WO2002060907A1 - Composes heterocycliques et compositions ameliorant les fonctions cerebrales contenant ces derniers comme principe actif - Google Patents
Composes heterocycliques et compositions ameliorant les fonctions cerebrales contenant ces derniers comme principe actif Download PDFInfo
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Classifications
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
- the stands is a hydrogen atom, C 6 alkyl or Benjiruokishi, R 2 is methylation or unsubstituted, R 3 is a hydrogen atom, CC 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl - le, C 3 - C 8 cycloalkyl or one CH 2 R 5 [R 5 is phenyl (C — C 6 alkyl, halogen atom, optionally substituted with cyano) or phenyl], R 4 is — C 6 alkyl, C 2 — C 6 alkenyl , C 3 _ C 8 consequent opening alkyl or one CH 2 R 6 [R 6 is phenyl (Ci-C 6 alkyl, halogen atom, may be substituted with cyano), naphthyl or phenyl), or R 3 and R 4 are combined
- R 7 is hydrogen atom, halogen atom, Ci-C 6 alkoxy, cyano, trifluoromethyl
- R 3 is a hydrogen atom Or R 3 and R combine
- the present invention relates to a heterocyclic compound useful as a brain function improving agent for treating a memory disorder in senile dementia, Alzheimer's disease, etc., and for treating a memory acquisition / retention disorder.
- Dementia is a condition in which the brain's function, once acquired, is continuously impaired, impairing memory, judgment and thinking, and causing problems in normal social life.
- Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, and mixed types of ⁇ people account for 80% to 90% of the diseases that cause senile dementia, and their core symptom is memory impairment.
- choline acetyltransferase an acetylcholine synthase
- cognitive function as measured by mental test score correlates with decreased cerebral cortical ChAT activity [Perry et al., Br. Med. J. 25, 1457-1459 (1978)].
- the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound having an improving effect on cognitive dysfunction through the central nervous system, particularly the cholinergic nervous system, and as a result, the compound is represented by the general formula (I).
- the present inventors have found that a heterocyclic compound has a significant anti-amnesic effect on scobolamine-induced amnesia in rats, and completed the present invention.
- C i —C 6 j means a group having 1 to 6 carbon atoms without limitation.
- C 2 —C 6 means, without limitation, a group having 2 to 6 carbon atoms.
- C 3 — C 8 J means, without limitation, groups having 3 to 8 carbon atoms. You.
- rCi—C 6 alkyl examples include straight or branched chains such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropylazole, n-butyl, tert-butynole, sec-butynole, n-pentynole, and n-hexyl. And an alkyl group.
- C 3 -C 8 cycloalkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexynole, cycloheptyl, and cyclooctynole.
- Examples of “c 2 -c 6 alkenyl” include straight-chain or branched-chain alkenyl groups such as butyl, propyl, isopropyl, pentenyl, pentenyl, and hexenyl.
- rCt—Ce alkoxy examples include straight or branched chains such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy. Alkoxy groups are mentioned.
- Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- Examples of the compound of the present invention include the following compounds. The present invention is not limited to these compounds.
- the compound (I) of the present invention can exist in the form of a tautomer as shown in the following formula when R 3 is a hydrogen atom. It shall include all.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a novel compound, and is produced by applying the method of Kakehi et al. [Bretin Chemical Society Japan 55 vol. 11, 3590-3597 (1982)]. That is,
- a quaternary salt of the general formula (II) is used as a starting material, and a 1,8-diazabicyclo mouth [5, 4, 0]-7-Pendecene (DBU), sodium methoxide, sodium hydroxide and other bases in the presence of a compound of general formula ( ⁇ ) or ( ⁇ ) Can be produced by reacting
- R 9 is a hydrogen atom, C t -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or —CH 2 R 6 (R 6 is as defined above), R is 1 C 6 alkyl, C 3 —C 8 cycloalkyl or one CH 2 R 6 (R 6 is as defined above), R ′ is
- the reaction is carried out at 0 ° ( ⁇ 50 ° C.) for 2-50 hours in a solvent using (III) and 1-2 mol of a base.
- dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, methanol, ethanol, and the like can be used as the solvent.
- the compound of the present invention in which R 3 and R 4 form cyclopentene can be obtained by using, as a raw material, a compound in which R 3 and R 4 are both an aryl group among the compounds obtained by the above production method, It can be produced by a cyclization reaction.
- the reaction is carried out in a solvent at room temperature and at 150 to 5 to 50 hours using 0.05 to 0.5 mol of the Dallup's reagent per 1 mol of the starting material diaryl.
- the solvent dioxane, toluene, chloroform, dichloromethane, THF and the like can be used.
- the compound (I) of the present invention in which R 3 and R 4 form cyclopentane is the compound of the present invention obtained by the above-mentioned production method,
- the compound of the present invention in which R 3 and R 4 form a cross-opening pentene is used as a raw material. It can be produced by catalytic reduction in a conventional manner under a hydrogen atmosphere using palladium carbon as a catalyst.
- the amount of the catalyst is from 1/10 to the same as the weight of the starting material, but preferably 1/5.
- a reaction solvent ethanol, methanol, chloroform, and the like are used, and ethanol is preferred.
- the reaction is carried out at 0 ° (: up to 50 ° C., and the reaction temperature is preferably room temperature.
- the compound (I) of the present invention The compound (III) or the compound (III) is obtained by reacting methylisamine with ethyl isocyanoacetate and reacting the obtained isocyanoacetamide with a base such as sodium hydride, alkoxide or DBU.
- the former reaction is performed using the method of Matsumoto et al. [SYNTHESIS, 249-250 (1977)].
- the latter reaction is carried out using 2 to 3 mol of the compound (III) or 1.0 to 1.2 mol of the compound ( ⁇ ) per 1 mol of isocyanoacetamide.
- reaction solvent THF, dioxane, DMF or the like is used, and THF is preferable.
- the base used is desirably NaH, and the amount thereof is an equimolar amount to the compound (III) or the compound (III).
- the reaction is carried out at room temperature to 80 ° C, but the reaction temperature is preferably 50 ° C.
- the compound of the present invention thus obtained can be separated and purified by a usual method, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography and the like.
- test Example 1 The test compound numbers in Test Example 1) correspond to the compound numbers in Examples described later.
- anti-dementia substances were used as comparative compounds.
- Compound B Tacrine [9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine]
- Compound C Alicebut [(R, S) -1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl) -methylpiperidine]
- the passive avoidance learning experiment device consists of a light room and a dark room, both of which are separated by a wall with an entrance.
- the floor is a stainless steel dalid, and only the dalid in the dark room is energized.
- rats were placed one by one in a bright room to acclimate to the passive avoidance learning device, and a preliminary training was conducted in which the rats were allowed to move freely in the device for 3 minutes.
- the compound of the present invention showed a clearly superior anti-amnestic effect as compared with the known comparative compound.
- the compound (I) of the present invention has a very good separation between the effects on the central nervous system and the effects on peripheral nerves.
