WO2002068419A1

WO2002068419A1 - Derive de pyridopyrimidine ou naphthyridine

Info

Publication number: WO2002068419A1
Application number: PCT/JP2002/001638
Authority: WO
Inventors: Koichiro Yamada; Masataka Hikota; Yuichi Koga; Kohei Kikkawa; Kenji Omori
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2002-09-06
Also published as: KR20030076706A; US7078522B2; JP2002322179A; AU2002233706C1; MXPA03007623A; EP1364950A4; CA2438294C; KR100540623B1; NZ527741A; JP4166991B2; US20050101615A1; CN1503797A; EP1364950A1; CA2438294A1; AU2002233706B2

Description

明細書ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体技術分野

本発明は c GMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害作用（PDE V阻害作用）を有し医薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体およびその製法に関する。

背景技術

一般に、細胞内セカンドメッセンジャーである cGMPは、生体内の,钽織に広く分布するホスホジエステラーゼにより分解され不活性化されるが、該 PDE活性を阻害すると、細胞内の cGMPの濃度が上昇し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血管平滑筋弛緩作用、気管支平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用等が発現することが知られている。

また、このような c GMP特異的 PDE阻害作用（即ち、 PDE V阻害作用）を有する化合物は、 cGMP系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、肺高血圧症 (WO 96/05176等)、前立腺肥大 (オーストラリア特許公開 9955977)等の治療に有用であることが知られており、更に女性性機能不全 [Vemulapalli ら、ライフ 'サイエンシーズ、第 67卷、第 23— 29頁（2000年） (Life

Sciences)] 、糖尿病性胃不全麻痺 [Watkins ら、ジャーナル'ォブ■タリ-力ル ·インべスティゲーション、第 106卷、第 373— 384頁（2000年） (J. Clin. Invest.)] 、ァカラシァ〔Bortolotti ら、ガストロェンテロロジ一、第 1 18卷、第 253-257頁（2000年）（Gastroenterology);] 、下痢

[Mule ら、プリティッシュ■ジャーナ 7レ'ォプ■ファーマコロジ一、第 127 卷、第 514— 520頁（1999年） (Br. J. Pharmacol.)] 、便秘〔Bakre ら、ジャーナル■ォブ ·セルラー ·バイオケミストリー、第 77卷、第 159— 16 7頁（2000年） (J. Cell. Biochera.)] 、喘息 [Turner ら、プリティッシュ ·ジャーナレォブ ·ファーマコ口ジー、第 1 11巻、第 1 198— 1204 頁（1994年） (Br. J. Pharmacol. ) ] の治療に用いうる可能性も報告されている。

更に、 PDE V阻害作用を有する 1一〔4—エトキシ一 3— (6, 7—ジヒドロー 1一メチル一7—ォキソ一 3—プロピル一1H—ピラゾ口〔4， 3— d〕ピリミジン一 5—ィル）フエニルスゾレホニル〕一 4ーメチルビペラジン〔一般名；シルデナフィル (Sildenafil)] が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用であることも報告されている CBoolell ら、ザ'ジャーナル'ォブ' ゥロロジーサプリメント、第 155巻、第 5号、第 495 A頁 739 (1996年） (The Journal of Urology, Supplement)、 Terrett ら、バイオオノレガニック 'アンド ·メディシナル ·ケミストリー ' レターズ、第 6卷、第 15号、第 1819頁（1996 年) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) およぴ Ballard ら、プリァイシュ■ジャーナル ,ォブ■ファ一マコ口ジープロシーディング■サプリメント、第 118巻、 153 P (1996年） (British Journal of Pharmacology, Proceeding Supp丄 ement) J 。

しかしながら、シルデナフィルには、頭痛、顔面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常および勃起持続症等の副作用があることも報告されている〔Irwin ら、ザ · -ュ fングラド ·ジャーナル■ォプ■メディシン、第 338巻、第 20 号、第 1397— 1404頁（1998年） (The New England Journal of Medicine)、 Morales ら、ィンターナショナノレ ·ジャーナル■ォブ■ィンポテンス · リサーチ、第 10卷、第 2号、第 69— 73頁（1998年）

(International Journal of Impotence Research) よひ（joldenberg、タリ- カル■セラピューテイクス、第 20卷、第 6号、第 1033— 1048頁（19 98年） (Clinical Therapeutics)] 。

まだ、ィヌの実験において、シルデナフィルは網膜組織の光応答の影響に関して PDE V I阻害作用と相関していることが報告されており〔Morales ら、ィンターナショナル ·ジャーナノレ ·ォブ ·インポテンス · リサーチ、第 10巻、第 2号、第 69— 73頁（1998年） (International Journal of Impotence Research)] 、一方、網膜の PDE V Iが視覚機能において重要な役割を奏していることも報告されている [Morales ら、インターナショナル ·ジャーナル■ォプ ·インポテンス■ リサーチ、第 10卷、第 2号、第 69— 73頁（1998 年) (International Journal of Impotence Research) およひ Es trade ら、ョ一口ピアン ·ジャーナル■ォプ■ファーマコロジ一、第 352卷、第 157— 1 63頁 (1998年) (European Journal of Pharmacology))。

発明の開示

本発明は、優れたホスホジエステラーゼ V(PDE V)P且害作用を有し、かつ副作用の少ない陰茎勃起不全の予防 ·治療薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体を提供するものである。

すなわち、本発明は、一般式（I) ：

(式中、 R¹ は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表し；

R² は水素原子または低級アルキル基を表し；

R³ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいへテロアリール基を表し；

R ⁴ は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基を表し；

R⁵ は置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基おょぴジ低級アルキルァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級ァルキル基を表し；

Xおよび Yは、一方が式： =CH—で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す）

で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩およびその製法に関する。

本発明の化合物（I)において、 R¹ で示される「置換されていてもょレ、含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、 5〜 1 0員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、 5〜6員の単環式含窒素複素環式基および 8 〜1 0員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロリル基、ォキサゾリル基、ビラゾリル基、ピロリ -ル基、ピロリジ-ル基、ィミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等の 5 ~ 6員の単環式含窒素複素環式基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基等の 8〜： L 0員環の二環式含窒素複素環式基が挙げられる。

R ¹ で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、水酸基、ハ口ゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。

R ¹ で示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基とは、へテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、ァリール基で置換されていてもよい低級アルキル基おょぴ低級アルコキシ基が挙げられ、該ヘテロァリール基とは、ピリジル基、ピリミジニノレ基等の 5〜 6員単環式含窒素芳香複素環式基、該ァリール基とはフェニル基、ナフチル基等の 5〜： L 0員単環式または二環式芳香族炭化水素基が挙げられる。

R ¹ で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基としては、（1 )水酸基、ハロゲン原子おょぴ低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいァリ一ノレ基または（ 2 )水酸基、ハ口ゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいへテロァリール基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。ここでァリール基およびへテロァリ一ル基とは上記と同じものを意味する。

R ³で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基としては、含窒素複素環式基が挙げられ、さらに具体的には上記 R ¹ において、含窒素素環式基の具体例として例示した基が挙げられる。

R ³で示される「置換されていてもよいへテロアリーノレ基」におけるヘテロァリール基とは上記と同じ 5〜 1 0員単環式または二環式含窒素芳香複素環式基を意味し、その置換基としては、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級ァルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。

R ⁵ で示される「置換されていてもよいァリール基」のァリーノレ基としては、上記と同じ 5〜1 0員単環または二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的には、フエニル基、ナフチル基等が挙げられる。

R ⁵ で示される「置換されていてもよいへテロアリール基」のへテロァリール基としては、上記と同じ 5〜6員単環式含窒素芳香複素環式基が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピリミジル基等等が挙げられる。

R ⁵ で示される「置換されていてもよいァリール基」および「置換されていてもよヽへテロアリール基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハ口ゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキレンジォキシ基等が挙げられる。

R ⁴ で示される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基としては、低級アルキル基によりエステル化された力ルポキシル基が挙げられ、またアミド化されたカルボキシル基としては、水酸基若しくは置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよ、低級アルキル基置換ァミノ基または置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。アミド化されたカルボキシル基の例としては、例えば、低級ァルキル基で置換されていてもよいピロリル基、ォキサゾリル基、ビラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジエル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピぺラジュノレ基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジェル基、ピラジ二ル基、トリアジニル基、ィミダゾリジ-ル基およびチアゾリル基から選ばれる 5 〜 6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換ァミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、ォキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリエル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュノレ基、トリアジニル基、ィミダゾリジニル基およぴチアゾリル基から選ばれる 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルポキシル基が挙げられる。「置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基」における置換基としては、低級アルキル基が挙げられる。

本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピノレ、イソプ口ピル、プチル、ィソブチル、 t e r t一プチル等の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルォキシ、ブチルォキシ、イソプチルォキシ、 t e r t— ブチルォキシ等の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。低級ァノレキレンジォキシ基とは、メチレンジォキシ、ェチレジオキシン、トリメチレンジォキシ等の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖アルキレンジォキシ基を意味する。又ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

本発明の化合物（I )のうち、好ましい化合物としては、一般式（1 )において、 R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハ口ゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がへテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、ァリーズレ基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、（1 )水酸基、ノヽ口ゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいァリール基または（2 )水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもょヽへテロアリール基で置換されていてもょレ、低級アルキル基であり、 R ³で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子おょぴ低級アルコキシ基から選ばれる基であり、 R ⁵で表される「置換されていてもよいァリール基」および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、 Xおよび Yがいずれも窒素原子である化合物が挙げられる。

本発明の化合物（I )のうち、他の好ましい化合物としては、一般式（I )において、 R ⁵ で表される「置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいヘテロァリール基若しくはジ低級アルキルァミノ基から選ばれる基で置換されていてもょレ、低級アルキル基」における置換されていてもよぃァリール基が低級ァルコキシ基、低級アルキレンジォキシ基およびノヽ口ゲン原子から選ばれる基により置換されていてもよいフエ-ル基であり、置換されていてもよいへテロアリール基が、低級アルコキシ基および Zまたはハロゲン原子により置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基である化合物が挙げられる。

他の好ましい態様では、 R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロリル基、ォキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジ -ル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピぺラジュル基、モルホリ -ル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基おょぴトリアジニル基から選ばれる 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリジ-ル基、キノリル基、イソキノリル基およびプリ二ル基から選ばれる 8〜： L 0員の二環式含窒素複素環式基であり、 R ⁴ で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における、アミド化された力ルポキシル基が、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、ォキサゾリル基、ビラゾリノレ基、ピロリノレ基、ピ口リジ-ル基、ィミダゾリル基、ピぺリジル基、ピペラジニル基、モルホリ -ル基、ピリジノレ基、ピリダジニル基、ピリミジ-ノレ基、ピラジュル基、トリアジ二ル基、ィミダゾリジ-ル基およびチアゾリル基から選ばれる 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換ァミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、ォキサゾリル基、ビラゾリノレ基、ピロリエル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジ -ル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジエル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。

さらに好ましくは、 R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：又は

で示される 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基または、式

又は

で示される 8〜 1 0員の二環式含窒素複素環式基であり、

R ⁴で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式：

で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい、式：

で示される基で置換されていてもよいアミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、式：

-Ν ΝΗ 又は N O で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。

更に具体的には、 R i で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」が、式：

⁰\_/^Ν一、。ー

であり、

R ⁴ で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」力、式：

で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換ァミノ基、式

で示される基で置換されていてもよいアミノ基または式一 N NMe 又は一 0 で示される基から選ばれる基によりアミド化された力ルポキシル基である化合物が挙げられる。

