WO2002060448A1

WO2002060448A1 - Composition medicinale

Info

Publication number: WO2002060448A1
Application number: PCT/JP2002/000645
Authority: WO
Inventors: Kentaro Fujinaga; Masahiko Dohi; Masahiko Narasaki; Wataru Akasofu; Yasuhide Uejima
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 2001-01-30
Filing date: 2002-01-29
Publication date: 2002-08-08
Also published as: US20040092480A1; KR20030076634A; CA2436373A1; EP1364650A1; JPWO2002060448A1

Description

明細書医薬組成物技術分野

本発明は、経口投与を目的としたピフエ二ルアミジン誘導体の医薬組成物に関する。詳しくは、ピフエニルアミジン誘導体を結合剤とともに核粒子にコ一ティングすることにより得られる医薬品組成物に関する。背景技術

ビフエ二ルアミジン誘導体は F X a阻害作用を持ち、抗血栓薬として期待されている化合物である。現在上市されている、 F X a阻害を作用機序とする抗血栓薬は注射剤のみであり、経口剤は存在しない。しかしながら、注射剤は、患者のコンプライアンスを考えた場合必ずしも最適の剤形とは言えない。なぜなら、投与時に患者の苦痛を伴うこと、あるいは通院が義務づけられること等のデメリットがあるからである。ゆえに、抗血栓薬のより簡便な投与が可能な経口剤の開発が期待されている。

経口剤の開発において、最も問題となるのは、薬物の十分な溶解性と、消化管における薬物の十分な吸収性の確保することである。ビフエニルアミジン誘導体は、水への溶解度が 3 0 m g / m L以上と高い溶解性を有していながら、その吸収性はラッ卜で数％と非常に低いものであった。このため、ビフエニルアミジン誘導体を経口製剤として開発する場合、消化管からいかに効率よく吸収させるかが課題であった。

本発明者らは、鋭意検討した結果、溶出速度が非常に速く消化管内で速やかに薬剤を放出し、該薬剤の局所濃度を高めることによりビフエエルアミジン誘導体を、良好に吸収させることができる経口製剤を発明した。

本発明の目的は、ピフエニルアミジン誘導体を良好に吸収させることができる経口製剤を提供することである。発明の開示 ' '

すなわち本発明は、ビフエニルアミジン誘導体、核となる粒子、及び結合剤から成る医薬組成物である。さらに本発明は、ビフエ二ルアミジンと結合剤とが、核となる粒子にコ一ティングされている医薬品組成物である。発明を実施するための最良の形態

本発明のビフヱニルアミジン誘導体（以下「本発明の薬物」または「主薬」ということがある）とは、 F X a阻害作用を持ち抗血栓剤として血栓閉塞性疾患に対して臨床応用が期待される予防剤および治療剤である。該ビフエニルアミジンとして、例えば W 0 9 9 / 2 6 9 1 8 号明細書に記載の化合物が挙げられる。中でも 3 — （ 3 一アミジノフエニル）一 5 — ( { [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4 一ピベリジニル）メチル] アミノ } メチル）安息香酸またはその塩酸塩を特に好ましいものとしてあげることができる。本発明の組成物中におけるビフエニルアミジン誘導体の含量は、最終製品における所望の投与量によって決められるが、約 5重量％から約 5 0 重量％の範囲にあることが好ましい。 5 0重量％を超えると、結合剤の不足によりビフエ二ルアミジン誘導体が核粒子に十分付着せずコ一ティング効率の低下が起こる場合がある。

本発明の核となる粒子とは、その表面に主薬と結合剤をコーティングすることからその粒子径が 1 0 0〜 8 0 0 μ ιηの範囲にあることが好ましい。その.形状は、球形あるいは球形に近い形状がコ一テイング効率が高まるので好ましい。具体的には、ノンバレル（登録商標）などの球形の白糖粒子や、セルライア（登録商標）などの球形の結晶セルロース粒子が好ましい。特に、セルフィァ（登録商標）は、コーティング時に割れや欠けなどを起こしにくいので物理的に安定であり、かつ水に不溶であるため水系のコーティングに適しているという点で好ましい。

本発明の結合剤は、ビフエニルアミジン誘導体と相互作用を起こさず、かつ生体内、特に消化管において速やかにビフエエルアミジン誘導体を溶出させるという特徴を有する必要がある。このような観点から、セルロース誘導体の一つであるヒドロキシプロピルセルロース（以下「H P C」ということがある。）を好ましいものとして挙げることができる。