- doses 0.001 to 10 mg / kg showing the anti-amnestic effect of rats
- the compound has a convulsive effect. It has no peripheral effects such as salivation and diarrhea, and has a remarkable effect by oral administration. Therefore, it is useful as a brain function improving agent for mammals including humans.
- Examples of useful target names of the compounds of the present invention include senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other central nervous system diseases, which can be used for the prevention or treatment of these diseases.
- the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
- oral administration form examples include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups and the like.
- Suppositories and the like can be used as a dosage form for oral administration.
- the preparation of these dosage forms may include pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants, such as lactose, sucrose, It is performed using starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or saline water.
- the dosage varies depending on the patient's condition, age, body weight, etc., but 0.1 to 50 mg per day for adults can be administered in 1 to 3 divided doses.
- the compound of the present invention has a very good effect on the central nervous system and the effect on the peripheral nerves, and exhibits a remarkable anti-amnesic effect when administered to a rat. It can be applied to the prevention or treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other central nervous system diseases.
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Description
複素環化合物及ぴそれを有効成分とする脳機能改善剤 技術分野
本発明は一般式 （ I )
R. 明
糸 1田
書
[式中、
(R7は水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— C6アルコキシ、 シァノ、 トリフル ォロメチル) 、
S 、 シクロペンテン又はシクロペンタンを形成する
とを表す。 ただし、 の場合は、 R3が水素原子
であるか、 或いは R3と R が結合して
はハロゲン原子、 C!一 C6アルコキシ、 シァノ、 トリフルォロメチル）
ンを形成する
の場合のみ R:
が置換基として存在し、 メチルをとり得る] で示される複素環化合物及ぴ その化合物を有効成分とする脳機能改善剤に関する。
更に詳しくは、老人性痴呆、アルツハイマー病等における記憶障害治療、 記憶獲得 ·保持障害治療等につながる脳機能改善剤として有用な複素環化 合物に関する。 背景技術
近年、 平均寿命の長期化と共に、 記憶障害を伴う老人性痴呆等の疾病は 医学的にも社会的にも大きな問題となっている。
痴呆は、 いったん獲得した脳の機能が継続的に障害を起こし、 記憶や判 断 ·思考に支障をきたし、 通常の社会生活を送る上で問題が出てくる状態 である。 老人性痴呆症の原因疾患としては、 アルツハイマー病と脳血管性 痴呆並びに两者の混合型が全体の 8〜 9割を占め、 その中核症状は記憶障 害である。 アルツハイマー病では、 大脳皮質においてアセチルコ リ ン合成 酵素であるコリンァセチルトランスフェラーゼ（ChAT)の活性が、 同年齢の 正常対照群と比較して低下していること [Bowen ら， Brain, 99， 459 (1976) ]、大脳皮質コリ ン作動性神経の起始核であるマイネルトの基底核で 神経細胞の脱落が顕著であることが知られている [Whitehouseら， Science, 215， 1237-1239 (1982) ]。 又、 mental test score でみた認知機能が、 大 脳皮質 ChAT 活性の低下と相関していること [Perry ら， Br. Med. J. 25, 1457-1459 (1978) ]、薬理学的にムス力リン受容体アンタゴニス トであるス コポラミンが臨床的に健忘症を起こすこと [Drachman, Neurology, 27, 783-790 (1977) ]等が知られており、 こうした報告を背景に、 記憶とコリン 作動性神経に深い関係があるとするコリン仮説が提唱され [Bartus ら， Science, 217, 408-417 (1982) ]、 現在、 老人性痴呆症の治療薬の開発には
コリン仮説に基づいたアプローチがなされている。 特に抗コリン薬 （例え ばスコボラミン）により誘導される学習および記憶障害実験動物モデルは、 一般に様々な病因 （例えばアルツハイマー病を含む老人性痴呆症） におい て発症する学習おょぴ記憶障害に対して有効な薬物を探索するために、 幅 広く利用されている。
老人性痴呆症に対して有効な治療剤の開発が強く望まれ、これまでにも、 リ ノピルジン（Linopirdine)、 タクリン（Tacrine)、 ァリセブト（Aricept) 等の抗痴呆薬が提案され、 そのいくつかは医薬品となっている。
しかしながら、 これまでに開発され、 上巿された抗痴呆薬に痴呆症状の 改善や治療において満足すべきものは見出されておらず、 より有効な抗痴 呆薬の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明者らは、 中枢神経系、 特にコリン作動性神経系を介した認知機能 障害に対して改善効果を有する化合物を得るために鋭意研究を重ねた結果, 前記一般式 （ I ) で示される複素環化合物がラットにおけるスコボラミン 誘発健忘に対し有意な抗健忘効果を有することを見い出して本発明を完成 した。
本発明の化合物は前記一般式 （ I ) で示されるが、 この式中の各記号の 定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「C i— C 6j とは、 限定がなければ炭素数 1〜6個を有する基を意味す る。
「C 2— C 6」 とは、 限定がなければ炭素数 2〜 6個を有する基を意味す る。
「C 3— C 8J とは、 限定がなければ炭素数 3〜8個を有する基を意味す
る。
rCi— C6アルキル」 としてはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピゾレ、 n—プチル、 tert—ブチノレ、 sec—プチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシ ル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「C3— C8シク口アルキル」 としては、 シク口プロピル、 シク口プチル、 シク口ペンチル、 シクロへキシノレ、 シクロヘプチル、 シクロォクチノレが挙 げられる。
「 c2— c6ァルケエル」 としては、 ビュル、 プロぺニル、 イソプロぺニ ル、 プテュル、 ペンテニル、 へキセニル等の直鎖又は分岐鎖状のアルケニ ル基が挙げられる。
rCt—Ceアルコキシ」 としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキ シ、 イソプロボキシ、 n—プトキシ、 tert—プトキシ、 sec—ブトキシ、 n -ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキ シ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 本発明の化合物としては、 例えば、 以下の化合物を挙げることができる 力 S、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
• スピロ [イミダゾ [2， l-b]チアゾール - 6(5H)-オン- 5， 2， -ベンゾ [f]ィンダ ン]
•スピロ [イミダゾ [1， 2-b]チ了ゾール -6 (5H) -ォン- 5， 2， -インダン]
' スピロ [2-メチルイミダゾ [1， 2- b]チアゾール -6 (5H)-オン- 5， 2， -ベンゾ
[f]インダン]
• 5， 5-ビス（4-フルォロベンジル）ィミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5, 5-ジベンジルイミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5， 5-ビス（4-メチルベンジル）ィミダゾ [2，：!- b]チアゾール- 6(5H)-オン