本発明の化合物（I)のうち、より好ましい化合物としては、一般式（I)において、 R ¹ 力式：

H

から選ばれる基であり、

R² が水素原子であり、

R³ が水素原子であり、

R⁴ が、水酸基若しくは式：

で示される基で置換されていてもょ、低級アルキル基置換ァミノ基または式

で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルポキシル基であり、

R⁵が低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいフエニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。

特に好ましい化合物としては、一般式（ I )において、 R ¹ 力式：

0 N-

から選ばれる基であり

R ²が水素原子であり

R³が水素原子であり

R⁴が、式：

で示される基で置換されていてもよいァミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、

R⁵が低級アルコキシ基および Zまたはハロゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基である化合物が挙げられる。

本発明の化合物（ I )のうち、薬効上好ましい化合物としては、下記の群から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

(S)— 2— (2—ヒドロキシメチル _1一ピロリジニノレ）一 5—[ 2—（4一モルホリニル）ェチノレ]一 8—（3—クロロー 4—メトキシベンジル）一7, 8—ジヒド口一 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン、

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 6— [N— {4-(1, 3， 5—トリメチル）ピラゾリル } 力ルバモイル]一 8—（ 3—クロロー 4ーメトキシベンジル）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン、

( S)— 2—（ 2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジュル）一 8—（3—クロロー 4ーメトキシベンジル）ー7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン、

( S)— 2—（ 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジエル）一 5ーメチルー 8一 (3—クロロー 4ーメトキシペンジノレ）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン、

またはその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。

本発明の化合物（I)のうち、薬効上より好ましい化合物としては、（S)— 2— ( 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 6— [N- {4一（1, 3, 5—トリメチル）ピラゾリル } 力ルバモイル]一 8—（3—クロロー 4—メトキシベンジル）一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン、またはその薬理的に許容し得る塩である。

本発明はまた前記一般式（ I )で示される化合物の合成中間体として有用な下記式 (VIII) ：

(式中、 R⁷ はハロゲン原子または式：

-SR⁹

で表される基を表し、

R ⁹ は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいァリ一ノレ基を表し、

R ² は水素原子または低級アルキル基を表し、 R ³ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよヽへテロアリ一ル基を表し、

R ⁴ は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基を表し、

R ⁵ は置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基およぴジ低級アルキルァミノ基から選ばれる基で置換されていてもょレ、低級ァノレキル基を表し、

Xおよび Yは、一方が式： = C H—で示される基で他方が窒素原子である力 \ 両方が窒素原子を表す）

で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその塩、並びに式：

で示される化合物またはその塩を提供するものである。

本努明の化合物（ I )またはその薬理的に許容しうる塩ならびに化合物 (VIII)またはその塩は、尺¹、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵ および Zまたは R ⁷が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれら光学異'1~生体およびその混合物のいずれも含むものである。

本発明の化合物（I )は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物（ I )の薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。

本発明の化合物（I )またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。

本発明の化合物（I )またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、パッカル製剤、舌下製剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、坐剤、軟膏剤、エリキシル剤、リニメント剤、ローション剤、ドリンク剤、点鼻剤、経皮製剤、口腔內速崩壌製剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。これら医薬製剤は、医薬上許容される賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壌剤、増量剤等の添加剤と共に、常法により製剤化することにより調製される。本発明の化合物（ I )またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射斉 ljとすれば、通常、 1日当り約 0.001〜： L O Omg/k g、とりわけ約 0. 1~ 1 Omg/k g程度、経口剤とすれば、通常、 1日当り約 0.：！〜 20 OmgZk g、とりわけ約 0. 1〜8 Omg/k g程度とするのが好ましい。

なお、本発明の化合物（I)またはその薬理学的に許容しうる塩は、優れた選択的 PDE VP且害作用を有するので、前述した勃起不全のほかに、 cGMP系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患 (例えば、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性おょぴ急性心不全、女性性機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、ァカラシァなど)の予防'治療にも適用できる。発明を実施するための最良の形態

本発明によれば、ィ匕合物（I)は、下記 [A法]〜 [G法]によって製造することができる。

[A法]

本発明の化合物（ I )のうち、 R⁴が水素原子または低級アルキル基である化合物、即ち、一般式（I一 1) ：

(式中、 R^{4 1} は水素原子または低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同- 意味を有する）

で示される化合物は、一般式 (II) ：

(式中、 X¹ はハロゲン原子を表し、 R⁶ は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子または式： _SR⁹ (R⁹ は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいァリール基を表し）、 R⁸ はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物に式（1) ：

R⁵ 一 NH₂ (1)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を反応させて一般式 (III) ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、

得られた化合物（ΠΙ)を還元して、一般式 (IV)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、さらに酸ィヒして、一般式 (V)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、

次いで、必要に応じ、一般式（2) ：

R^{3 1} -H (2)

(式中、 R^{3 1} は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよ、へテロアリ一ル基を表す）

で示される化合物の金属塩を作用させて、一般式 (VI) ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とし、

該化合物 (VI)にさらに一般式 (3)：

(式中、 R^{5 1} は低級アルキル基、 R^{8 1} は力ルポキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を作用させ、一般式 (VII) ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示されるィ匕合物とした後、閉環させ、

得られた化合物が一般式 (VIII-1) ：

(式中、 R⁷ はハロゲン原子または式：

-SR⁹

で示される基を表し、 R⁹ は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいァリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）である場合には、更に、

(a)R⁷がハロゲン原子である場合は、一般式（4) ：

R¹ — H (4)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を作用させ、

(b)また、 R⁷ が基一 SR⁹、即ち、一般式 (VIII-2) ：

(VIII-2)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸ィ匕して、一般式 (IX) ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とし、更に化合物（4 )を作用させることにより、製することができる。

[ B法]

また、化合物（I一 1 )は、化合物（II)にアンモニアを反応させて一般式

(111，）：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、得られた化合物を還元して、一般式 (IV )

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、

該化合物（IV )をさらに酸化して、一般式（ν' )

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、必要に応じ、該化合物（V)に化合物（2)を作用させ、ついで得られた化合物に化合物（3)を作用させ、一般式 (νΐ )：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とした後、閉環させて、一般式 (VIII— 3)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、得られた化合物に一般式（5) ：

R⁵ -X² (5)

(式中、 X² はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を作用させ、 R⁶がハロゲン原子である場合は、化合物（4)を作用させることにより、また、 R⁶ が基一 SR⁹ である場合は、更に、得られた化合物を酸化して化合物 (IX)に導き、これに化合物 ( 4 )を作用させることにより製することができる。

[C法]

本発明の化合物（I)のうち、 R⁴がエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基である一般式（ I— 2) ：

(式中、 R^{4 2}はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、他の記号は同一意味を有する）

は、化合物 (VI)に、マロン酸ジ低級アルキルまたはマロン酸を作用させた後、閉環させ、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化することにより、一般式 (VIII— 4)：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、 R⁶がハロゲン原子である場合は、化合物（4)を作用させることにより、また、 R⁶が基一 SR⁹ である場合は、得られる化合物を酸ィ匕した後、化合物（4)を作用させることにより、製することができる。また、得られた化合物（I—2)における R^{4 2} は、適宜、常法により加水分解し、再度ェステノレイ匕またはアミドィヒしてもよい。

[D法]

また、化合物（I)のうち、 R⁴ が置換されていてもよいェチノレ基である化合物は、化合物 (V)に、式（6) ： MgBr (6) で示される化合物を作用させた後、酸化して、式 (X) ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製し、次いで、式（7) ：

R^{3 3}一 H (7)

(式中、 R^{3 3} は R³ のェチル基上の置換基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を作用させ、式 (XI) ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を製した後、次いで、式（8) ：

L-CHR⁴ COOR^{8 2} (8)

(式中、 Lは脱離基を表し、 R^{8 2} はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を作用させることにより、製することができる。

[E法〕

R ³ が水素原子である一般式 (VII)または一般式 (νπ' )で示される化合物に、化合物（2)の金属化合物を作用させて閉環した後、酸化することにより、 R³ を置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいへテロアリ一ル基に変換でき、一般式（I一 1)において、 R³ が低級アルキル基である化合物を製することができる。

[F法] 一般式（I一 1)において、 R²および Zまたは R³ が水素原子である場合には、化合物（2)の金属化合物を作用させた後、酸化することにより、 R²および Zまたは R³ を水素原子以外の基に変換できる。

[G法]

また、一般式（I一 1)は、前記 A法と同様にして化合物 (VI)を製し、得られた化合物が一般式 (VI— 1)：

(式中、 R^{7 1} はハロゲン原子または式：

一 SR9

で表される基を表し、 R⁹ は前記と同一意味を有し、他の記号は前記と同一意味を有する）

である場合には、更に、

(a) R^{7 1} がハロゲン原子である場合は、前記化合物（4)を作用させ、

(b)また、 R^{7 1} が基：一 SR⁹、即ち、一般式 (VI— 2) ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式 (XII)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とし、更に化合物（4 )を作用させ、一般式 (XIII)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とした後、前記化合物（3 )を作用させ、 -般式 (XIV)

(式中、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とした後、閉環させることにより製することができる。

■ 上記 [A法]〜 [G法]は以下のようにして実施することができる。

[A法]

化合物 (II)と化合物（1 )との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチノレモルホリン、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチ /レス/レホキシド、テトラヒドロフラン、トノレェン、酢酸ェチ /レ、クロロホ /レム、ジメトキシェタン、キシレン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、ー1 0 °C〜用いる溶媒の沸点、とりわけ 0 °c〜室温で好適に進行する。

化合物 (ΙΠ)を還元して化合物（IV)に導く反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムの如き水素化ァノレミニゥムァノレカリ金属、水素化ホゥ素リチウムの如き水素化ホゥ素アルカリ金属等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン等の該反応を阻害しない溶媒等を好適に用いることができる。本反応は、一 7 8 °C〜用いる溶媒の沸点、とりわけ、一 1 o °c〜室温で好適に進行する。

化合物 (IV)を酸化して化合物 (V)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物へ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、 2 , 3ージクロロー 5， 6—ジシァノー 1 ,

4—ベンゾキノン、ピリジ-ゥムクロ口クロメイト、ピリジェゥムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロ口ホルム、トルエン、酢酸ェチル、 1 , 2—ジクロロェタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、 0 °C〜1 0 0 °C、とりわけ室温〜 7 0 °Cで好適に進行する。

化合物 (V)に化合物 ( 2 )の金属塩を反応させて化合物 (VI)に導く反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物（2 )の金属塩としては、リチウム塩等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、一 7 8 °C〜室温で好適に進行する。

化合物 (VI)に化合物（ 3 )を反応させて化合物 (VII)に導く反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基としては水素化ナトリウム、カリゥム tert—ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィヒリチウム、カリウムァミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシェタン、 N, N —ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジォキサン、トルエン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は一 7 8 °C〜用いる溶媒の沸点、とりわけ一 1 0 °C〜 6 0 °Cで好適に行われる。

化合物 (VII)の閉環反応は、塩基触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基触媒としては水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、力リゥム tert—プトキシド、水素化ナトリゥム等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノーノレ、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムァミド等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は 0 °C〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜 1 0 0 °Cで好適に行われる。

