例 1の結果によれば、 化合物 1〜 6は脊髄損傷ラッ トの排尿前収縮 （排尿 筋過活動） を抑制したが、 排尿収縮には影響が認められなかった。
試験例 2 ：不安定膀胱抑制作用
実験はマルムグレン （Malmgren) らの方法 [ジャーナル 'ォブ'ユーロロジ一 (J. Urol.) 、 142卷、 1134-1138頁 （1989年） ]に準じて行った。
実験には、 雌性 SD系ラヅ ト 8- 10週令 （日本エスエルシ一供給） を使用した。 ラットは室温 19〜25°C、 湿度 30〜70%、 一日 12時間照明 （午前 7時〜午後 7 時） の飼育室にて、 金属ケージに 5-7匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自由 に摂取させて飼育した。
ラヅ卜に尿道狭窄手術を行った。ラッ トをペントバルビタール 'ナトリゥム（大 日本製薬） 50 mg/kg腹腔内投与で麻酔し、 下腹部部分の皮膚および筋肉を正中切 開した。 尿道口から、 ポリエチレンチューブ （PE-20 ; 日本べクトンディヅキン ソン） を膀胱頸部まで挿入した。 尿道基部を剥離して二重結紮した後、 ポリェチ レンチューブを引き抜くことにより、 尿道を部分狭窄した。 切開部分を手術用絹 糸で縫合した。 抗生物質アンピシリン （ampicillin、 シグマ社製； 150 mg/kg) の 筋肉内投与を行った。
尿道狭窄手術後 6週間経過し、 膀胱が肥大したラッ 卜に膀胱カテーテル手術を 施した。 ペントバルビタール 'ナトリウム麻酔下に、 腹部正中を切開して膀胱を 露出した。 組織を傷つけないよう、 先端を鈍化させたポリエチレンチューブ (PE-50； 日本べクトンディヅキンソン)に生理食塩液（大塚製薬） を満たし、 膀胱 頂部より挿入した。 この膀胱カテーテルを手術用絹糸で固定、 留置した。 また、 他端は皮下を通して背頸部より導出して栓を取り付け、 皮膚に手術用糸で固定し た。
膀胱カテーテル手術 4〜6日後にシストメ トリ一試験を行った。 ラヅ トをボー ルマンケージ （夏目製作所） に入れ、 膀胱カテーテルに三方活栓を連結し、 一方 は圧トランスデューサ一 （日本光電） に連結し、 他方は生理食塩液注入用にイン フュージョンポンプ（ハーバ一ド ·ァパラタス） にセヅトした 50 mL注射筒 （テ ルモ） に連結した。 圧トランスデューサ一からの膀胱内圧信号を、 接続したひず み圧力アンプ （AP-601G； 日本光電） にて増幅し、 これを収納したポリグラフシ ステム（RMP-6008 ;日本光電）を介してサ一マルアレイレコーダ一（RTA- 1200； 日本光電）上に記録した。測定準備終了 60〜90分後、室温の生理食塩液を 10 mL/ 時間の流速で膀胱内に実験終了まで持続注入し、 排尿収縮および排尿前収縮が発 現するのを確認した。 生理食塩液注入開始 3時間後から 30分間のチャートを薬 物投与前値とした。化合物 1〜 3は 0.5 %メチルセルロース水溶液で 1 mg/mL となるように懸濁させた。この懸濁液を 0.5 。 チルセル口一ス水溶液でさら に希釈し、 目的濃度の投与用懸濁液または溶液を調製した。 l mL/kgの容量で経 口投与した。 投与後 1、 3、 5時間を溶媒または薬物投与後の測定時点とし、 各時 点の前後 15分間 （薬物投与後 45~75分、 165〜： L95分、 285〜315分） を測定期 間とした。
排尿機能の指標として排尿収縮を、 不安定膀胱の指標として排尿前収縮を測定 した。 各 30分間の測定期間に観察されるすべての排尿収縮高の平均、 各排尿収 縮間に発現する最大排尿前収縮の収縮高の平均をそれそれ、 各時点の排尿収縮お よび排尿前収縮の大きさとした。 なお、 両収縮値については、 チャート紙に記録 された膀胱内圧波形からコンピュー夕一 (PC-9801NS/R； NEC社製)で制御した デジタイザ一 （KD3220；グラフテヅク社） で読み取り、 Lotus 1-2-3 R2.5J (口一 夕ス社製)上で WJ2形式ファイルとして保存した。 WJ2形式ファイルを Excel for Windows version 7.0 (マイクロソフ ト社製)に取り込んだ。 排尿前収縮および 排尿収縮の大きさを、 薬物投与前の値を 100としたときの相対値に換算し、 群毎 に平均士標準誤差を求めた。
結果については、 第 3表に溶媒または薬物投与後の排尿前収縮の値 （％) を、 第 4表に排尿収縮の値 （％) を示す。
第 3表 （ 1 )
Figure imgf000021_0001
*: pく 0.05, **p<0.01, ***pく 0.001 (コントロール群との比較）
(n=5-6; D nnettの検定）
第 3表 （2 )
化合物 2 (mg/kg, p.o.)