• 5， 5 -ビス（4-シァノベンジル）ィミダゾ [2， 1 - b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5， 5-ジベンジル- 2-メチルイミダゾ [2， l-b]チアゾール -6 (5H) -ォン
• 5， 5-ビス (4-フルォロベンジル） -2-メチルイ ミダゾ [2, 1- b]チアゾール - 6(5H) -オン
.5， 5 -ジシク口へキシル -2-メチルイミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5， 5-ビス（4-シァノベンジル） -2 -メチルイ ミダゾ [2, l-b]チアゾール -6(5H) -オン
• 5， 5-ジ（2-ブテュル）ィミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5, 5-ジプチルイミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5， 5-ジシク口へキシルイミダゾ [2, l-b]チァゾール -6 (5H) -ォン
• 5， 5-ビス（2-チェ-ルメチル）ィミダゾ [2， l-b]チァゾール -6 (5H) -ォン
'スピロ [2， 3-ジヒ ドロイミダゾ [2， l-b]チアゾール - 6(5H)-オン- 5， 2， -ベン ゾ [f]ィンダン]
• 5， 5-ジプチル- 2, 3-ジヒ ドロイミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5,5-ジ（2-ブテュル）- 2， 3-ジヒ ドロイミダゾ [2，卜 b]チアゾール- 6(5H) - オン
• 5， 5 -ビス（4-メチルベンジル） -2， 3-ジヒ ドロイミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5， 5-ビス（2-チェニルメチル） - 2， 3 -ジヒ ドロイミダゾ [2， 1-b]チアゾール - 6(5H)-オン
• 5， 5-ビス（4-フルォロベンジル） -2, 3-ジヒ ドロイミダゾ [2，：!- b]チアゾー ル- 6(5H)-オン
• 5， 5-ジベンジル -2, 3-ジヒ ドロイミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H) -オン .スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2，-ベンゾ [f]ィンダン] .2 -ヒ ドロキシ- 3 -（2 -ナフチルメチル） -ィミダゾ [1,2 - a]ピリジン
• 3-ベンジルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H) -ォン
• スピロ [5， 6， 7， 8-テ トラヒ ドロイ ミダゾ [1， 2 - a]ピリ ジン- 2(3H)-オン - 3， 2'-ベンゾ [f]インダン]
• 3， 3 -ジシク口へキシル -5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2 - a]ピリジン -2(3H) -オン
• 3, 3-ビス（2 -チェニルメチル） -5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2-a]ピ リジン- 2 (3H)-オン
• 3， 3-ジプチル- 5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2(3H)- オン
•3， 3-ジプロピル- 5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロイミダゾ [1，2- a]ピリジン- 2(3H) - オン
• スピロ [イミダゾ [1， 2-a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン - 3， 2，-ベンゾ [f]ィンダ ン〕
• 3， 3-ジ（2-プテニル）ィミダゾ [1,2- a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン
• 3, 3-ビス（2-チェ-ルメチル）ィミダゾ [1， 2-a]ピリ ミジン- 2(3H)-オン
• 3， 3 -ビス（4-フルォロベンジノレ）ィミダゾ [1,2- a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン
• 3， 3 -ジシクロへキシルイミダゾ [1,2- a]ピリ ミジン- 2(3H)-オン
• 3， 3-ビス（4-シァノベンジル）イミダゾ [1， 2-a]ピリ ミジン- 2 (3H) -ォン
• 3， 3 -ビス（4-メチルベンジル）ィミダゾ [1， 2- a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン
• 4， 4-ジベンジル- 1-メチル- 5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロイミダゾーノレ
'スピロ [ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2， -（4， -フルォロインダ ン）]
'スピロ [ィミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2(3H)-オン- 3， 2，-（5'-メ トキシィンダ ン）]
' スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2，-（5，-ョードィンダ
ン）]
• スピロ [イ ミダゾ [1， 2 - a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2，-（4，-シァノィンダ ン）]
•スピロ [イミダゾ [2， 1 - a]ィソキノリン- 2 (3H)-オン - 3， 2，-ィンダン] • スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2， -（（1， 2， 5-チアジア ゾ） [4， 5 - c]ィンダン）]
.スピロ [イミダゾ [2, l-a]ィソキノリン- 2(3H)-オン- 3，2， -（（1，2， 5-チアジ ァゾ） [4， 5- c]インダン）]
•スピロ [イミ.ダゾ [1， 2 - a]ピリ ミジン- 2 (3H) -ォン- 3， 1， -（3， -シクロペンテ ン)]
.スピロ [ィミダゾ [1,2- a]ピリミジン- 2 (3H)-オン- 3， 2， -インダン]
*スピロ [イミダゾ [1，2- a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン- 3,2，-（（1， 2， 5-チアジア ゾ） [4， 5-c]ィンダン）]
.スピロ [ィミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2，-（5，-トリフルォロメ チルインダン）]
*スピロ [イミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2'-ベンゾ [e]ィンダン] .スピロ [ィミダゾ [2，：! - a]ィソキノ リン- 2(3H)-オン- 3， 1，-（3，-シク口ペン テン）]
• ス ピロ [8-ベンジルォキシィ ミ ダゾ [1, 2- a] ピリ ジン -2 (3H) -オン -3， 1に（3'-シクロペンテン）]
• スピロ [7， 8， 9， 10 -テトラヒ ドロイミダゾ [2,1 - a]ィソキノ リン- 2(3H)-ォ ン -3， 1' -シクロペンタン]
' スピロ [イ ミダゾ [2， 1- a]ィソキノ リン- 2 (3H)-オン- 3， 1， -シク口ペンタ ン]
• スピロ [5， 6， 7， 8 -テ トラヒ ドロイ ミダゾ [1， 2-a]ピリ ジン- 2 (3H)-ォン
-3， 2' -ィンダン] 本発明の化合物 （I ) は、 その構造中に不斉炭素原子を有する場合、 不 斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物 （ラセミ体） が存在するが、 それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
又、 本発明の化合物 （I) は、 R3が水素原子の場合以下の式,に示すごと く互変異性体の形でも存在し得るため、 前記一般式の定義はこれらの互変 異性体すぺてを含むものとする。
(式 ずれ
も前記定義に同じ）
[製造工程]
一般式 （I) で表わされる本発明の化合物は新規化合物であり、 その製 造にあたっては筧等の方法 [ブレティン ケミカル ソサエティ ジャパ ン 55卷 11号、 3590- 3597 (1982)]を応用する。 すなわち、
(H) は、
表し、
を除い
たものである。
R9は水素原子、 Ct一 C6アルキル、 C2— C6アルケニル、 C3— C8シクロ アルキル又は—CH2R6(R6は前記定義に同じ）、 Rは 一 C6アルキル、 C3— C8シクロアルキル又は一 CH2R6 (R6は前記定義に同じ） 、 R'は
(III) と 1〜2モルの塩基を用いて溶媒中、 0° ( 〜 50°Cで 2〜50時間反応さ せる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミ ド（DMF)、テトラヒ ドロフラン（THF)、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタノール等が使用できる。
R 3と R4がシクロペンテンを形成する本発明の化合物は、 上記製法で得 られる化合物のうち、 R 3と R 4がいずれもァリル基である化合物を原料と して、 グラップス試薬の存在下、 環化反応させることにより製造すること ができる。
この場合、 原料である上記ジァリル体 1モルに対してダラップス試薬 0. 05〜0. 5 モルを用い、 溶媒中室温から 150でで 5〜50時間反応させる。 溶媒としては、 ジォキサン、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 THF等が使用できる。
或いは R3と R4がシクロペンタンを形成する本発明の化合物 （ I ) は、 上 記製法で得られた本発明の化合物のうち、
或いは R3と R 4がシク口ペンテンを形成する本発明の化合物を原料とし.