化合物 (VIII— 2 )を酸化して化合物 (K)に導く反応は、酸化剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸ィ匕マンガン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、四酸化二窒素、ハロゲン、ヒドロぺノレオキシド、酢酸ョードベンゼン、次亜塩素酸 tーブチル、塩化スルフリル、パーォキシモノ硫酸カリウム等の無機酸化剤を好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、一 7 8 °C〜 5 0°C、とりわけ、一 1 0 °C〜 1 0 °Cで好適に進行する。

化合物 (VII I— 1 )または化合物 (IX)に化合物 ( 4 )を反応させて化合物 ( 1 - 1 ) を得る反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリゥム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物（4 )の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることが出来る。溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、 0°C〜1 50°C、とりわけ室温〜 60°Cで好適に進行する。

[B法]

化合物（II)にアンモニアを反応させて、化合物 (Π )を製する方法は、前記 A 法における化合物 (Π)と化合物（ 1 )との反応と同様にして行われる。

化合物 (III' )を還元して化合物 (IV )を得る反応は、上記 A法における化合物 (III)を還元して化合物 (IV)を得る反応と同様に行うことができる。

化合物 (IV )を酸化して化合物（ V' )を得る反応は、上記化合物 (IV)を酸化して化合物 (V)を得る反応と同様に行うことができる。

化合物 (V)に化合物（ 2 )を反応させる工程およびさらに化合物 ( 3 )を反応させて化合物 (νΐΓ)を得る工程も、前記 Α法における化合物（V)と化合物（2)との反応および化合物（V I)と化合物（3)との反応と同様にして行うことができる。また化合物 (νΐ )を閉環して化合物 (VIII- 3 )に導く反応も前記化合物 (VII)を閉環して化合物 (VIII— 1 )に導く反応と同様にじて行うことができる。

化合物 (VIII— 3)に化合物（5)を反応させる工程は、脱酸剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、水素化ナトリゥム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド等が挙げられる。溶媒としては、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることができる。本反応は、ー1 0°C〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜 60°Cで好適に進行する。

上記反応生成物のうち、 R⁶がー SR⁹である場合の酸化処理は、前記 A法における化合物 (VIII— 2)を酸化して化合物 (IX)を得る方法と同様にして行うことができ、さらに上記化合物 (VIII— 3)と化合物（5)の生成物またはその酸化処理した生成物 (K)に化合物（4)を反応させて化合物（I一 1)を得る工程は、前記 A 法における化合物 (VIII— 1 )または化合物 (IX)に化合物 ( 4 )を反応させて化合物 ( I一 1)を得る反応と同様にして行われる。

[C法] 化合物 (VI)にマロン酸ジ低級アルキルエステルまたはマ口ン酸を作用させる反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施できる。触媒量の酸の添加によりさらに反応は促進される。塩基としては、ピぺリジン、ピリジン、ジェチルァミン、トリエチルァミン等の有機塩基あるいはナトリゥムメトキシドのような無機塩基、添加する触媒量の酸としては、塩酸、酢酸、安息香酸、四塩化チタン等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、ト /レエン、ァセトニトリル、プロピオエトリル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、一 5 0 °C〜2 0 0 °C、とりわけ 0 °C〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。引き続いて閉環させて化合物 (VI 11 一 4 )に導く反応は、そのまま 5 0°C〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。

上記生成物の酸化は前記 A法における化合物 (VIII— 2)を酸化して化合物 (EX) に導く反応と同様にして行われ、また、上記化合物 (VI)とマロン酸等との反応生成物またはその酸化生成物に化合物 (4)を反応させて化合物（ I一 2)を得る方法は、前記 A法における化合物 (VIII— 1 )または化合物 (IX)に化合物 ( 4 )を反応させて化合物 ( I一 1 )を得る方法と同様にして行われる。

[D法]

化合物（V)と化合物（6)との反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等を好適に用いることができる。本反応は、一 7 8 °C〜6 0°C、とりわけ、一 7 8 °C〜室温で好適に進行する。ついで、その生成物を酸化して化合物（X)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、ァノレコーノレを対応するカルボ-ル化合物へ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸パリゥム、過マンガン酸カリゥム、 2 , 3—ジクロロ一 5 , 6一ジシァノー 1 , 4一べンゾキノン、ピリジニゥムクロ口クロメイト、ピリジェゥムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホノレム、トノレェン、酢酸ェチノレ、 1 , 2—ジクロロェタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、 0 °C〜 1 0 0 °C、とりわけ室温〜 7 0 °Cで好適に進行する。

化合物（X)と化合物（ 7 )との反応は、塩基の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中で実施することが出来る。塩基としては、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、トリェチノレァミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、エタノール、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用いることが出来る。本反応は、 0〜1 50°C、とりわけ室温〜 60°Cで好適に進行する。

化合物 (XI)と化合物（ 8 )との反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。また、化合物（8)の脱離基 Lとしては、トリアノレキルシリノレ基、トリアルキルあるいはトリァリールホスホニル基が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、トリェチルァミン、カリウムへキサメチルシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド等が挙げられる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチノレスノレホキシド、トノレェン、メタノーノレ、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジメトキシェタン、テトラヒドロエチレンジアミン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、一 1 00°C〜用いる溶媒の沸点、とりわけ一 78 °C~ 30 °Cで好適に進行する。

[E法]

R³ が水素原子である化合物 (VII)または (νΐ )に、化合物（2)の金属化合物を作用させて閉環する反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物

(2)の金属化合物としては、例えば、化合物（2)の金属塩とシアン化銅から調製される化合物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、一 1 00°C〜50°C、望ましくは一 80 °C〜室温で好適に進行する。

得られる化合物の酸化反応は、酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、二酸^ [匕マンガン、 2, 2—ジクロロー 5， 6 _ジシァノー: p—ベンゾキノン、クロラエノレ、二酸化セレン、酸素（空気）などを好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロ口ホルム、四塩化炭素、ァセトニトリノレ、 N， N—ジメチルホルムアミド、ーシノン、キシレン、トノレェン、ベンゼン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ニトロベンゼン、ピリジン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は一 2 0 °C〜用いる溶媒の沸点、望ましくは室温〜 1 0 0 °Cで好適に進行する。

[ F法]

化合物（ I一 1 ) (式中、 R ²および Zまたは R ³ が水素原子である化合物）に、化合物（ 2 )の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応は、前記 E法における化合物（2 )の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応と同様にして行うことが出来る。

[G法]

化合物 (VI— 1 )に化合物（4 )を作用させる工程は、前記 A法における、化合物 (VIII- 1 )に化合物（4 )を作用させる工程と同様にして行うことができる。

化合物 (VI— 2 )を酸化する工程は、前記 A法における、前記化合物 (VIII— 2 ) を酸化する工程と同様にして行うことができる。

化合物 (ΧΠ)に化合物（4 )を作用させる工程は、前記 A法における、化合物

(IX)に化合物（ 4 )を作用させる工程と同様にして行うことができる。

化合物 (XIII)に化合物（3 )を作用させる工程は、前記 A法における、化合物 (VI)に化合物（ 3 )を作用させる工程と同様にして行うことができる。

化合物 (XIV)を閉環させる工程は、化合物 (VII)を閉環させる工程と同様にして行うことができる。

力くして得られる化合物（I )は、所望により、その薬理的に許容し得る塩とすることができる。

なお、出発化合物 (II)中、 R ²が水素原子であり、 R ⁶が基一 S R ⁹である化合物は、例えば、ジャーナル'ォブ'アメリカン'ケミカルソサイエティ、 3 5 0頁、 6 5卷、 1 9 4 3年に記載されている方法に準じて製造することができる。また R ⁶ が置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよ!/ヽ低級ァノレコキシ基である一般式 (I I)の化合物は、 R 6 がハ口ゲン原子である化合物 (II)と化合物（ 4 )を反応させることにより製することができる。さらに、 R ²が低級アルキル基である化合物（II)は、ジャスタス■ リービッヒ ·アンナ一レン■デル ·ケミー（Justus Leibigs Annalen der Chemie)ヽ（1973)、（5— 6)、 1025— 1035、あるいは DE 2064 096に記載されている方法に準じて製造することが出来る。

上記例示の各方法で合成される本発明化合物（ I )の具体例 (実施例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。

実施例 1

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 8— (3—クロロー 4 ーメトキシペンジル）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d ]ピリミジンの合成

(1) 2—メチノレチォー 4一クロロー 5—エトキシカルボニルピリミジン 25. 3 3 gの N， N—ジメチルホルムァミド 85 m 1溶液に、氷冷下 3—クロロー 4一メトキシベンジルァミン 19.62 gの N, N—ジメチルホルムアミド 1 5m 1の溶液及びトリェチルァミン 16. 7mlを加える。室温下 20分攪拌後、 3—クロロ一 4—メトキシベンジルァミン 940 m gを加え 15分攪拌後、さらに該ァミン 940 m gを加え 15分攪拌する。反応混合物を氷水一クェン酸混合物に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣を n—へキサンで洗浄し、 2—メチノレチォ一 4一（3—クロロー 4—メトキシペンジノレアミノ）一 5—ェトキシカルボ-ルピリミジン 38.34 gを得る。融点： 86°C。

(2)水素化リチウムアルミニウム 4. 15 gのテトラヒドロフラン 150ml懸濁液に 2—メチノレチォー 4— (3—クロロー 4ーメトキシべンジルァミノ）ー 5— エトキシカノレポ二ノレピリミジン 38.32 gのテトラヒドロフラン 10 Om 1溶液を氷冷下 5〜10°Cで 1時間かけて加える。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で 1時間攪拌する。反応混合物に水 4. 15mlを氷冷下で加え、ついで 3 N水酸化ナトリゥム水溶液 4. 1 5 m lを加える。水 4. 1 5 m lを 3回混合物に加え、室温で 1時間攪拌する。反応混合物を硫酸マグネシウムで処理したのち析出した固体を濾別し、固体をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合せた後減圧下濃縮し、酢酸ェチルーィソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンする。得られた結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の 2—メチルチオ一 4一（3—クロロー 4ーメトキシペンジノレアミノ） —5—ヒドロキシメチルピリミジンを得る。

第 1回生成；収量： 2 5. 1 0 g、融点： 1 6 2— 1 6 3 °C

第 2回生成；収量： 2. 3 2 g、融点： 1 5 9— 1 6 0 °C

さらに、析出固体をィソプロピルエーテルで再度洗浄し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈澱物をィソプロピルエーテルとへキサンで充分に洗浄して、 4. 2 6 gの無色結晶 2—メチルチオ一 4— ( 3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5 —ヒドロキシメチルピリミジンを得る。融点： 1 6 1— 1 6 2。C。

( 3 )上記（2)で得られる 2—メチルチオ一 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5—ヒドロキシメチルピリミジン 2 5. 1 0 gのクロ口ホルム 1 5 O m 1懸濁液に二酸化マンガン粉末 3 7. 6 gを力!]え、反応混合物を室温で 1日激しく攪拌する。さらに二酸化マンガン粉末 1 2. 6 g (原料化合物の 0. 5倍量）で処理し、 3晚攪拌する。不溶物をすばやくセライト濾過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルーイソプロピルエーテルに懸濁する。沈澱物を濾過し、イソプロピルエーテルとへキサンで順次洗浄して無色結晶状の 2—メチルチォ一 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5—ホルミルピリミジン 2 2. 4 3 gを得る。融点： 1 2 4— 1 2 5 °C。

