WO2002076505A1 - Remedes pour trouble de stress post-traumatique - Google Patents

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Shuh Narumiya
Takayuki Maruyama
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • PGE 2 has the drawback that the effects other than the intended effects can be side effects due to the wide variety of physiological activities.However, the role of each subtype is examined and only the subtype is effective. Research to overcome this deficiency by obtaining novel compounds is ongoing.
  • the PGE have such PGE 2, although not selective for EPt receptors, since they have EP [receptors work ⁇ properties, considered as possible out to be used in the treatment of PTSD.
  • EPt agonist or a non-toxic salt thereof is used for the treatment and / or prevention of PTSD, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually oral administration of lmg to 10 Omg per adult, once to several times a day. Or parenteral (preferably intravenous) once or several times daily, in the range of 0.1 mg to 1 Omg per adult, or 1 hour per day It is administered intravenously for a period of 24 hours.
  • parenteral preferably intravenous
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient in some cases, or administration outside the range may be necessary.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection for parenteral administration, an external preparation, a suppository and the like.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may, in a conventional manner, contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, dalminic acid or aspartic acid.
  • a solubilizing agent may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose monophthalate, etc., if necessary, or with two or more layers. May be. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration, and vaginal administration containing one or more active substances and formulated in a conventional manner The first is included.
  • FIG. 1 is a graph showing LPS-induced ACTH production using wild-type (BL 6) mice and EPi receptor-deficient (EP 1 _ / ⁇ ) mice.
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of LPS-induced ACTH produced by administration of ⁇ , an antagonist to wild-type mice.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of EP and antagonist on LPS-induced automatic locomotor activity reduction in wild-type (WT) mice.
  • Figure 7 is a graph showing the effect of EP t receptor deficiency in aggressive behavior lightning stimulation induced mice was performed using the receptor-deficient mice (black) and wild type (WT) mice (gray).
  • LPS was administered intraperitoneally to C57BL / 6 mice at 0.1 mg / kg, placed in an acrylic cage (30 X 45 X 35 cm (height)), and stored from 8:00 pm to 8:00 the following morning. The activity for 12 hours was measured using a mouse activity meter and an Infrared photo beam counter (Neuroscience Co., Ltd., Tokyo, Japan). E Pi an evening gonist (same as in Experimental Example 1) was fed with food at 0.1% (W / W). Similarly, differences in locomotor activity due to LPS were compared between wild mice (WT) and EP, receptor-deficient mice.
  • the vertical axis represents the spontaneous activity in the wild type (W T) Relative evaluation value based on the LPS non-administration group of mice as a reference (100). LPS administration to wild-type mice decreases locomotor activity, whereas deficient mice show a lower rate of locomotor activity.
  • Wild mice (WT), EPi- or £ 3- receptor-deficient mice, or vanilla gonist (same as in Experimental Example 1) were administered intraperitoneally to lOmgZkg. We placed it on a platform (beaker) and observed whether it jumped off.
  • Figure 5 shows the experimental results.
  • the horizontal axis represents elapsed time
  • the vertical axis represents the percentage of mice that jumped down.
  • ⁇ marks indicate wild-type (Wild) mice (WT) and £? 3 receptor-deficient mice (EP3-/-), ⁇
  • the mark indicates the data of EPt receptor-deficient mice, and the mark of Hata indicates the data of ⁇ , 7 antagonist-administered wild-type mice.
  • the startle response to acoustic stimuli was performed using the SR-Lab system (San Diego instruments, CA, USA) in the same manner as reported by LNakamura et al. (Eur. J. Neurosci. 13, 179-189, 2001). . That is, a wild mouse (WT) or a receptor-deficient mouse is placed in the chamber, and after acclimating to a sound of 70 dB for 10 minutes, an acoustic stimulus of 80, 90, 10, 110 or 120 dB (at 40 ms) 6 times), and the presence or absence of a startle reaction for 200 ms was observed. The presence or absence of startle was determined by measuring the muscle contraction of the mouse from an electrode placed on the floor of the chamber.
  • Figure 6 shows the experimental results.
  • the horizontal axis represents the magnitude of the acoustic stimulus (dB)
  • the vertical axis represents the response to the acoustic stimulus (startle response). Is shown.