コン ト口一ル 3
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0
1時間後 107.5 ± 7.2 67.5 ± 7.9
3時間後 107.4 ± 7.8 66.9 士 8.5
5時間後 108.2 ± 8.9 74.7 ± 7.6
第 3表 （3 )
化合物 3 Ung/kg, p.o.)
コン ト口一ル 10
投与前 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0
1時間後 107.5 ± 7.2 62.4 ± 7.1
3時間後 107.4 士 7.8 49.1 ± 6.3
5時間後 108.2 ± 8.9 51.8 ± 3.5 第 4表 （ 1 )
Figure imgf000022_0001
第 4表 （2 )
Figure imgf000022_0002
試験結果によれば、化合物 1〜 3は、膀胱肥大ラッ トの排尿前収縮を抑制した。 このとき、 排尿収縮には影響が認められなかった。
試験例 1および試験例 2において、 化合物 （I ) は排尿時の収縮である排尿収 縮には影響を与えなかった （排尿作用には影響なし） が、 排尿時以外の不規則な 収縮である排尿前収縮を抑制した。 化合物 （I ) は、 排尿前収縮を抑制 （排尿筋 過活動を抑制）し、過活動膀胱治療剤として有用であることが示され、化合物（ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 過活動膀胱の治療剤として有用であると 考えられる。
試験例 3 急性毒性試験
雄性 dd系マウス （体重 20 ± lg) を 1群 3匹用い、 試験化合物を経口または腹 腔内投与した。 投与後 7日目の死亡状況を観察し、 最小致死量 （MLD)値を求め た。
その結果、 化合物 1の MLDは、 経口投与で > 1000mg/kgであった。
化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製 薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として、 有効 な量の化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される 担体と均一に混合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 例えば経口または非 経口 （静脈内を含む） などの投与に対して適する単位服用形態にあることが望ま しい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理学的に許容 される担体が使用できる。 例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製 物は、 水、 シユークロースく ソルビトール、 フラク ト一スなどの糖類、 ポリェチ レングリコール、 プロピレングリコールなどのグリコール類、 ゴマ油、 オリ一ブ 油、 大豆油などの油類、 p—ヒ ドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 スト 口ベリ一フレーバー、 ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造でき る。 カプセル剤、 錠剤、 散剤および顆粒剤などは、 ラクト一ス、 グルコース、 シ ュ—クロース、 マンニトールなどの賦形剤、 でん粉、 アルギン酸ソ一ダなどの崩 壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの 表面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。 錠剤およびカブ セル剤は、 投与が容易であるという理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、 注射剤は、 例えば蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコ —ス溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。 この際、 常法に 従い適当な助剤を用いて、 溶液、 懸濁液または分散液として調製される。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 上記製薬形態で経口的に または注射剤などとして非経口的に投与することができ、 その有効用量および投 与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なるが、 l〜900mg /60kg/日、 好ましくは l〜200mg/60kg/日が適当である。 以下に、 実施例によって本発明の態様を説明する。
日 J≡l » 施する めの ^ の ¾
実施例 1 ： 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物 1の 250 g、マンニトール 1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g 軽質無水ケィ酸 10 g、 ステアリン酸マグネシウム 40 gおよび黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法により混合した。 この混合物を用い、 径 8 mmの杵を有する打錠機 (菊水社製 Purepress Coi'rect-12型） で打錠を行って、 錠剤 （ 1錠あたり活性成 分 25 mgを含有する） を得た。
処方を第 5表に示す。
第 5表
化合物 1 25 mg
マンニトール 159.85 mg
でん粉グリコ一ル酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
黄色三二酸化鉄 0.15 mg
200 mg 実施例 2 ： カプセル剤
常法により、 次の組成からなる力プセル剤を調製した。
化合物 1の 500 g、 ラクト一ス 300 g、軽質無水ケィ酸 100 gおよびラウリル硫 酸ナトリウム 100 gを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Zanasi 社製、 LZ-64型） により、 ハ一ドカプセル 1号 （ 1カプセルあたり lOO mg容量） に充填し、 カプセル剤 （ 1カプセルあたり活性成分 50 mgを含有する） を得た。 処方を第 6表に示す。
第 6表
処方 化合物 1 50 mg ラクト一ス 30 mg
軽質無水ケィ酸 10 mg
ラウリル硫酸ナトリゥム —10