( 4) 2—メチルチオ一 4一（3—クロロー 4ーメトキシペンジノレアミノ）一 5—ホルミノレピリミジン 2. 0 5 7 gのクロ口ホルム 2 O m 1溶液を m—クロ口過安息香酸（8 0 %) 1 . 4 6 8 gで 0°Cで 3 0分間処理する。その反応混合物に Lープ口リノール 9 0 1 g、ついでトリェチルァミン 1. 3 3 m lを加え、 0。Cで 1 時間反応させる。その反応混合物を室温まで昇温し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。濾液を減圧下濃縮して、無色ァモルファス状の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジ -ル）一 4— (3 一クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）一 5—ホルミルピリミジン 1. 9990 gを得る。 MS (m/z) : 377 (MH+；)。

(5)ジェチルホスフオノ酢酸メチルエステル（0.084 g)の無水テトラヒドロフラン（2. Om l )溶液を水素化ナトリウム（ 60 %油状懸濁物、 9.9 m g )で 0°C下 30分間処理する。水素ガスが素早く発生し透明な溶液を得る。この溶液に（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジ -ル）一 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5—ホルミルピリミジン（アルデヒド体、 0. 1 00 g)をテトラヒドロフラン中で加え、混合物を室温で 2時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、酢酸ェチル層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄する。プレパラティブ T L C (溶媒；へキサン：酢酸ェチノレ =1 ： 1)で精製し、酢酸ェチルとジイソプロピノレエ一テルでトリチュレーションして淡黄色固体の（ S)— 2—（ 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジ -ル）一 4 一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5— (メトキシカルボ-ルビ- ル）ピリミジン（ 15.3 m g )を得る。融点： 163〜 164 °C。 I R (nujol) ： 3380、 1707、 1597、 1556、 1500、 1463、 1193、 1 174 c m— ¹ 。 MS (m/z) : 433 (MH+、 base peak) _N 401。

(6)上記（5)で得た化合物（45.0mg)、 1 N水酸ィ匕ナトリゥム水溶液（0. 3 1 m 1 )およびメタノール (2ml)の混合物を室温下一 B免攪拌し、 5時間還流する。反応混合物を冷却し、ジェチルエーテルで洗浄する。水層をクェン酸で酸性とし、塩化ナトリウム（固体状)を水層に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮する。得られる残渣をプレパラティブ TLC (溶媒；クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1)で精製し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルと酢酸ェチルでトリチユレーシヨンして、無色固体の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニノレ)一 8—（3—クロロー 4—メトキシベンジノレ）一 7, 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン（8.8mg)を得る。融点： 142〜； L 43°C。 MS (m/z) : 401 (MH+、 base peak)。

実施例 2 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 5—（3—クロロー 4ーメトキシベンジル）一 7. 8—ジヒドロ _ 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジンの合成

(1)水素化ナトリゥム（60%油状懸濁物、 0. 556 g)の無水テトラヒドロフラン（6 Om 1)懸濁液をジメチルホスフオノ酢酸メチルエステル（2. 25ml) で 0 °C下処理する。沈殿した無色塩にテトラヒドロフラン（20ml)をカロえ、 0 °Cで 30分間攪拌する。上記実施例 1の（ 2 )で得られた 2—メチルチオ一 4一 (3—クロロ一 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5—ホルミルピリミジン（3.00 0 g)を一度に加え、テトラヒドロフラン（1 Om 1 )を加えて沈殿した塩を溶角军する。アルデヒド化合物の添加により無色反応混合物は黄色に変化する。酢酸ェチルと水を反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1、ついでクロ口ホルム単独）で精製して淡黄色固体の 2—メチノレチォー 4一（3—クロロー 4—メトキシペンジノレアミノ）一 5—（メトキシカルポエルビュル）ピリミジン（ 2.827 g )を得る。融点： 144〜 144.

5°C。

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物（ 2.827 g )を水素化ナトリゥム（35mg)を含有するメタノ一ル（ 50 m 1 )で 1.5時間還流下処理する。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾取し、得られた結晶物をメタノール、ついでジイソプロピルエ^" テルで洗浄して、無色微細粉末状の 2—メチルチオ一 8—（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（2.490 g)を得る。融点： 189〜190°C。 MS (ra/z) : 530 ( H⁺ 、 base peak)。 I R (nujol) : 1735、 1694、 1583、 1553、 1503、 1439、 1260、 1 143、 l O Z S cirT ^

(3)上記（2)で得た化合物（0.500 g)、 m—クロ口過安息香酸（0.31 1 g) およびク口口ホルム（7ml)の混合物を室温下 5分間反応させる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸ェチルに溶解する。沈殿物を洗浄し、クロ口ホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸ェチルでトリチュレーシヨンして、褐色固体の 2—メチルスルホニル一 8— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 7， 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン（0. 52 0 g)を得る。融点： 212〜214°C。 I R(nujol) : 1673、 1557、 1 504、 1455、 1362、 1292、 1257、 1142、 1071、 80 0 c m— ¹。 MS (m/z) : 364 (MH+、 base peak) , 332 (MH+ — 32)。

(4) 2—ピリジンメタノール（54mg)のテトラヒドロフラン（3m 1 )溶液を水素化ナトリウム（19.8 mg)で室温下 1時間処理する。得られるナトリウム塩懸濁液に上記（3)で得た化合物（15 Omg)を一度に加える。混合物を室温下 2 時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィ一で精製して無色油状物を得、これを酢酸ェチル：ジイソプロピルェ一テルで再結晶して所望の 2— ( 2—ピリジルメトキシ）一 8— (3—クロロー 4 —メトキシペンジノレアミノ）一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン（78.8mg)を得る。融点： 130〜131°C。 I R (nujol) ： 1665、 1584、 1505、 1265、 1040、 803 cm— MS (m/z) : 409 (MH+、 base peak)。

実施例 3

(5)— 2—（2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニノレ） _ 8— N—メチルー 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジンの合成

( 1) 2—メチノレチォ一 4—クロロー 5—エトキシカノレボニノレビリミジン（10. 0 g)のテトラヒドロフラン（150ml)溶液に 28%アンモニア水（30ml)を加え乳濁液を得る。これにメタノール (約 2 Oml)を加えて透明な溶液とし、これを室温下ー晚攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、酢酸ェチノレで抽出する。有機層を水（2回）と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸ェチル (高温、約 10 Oml)で再結晶して無色プリズム晶の 2—メチルチオ一 5—ェトキシカルポ-ルー 4一アミノビリミジン（7.

00 g)を得る。融点： 131〜 132°C。 MS (m/z) : 214 (MH+；)。 I R (nujol) : 3412、 3269、 3133、 1693、 1630、 1567、 1 367、 1311、 1206、 1096 cm—

(2)水素化リチウムアルミニウム（664mg)のテトラヒドロフラン（35ml) 懸濁液に上記（1)で得た化合物（3. 55 g)のテトラヒドロフラン（35ml)溶液を氷浴上で 30分かけて滴下する。反応液全体をさらに 30分間攪拌する。反応液中に水（ 0.66 m 1 )、ついで 3 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 0.66 m 1 )を加え、ゲル様の灰色懸濁液を得る。しばらく攪拌後、水（3X0. 66ml =2 ml)で再び処理し、 2時間攪拌する。混合物を硫酸マグネシウムベッドで濾過し、沈殿物をテトラヒドロフランで充分に洗浄し、集めた濾液を真空濃縮して無色固体を得る。この固体を酢酸ェチルージィソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁し、生じた結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルとへキサンで充分に洗浄して、無色結晶性粉末の 2—メチルチオ一 5—ヒドロキシメチル一 4一アミノビリミジン（2.56 g)を得る。融点： 129°C。 MS (m/z) : 172 (MH+ )、 15 4 (― H₂ 0)。 I R (nujol) ： 3438, 3289、 3134、 1637、 15

47、 1524、 1480、 1466、 1356、 1267 cm—

(3)上記（2)で得た化合物（2. 52 g)のクロ口ホルム（70m 1)懸濁液に出発物質の 3倍量の二酸化マンガン粉末（7.56 g)を加え、混合物を室温下一晚徼しく攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色固体を得る。これは有機溶媒に非常に難溶性である。得られた固体をク口口ホルムとメタノールの混液で再結晶し、クロ口ホノレム一ジィソプロピルエーテル一へキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、ジィソプロピルエーテルとへキサンで洗浄して、無色粉末状の 2—メチルチオ一 5—ホルミル一 4一アミノビリミジン（1.75 g) を得る。融点： 186〜187°C。 MS (m/z) : 170 (MH+；)。 I R (nujol) ： 340 6、 3 2 8 9、 3 1 7 7、 1 6 6 7、 1 6 3 1、 1 6 1 6、 1 5 8 5、 1 5 2 9、 1 3 8 7、 1 1 80、 78 1 c m一 ¹。

(4)水素化ナトリゥム（60%油状懸濁物、 1 3 Omg)の無水テトラヒドロフラン（1 5m 1 )懸濁液にトリメチルホスフオノ酢酸（5 26 μ 1 )を氷浴上で加える。添加中不溶性塩が析出してくる。反応混合物を同温度で 30分間攪拌する。上記 ( 3 )で得た化合物（ 5 00 m g )の粉末を懸濁液中に水浴上で一度で加える。氷浴を除き、不均一な混合物を激しく攪拌して数分後には透明な溶液を得る。酢酸ェチルと水を室温下で加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸ェチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、濾過し、ついでジイソプロピルエーテルとへキサンで洗浄してわずかに黄色の結晶性粉末の 2—メチルチオ一 5— (メトキシカルボニルビニノレ）一 4一アミノビリミジン（6 1 9mg)を得る。融点： 1 9 2〜1 9 6。C。 MS (m/z) : 2 26 (MH+ 。 I R (nujol) : 3446、 3 3 0 2、 1 70 6、 1 644、 1 6 24、 1 5 7 3、 1 38 1、 1 3 2 9、 1 1 6 7 cm一 ¹。

(5)上記（4)で得た化合物（6 1 Omg)のメタノール（1 2 m 1 )懸濁液に水素ィ匕ナトリウム（ 60 %、 1 30 m g )を加え 1時間還流した。反応液に 2 N塩酸水溶液を加えて中和し、混合物を水で希釈し、沈殿した固体を集め、水、エーテルおよびへキサンで洗浄して、 2—メチノレチォ一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソーピリド [2, 3— d]ピリミジン（48 lmg)を粉末状で得る。融点： 2 70〜2 7 1°C。 MS (m/z) : 1 94 (MH+ )。 I R (nujol) : 1 6 72、 1 608、 1 5 9

7、 1 5 2 5、 1460、 1 3 8 3、 1 1 6 '7 cm一 ¹。

(6)上記（5)で得た化合物（1 0 3 mg)の無水ジメチルホルムアミド（3m l )懸濁液にョ一ドメチル（ 3 7 ^ 1 )を氷浴上でマイクロシリンジで加え、ついで炭酸カリゥム粉末（8 lmg)を一度に加える。反応混合物を 0°Cで 30分間攪拌し、ついで室温で 3 0分間攪拌する。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水と食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮して無色固体を得る。得られた粗生成物を酢酸ェチルとジィソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁し、固体を濾過して集め、ジイソプロピルエーテルとへキサン混液で洗浄して、無色粉末状の 2—メチルチオ一 8— N—メチル一 7, 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（82mg)を得る。融点： 192〜 193°C。 MS (ra/z) : 208 (MH⁺；)。 I R (nujol) : 1677、 1569、 1 459、 1369、 1173 cm—