  • EP and receptor-deficient mice had an enhanced response to acoustic stimulation compared to wild mice, but this enhanced response to acoustic stimulation was observed when PTSD and dopamine metabolism in the brain were enhanced. Is known to be.
  • Experimental Example 5 Effect of EP and receptor deficiency on aggressive behavior of mice induced by electric shock
  • Figure 8 shows the experimental results.
  • the vertical axis represents the ratio (Cumurative) (%) of the sniffing time to the total time.
  • Wild (WT) mice marked with ⁇ ) show sniffing behavior and little aggressive behavior when cohabiting with young males. This behavior is perceived as a natural social behavior that is of interest to a young stranger.
  • EP, receptor deficient mice showed a short sniffing time and frequently showed aggressive behavior at certain intervals.
  • administration of EP and angyu gonist to wild mice shortened the sniffing time.
  • FIGS. 9 and 10 The experimental results are shown in FIGS. 9 and 10.
  • the vertical axis shows the ratio of metabolites to dopamine (DA) and serotonin (5-HT) in the cerebral cortex in EP, receptor-deficient mice (assuming that dopamine or serotonin is 100).
  • DOPAC stands for 3,4-dihydroxyphenylacetic acid
  • HVA stands for 3-methoxy-4-hydroxyphenylacetic acid, all of which are metabolites of DA (dopamine).
  • 5-HIAA stands for 5-hydroxyindoleacetic acid, a metabolite of 5-HT (serotonin).
  • EP t receptor-deficient mice in the same manner of the real as in Experimental Example 6 was administered haloperidol As a result of the experiment, it was confirmed that the time required to launch the first attack was extended, the number of attacks was reduced, and the total attack time was reduced.
  • mice to which LPS was administered 2 hours before anesthesia were anesthetized with bentovalpital, and ice-cold saline was added to the blood vessel. After perfusion, the cells were treated with a zamponi solution (0.21%, 2,4,6-trinitrophenol and 2% paraformaldehyde in 0.1 M aqueous sodium phosphate (pH 7.3)).
  • a zamponi solution 0.21%, 2,4,6-trinitrophenol and 2% paraformaldehyde in 0.1 M aqueous sodium phosphate (pH 7.3)
  • mice brain and pituitary gland are excised, fixed in 4% paraformaldehyde (0.1 M sodium phosphate aqueous solution (PH7.3, phosphate buffer)) for 10 hours, and incubated under cooling in 25% sucrose solution did. Sections were prepared with a thickness of 30 m and used as specimens.
  • paraformaldehyde 0.1 M sodium phosphate aqueous solution (PH7.3, phosphate buffer)
  • the specimens were then pretreated with a solution of 1.5% normal goat serum in 0.1 M sodium phosphate (pH 7.3) containing 0.9% sodium chloride and 0.3% triton X-100 (PBS-triton) for 2 hours at room temperature. After that, the portion was first incubated with an anti-c-Fos ⁇ sagi polyclonal antibody (diluted 2000-fold; Ab-5, oncogen science) for 12 hours. Subsequently, the plate was incubated for 2 hours with a patinylated goat antibody against egret IgG (diluted 200-fold; Vector Laboratory), and finally avidin-piotin complex (diluted 100-fold) (Vector Laboratories ABC-PII kit; Vector Laboratory) for 1 hour at room temperature.
  • PBS-triton triton X-100
  • the following components were mixed in a conventional manner, and the mixture was tableted to give 100 tablets each containing G.5 mg of the active ingredient.