100 mg 実施例 3 ： 注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物 1の lgを精製ダイズ油 100gに溶解させ、精製卵黄レシチン 12gおよび 注射用グリセリン 25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000ml として練合 ·乳化する。 得られた分散液を 0.2 z mのディスポ一ザブル型メンブ ランフィル夕一を用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2mlずつ無菌的に充填し て、 注射剤 （ 1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する） を得る。
処方を第 7表に示す。
第 7表
処方 化合物 1 2
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 .72 ml
2.00 ml 産業 卜の禾 il用 τ能†牛
本発明により、 三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する過活動膀胱治療剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I )
Figure imgf000026_0001
[式中、 Riは、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
χι-Χ2-χ3は、
Figure imgf000026_0002
(式中、 R5、 R6、 R7および R8は、 同一または 異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もし くは非置換の低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァ ミノまたはハロゲンを表す） 、
Figure imgf000026_0003
(式中、 R6、 R7および R8 はそれそれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す） 、 CR5=CR6-N(O)m=CR8 (式中、 R5、 R6、 R8および mはそれそれ前記と同義である）、 CR5=CR6-CR7=N(O)m (式中、 R5、 R6、 R7および mはそれそれ前記と同義である） 、 CR5=CR6-0 (式 中、 R5および R6はそれそれ前記と同義である） 、
Figure imgf000026_0004
(式中、 および R6はそれそれ前記と同義である）、 O-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ 前記と同義である） 、 S-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義で ある）または O-CR7=N (式中、 R7は前記と同義である） を表し、
Yは- CH2Sヽ -CH2SO-、 -CH2S02-、 -CH2Oヽ -CH=CH- -(CH2)P- (式中、 pは 0 〜2の整数を表す） 、 -SCH2-、 -SOCH2 -SO2CH2-または- OCH2-を表し、 R2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしく は非置換の低級アルキル）置換アミノ、 ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ ール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール ァミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す] で表される三璟式化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
2. 式 (la)
Figure imgf000027_0001
[式中、 Riおよび Xi-X2-X3はそれそれ前記と同義であり、
Yaは- CH2S02-、 -SCH2 -SOCH2-、 -S02CH2-または- OCH2-を表し、
Ya力 CH2S02-、 -SCH2-、 -SOCH2-または- S02CH2-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァ ミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （置換もしく は非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換のへテロアリール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換 もしくは非置換のァリールアミノ、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基または 式 (Π)
Figure imgf000027_0002
(式中、 nは 0または 1であり、 R3および R4は、 同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の環状アルキル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたはトリフルォ ロメチルを表すか、 R3および R4が隣接する炭素原子と一緒になつて環状アルキ ルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す） を表し、
Yaが- OCH2-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低 級アルキル）置換ァミノ、 ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール、 置換も しくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリールァミノ、 置換 もしくは非置換の脂環式複素環基または式 （II)
Figure imgf000028_0001
(式中、 n、 R\ R4および Qはそれそれ前記と同義である） を表す] である三環 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤 c
3. Υ&力 CH2S02-、 -SCH2-、 -SOCH2-または- S02CH2-である請求の範囲 2 に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活 動膀胱治療剤。 ·
4. Yaが- OCH2-である請求の範囲 2に記載の三璟式化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