該 H P C には、分子量の異なるいくつかのグレードが存在する。本発明の H P Cは、 H P Cを 2重量％としたときの粘度と本発明の薬物の溶出効果との相関性、コーティング時の噴霧容易性、またコ一ティング時の顆粒間の付着性および凝集性が低いという点から適当なものを選択する。かかる H P C としては、 H P Cを 2重量％水溶液とした時の粘度が 1 0 0 c p s 以下のものが好ましく、中でも上記粘度が 3 〜 1 0 c p s であることが好ましい。具体的には例えば、 H P C — L (登録商標）や H P C— S L (登録商標）等が好ましい。

本発明の組成物中の H P Cの含量は、主薬の量によって決められるが、約 2 重量％から約 2 0 重量％の範囲にあることが好ましい。 2重量％以下では、製造時に結合剤の不足により主薬が核粒子に十分付着せずコーティング効率の低下が起こる場合があり、また 2 0 重量％を超えると、過剰な結合剤により組成物からの主薬の溶出が遅延し、経口投与時の吸収性が低下する場合がある。

本発明の薬物と該結合剤とを核となる粒子にコーティングする際のコーティング方法としては、本発明の薬物と該結合剤とを溶媒に溶解もしくは分散させた懸濁液を、スプレーコ一ティングする方法が好ましい。

該溶媒としては、精製水、滅菌精製水、または注射用蒸留水などの医学、薬学的に許容できる水が好ましい。また、該溶媒に p H調節剤を添加しコーティング液性を酸性にしてもよい。該 p H調節剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、またはクェン酸等が挙げられる。

具体的な.上記コーティング方法は、まず該結合剤を該溶媒に溶.解させ、その溶液に本発明の薬物の粉体を投入し十分にかき混ぜて懸濁、分散させる。つづいて、得られた懸濁液（以下「コーティング液」ということがある）を、核粒子の表面にスプレーコーティングする。このスプレーコーティングの工程には顆粒コーティング機として汎用されている流動層造粒機、攪拌転動流動層造粒機、または遠心転動造粒機などが用いられる。なかでも、製造時の顆粒間の付着の少なさや、主薬のコーティング効率の良さなどの理由から攪拌転動流動層造粒機を用いることが好ましい。

また、該コ一ティング液中の結合剤の濃度は 1 重量％〜 5 重量％であることが、スプレーコーティングしゃすく好ましい。 1 重量％以下の場合、結合剤濃度が低すぎるため、コーティングの際、主薬が核粒子に十分に付着せず、ユーティング効率の低下をもたらすので、好ましくない。また 5重量％を超えるとコ一ティング液の粘度が高くなり、均一なスプレーコ一ティングができなくなる場合があるので、好ましくない。

さらに、該コーティング液中の主薬の濃度も本発明の目的の一つである良好な吸収を得る為には重要である。かかる主薬の濃度は、 3重量％〜 2 0 重量％の铯囲であることが好ましい。該コーティング液の濃度が 3重量％に未満の場合は、主薬の溶出が遅延するため吸収性が低下する。また、製造時間が長くなるためコーティング効率の低下が起こる。 2 0 重量％を超えるとコーティングの際、主薬が核粒子に十分に付着せず、コーティング効率が低下するので好ましくなレ。

本発明の組成物の製剤学的な利点は薬剤の溶出速度が速い点である。該組成物は、溶出試験（日局パドル法）において約 5分で主薬のほぼ全量を放出する速放性顆粒剤である。経口投与されると消化管上部で速やかに主薬が放出されるため、消化管上部における主薬濃度が高くなり、主薬の消化管からの咴収が促進されるという効果をもたらす。

本発明の組成物には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応じて公知の滑沢剤、希釈剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤等を添加してもよい。該滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸およびその塩、ワックス等が；該希釈剤としては、例えばデンプン、乳糖等が；該着色剤としては、例えば赤色 2号等が；該保存剤としては、ァスコルビン酸等が；該防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類等が；該矯臭剤としては、例えばメントール等が挙げられる。特に、本組成物を大量に製造する場合には、本組成物間の接触により発生する静電気を抑制する為に滑沢剤の添加が有効である。

本発明の組成物の粒子径は、使用する核粒子の粒子径とコ一ティングする主薬と結合剤の量によって決められるが、 1 0 0 m〜 l 2 0 0 z mの範囲であることが好ましい。

また、本発明の組成物は、効率良く服用するためにカプセルに充填された形態であっても良い。該カプセルの原料はゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ H P M C ) などが好ましい。また、該カプセルの大きさは、 0 0 号、 0 号、 1 号、 2 号あるいは 3 号など、医学的に許容されているものであればいずれでも構わない, 実施例