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Description

心的外傷ストレス
5 技術分野
Figure imgf000002_0001
本発明は、 EPtァゴニストを有効成分として含有する心的外
ス障害の治療および/または予防剤に関する。
背景技術
10 心的外傷ストレス障害は、 PTSD (Post-Traumatic Stress Diso
とも言われ、 戦争、 自然災害、 家庭内暴力、 性的虐待の体験など、 通 処能力を超えた体験により、 心理的な傷を受けることにより引き起こ 不安神経症と位置付けられている。 心理的な側面だけではなく、 中枢 像検査により、 海馬の萎縮、 前頭前野皮質の機能不全が起こっている
15 ベンゾジァゼピン受容体が減少していることなどが分かつている。
また、 生理学的な研究では、 脳内の神経伝達物質の調節傷害が起こっ
Figure imgf000002_0002
てい ることが報告されている (Semin Clin Neuropsychiatry, 4(4), 242-248
一方、 プロスタグランジン E2 (以下、 PGE2と略記する。 ） は、 ァラキ
(1995) ) 。
PGE2は、 その生理活性が多岐にわたるため、 目的とする作用以外の作 用が副作用となってしまう欠点を有しているが、 それぞれのサブタイプの役 割を調べ、 そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、 この欠 点を克服する研究が続けられている。
これらのサブタイプのうち、 EPi受容体は、 発痛、 発熱、 利尿に関与し ていることが知られている （Br. J. Pharmacol., 1994, 112, 735-40、 European J. Pharmacol. , 15 _ ( 1988) 273-279 , Gen Pharmacol., Sep 1992, 23 (5 ) P805-809 参照。 ） 。 そのため、 この受容体に拮抗すること は、 鎮痛剤、 解熱剤、 頻尿の治療剤として有効であると考えられている。 最近、 受容体を欠損させたマウスが作成され、 種々の検討が行なわ れている。 その中で、 例えば、 E Pi受容体を欠損させたマウスは、 化学発 がん物質 （ァゾキシメタン） によって誘起される大腸粘膜異常腺窩および腸 内ポリープ形成が部分的に減弱していることが知られている （W0 00/69465 号参照） 。 発明の開示
本発明者らは、 EP1受容体欠損マウスを用いた種々の実験を行ない、 E Pi受容体の働きを解明すべく鋭意研究を行なった結果、 EP,受容体欠損マ ウスが、 PT S Dの診断基準 （Pitman, R. K.； Overviews of biological themes in PTSD. Ann. N. Y. Acad. Sci. 821， 1-9, 1997) と共通した特徴 を有していることを見出した。 また、 正常マウスに EP,アンタゴニストを 投与すると E P ,受容体欠損マウスと同様の結果が得られ、 P T S Dに E P , 受容体が関与していることが分かった。
これらのことから、 EPiァゴニストが、 PTSDの治療および/または 予防に有用であることが明らかとなり、 本発明者らは本発明を完成した。 以下に、 実験から得られた事実を簡単にまとめるが、 EP,受容体欠損マ ウスは、 正常マウスと比べ、 以下の症状を呈した。
1) リポポリサッカライド （LPS) によって惹起される ACTH (副腎皮 質刺激ホルモン） 産生が、 有意に減少していた。
2) LPSによって惹起される自発運動量の低下の程度が少なかった。
3) 音響驚愕反応が亢進していた。
4) 電気ショックによる攻撃誘発で、 攻撃性が亢進していた。
5) 他の若いマウスに対し、 嗅ぐ、 なめる、 追尾、 相手の身繕い、 上に乗る、 下にもぐる行為をほとんど見せず、 無関心であった。
6) 高いプラットフォームからの跳び降り行動が見られた。
7 ) 大脳皮質前頭野や線条体においてドーパミンの代謝が亢進していた。
EP,アンタゴニストを投与した正常マウスにおいて、 少なくとも 1) 、
2) 、 5) および 6) について同様の症状を示すことが確認された。 これら のことより、 アン夕ゴニストと反対の作用を示す ァゴニストが、 PT SDに有用であることは明らかである。