( 7 )上記（ 6 )で得た化合物（70mg)のクロ口ホルム（ 1. 5ml )溶液に m—ク口口過安息香酸（70%、 92 m g )を氷浴上で一度に加え、混合物を 20分間攪拌する。 L一プロリノ一ノレ（38 m g)とトリェチルァミン（103mg)のクロ口ホルム（0.5m l)混合液を反応混合物と反応させ、室温下 3時間攪拌する。水を加え、さらに炭酸カリウムを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して黄色油状物と白色固体の混合物 (粗、 106 m g )を得る。残渣を酢酸ェチルとジィソプロピルエーテル混液に懸濁し、わずかに黄色の固体を濾别し、ジィソプロピルエーテルとへキサン混液で充分に洗浄して、 (S)— 2—（2—ヒド口キシメチノレー 1一ピロリジ-ル）一 8— N—メチル一7, 8ージヒドロー 7— ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（65mg)を得る。融点： 143〜14 4°C。 MS (m/z) : 261 (MH+；)。 I R (nujol) : 3336、 3275、 164 7 1611、 1574、 1517、 1463、 1413、 1341、 1049 c m一 ¹ o

実施例 4

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジュル）一 6—（メトキシカノレポ二ノレ）一 8—（3—クロロー 4—メトキシベンジノレ） _ 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソーピリド [2, 3— d]ピリミジンの合成

(1) 2—メチノレチォ一 5—ホノレミノレー 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジノレァミノ）ピリミジン（0.7000 g)、マロン酸ジメチル（7m 1)、ピぺリジン (214 μ 1)および酢酸（ 248 μ 1 )の混合物を室温で 1週間攪拌し、ついで 1 20°Cで 4時間攪拌する。反応混合物を冷却し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥し、濾過する。濾液を真空濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸ェチルでトリチュレーシヨンして、黄色粉末状の 2—メチルチオ一 8—（3—クロ 4ーメトキシべンジル）一 6— (メトキシカルボニル）一 7 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2 3— d]ピリミジン（0.6819 g)を得る。融点： 1 91~193°C I R (nujol) : 1749 1698 1672 1613 1578 1529 1503 1413 1364 1331 1289 1259 1179 8 00 c m— ¹ M S (ra/z) : 406 (MH+ base peak)

(2)上記（1)で得た化合物（0.846 g)のクロ口ホルム（8ml)溶液を攪拌下 m—クロ口過安息香酸（70% 0.513 g)で室温下 30分間処理する。混合物にトリェチルァミン（0.435ml)と L—プロリノ一ノレ（0. 232 g)をカロえ三晚攪拌する。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；クロロホルム酢酸ェチル = 6 1→酢酸ェチル単独）で精製して黄色粉末を得、これを酢酸ェチルとジィソプロピルエーテルの混液にてトリチユレーションして黄色粉末状の（S)— 2— (2—ヒドロキシメチルー 1ーピロリジニル）一 6—メトキシカノレポ二ルー 8—（3—クロロー 4ーメトキシベンジノレ）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2 3— d]ピリミジン（21. 5m g)を得る。融点： 175〜 176 °C

実施例 5

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 6—メチルー 8—（3 一クロ 4ーメトキシべンジル）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2 3— d]ピリミジンの合成

(1) 2—メチノレチォー 5—ホノレミノレー 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジノレァミノ）ピリミジン（0. 2000 g)、 2—ホスフオノプロピオン酸トリエチノレエステル（0.441 g)、水素化ナトリウム（60%油状懸濁物、 74.1m g)およぴ無水テトラヒドロフラン（5m l)の混合物を室温下 1時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程に用いる。

上記で得られた残渣のク口口ホルム（5ml )溶液を m—クロ口過安息香酸（ 7

0 %、 168mg)で室温下 15分間処理する。混合物に L一プロリノ一ノレ（ 69 mg)とトリエチルァミン（172/i 1)を加え、室温下一晚攪拌する。シリカゲルク口マトグラフィ一 (溶媒；クロロホルム：酢酸ェチノレ: = 1 : 1)で精製して、無色油状の 2—メチルスルフィ二ルー 5—（ 2—エトキシカルポ二ルー 1一プロぺェノレ）一 6—（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリジン（約 0. 20 g)を得る。

この 2—メチルスルフィニノレー 5— ( 2—エトキシカルボ-ルー 1一プロぺニル）一 6—（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリジン（0.20 g)、 L —プロリノール（69mg)、トリエチルァミン（112 μ 1 )およぴクロロホルム (5m 1)を 6時間還流する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（S)— 2

— ( 2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 5— ( 2—ェトキシカルボニル一 1一プロぺニル）一 6— (3—クロ口一 4ーメトキシペンジノレアミノ）ピリミジン（約 20 Omg)を得る。

( 2 )上記（ 1 )で得た化合物 (約 200 m g )、水素化ナトリウム（ 60 %油状懸濁物、 17.4mg)およびメタノール（2ml)の混合物を 6時間還流する。シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で未反応の出発物質を回収する。クロ口ホルムに溶解した回収した出発物質をシリカゲルと混合し、揮発物質を真空除去する。残渣を 24時間放置する。生成物をク口口ホルム：メタノール（ 10 ： 1 )混液で洗浄して回収する。

回収した出発物質をシリカゲル（メルク社製； 60 g)以外は上記と同様に処理する。

プレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =20： 1)で分離し、さらにプラパラティブ TLCを 2回繰り返してラタタム化合物の豊富な画分を得、この画分から無色固体 (部分的に結晶化）（30. 7mg)の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル） - 6—メチル一 8—（3—クロロー 4—メトキシべンジル）一 7 , 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジンを得る。 I R (film)： 3383、 1653、 1589、 1520、 1502、 1458、 1446、 1257、 10635、 799、 751 c m- ¹。 MS (m/z)： 41 5 (MH+、 base peak) ₀

実施例 6

(S)— 2—（2—ヒドロキシ一 1一ピロ ])ジニル）一 4ーメチノレー 8—（ 3—クロロー 4ーメトキシベンジル）一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジンの合成

(1)ョゥ化銅（133 mg)のジェチルエーテル（1.4m 1)懸濁液に 1. 1M メチルリチウムジェチルエーテル溶液 ( 1.27ml)を一 15°C〜一 20°Cにて 2 0分かけて滴下する。このとき反応液の色は黄色に変わり黄色の懸濁液を得、これはメチルリチウムの添加に伴って無色透明溶液に変化する。得られた溶液を 1 5分間攪禅し、テトラヒドロフラン（2ml)を加え、 2—メチルチオ一 7—ォキソー 8—（3—クロロー 4ーメトキシベンジル）一 7， 8—ヒドロピリド [2， 3— d]ピリミジン（50. Omg)のテトラヒドロフラン（4m 1 )溶液を加える。反応混合物を攪拌しながら一 20°Cからゆつくりと室温まで 4時間かけて昇温する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルを加える。生じた沈殿物を濾過し、濾過ケキを酢酸ェチルで洗浄する。濾液と洗浄液を集め飽和食塩水で洗浄する。シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；クロロホルム：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、トリチュレーションして明黄色粉末状の 2—メチルチオ一 4ーメチルー 8—（3—クロロー 4ーメトキシベンジル）一 3， 4, 7, 8—テトラヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（26.0 mg)を得る。融点： 184〜186°C。 I R (nujol) : 3172、 1635、 1 572、 1466、 1295、 1253、 1 162、 1066、 809 c m_ MS (ra/z) : 364 (MH+、 base peak)。

(2)上記（1)で得られる化合物（70.0mg)、二酸化マンガン（0. 35 g)およぴクロロホルム（5ml)の混合物を室温下 3日間攪拌する。ついで、二酸化マンガン（0.35 g)を追加し、さらに一 B免攪拌する。不溶物を濾過して除き、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して無色固体の 2—メチルチオ一 4—メチノレ一 8—（3—クロ口一4—メトキシベンジノレ） _ 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（31.9mg)を得る。

(3)上記（2)で得るィ匕合物（31.9 rag)のクロ口ホルム（3 ml)溶液に m—クロロ過安息香酸（19. Omg)を加えて、室温で 15分間反応させ、その反応混合液に L—プロリノール（8.6mg)、トリェチルァミン（21.4 μ 1 )を加え、室温で 3日間反応させる。この反応液をへキサン：酢酸ェチル（1 : 1)で平衡したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル（2 ： 1) で溶出して無色油状物を得、これをジィソプロピルエーテノレ一酢酸ェチル混液で結晶化して無色結晶性粉末の（ S)— 2 _ ( 2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジ二ノレ）_4一メチル一 8—（3—クロロー 4—メトキシベンジノレ）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（28.7mg)を得る。融点： 1 52〜153。C。 I R (nujol) ： 3355、 1653、 1640、 1600、 1 571、 1527、 1503、 1343、 1262、 1047、 826、 799 cm一 ¹ 。 MS (ra/z) : 415 (MH+、 base peak)。

実施例 7

(S)— 2— (2—ヒドロキシー 1一ピロリジニノレ）一 5—メチル一8— (3 _クロロー 4ーメトキシベンジル）一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジンの合成

(1)トリメチノレホスフオノ酢酸（940 μ 1)を水素化ナトリゥム（60%、 23 2mg)のテトラヒドロフラン（45m 1 )懸濁液に 0°Cで加える。混合物を 0°C で 1時間攪拌する（この間、無色塩が沈殿する）。混合液に²—メチルチオ一 5— ホルミル一 4一（3—クロロー 4—メトキシペンジノレアミノ)ピリミジン（1.50 g)を一度に加え、混合物を 0°Cで 1時間攪拌する。酢酸ェチノレと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。硫酸ナトリゥムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、溶媒；クロロホルム：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して無色結晶の 2—メチルチオ一 5—（メトキシカルボ二ルビ二ノレ）一4— (3—クロ口 _4ーメトキシベンジルァミノ）ピリミジン（1.74 g)を得る。融点： 141〜142. 5。C。 MS (FAB) : 380 (MH+；)。 I R (nujol) : 1714、 1629 cm— ェ。

(2)メチルリチウムの 1.1Mジェチノレエーテル溶液（5.98ml)をシアン化銅 (294 mg)のジェチルエーテル（2m 1 )の懸濁液に _ 78°Cで加える。混合物を 0°Cで 1.5時間攪拌する（淡い黄色溶液に変化する）。ついで、上記（1)で得られる化合物（25 Omg)のテトラヒドロフラン（1 Oml)溶液を反応混合物に -78 °Cで滴下する。混合物を 0 °Cまで加温し、 0 °Cでさらに 1時間攪拌する。飽和塩化アンモニゥム水溶液とアンモニア水（1 ： 1)混液を加え、混合物を酢酸ェチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。

硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25 g、溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製して淡褐色結晶の 2—メチルチオ一 5—メチル一 8— (3—クロ口 _4一メトキシベンジルァミノ）ー5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（107mg)を得る。融点： 118〜120.5°C。 MS (APCI) : 396 (MH+ +CH₃ OH)₀

(3)上記（2)で得られる化合物（85mg)、 m—クロ口過安息香酸（63mg)およびクロ口ホルム（3ml)の混合物を 0でで 1時間攪拌する。 L一プロリノール (28mg)およびトリェチルァミン（48 m g )を加え、混合物を室温下 3時間攪拌する。さらに L—プロリノール（24mg)を加え、室温下さらに 1. 5時間、ついで 60°Cで 9時間攪拌する。プロリノール（72mg)をさらに追加し、混合物を 60°Cで 1.5 S間攪拌する。