5. Riが水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンで ある請求の範囲 2〜4のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
6. Riが水素原子である請求の範囲 2〜4のいずれかに記載のミ環式化合物ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
7. Yaが- CH2S02-、 -S02CH2-または- OCH2-である請求の範囲 2、 5および 6 のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする過活動膀胱治療剤。
8. Yaが- CH2SO2-または- S02CH2-である請求の範囲 2、 5および 6のいずれ かに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容さ'れる塩を有効成分とする過 活動膀胱治療剤。
9. Yaが- CH2S02-である請求の範囲 2、 5および 6のいずれかに記載の三璟 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
10. Xi-X2-X3が S-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る)である請求の範囲 2〜9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
11.
Figure imgf000028_0002
R5、 R6、 R7および R8はそれぞれ 前記と同義である）である請求の範囲 2〜9のいずれかに記載の三環式化合物また はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
12. R2aが式 （II)
Figure imgf000029_0001
(式中、 n、 R3、 および Qはそれそれ前記と同義である） である請求の範囲 2 〜； L 1 のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分とする過活動膀胱治療剤。
13. nが 0である請求の範囲 12に記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
14. R3がメチルであり、 R4がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシ である請求の範囲 13 に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
15. R1が水素原子であり、 Yaが- CH2SO2-であり、 Xi-Xs-X3が S'CR7=CR8 (式 中、 R7および: R8はそれそれ前記と同義である）であり、 R2が式 （III)
Figure imgf000029_0002
である請求の範囲 2に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分とする過活動膀胱治療剤。
16. 式 （lb)
Figure imgf000029_0003
[式中、 R1および Xi-X2-X3はそれぞれ前記と同義であり、
は- CH20-、 -C S -、 -CH2SO-、 -CH=CH-または- (CH2)P- (式中、 p は前記と 同義である） を表し、 ： 2bは式 （III)
Figure imgf000030_0001
を表す] で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする過活動膀胱治療剤。 .
17. X -X^X3が CR5=CR6-CR CR8 (式中、 R5、 R6、 R7および R8はそれそれ 前記と同義である）または CR5=CR6-CR7=N (式中、 R5、 R6および R7はそれそれ 前記と同義である)である請求の範囲 16に記載の三環式化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
18. Χΐ-Χ2-Χ3が CR5=CR6-0(式中、 および はそれそれ前記と同義であ る）または CR5=CRS-S (式中、 R5および はそれそれ前記と同義である）である請 求の範囲 16 に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分とする過活動膀胱治療剤。
19. Xi-X2-X3が 0-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）または S-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義である）である請 求の範囲 16 に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分とする過活動膀胱治療剤。
20. が- CH2O-である請求の範囲 16〜： 19のいずれかに記載の三璟式化合物 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
21. が- (CH2)P- (式中、 pは前記と同義である） である請求の範囲 16〜： 19 のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする過活動膀胱治療剤。
22. pが 0である請求の範囲 21に記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
23. pが 2である請求の範囲 21に記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
24. が- CH=CH-である請求の範囲 16〜； 19のいずれかに記載の三璟式化合 物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤。
25. が- CH2S-または- CH2SO-である請求の範囲 16〜： 19のいずれかに記載 の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする過活動膀胱 治療剤。
26. 過活動膀胱治療剤の製造のための、 請求の範囲 1〜25のいずれかに記載 の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
27. 請求の範囲 1〜25のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 過活動膀胱治療方法。
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