一方、 不安や記憶などにおける EP,受容体の影響についても検討したが、 これらには EP,受容体は影響しないことが確認された。 つまり、 不安作用 を、 明暗箱テスト （暗い場所から明るい場所に移動する頻度と時間を不安の 指標とする方法） やオープンフィールドテスト （H.Miyagawa ら ； Behev. Brain Res., 91, 73-81 1998)および高所十字迷路テスト （K. Yamada ら； J. Neuroiramunol., 111, 131-138, 2000) で検討したが、 受容体欠損マウ スは正常マウスとほとんど同様の応答を示した。 また、 探索行動や短期記憶 に及ぼす影響を、 Y迷路法 （K. Yamada ら； Eur. J. Pharmacol. 349, 15- 22, 1998 ) で検討したが、 EPi受容体欠損マウスの行動は正常マウスと同 様であった。 このように、 受容体は不安や記憶には悪影響を及ぼさな いことが確認された。 本発明でいう EPtァゴニストとは、 EPt受容体に結合し作働するものを 指す。 例えば、 （13 E) — （1 1 ， 1 5 S, 17 S) - 2, 5—ェ夕ノ -6, 9—ジォキソ— 1 1, 1 5—ジヒドロキシ一 17， 20—ジメチルプ ロスター 1 3—ェン酸 （特開平 1卜 322709 号） 等が、 選択的な ァゴニ ストとして知られており、 本発明の範囲に属する。
また、 E 受容体に選択的な化合物ではないが、 E Ptおよび E P3両受 容体に選択的な化合物として、 サルプロストン （CAS No.60325-46-4 ) があ り、 本発明の範囲に属する。
また PGEい PGE2などは、 EPt受容体に選択的ではないものの、 E P【受容体作働活性を有しているので、 PTSDの治療に使用することがで きると考えられる。
[毒性]
上記に示した化合物は、 医薬品として使用するために十分安全であること が確認されている。 産業上の利用の可能性
[医薬品への適用]
本発明化合物である EPtァゴニストまたはその非毒性塩を PTSDの治 療および/または予防の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 lmgから 10 Omgの範囲 で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につき、 0. lmgから 1 Omgの範囲で一日一回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持 続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成 物およびその他の組成物、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等とし て用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが 含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マンニトール、 マ ンニット、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混 和される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加物、 例えば ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウム のような崩壌剤、 ダル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を 含有してもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一スフタレ一トなどの胃溶 性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、 また 2以上の層で被 膜してもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含 される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような安定化剤、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある いはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法 は、 例えば米国特許第 2, 868, 691号および同第 3, 095, 355号明細書に詳しく 記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水 性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水 i生の溶液剤、 懸濁剤 としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリー ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギ ン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保留フィル ターを通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 これらは また無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水 または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与の ための坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 図面の簡単な説明