反応混合物に水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトダラフィー（シリカゲル 20 g、溶媒；酢酸ェチル）で精製して無色ァモノレファスの (S)— 2— (2—ヒドロキメチノレー 1一ピロリジニノレ）一 5—メチノレ一 8 - (3 - クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2， 3 _d]ピリミジン（73mg)を得る。 MS (APCI) : 417 (MH + )。 I R (nujol) ： 1693、 1601, 1551、 1503 cm—

(4)上記（3)で得られる化合物を 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー 1, 4— ベンゾキノンでジォキサン中、室温下 3日間、ついで 60°Cで 10時間処理して、 ( S)— 2— ( 2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル) - 5—メチルー 8 - (3 —クロロー 4—メトキシベンジル）一7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3 _ d」ピリミジンを得る。融点： 150〜 153°C。

実施例 8

(S)— 2— (2—ヒド口キシメチノレ一 1一ピロリジニル）一 2—メチノレ一 6—メトキシカノレボニノレ一 8— (3—クロロー 4ーメトキシベンジノレ）一 7, 8ージヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2, 3— dj ピリミジンの合成

(1) 2—メチルチオ一 6—メトキシカルポ二ルー 8—（3—クロ口一 4ーメトキシベンジル）一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（8

6 Omg)、 m—クロ口過安息香酸（575 m g )およびクロ口ホルム（ 16m l) の混合物を 0°Cで 1時間攪袢する。 L—プロリノール（236mg)とトリェチルァミン（430mg)を加え、 0 °Cでさらに 1時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリ力ゲル 50 g、溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2→酢酸ェチル）で精製して無色結晶の（S)— 2—（ 2—ヒドロキシメチルー 1 _ピロリジニノレ）一 6—メトキシカノレポニノレー 5_(3—クロ口一 4ーメトキシベンジル） -7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（667mg)を得る。融点： 1

74.5°C〜 176。C。 MS (FAB) : 459 (MH+ )。 I R (nujol) ： 1695、 1614、 1510 c m— ¹ 。

(2)メチルリチウムの 1. 1 Mジェチルエーテル溶液 ( 2. 73ml)をシアン化銅 (134mg)のジェチルエーテル（lml)懸濁液に _78°Cで滴下する。反応混合物を 0°Cで 1時間攪拌する。次いで、上記（1)で得られる化合物（1 15mg) のテトラヒドロフラン（5ml)溶液を _ 78°Cで滴下し、混合物を徐々に 0°Cまで加温し、 0°Cで 1時間攪拌する。飽和塩化アンモニゥム水溶液とアンモニア水の混合液（1 ： 1)とクロ口ホルムをカロえ、室温下 1時間攪拌する。

有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（NH ₂型 20 g、溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製して無色ァモルフ了スの（S)— 2— (2—ヒドロキシメチノレー 1一ピロリジェノレ）一 5—メチノレー 6― メトキシカルボ-ルー 8— (3—クロロー 4—メトキシベンジル)一 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロー 7_ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（84mg)を得る。

MS (APCI) : 475 (MH+；)。 I R (nujol) : 1741、 1693、 1603 c

( 3)上記（2)で得られる化合物（1 Omg)、 2， 2—ジクロ口一 5, 6—ジシァノ ―； p—ベンゾキノン（ 5 m g )およびジォキサン（ 2 m 1 )の混合物を室温下 8時間攪拌する。 2, 2—ジクロロー 5， 6 _ジシァノー！）一べンゾキノン（lmg)を追加後、混合物をさらに 15時間室温下攪拌する。 2， 2—ジクロ口一 5， 6—ジシァノ一； p—べンゾキノン（6mg)をさらに添加後、混合物を室温下 1日間攪拌し、さらに 60°Cで 1日間攪抻する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（NH型、 20 g、溶媒；酢酸ェチル)で精製して無色固体の（S)— 2— (2— ヒドロキシメチルー 1一ピロリジエル）一 5—メチルー 6—メトキシカノレポ-ノレ —8— (3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一 7, 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン（3m g)を得る。 MS(APCI) : 473 (MH+；)。 I R (nujol) : 1733、 1653 cm - ¹ 。

実施例 9

(S)— 1—(3—クロロー 4—メトキシベンジル）一 7—（2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジ-ノレ）一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1, 6—ナフチリジンの合成

( 1 )水素化リチウムアルミユウム（8mg)を 3—ェトキシカルボ二ルー 4一（3 一クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 6—クロ口ピリジン（38mg)のテトラヒドロフラン（3 m 1)溶液に 0°Cで少量ずつ加え、混合物を 0°Cで 30分間攪拌する。アセトン、次いで水を混合物に加え、酢酸ェチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (溶媒；酢酸ェチル)で精製して無色結晶の 3—ヒドロキシメチルー 4_( 3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 6 —クロ口ピリジン（3 lmg)を得る。

(2)上記（1)で得られる化合物（25111_§)、二酸化マンガン（5 Omg)およびク口口ホルム（5ml)の混合物を室温下 8時間攪姅する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色結晶の 3—ホルミル一 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 6—クロ口ピリジン（26mg)を得る。融点： 146.5〜1 48°C。 MS (APCI) : 31 1 (MH⁺ I R (nujol) : 1677、 1597、 1 566、 1505 c m一 ¹ 。

(3)水素化ナトリウム（60%、 67m g)をトリメチルホスフオノ酢酸（ 3 Om g)のテトラヒドロフラン（1.5ml)溶液に 0 °Cで加え、混合物を室温下 1時間攪拌する。得られた懸濁液に上記（2)で得られる化合物（92mg)を 0°Cで少量ずつ加え、混合物を 0°Cで 2時間攪拌する。酢酸ェチルと水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣を冷ジェチルエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の 3—（メトキシカルポ二ルビ-ル）一 4一

(3—クロロー 4ーメトキシべンジ /レアミノ）一 6—クロ口ピリジン（38mg)を得る。融点： 170〜 171°C。 MS (APCI) : 367 (MH⁺：)。 I R (nujol) ： 1702、 1628、 1593 cm - ¹。

(4)上記（3)で得られる化合物（8 Omg)を水素ィ匕ナトリゥム（60%、 44m g)のメタノール（5ml)溶液に室温下懸濁し、混合液を 30分間還流する。冷却後、沈殿物を濾取し、冷メタノーノレで洗诤して、 1一（3—クロロー 4ーメトキシベンジル）一 7—クロロー 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 6—ナフチリジン（6 lmg)を得る。融点： 208〜209. 5°C。 MS (m/z) : 335 (MH + )。 I R (neat) : 1665、 1573 c ー ¹ 。

(5)上記（4)で得られる化合物（60mg)、 L一プロリノ一ノレ（9 Omg)および

N—メチルピロリドン（ 3 m 1 )の混合物を 150 °Cで 19時間攪禅する。冷却後、酢酸ェチルと水を加え、有機層を水（3回）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (溶媒；酢酸ェチル)で精製して淡黄色結晶の（S)— 1—（3—クロ口一 4 ーメトキシベンジル）一 7— ( 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジエル） -1, 2 ージヒドロー 2—ォキソ一 1, 6—ナフチリジン（37mg)を得る。融点： 14 8 ~ 151 °C。

(6)別法として、上記（2)で得られる 3—ホルミル一 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジノレアミノ）一 6—クロ口ピリジン（48mg)、 L一プロリノール（7 8 m g )および NM P ( 2 m 1 )の混合物を 100でで 1日間攪拌する。酢酸ェチルと水を加え、有機層を水（3回）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (溶媒；クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1)で精製して淡黄色ァモルファスの 3 —ホルミノレー 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジル）一6—（S)—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジュノレ）ピリジン（34mg)を得る。 MS(APCI) ： 3 76 (MH+ )。 I R (neat) : 1641、 1608、 1565、 1503 cm - ¹ 。得られる上記化合物を上記工程（ 3 )および（ 4うと同様の処理を行って標記目的化合物が得られる。

実施例 10

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジエル）一 8—（3—クロ口一 4 —メトキシべンジノレ）一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一 1， 8一ナフチリジンの合成

(1) 2—クロロー 5—力/レポキシー 6— (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）ピリジン（1.21 g), 塩化ォキサリル（0. 39ml), ジメチノレホノレムァミド（1滴)および塩化メチレン（3 Oml)の混合物を室温下 1.5時間攪拌する。エタノール（ 10 m 1 )を混合液に 0 °Cで加え、混合物を室温で 30分間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40 g、溶媒；クロロホルム：へキサン = 1 ： 1)で精製して、 2—クロロー 5—エトキシカルポニノレー 6—（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリジン（547mg)を得る。融点： 1 12.5〜 114°C。

(2)水素化リチウムアルミニウム（49 mg)を上記（1)で得られる化合物（23 lmg)のテトラヒドロフラン（23ml)の混合液に 0 °Cで少量ずつ加え、混合物を 0 で 2時間攪姅する。水（0.05ml)と 10 %水酸化ナトリウム水溶液 ( 0.075 m 1 )を 0。Cで加え、室温下 1時間攪拌する。不溶物を硫酸ナトリウムで通して濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g、溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して無色油状物の 2—クロ口一5—ヒドロキシメチノレー 6— (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）ピリジン（229mg)を得る。 MS (m/z) ： 313 (MH+ )。 I R

(nujol) : 1607、 1573、 1504 cm— ェ。

(3)上記（2)で得られる化合物（196mg)、二酸ィ匕マンガン（40 Omg)およびク口口ホルム（20ml)の混合物を室温下 1日間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して暗黄色結晶の 2—クロロー 5—ホノレミル一 6—（3— クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリジン（18 Omg)を得る。融点： 1

34.5-138. 5°C。 MS (APCI) : 311 (MH+：)。 I R (nujol) ： 1663、 1589、 1578、 1501 cm—

(4)水素化ナトリウム（60%、 16mg)と 2—ホスフオノプロピオン酸トリメチルエステル（73mg)のテトラヒドロフラン（3m 1 )の混合物を 0°Cで 30分間攪拌する。上記（3)で得られる化合物（10 Omg)を加え、混合物を 0°Cで 1 時間攪拌する。酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。硫酸ナトリゥムを濾別し、濾液を真空濃縮し、粘稠な黄色油状物を得る。この油状物を水素化ナトリウム（64m_g) のメタノール（ 7 m 1 )の混合物に 0 °Cで溶解し、混合物を 45分間還流する。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、無色結晶の 2—クロロー 8 _(3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）一 7, 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一 1， 8 _ナフチリジン（76 mg)を得る。融点： 151〜 154. 5°C。 MS (APCI) : 331 (MH+；)。

(5)上記（4)で得られる化合物（69mg)ヽ L一プロリノ一ノレ（104mg)および NM P ( 3 m 1 )の混合物を 120 °Cで 17時間攪拌する。酢酸ェチルと水を加え、有機層を水（3回）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC(1枚、溶媒；酢酸ェチル)で精製して淡黄色固体の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1 一ピロリジ-ル）一 8—（3—クロロー 4ーメトキシペンジノレアミノ）一 7， 8—ジヒドロー 7一ォキソ一 ι， 8—ナフチリジン（25mg)を得る。融点： 131〜 134°C。 MS (APCI) : 400 (MH+；)。 I R (nujol) : 1645、 1605、 1578 c m— ¹ 。

実施例 1 1

(S)— 2— (2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）ー5—（1—メチル一 2 —ィミダゾリル）一8— (3—クロロー 4ーメトキシベンジノレ）一 7， 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジンの合成