以下に本発明を実施例により説明する。これらは本発明を何ら限定するものではない。実施例 1

セルフィァ（旭化成製） 5 0 0 gを、攪拌転動流動層造粒機（二ユーマルメライザ一 N Q— 1 2 5 、不二パゥダル社製）に投入し、送風温度 4 5で、送風量 0 . 7 m ³ /m i nで流動させた。次いでヒドロキシプロピルセルロース（ H P C— L 日本曹達製）水溶液に、 3 - ( 3 -アミジノフエニル）一 5 — （ {[ ( 1 —ァセトイミドィルー 4 ーピペリジニル）メチル]アミノ }メチル）安息香酸（以下「薬物 1 」ということがある）を均一に懸濁しコーティング液を調製した。コーティング液中の H P C— Lおよび薬物 1 の濃度はそれぞれ 3 重量％、 7 . 5重量％とした。この溶液を、流動させたノンノ、。レルまたはセルフィァに 6 . 0 g / m i nでスプレーコ一ティングし、 6 0 で乾燥させた後、約 1 5重量％の薬物 1 を含有した顆粒を得た。 - 実施例 2

結合剤として、ヒドロキシプロピルセル口一ス（ H P C— L 日本曹達製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ( T C一 5 (登録商標）信越化学製）、ポリビニルビ口リドン（ K o 1 1 i d 0 n 3 0 (登録商標） B A S F製）の 3種類を用いてそれそれ顆粒を作製した。コーティング液中の結合剤および懸濁させる薬物 1 の濃度はそれぞれ 3重量％、 7 . 5重量％とした。その他の製造条件は実施例 1 に示すとおりとした。作製した顆粒を約 1 5 0 m g (薬物 1 2 3 m g に相当する顆粒量）をゼラチンカプセル 0 0号（シオノギクオリカブス製）に充填した。

絶食下のビーグル犬に 0 . 1 S m g Zm L Z k g の塩酸口ペラミド懸濁液を 1 5 m Lのイオン交換水とともに経口投与し、 3 0 分後得られたカプセルを 1 カプセル投与し、直ちにイオン交換水 2 0 m Lを飲ませた。投与後、経時的に血液を採取し薬物 1 の血漿中薬物濃度推移を測定した。

この結果から解析した薬物動態学的パラメータである A U C (A r e a U n d e r t h e C u r v e =薬物血中濃度一時間曲線下面積）を計算し表 1 に示した。

表 1

実施例 3

本発明の組成物の結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースの 3 種類のグレード（H P C— M、 H P C — L、 H P C— S L ) を用いてそれぞれ顆粒を作製した。コーティング液中の結合剤および懸濁させる薬物 1 の濃度はそれぞれ 3重量％、 7 . 5重量％としたその他の製造条件は実施例 1 に示すとおりとした。

また、 H P C — M、 L、 S L を結合剤として用いてスプレーコ一ティングを行った後、仕上がり顆粒の団粒率（全顆粒重量に対する 2 0 メッシュ篩を通過しなかった顆粒重量）を計算し、製造時における顆粒間の付着性を評価'した。結果を表 2 示す表 2

実施例 4

本発明の組成物の製造において、コーティング液中のヒドロキシプロピルセルロース（H P C— L ) の濃度が薬物 1 のコ一ティング効率に及ぼす影響について調べた。

コーティング液中の薬物 1 の濃度は 7 . 5重量％、 H P C— Lの濃度が 0 . 5重量％、 0 . 7 5重量％、 1 重量％、 3重量％、 5重量％、 7 . 5重量％、 1 0重量％の 7種類の濃度でそれぞれ顆粒を作製した。その他の製造条件は実施例 1 に示すとおりとした。得られた顆粒における薬物 1 のコーティング効率を計算した結果を表 3 に示す。コーティング液中の H P C — L濃度が 1 〜 5重量％において薬物 1 のコ一ティング効率が良く、 0 . 5重量％および 0 . 7 5 重量％では薬物 1·のコーティング効率が低い結果となった。また、 7 . 5重量％や 1 0 重量％の濃度では、コーティング液の均一な噴霧が難しく、また顆粒間の付着や凝集が大きくなり、顆粒における薬物 2 のコーティング効率も低い結果となった。表 3