パラジウム炭素を触媒として水素雰囲気下、 常法で接触還元することによ り製造することができる。
この場合、触媒の量としては、出発原料の重量の 10分の 1から同量を用 いるが、 5分の 1量が望ましい。 反応溶媒としては、 エタノール、 メタノ ール、 クロ口ホルム等を用いるが、 エタノールが望ましい。 反応は 0° (：〜 50°Cの範囲で行うが、 反応温度としては室温が望ましい。 である本発明の化合物 （ I ) は、 まず
ィソシァノ酢酸ェチルにメチルァミンを反応させ、 得られたィソシァノア セトアミ ドに、 水素化ナトリゥム、 アルコキシド、 DBU 等の塩基の存在下 で上記化合物（III)又は化合物（ΙΙ )を反応させることにより得られる。 前者の反応はマツモト等の方法 [SYNTHESIS, 249-250 (1977) ] を用いて 行う。後者の反応は、イソシァノアセトアミ ド 1モルに対して 2〜3モルの 化合物 （III) 又は 1. 0〜1. 2モルの化合物 （Π ) を用いて行う。
反応溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 DMF等を用いるが、 THFが望まし い。
用いる塩基としては NaHが望ましく、 その量としては化合物 （III) 又は 化合物 （ΙΙΓ ) と当モル用いる。
反応は室温〜 80°Cの範囲で行うが、 反応温度としては 50°Cが望ましい。 なお、 このようにして得られる本発明の化合物は、 通常の方法、 例えば 抽出、 濃縮、 .中和、 ろ過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等で分離精 製することができる。
[作用]
次に、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物の薬理効果を説明する。
なお、 試験例 1 ) における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対 応する。 又、 比較化合物として以下の抗痴呆作用物質を用いた。
化合物 A ： リノピルジン [3, 3-ビス（4 -ピリジルメチル）-1-フエ-ルイン ドリン- 2-オン]
化合物 B ： タクリン〔9-ァミノ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロアクリジン] 化合物 C ： ァリセブト [ (R，S) - 1-ベンジル- 4 -（5, 6-ジメ トキシ- 1-インダ ノン- 2-ィル） -メチルピぺリジン]
試験例 1 )
スコポラミン誘発健忘に対する効果 （経口投与） '
Sprague Dawley 系雄ラッ ト （8 週令、 260±2 g ) を用い受動的回避学習 法によって検討した。 受動的回避学習実験装置は、 明室と暗室からなり、 両者は出入口がある壁で隔てられている。 床はステンレス ·スティール製 のダリッドで、 暗室内のダリッドにのみ通電用の配線が施されている。 実験 1 日目と 2 日目は、 受動的回避学習装置に馴化させるため、 ラット を 1匹ずつ明室内に置き、 装置内で 3分間自由に行動させる予備訓練を行 つた。 実験 3 日目は、 ラットを明室内に置き、 ラットが完全に暗室内に入 つた後、 ドアを閉め床グリッドに通電し、 電気ショック（100V、 0. 4mA, 連 続 0. 8秒間）を与えた。健忘を誘発するために用いる臭化水素酸スコボラミ ン （2m /kg) は電気ショックを与える 20 分前に腹腔内投与した。 ついで 24時間後に電気ショ ックの記憶保持テストを行った。受動的回避行動の保 持は、 明室におかれたラットが暗室に入室するまでの時間 （反応潜時） に よって測定した。 測定時間が 300秒を超える場合の反応潜時は 300秒と記 録した。被検化合物は、 1%力ルポキシメチルセル口ース水溶液に懸濁して、 0. 01mg/kg及ぴ lmg/kgをテスト 60分前に経口投与した。
この保護効果を以下の式：
匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕ヒ匕匕匕匕匕匕匕匕
Aムムム<ム Aムムムム合 Aム Aム合ム合ム Aム厶ロロロロ口ロロロロロロ厶ロロロロロロロ厶口ロロロロロロロロ口ロロ口 . T (処置 + SC) — Τ (偽薬 + SC)
抑制物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物率 （％) = X 1 0 0
A4 B C2356 189222222331112222331 Τ (偽薬） 一 Τ (偽薬 + SC)
を使用することによりパーセンテージ値：抑制率 （％) として計算した。 上記式中、 Τは反応潜時を、. 又 SCは臭化水素酸スコボラミン投与を意味す る。 実験結果を以下の表中に示す。 なお、 被験化合物については 2投与量 のうち、 より高い抑制率を示したデータを記載した。
表 1 スコポラミンにより誘発されるラットの健忘に対する効果
被験化合物 投与量（m¾ k¾_p. 0. ) 抑制率 （％)
1 56. 1*
0. 01 86. 9*
0. 01 60. 3*
0. 01 49. 8*
0. 01 49. 6*
0. 01 66. 6*
0. 01 58. 9**
0. 01 86. 6**
0 0. 01 40. 8*
1 0. 01 80. 4**
2 0. 01 53. 5*
3 1 49. 6*
4 0. 01 53. 6*
5 1 61. 5*
6 0. 01 73. 3*
7 0. 01 54. 4*
.8 0. 01 90. 3**
9 83. 4**
0 1 72. 4**
52. 4*
2 0. 01 76. 5**
3 0. 01 88. 2**
4 0. 01 97. 1**
5 1 78. 3*
6 1 74. 3**
7 1 64. 9**
8 0. 01 88. 0**
9 1 87. 7**
0 89. 5**
1 0. 01 56. 7*
2 0. 01 61. 4*
3 0. 01 66. 1**
0. 01 8. 8
1 20. 9
0. 01 24. 1
54. 9**
0. 01 12. 5
1 24. 7
**Pく 0. 01、 *P< 0. 05 (スコポラミン対照群と比較した Mann- Whitney U テストによる）
上記試験例 1 ) の結果より、 本発明の化合物は公知の比較化合物に比べ て明らかにすぐれた抗健忘作用を示した。
本発明の化合物 （ I ) は、 中枢神経に対する作用と末梢神释に対する作 用との分離が極めて良く、 ラッ トの抗健忘作用を示す用量 （0. 001〜 lOmg/kg)では、 痙攣作用、 流涎作用、 下痢等の末梢作用はみられず、 又経 口投与により著効を奏するので、 人を含む哺乳類の脳機能改善剤として有 用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、 たとえば老人性痴呆、 ァ ルツハイマー病、 パーキンソン病並びに他の中枢神経疾患が挙げられ、 こ れらの疾病の予防又は治療に用いることができる。