図 1は、 野生型 （B L 6 ) マウスおよび E P i受容体欠損 （E P 1 _/- ) マウスを用いて行った L P S惹起 A C TH産生量を示すグラフである。 図 2は、 野生型マウスに ΕΡ,アンタゴニストを投与して産生される LP S惹起 AC TH量を示すグラフである。
図 3は、 野生マウス （WT) 、 £?,受容体欠損マウスを用いて行った L P S惹起の自発運動量低下を示すグラフである。
図 4は、 野生型 （WT) マウスにおける LPS惹起自動運動量低下に対す る EP,アンタゴニストの影響を示すグラフである。
図 5は、 野生マウス （WT) 、 EP^または EP3受容体欠損マウス、 EP ,アンタゴニスト投与 W Tマウスによるブラットフオームからの跳び降り行 動を示すグラフである。
図 6は、 EPt受容体欠損マウス （翁） 、 野生型マウス （〇印） を用いて 行った音響刺激に対する驚愕反応における E P ,受容体欠損の影響を示すグ ラフである。
図 7は、 受容体欠損マウス （黒色） および野生型 （WT) マウス (灰色） を用いて行った電撃刺激誘発マウスの攻撃的行動における EPt受 容体欠損の影響を示すグラフである。
図 8は、 EP,受容体欠損マウスおよび野生 （WT) マウスを用いて行つ たマウスの社会的行動における 受容体欠損の影響を示すグラフである。 図 9は、 野生 （WT) マウス （白色） および EPi受容体欠損マウス （黒 色） での大脳皮質のドパミン （DA) およびセロトニン （5— HT) に対す るその代謝物の比 （ドパミンまたはセロトニンを 100とする） を示すダラ フである。
図 10は、 野生 （WT) マウス （白色） および EPt受容体欠損マウス (黒色） での線条体のドパミン （DA) およびセロトニン （5—HT) に対 するその代謝物の比 （ドパミンまたはセロトニンを 100とする） を示すグ ラフである。 発明を実施するための最良の形態
EP,アン夕ゴニストが、 PTSDと同様の症状を示すことは、 例えば、 以下の実験により、 示された。
実験例 1 ： LPS惹起 AC TH産生に対する EP,アンタゴニストの効果 [実験方法]
C 57 BLZ 6系マウスに感染性ストレスとして LPS (リポボリサッカ ライド） を 0. lmg/kgで腹腔内に投与した。 これによつて惹起されるス トレス反応、 すなわち、 視床下部一下垂体—副腎系の活性化を、 LPS投与 60分後に血液を採取し、 血漿中の ACTHをマーカ一として測定した。 A CTHの測定は ACTH IRMAキット （Mitsubishi Yuka Medical Co. , Tokyo, Japan ) を用いて行なった。 EP,アンタゴニスト （4一 [2 - (N—イソ プチルー 2—フラニルスルフォニルァミノ) 一 5—トリフルォロメチルフエ ノキシメチル] 桂皮酸 （WO98/27053号、 実施例 18 (94) 記載の化合物を 用いた。 ） は、 LPS投与 1時間前に処置した。
[実験結果]
実験結果を表 1、 図 1および図 2に示す。 図中、 縦軸は ACTH産生量を 表わす。 図 1から野生型 （BL 6) マウスに LP Sを投与すると （BL 6 + ) 、 ACTH産生が増強され、 欠損 （EP 1-/- ) マウスでは、 そ の産生が有意に少ないこと、 また図 2から野生型マウスに EPtアンタゴニ ストを投与すると L P S惹起の A C TH産生量が有意に減少することが明ら かである。
すなわち、 LP Sによって惹起される ACTH産生は、 EPtアンタゴニ スト投与群で有意に減少した。 この程度は、 EP,受容体欠損マウスと同程 度であった。 感染性刺激によるストレス性応答が EP,受容体を介して起こ ることが示唆された。 LPSは上記の ACTH放出のほかに、 発熱、 運動量 低下、 食欲不振および睡眠量増加などの病的な行動を誘発することが知られ ている。 そこで、 LPS投与により誘発される行動量減少に対する £ ,受 容体の影響を検討した （下記実験例 2) 表 1
Figure imgf000010_0001
実験例 2 ： LPS惹起の自発運動量低下に対する EP,アン夕ゴニストの影 響
[実験方法]