(1) 2—メチルチオ一 5—ヒドロキシメチルー 4一（3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン（9. 8 g)、二酸化マンガン（19. 6 g)およびクロ口ホルム（98ml)の混合物を室温下 20時間攪拌する。二酸ィ匕マンガンを濾去し、濾液を真空濃縮する。残渣をジィソプロピルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の 2—メチルチオ一 5—ホルミル一 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリミジン（9.09 g)を得る。融点： 121.5〜124°C。 MS (APCI) ： 324 (MH+ )。 I R (nujol) ： 1674、 1588、 1577、

1508 c m— ¹ 。

(2) n—プチルリチウムの 1. 6 Mへキサン溶液（1. 73m 1)を 1一メチルイミダゾール（ 243mg)のテトラヒドロフラン（6ml)溶液に一 18 °Cで滴下し、混合物を一 78 °Cで 2時間攪拌する。上記（1)で得られるィヒ合物（30 Omg)のテトラヒドロフラン（6 in 1)溶液を一 78 °Cで混合物に滴下し、混合物を一 7

8°Cで 30分間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、混合物を室温まで加温する。

混合物をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をジェチルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の 2—メチルチオ一 5—（ 1—メチル一 2—イミダゾリルヒドロキシメチル）一6— (3—クロ口一 4ーメトキシペンジノレアミノ）)ピリミジン（348mg)を得る。融点： 179〜180. 5°C。 MS (APCI) : 406 (MH+；)。 I R(nujol) : 1593、 1578 cm-

(3)上記（2)で得られる化合物（34 Omg)、二酸化マンガン（68 Omg)およびク口口ホルム（15ml)の混合物を室温下 3日間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮して淡黄色結晶の 2—メチルチオ一 5—（ 1ーメチル一 2—イミダゾリノレカルボ二ルー 6—（3—クロ口一 4—メトキシベンジノレアミノ）ピリミジン（ 338 m g )を得る。融点： 156〜158°C。 MS (APCI) : 404 (MH+ )₀

I R (nujol) : 1605、 1571 cm一 ¹ 。

(4)水素化ナトリウム（60%、 19mg)をトリメチルホスフオノ酢酸（85m g )のトルエン（ 3 m 1 )溶液に室温下少量ずつ加える。混合物を室温で 1時間攪拌する。上記（3)で得られる化合物（15 Omg)を加え、混合物を室温下 1時間、さらに 100°Cで 7時間攪拌する。トリメチルホスフオノ酢酸（85mg)、水素化ナトリウム（60%、 19m g)のトルエン（3m 1)混合物を追加し、 100°C でさらに 13時間攪拌する。

反応混合物に酢酸ェチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラテイブ T L C ( 4枚、溶媒；酢酸ェチル)で精製して 2—メチルチオ一 5—（ 1—メチルー 2一^ f ミダゾリノレ）一 8—（3—クロ口— 4—メ 1、キシベンジル） -7, 8- ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（27m g)を得る。無色結晶。融点： 218〜220°C。

(5)上記（4)で得られる化合物（38mg)、 m—クロ口過安息香酸（26m_g)およびクロ口ホルム（3ml)の混合物を 0でで 1時間攪拌する。プロリノール（ 4

5mg)を加え、室温で 1時間攪拌する。この反応混合液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をプレパラティブ TLC (溶媒；酢酸ェチル：メタノル =4 ： 1)で精製して無色粉末の（S)_2— (2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニノレ）一 5— ( 1—メチルー 2—イミダゾリル）一 8— (3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一7, 8—ジヒドロ _ 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン（4 lmg)を得る。 MS (APCI) : 481 (MH+ )。

I R (nujol) : 1655、 1582、 1533 cm—

実施例 12

( S)— 2—（ 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジ -ル）一 5— ( 2—ピリジル） - 8— (3—クロ口 _4ーメトキシべンジル）_ 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソーピリド [2， 3— d ]ピリミジンの合成

( 1) n_ブチルリチウムの 1.6 Mへキサン溶液（3.54m l)をジェチノレエーテル（1 Om 1)に一 78°Cにて加える。 2—ブロモピリジン（0. 556m 1 )を一 78 °Cで混合物に 7分間かけて滴下する。混合物を一 78 °Cで 20分間攪拌する。

( S )— 2— ( 2—ヒドロキシメチル一 1 _ピロリジ -ル）一 5一ホルミル一 4― (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン（314mg)のテトラヒドロフラン（1 Oml)溶液を _ 78°Cで混合物に滴下し、混合物を一 78°Cでさらに 30分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温し、酢酸ェチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して、褐色ァモルフォスの（S) 一 2— ( 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル)一 5— ( 2—ピリジルヒドロキシメチル） _6—（3—クロロー 4ーメトキシベンジル)ピリミジンを得、これを二酸化マンガン（0.90 g)およびクロ口ホルム（15ml )と室温下 15時間攪拌する。二酸化マンガンを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40 g、溶媒；酢酸ェチル：クロ口ホルム = 1 ： 1→ 酢酸ェチル単独)およびプレパラティブ T L C (溶媒；酢酸ェチノレ)で精製して淡黄色アモルファスの（S)— 2— (2—ヒドロキシメチノレー 1一ピロリジニル）ー5 一（ 2—ピリジノレカルボ二ノレ）一 6—（3—クロロー 4ーメトキシベンジノレアミノ）ピリミジン（216mg)を得る。 MS (APCI) : 454 (MH+；)。 I R (neat) ： 1 591、 1566、 1524 cm-

(2)水素化ナトリウム（60%、 36mg)とトリメチルホスフオノ酢酸（ 70 m g)のトルエン（1 Oml)混合物を室温下 1時間攪拌する。上記（1)で得られる化合物（1 16mg)を加え、混合物を 100°Cで 6時間攪拌する。酢酸ェチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (溶媒；酢酸ェチル X 2)で精製して、（S)— 2_(2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 5—（ 2—ピリジル）一 8—（3—クロロー 4ーメトキシベンジル） -7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン（2 lmg)を得る。融点： 1 83. 5〜 186.5。C。 MS (APCI) : 478 (MH+；)。 I R (neat) ： 1644、 1572、 1533 cm- 実施例 13

( S)— 2—（ 2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジ -ル）一 5—（ 1—メチルー 2 一^ ミダゾリル）一 6—メトキシカルボ二ルー 8—（3—クロロー 4ーメトキシべンジル）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジンの合成

(1)四塩化チタユウム（33 lmg)のクロ口ホルム（993 mg)溶液をアルゴン雰囲気下で氷一食塩冷却下のテトラヒドロフラン溶液に滴下する。混合物を同温度で 30分間攪拌する。マロン酸ジメチル（69m g)を加え、 2—メチルチオ一 5—（ 1ーメチルー 2 _イミダゾリルカルポニル）一 6—（3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン（14 lmg)を加える。ピリジン（22 Omg) のテトラヒドロフラン（lml)溶液を氷一食塩冷却混合液に滴下し、混合物を同温度で 30分間攪拌する。テトラヒドロフラン（3ml)を加え、混合物を室温で 5時間攪拌する。酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウムを 0°Cで加え、不溶物をセラィト濾過して除く。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレーシヨンして黄色固体の 2—メチルチオ一 5—（1ーメチルー 2—イミダゾリル）一 6—メトキシカノレポニノレー 8— (3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一 7，

8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2, 3 _d]ピリミジン（109mg)を得る。 MS (APCI). : 486 (MH+；)。

(2)上記（1)で得られる化合物（103mg)と m—クロ口過安息香酸（63mg) のクロ口ホルム（3ml)混合物を室温下で 30分間攪拌する。プロリノール（ 1 07mg)とトリェチルァミン（ 108 m g )を加え、混合物を室温で 15時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15 g、溶媒；酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ一ル= 5 : 1)とプレパラティブ T L C (溶媒；酢酸ェチル：メタノール =10 ： 1)で精製して淡黄色固体の（S)_ 2— (2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジエル）一 5—（ 1ーメチル一 2—イミダゾリル）一 6—メトキシカルボェルー 8—（3—クロ口一 4—メトキシベンジノレ）一 7， 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3 _d]ピリミジン（12 Omg)を得る。融点： 142〜145°C。

MS (APCI) : 539 (MH+ )。 I R (nujol) : 1734、 1657、 1597、 1588、 1549、 1503 cm—

実施例 14

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル)— 5— [ 2— ( 4—モルホリ二ノレ）ェチノレ]—8—（3—クロ口一 4ーメトキシベンジノレ)— 7, 8ージヒドロ — 7—ォキソ一ピリド [2, 3-d]ピリミジンの合成

(1)数片のヨウ素をマグネシウム（1 l. O g)のテトラヒドロフラン（350m 1)懸濁液に加え、赤色が退色するまで混合物を攪拌する。 10分の 1容量のビニノレブ口ミド（25ml)のテトラヒドロフラン（100ml )溶液を加える。反応が開始するまで加熱し、混合物を緩やかに還流する。ビュルプロミドのテトラヒドロフラン溶液を、緩和な還流が継続する割合で滴下する。添加完了後、混合物をさらに 30分間還流する。不溶物をデカントして除いてビュルマグネシウムブ口ミドの 1 Nテトラヒドロフラン溶液を得る。

( S )— 2—（ 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）― 5—ホルミル一 4一 (3—クロ口一4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン（4. 1 g)のテトラヒド口フラン（30m l )溶液をビエルマグネシゥムブ口ミドのテトラヒドロフラン溶液（ 43. 5 m 1 )に 0 °Cで加え、混合物を 0 °Cで 1時間攪拌する。飽和塩化ァンモニゥム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸ェチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。

硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィ一（シリカゲル 100 g、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1、さらにシリ力ゲル 50 g、クロ口ホルム：メタノ一ル= 50 : 1)で精製して、無色ァモルファスの（S)_ 2—（2—ヒドロキシメチル一 1 _ピロリジニル) - 5 - (1ーヒドロキシメチノレー 2—プロペン一 1—ィノレ）_4ー（3—クロロー 4ーメトキシべンジルァミノ）ピリミジン（2. 70 g)を得る。 MS (APCI) ： 405 (M H+ )。 I R (neat) : 1606、 1575 cm- ェ。

(2)上記（1)で得られる化合物（2.70 g)、二酸化マンガン（8. l g)およびク口口ホルム（120ml)の混合物を室温で 15時間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 90 g、ク口口ホルム：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、冷ジェチルエーテルでトリチユレーシヨンして淡黄色結晶の（ S )— 2—（ 2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一 5—ビ-ルカルポ-ル一 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ ) ピリミジン（ 1.92 g)を得る。融点： 1 18〜 121. 5°C。 MS (m/z) ： 40 3 (MH+：)。 I R (nujol) : 1639、 1603、 1521 cm- (3)上記（2)で得られる化合物（300mg)、モルホリン（324mg)およびェタノール（ 10 m 1 )の混合物を室温下 1時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸ェチルで希釈し、水（3回）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して無色アモルファスの（S)— 2— (2 ーヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 5—（ 2— ( 4—モノレホニノレ）ェチノレ力ノレボニノレ）ー4一（3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン（358 mg)を得る。 MS (APCI) : 490 (MH+ )。 I R (neat) : 1625、 1593、 1525 c m— 。