次に、 本発明の化合物を哺乳類とりわけ人に適用する場合の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経口投与の剤 型としては、 錠剤、 コーティング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイ クロカプセル剤、 シロップ剤等が、 又非経口投与の剤型としては、 坐剤等 が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例え ば乳糖、 白糖、 でんぷん、 デキス トリン、 結晶セルロース、 カオリン、 炭 酸カルシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 蒸留水又は生理用食 塩水を用いて行われる。
投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なるが、 成人に対する一 日量として 0. l〜50mgを 1〜 3回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明の実施例を示して、 更に具体的に説明するが、 本発明はこ れに限定されるものではない。
実施例 1 )
5， 5-ビス（4-フルォロベンジル）ィ ミダゾ [2, 1- b]チアゾール -6 (5H)-オン (化合物 1 )
金属ナトリ ウム 210mg(9.0mmol)から調製したナトリゥムェトキシドの ェタノール溶液（10ml)に、氷冷下、 2 -ァミノ- 3 -ェトキシカルボニルメチル チアゾリゥムブロマイ ド 300mg(l.4mmol)、 次いで p -フルォロベンジルブ ロマイ ド 1.15ml(9.0mmOl)を加え、 室温で 1晚撹拌した。 減圧下溶媒を留 去した後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで数回抽出し、 飽和食塩水で水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =10:1)にて分離 し、 標記化合物を結晶として 852 mg(80.0%) 得た。 エタノールから再結晶 を行い、 融点 >300°Cの白色結晶を得た。
NMR(CD30D-CDC13 (1:1)) δ ： 3.23 (2Η, d， J=14Hz), 3.43(2H， d, J=14Hz)， 6.66 (IH, d， J=4Hz), 6.8 - 6.9(4H， m), 6.9 - 7.1 (4H， m), 7.28 (IH, d， J=4Hz) MS m/z： 356 (M+)
実施例 1 )と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
• 5， 5-ジベンジルイミダゾ [2, 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン （化合物 2 ) 融点： >300°C
醒（DMS0-d6) δ ： 3.69(2H, d, J=15Hz), 3.74(2H, d, J=15Hz) ,.7.27 (IH, d, J=4Hz) , 7.3-7.4 (4H, m), 7.5-7.6 (6H, m), 8.44(1H, d， J=4Hz)
MS m/z： 320 (M+)
• 3， 3-ジベンジルイミダゾ [1， 2- a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン （化合物 3 )
融点： >300°C
NMR (DMSO— d6) . δ ： 3.42 (4H, dd, J=14Hz, J=16Hz), 6.9-7.0(5H, m)， 7.1-7.2 (6H, ra)， 8.46(1H, dd, J=3Hz, J=5Hz) , 9.07(1H, dd, J=2Hz, J=6Hz) MS m/z： 315 (M+)
•5， 5 -ビス（4 -メチルベンジル）ィミダゾ [2， 1 - b]チアゾール - 6(5H)-オン（ィ匕 合物 4)
融点： >300°C
NMR (DMSO- d6) δ ： 2.20(6H, s)， 3.24(2H, d， J=14Hz), 3.36 (2H, d， J=14Hz) , 6.84(4H, d, J=8Hz)， 6.89 (1H, d, J=4Hz) , 6.97 (4H, d, J=8Hz), 8.03 (4H, d, J=4Hz)
MS m/z： 348 (M+)
•5， 5 -ビス（4 -シァノベンジル）ィミダゾ [2, 1 - b]チアゾール- 6 (5H) -オン（ィ匕 合物 5 )
融点： 264- 267°C
NMR(CDClg) δ 3.23 (2Η, d， J=14Hz), 3· 56 (2H， d， J=14Hz), 6.54(1H， d， J=6Hz) , 7.02(1H， d， J=6Hz) , 7.15 (4H, d， J=9Hz) , 7.51 (4H, d， J=9Hz) MS m/z： 370 (M+)
- 5, 5-ジベンジル- 2-メチルイミダゾ [2, 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン（化合 物 6)
融点： >300
NMR(CD30D-CDC13 (1:1)) δ ： 2, 34 (3Η, d, J=lHz), 3.28 (2H, d, J=13Hz), 3.43(2H， d， J=13Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.3 (7H, m)
MS m/z： 334 (M+)
.5, 5-ビス（2 -チェ-ルメチル）ィミダゾ [2， 1 - b]チアゾール- 6(5H)_オン（化 合物 7)
融点： 286°C (分解）
N R(CDC13) δ ： 3.43 (2Η, d， J=15Hz)， 3.60 (2H, d， J=15Hz), 6.49 (IH, d, J=5Hz) , 6.7-7.0(5H, m)， 7.12 (2H, dd, J=lHz, J=6Hz)
MS ra/z： 332 ( +)
•3, 3 -ビス（2 -チェニルメチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリ ミジン - 2 -オン（ィ匕 合物 8)
融点： 192°C (分解）
N R(CD30D-CDC13 (1:1)) δ ： 3.54 (2Η, d， J=15Hz), 3.76 (2H, d， J=15Hz), 6.7-6.9 (5H, m), 7.11 (2H, dd, J=lHz, J=5Hz) , 8.23 (IH, dd, J=2Hz, J=6Hz) , 8.62(1H， dd, J=2Hz, J=4Hz)
MS m/z： 327 (M+)
• 5， 5 -ジベンジル- 2， 3-ジヒ ドロイミダゾ [2， 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン (化合物 9) .