実施例 5

本発明の組成物の製造において、コ一ティング液中の薬物 1 の濃度の違いが薬物 1 のコーティング効率に及ぼす影響について検討を行った。コ一ティング液中の結合剤濃.度は 3重量％、薬物 1 の濃度は 0 . 5 重量％、 1 重量％、 3重量％、 5重量％、 1 0重量％、 2 0重量％、 3 0重量％とした。その他の製造条件は実施.例 1 に示すとおりとした。仕上がり顆粒における薬物 1 のコーティング効率を計算した結果を表 4 に示す。コーティング液中の薬物 1濃度が 3 ~ 1 0重量％の間では、コーティング効率は比較的良好であつたが、 0 . 5重量％、 1 重量％、 2 0重量％、 3 0重量％では効率は低い結果となった。表 4

比較例 1

薬物 1 を含有した素錠を作製した。薬物 1 を 1 2 . 5 0 g、乳糖 (ダイラクトーズ R ) 1 1 4 . 2 5 g、クロスカルメロ一スナトリゥム（ A c D i S o l'、旭化成社製） 2 . 6 g を高速攪拌造粒機 ( F D G— C 一 5 、深江工業）で 2分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム 0 . 6 5 g を加え 1 0秒間混合した。この混合粉体を単発打錠機，（K O R S C H ) で打錠成型し主薬含量 1 1 . 5 m g Z 錠、平均重量 1 3 1 . 3 m g、直径 7 mmの錠剤を得た。比較例 2

薬物 1 を含有した腸溶コーティング錠を作製した。薬物 1 を 2 8 8 g、乳糖 2 6 3 . 7 g クロスカルメロースナトリウム 2 . 6 g を高速攬拌造粒機で 2分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え 1 0 秒間混合した。この混合粉体を単発打錠機で打錠成型し直径 7 m mの錠剤を得た。得られた錠剤を、コーティング装置（ H C T一 M I N I 、フロイント産業社製）を用い、精製水 5 5 4. 1 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トスクシネ一卜

(A Q O A T A S — L F、信越化学製） 3 0 . 0 g、クェン酸トリエチル (シ卜口フレックス 2、 S C - 6 0 ) 6 . 0 g 、タルク

(松村産業社製） 9 . 0 g、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製） 0 . 9 gからなるコーティング液を用いてスプレーコ一ティングし腸溶コ一ティング錠を得た。コ一ティング仕込量は素錠 2 5 0 gでありヒーター設定温度は 6 0 とした。得られた腸溶コーティング錠中の薬物 1含量は 1 1 . 5 m g Z錠であった。実施例 6

実施例 1 で作製した薬物 1含有顆粒と、比較例 1 で作製した薬物 1 含有素錠および比較例 2 で作製した薬物 1含有腸溶コーティング綻の吸収性の比較を行った。評価はビーグル犬（ n = 3 ) で行い、薬物 1 含有素錠、薬物 1 含有腸溶コーティング錠はそれぞれ 2 錠 (薬物 1 は 2 3 m g ) を、薬物 1含有顆粒は薬物 1 の 2 3 m g に相当する顆粒量、約 1 5 O m g をゼラチンカプセル 0 0号に充填したものを 1 カプセルそれぞれ投与に用いた。絶食下のビーグル犬に 0 1 2 m g Zm L Z k gの塩酸口ペラミド懸濁液を 1 5 m Lのイオン交換水とともに経口投与し、 3 0分後に薬物 1 素錠、腸溶コーティング錠または本組成物を所定量投与し直ちにイオン交換水を 2 0 m L を飲ませた。投与後、経時的に血液を採取し薬物 1 の血漿中薬物濃度推移を測定した。この結果から解析した薬物動態学的パラメ一タである C m a x (最高血中濃度）、 T m a x (最高血中濃度到達時間）、 A U Cを計算し表 5 に示した。 C m a x、 A U C ともに実施例 1 で作製した本組成物がいちばん高く、 3種類の剤形の中では本組成物中の薬物 1 の吸収性が最もよいことが確認された。

表 5

実施例 7

実施例 1 で作製した薬物 1 含有顆粒と、比較例 1 で作製した薬物 1含有素錠の溶出試験（日局パドル法）を行った。素錠を 1錠、または薬物 1 含有顆粒 7 5 m g を 9 0 0 m Lの日局第 1液（ 'ρ Η Ι . 2 ) 、日局第 2液（ ρ Η 6 . 8 ) にそれぞれ投入し、 3 7 で 5 0 r p mの条件下で薬物 1 の溶出を測定した。薬物 1 含有素錠中の薬物 1 は、日局第 1 液、第 2液ともに 5分で約 7 0 %、 1 0分で約 9 0 %の溶出を示したのに対して、薬物 1 含有顆粒中の薬物 1 は、 5 分で約 9 9 %の溶出を示した。このことから、薬物 1含有顆粒は素錠より溶出の速い、速放性顆粒であることが確認された。