C 57 BL/6マウスに LP Sを 0. lmg/k gで腹腔内に投与し、 ァク リル製のケージ （30 X45X 35 cm (高さ） ） に入れ、 夜 8時から翌朝 8時までの 1 2時間の行動量をマウス行動計、 Infrared photo beam counter (Neuroscience Co., Ltd. , Tokyo, Japan) で測定した。 E Piアン 夕ゴニスト （実験例 1と同じものを用いた。 ） は 0.1% (W/W) で餌にま ぜて与えた。 同様に、 野生マウス （WT) と EP,受容体欠損マウスを用い て、 LP Sによる行動量の違いを比較した。
[実験結果]
実験結果を図 3および図 4に示す。 図中、 縦軸は自発運動量を野生型 （W T) マウスの LPS非投与群を基準 （100) とする相対評価値を表わす。 野生型マウスに LPSを投与すると、 自発運動量が減少するが、 欠損 マウスでは、 自発運動量の低下の割合が少ないことを示す。
E Pt受容体欠損マウスに LP Sを投与すると、 野生マウス （WT) に比 ベて自発運動量の低下はあまり認められなかった （図 3) 。 また野生マウス に アンタゴニストを処置した場合でも、 LPSによって惹起される自 発運動量の低下が減弱した （図 4) 。 これらのことから、 LPSなどの感染 性ストレスによる行動学的反応にも 受容体が関与することが示唆され た。 実験例 3 ： EPtアン夕ゴニストによるプラットフォームからの跳び降り行 動
[実験方法]
野生マウス （WT) 、 EPiまたは £ 3受容体欠損マウスまたは ァ ン夕ゴ二スト （実験例 1と同じものを用いた。 ） を l OmgZkg腹腔内に 投与された WTマウスを約 20 cmの高さのプラットホーム （ビーカ一） に のせて、 飛び降り行動の有無を観察した。
[実験結果]
実験結果を図 5に示す。 図中、 横軸は経過時間、 縦軸は跳び下りたマウス の割合を表わし、 ▲印は野生型 （Wild) マウス （WT) および £?3受容体 欠損マウス （EP 3- /- ) 、 〇印は EPt受容体欠損マウス、 秦印は ΕΡ, 7 ンタゴニスト投与野生型マウスのデータを示す。
野生マウスは 7分間放置しても、 プラットフオームに留まっているのに対 し、 Ε 受容体欠損マウスでは、 1分後から跳び降りるマウスが見られ、 7分後には、 全てのマウスが跳び降りた。 E Piアンタゴニスト投与群も、 受容体欠損マウスと同様、 7分後には全てのマウスがプラットフォー ムから跳び降りた。 実験例 4 ：音響刺激に対する驚愕反応における EPi受容体欠損の影響
[実験方法]
音響刺激に対する驚愕反応は LNakamura らにより報告されている方法 (Eur. J. Neurosci. 13, 179-189, 2001 ) と同様に SR- Lab system (San Diego instruments, CA， USA)を用いて行なった。 つまり、 野生マウス （W T) または 受容体欠損マウスをチャンバ一内に入れ、 70 dBの音に 10分間馴らした後、 80、 90、 10、 1 10または 120 dBの音響剌 激 （40ミリ秒で 6回） を与え、 200ミリ秒間の驚愕反応の有無を観察し た。 驚愕の有無はチャンバ一床に設置した電極からマウスの筋収縮を測定す ることで判定した。
[実験結果]
実験結果を図 6に示す。 図中、 横軸は音響刺激の大きさ （dB) 、 縦軸は 音響刺激に対する反応 （startle response) を表わし、 翁印は £?>受容体 欠損マウス、 〇は野生型マウス （Wild) のデータを示す。
EP,受容体欠損マウスでは野生マウスに比べ音響刺激に対する反応が亢 進していたが、 この音響刺激に対する反応の亢進は、 PTSDや脳内のドパ ミンの代謝が亢進しているときに認められることが知られている。 実験例 5 ：電撃刺激誘発マウスの攻撃的行動における EP,受容体欠損の影 響
[実験方法]
2匹の雄マウス （野生マウス （WT) または 受容体を欠損したマウ ス） を 3 Lのガラス容器に入れ、 電撃剌激 （1Ηζ、 200m秒、 0.3mA で 3分間） を加えたのち、 攻撃的行動をビデオ録画した。 1回目の攻撃行動 にいたるまでの時間 （latency ;秒） と攻撃回数および総攻撃時間を比較し た。 実験結果を図 7に示す。 図中、 左から 「1回目の攻撃を仕掛けるまでの時 間 latency of 1st fighting ) J 、 i 攻撃回数 ( the number of fights) 」 、 および 「総攻撃時間 （duration of fighting) 」 を表わす。 E 受容体欠損マウス （黒色） は野生型 （WT) マウス （灰色） と比較して、 1回目の攻撃を仕掛けるまでの時間が短く、 攻撃回数が多く、 総攻撃時間も 明らかに長かった。 実験例 6 ：マウスの社会的行動における EP,受容体欠損の影響
[実験方法]
野生マウス （WT) または EP,受容体欠損マウスを、 若い雄マウス （5 週齢） と同居させた場合に認められる行動を観察した。 攻撃的行動の総時間
(観察時間の％) と嗅ぐ行動 （関心を示す社会的行動と考えられる） の総時 間を測定し、 比較した。