融点： 233-236°C
NMR(CDC13) δ : 3.03(2H, d， J=14Hz)， 3.23 (2H, t, J=7Hz) , 3.41 (2H, d, J=14Hz), 3.63(2H, t， J=7Hz) , 7.1-7.2 (4H, m), 7.2-7.3 (6H, ra)
MS m/z： 322 (M+)
• 2-ヒ ドロキシ- 3- (2-ナフチルメチル）ィミダゾ [1,2- a]ピリジン (化合物 10)
融点： 205 （分解）
NMR(CD30D-CDC13 (1:1)) δ ： 3.41(1H, d， J=15Hz), 3.76 (IH, d, J=15Hz), 6.72 (IH, t， J=7Hz) , 7.02 (IH, d, J=9Hz) , 7.29 (IH, d， J=9Hz)， 7.4-7.5 (2H, m)， 7.58 (2H, brs), 7.6-7.9(4H, m)
MS ra/z： 274 (M+)
.スピロ [イミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2，-ベンゾ [f]ィンダン]
(化合物 11)
融点： 214°C (分解）
NMR(CD30D-CDC13 (1:1)) δ ： 3.33 (2Η, d, J=16Hz), 4.02 (2H, d, J=16Hz), 6.58 (IH, t， J=7Hz), 7.16 (IH, d， J=7Hz) , 7.24 (IH, d, J=9Hz), 7.5-7.6 (2H, m)， 7.74 (IH, t, J=8Hz)， 7.8-7.9 (4H, m)
MS m/z： 286 ( +)
• 3 -べンジルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン （化合物 14)
融点： 182°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 3.09 (IH, dd, J=8Hz, J=15Hz), 3.64 (IH, dd, J=4Hz, J=15Hz), 4.58 (IH, dd, J=4Hz， J=8Hz)， 6.47(1H, t， J=7Hz), 7.0— 7.1 (2H， m), 7.1-7.2 (2H, m)， 7.3— 7.4(3H， m), 7.54(1H, t, J=7Hz)
MS m/z： 224 (M+)
•3， 3-ジ（2-ブテュル）ィミダゾ [1,2- a]ピリ ミジン 2(3H)-オン（化合物 17) 融点： 149.5°C (分解)
NMR (CDC13) δ ： 1.55 (6Η, d， J=6Hz) , 2.51 (2Η, dd, J=8Hz, J=15Hz), 2.76 (2H, dd, J=8Hz, J=15Hz), 5.1-5.3 (2H, m)， 5.4— 5.7(2H， m) , 6.69 (IH, dd, J=5Hz, J=6Hz) , 7.75 (IH, dd,- J=2Hz, J=6Hz) , 8.7(1H, dd, J=2Hz, J=5Hz)
MS ra/z： 243 (M+)
'スピロ [ィミダゾ [1, 2- a]ピリジン- 2(3H)-オン- 3，2，-（4'-フルォロインダ ン）] (化合物 18)
融点： 148.0°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 3.24 (2Η, dd, J=18Hz， J=22Hz) , 3.88 (2H, t， J=18Hz), 6.55 (IH, t, J=7Hz) , 7.01 (IH, t， J=9Hz) , 7.10 (IH, d, J=7Hz)， 7.2-7.3 (3H, m)， 7.63 (IH, t， J=8Hz)
MS ra/z： 254 (M+)
.スピロ [イミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2，-（5，-メ トキシィンダ ン）] (化合物 19)
融点： 150.0-152.0。C
NMR(CDC13) δ : 3.08(2H， dd, J=6Hz, J=17Hz), 3.8-4.0(5H, m) , 6.49 (IH, t， J=7Hz) , 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.3 (3H, m)， 7.60 (IH, t， J=7Hz)
MS m/z： 266ズ M+)
. スピロ [イ ミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3, 2， -（5， -ョードィンダ ン）] (化合物 20)
融点： 167-171°C
NMR(CDC13) δ ： 3.14 (2Η, dd, J=6Hz, J=17Hz), 3.82 (2H, dd, J=17Hz, J=18Hz), 6.57(1H, t， J=7Hz), 7.08 (IH, d， J=8Hz)， 7.1-7.3 (2H, m)， 7.6-7.7 (3H, m)
MS m/z： 362 (M+)
• スピロ [イ ミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2， -（4，-シァノインダ ン）] (化合物 21)
融点： 247.7°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 3.26 (2Η, dd, J=3Hz， J=18Hz)， 3.93 (2H, dd, J=6Hz, J=18Hz): 6.56 (IH, t, J=7Hz) , 7.15 (IH, d， J=7Hz) , 7.23 (IH, d， J=9Hz), 7.44(1H, d， J=8Hz), 7.6-7.7 (3H, m)
MS m/z： 261 (M+)
•スピロ [ィミダゾ [2， 1- a]ィソキノリン- 2 (3H)-オン- 3， 2，-インダン] (化 合物 22)
融点： 201- 203
NMR(CDC13) δ 3.22 (2Η, d， J=17Hz), 3.91 (2H， d, J=17Hz), 6.74 (IH, d, J=7Hz) , 6.89 (IH, d， J=7Hz) , 7.32 (4H, s)， 7.6— 7.7(2H， m), 7.79 (IH, t，
J=7Hz) , 8.63(1H, d， J=8Hz)
MS m/z： 286 (M+)
' スピロ [イミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3,2，-（（1,2， 5-チアジア ゾ） [4，5- c]インダン）] (化合物23)
融点： 86- 88°C
NMR(CDC13- CD30D(1:1)) δ ： 3.44(2Η, d， J=18Hz), 4.00 (2H, d， J=18Hz),
6.71 (IH, t, J=7Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.81 (IH, t， J=7Hz) , 7.97 (2H, s) MS m/z： 294 ( +)
.スピロ [イミダゾ [2，卜 a]ィソキノリン- 2(3H)-オン - 3， 2，-((1, 2， 5 -チアジ ァゾ） [4， 5-c]インダン） ] (化合物 24)
融点： 271.5°C (分解)
NMR(CDC13) δ 3.39 (2Η, d， J=16Hz), 4.04(2H, brd, J=16Hz), 6.77 (IH, d, J=7Hz) , 6.81 (IH, d, J=7Hz), 7.6— 7.8(2H， m), 7.82 (IH, brt, J=8Hz) ,
7.95 (2H, brs), 8.65 (IH, d， J=8Hz)
MS m/z： 344 (M+)
' スピロ [ィミダゾ [1,2- a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン- 3, 2， -インダン] (化合 物 25)
融点： 195, 5°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 3.17 (2Η, d, J=17Hz), 3.92 (2H, d, J=17Hz), 6.53 (IH, dd, J=5Hz, J=6Hz)， 7.44(1H, dd, J=2Hz, J=6Hz) , 7.32 (4H, s) , 8.72(1H， dd, J=2Hz, J=5Hz)
MS m/z： 237 ( +)
*スピロ [ィミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2(3H)-オン- 3，2，-（5，-トリフルォロメ チルインダン）] (化合物 26)
融点： 176.5-179.5°C
NMR(CDC13) δ ： 3.25 (2H, d， J=17Hz), 3.92 (2H, d， J=17Hz), 6.57 (IH, t, J=7Hz)， 7.1-7.2 (2H, m), 7.44 (IH, d， J=8Hz) , 8.5—8.7 (3H， m)
MS m/z： 304 (M+)
•スピロ [イミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2， -ベンゾ [e]インダン]
(化合物 27)