Claims

請求の範囲

1 . ビフエニルアミジン誘導体、核となる粒子、及び結合剤から成る医薬組成物。

2 . 該ビフエニルアミジン誘導体と該結合剤とが、該核となる粒子にコーティングされている請求項 1 に記載の医薬組成物。

3 . 該核となる粒子が、白糖または結晶セルロースである請求項 1 または 2 に記載の医薬組成物。

4. 該核となる白糖または結晶セルロースが、それぞれ球形の白糖または結晶セルロースであり、その粒子径が 1 0 0 t m〜 8 0 0 mの範囲である請求項 3 に記載の医薬組成物。

5 . 該球形の白糖または結晶セルロースの粒子径が 3 0 0 ！〜

5 0 0 mの範囲である請求項 4 に記載の医薬組成物。

6 . 該球形の白糖がノンパレル，（登録商標）、結晶セルロースがセルフィァ（登録商標）である請求項 4 または 5 に記載の医薬組成物。

7 . 該結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項 1 または 2 に記載の医薬組成物。

8 . 該ヒドロキシプロピルセルロースのその 2重量％水溶液での粘度が、 3 c p s 〜 1 0 c p s である請求項 7 に記載の医薬組成物

9 . 該ヒドロキシプロピルセルロースの含量が 2重量％〜 2 0重量％の範囲にある請求項 7 に記載の医薬組成物。

1 0 . 該ビフエニルアミジン誘導体の含量が 5重量％〜 5 0重量％の範囲にある請求項 1 または' 2 に記載の医薬組成物。

1 1 . ピフエ二ルアミジン誘導体を結合剤の水溶液に懸濁させて懸濁液とした後、該懸濁液を攪拌転動流動層造粒機を用いて白糖または結晶セルロースにスプレーコーティングすることにより得られた医薬組成物。

1 2 . 該結合剤の水溶液の濃度が、 1重量％〜 5重量％の範囲にある請求項 1 1 に記載の医薬組成物。 ' 1.3. 該白糖または該結晶セルロースが、それぞれ球形の白糖または結晶セルロースであり、その粒子径が 1 0 0 m〜 8 0 0 m の範囲である請求項 1 1 に記載の医薬組成物。

1 4. 該球形の白糖または結晶セルロースの粒子径が 3 0 0 m - 5 0 0 ； mの範囲である請求項 1 3 に記載の医薬且成物。

1 5. 該球形の白糖がノンバレル（登録商標）、結晶セルロースがセルフィァ（登録商標）である請求項 1 3 または 1 4に記載の医薬組成物。

1 6 . 該結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項 1 1 に記載の医薬組成物。 '

1 7. 該ヒドロキシプロピルセルロースのその 2重量％水溶液での粘度が、 3 c p s - 1 0 c p s である請求項 1 6 に記載の医薬組成物。

1 8 . 該ヒドロキシプロピルセルロースの含量が 2重量％ ~ 2 0 重量％の範囲にある請求項 1 6 または 1 7 に記載の医薬組成物。 . 1 9 . 該懸濁液中の該ピフエニルアミジン誘導体の濃度が、 3重量％ ~ 1 0重量％の範囲にある請求項 1 1 に記載の医薬組成物。 2 0 . 該ビフエニルアミジン誘導体の含量が 5重量％〜 5 0重量％の範囲にある請求項' 1 1 に記載の医薬組成物。

2 1 . 該ビフエニルアミジン誘導体が投与後消化管上部で速やかに放出され、該消化管上部での該化合物の濃度が高まることによつて、該化合物の体内への吸収が促進されることを特徴とする請求項 1 または 1 1 に記載の医薬組成物。

2 2 . 日局パドル法による溶出試験において該ビフエニルアミジン誘導体の溶出が J P 1液、 2液ともに 5分以内に 9 5 %〜 1 0 0 %である、請求項 1 または 1 1 に記載の医薬組成物。

2 3 . さらにタルクを加えたことを特徴とする、請求項 1 または 1 1 に記載の医薬組成物。

2 4. 粒子経が 1 0 0 111〜 1 2 0 0 111の範囲でぁる請求項 1 または 1 1 に記載の医薬組成物。

2 5 . 該ビフエニルアミジン誘導体が、 3 — ( 3 —アミジノフエニル）一 5 — ( ( 1 一ァセトイミドイル— 4 ーピペリジル）メチルアミノメチル）安息香酸及びその薬学的に許容される塩である請求項 1 または 1 1 に記載の医薬組成物。

2 6 . 請求項 1 〜 2 5 のいずれか一項に記載の医薬組成物をカプセルに充填した医薬組成物。