[実験結果]
実験結果を図 8に示す。 図中、 縦軸は嗅ぐ行動時間の総時間に対する割合 (Cumurative) (%) を表わす。 野生 （WT) マウス （〇印） では若い雄と 同居した場合、 嗅ぐ行為を示し、 ほとんど攻撃的な行動は示さない。 この行 動は、 見知らぬ若い雄に対し関心を示す自然な社会的行動と理解されている。 EP,受容体欠損マウスでは嗅ぐ行動時間が短く、 ある程度の間隔をおいて 頻繁に攻撃的行動を示した。 また野生マウスに EP,アン夕ゴニストを投与 することによつても嗅ぐ行動時間が短縮されることが確認された。
これらのことから、 EP,受容体を欠損することで、 社会的行動が損なわ れ、 突然攻撃的になることが示唆された。 また、 £?1受容体欠損マウスに LPSを投与した場合、 攻撃性がさらに宂進することが確認された。 つまり、 LP S投与によって衰弱した病的状態に陥った時、 ΕΡ,受容体を欠損する ことで招来され得る社会性行動の異常は、 より顕在化することが示唆された。 実験例 7 ：脳内モノアミン代謝における £?1受容体欠損の影響
[実験方法]
野生 （WT) マウスまたは EP,受容体欠損マウスを、 マイクロウエーブ 処理した後、 脳を摘出し、 種々の領域に分画した。 モノアミンとその代謝物 は 0.2Mの過ヨウ素酸で抽出し、 HP LCにて定量した。
[実験結果]
実験結果を図 9および図 10に示す。 図中、 縦軸は、 EP,受容体欠損マ ウスでの大脳皮質のドパミン （DA) およびセロトニン （5— HT) に対す るその代謝物の比 （ドパミンまたはセロトニンを 100とする） を示す。 ま た、 DOPACは 3， 4—ジヒドロキシフエニル酢酸、 HVAは 3—メトキ シー 4—ヒドロキシーフエニル酢酸を表わし、 これらはいずれも DA (ドパ ミン） の代謝物である。 5—HI A Aは 5—ヒドロキシインドール酢酸を表 わし、 これは 5— HT (セロトニン） の代謝物である。
E 受容体欠損マウスでは大脳皮質においてドパミンに対するその代謝 物の比が上昇し、 ドパミン代謝が亢進していたが、 セロトニン代謝はあまり 宂進していない （図 9) 。 また、 受容体欠損マウスでは線状体におい てもドパミンに対するその代謝物の比が上昇し、 ドパミン代謝が宂進してい たが、 セロトニン代謝はあまり亢進していない （図 10) 。 これらのことが、 攻撃性や行動量の増加に関係していると考えられる。 実験例 8 ：ハロペリドール （ドパミン拮抗薬） 投与による影響
ハロペリドールを投与した E Pt受容体欠損マウスに実験例 6と同様の実 験を行なった結果、 1回目の攻撃を仕掛けるまでの時間が延長し、 攻撃回数 が減少し、 総攻撃時間が短縮することが確認された。
なお、 EP1受容体欠損マウスにハロペリドールを投与すると、 自発運動 が低下することも確認された。
このことから、 ドパミンに拮抗することによって攻撃性が減弱することが 示唆される。 実験例 9 ：脳内ニューロンにおける c—F o s発現並びに EP,の局在に関 する実験
[実験方法]
c一 F o sの発現 （c一 Fo s I R) を免疫学的に検出するため、 2時間 前に LP S投与したマウスをベントバルピタールで麻酔処置して、 氷冷した 生理食塩水を血管内灌流し、 その後ザンポニ溶液 （0.21%、 2, 4, 6—ト リニトロフエノールおよび 2%パラホルムアルデヒドの 0.1 Mリン酸ナトリ ゥム水溶液 （pH7.3) ) で処置した。
マウスの脳と下垂体を摘出し、 4%パラホルムアルデヒド （0.1 Mリン酸 ナトリウム水溶液 （PH7.3, リン酸緩衝液） ） に 10時間固定した後、 2 5%スクロース液中による保冷下でインキュベートした。 30 mの厚さで 切片を作製し標本として用いた。
次いで、 標本を 0.9 %塩化ナトリウムおよび 0.3%トリトン X— 100 (PBS—トリトン） を含有する 1.5%正常ャギ血清の 0.1Mリン酸ナトリ ゥム （pH7.3) 溶液を 2時間室温で前処置した後、 その部分を最初に抗 c 一 F o sゥサギポリクローナル抗体 （2000倍希釈； Ab— 5， オンコゲンサ ィエンス） で、 まず、 12時間インキュベートした。 引き続き、 ゥサギ I g Gに対するピオチン化したャギ抗体 （200倍希釈；ベクター研究所） で 2 時間インキュベートし、 最後にアビジン一ピオチン複合体 （100倍希釈） (ベクタスティン ABC— P〇キット；ベクター研究所） で室温で 1時間ィ ンキュベートした。 リン酸緩衝液で洗浄後、 標本は 0.02%ジァミノべンジジ ン四塩酸塩と、 0.01%過酸化水素を含む 5 OmMトリス塩酸 （pH7.6 ) で 処置した。 定量分析のため、 最も大きい核 （CeA、 PVN、 NTS) また は下垂体前葉について、 c一 F 0 s— I R染色細胞の数を計数した。 これら 二つの部分の平均値をそれぞれのマウスの代表スコアとした。