(4) n—プチルリチウムの 1.6Mへキサン溶液（1. 76 m 1 )をジシクロへキシルァミン（51 Omg)のテトラヒドロフラン（3m 1)混合物に一 78°Cで加え、混合物を一 78 °Cで攪拌する。トリメチルシリル酢酸メチル（462 μ 1 )を加え、反応液全体を一 78°Cで 10分間攪拌する。上記（3)で得られる化合物（1 38 mg)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に一 78 °Cで滴下し、混合物を 0でで 5時間、っレ、で室温で 15時間攪拌する。水と酢酸ェチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。

硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィ一（NH型 25 g、溶媒；酢酸ェチル)、ついでプレパラティブ TLC (酸化アルミニゥム、溶媒：酢酸ェチル X 3 )で精製して無色ァモルファスの（（ S )— 2— ( 2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジ -ル）一 5— [ 2—（4 _モルホリ -ル）ェチノレ]一 8—（3—クロ口一 4ーメトキシベンジル）一 7， 8—ジヒドロ一 7—ォキソーピリド [2, 3— d]ピリミジン（1 lmg)を得る。 MS (APCI) : 514 (MH + )。 I R (neat) ： 1 583 c m— ¹ 。

実施例 15〜 42 対応する出発物質を上記のいずれかの方法を用いて下記第 1表記載の化合物を得る。

第 1表（その 4 )

実施例

化学構造式物理恒数等番号

や to アモルファス

30

MS (ra/z) :417 (MH⁺)

31 。融点： 234〜242°C

o o一 o

ェ o o一 o

32 融点： 158〜159°C 0 CHs

33 ^Νγ丫丫⁰ 融点： 258〜264°C 0 CHs

34 融点： 191〜191. 5°C NHCH₃

参考例 1

(1) 3—エトキシカルポ-ルー 4ーヒドロキシ _ 6—ォキソピリジン 7.80 g およびホスホリルクロリド 48 m 1の混合物を 100でで 8時間攪拌する。過剰のホスホリルクロリドを減圧除去し、残渣を氷水中に注ぐ。混合物を炭酸ナトリゥムで塩基性とし、酢酸ェチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して硫酸ナトリウムを除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1)で精製して、無色結晶の 2， 4ージクロロー 5—エトキシカルボニルピリジン 8.50 gを得る。融点： 32〜32.5°C。 MS (m/z) : 220 (MH+ )。

(2)上記（1)で得られた化合物 1.02 g、 3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミン 1.02 g、トリェチルァミン 823 mgおよぴァセトェトリル 20 m 1 の混合物を室温で 1. 5日間攪拌し、 3時間還流する。溶媒を留去後、残渣を酢酸ェチル一炭酸水素ナトリゥム水溶液の混合溶媒で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25 g、溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1)で精製し、冷ジェチルエーテ^/でトリチュレーションして、無色結晶の 3—エトキシカノレポ二ルー 6 _クロロー 4一（3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリジン 1. 17 gを得る。融点： 115.5〜： L 17.5°C。 MS (m/z) : 355 (MH+；)。参考例 2

(1) n—ブチルリチウム 23.2mlを、ジィソプロピルアミン 3.76 gのテトラヒドロフラン 25ml混合物に一 78 °Cで滴下する。混合物を 0 で 10分間攪拌する。ついで、 2， 6—ジクロ口ピリジン 5.0 gのテトラヒドロフラン 25 m 1溶液を一 78 °Cで 20分間かけて滴下する。混合物を一 78 で 3時間攪拌し、粉末ドライアイス内に注ぎ、得られた混合物を一晚室温で静置する。

溶媒を留去後、残渣を酢酸ェチルー 10%水酸化ナトリゥム水溶液の混合溶媒に溶解し、 7W1を分離し、濃塩酸で酸性とし、無色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、 2， 6—ジクロロニコチン酸 4.50 gを得る。融点： 148〜 150°C。 MS (ESI) : 190 (M— H) -。

(2)上記（1)で得た化合物 50 Omg、 3—クロロー 4ーメトキシベンジルアミン 638mg、炭酸力リウム 817mg、臭化銅 313mgおよび 1—メチルー 2—ピロリジノン 10 m 1の混合物を 120 °Cで 2.5時間攪拌する。室温まで冷却後、酢酸ェチルと 1N塩酸水溶液を混合物に加える。有機層を分離し、水 (2回）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥する。硫酸ナトリゥムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、溶媒；クロ口ホルム→クロ口ホルム：メタノール =70 ： 1)で精製しで、無色結晶の 2—（3—クロ口一 4—メトキシベンジアミノ）一 6—クロロニコチン酸 471 m gを得る。融点： 184〜 185.5°C。 MS (m/z) : 325 (M— H) -。

産業上の利用の可能性

本発明の化合物（I)およびその薬理的に許容し得る塩は、優れた PDE V阻害作用を有し、陰茎勃起不全等の予防 ·治療剤として有用な医薬化合物である。

Claims

1 . 一般式（I )

P

冃

(式中、 R ¹ は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表し；

R ² は水素原子または低級アルキル基を表し；

R ³ は水素原子、置換されていてもよい低級アル囲キル基または置換されていてもよいへテロアリール基を表し；

R ⁴は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し；

R ⁵ は置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基およびジ低級アルキルァミノ基から選ばれる基で置換されていてもょレ、低級ァルキル基を表し；

で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体もしくはその薬理的に許容し得る塩。

2 . R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子おょぴ低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がへテロアリール基で置換されていてもよ、低級アルキル基、ァリール基で置換されていてもよい低級アルキル基おょぴ低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、（1 )水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよぃァリ一ル基または（ 2 )水酸基、ハ口ゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよレヽへテロアリール基で置換されていてもよ!/、低級ァルキル基であり、

R ³ で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が水酸基、ハ口ゲン原子およぴ低級アルコキシ基から選ばれる基であり、 R ⁵ で表される「置換されていてもよいァリール基」および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基力水酸基、ハロゲン原子および低級ァルコキシ基から選ばれる基であり、

Xおよび Yがいずれも窒素原子である、請求項 1記載の化合物。

3 . R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基または 8〜 0員の二環式含窒素複素環式基であり、

R ⁴ で表される「エステノレ化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基が、低級アルキル基によりエステル化された力ルポキシル基であり、アミド化された力ルポキシル基が、水酸基若しくは置換されていてもよい 5 ~ 6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基であり、

R ⁵ で表される「置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基おょぴジ低級アルキルァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよヽ低級アルキル基」におけるァリール基がフェュル基であり、ヘテロァリール基がピリジル基またはピリミジル基である、請求項 2記載の化合物。

4 . R ⁵で表される「置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいヘテロァリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基」における置換されていてもよいァリール基が低級アルコキシ基、低級アルキレンジォキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基により置換されていてもよいフエ-ル基であり、置換されていてもよいへテロアリール基が、低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基である、請求項 3記載の化合物。

5 . R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロリル基、ォキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリエル基、ピ口リジ-ル基、ィミダゾリル基、ピぺリジル基、ピペラジエル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジュル基、ピリミジニル基、ピラジニル基おょぴトリアジュル基から選ばれる 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニノレ基、キノリル基、イソキノリスレ基およびプリエル基から選ばれる 8〜 1 0員の二環式含窒素複素環式基であり、

R ⁴ で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における、アミド化された力ルポキシル基が、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、ォキサゾリル基、ビラゾリノレ基、ピロリニル基、ピロリジニノレ基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジ-ル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、トリアジエル基、ィミダゾリジエル基およびチアゾリル基から選ばれる 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換ァミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、ォキサゾリル基、ピラゾリル基、ピ口リニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリ -ル基、ピリジル基、ピリダジエル基、ピリミジ-ル基、ビラジ-ル基、トリアジ-ル基、ィミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる 5〜6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基である、請求項 4記載の化合物。

6 . R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：

で示される 5〜6員の単環式含窒素複素環式基または、式：

で示される 8〜 1 0員の二環式含窒素複素環式基であり、

R ⁴ で表される「エステノレ化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式：

で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換ァミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい、式：

Ν NH 又は N 0 で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基である請求項 5記載の化合物。

7 . R ¹ で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」力式：

H 一 OH

バ

N 。 —

―、 °\_y^N"

であり、

R⁴で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式：

で示される基で置換されていてもよいアミノ基または式

"N ^ Me 又は一 M、 _yO で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基である、請求項 6記載の化合物。

8. R ¹ 力式：

から選ばれる基であり、

R² が水素原子であり、

R³ が水素原子であり、

R⁴1 水酸基若しくは式：

で示される基で置換されていてもょレ、低級アルキル基置換ァミノ基または式

で示される基で置換されていてもよいァミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルポキシル基であり、

R ⁵ が低級アルコキシ基およぴ Zまたはハ口ゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基で置換された低級アルキル基である、請求項 7記載の化合物。

9. R ¹ 力式：

O N-

から選ばれる基であり.

R² が水素原子であり

R³ が水素原子であり

R⁴ が、式：

で示される基で置換されていてもよいァミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカノレポキシル基であり、

R⁵ が低級アルコキシ基および Zまたはハロゲン原子により置換されていてもよいフエエル基である、請求項 8記載の化合物。

10. (S)— 2— (2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジュノレ）一 5— [ 2 _ ( 4— モノレホリニル）ェチル]— 8— (3—クロ口 _4—メトキシベンジル) -7, 8—ジヒドローァ一ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン、

(S)— 2— (2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 6— [N— {4-(1, 3， 5—トリメチル）ピラゾリル } 力ルバモイノレ]— 8— (3—クロロー 4—メトキシベンジル）一 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン、

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジエル）一 8—（3—クロロー 4—メトキシベンジル）一7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミジン、

(S)— 2 _ ( 2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 5—メチノレ一 8 - (3—クロロー 4—メトキシベンジル）一7, 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン、またはそれらの薬理的に許容し得る塩。

11. (S)— 2— (2—ヒドロキシメチル一1—ピロリジニノレ）一 6— [N— {4 — (1， 3， 5—トリメチル）ピラゾリル} 力ルバモイル]一 8—（3—クロ口 _4一メトキシベンジル）一 7, 8—ジヒドロー 7 _ォキソ一ピリド [2， 3— d]ピリミまたはその薬理的に許容し得る塩。

12. —般式 (VIII) ：

(式中、 R⁷ はハロゲン原子または式：

-SR⁹

で表される基を表し、

R⁹ は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいァリール基を表し、

R ² は水素原子または低級アルキル基を表し、

R³ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよヽへテロアリ一ノレ基を表し、

R⁴ は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基を表し、

R⁵ は置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基おょぴジ低級アルキルァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級ァルキノレ基を表し、

Xおよび Yは、一方が式： =CH—で示される基で他方が窒素原子である力、両方が窒素原子を表す）

で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体もしくはその塩。

1 3 . 式：

で示される化合物もしくはその塩。

1 4 . 請求項 1一 1 3項のいずれカゝ一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。

1 5 . 請求項 1一 1 3項のいずれカゝ一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を陰茎勃起不全の患者に投与する、陰茎勃起不全の治療方法。

1 6 . 請求項 1― 1 3項のいずれカゝ一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を肺高血圧症の患者に投与する、肺高血圧症の治療方法。

1 7 . 請求項 1— 1 3項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を糖尿病性腎不全麻痺の患者に投与する、糖尿病性腎不全麻痺の治療方法。

1 8 . 請求項 1一 1 3項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の、陰茎勃起不全の患者への使用。

1 9 . 請求項 1一 1 3項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の、肺高血圧症の患者への使用。

2 0 . 請求項 1— 1 3項のいずれ力一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の、糖尿病性腎不全麻痺の患者への使用。