融点： 256.0°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 3.33 (IH, d， J=17Hz), 3.56 (IH, d, J=17Hz), 4.09 (2H, t， J=17Hz), 6.50 (IH, t， J=7Hz), 7.22 (IH, d， J=9Hz), 7.29 (IH, d， J=7Hz) , 7.42 (IH, d, J=8Hz)， 7.5 - 7.7 (4H, ra), 7.83(1H， d, J=8Hz) , 7.92(1H, d, J=6Hz)
MS m/z： 286 (M+)
• 3， 3 -ジァリルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2(3H)-オン
融点： 64- 66°C
NMR(CDC13) δ ： 2.56 (2Η, dd, J=9Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz) 4.99 (2H, dd, J=lHz, J=7Hz), 5.40(2H, d, J=lHz), 5.4- 5.6(2H， m)， 6.67 (IH, t， J=7Hz) , 7.17 (IH, d, J=7Hz) , 7.52(1H， d， J=7Hz), 7.59 (IH, d, J=7Hz)
MS m/z： 214 (M+)
• 3， 3-ビス (2-シク口へキセニル) イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2(3H)-オン 融点 : 245-247。C
N R(CDC13) δ ： 1.4-2.0 (12H, m)， 2.9- 3.1(2H， m)， 5.29 (IH, brd, J=10Hz)， 5.8 - 6.0 (3H, m)， 6.62 (IH, t, J=7Hz), 7.17 (IH, d， J=9Hz) , 7.5- 7.7(2H， m)
MS m/z： 294 (M+)
• 3， 3-ジァリルイミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2 (3H) -オン
融点： 64- 66°C
NMR(CDC13) δ ： 2.56 (2Η, dd, J=9Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.99 (2H, dd, J=lHz, J=7Hz), 5.04 (2H, d, J=lHz), 5.4— 5.6 (2H, m), 6.67 (IH, t, J=7Hz) , 7.17 (IH, d, J=7Hz), 7.52 (IH, d, J=7Hz), 7.59 (IH, d, J=7Hz)
MS m/z： 214 (M+)
•スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3,2'-ィンダン]
融点： 206°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 3.16 (2Η, d, J=16Hz), 3.89(2H， d， J=16Hz), 6.49 (IH, t, J=7Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2— 7.3 (4H, m), 7.61 (IH, t， J=7Hz)
MS m/z： 236 (M+)
• 3， 3-ジァリル- 8-ベンジルォキシィミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2(3H)-オン 融点： 160 - 162°C
NMR(CDC13) δ ： 2.54 (2Η, dd, J=8Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz， J=14Hz): 4.96 (2H, dd, J=lHz, J=5Hz)， 5.01 (2H, d， J=lHz), 5.29 (2H, s)， 5.4-5.6 (2H, ra), 6.53 (IH, dd, J=7Hz, J=8Hz) , 6.94 (IH, d, J=7Hz), 7.16 (IH, d， J=8Hz) , 7.3 - 7.5 (5H, m)
MS m/z： 320 (M+)
.3, 3-ジブチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
融点： 100.5- 102°C
NMR(CDC13) δ ： 0.6-0.9 (8Η, m) , 1.0-1.3 (6Η, m)， 1.6— 1.8 (2Η, ra), 2.0-2.2 (2H, ra), 6.71 (IH, t, J=7Hz), 7.19(1H, d， J=7Hz), 7.50 (IH, d, J=7Hz), 7.62 (IH, t, J=7Hz)
MS m/z： 246 (M+)
• 3, 3-ジ（2-シクロへキセニル）ィミダゾ [1， 2 - a]ピリジン- 2 (3H)-オン
融点： 249.0で（分解）
NMR(CDC13) δ ： 1.4-2.0(12H, m), 2.9-3.1(2H, m)， 5.2-5.3 (1H, ra),
5.8-6.0(3H, m), 6.62 (1H, t， J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=9Hz)， 7.5-7.7 (2H, m)
MS m/z： 297 (M+)
• 3, 3-ジァリルイミダゾ [2， :i-a]ィソキノリン- 2(3H)-オン
融点： 108- 110°C
NMR(CDC13) δ ： 2.62 (2Η, dd， J=8Hz, J=14Hz), 2.89 (2H, dd, J=6Hz, J=14 Hz), 4.9-5.1 (4H, m) , 5.4-5.6 (2H, m), 6.91(1H, d， J=7Hz), 7.25 (1H, d, J=7Hz) , 7.6-7.7 (2H, m), 7.80 (1H, t， J=8Hz) , 8.57 (1H, d， J=8Hz) MS m/z： 264 (M+)
実施例 2 )
スピロ [ィ ミ.ダゾ [2，ト a]ィソキノ リン- 2 (3H)-オン - 3， 1，-（3，-シク口ペン テン）] (化合物 28)
アルゴン雰囲気下、 実施例 1) と同様の方法で得た 3,3-ジァリルイミダ ゾ [2， 1 - a]ィソキノ リ ン- 2(3H)-オン 1.0g (3.8mmol)のク口口ホルム溶液 (80ml)に、 80mgのグラッブス試薬（0.24mraol)を加え、 14時間加熱還流した。 反応混合物を放冷したのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に水を 加え、 ジクロロメタンで数回抽出し、 抽出層をまとめて、 飽和食塩水で水 洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =10: 1)にて分 離精製し、 標記化合物 748rag(83.5%)を淡褐色結晶として得た。
融点： 173.5°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 2.70 (2Η, d， J=17Hz), 3.30 (2H, d， J=17Hz), 5.92(2H, s)，
6.89(1H, d, J=7Hz), 7.33 (1H, d， J=7Hz), 7, 6— 7.8(2H， ra), 7.79 (1H, t,
J=7Hz) , 8. 60 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z： 236 (M+)
実施例 2 )と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。 • ス ピロ [8-ベンジルォキシィ ミ ダゾ [1， 2-a] ピリ ジン -2 (3H) -オン - 3， - (3' -シクロペンテン）] (化合物 29) ,
融点： 178. 5-180. 5°C
NMR (CDC13) δ ： 2. 64 (2Η, d, J=16Hz)， 3. 29 (2H, d, J=16Hz) , 5. 30 (2H, s)，
5. 88 (2H, s)， 6. 49 (1H, dd， J=6Hz, J=8Hz)， 6. 94 (1H, dd， J=6Hz, J=8Hz) ,
6. 94 (1H, d, J=8Hz) , 7. 2-7. 5 (5H, m)
MS m/z： 292 (M+)
実施例 3 )
3， 3-ジプロピル- 5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H) - オン (化合物 15)
実施例 1 ) と同様の方法で得た 3， 3-ジァリルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン - 2 (3H) -オン 300mg (1. 4mmol)めエタノール溶液（30ml)に 10°/。パラジウム炭 素 lOOmgを加え、 水素雰囲気下、 室温で 1晚接触還元した。 不溶物を濾別 し、 濾液から減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =10 : 1)にて分離し、 標記化合物を結晶とし て 281mg (90. 3%)得た。 へキサン-酢酸ェチル（10： 1)から再結晶を行い、 融 点 98.5 - loreの白色結晶を得た。