EP1およびチロシン水酸化酵素 （TH) を免疫染色 （C) するために、 十分に麻酔したマウスをプロテアーゼ阻害剤 （I O M P—アミジノフエ 二ルーメタンスルホニルフルオラリドおよび 1 a gZm 1のロイぺプチン) を含有した氷冷 P B Sで 5分間灌流した。
脳を液体窒素で凍らせ、 1 O zrnの厚さの切片を作製した。 その標本を最 初 95 %エタノールで一 20°Cで 30分間処置し、 その後 100 %アセトン で 3分間室温で処置し、 抗 EP,ゥサギポリクロ一ナル抗体 (400倍希 釈） および 1 %B S Aを含有する PBSで希釈した抗 THマウスモノクロ一 ナル抗体 (100倍希釈） でィンキュベートし、 最後にそれぞれフルォレセ イン (蛍光分子) およびテキサスレツド (アマシャム社) でラベルした抗ゥ サギまたは抗マウス二次抗体でィンキュベートした。
抗 EPt抗体の特異性をチェックするため、 一過的に E Pi、 EP3または L a c Zタンパクのいずれかを発現した COS— 7細胞は脳切片標本と同様 の方法に沿って固定した。 そして抗 EP,抗体を用いて免疫染色に付した。 蛍光画像は共焦点レーザー操作顕微鏡 （B i oRadMRC— 1024) で 得た。
[実験結果]
(A) ネイティブな COS細胞 （Mo c k) 、 または EPtもしくは £?3受 容体を発現させた COS細胞と抗 抗体との免疫蛍光染色の結果、 抗 E P,抗体は培養細胞において発現した EPi受容体を特異的に染色し、 Mo c kおよび E P 3発現細胞は染色しなかった。
(B) WTまたは EP,受容体欠損マウスから調製した脳部位を用いて抗 E 抗体による免疫蛍光染色に付した結果、 WTマウスの線条体 (CPu) 、 室傍核 （PVN) および扁桃核 （CeA) ニューロンにおいて抗 EP,抗体 との特異的な免疫反応が観察された。 一方、 受容体欠損マウスではほ とんど反応が見られなかったことから、 検出された免疫反応は EP,受容体 を表わすと示唆される。
(C) WTマウスの黒質 （substantia nigra； SN) を EP1と THとで二 重免疫蛍光染色した結果、 EPiシグナルは TH含有ニューロンの約 50 % の表面に見られた。 ニューロンの一部分に と THが共存することから、 EP!シグナリングが TH含有ニューロンにおいて TH発現に影響を与える のではないかと考えられる。
(D) WTマウスと E P ,受容体欠損マウスから脳ホモジネ一トを調製し、 抗 TH抗体を用いてウエスタンブロット解析に付した。 TH免疫反応性の大 きさは EPi受容体欠損マウスでは WTマウスに比して約 2倍に上昇してい た。 製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 1錠中に G.5mgの 活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• ( 13 E) ― (1 1 α, 15 S, 17 S) —2, 5—ェタノ一 6， 9ージ ォキソ— 1 1， 15—ジヒドロキシ— 17， 20—ジメチルプロス夕— 13 一ェン酸 · α—シクロデキストリン …… 25 Omg (含有量 5 Omg) •カルボキシメチルセルロースカルシウム …… 20 Omg ·ステアリン酸マグネシウム …… 10 Omg
•微結晶セルロース …… 9.2g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合したのち、 溶液を常法により滅菌し、 lm 1づっパイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 0.2mgの 活性成分を含有するバイアル 100本を得た。
• (13 E) - (11 α, 15 S, 17 S) ー2， 5—ェタノ一 6, 9—ジ ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ— 17， 20—ジメチルプロス夕— 13 —ェン酸 · a—シクロデキストリン …… 10 Omg (含有量 20mg)
•マンニット 5 g
•蒸留水 …… 100ml

Claims

請求の範囲
1. EP,ァゴニストを有効成分として含有する心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の治療および または予防剤。
2. EPiァゴニストが （13 E) — （1 1 ， 1 5 S, 17 S) - 2, 5—エタノー 6， 9—ジォキソー 1 1, 15—ジヒドロキシー 17， 20— ジメチルプロスター 1 3—ェン酸、 PGE!または PGE2である請求の範囲 1の治療およびノまたは予防剤。
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