NMR (CDC13) δ ： 0. 86 (6Η, t， J=7Hz) , 0. 9-1. 1 (2Η， m)， 1. 1-1. 2 (2Η, m)， 1. 4-1. 6 (2H, m) , 1. 7— 2. 0 (6H， in) , 2. 79 (2H, t， J=6Hz)， 3. 19 (2H, t， J=6Hz) MS m/z： 222 (M+)
実施例 3 )と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。 • 3， 3 -ジシク口へキシル -5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2- a]ピリジン
-2(3H)-オン (化合物 12)
融点： 218- 220°C
NMR(CDC13) δ : 0.9—1.4 (8Η, ra)， 1.5— 2.0(18H， ra), 2.79(2H， t， J=6Hz) , 3.30 (2H, t, J=6Hz)
MS m/z： 302 (M+)
• 3， 3-ジブチル- 5, 6, 7， 8-テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2(3H)- オン （化合物 13)
融点： 35- 40°C
NMR(CDC13) δ ： 0.88 (6Η, t， J=7Hz) , 0.9—1.4 (8H， m) , 1.6— 2.2(8H， m) , 3.2-3.4(4H, m)
MS m/z： 250 (M+)
• スピロ [7,8, 9， 10 -テトラヒ ドロイミダゾ [2,ト a]ィソキノリン- 2(3H)—ォ ン- 3， 1，-シクロペンタン] (化合物 30)
融点： 270.5PC (分解)
画（CDC13) δ ： 1.8-2.2 (10H, ra) , 2.3— 2.5(2H， ra) , 2.6—2.8 (4H, m), 6.44(1H, d, J=7Hz) , 7.35 (1H, d， J=7Hz)
MS m/z： 242 (M+)
• スピロ [イ ミダゾ [2, 1- a]ィソキノ リン- 2 (3H)-オン - 3， 1， -シク口ペンタ ン] (化合物 31)
融点： 164.5-167.5°C
臓（CDC13) δ ： 1.8-2.3 (6Η, m)， 2.4— 2.6(2H， m), 6.94 (1H, d， J=7Hz), 7.33 (1H, d， J=7Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.79 (1H, t， J=6Hz) , 8.60 (1H, d, J=8Hz)
MS m/z： 238 (M+)
' スピロ [5， 6， 7, 8 -テ トラヒ ドロイ ミダゾ [1， 2 - a]ピリ ジン - 2 (3H)-ォン
- 3， 2' -ベンゾ [f]インダン] (化合物 32)
融点： 252.5°C (分解)
NMR(CDCl3-CD30D(l:l)) δ ： 1.9-2.1 (4Η, m)， 3.0-3.2 (4H, m)， 3.50 (2H, d, J=18Hz)， 3.79 (2H, d, J=18Hz)， 7.4-7.5 (2H, m) , 7.75 (2H， s)， 7.8—7.9 (2H， m)
MS m/z： 290 (M+)
• スピロ [5， 6, 7， 8 -テ トラヒ ドロイ ミダゾ [1， 2 - a]ピリ ジソ- 2 (3H)-オン - 3, 2'-ィンダン] (化合物 33)
融点： 276.5°C (分解）
NMR(CDCl3-CD3OD(l:l)) δ : 1.9— 2.1(4H， m)， 3.0-3.3 (4H, ra) , 3.45 (2H, d， J=17Hz), 3.66 (2H, d， J=17Hz), 7.30 (4H, s)
MS ra/z： 240 (M+)
実施例 4)
4， 4-ジベンジル- 1 -メチル -5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロイミダゾール （化合物 16)
ィソシァノ酢酸ェチル 1.13g(10mmol)をメタノール 5ml に溶かし、 メチ ルァミンの 40%メタノール溶液 5ml を加え、 封管中、 室温で 2時間反応さ せた。 反応物より減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン：エタノール =8:2:1) で精製し、 ァセ トアミ ド 860rag(88%)を得た。
60%水素化ナトリウム 530mg(13.2mmol)を THFlOmlに懸濁し、上記ァセト アミ ド 590mg(6mmol)、 臭化べンジル 1.4ml (12mmol)を THFlOmlに溶かして 加え、 50°Cで 2時間加熱した。 反応物に水を加え、 酢酸ェチル 100mlで 2 回抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒留去後の残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:1)で精製
し、 標記化合物 1. 22g (73%)を得た。
融点： 125- 126
NMR (CDC13) ： 2. 54 (3H, s)， 3. 11 (2H, d， J=13Hz) , 3. 19 (3H, d, J=13Hz) , 7. 08 (1H, s)， 7. 1-7. 2 (10H, m)
MS m/z ： 278 (M+) 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との 分離が極めて良くラッ トへの投与により顕著な抗健忘作用を示すことから. 人を含む哺乳類の脳機能改善、 例えば老人性痴呆、 アルツハイマー病、 パ 一キンソン病並びに他の中枢神経疾患の予防又は治療に応用できる。
Claims
1. 一般式 （ I )
R.
(R7は水素原子、 ハロゲン原子、 一 C6アルコキシ、 シァノ、 トリフル ォロメチル） 、 ：
、 シクロペンテン又はシクロペンタンを形成する
とを表す。 ただし、 の場合は、 R。が水素原
子であるか、 或いは R3と R4が結合して
(R8はハロゲン原子、 Ci—Ceアルコキシ、シァノ、 トリフルォロメチル） タンを形成する の場合のみ R.
が置換基として存在し、 メチルをとり得る] で示される複素環化合物。
2. R3と R4がいずれもべンジルである請求項 1記載の化合物。
3. 3， 3-ジベンジルイミダゾ [1， 2-a]ピリ ミジン- 2 (3H)-オン、 5， 5-ジベン ジルイミダゾ [2， 1- b]チアゾール- 6(5H)-オン、 5， 5-ジベンジル- 2-メチルイ
ミダゾ [2, 1-b]チアゾール -6 (5H)-オン、 5， 5-ジベンジル -2， 3-ジヒ ドロイミ ダゾ [2, 1- b]チアゾール - 6(5H)-オン又は 4,4-ジベンジル- 1-メチル -5 -ォ キソ- 4， 5 -ジヒ ドロイミダゾールである請求項 1記載の化合物。
4. R3と R4が結合して
、 インダン （ハロゲンで置換さ れていてもよい）、又はシクロペンテンを形成する請求項 1記載の化合物。
5. スピロ [イミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H) -ォン- 3， 2，一べンゾ [f ]インダ ン]、 スピロ [イミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 2(3H)-オン- 3, 2，-（4'-フルォロイ ンダン）]、 スピロ [イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3， 2'- ((1， 2， 5- チアジアゾ） [4，5- c]ィンダン）]、 スピロ [5， 6， 7， 8 -テ トラヒ ドロイ ミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3, 2，-ベンゾ [f]ィンダン]、スピロ [5, 6， 7, 8- テトラヒ ドねイ ミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H) -ォン- 3， 2' -ィンダン]、スピ 口 [イミダゾ [2， 1-a]イソキノ リン- 2 (3H) -ォン- 3， 2， -インダン]、スピロ [ィ ミ ダゾ [2， 1-a]イ ソ キノ リ ン- 2 (3H) -オン- 3， 2， -（（1, 2, 5-チアジア ゾ） [4， 5- c]インダン）]又はスピロ [ィミダゾ [2， 1- a]イソキノ リ ン- 2(3H)- オン- 3， - (3，-シク口ペンテン）]である請求項 1記載の化合物。
6. 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に請求項 1〜 5記載の少なく とも 1つの化合物を有効量含有する医薬組成物。
7. 請求項 1〜 5記載の少なくとも 1つの化合物からなる脳機能改善剤。
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